CS205046B2

CS205046B2 - Method of producing new 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenone derivatives

Info

Publication number: CS205046B2
Application number: CS766974A
Authority: CS
Inventors: Charles D Jones; Tulio Suarez
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1975-10-28
Filing date: 1976-10-28
Publication date: 1981-04-30
Also published as: AU1900576A; YU262076A; DK152045C; SE426945B; CH635336A5; MX4584E; AU505360B2; BG27553A3; ES452695A1; DE2647907A1; CH635582A5; CA1090795A; AR222959A1; IL50773A0; PL193308A1; US4133814A; ES452694A1; GB1570610A; PT65755A; DE2647907C2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových

2-fenyl-3-oroylbenzothiefenoeých derivátů včetně 1-oxidů těchto sloučenin, . které je možno užít jako látky, omezující plodnost. Tyto sloučeniny je možno vyrobit reakcí 3-OalogenkarbonylyenzotOioienu nebo benzotOiofenu se substituovaným benzenem nebo benzoyleOloriclem.

Jsou známy sloučeniny obecného vzorce

kde

Ar znamená arylový zbytek a

V znamená různé funkční skupiny, například —CHž—, — CH2—CH2—, — S—, —NH, — OCHž—, —Ο—, —CH2S— 3 —SCH₂—.

Sloučeniny této skupiny obvykle mají seOopnost potlačovat plodnost.

V publikaci Lednieer з další, J. Med. Chem., 8, (1965), str. 52 až 57, jsou popsány 2^-c^ifei^’ylindeny 3 jejich deriváty jako činidla, potlačující plodnost.

V publikacích Lednieer 3 další, J. Med.

Chem.., 9, (1936), sír. 172 až 175, Lednieer 3 další, J. Med. Chem., 10 (1967), - stř. ...78 3ž 84 3 Bencze 3 další. J. Med. Chem., 8 (1965), str. 213 až 214 se popisují různé 1,2-diaryíc3,4-dihydronaftalen jako účinné látky proti plodnosti. Mimoto so v US patentech č. 3 274 213, 3 313 853, 3 396 169 3 ' 3 567 737 popisují různé l,2cdifenyl-3,4cCi0yCronaft3c len jako sloučeniny, vhodné pro totéž použití.

Rada . dalších US patentů uvádí 1,2-difenylcS^-dihydronaitaleny 3 2,3-difenylindeny jako prostředky -proti plodnosti. Jde zejména o' US patenty č. 3 293 263, 3 320 271, 3 483 293, 4 519 675, 3 804 851 3 3 862 232.

Mimoto byl zjištěn v publikaci Crenshaw 3 další. J. Med. chem. 14 (1971), str. 1185 až 1190 obdobný účinek pro různé 2,3-diαrylУenzotOiofenyl. Některé z těchto látek jsou popsány v US patentu č. 3 413- 305. Mimoto Crenshaw 3 další objevili další látky, které spadají do téže skupiny sloučenin. 2,3-diarylbenzofurany, které rovněž odpovídají svrchu uvedeným benzothiofenům byly popsány v US patentu č. -3 394 125.

Přesto trvá nutnost nalézt další účinné látky, potlačující plodnost, 3 to zejména látky nesteroidní povahy. Nové sloučeniny obecného vzorce I tuto podmínku ' . splňují.

Jde o látky, které ' se ' svou strukturou pod205046 statně liší od svrchu uvedených známých sloučenin. Jde o nesteroidní látky s vyjádřeným účinkem proti plodnosti.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenových derivátů obecného vzorce I

(I) kde

X znamená atom síry nebo skupinu — SO—,

R znamená atom· vodíku, hydroxyl 'nebo alkoxyl o. 1 až 5 atomech uhlíku,

Ri znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, acyloxyskupinu o 1 až. 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyloxyskupinu, adamantoyloxyskupinu, atom chloru, bromu nebo ' skupinu

R3 / —O—CHz—CH2—N a

X

Rí

Rz znamená atom· vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo. skupinu .R3/ —O—CHz—CH2—N , \

R4

Rs · a R4, . které jsou stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 · až 4 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem, dusíku, . na nějž jsou · vázány, heterocyklický kruh, a to kruh pyrro-lidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový, za předpokladu, . že v případě, že Rz znamená atom vodíku, znamená Ri atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu adičních solí s kyselinami v případě těch látek, v nichž Ri a/nebo R2 znamenají skupinu

R3 / —O—CHz—CHz—N \

Rí vyznačující se tím, že se

1) uvede v reakci 2^:fenylbenzothiofenový derivát obecného. vzorce II

kde

Ra znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o> 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu,

Ri_a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o· 1 až 5 atomech uhlíku, atom chloru, atom bromu, fenacyloxyskupinu, p-halogenfenacyloxyskupinu nebo, skupinu

R3 / —O—CHz—CHz—N , \

R4 kde

R3 a R4 mají shora uvedený význam, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Ra a Ria má odlišný význam· od atomu vodíku a

A znamená atom vodíku nebo skupinu —CO—Cl, se sloučeninou obecného vzorce III

i kde

Rza .znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o. 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu, halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu

R3 / —O—CHz—CHz—N \

R4 a alespoň . jeden ze symbolů . R a Ri je odlišný . od . atomu vodíku, jakož i netoxlckých

R3 / —О—СН2—СНг—N \

R4 kde

Из a R4 mají shora uvedený význam a

T znamená atom vodíku nebo skupinu —CO—Cl, za předpokladu, že Ri_a má odlišný význam od atomu chloru nebo bromu, v případě, že R2_a znamená atom vodíku, A a T mají odlišný význam a Rž_a má odlišný ► význam od atomu vodíku v případě, že R_a i Ri_a v obecném vzorci II znamenají atomy vodíku, za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny Lewisových kyselin, _t 2} popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v předchozím stupni, v níž Ri nebo R2 znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu a R má odlišný význam od fenacyloxyskupiny nebo p-halogenfenacyloxyskupiny se zinkem a kyselinou octovou při teplotě 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Ri nebo R2 znamená hydroxyskupinu,

3) popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v stupni označeném 1), v níž Rl nebo; R2 znamená alkoxyskupinu s reakčnírn činidlem ze skupiny pyridinhydrochlorid, thioethoxid sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Rl nebo: R2 znamenají hydroxyskupinu,

4) popřípadě se uvede s reakcí takto získaná sloučenina, v níž Ri nebo R2 znamená hydroxyskupinu se sloučeninou obecného vzorce IV

R3

Cl—CHz—CHz—N (IV), \

Rd kde

R3 a Rd mají shora uvedený význam,

5) popřípadě se uvede v reakci sloučenina získaná ve stupni, označeném 2) nebo 3), v níž Ri znamená hydroxyskupinu a R2 má odlišný význam od atomu vodíku nebo 4/ hydroxyskupiny se sloučeninou obecného vzorce V

Cl-Rs (V), kde

Rs znamená acyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxýkarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo adamantoyl,

6) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž R znamená alkoxyskupinu s reakčním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující pyridinhydrochlorid, thioethoxid sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R znamená hydroxyskupinu,

7) takto získaná sloučenina, v níž R, Ri nebo Rz znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu se uvede v reakci se zinkem a kyselinou octovou při teplotě 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R, Ri nebo Rz znamenají hydroxyskupinu a

8) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž X znamená atom síry s oxidačním činidlem za vzniku odpovídajícího sulfoxidu, v němž X znamená skupinu —SO—.

Netoxické adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu u sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri a/nebo Rz znamená skupinu

R3 /

—O—CHz— CHz—N \

R4

Je možno uvést organické a anorganické adiční soli s kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, sulfonovou, vinnou, fumarovou, bromovodíkovou, glykolovou, citrónovou, maleinovou, fosforečnou, jantarovou, octovou nebo dusičnou. S výhodou se adiční soli připravují s kyselinou citrónovou. Všechny tyto soli je možno získat běžným způsobem.

Pod pojmem „alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku” se rozumí skupina s přímým i rozvětveným řetězcem jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl a sek.butyl.

Pod pojmem „alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku” se rozumí skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butyloxyskupina, isobutyloxyskupina, t-butyloxyskupina, sek.butyloxyskupina, n-amyloxyskupina, isoamyloxyskupina, t-amylóxyskupina nebo sek.amyloxyskupina.

Pod pojmem „acyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku” se rozumí například formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionoxyskupina, butyroxyskupina a valeroxyskupina.

Pod pojmem „alkoxykarbonyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku” se rozumí například methoxykarbonyloxyskupina, ethoxykarbonyloxyskupina, propoxykarbonyloxyskupina, butoxykarbonyloxyskupina a pentyloxykarbonyloxyskupina.

Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou benzothiofeny, to znamená látky vzorce I, v nichž X znamená atom síry.

Z těchto benzothiofenů ještě existuje celá řada výhodnějších podskupin. Jednou touto podskupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X, R a Ri mají shora uvedený význam a Rz znamená skupinu

R3 / -O-CH2-CH2-N \ Rd

Další výhodnou podskupinou sloučenin vzorce I jsou látky, v nichž Rz znamená atom vodíku a buď R znamená hydroxyl nebo Ri znamená skupinu

Rs

Z kde

(VI)

Další výhodnou podskupinou jsou sloučeniny vzorce I, v nichž Rz znamená hydroxyl, Ri má odlišný význam od hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny o 1 až 5 atomech uhlíku. Další výhodnou podskupinou jsou sloučeniny vzorce I, v nichž Rz znamená alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a Ri znamená atom vodíku nebo skupinu

R3 z

—О—СНг—СНг—N \

R4 za předpoklakdu, že nejvýše jeden ze symbolů R a Ri znamená atom vodíku. Další výhodnou podskupinou jsou ty látky obecného vzorce I, v nichž Ř2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a oba symboly R a Ri znamenají hydroxyskuplnu.

V těch případech, v nichž Ri a/nebo R₂znamenají skupinu

Rs Z -O-CH2-CH2-N \

Rd je dále výhodné, aby oba symboly R3 a Rd znamenaly methyl ť oba symboly R3 a Rd znamenaly ethyl nebo oba tyto symboly tvořily spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinový kruh.

Některé sloučeniny podle vynálezu je možno vyrobit celou řadou po sobě jdoucích reakcí. Tyto sloučeniny je pak možno převést na další látky způsobem podle vynálezu. Některé z těchto způsobů budou dále osvětleny:

A. Acylace 2-fenylbenzothiofenů

Benzothiofen obecného vzorce VI

R_a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu a

Ri_a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom chloru nebo bromu, fenacyloxyskupinu, p-halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu

R3

Z —О—CH2—CH2—N \

Rd kde

R3 a Rd mají shora uvedený význam, se uvede v reakci s benzoylchloridem obecného vzorce VII

kde

R2_a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu, p-halogenfenacyloxyskupinu nebo, sku- 1 pinu

R3 Z —О—CH2—CH2—N \

Rd kde

R3 a Rd mají shora uvedený význam.

Reakce se provádí při použití ekvimolárního množství reakčních složek v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti ekvivalentního množství chloridu hlinitého

205048 nebo· jiného vhodného katalyzátoru ze skupiny Lewisových kyselin. Reakce se obvykle provádí za chlazení, obvykle na teplotu 0 až 5 °C.

Produktem je sloučenina obecného, vzorce I, · která je buď sama o sobě účinná jako prostředek proti plodnosti, nebo je meziproduktem, z něhož je možno· účinnou látku získat. Získanou látku je možno vyjádřit obecným, vzorcem VIII kde

R_a má shora uvedený význam.

Pak se provede uzavření kruhu za přítomnosti kyseliny polyfosforečné při vyšší teplotě · za vzniku tautomerního 3-hydroxybenzothiofenu obecného vzorce XII

R_a, Ria a Rz_a mají shora uvedený význam. kde

B. Výroba z 2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothiof enonů

Dalším sledem reakcí pro výrobu sloučenin obecného' vzorce VIII jsou reakce, při nichž se vychází ze sloučeniny obecného· vzorce IX

Ra má shora uvedený význam, a tato látka se pak převede na sloučeninu vzorce IX reakcí p-nitroso-N,N-dimethylanilinem s následnou hydrolýzou výsledného meziproduktu.

Rovněž je možno působit na thiofenol vzorce X oxalylchloridem. za vzniku meziproduktu obecného vzorce XIII kde

O=C'Cl

R_a mají shora uvedený význam.

Sloučeninu · obecného vzorce IX je možno získat z thiofenolu obecného vzorce X

kde

Ra má shora· uvedený význam, v němž se bez izolace provede uzavření kruhu za vzniku sloučeniny IX působením chloridu hlinitého.

Sloučenina vzorce IX se bez ohledu na způsob svého· vzniku převádí na · sloučeninu vzorce XIV kde

Ra má shora uvedený význam.

Thiofenol se zahřívá s kyselinou bromoctovou za · vzniku produktu obecného vzorce XI kde

(XIV)

kde

R_a a Ria mají shora uvedený význam, reakcí s kyselinou α-chlorfenyloctovou nebo s jejím příslušným substituovaným derivátem;

Dlkyselina vzorce XIV se pak cyklizuje působením směsi octanu sodného a anhydridu kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV

(XV) kde

Ra a . Ria mají shora uvedený významy a tato . látka se pák hydrolyzuje za přítomnosti hydroxidu sodného. na . sloučeninu obecného vzorce XVI

Ra a Ria mají shora uvedený význam.

Přeměna sloučeniny vzorce XVI na kyselý chlorid se provádí působením thionylchloridu a reakcí kyselého chloridu se sloučeninou vzorce

kde

R2a má shora uvedený význam za přítomnosti . Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, například za přítomnosti chloridu hlinitého.

C. Výroba sloučenin, v nichž R, Rt a/nebo R2 znamená hydroxyl

Tyto látky se připravují ze sloučeniny vzorce VIH, v níž R_a, Ria a Rza mají být přeměněny na hydroxyl a znamenají me.thoxyskuplnu, fenacyloxyskupinu nebo· p-halogenfenacyloxyskupinu.

V případě, že se působí na sloučeninu. vzorce VIII pyridinhydrochloridem při teplotě varu pod zpětným chladičem, vzniká. odpovídající hydroxylovaná látka, v níž každá ze skupin Ra, Ria a/nebo. Rza, která znamená ve výchozí látce methoxyskupinu, byla odštěpena a nahrazena odpovídající hydroxylovou funkcí.

Selektivní štěpení methoxylových skupin je možno provádět působením reakčních činidel, která přednostně odštěpují methoxyskupinu, uloženou v určité poloze molekuly, To' znamená, že v případě, že je. žádoucí odštěj^it methoxyskupinu v poloze 2a, přičemž methoxyskupiny v poloze Ra a/nebo Ria mají zůs.ta.t beze změny, je to možno . provést působením thioethoxidu sodného. V tomto případě se uvádí v reakci benzothiofen s thioethoxidem sodným v inertním rozpouštědle při teplotě 50 až 80 °C ' ' do dovršení žádané reakce. Průběh reakce je možno sledovat preparativní chromatografií reakční směsi. Reakce je dovršena, jakmile je spotřebován veškerý nebo téměř veškerý benzothiofen.

V případě, že methoxyskupina, určená k odštěpení je umístěna v poloze . Ra a/nebo Ria, je možno odštěpení provést bez ovlivnění methoxyskupiny v poloze R2a reakcí . benzothiofenu s bromidem boritým. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu. V případě, že methoxyskupina se nachází . v poloze .Ra i v poloze Ria, bude záviset výsledný produkt na době reakce a na reakční teplotě. Provádí-li se reakce dlouhou dobu, například 20 až 36 hodin při teplotě místnosti, odštěpí se. obě methoxyskupiny. Reakci je možno (XVI) modifikovat zkrácením reakční doby, čímž vznikne směs produktů, v nichž bude střídavě odštěpena methoxyskupina v poloze Ra nebo v poloze Ri_a. V tomto případě je možno výsledný produkt rozdělit běžným způsobem, například chromatograficky.

Symboly R, Ri a/nebo· R2 ve výsledném, produktu mohou znamenat hydroxylovou skupinu také v tom případě, že se v průběhu syntézy užije vhodné ochranné skupiny pro hydroxylovou skupinu. Například Ra, Ria a/nebo· R2_a mohou znamenat fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu, jako p-chlorfenacyloxyskupinu nebo p-bromfenacyloxyskupinu. Fenacylová část • těchto skupin je odštěpitelná na odpovídající hydroxylový derivát působením zinku a kyseliny octové při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Sled příslušných reakcí pro vý- • robu sloučenin s žádanými substituenty může navrhnout každý odborník.

D. Způsob výroby sloučenin, v nichž Rt a/nebo· R2 znamená skupinu

R3 / —О—CH2—CH2—N \

Rd vídající hydroxysloučeniny, připravené· svrchu uvedeným· způsobem se sloučeninou obecného vzorce

R3 /

Cl—CHz—CHz—N , \

Rá kde

Rs a R4 mají shora uvedený význam.

Reakce se provádí za přítomnosti hydridu sodíku při teplotě 60 až 80 °C, postup reakce je možno sledovat preparativní chromatografií.

Skupina

Rs / —O—CH2—CH2—N \

Ri kde

Tyto látky je možno získat reakcí odpoR3 a R4 mají shora · uvedený význam· . může být předem vázána na fenylovou skupinu, která se pak váže na benzothiofe-n. Jsou tedy · možná následující reakční schémata:

A)

4+«° ₀ z^N-^CHi^CH£°V/-c-ct _CIQ

AtCt₃

sloučenina vzorce XVII

Produkt je možno izolovat ve volné formě nebo je možno jej převést · působením vhodné kyseliny na netoxickou adiční sůl. Tato reakce se provádí obvykle reakcí sloučeniny ve volné formě, izolované nebo přímo v reakční směsi běžným způsobem s kyselinou, která má vytvořit žádanou netoxickou sůl.

E. Výroba sloučenin, v nichž Ri znamená acyloxyskupinu

V těchto případech, v nichž Ri znamená acyloxyskupinu o· 1 až 5 atomech uhlíku lze tuto skupinu získat reakcí odpovídající hydroxysloučeniny s příslušným' chloridem kyseliny.

F. Výroba sloučenin, v nichž X znamená skupinu —SO—

Tyto látky je možno získat oxidací benzothiofenů, získaných shora uvedeným způsobem. Oxidace se · provádí působením oxidačního činidla, například kyseliny m-chlorperbenzoové nebo podobné kyseliny na benzothiofen dostatečnou dobu pro tvorbu sulfoxidové skupiny. Průběh reakce je možno sledovat standardní preparativní chromatografií.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými farmakologicky ' účinnými látkami nebo meziprodukty pro výrobu účinných látek. Ty látky, které mají účinnosti · proti plodnosti jsou obvykle vhodné při perorálním podání u savců i ptáků. Znamená to, že sloučeniny obecného vzorce I je možno užít k řízení populace u živočichů. Sloučeniny obecného, vzorce I jsou z téhož důvodu cennými látkami v boji proti škůdcům. Je například možno je mísit s atraktivními látk<^mi a ' ukládat v blízkosti krmiv, která jsou přístupná pro nežádoucí hlodavce a další malá zvířata, například kojoty, lišky, vlky, šakaly, divoké psy a ptáky, například holuby, takže dochází ke snížení jejich množství. Účinné látky je možno užít také ke snížení počtu zvířat na dálnicích a letištích, stejně jako k zamezení epidemií, rozšiřovaných těmito zvířaty a ke snížení destrukce městských i venkovských obytných budov.

Sloučeniny vzorce I je možno podával jako takové nebo ' je zpracovávat na lékové formy pro perorální , i parenterální podání spolu s pevnými nebo kapalnými nosiči, tak jak jsou běžné pro toto použití. Může jít o tablety, granule, kapsle, · suspenze nebo roztoky.

Sloučeniny vzorce I při podání v účinném množství blokují plodnost u savců. Účinná denní dávka je 0,04 až 20 mg/kg hmotnosti, s výhodou 0,04 až 0,4 mg/kg hmotnosti savce.

Bylo zjištěno, že některé sloučeniny vzorce I jsou účinné také jako prostředky ' k potlačení nádorového· bujení. Jde zejména o · ty sloučeniny I, v nichž Rž znamená skupinu

R3 / —O—CHž—CHž—N , \

R4 kde

R3 a Rí mají shora uvedený význam. Vynález bude osvětlen následujícími příklady:

Způsob výroby klíčových meziproduktů A. 2-fenylbenzothiofen

Ke 300 ml pyridinu se přidá 150 g (0,75 molu) α-bromacetofenonu a 83 g (0,75 molu) thiofenolu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným· chladičem 6 hodin, pyridin se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se důklade promyje 1 N hydroxidem sodným a ' 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na hnědavou olejovitou kapalinu, která se nechá krystalizovat z alkoholu při teplotě 0 °G, čímž se ve výtěžku 68 % získá 116 g a-(feny 1thiojacetofenonu ve formě bílých krystalků o t. t. 52 až 53 °C.

Pro C14H12OS vypočteno:

73,65 «/o C, 5,30 % H, 7,01 % O, 1404 % Si; nalezeno:

73,46 % C, 5,50 0/θ H, 7,25 θ/o O, 14,30 % S.

Shora uvedený produkt se cyklizuje se současnou isomérací fenylové skupiny z polohy 3 do polohy 2 benzothiofenu následujícím: způsobem; 63,8 g a-(fenylthio)aceťofenonu se přidá ke 450 g kyseliny polyfosforečné při teplotě 100 °C. Směs se zahřívá na 190 °C 3 hodiny. Pak se k reakční směsi přidá ledová drť a produkt se extrahuje etherem. Ether se zbaví vody síranem hořečnatým a pak se odpaří na Špinavě bílou pevnou látku. Tento produkt se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a alkoholu, čímž se ve· výtěžku 60 % získá 35,2 g výsledné látky o t. t. 171 až 172 °C.

B. 2- (é-methoxyfeny 1) benzothiofen

Směs 45,8 g (0,2 molu) p-methoxyfenacylbromidu a 22,0 g thiofenolu se míchá, přičemž se po' kapkách přidává roztok 12 g · hydroxidu draselného ve 30 ml vody. Po 30 minutách míchání se vysráží pevná látka, která se oddělí · filtrací a rozpustí v etheru. Roztok se vysuší, zahustí, zchladí a zfiltruje, čímž se získá a-(fenylthio)-4-methoxyacetofenon o t. t. 83 až 85 °C.

Pro C15H14O2S vypočteno:

69,74 % C, 5,46 % II; nalezeno:

69,52 % C, 5,48 % H.

Produkt se cyklizuje se současnou isomerací stejně jako v přípravo A zahříváním na olejové lázni s polyfosforečnou kyselinou při teplotě až 110 °C. Směs se míchá a hodinu udržuje na teplotě 100 až 110 °C, pak se zchladí a přidá se voda. Vodná směs se extrahuje chloroformem, chlo4 roformová vrstva se oddělí, vysuší a zahustí. Vysráží se pevná látka, která se oddělí filtrací, čímž se získá 6,0 g výsledné látky o t. t. 188 až 190 °C. Produkt se čistí ₄ překrystalováním z ethanolu.

Pro C15H12OS vypočteno:

74,97 % C, 5,03 % H, 6,66 % O; nalezeno:

74,69 % C, 5,19 % H, 6,75 % O.

C. 2-{4-methoxyfenyl )-6-mmhoxybenzotbtofen

К 700 ml ethanolu se přidá 50,0 g (0,356 molu) m-methoxythiofenolu. Ke směsi se pak přidá 20 g (0,36 molu] hydroxidu draselného v poletované formě a pak pu malých částech ještě 82,5 g (0,36 molu) rr-bromo-4-methoxyacetofenonu. Přidávání se provádí při teplotě 25 °C. Po skončeném přidávání se směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se ethanol odpaří a hnědý olejovitý zbytek se smísí se 2 litry vody a 1,5 litry etheru. Etherová vrstva se odpaří, promyje se vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Výsledný krystalický odparek se homogenizuje v míchacím zařízení při použití směsi etheru a petroletheru v poměru 3 : 1. Pevná látka se oddělí filtrací a usuší, čímž se ve výtěžku 76 % získá 78,5 g a-(3-methoxyfenylthio)-4-met thoxyfenylthio) -4-methoxyacetofenonu ve formě růžových krystalků o t. t. 53 až 54 stupňů Celsia.

_e Pro C16H16O3S vypočteno:

66,64 % C, 5,59 % H, 16,64 % O, 11,12 % S; nalezeno:

66,55 % C, 5,87 % H, 16,82 % O, 10,86 % S.

Svrchu uvedený produkt se cyklizuje se současnou isomerací přidáním 50 g (0,173 molu) produktu ke 250 g polyfosforečné kyseliny, předem zahřáté na teplotu 95 °C. Směs se energicky míchá, přičemž teplota stoupne na 115 až 120 °C. Sledováním preparativní chromatografií je možno prokázat, že reakce proběhne v 5 minutách. Na konci 30. minuty se ke směsi přidá ledová drť, teplota stoupne na 130 °c, načež se přidá další podíl ledové drti, čímž dojde ke vzniku krystalické sraženiny. Ke směsi se přidá voda a produkt se oddělí filtrací. Výsledná špinavě bílá pevná látka se uvede v suspenzi v horkém methanolu, zchladí se a zfiltruje. Pak se produkt nechá překrystalovat z 2,5 litru ethylacetátu, čímž se získá 30 g výsledné látky o t. t. 193 až 194 °C.

Pro C16H14O2S vypočteno: 71,08 % C, 5,22 % H, 11,84 % O, 11,86 % S; nalezeno:

71,03 % C, 5,30 % H, 11,81 % O, 1.1,60 % S.

Výroba výsledných produktů

Příklad 1

Výroba 2-f enyl-3- (4-methoxybenzoyl) benzothiofenu

К 75 ml 1.2-dichlorethanu se přidá 7,0 g (0,033 molu) 2-fenylbenzothiofenu a 5,80 g (0,034 molu) 4-anisoylchloridu. Směs se chladí na 0 ^CC, přičemž se přidává 4,65 (0,035 molu) chloridu hlinitého. Směs se míchá ještě 1 hodinu, pak se přidá ledová drť, výsledná organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a odpaří. К odparku se přidá 250 ml methanolu a 10 ml 5 N hydroxidu sodného. Pak se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 30 minut, odpaří se а к odparku se přidá ether a voda. Etherová vrstva se oddělí a promyje se postupně 1 N hydroxidem sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokem chloridu sodného. Etherová vrstva se zbaví vody síranem horečnatým, zfiltruje se a odpaří. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu s přísadou aktivního uhlí, čímž se ve výtěžku 57 % získá 7,7 g 2-fenyl-3- (4-methoxybenzoyl) benzothiofenu ve formě špinavě bílých krystalků o t. t. 107 až 109 °C. Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 344, nalezeno 344.

P ř í к 1 a d 2

Výroba 2-fenyl-3- (4-hydroxybenzoyl) benzothiofenu

Směs 4,0 g (0,01 molu) produktu z příkladu 1 a 20 g pyridinhydrochloridu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 1 hodinu.

Horká reakční směs se vlije do směsi ledové drti a vody v míchacím zařízení a výsledné krystalky se oddělí, rozpustí se v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného- a zbaví se vody síranem horečnatým. Ethyiacetátová vrstva se pak rychle chromatografuje na sloupci kysličníku siřičitého při použití ethylacetátu jako< eluč205046 ního činidla. Ethylacetát se odpaří, čímž se získá olejovitá kapalina, která stáním pomalu krystalizuje. Krystalický produkt se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a vody a suší se ve vakuu, čímž se ve výtěžku 73 % získá 2,79 g výsledné látky ve formě špinavě bílých krystalků o t. t. 163 až 165 °C.

Pro CÍ21H14O2S vypočteno:

76,34 % C, 4,27 % H, 9,68 % O, 9,70 % S; nalezeno'*

76,31 %; C, 4,48 % H, 9,76 % O, 9,70 % S.

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 330, nalezeno 330.

Příklad 3

Výroba 2- (4-methoxyf enyl) -3-benzoy 1-6-methoxybenzothlofenu

Ke 300 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě 0 °C přidá 6,0 g (0,022 molu) 2-(4-methO'xyfenyl)-6-methoxybenzothiofenu a 3,10 g (0,022 molu] benzoylchloridu. Směs se energicky míchá, přičemž se po malých částech přidává 3,2 g (0,024 molu) chloridu hlinitého. Výsledný červený roztok se mírně míchá, načež se přidá voda, žlutá organická vrstva se oddělí, promyje se 200 ml I N hydrotxidu sodného a pak 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se směs vysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá světle žlutá pevná látka, která se čistí chromatografií na silikagelu při použití benzenu s 5 % ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se odeberou a získá se produkt ve formě žlutých krystalků. Tento produkt se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 42 % získá 3,5 g 2-(4-methoxyf enyl) -3-benzoy 1-6-methoxybenzothiofenu o 1.1. 110,5 až 111 °C.

Příklad 4

Výroba 2- (4-hydroxyfenyl) -3-benzoyl-6-hydroxybenzothiofenu

2,5 g (0,0067 molu) produktu z příkladu 3 se démethyluje způsobem podle příkladu 2 při použití 10 g pyrldinhydrochloridu, čímž se ve výtěžku 91 °/o získá 2,1 g výsledné látky o t. t. 203 až 205 °C za rozkladu.

Pro C21H14O3S vypočteno:

72,81 % C, 4,07 % H, 13,86 % O, 9,26 % S, nalezeno:

72,54 % C, 4,09 θ/ο H, 13,80 % O, 9,23 % S.

2D

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 346, nalezeno· 346.

Příklad 5

Výroba 2- (4-methoxyfenyl) -3- (4-methoxybenzoyl)-6-methoxybenzothiofenu

Směs 10,0 g (0,037 molu) 2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxybenzothiofenu v 700 ml 1,2-dichlorethanu se zchladí na 0 °C a přidá se po kapkách směs 6,31 g (0,037 molu)

4-anisoylchloridu a 5,07 g (0,038 molu) chloridu hlinitého v 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, pak se vlije do směsi ledové drti a vody. Organická vrstva se oddělí od vodné vrstvy a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. К organické vrstvě se přidá chloroform a vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický extrakt se pak zbaví vody síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá surový produkt ve formě olejovité kapaliny, která se rozpustí v 500 ml methanolu, načež se přidá 15 ml 5 N hydroxidu sodného. Výsledná směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a methanol se odpaří. Odparek se extrahuje etherem, etherická vrstva se promyje vodným roztokem chloridu sodného a vodou. Pak se etherická vrstva odpaří, čímž se získá 14,6 g žlutého olejovitého produktu, který se čistí chromatografií, čímž se ve výtěžku 93 % získá 13,9 g 2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoyl) -6-methoxybenzothiofenu ve formě žluté olejovité kapaliny.

Pro C24H20O4S vypočteno:

71,25 %' C, 4,98 % H, 15,82 % O, 7,93 O/o S; Π9.1θΖθΠ0 *

71,25 % C, 4,90 % H, 15,78 % O, 7,65 % S.

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 404, nalezeno 404.

P ř í к 1 a d 6

Výroba 2- (4-hydroxyfenyl )-3-(4-methoxybenzoyl) -6-hydroxybenzothiof enu

Směs 53 g produktu z příkladu 5 v bezvodém chloroformu se zchladí na teplotu 10 °C, načež se přidá 75 g bromidu boritého. Směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do vody, chloroformová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem chloroformu, který se přidá к oddělené vrstvě chloroformu. Chloroformové roztoky se pak zfiltrují a filtrát se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v benzenu, benzenový roztok se zfiltruje, odpaří do sucha a odparek se chro205046 matografuje na kysličníku křemičitém, přičemž se jako elučního činidla užije benzenu s 10 % etheru. Frakce, které obsahují materiál s toutéž hodnotou R₍ se slijí a znovu chromatografují na kysličníku hlinitém při použití etheru jako rozpouštědla a pak 10 proč, methanolu v etheru. Získá se 5,8 g výsledného produktu o* t. t. 138 až 140 Ό.

Pro C22H16O4S vypočteno:

70,20 % C, 4,28 % H, 17,00 % O;* nalezeno*

70,46 % C, 4,50 % II, 16,87 % O.

Příklad 7

Výroba citronanu 2-fenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl ] benzothiof enu

К 50 g (0,328 molům) methyl-p-hydroxybenzoátu ve 250 ml bezvodého N,N-di.methylformamidu se přidá 68 g (0,4 molu) N- (2-chlorethyl)pyrrolidinhydrochloridu. К výsledné směsi se po částech přidá 19,2 g (0,8 molu) hydridu sodného. Směs se zakalí, po určité době se vyčeří, načež se zahřívá 72 hodin na teplotu 80 °C. Přebytečný hydrid sodíku se rozloží tak, že se po kapkách přidá 50 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a ledové vody. Ethylacetátové vrstva se odpaří, třikrát se promyje 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na tmavě hnědou olejovitou kapalinu. Tato kapalina se rozpustí v etheru a etherický roztok se extrahuje 400 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Získaný extrakt se promyje 2 x 500 ml etheru, zchladí se na 0 °C a alkalizuje přidáním 250 ml 2 N hydroxidu sodného. Alkalická směs se extrahuje etherem, etherický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a destiluje, čímž se ve výtěžku 65 % získá 53 g methyl-4-(2-pyrrolidinethoxy)benzoátu ve formě téměř bezbarvé olejovité kapaliny o t. v. 151 až 155 °C při tlaku 13 Pa.

Ke 150 ml methanolu se přidá 30,5 g (0,122 molu) shora uvedeného esteru a 61,2 ml 2 N hydroxidu sodného. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 12 hodin, zchladí se odpaří do sucha. Výsledný bílý odparek se rozpustí ve vodě a roztok se několikrát promyje etherem. Vodná vrstva se pak okyselí přidáním 42 ml (0,25 molu) 6 N. kyseliny chlorovodíkové. Výsledný okyselený roztok se zahustí na 300 ml a zahřívá na parní lázni až do vzniku čirého roztoku, načež se zchladí na 5 °C. Vyloučené bílé krystalky se oddělí, promyjí ledovou vodou a usuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 87,5 % získá 29,1 g hydrochloridu 4-(2-pyrrolidinethoxy) benzoové kyseliny. o t. t. 255 až 260 °C.

Pro C13H18CINO3 vypočteno:

57,46 % C, 6,68 θ/ο H, 5,15 % N, 13,05 % Cl; nalezeno:

57,24 % C, 6,75 % H, 5,11 θ/ο N, 13,07 % Cl.

К 50 ml benzenu se přidá 5,0 g (0,018 molu) svrchu uvedeného derivátu kyseliny benzoové a 25 ml (0,35 molu) thionylchloridu. Směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s přísadou několika kapek dimethylformamidu. Kyselina se rozpustí za vzniku světle žlutého roztoku. Směs se odpaří do sucha a přidá se 50 ml 1,2-dichlorethanu. Pak se směs znovu odpaří do sucha а к výslednému bílému krystalickému hydrochloridu se přidá 150 ml 1,2-dichlorethanu 2,4 g (0,018 molu) chloridu hlinitého a 3,78 g (0,018 molu) 2-fenylbenzothiofenu. Vznikne tmavý roztok, к němuž se přidá ještě 2,4 g chloridu hlinitého a vzniklá směs se míchá přes noc. Uniká chlorovodík a roztok se postupně barví červenohnědě. Ke směsi se přidá led a směs se alkalizuje přidáním 5 N hydroxidu sodného, načež se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 2 N hydroxidesm sodným a vodou. Pak se tento roztok zbaví vody síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na kysličníku křemičitém, čímž se ve výtěžku 81 % získá 6,2 g volné výsledné látky. Tato sloučenina se převede na citrát přidáním 3,05 g kyseliny citrónové v 60 ml methylethylketonu, čímž se získá 8,23 g výsledné látky.

Pro C33H33NO9S vypočteno:

63,96 % C, 5,37 % H, 2,26 % N;

П Д 1P *7Ρ·ΤΊ A *

63,67 % C, 5,25 % H, 2,18 % N.

Příklad 8

Výroba citrátu 2-fenyl-3- [ 4- (2-pyrrplidinethoxy) benzoyl ] -6-methoxybenzothiofenu

К 200 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 6,72 g (0,035 molu) 2-pyrrolidinethoxybenzenu, připraveného reakcí fenolu s hydrochloridem l-pyrrolidin-2-chlorethanu za přítomnosti hydridu sodíku v bezvodém dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Výsledná směs se zchladí na 0 °C, načež se přidá přebytek bezvodého chlorovodíku к přeměně aminu na hydrochlorid. Výsledný roztok se odpaří do sucha a bílý krystalický odparek se uvede v suspenzi ve 200 ml 1,2-dichlorethanu. Ke směsi se přidá derivát chloridu kyseliny, připravený z 10,0 g (0,035 molu) 2-fenyl-3-karboxyl-6-methoxybenzothiofenu. Výsledná směs se zchladí na 0 °C a přidá se 4,8 g (0,036 molu) chloridu hlinitého. Reakční směs změní svou barvu na světle hnědou. Přidá se ještě 4,8 g chloridu hlini205046 télio, čímž dojde к vývinu chlorovodíku, barva směsi se změní na žlutohnědou. Směs se míchá přes noc, načež se přidá led a směs se alkalizuje přidáním 5 N hydroxidu sodného. Pak se směs odpaří a odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody s malým množstvím chloroformu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 2 N hydroxidem sodným. Produkt se z organické vrstvy e,v trahuje přebytkem 0,05 N kyseliny chlorovodíkové. Extrakt se promyje etherem a pak se alkalizuje přidáním 5 N hydroxidu sodného. Výsledný produkt se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří, čímž se získá 6,75 g výsledné látky ve volné formě. Tato látka se převede na citrát působením 3,0 g kyseliny citrónové v 60 ml acetonu. Aceton se odpaří a odparek se smísí s etherem, čímž se ve výtěžku 39 % získá 8,85 g výsledné látky v krystalické formě.

Pro C34H35NO10S vypočteno:

62,85 % C, 5,43 % H, 2,16 % N, 4,94 % S; nalezeno:

62,95 % O, 5,48 % H, 1,99 % N, 5,05 % S.

Příklad 9

Výroba 2- (4-methoxyf enyl) -3- (4-mothoxybenzoyl) benzothiof enu

К 250 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 15,0 g (0,0625 molu) 2-(4-methoxyfenyl)benzothiofenu, 10,74 g (0,063 molu) anisoylchloridu a 8,4 g (0,063 molu) chloridu hlinitého. Směs se hodinu udržuje na teplotě 0 °C. Preparativní cbromatografií reakční směsi je možno prokázat stopy výchozího benzothiofenu. Přidá se ještě 1,1 g anisoylchloridu a 0,8 g chloridu hlinitého, načež se směs ještě hodinu míchá. Pak se směs zpracovává způsobem podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 97 % získá 22,7 g 2-(4-methoxyf enyl) -3- (4-methoxybenzoyl) benzothiof enu o t. t. 124 až 126 °C.

PřO C23H18O3S vypočteno:

73,77 % C, 4,85 % H, 12,82 % O, 8,53 % S; nalezeno *

73,68 % C, 4,95 «/o H, 13,01 % O, 8,38 % S.

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 374, nalezeno 374.

Příklad 10

Výroba 2- (4-hydroxyfenyl) -3- (4-methoxybenzoyl ) benzothiof enu

К 500 ml chloroformu se přidá 15,0 g (0,040 molu) benzothiofenového produktu z příkladu 9. Směs se udržuje na teplotě 25 °C, přičemž se přidává 17,9 g (0,071 molu) bromidu boritého. Směs se míchá 36 hodin, načež se přidá voda a ledová drť. Chloroformová vrstva se oddělí, zbaví se vody síranem hořečnatým a odpaří na 15,2 g hnědé olejovité kapaliny, která se chromatografuje na sloupci kysličníku křemičitého o rozměrech 2,5 x 30 cm, přičemž se užívá 1500 ml benzenu a 1500 ml benzenu s 10 % ethylacetátu jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 64 % získá 9,21 g 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-methoxybenzoy 1 ) benzothiof enu.

Příklad 11

Výroba citrátu 2-(4-(2-pyrrolidinethoxy ] fenyl ] -3- (4-methoxybenzoyl j benzothiof enu

Ke 100 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 9,2 g (0,0256 molu) benzothiof enu z příkladu 10 a 4,35 g (0,0256 molu) N- {2-chlorethyl) pyrrolidinhydrochloridu. К výsledné směsi se přidá 1,44 g (0,060 molu) hydridu sodíku a směs se zahřívá na 70 °C 4 hodiny. Preparativní chromatografie ještě prokazuje přítomnost výchozí látky, takže se přidá ke směsi ještě 0,72 g hydridu sodíku a směs se pak zahřívá na 80 °C hodinu, pak se zchladí a přidá se ledová drť. Dimethylformamid se odpaří а к odparku se přidá směs vody a etheru. Etherická vrstva se oddělí, promyje se 2 x 50 ml 2 N hydroxidu sodného a pak 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Etherická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří, čímž se ve výtěžku 80 % získá 9,3 g žluté olejovité kapaliny, která se rozpustí v 50 ml horkého methylethylketcnu, ke vzniklému roztoku se pak přidá 4,28 g (0,02035 molu) monohydrátu kyseliny citrónové v 50 ml horkého methylethylketonu.. Po- zchlazení roztoku se vytvoří bílé krystalky, směs se zředí 400 ml etheru a nechá se stát při teplotě 0 °C, čímž se ve výtěžku 64 % získá 11,0 g výsledné látky ve formě bílých krystalků o t. t. 86 až 92 stupňů Celsia.

Pro C34H27NO11S vypočteno:

61,16 % C, 5,59 % H, 2,10 % N, 26,36 % O,

4,80 % S;

nalezeno* 61,43 % C, 5,46 % H, 2,26 % N, 26,58 % O, 4,62 % S.

P ř í к 1 a d 1 2

Výroba 2-(4-(2-pyrrolidinethoxy) fenyl ] -3- (4-methoxybenzoyl) benzothiof enu

К 75 ml vody se přidá 3,33 g (0,005 molu) produktu z příkladu 11. Pak se přidá ještě ledová drť a 150 ml etheru a pak za stálého třepání postupně ještě 10,0 ml 2 N hydroxidu sodného. Etherová vrstva se oddělí, promyje se· 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, zbaví se vodného· roztoku chloridu sodného, zbaví se vody síranem hořečnatým a odpaří na světle žlutou olejovitou kapalinu, která se suší ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se ve výtěžku 97 % získá 2,21 g výsledné látky.

Pro C23H27NO3S vypočteno:

73,50· %C, 5,95 % H, 3,06 % N, 7,01 % S; nalezeno:

73,35 % C, 5,96 °/o H, 3,00 % N, 7,06 % S.

P ř í k 1 a d 1 3

Výroba hydrochloridu 2-[4-(2-pyi’rolidinethoxy ) fenyl ] -3- · (4-methoxy benzoy 1) bsnzothíofenu

3,33 g (0,005 molu) produktu z příkladu 11 se · převede na odpovídající volnou látku způsobem· podle příkladu 12. Výsledný produkt se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. Směs se zchladí na 0 °C a přidá se přebytek bezvodého· chlorovodíku. Methylenchloridový roztok se pak odpaří a odparek se suší ve vakuu při 40 °C, čímž se ve výtěžku 94 % získá 2,31 g výsledné látky ve formě bílé pěny.

Příklad 14

Výroba 2-(4-( 2-pyrrolidinethoxy) fenyl ] -3- (4-hydroxybenzoyl) benzothiofenu

K 50 ml dimethylformamidu (bezvodého) se přidá 1,2 g (2,6 mmolu) produktu z příkladu 12. Ke směsi se přidá v dusíkové atmosféře 625 mg (26 mmolu) hydridu sodíku. Pak se pomalu přidává injekční stříkačkou ještě 620 mg (10 mmolů) ethylmerkaptanu. Dojde k prudkému vývinu plynu. Jakmile tato reakce odezní, zahřeje se reakční směs na · teplotu 75 °C v olejové lázni na 12 hodin, načež se po kapkách přidá 5 ml ethanolu. Směs se odpaří do sucha •a odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí, prcmyje se 50 ml vodného roztoku chloridu sodného a pak opakovaně podíly 1 N kyseliny chlorovodíkové o velikosti 15 ml. Získané extrakty se slijí, promyjí se etherem, a alkalizují přidáním chladného · 1 N hydroxidu sodného. Alkalická směs se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátcvý extrakt se zbaví vody síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 0,54 g žluté olejovité kapaliny, která se chromatografuje za získání 400 mg výsledné látky ve formě žluté pěny.

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 443, nalezeno 443.

Příklad 15

Výroba citrátu 2-f 4-{ 2-diethylaminoethoxy) fenyl )-3-( 4-methoxy be nzoyl) benzothiofenu

Způsobem podle · příkladu 11 sa uvede v reakci 4,9 g (0,014 molu) 2-(4-hydroxyfeny 1) -3- (4-methoxy benzoy i ) benzothiof enu s hydridem. sodíku a l-diethylainino-2-chlorethanem a výsledný produkt se uvede v reakci s kyselinou citrónovou, čímž se získá 4,8 g výsledného' produktu o t. t. 128 až 132 °C.

Pro C34H37NO10S vypočteno:

62,66 %·· C, 5,72 % H, 24,55 · % O, 2,15 % · N; nalezeno:

62,95 % C, 5,46 % H 24,36 % O, 2,02 % · N.

Příklad 16

Výroba 2- {4-hydroxyfenylJ -3- (4-hydí0xybenzoy 1) benzothiof enu

Směs 5,0· g (0,0134 molu) 2-(4-methoxyf enyl] -3- (4-methoxyfenzoyl) benzothiofenu připraveného způsobem podle příkladu 9 a 20· g pyridinhydrochloridu se zpracovává způsobem, popsaným v příkladu ·2, ·· čímž se ve výtěžku 91 % získá 4,22 g 2-(4-hydroxyf enyl )-3-( 4-hydr oxybenzoy 1) benzothibfenu ve formě špinavě · bílých krystalků o t. t. 90 °C (za měknutí).

Pro C21H14O3S vypočteno:

72,81 · %.. ·C,· ·4,07 ··%. H, 13,86 ···% O, 9,26 ··% S; nalezeno:

73,05 % C, 4,27 % H, 14,10 % O, 8,95· % S.

Příklad · 17

Výroba 2-(4-( 2-pyrrolidinethoxy) fenyl ] -3-(4-( 2-pyrrolidinethoxy) · benzo-yl) benzothiofendicitrátu

Na produkt z příkladu 16 se působí 2 ekvivalenty hydridu sodíku a dvěma ekvivalenty N-(2-chlorethyl) pyrrolidinu způsobem podle příkladu 15, čímž se získá 16,5 · g červenóhnědé olejovité kapaliny.

Část této kapaliny se uvede v reakci s kyselinou citrónovou a surový dlcitrát se zahřívá v acetonu. Suspenze se zchladí,· přidá se ether a směs etheru· a acetonu se od olejového podílu oddělí, načež se olej rozpustí v methanolu a nechá stát · při teplotě místnosti, čímž se vyloučí krystalky výsledné látky o t. t. 115 °C.

Pro C45H52N2O17S vypočteno:

58,43 % C, 5,67· ·'% H, 3,03 · % N, 2'9,40 % O;

nalezeno *

58,20 %í C- -5,43· % H, 2,91 - % N , 29,54 % O.

Příklad 18

Výroba 2- (4-methoxyfenyl ) -3- (4-hydroxybenzoyl) bertzothiof enu

K suspenzi 2,9 g (0,12 molu) hydridu sodíku v oleji se přidá 13 g (0,035 molu) 2- (4-methppyfenyll -3- (4-methoxybenzzyll benzothiofenu, připraveného způsobem podle příkladu 9 a - rozpuštěného v dimethylformamldu. Výsledná směs se pak přidá k chladnému roztoku dimethylformamldu s obsahem 7,5 g ethylmerkaptanu. Směs se míchá při teplotě 70 °C 2 - hodiny, reakce se sleduje preparatlviu chromatografií tak dlouho, až není možno prokázat žádný výchozí materiál. - Celková . reakční doba je přibližně 2 hodiny. Směs se odpaří do- sucha, - přidá se voda, vodná směs se okyselí a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, zbaví vody síranem hořečnatým a odpaří .na odparek, který se nechá překrystalovat z benzenu, čímž se ve výtěžku 73 % získá 9,1 g 2-(4-methoxyf enyl )-3-( 4-hydryyybeyzoy1.) ben.zothiofenu o 11. 188 až 189 °C.

Pro CžžHieOsS vypočteno:

73,31 % C, 4,47 % H,- 13,32 - % O; nalezeno:

73,14 % C, - 4,45 % - H, 13,54 % O.

Příklad 19

Výroba citrátu 2-(4-methУУyfey.yl)-3-[4- (Z-pyrrooid inethoxy ) benzoyl ] benzolM-ofenu

Ke 100- ml bezvodého dimtthylfyrmamidu se přidá 10,0 g (0,028 molu) beyzothiofenu z - příkladu 18 a 4,76 g (0,028 molu) N-(2-chloιrethyl·)pyrrydiliУhydrУchloridu. K výsledné směsi, udržované na teplotě místnosti se pak přidá 1,7 g (0,07 molu) hydridu sodíku. -Dojde·· k vývoji -plynu, jakmile je reakce ukončena, směs se zahřeje -na -80 °C a - na této teplotě- se -udržuje přes noc. Při preparativní chromatografií reakční směsi je možno ještě prokázat výchozí materiál, takže se přidá ještě - 0,48 g (0,024 molu) hydridu sodíku a 1,70 g (0,01 molu) aminhydrochloridu. Směs se udržuje na teplotě 80 °C hodinu, načež se přidá 50 ml ethanolu - - a dimethylformamid se odpaří.

Výsledný odparek se rozpustí - ve směsi vody a etheru. Etherová vrstva se oddělí a opakovaně- se extrahuje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou. Získané - extrakty se- slijí, promyjí se etherem a- alkalizují. Výsledná volná látka se extrahuje etherem, . etherická vrstva se zbaví vody síranem -hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 83 % - zís ká 10,5 g volné výsledné látky, která se uvede v reakci s kyselinou citrónovou, čímž se ve výtěžku 83 % získá 15,0 -g citrátu o t. t. 97 - až 98 °C.

P ř í k 1 a d 2 0

Výroba- citrátu 2-(4-methoyylenyl)-3-(4-

- (2-piperidinethyyy) benzo-yl ] benzythiyftyu

Směs 3,6 g (0,01 molu) 2-(4-methoxyftуУ1 ) -3- ( 4-hyd-royybenzoyl ) benzothiyft'yu, připraveného způsobem podle příkladu 18 a 0,01 molu hydridu sodíku ve formě 50% disperze v oleji se smísí s dimethylformamidem a- směs se zahřívá na- teplotu 35 °C

1,5 hodiny- Směs se pak zchladí na teplotu místnosti a přidá se 0,01 molu N-(2-chlorethyl) piperidinu a směs se dále hodinu zahřívá na 65 až 70 °C, načež se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs - odpaří do sucha, k odparku se přidá voda a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a odpaří. K odparku -se přidá 0,01 molu kyseliny citrónové v horkém acetonu. Aceton se odpaří a nahradí se methylethylketonem a směs se zchladí na teplotu místnosti. Získá se 5,5 g výsledné látky ve formě krystalů, které mají t. t. 105 až 107 °C. Tyto krystaly se suší ve vakuu.

Pro C35H37NO10S vypočteno:

63,34 % C, 5,62 % H, 2,11 % N, 24,10 % O; nalezeno:

63,11 % C, 5,82 % H, -2,34 % 24,33 % O.

Příklad 21

Výroba citrátu 2-(·4-methyχyfeyyl )-3-( 4- (2-heyamethylenimiIlУethyyy) benzoil - ] benzothiofenu

Opakuje- se postup podle příkladu 20, přičemž se užije 0,01 molu N-(2-chlorethyl)heyamethyltnimlyu místo- N-(2-chlorethyl)piperidinu, čímž se získá 4,3 g výsledné látky v krystalické formě.

Pro C36H39NO10S vypočteno:

63,80 % C, 5,80 % H, 2,07 % N, 23,61 % O; nalezeno *

63,62 % - C, 5,84 % H, 2,14 % N, 23,33 % O.

Příklad 22

Výroba citrátu 2-(4-methoyyfenyl)-3-(4-

- (2-diisopropylaminoethoxy) benzoil -] benzothiofenu

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 20, avšak užije se 0,014 molu 1-chlyr-2-diisyprypylamiУotthanu místo N-

20SO 46

-(2-chlorethyl)piperidinu, čímž se získá výsledná látka v krystalické formě.

Pro C36H41NO10S vypočteno:

63,61 % C, 6,08 % H, 2,06 % N, 23,54 % O; nalezeno:

63,37 % C, 6,31 % H, 1,84 % N, 23,51 % O.

Příklad 23

Výroba 2- (4-hydroxyfenyl) -3- [ 4- (2-pyrrolidinethyxy) benzoyl 1 benzothiofenu g (0,015 molu] produktu z příkladu 19 se převede · na volnou látku působením 2 N hydroxidu sodného. Volný produkt se extrahuje etherem, ether se odpaří a produkt se usuší ve vakuu a rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu. Přidá se 3,6 g (0,149 molu) hydridu sodíku a pak ještě v dusíkové atmofséře injekční stříkačkou 4,65 g 0,075 molu ethylmerkaptanu při teplotě místnosti. Vyvinese plyn a po skončení vývinu plynu se směs 4 hodiny zahřívá na teplotu 100 °C.

Preparativní chromatygrafií reakční směsi je možno zjistit, že postranní řetězec aminu se částečně odštěpí. Reakce se přeruší a reakční směs odpaří. Po rozpuštění odparku ve směsi ethylacetátu a vody se výsledná směs okyselí na pH 4 a pak alkalizuje přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se odpaří, promyje vodným roztokem· chloridu sodného a znovu odpaří na hnědou olejovitou kapalinu, která se čistí chromatograficky, čímž se získá ve výtěžku 14 % a v množství 3 g výsledná látka.

Příklad 24

Výroba hydrochloridu 2-(4-acetoxyfenyl)-3- [ 4- (2-pyrr olidinethoxy) benzoyl ] benzothiofenu

K 50· ml methylenchloridu se přidá 1,1 g (0,0024 molu) produktu z příkladu 23. Směs se zchladí na 0 °C, načež se přidá 0,44 g (0,006 molu) acetylchloridu. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří do· sucha na bílou pěnu, která se suší ve vakuu přes noc při teplotě 80 °C a tlaku '13 Pa, čímž se získá 1,2 g výsledné látky ve formě špinavě bílé pěny.

P1O C29H28CINO4S vypočteno:

66,72 %· C, 5,41 % H, 2,68 % N, 12,26 % O,

6,14 % S, 6,79 % Cl;

nalezeno:

66,48 ·% C, 5,48 % H, 2,61 % N, 12,48 % O,

5,87 % S, 7,02 % Cl.

Shora uvedeným způsobem je možno při použití produktu z příkladu 23 jako výcho- zího materiálu získat následující sloučeniny:

2- [ 4-propiony Ioxyí eny Ii -3- (4- (2-pyrrolidinethoxy) benzoyl J benzottiiofen. z propityrlchloridu, hmotnostní spektrum·: teoretická hodnota 499, nalezeno 499.

2- (γ\^1ι^ jí у^Г‘ё^г^у^11 -3- [ 4- (2-pyrro1idiyethoxy) benzoyl] bmzothiofen z valrrylchloridu, hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 527, nalezeno 527.

2- (4-b e nn zo-Io-xy n у! [ -3-[ 4-( 2^^011^гthoxr)bгyztylJbгnzothiofen z brnzoylchltridu, hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 547, nalezeno 547.

2- (4-aaam-a anoy Гоху Гопу i )-3--4-- 2^^011dinethoxy ) benzoyl ] bmzoithiofrn z adamanttylchloridu, hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 605, nalezeno 605.

2- (4-eΓhoxχkarbonyloxyreny l ))3--4-(2-yyrrylidiyгthyχy) brnzoyl ] bmzothiofen z rthylorthychlorofyrmátu, hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 515, nalezeno 515.

Příklad 25

Výroba 2- (4-metho xyfenyl) · -3- (4-hydroxrbenzoyl) -6-methoxybrnzothiofenu

K 19,8 g (0,049 molu) 2-(4-mrthoxyfrnyl ) -3- (4-melhoxybenzoyl) -6-methoxr benzythiyfmu připraveného podle příkladu 5 v dimrthylfyrmamidu se přidá 10 g 50% disperze· 0,2 molů sodíku v oleji. Směs se přidá k chladnému roztoku 12,4 g ethylmerkaptanu v dimethylformamidu. Výsledná směs se zahřeje na 64 až 70 °C a· na této teplotě se udržuje tak dlouho, · až již není možno prokázat preparat^ní chromatografií přítomnost výchozího materiálu. Pak se směs odpaří, k odparku se přidá voda a vodná směs se okyselí a extrahuje rthylacrtátrm. Ethylacetát se promyje a odpaří, odparek se chromatografujr na kysličníku křemičitém, přičemž se jako elučního' činidla nejprve užije 1500 ml benzenu, pak benzenu s 1 % rthylacrtátu a nakonec benzenu s 3 % ethylacetátu, přičemž dojde k vymytí výsledného produktu, který se oddělí a nechá se překrystalovat z benzenu, čímž se získá 10,7 g 2-(4-meΓhoxyrenyl)-3-(4-hydroxybrnzoyl) -6-methoxybenzothiofrnu o t. t. 114 až 116 °C.

Pro C23H18O4S vypočteno·:

70,75 % C, 4,65 % H, 16,39 % O;

nalezeno:

70,88 0/0 c, 4,50 % H, 16,11 % O.

příklad 26

Výroba citrátu 2-(4-methoxyfe.ny 1)-3-[4- (2-pyrr olidinethoxy·) benzoyl ] -6-methoxybenzothíofenu

Ke 150 ml dimethylformamidu s obsahem

1,5 g hydridu sodíku ve formě 50% disperze v oleji (množství je ekvivalentní 0,03 molům hydridu sodíku), se přidá 9,55 g (0,025 molu) benzothiofenu z příkladu 25. Směs se zahřeje na teplotu 35 až 40 °C na dobu 1,5 hodiny. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a · přidá se 3,34 g N-(2-chlorethyljpyrolidinu v 'malém množství dimethylformamidu. Výsledná směs se hodinu zahřívá na teplotu 60 až 70 °C a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se několikrát promyje vodou, zbaví se vody síranem horečnatým a odpaří na olejovitou kapalinu, která se několikrát promyje hexanem k odstranění zbytku minerálního oleje. Tímto ’ způsobem se · získá výsledná látka ve volné formě ve · výtěžku 10,8 g.

Pro· . C29H29NO4S vypočteno:

71,43 % C, 5,99 % H, 2,87 % N, 13,12 ·% O; nalezeno:

71,33 % C, 6,29 % H, 2,76 % N, 13,08 % O.

4,4 g · takto získané volné látky se rozpustí v acetonu. Roztok se zahřeje a přidá se roztok 1 ekvivalentu kyseliny citrónové v acetonu. Směs se pak zchladí na teplotu místnosti, čímž se získá 3,4 g výsledné látky o t. t. 112 až 114 °C.

Pro C35H37NO11S vypočteno:

61,84 % C, 5,49 % H, 2,06 % N, 25,89 % O; nalezeno:

61,94 % C, 5,51 % H, 1,89 % N, 25,64 % O. příklad 2 7

Výroba 2- (4-hydroxyfeny 1) -3- [ 4- (2-pyrr olidinethoxy) _ benzoyl ] -6-hydroxybenzothiofenu

Směs 16,5 g 2-(4-methoxyfenyl)-6-methoxybce^^^í^ftiiofenu a 50 · g pyridinhydrochloridu se zahřívá 6 hodin na teplotu 220 °C. Výsledná směs se pak vlje do· směsi vody a ledové drti. Směs se zfiltruje a oddělená pevná látka se usuší na vzduchu a nechá se překrystalovat z methanolu, ' čímž se získá 10,5 g 2-(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzothiofenu o t. t. 305 až 306 °C.

Pro C11H10O2S vypočteno:

69,40 % C, 4,16 % H, 13,21 % · O, 13,23 % S;

nalezeno:

69,68 % C , 4,41 % H , 12,29 % O , 12,90 S.

Ke 300 ml acetonu s obsahem. 50 mg etheru se přidá 10,0 g (0,041 molu) svrchu uvedeného difenolu, 21,0 g (0,09 molu) a-brom-p-chloracetofenonu a 13,8 g (0,1 molu) práškovaného· uhličitanu draselného. Výsledná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin, ani po této době však ' není reakce zcela dovršena. Ke směsi se přidá ještě 4,2 g a-brom-p-chloracetofenonu a 2,76 g uhličitanu draselného ve 200 ml N,N-dimethylformamidu a směs se zahřívá přes noc na 100 °C. Výsledná směs má velmi tmavé zbarvení. Směs se odpaří do .sucha, k odparku se přidá voda a vzniklé krystalky se oddfltrují a promyjí vodou a methanolem. Žlutohnědé krystalky se pak extrahují 300 ml horkého acetonu a odparek se nechá překrystalovat dvakrát z vroucího N,N-dimethylformamidu, čímž se získá ve výtěžku 41 % 9,1 . g 2-(4-( p-chlorf enacy loxy) fenyl ] -6- ' (p-chlorfenylacyloxy) benzothiofenu ve formě téměř bílých krystalků o t. t. 210 °C.

Pro· C30H20CI2O4S vypočteno:

65,82 % C, 3,68 % H, 11,69 % O, 5,86 % S, 12,95 ·% Cl;

nalezeno:

66,04 % C, 3,55 % H, 11,52 ·%· O, 5,77 % S,

13,19 % Cl.

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota· 547, nalezeno 547.

K 500 ml 1,2-di.chlorethanu se přidá 9,0 g (16,4 mmolů) shora uvedeného bis-fenacyletheru, 16,4 mmolů 4-(2-pyrrolidinethoxy)benzoyychloridu a 8,8 g chloridu hlinitého. Výsledná žlutá suspenze se míchá 24 · hodin a pak se hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se vlije do ledové drti s obsahem 50 ml 2 N hydroxidu sodného. Pak se .směs zfiltruje· k odstranění nerozpustného výchozího materiálu, filtrační koláč se promyje methanolem, který se pak přidá k filtrátu, filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztek se promyje vodným roztokem chloridu sodného , a zbaví se vody síranem hořečnatým. Odpařením ethylacetátu se získá 7,6 g polotuhé žluté olejovité kapaliny, která se podrobí analýze NMR, čímž je možno prokázat, že sestává z· 80- % 2--4-( p-chlorfenylacyloxy) fenyl J -3- [ 4- (2-pyrr olidinethoxy) benzoyl ] -6- (p-chlorfenacyloxy) benzothiofenu a 20 % výchozího materiálu. Tato směs se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Ke· 200 ml ledové kyseliny octové se přidá 7,6 g shora uvedeného surového produktu. Směs se zahřeje na 60 · ,°C a přidá ss 20 g práškovaného hliníku, přičemž se teplo205046 ta udržuje na 60 °C, Reakční směs še hodinu míchá a pak se zfiltruje, filtrát se odpaří do sucha a výsledný odparek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydťogenuhličitánu sodného. Ethylacetátová vrstva se odpaří, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší uhličitanem draselným. Pak se směs odpaří na 5 g žluté olejovité kapaliny, která se chromatografuje ná silikagelu, přičemž jako elučního činidla se užije nejprve 100% ethylacetátu a postupně se v ethylacetátu zvyšuje podíl methanolu až do poměru 1 : 1. Tímto způsobem se získá výsledná látka ve formě žluté olejovité kapaliny ve výtěžku 2,6 g.

Pro C27H25NO4S.H2O vypočteno:

67,90 % C, 5,70 % H, 2,93 % N, 16,85 % O; nalezeno*

68,56 % C, 5,80 % H, 3,32 % N, 16,87 % O.

Příklad 28

Výroba 2- (4-hydroxyfenyl)-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiofen-l-oxidu

Směs 1,0 g (3,26 mmolu) 2-(4-hydroxyfenyl ) -3-benzoyl-6-hydroxybenzothiofenu v 50 ml ethylacetátu se zchladí na 0 °C, načež se za stálého míchání přidá 620 mg (3,59 mmolu j m-chlorperbenzoové kyseliny. Směs se hodinu míchá, načež se nechá stát přes noc v chladicím zařízení. Pak se produkt rychle chromatografuje na silikagelu v nálevce, opatřené skleněnou fritou, přičemž silikagel se vymývá směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 7:3a pak čistým ethylacetátem, čímž se ve výtěžku 19 % získá 220 mg výsledné látky.

Hmotnostní spektrum: teoretická hodnota 362, nalezeno 362.

Příklad 29

Výroba 2- (4-chlorfenyl) -3- [ 4- (2-pyrrolidinethoxy)benzoy 1 ] benzothiofenu

Ke 400 ml ethanolu se přidá 47,2 (0,428 molu) thiofenolu a 24,0 g (0,428 molu) hydroxidu draselného. Směs se zchladí na 5 °C, načež se po malých částech přidá 100 g (0,420 molu) a-brom-4-chloracetofenonu. Směs se míchá a nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se dále míchá přes noc. Pak se ke směsi přidá 0,5 molu 1 N kyseliny chlorovodíkové a 2 litry vody. Výsledné světle žluté krystalky se oddělí filtrací a nechají se překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 78 % získá 87,5 g a-(fenylthio)-4-chloracetofenonu o t. ti. 52 až 54 °C.

Pro C14H11CIOS vypočteno:

64,00 % C, 4,22 % H, 6,09 % O, 12,20 % S,

13,49 % Cl;

nalezeno:

64,01 % C, 3,93 % II, 6,22 % O, 12,52 % S,

12,94 % Cl.

Směs 70 g (0,267 molu) svrchu uvedené fenylthiosloučeniny a 450 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá nejprve na 100 ^ЙС a pak dále na 190 °C na 3 hodiny. Výsledná reakční směs se vlije do 2 litrů směsi vody a ledové drti. Izolují se krystalky olejovité povahy, promyjí se vodou a nechají překrystalovat z ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 33 % získá 21,30 g 2-(4-chlorfenyl)benzothiofenu o t. t. 193 až 194 °C.

Pro C14H9CIS vypočteno:

68,71 % C, 3,71 % H, 13,10 % S, 14,49 % Cl;, nalezeno:

68,54 % C, 3,93 % H, 13,16 % S, 14,23 % Cl.

7,77 g (0,028 molu) hydrochloridu 4-(2-pyrrolidinoethoxy) benzoové kyseliny se převede na odpovídající chlorid kyseliny, к němuž se přidá 7,0 g (0,028 molu) shora uvedeného benzothiofenu a 250 ml l,2-d^;chlorethanu. Vznikne bílá suspenze, která se zchladí na 0 až 10 °C, načež se postupně přidává 7,6 g (0,57 molu) chloridu hlinitého. Vznikne hnědožlutý roztok, který se míchá při teplotě 0 až 25 °C přes noc β pak se vlije do směsi 200 ml ledu a 75 ml 5 N hydroxidu sodného. Výsledná směs se odpaří téměř do sucha a odparek se rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou a odpaří a dparek se zahřívá se směsí 200 ml methanolu a 15 ml 5 N hydroxidu sodného, načež se výsledná směs odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve směsi chloroformu a vody. Chloroformová vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olejovitou kapalinu. Přidá se malé množství ethylacetátu, čímž dojde ke tvorbě krystalků, které se oddělí. Matečný louh se zahustí a chromatografuje, čímž se získá 11,5 g krystalů, které se nechají překrystalovat z ethyletheru, čímž se ve výtěžku 50 % získá 6,63 g výsledné látky o 1.1. 97 až 98 °C.

Pro C27H24CINO2S vypočteno:

70,19 % C, 5,24 % H, 7,67 % Cl, 3,03 % N, 6,93 % O, 6,94 % S;

nalezeno:

70,30 % C, 5,48 % H, 7,73 % Cl, 2,93 % N,

6,92 % O, 6,85 % S.

Sloučeniny obecného vzorce I byly zkoumány na svou účinnost proti plodnosti následujícími způsobem:

mladých dospělých krysích samic o hmotnosti 200 až 230 g bylo rozděleno do 10 skupin po 5 samicích. Jedna z těchto skupin byla kontrolní, ostatním devíti skupinám byly podány účinné látky v různých dávkách. Zkoumaná látka pro každou skupinu 5 samic byla smísena s kukuřičným olejem a byla podávána v množství 0,1 ml denně. Určené množství zkoumané látky v oleji bylo^! podáno podkožně. Kontrolní skupině byl podán pouze kukuřičný olej. Podávání kukuřičného oleje nebo směsi účinné látky a oleje bylo prováděno denně 15 dní. 5. dne po začátku aplikace byli ke každé skupině samic přidáni 2 dospělí kry sí samci o hmotnosti alespoň 250 g a byli ponecháni v experimentálních skupinách až do 15. dne, kdy byli od samic opět odděleni. Skupiny krysích samic byly po dalších 7 dnech usmrceny a zkoumány na přítomnost Životaschopných nebo mrtvých zárodků.

Počet zvířat gravidních v poměru ke všem zvířatům ve skupině je možno vyjádřit jako těhotenský index. Sloučenina je účinná v případě, že tento Index je 0/5 nebo 1/5. Poměr 2/5 je hraniční hodnota, při vyšším poměru je sloučenina zcela neúčinná.

Účinnost sloučenin obecného vzorce I je podrobně udána v následující tabulce.

o m мэт o ϋ n h o □ о о о ю ο ω

Tabulka

Účinnost proti plodnosti

IX

Ctí .s ¢4

>U Ctí O

ж о

ОН —ОН —ОСНз

>> д

So

S cd дз > 'cd Q

ООШ'ФОСМСЧОО id

Ч Ч Ч Ч ° Ч г-Г θ' CD θ' 1П тЧ о θ' о^юоооюмоо

ID r-H

О^ 1D гЧ СЭ LD гЧ^ О^ ID г-Г сГ о г-Г θ' о сГоГ гч сГ

Л rt

Ο Q 4 ·φ D

O^LD г-^о О г-Г θ' о о* о*

Q О оо СХ] ю

О LD^ гЧ гЧ Т-Г О* о О

0,05

СЛ	С/Э	сл	СЛ
			и
	ю X	ьо х
СЧ	ω о	ω о 1	I⁴-
	1	1	6^мо 1

СЛ	СЛ	сл	сл
о φ	о	го X ω	ж о
	ř	о 1	О 1

	‘‘сч ΙΛ д сч СЭ д	-2. X х'*' ё
L⁴·	TJ1 X сч	<F °
ч	о	о
о о	о 1	1

Р4 Д Д

Д Д

Д Д д

205048

Й •гЧ а Й о см см

СМ гЧ СО гЧ

СМ СО гЧ

ООО

	LO гЧ	ю	Ю т-Ч	т-Ч Ю гЧ	ш
Ю т-Ч	О о	^I—L	LD гЧ~	тЧ СЭ <О	гЧ	о о о~	гЧ	О'т-Ч о
о о	о*⁴ о	О~ θ'	о сГ	о о” о~	о	о о о~	о	Г-Г θ' θ'

со ω

СЧ

X)

Ctí Й >ω й ο

СЛ

tO к о о I	х о 1	to X о 1
о и 1	X
1		1 о

	tO X
to	to	to		ω сч X
X	X	X		сэ
о	ω	ω	*-н	I
о	о	о	ω	о
1	1	1		ω

to X	to X
о о	X	X	О о

X

X X к д

205848 oučenina Dávka mg/dny Těhotenský index.

R2 S počet gravidních samic z 5-členné skupiny to

O O rH o o oo □ ON

ю	ΙΩ	ID	Ю
O rH O	ОНО	CO rH СЭ	O rH O
rH O O	rH θ' CO	rH θ' СЭ	rH CD CO i

to to to

to

R3 /

—O—CH2—CH2—N .

\

R4

205048

Claims

PREDMÉT vynalezu

Způsob výroby nových 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenových derivátů obecného vzor-

X znamená atom, síry nebo skupinu —SO—,

R znamená atom vodíku, hydroxyl nebo alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

Rl znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku, acyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyloxyskupinu, adamantoyloxyskupinu, atom· chloru, bromu nebo skupinu

Rs /

—O—CH2—CH2—N a \

R4

Rž znamená atom vodíku, hydroxyl, alkoxyl o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu

R3 Z —O—CH2—CH2—N , \

R4

R3 a R4, které jsou stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklický kruh, a to kruh pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový nebo morfolinový, za předpokladu, že v případě, že R2 znamená atom vodíku, znamená Ri atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo skupinu vyznačující se tím, že se

1) uvede , v reakci 2-fenylbenzothiofen.ový derivát obecného vzorce II kde

Ra znamená atom- vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu,

Ria znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, atom chloru, atom bromu, fenacyloxyskupinu, p-halogenfenacyloxyskupinu nebo skupinu

R3 / —O—CHz— CH2—N:

\

R4 kde

R3 a R4 mají shora uvedený význam a A znamená atom vodíku nebo skupinu

—CO—Cl, se sloučeninou obecného- vzorce III Z/ R} d. (III) kde

Rz_a znamená atom vodíku, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, fenacyloxyskupinu, halogenfenacyloxyskupinu nebo¹ skupinu

R3 /

—O—CHZ—CHz—N

X

R4

R3 /

—O—CHz—CH2—N \

R4 a alespoň jeden ze symbolů R a Ri je odlišný od atomu vodíku, jakož i ' netoxických adičních solí s kyselinami v případě těch látek, v nichž Ri a/nebo Rz znamenají skupinu

203046 kde kde

R3 a Rí mají shora uvedený význam a

T znamená atom' vodíku nebo skupinu —CO—C1, za předpokladu, že Ria má odlišný význam od atomu chloru nebo· bromu, v případě, že· Rža znamená atom vodíku, A a T mají odlišný význam a Rža má odlišný význam od atomu vodíku v , případě, že Ra i Rt_a v obecném vzorci II znamenají atomy vodíku, za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny Lewisových kyselin,
2) popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v předchozím stupni, v níž Rt nebo· Rž znamená fenacyloxyskupinu nebo p-halogenfenacyloxyskupinu a R má odlišný význam od fenacyloxyskupiny nebo p-halogenafenacyloxyskupiny se · zinkem a kyselinou octovou při teplotě 60 °C za vzniku , odpovídající sloučeniny, , v níž Ri nebo Rž znamená hydroxyskupinu,
3) popřípadě se uvede v reakci sloučenina, získaná v stupni označeném 1, v níž Ri nebo· Rž znamená alkoxyskupinu s reakčním činidlem ze skupiny pyridinhydrochlorid, thioethoxid . sodný nebo bromid boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž Rt nebo· Rž znamenají hydroxyskupinu,
4) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž Ri nebo Rz znamená hydroxyskupinu se sloučeninou obecného vzorce IV

R3 Z

Cl—CHž—CHž—N (IV), \

R4

R3 a R4 mají shora uvedený význam,
5) popřípadě se uvede v . reakci sloučenina získaná ve stupni označeném 2) nebo

3), v níž Ri znamená hydroxyskupinu a Rž má odlišný význam . od atomu vodíku nebo hydroxyskupiny se' sloučeninou obecného vzorce V

Cl—Rs (V), kde

Rs znamená acyl o 1 až 5 atomech uhlíku,' alkoxykarbonyl- o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo adamantoyl,
6) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž R znamená · alkoxyskupinu s reakčním činidlem . vybraným ze skupiny zahrnující pyridinhydrochlorid, thioethoxid · sodný nebo bromid· boritý za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž. R znamená hydroxyskupinu,
7) popřípadě takto získaná sloučenina, v níž R, Ri nebo Rž znamená fenacyloxyskupinu nebo· p-halogenfenacyloxyskupinu se uvede v reakci se zinkem a kyselinou octovou při· teplotě · 60 °C za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž R, Ri nebo· Rž znamenají hydroxyskupinu a
8) popřípadě se uvede v reakci takto získaná sloučenina, v níž X znamená atom síry s oxidačním činidlem za vzniku odpovídajícícho sulfoxidu, v · němž X znamená skupinu —SO—.