DK152045B - 2- phenyl-3-aroylbenzothiophenforbindelser eller syreadditionssalte deraf til anvendelse som antifertilitetsmidler - Google Patents

Description

i

DK 152045 B

Den foreliggende opfindelse angår en gruppe af hidtil ukendte 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenforbindelser eller farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske syreadditionssalte deraf til anvendelse som antifertilitetsmidler.

Der kendes forskellige klasser af forbindelser, der hver især kan angives ved den almene formel /\ /r' ( π vVv hvori Ar' og Ar" er arylgrupper, og hvori Y kan være valgt blandt forskellige grupper, såsom -Ch^-, -Ch^Cl·^, -S-, -NH-, -OCl·^-, -0-, -C^S- og -SCl·^-· Mange af de forbindelser, der omfattes af denne formel, har antifer-tilitetsvirkning.

Lednicer et al., Med. Chem. 8^ (1965), pp. 52-57, beskriver 2,3-diphenylindener og derivater deraf som værende antifertilitetsmidler.

Lednicer et al., J. Med. Chem. 9 (1966), pp. 172-175,

Lednicer et al., J. Med. Chem. _10 (1967), pp. 78-84, og Bencze et al., J. Med. Chem. (1965), pp. 213-214, beskriver forskellige 1,2-diary1-3,4-dihydronaphthalener som værende aktive antifertilitetsmidler. Desuden beskriver U.S.A. patentskrifterne nr. 3 274 213, nr. 3 313 853, nr. 3 396 169 og nr. 3 567 737 forskellige 1,2-dipheny1- 3.4- dihydronaphthalener, der er nyttige som antifertilitetsmidler .

Andre U.S.A.-patentskrifter omtaler både 1,2-diphenyl- 3.4- dihydronaphthalener og 2,3-diphenylindener som aktive midler. Disse omfatter U.S.A.-patentskrifterne nr.

DK 152045B

2 3 293 263, nr. 3 320 271, nr. 3 483 293, nr. 3 519 675, nr. 3 804 851 og nr. 3 862 232.

!

Endvidere omtaler Crenshaw et al., J. Med. Chem. _14 (1971), pp. 1185-1190, blandt andet forskellige 2,3-diarylbenzothiophener, der udviser antifertilitetsvirkning.

Visse af disse forbindelser er beskrevet i U.S.A.-patent- skrift nr. 3 413 305. I sidstnævnte reference er der også beskrevet andre forbindelser, der hører til den j generelle gruppe beskrevet ovenfor. 2,3-Diarylbenzofu- raner, der generelt svarer til ovennævnte benzothio- j phener, er beskrevet i U.S.A.-patentskrift nr. 3 394 125.

Imidlertid udviser de kendte forbindelser, som er nævnt ovenfor, uheldige og uønskede bivirkninger.

Forbindelserne ifølge opfindelsen har derimod en høj bindingsaffinitet for østrogenreceptorer og en særdeles lav østrogenicitet, og de vil derfor udvise færre bivirk- i ninger end de kendte forbindelser.

De omhandlede 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenforbindelser har den almene formel

ft"" """O

'V—R2

/\_/ \—X

I i A/VV\ h L.1 \/

hvori R er hydrogen, hydroxy eller methoxy, er hydro- I

gen, hydroxy, methoxy, chlor, C^-C^-acyloxy, C-^-C^-alkoxy-carbonyloxy, benzoyloxy, adamantoyloxy eller en gruppe med formlen

DK 152045 B

3 -0-CHo-CH9-N ^ Λ 2 2 ^ ΪΓ 3 4 hvori R og R hver for sig er C.-C,-alkyl, eller hvori 3 4 1 4 NR R betegner pyrrolidino, og R er hydrogen, hydroxy, methoxy eller en gruppe med formlen R5 -O-CH -CH0-N\

V

hvori R^ og R^ hver for sig er C.-C.-alkyl, eller hvori 5 6 J- ^ R og R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner en heterocyclisk ring valgt blandt pyrrolidin, piperidin, hexamethylenimin og morpholin, med den begrænsning, at når R er hydrogen, er R hydrogen, hydroxy eller methoxy, og at mindst den ene af grupperne R og R·*· i så tilfælde er andet end hydrogen.

1 2 I de tilfælde, hvor enten R eller R er basisk substitueret ethoxy, omfatter opfindelsen også farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske syreadditionssalte af 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenerne med formel I. Sådanne salte omfatter såvel organiske som uorganiske syreadditionssalte, for eksempel salte fremstillet ud fra saltsyre, svovlsyre, sulfonsyre, vinsyre, fumarsyre, hydrogenbro-midsyre, glycolsyre, citronsyre, maleinsyre, phosphor-syre, ravsyre, eddikesyre eller salpetersyre. Fortrinsvis fremstilles syreadditionssaltene ud fra citronsyre.

Sådanne salte fremstilles på i sig selv kendt måde.

Alkyl med 1-4 carbonatomer omfatter både ligekædede j 4

DK 152045B

og forgrenede grupper, nemlig methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl og sec-butyl.

Acyloxy med 1-5 carbonatomer omfatter for eksempel for-myloxy, acetoxy, propionoxy, butyroxy og valeroxy.

Alkoxycarbonyloxy med 1-5 carbonatomer omfatter for eksempel methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxy-carbonyloxy, butoxycarbonyloxy og pentyloxycarbonyloxy.

Blandt de her omhandlede benzothiophener findes der flere foretrukne undergrupper. En sådan undergruppe ungøres af forbindelser med formel I, hvori R og har de oven- 2 for angivne betydninger, og R er en gruppe med formlen xr5 -0-CH2-CH2-N<' ^•R6 hvori R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger.

En anden foretrukken undergruppe udgøres af forbindelser 2 med formel I, hvori R er hydrogen, og hvori enten R er hydroxy, eller Rx er en gruppe med formlen /R3 -0-CH2-CH2-N<^ hvori R^ og R4 har de ovenfor angivne betydninger.

Endnu en foretrukken undergruppe består af forbindelser 2 1 med formel I, hvor R er hydroxy, og R er andet end hydroxy.

DK 152045B

5

De omhandlede forbindelser kan fremstilles v/ed et antal forskellige i og for sig kendte fremgangsmåder, der kan opsummeres som følger: A. Acylerinq af 2-phenylbenzothiophenforbindelser En benzothiophenforbindelse med formlen: /V_, i I -i o · o .· R S* s J J (UI) \/\la g hv/ori R er hydrogen, alkoxy med 1-5 carbonatomer, phen- 13 acyloxy eller p-halogenphenacyloxy, og R er hydrogen, alkoxy med 1-5 carbonatomer, chlor phenacyloxy, p-halogenphenacy loxy eller ^r3 -0-CH2CH2-N<

V

3 4 hvori R og R har samme betydning som defineret ovenfor, omsættes med et benzoylchlorid med formlen: /\ » J jj'0”01 (VII) K*\/ 2a

hvori R er hydrogen, methoxy eller en gruppe med formlen -0-CH2-CH2-N<T

DK 152045B

6 hvori og har samme betydning som defineret ovenfor.

Reaktionen udføres under anvendelse af ækvimolære mæng- j der af reaktanterne i et inert organisk opløsningsmiddel og i nærværelse af en ækvivalent mængde aluminiumchlorid eller en anden egnet Lewis-syre-katalysator. Generelt udføres reaktionen under afkøling, sædvanligvis til 0 - 5 °C.

Den fremstillede forbindelse har formlen: 0 /\_ /\/\ 1 Π 11* * v v\ aV^ §' i \ /

V

hvori R , R og R har samme betydning som defineret ovenfor.

B. Fremstilling ud fra 2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothio-phener

En anden metode til fremstilling af forbindelserne med formel VIII går ud fra en forbindelse med formlen: /\___/ A/v%° hvori Ra har den ovennævnte betydning.

DK 152045B

7

Forbindelsen IX fås ud fra thiophenolen /\ i i (x)

Ra/ \#/ XSH

hvori Ra har den ovennævnte betydning, på en af to måder. Thiophenolen behandles med bromeddikesyre til fremstilling af forbindelsen /\ I » , rA,/*yoh:ooh (xi) g hvori R har den ovennævnte betydning. Denne kan ring-sluttes i nærværelse af polyphosphorsyre ved moderat forhøjet temperatur til opnåelse af den tautomere 3-hydroxybenzothiophen med formlen: /V _ II i (xii)

A/Y

g hvori R har den ovennævnte betydning, hvilken forbindelse dernæst omdannes til forbindelsen IX ved omsætning med p-nitroso-N,N-dimethylanilin og hydrolyse af den fremkomne Schiff-base.

Alternativt kan thiophenolen X behandles med oxalylchlorid til opnåelse af mellemproduktet

/ \ O-C-CI

I ! '

Ra/\/vS) (xiii) g hvori R har den ovennævnte betydning, hvilket mellem-

DK 152045B

8 produkt uden isolering ringsluttes til forbindelsen IX i nærværelse af aluminiumchlorid.

Forbindelsen IX omdannes herefter, uanset fremstillings-måden, til forbindelsen /\ "

r jj-c-cooH

* *

\e/ XS-JH-C00H

(xiv) y

Jla hvori Ra og R"*-3 har de ovennævnte betydninger, ved om- •s/· sætning med Ø-chlorphenyleddikesyre eller et tilsvaren- t de 4-substitueret derivat deraf.

Disyren (XIV) cycliseres med en blanding af natriumacetat og eddikesyreanhydrid til forbindelsen CHa c=o I β /\ Y\ \ ri > / V’y7 ° i ό /\ j| I (XV)

V

, ila g 1 Q Γ* t hvori R og R har de ovennævnte betydninger, hvilken forbindelse herefter hydrolyseres i nærværelse af natriumhydroxid til forbindelsen

DK 152045B

9

/\ ,COOH

pi

^V\AA

ΐ \/\la (XVI) 2 1a hvori R og R har de ovennævnte betydning.1

Ved omdannelse af forbindelsen med formel XVI til det tilsvarende syrechlorid ved behandling med thionylchlo-rid og omsætning af syrechloridet med forbindelsen o 2a /\ i v 2a hvori R har den ovennævnte betydning, i nærværelse af en Lewis-syre-katalysator, såsom aluminiumchlorid, eller med forbindelsen R2a Λ U “ J 2 hvori R^a har den ovennævnte betydning, opnås forbindelsen VIII.

C. Fremstilling af forbindelser med formel I, hvori 1 2 R, R og /eller R er hydroxy

Disse forbindelser fremstilles ud fra forbindelser med ' 10

DK 152045B

formel VIII ovenfor, hvori den eller de grupper, der i slutproduktet skal være hydroxy, er C^-C^-alkoxy, phenacyloxy eller p-halogenphenacyloxy.

En behandling af en sådan forbindelse VIII med pyridin-hydrochlorid under kogning med tilbagesvaling giver den tilsvarende hydroxyforbindelse, hvori hver af grup-perne R , R og/eller R , der var C^-C^-alkoxy i udgangsmaterialet, er blevet spaltet til den tilsvarende hydroxyfunktion.

En selektiv spaltning af methoxygrupper kan udføres under anvendelse af betingelser, der fortrinsvis angriber en methoxygruppe lokaliseret i en bestemt stilling i molekylet. Hvis det således er ønskeligt at spal- 2a te en methoxygruppe ved R , medens man ønsker at holde 3 X 3 methoxygruppen ved R og/eller ved R intakt, kan dette gøres ved at anvende natriumthioethoxid. Benzothiophe-nen omsættes med natriumthioethoxid i et inert opløsningsmiddel ved en moderat temperatur på mellem 50 og 80 °C i en tid, der er tilstrækkelig til at tilendebringe den ønskede reaktion. Reaktionens fremadskriden kan følges ved periodisk tyndtlagschromatografi (TLC) af reaktionsblandingen. Reaktionen er tilendebragt, når der kun er en lille mængde eller slet intet af udgangs-forbindelsen tilbage.

o 3X3 Når methoxygruppen sidder i R - og/eller R -stilling, kan den selektive spaltning udføres uden at påvirke 2a i en methoxygruppe ved R ved at omsætte benzothiophenen med bortribromid. Reaktionen udføres i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid. Når der sidder en methoxygruppe i både Ra og R"*·3, vil det fremkomne produkt afhænge af både tid og temperatur ved reaktionen.

Når reaktionen udføres i en lang periode, f. eks. 20-36 timer ved stuetemperatur, vil begge methoxygrupper blive 11

DK 15204SB

spaltet til dihydroxyforbindelsen. Dette kan modificeres ved at afkorte reaktionstiden, hvorved man får en blanding af produkter, der repræsenterer enten spaltning g Jq af methoxygruppen ved R eller methoxygruppen ved R Herefter kan det ønskede produkt skilles fra blandingen ved at anvende standardteknik, såsom chromatografisk adskillelse.

Hvis R og/eller R er phenacyloxy eller p-halogen-acyloxy, såsom p-chlorphenacyloxy eller p-bromphenacy-loxy, kan phenacyl-delen i hver af disse grupper fraspaltes til opnåelse af den tilsvarende hydroxy-forbindelse ved at behandle med zink og eddikesyre ved cirka 60 °C i cirka 1 time.

D. Fremstilling af forbindelser med formel I, hvori R1 og/eller R' er r*

-0-CH2-CH2-N<T

\y y 3 5 V 4 hvor R er R henholdsvis R og R7 er R henholdsvis

Disse forbindelser kan fremstilles ved at omsætte den tilsvarende hydroxy-forbindelse, fremstillet som beskrevet ovenfor, med en forbindelse med formlen R* C1-CH2-CH2~N< \y hvori RX og Ry har de ovennævnte betydninger.

Reaktionen udføres i nærvær af natriumhydrid ved en moderat temperatur på 60-80 °C, og reaktionens fremad-skriden kan følges ved tyndtlagschromatografi.

DK 152045B

12

Alternativt kan gruppen R* -0-CH2-CH2-N < \y hvori RX og har de ovennævnte betydninger, være til stede i udgangsmaterialerne. Følgende procestrin er således anvendelige:

DK 152045B

13 Η Η >

-> X

Q) η « — (Η

Ο (D

- τ) < α •Η 2 Λ -- ι£ Η rj ιΛ V0 f. η χ x — > \ / “ S 1λ < X -Μ

X

Ο — «.

Ο X

ο = ύ ι i i /\ ,/\ : .

III III S

ί! ! II ί I

β « θ ® .5 \„χ , \χ ^ I Ο β « “ ϊ I \ / . _α — μ +2:

Ο X /1 (D

Ο X Ν 4J

1 S H

+ C< Ο Q

X I t(_

X ο - α C

\l X CD

Ζ Ο fri /Χ ά η g νο \ χ (ι_ “ °= >=1 ___V c

ffl / \> χ χ + I

Η \_Χ \ /1 « .

or β—β \ / γ1 Τ3 / \ Ο:.'—Ο Ωί /Λ ° = χ / _x a / \ 7=\ X X ·= ©=0 / ο \ _ /

/ \ / <-> 1=Β CT

η---a «κ=® \ / Ο I \ / \ ©=® I to ο Χ0 . i \ ^ ί / vy I /1 ft Ο-·· -Ο I / w / \ \ <3=0 'Η / \ CX / \ Κ Ο β X / \

Vy' χ / ^ Νω ·~ν ·η χ © £ X °

X

• XI

(01

DK 152045B

14

Produktet kan isoleres i form af den frie base. Imidlertid kan det også omdannes, ved behandling med en egnet syre, til et farmaceutisk accetabelt, ikke-toxisk syreadditionssalt. Sidstnævnte kan gøres ved blot at behandle den fri base, enten isoleret eller medens den er i reaktionsblandingen, med den syre, der svarer til det ønskede salt, på rutinemæssig måde.

E. Fremstilling af forbindelser med formel I, hvori R1 er acyloxy t/

En forbindelse med formel I, hvori R^ er C^-C^-acyloxy, C^-C^-alkoxycarbonyloxy, benzoyloxy eller adamantoyloxy kan opnås ved at omsætte den tilsvarende hydroxy-forbin- delse med et tilsvarende syrechlorid.

L-w '·' .·'

Forbindelserne med formel I er værdifulde farmaceutiske midler eller mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutiske midler. Disse midler har antifertilitetsvirk-ning og er især nyttige som oralt aktive antifertilitets-midler til fugle og pattedyr. De omhandlede forbindelser med formel I er nyttige til at kontrollere dyrepopulationen og som antikonceptionelle midler i levende væsener. De omhandlede forbindelser er også værdifulde til skadedyrskontrol. For eksempel kan forbindelserne formuleres i kombination med lokkemad og/eller tillokkende midler og placeres på foderstationer, der er let tilgængelige for uønskede gnavere og andre små dyr omfattende Canidae, såsom prærieulve, ræve, ulve, sjakaler og vilde hunde, og fugle, såsom stære, vinddrosler eller duer, hvorved man i stort omfang kan reducere populationen af disse. På grund af de omhandlede forbindelsers virkning kan de anvendes til at reducere de farer, der er forbun- j det med flyvning, ved at formindske antallet af fugle og dyr på landingsbaner og i nærheden af lufthavne.

Forbindelserne kan også anvendes til at reducere populationen af uønskede fugle og skadedyr og til at hjælpe

DK 152045B

15 ved at hindre udspredelsen af sygdomme og til at reducere ødelæggelser af ejendom, både i by- og landområder.

De omhandlede forbindelser med formel I kan indgives som sådanne, eller de kan formuleres til præparationer i enhedsdoser til oral eller parenteral indgivelse.

Ved formulering af forbindelserne kan organiske eller uorganiske faste stoffer og/eller væsker, der er farmaceutisk acceptable bærerstoffer, anvendes. Sådanne egnede bærere er velkendte for fagmanden. Blandingerne kan laves i form af tabletter, pulvergranulater, kapsler, suspensioner eller opløsninger.

Når de omhandlede forbindelser indgives i en effektiv mængde, vil de modvirke graviditet hos pattedyr. Den sædvanlige daglige dosis ligger på mellem 0,04 mg og 20 mg pr. kg legemsvægt hos recipienten. Den foretrukne daglige dosis ligger på mellem 0,04 og 0,4 mg pr. kg legemsvægt.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen og virkningen af de omhandlede forbindelser illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Fremstilling af mellemprodukter A. 2-Phenylbenzothiophen

Til 300 ml pyridin sattes 150 g (0,75 mol) β-bromaceto-phenon og 83 g (0,75 mol) thiophenol. Blandingen opvarmedes til kogning under tilbagesvaling i 6 timer. Pyri-dinen afdampedes, og remanensen opløstes i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskedes grundigt med 1 N natriumhydroxid og 1 N saltsyre, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til en brun olie. Den brune olie krystalliseredes fra alkohol ved 0 °C til opnåelse

DK 152045B

16 af 116 g (68pct.) a-(phenylthio)acetophenon som hvide krystaller, smeltepunkt 52-53 °C.

Analyse:

Beregnet for: C^H^OS: C 73,65, H 5,30, 0 7,01, S 14,04 Fundet: C 73,46, H 5,50, 0 7,25, S 14,30.

Det ovennævnte produkt cycliseredes under ledsagende isomerisering af phenylgruppen fra 3- til 2-stilling i benzothiophen-produktet på følgende måde: a-(phenyl-thio)acetophenon (63,8 g) sattes til 450 g polyphosphorsy-re ved 100 °C. Blandingen opvarmedes til 190 °C i 3 timer, og der sattes is til reaktionsblandingen. Produktet ekstraheredes fra blandingen med ether. Etherfasen tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes dernæst til en lysebrun masse. Produktet omkrystalliseredes fra en blanding af acetone og alkohol til opnåelse af 35,2 g (60 pct.) af den nævnte forbindelse, smeltepunkt 171-172 °C.

B. 2-(4-Methoxyphenyl)benzothiophen

Man fremstillede en blanding af 45,8 g (0,2 mol) p-me-thoxyphenacylbromid og 22,0 g thiophenol i ethanol.

Blandingen omrørtes, og en opløsning af 12 g kaliumhydroxid i 30 ml vand sattes dråbevis til. Reaktionsblandingen blev omrørt i ca. 30 minutter, og et fast stof udfældede. Dette opsamledes ved filtrering og opløstes i ether. Opløsningen tørredes, koncentreredes, afkøledes og filtreredes til opnåelse af a-(phenylthio)- 4-methoxyacetophenon, smeltepunkt 83-85 °C.

Analyse:

Beregnet for C 69,74, H 5,46

Fundet: C 69,52, H 5,48.

DK 152045 B

17

Produktet cycliseredes under isomeriseringen som anført under A ved opvarmning i et oliebad med polyphosphorsyre ved en temperatur på op til 110 °C. Blandingen omrørtes og blev holdt 1 time ved cirka 100 - 110 °C. Derefter afkøledes blandingen, og der tilsattes vand. Den vandige blanding blev ekstraheret med chloroform, og chloroform-fasen blev frasepareret, tørret og koncentreret. Et fast stof udfældede fra blandingen og blev frasepareret ved filtrering til opnåelse af 6,0 g af den nævnte forbindelse, smeltepunkt 188-190 °C. Produktet oprensedes ved omkrystallisation fra -ethanol.

Analyse:

Beregnet for C^H^OS: C 74,97, H 5,03, 0 6,66 Fundet: C 74,69, H 5,19, 0 6,75.

C. 2-(4-Methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen

Til 700 ml ethanol sattes 50,0 g (0356 mol) m-methoxy-thiophenol. Til blandingen sattes derpå 20 g (0,36 mol) kaliumhydroxidtabletter efterfulgt af 82,5 g (0,36 mol) a-brom-4-methoxyacetophenon i små portioner. Hele tilsætningen blev udført ved 25 °C. Herefter omrørtes reaktions-blandingen i 3 timerved stuetemperatur. Ethanolen af-dampedes, og en brun tiloversbleven olie blev opløst i 2 liter vand og 1,5 liter ether. Etherfasen blev frasepareret, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Den fremkomne krystallinske remanens homogeniseredes i en blender under anvendelse af en 3:1 blanding af ether og petroleumsether. Det faste stof filtreredes fra og tørredes til opnåelse af 78,5 g (76 pct.) a-(3-methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon som lyserøde krystaller, smeltepunkt 53-54 °C.

DK 152045B

18

Analyse:

Beregnet for C^H^OjS: C 66,64, H 5,59, 0 16,64, S 11,12 Fundet: C 66,55, H 5,87m : 16,82, S 10,86.

Det ovennævnte produkt blev cycliseret under isomerise-ring ved at sætte 50 g (0,173 mol) af produktet til 250 mg polyphosphorsyre, der på forhånd var opvarmet til cirka 95 °C. Blandingen omrørtes kraftigt, og temperaturen steg til cirka 115 - 120 °C. Ved analyse ved TLC viste det sig, at reaktionen var tilendebragt på cirka 5 minutter. Efter 30 minutters forløb blev der sat is til blandingen, hvorved temperaturen steg til cirka 130 °C, hvorefter en yderligere mængde is blev tilsat. Der viste sig krystaller i blandingen. Til blandingen sattes vand, og produktet opsamledes ved filtrering. Det fremkomne lysebrune faste stof blev opsamlet i varm methanol, afkølet og filtreret. Det faste stof omkrystalliseredes fra 2,5 liter ethylacetat til opnåelse af 30 g af den ovennævnte forbindelse, smeltepunkt 193 - 194 °C.

Analyse:

Beregnet for : C 71,08, H 5,22, 0 11,84, S 11,86

Fundet: C 71,03, H 5,30, 0 11,81, 5 11,60.

Fremstilling af slutprodukter EKSEMPEL 1

Fremstilling af 2-pheny1-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen

Til 75 ml 1,2-dichlorethan sattes 7,0 g (0,033 mol) 2-phenylbenzothiophen og 5,80 g (0,034 mol) 4-anisoyl-chlorid. Blandingen afkøledes til 0 °C, og der tilsattes

DK 152045B

19 4,65 g (0,035 mol) aluminiumchlorid. Blandingen omrørtes i 1 time, og der tilsattes is. Den fremkomne organiske fase blev frasepareret, vasket med vand og inddampet.

Til remanensen sattes 250 ml methanol og 10 ml 5N natriumhydroxid. Blandingen kogt es under tilbagesvaling i 30 minutter og inddampedes, hvorefter der sattes ether og vand til remanensen. Etherfasen frasepareredes og vaskedes med IN natriumhydroxid, IN saltsyre og vandigt natriumchlorid. Etherfasen blev tørret over magnesium-sulfat, filtreret og inddampet. Remanensen omkrystalliseredes fra methanol ved hjælp af aktivt kul til opnåelse af 7,7 g (67 pct.) 2-phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)benzo-thiophenon som lysebrune krystaller med et smeltepunkt på 107-109 °C.

Massespektrum: Teoretisk 344; fundet 344.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af 2-phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl )benzothio-phen

Der fremstilledes en blanding 4,0 g (0,012 mol) af produktet fra eksempel 1 og 20 g pyridinhydrochlorid. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time.

Den varme reaktionsblanding udhældtes i en is-vand-blan-ding, og de fremkomne krystaller opsamledes. Krystallerne opløstes i ethylacetat, og ethylacetatopløsningen vaskedes med mættet vandigt natriumchlorid og tørredes over magnesiumsulfat. Ethylacetatopløsningen chromatografe-redes derefter hurtigt over silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Elueringsmidlet afdampedes til opnåelse af en lysebrun olie, der langsomt krystalliserede ved henstand. Det krystallinske produkt

DK 152045B

20 omkrystalliseredes fra en blanding af methanol og uand og vakuumtørredes til opnåelse af 2,79 g (73 pot.) af den ovennævnte forbindelse som lysebrune krystaller, smeltepunkt 163-165 °C.

Analyse:

Beregnet for C^H^C^S: C 76,34, H 4,27, 0 9,68, S 9,70 j

Fundet: C 76,31, H 4,48, 0 9,76, S 9,70.

Massespektrum: teoretisk 330; fundet 330.

EKSEMPEL 3

Fremstilling af 2-phenyl-3-benzoy1-6-methoxythiophen

Der fremstilledes en blanding af 100 g (0,788 mol) oxa-lylchlorid i 100 ml 1,2-dichlorethan. Opløsningen blev holdt ved 25 °C, og en blanding af 25 g (0,179 mol) m-methoxyphenol i 50 ml 1,2-dichlorethan tilsattes dråbevis. Efter endt tilsætning kogtes blandingen under tilbagesvaling i 1 time og henstod herefter natten over.

Opløsningsmidlet og overskydende oxalylchlorid afdampedes, og 100 ml frisk 1,2-dichlorethan blev tilsat. Blandingen afkøledes til 0 °C, og der tilsattes 23,8 g (0,178 mol) aluminiumchlorid i tre portioner. Blandingen omrørtes i 15 minutter, og der blev tilsat is. 1,2-Dichlorethan blev afdampet fra blandingen, og de gule-orangefarvede krystaller, der fældede ud, blev opsamlet. Krystallerne tørredes ved 40 °C i vakuum til opnåelse af 30,2 g (89 pct.) 6-methoxy-2,3-dioxo-2,3-dihydrobenzothiophen.

En analytisk prøve blev omkrystalliseret fra en blanding af methanol og vand til opnåelse af det rene produkt, smeltepunkt 165-166 °C.

31,0 g (0,159 mol) af ovennævnte dioxobenzothiophen

DK 152045 B

21 og 24,8 g (0,234 mol) natriumcarbonat sattes til 350 ml kogende vand. Medens blandingen endnu var varm, tilsattes en opløsning af 79,4 g (0,466 mol) a-chlorphenyl-eddikesyre og 37,0 g (0,349 mol) natriumcarbonat i 500 ml vand. Sidstnævnte opløsning var fremstillet på forhånd ved 0 °C. Efter endt tilsætning opvarmedes reaktions-blandingen i 5 minutter, og der tilsattes aktivt kul, hvorefter blandingen afkøledes til 0 °C. Blandingen filtreredes, og filtratet blev gjort surt ved tilsætning af 100 ml 12N saltsyre, Der udfældede en gul olie, der efter henstand krystalliserede. Blandingen blev homogeniseret i en blandemaskine, vasket med vand, filtreret og vakuumtørret ved 35-40 °C til opnåelse af 53,9 g (98 pct.) a-(2-carboxycarbonyl-5-methoxyphenylthio)-phenyleddikesyre.

Analyse:

Beregnet for c17H1406S: C 58,95, H 4,07, 0 27,72, S 9,26 Fundet: C 58,83, H 4,13, 0 27,89, S 9,03.

Der fremstilledes en blanding af 53 g (0,153 mol) af ovennævnte phenyleddikesyre og 63 g (0,765 mol) vandfrit natriumacetat i 780 g (7,65 mol) eddikesyreanhydrid.

Blandingen blev omrørt, opvarmet langsomt til kogning under tilbagesvaling og holdt under kogning med tilbagesvaling i 15 minutter. Overskud af eddikesyreanhydrid hydrolyseredes ved forsigtig dråbevis tilsætning af 1 liter vand. Den fremkomne blanding udhældtes over is og fortyndedes til 3,5 liter ved tilsætning af is. Der dannedes et brunt bundfald, som opsamledes og vaskedes grundigt med koldt vand. Det fremkomne våde faste stof blev anvendt i det næste trin uden yderligere oprensning. En analyse af en prøve af produktet indikerede, at dette var en blanding af den ønskede 2-phenyl-3-carboxy1-6-methoxy-

DK 152045 B

22 thiophen og precursoren 2-phenyl-3-acetoxy-6-methoxy-2,3-dihydrobenzothiophen-2,3-dicarboxylsyre-anhydrid.

Det våde produkt opnået ovenfor kogtes under tilbagesvaling i en blanding af 700 ml 2 N natriumhydroxid og 250 ml ethanol i 10 minutter. Ethanolen afdampedes, j og der tilsattes is og vand, hvorefter blandingen blev gjort sur ved tilsætning af 250 ml 6N saltsyre ved 0 °C. Der fremkom et lysebrunt fast stof, som blev opsam- j let ved filtrering. Det lysebrune faste stof omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 31,2 g (71 pct.) 2-phenyl-3-carboxyl-6-methoxybenzothiophen, smeltepunkt 196-199 °C.

Analyse:

Beregnet for : ^ 67,59, H 4,25, 0 16,88, S 11,28

Fundet; C 67,38, H 4,47, 0 16,85, S 11,16.

Massespektrum: 284; fundet 284.

10 gram (0,0352 mol) af ovennævnte produkt omdannedes til det tilsvarende syrechlorid ved omrøring med 8,3 g (0,07 mol) thionylchlorid og 2 dråber pyridin i 200 ml vandfri ether ved 25 °C i 12 timer. Ether og overskydende thionylchlorid afdampedes herefter. Til remanensen sattes 50 ml benzen, og blandingen inddampedes til tørhed, hvorefter benzen-behandlingen blev gentaget.

Det fremkomne syrechlorid opløstes i 100 ml tør ether, og der tilsattes en suspension af diphenylcadmium (fremstillet ved tilsætning af 5,7 g (0,031 mol) cadmium-chlorid ved 25 °C til 100 ml ethylether indeholdende 0,07 mol phenylmagnesiumbromid). Efter endt tilsætning kogtes blandingen under tilbagesvaling i 15 minutter.

DK 152045 B

23

Der sattes is til blandingen, og den fremkomne ether-fase frasepareredes og vaskedes successivt med IN saltsyre, IN natriumhydroxid og vandfrit natriumchlorid.

Etherfasen tørredes herefter over magnesiumsulfat og inddampedes til opnåelse af 12,3 g gule krystaller. Krystallerne omkrystalliseredes fra en blanding af 200 ml benzen og 40 ml hexan. Et første udbytte (6,4 g) og et andet udbytte (2,2 g) gav i alt 71 pct. udbytte.

En analytisk prøve af produktet, 2-phenyl-3-benzoyl- 6-methoxybenzothiophen, omkrystalliseredes og havde et smeltepunkt på 108 - 110 °C.

Analyse:

Beregnet for C22H16°2S: C 76,72, H 4,68, 0 9,29, S 9,31 Fundet: C 76,65, H 4,92, 0 9,56, S 9,33.

Massespektrum: Teoretisk 344; fundet 344.

EKSEMPEL 4

Fremstilling af 2-pheny1-3-benzoy1-6-hydroxybenzothiophen

Der fremstilledes en blanding af 6,0 g (0,017 mol) af produktet fra eksempel 3 og 25 g pyridinhydrochlorid. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time, hvorefter den behandledes og chromatograferedes som i eksempel 2 til opnåelse af gule krystaller. Disse opløstes i varm acetone, og der tilsattes methanol, hvorefter acetonen afdampedes. Den fremkomne blanding inddampedes til et volumen på cirka 100 ml, og der tilsattes 10 ml varmt vand. Blandingen afkøledes, og der blev skrabet på siderne af glasset til opnåelse af 4,4 g (76 pct.) 2-phenyl-3-benzoyl-6-hydroxybenzothiophen som gule-gyldne krystaller, smeltepunkt 221-222 °C.

DK 152045 B

24

Analyse:

Beregnet for ^ 76,34, H 4,27, 0 9,68, S 9,70

Fundets C 76,18, H 4,39, 0 9,40, S 9,85.

EKSEMPEL 5

Fremstilling af 2-phenyl-3-(4-methoxybenzoyl)-6-methoxy-benzothiophen

Ved at anvende metoden beskrevet i eksempel 3 fremstilledes 10 g (0,0352 mol) 2-phenyl-3-carboxyl-6-methoxy-benzothiophen, som omdannedes til det tilsvarende syre-chlorid.

Det fremkomne syrechlorid opløstes i 150 ml 1,2-diehlor-ethan. Til blandingen sattes 3,89 g (0,036 mol) anisol. Blandingen afkøledes til 0 °C, og der tilsattes 4,80 g (0,036 mol) aluminiumchlorid. Blandingen omrørtes ved 0 °C i 1 time. Der blev herefter sat is til blandingen, og den organiske fase blev frasepareret, vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af en gul olie, der krystalliserede fra methanol til opnåelse af 11,60 g (88 pct.) af titelforbindelsen som næsten farveløse krystaller, smeltepunkt 132 - 132,5 °C.

Analyse:

Beregnet C^H^O^S: C 73,77, H 4,85, 0 12,82, S 8,56 Fundet: C 74,02, H 4,97, 0 13,05, S 8,38.

EKSMEPEL 6

Fremstilling af 2-phenyl-3-(4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxy-benzothiophen

Ved at anvende demethyleringsmetoden beskrevet i eksempel

DK 152045B

25 2 demethyleredes 7,0 g (0,0187 mol) af produktet fra eksempel 5 til opnåelse af 5,72 g (88 pct.) af titel-forbindelsen, smeltepunkt 245-246 °C.

Analyse:

Beregnet for C 72,81, H 4,07, 0 13,86, S 9,26

Fundet: C 72,58, G 4,24, 0 13,82, S 9,40.

Massespektrum: teoretisk 346; fundet 346.

EKSEMPEL 7

Fremstilling af 2-(4-methoxypheny1)-3-benzoyl-6-methoxy-benzothiophen

Til 300 ml 1,2-dichlorethan holdt ved 0 °C sattes 6,0 g (0,022 mol) 2-(4-methoxypheny1)-6-methoxybenzothiophen og 3,10 g (0,022 mol) benzoylchlorid. Blandingen omrørtes kraftigt, og der tilsattes 3,2 g (0,024 mol) aluminium-chlorid i små portioner. Den fremkomne røde opløsning omrørtes i 1 time, hvorefter der tilsattes vand. Den gule organiske fase frasepareredes og vaskedes med 200 ml IN natriumhydroxid og herefter med 200 ml mættet natriumchloridopløsning. Blandingen tørredes over kalium-carbonat, og opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af et lysegult fast stof, der oprensedes ved chromato-grafi over silicagel, idet der anvendtes benzen og 5 pct. ethylacetat i benzen som elueringsmiddel. De udvalgte fraktioner gav produktet som gule krystaller. Produktet omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 3,5 g (42 pct.) 2-(4-methoxyphenyl)-3-benzoyl-6-methoxybenzo-thiophen, smeltepunkt 110,5 - 111 °C.

DK 152045B

26 EKSEMPEL 8

Fremstilling af 2-(4-hydroxyphenyl)-3-benzoyl-6-hydroxy-benzothiophen 2,5 g (0,0067 mol) af produktet fra eksempel 7 demethy-leredes ifølge metoden beskrevet i eksempel 2, idet der anvendtes pyridinhydrochlorid til opnåelse af 2,1 g (91 pct.) af titelforbindelsen, smeltepunkt 203-205 °C (dekomponering).

Analyse:

Beregnet for C^H^OjS: C 72,81, H 4,07, 0 13,86, S 9,26 Fundet: C 72,54, H 4,09, 0 13,80, S 9,23.

Massespektrum: Teoretisk 346; fundet 346.

EKSEMPEL 9

Fremstilling af 2-(4-methoxypheny1)-3-(4-methoxybenzoyl)- 6-methoxybenzothiophen

Der fremstilledes en blanding af 10 g (0,037 mol) 2-(4-methoxyphenyl)-6-methoxybenzothiophen i 700 ml 1,2-di-chlorethan. Blandingen afkøledes til 0 °C og en blanding af 6,31 g (0,037 mol) 4-anisoylchlorid og 5,07 g (0,038 mol) aluminiumchlorid i 1,2-dichlorethan tilsattes dråbevis. Blandingen omrørtes ved cirka 0 DC i 2 timer.

Blandingen udhældtes derefter i en blanding af is og vand. Den organiske fase separeredes fra den vandige fase, som derefter ekstraheredes med chloroform. Chloroform-fasen sattes til den organiske fase, der vaskedes med vandigt natriumbicarbonat og herefter med vand. Den organiske ekstrakt tørredes over magnesiumsulfat og

DK 152045B

27 r inddampedes til opnåelse af det rå reaktionsprodukt som en olie. Denne opløstes i 500 ml methanol, og der tilsattes 15 ml 5N natriumhydroxid. Den fremkomne blanding kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter, hvorefter methanolen afdampedes. Blandingen ekstraheredes med ether, og etherfasen vaskedes med vandigt natriumchlo-rid efterfulgt af vand. Etherfasen frasepareredes og inddampedes til opnåelse af 14,6 g af et gult olieag-tigt produkt. Oprensning ved chromatografi gav 13,9 g (93 pct.) 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoy1)- 6-methoxybenzothiophen som en gul olie.

Analyse:

Beregnet for C^H^O^: C 71,25, H 4,98, 0 15,82, S 7,93 Fundet: C 71,25, H 4,90, 0 15,78, S 7,65.

Massespektrum: Teoretisk 404; fundet 404.

EKSEMPEL 10

Fremstilling af 2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyben-zoyl)-6-hydroxybenzothiophen

Der fremstilledes en blanding af 53 g af produktet fra eksempel 9 i tør chloroform. Blandingen afkøledes til 10 °C, og der tilsattes 75 g bortribromid. Blandingen omrørtes i 24 timer ved stuetemperatur, hvorefter den udhældtes i vand. Chloroformfasen blev frasepareret, og den vandige fase blev ekstraheret med en yderligere mængde chloroform, der herefter blandedes med den fraseparerede chloroform-fase. Den fremkomne chloroform-blanding filtreredes, og filtratet blev inddampet til tørhed. Remanensen opløstes i benzen, og benzenopløsningen filtreredes og koncentreredes til tørhed, hvorefter remanensen chromatograferedes over silicagel under anven-

DK 152045 B

28 delse af 10 pet. ether i benzen som elueringsmiddel.

De fraktioner, der indeholdt materialet, og som havde den samme R^-værdi, kombineredes og chromatograferedes | igen på aluminiumoxid, idet der som opløsningsmiddel anvendtes ether efterfulgt af en blanding af 10 pot.

methanol i ether. Titelforbindelsen (5,8 g) havde et smeltepunkt på 138-140 °C.

Analyse:

Beregnet for ^22^16^4^5 ^ 70,20, H 4,28, 0 17,00 Fundet: C 70,46, H 4,50, 0 16,87.

EKSEMPEL 11

Fremstilling af citratsaltet af 2-phenyl-3-[4-(2-pyrro-lidinoethoxy)benzoyl]benzothiophen

Til 50 g (0,328 mol) methyl-p-hydroxybenzoat i 250 ml vandfrit N,N-dimethylformamid sattes 68 g (0,4 mol) N-(2-chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid. Til den fremkomne blanding sattes portionsvis 19,2 g (0,08 mol) natrium-hydrid. Blandingen blev kogende. Da kogningen var ophørt, opvarmedes blandingen til 80 °C i 72 timer. Et overskud af natriumhydrid blev dekomponeret ved dråbevis tilsætning af 50 ml methanol. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen opløstes i en blanding af ethylacetat og isvand. Ethylacetatfasen frasepareredes, vaskedes tre gange med 50 ml vandigt natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til en mørkebrun olie. Denne opløstes i ether, og etheropløsningen ekstra-heredes med 400 ml IN saltsyre. Saltsyreekstrakten blev herefter vasket to gange med 500 ml ether, afkølet til 0 °C og gjort basisk ved tilsætning af 250 ml 2N natriumhydroxid. Den basiske blanding ekstraheredes med ether,

DK 152045 B

29 og etherekstrakten tørredes over magnesiumsulfat og destilleredes til opnåelse af 53 g (65 pct.) methyl-4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoat som en næsten farveløs olie med et kogepunkt på 151 - 155 °C/0,1 mmHg.

Til 150 ml methanol sattes 30,5 g (0,122 mol) af den ovennævnte ester og 61,2 ml 2N natriumhydroxid. Blandingen kogtes med tilbagesvaling i 12 timer, afkøledes og inddampedes til tørhed. Den fremkomne hvide remanens opløstes i vand, og opløsningen vaskedes adskillige gange med ether. Den vandige fase blev gjort sur med 42 ml (0,25 mol) 6N saltsyre. Den fremkomne sure opløsning koncentreredes til 300 ml, opvarmedes på dampbad, indtil en klar opløsning fremkom, og afkøledes til 5 °C. De dannede hvide krystaller blev opsamlet, vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 29,1 g (87,5 pct.) af hydrochloridsaltet af 4-(2-pyrrolidinoethoxy)-benzoesyre, smeltepunkt 255 - 260 °C.

Analyse:

Beregnet for C13H18C1N03: C 57,46, H 6,68, N 5,15, Cl 13,05 Fundet: C 57,24, H 6,75, N 5,11, Cl 13,07.

Til 50 ml benzen sattes 5,0 g (0,018 mol) af den ovennævnte benzoesyre og 25 ml thionylchlorid (0,35 mol). Blandingen kogtes i 2 timer med yderligere to dråber dimethyl-formamid. Syren blev opløst til frembringelse af en lysegul opløsning. Denne inddampedes til tørhed, og der tilsattes 50 ml 1,2-dichlorethan. Blandingen inddampedes igen til tørhed. Til det fremkomne hvide krystallinske hydrochloridsalt sattes 150 ml 1,2-dichlorethan, 2,4 g (0,018 mol) aluminiumchlorid og 3,78 g (0,018 mol) 2-phenylbenzothiophen. Den fremkomne blanding var en mørk opløsning. Yderligere 2,4 g aluminiumchlorid blev tilsat, og blandingen blev omrørt natten over.

Der udvikledes hydrogenchlorid, hvilket resulterede i en rødligbrun opløsning. Der tilsattes is, og blandingen

DK 152045B

j ! i i

inddampedes efter at være blevet gjort basisk ved tilsæt- J

ning af 5N natriumhydroxid. Den fremkomne remanens opløstes i ethylacetat, og opløsningen vaskedes med 2N natriumhydroxid og herefter med vand. Ethylacetatopløs-ningen tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes. Remanensen chromatograferedes over silica-gel til opnåelse af 6,2 g (81 pct.) af den frie base af ovennævnte forbindelse. Denne omdannedes til det tilsvarende citratsalt ved tilsætning af 3,05 g citronsyre i 60 ml methylthioketon. Herved opnåedes 8,23 g af titelforbindelsen.

Analyse:

Beregnet for C,,H,,N0oS: C 63,96, H 5,37, N 2,26 i 5 J J J -7 i

Fundet: C 63,67, H 5,25, N 2,18. I

i EKSEMPEL 12 \ I i

Fremstilling af citratsaltet af 2-phenyl-3-[4-(2-pyrro- ! lidinoethoxy) benzoyl]-6-methoxybenzothiophen

Til 200 ml 1,2 dichlorethan sattes 6,72 g (0,035 mol) 2- pyrrolidinoethoxybenzen (fremstillet ved behandling af phenol med hydrochloridsaltet af l-pyrrolidino-2-chlorethan i nærværelse af natriumhydrid og vandfrit dimethylformamid ved 0 °C). Den.fremkomne blanding afkøledes til 0 °C, og der tilsattes et overskud af tørt hydrogenchlorid for at omdanne aminen til hydrochlorid- |

saltet. Den fremkomne opløsning inddampedes til tørhed, I

og det hvide krystallinske produkt suspenderedes i 200 j ml 1,2-dichlorethan. Til blandingen sattes syrechlorid-derivatet fremstillet ud fra 10,0 g (0,035 mol) 2-phenyl- 3- carboxyl-6-methoxythiophen. Den fremkomne blanding afkøledes til 0 °C, og der tilsattes 4,8 g (0,036 mol)

DK 152045B

31 aluminiumchlorid. Den fremkomne reaktionsblanding var en lysebrun opløsning. Der tilsattes yderligere 4,8 g aluminiumchlorid. En gulligbrun opløsning fremkom under udvikling af hydrogenchlorid. Blandingen omrørtes natten over. Der tilsattes is, og blandingen blev gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Herefter inddampedes blandingen, og remanensen opløstes i en blanding af ethylacetat og vand ved hjælp af en lille mængde chloroform. Den organiske fase frasepareredes og vaskedes med 2N natriumhydroxid. Produktet ekstrahe-redes fra den organiske fase, idet der anvendtes et overskud af 0,05N saltsyre. Saltsyreekstrakten vaskedes med ether og blev gjort basisk ved tilsætning af 5N natriumhydroxid. Det fremkomne produkt ekstraheredes med ethylacetat, og ethylacetatopløsningen tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og - inddampedes til opnåelse af 6,75 g af titelforbindelsen på fri basefoxm.

Denne omdannedes til citratsaltet ved behandling med 3 g citronsyre og 60 ml acetone. Afdampning af acetonen og behandling af remanensen med ether gav 8,85 g (39 pct.) af titelforbindelsen som et krystallinsk fast stof.

Analyse:

Beregnet for ^H^NO^S: C 62,85, H 5,43, N 2,16, S 4,94 Fundet: C 62,95, H 5,48, N 1,99, S 5,05.

EKSEMPEL 13

Fremstilling af 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen

Til 250 ml 1,2-dichlorethan sattes 15,0 g (0,0625 mol) 2-(4-methoxyphenyl)benzothiophen, 10,74 g (0,063 mol) anisoylchlorid og 8,4 g (0,063 mol) aluminiumchlorid-Blandingen blev holdt ved 0 °C i 1 time. Tyndtlagschroma-

DK 152045B

32 tografi af reaktionsblandingen viste spor af udgangsmaterialet. Yderligere 1,1 g anisoylchlorid og 0,8 g alu-miniumchlorid tilsattes, og blandingen omrørtes i yderligere 1 time. Idet oparbejdningsmetoden i eksempel 1 blev anvendt, opnåedes 22,7 g (97 pct.) 2-(4-methoxyphe-nyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen, smeltepunkt 124-126 °C.

Analyse:

Beregnet for C23H18°3S: c 73,77, h 4,85, 0 12,82, S 8,56 Fundet: C 73,68, H 4,95, 0 13,01, S 8,38.

Massespektrum: Teoretisk 374; fundet 374.

EKSEMPEL 14

Fremstilling af 2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)-benzothiophen

Til 500 ml chloroform sattes 15,0 (0,040 mol) af benzo-thiophen-produktet fra eksempel 13. Blandingen blev holdt ved 25 °C, og der tilsattes 17,9 g (0,071 mol) bortribromid. Blandingerne omrørtes i 36 timer, og der tilsattes isvand. Chloroform-fasen blev frasepareret, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af 15,2 g af en brun olie. Denne chromatograferedes over en 12 x 30 cm silicagel-kolonne, idet der som elue-ringsmiddel anvendtes 1500 ml benzen og 1500 ml 10 pct. ethylacetat i benzen til opnåelse af 9,21 g (64 pct.) 2-(4- hydroxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen.

EKSMEPEL 15

Fremstilinq af citratsaltet af 2-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)-phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen

DK 152045B

33

Til 100 ml dimethylformamid ued 0 °C sattes 9,2 g (0,0256 mol) benzothiophen fra eksempel 14 og 4,35 g (0,0256 mol) N-( 2-chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid.

Til den fremkomne blanding sattes 1,44 g (0,060 mol) natriumhydrid, og blandingen opvarmedes til 70 °C i 4 timer. Tyndtlagschromatografi viste nærværelse af udgangsmateriale, og der sattes 0,72 g natriumhydrid til blandingen, som derefter opvarmedes til 80 °C i 1 time. Blandingen afkøledes, og der tilsattes is. DI-methylformamidet afdampedes, og der sattes vand og ether til remanensen. Etherfasen blev separeret fra og vasket to gange med 50 ml 2N natriumhydroxid og herefter med 50 ml vandfrit natriumchlorid. Etherfasen blev tørret over kaliumcarbonat og inddampet til opnåelse af 9,3 g (80 pct.) af en gul olie. Denne opløstes i 60 ml varm methylethylketon, og der tilsattes 4,28 g (0,02035 mol) citronsyre-monohydrat i 50 ml varm methylethylketon.

Efter afkøling af blandingen dannedes hvide krystaller. Blandingen fortyndedes med 400 ml ether og henstod ved 0 °C, hvorefter der opsamledes 11,0 g (64 pct.) af ti'tel-forbindelsen som hvide krystaller, smeltepunkt 86-92 °C.

Analyse:

Beregnet for C34H37N011S: c 61,16, H 5,59, N 2,10, 0 26,36, S 4,80

Fundet: C 61,43, H 5,46, N 2,26, 0 26,58, S 4,62.

EKSEMPEL 16

Fremstilling af 2-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen

Til 75 ml vand sattes 3,33 g (0,005 mol) af produktet

DK 152045 B

34 fra eksempel 15. Til blandingen sattes is sammen med 150 ml ether, og herefter blev gradvis under omrystning tilsat 10,0 ml 2N natriumhydroxid. Etherfasen blev frasepareret, vasket med 25 ml mættet vandig natriumchlorid-opløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til opnåelse af en lysegul olie, der blev tørret i vakuum ved 40 °C til opnåelse af 2,21 g (97 pct.) af titel- forbindelsen.

Analyse:

Beregnet for C28H27N°3S: C 73,50, H 5,95, N 3,06, S 7,01

Fundet: C 73,35, H 5,96, N 3,00, S 7,06.

EKSEMPEL 17

Fremstilling af hydrochloridsaltet af 2-[4-(2-pyrroli-dinoethoxy)phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen

Produktet fra eksempel 15 (3,33 g, 0,005 mol) omdannedes til den tilsvarende frie base ved metoden beskrevet i eksempel 16. Det fremkomne produkt opløstes i 50 ml methylenchlorid. Blandingen afkøledes til 40 °C, og der tilsattes et overskud af tørt hydrogenchlorid. Methylen-chloridopløsningen blev herefter inddampet, og remanensen blev tørret i vakuum ved 40 °C til opnåelse af 2,31 g (94 pct.) af titelforbindelsen som et hvidt skum.

EKSEMPEL 18

Fremstilling af 2-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl]-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen

Til 50 ml tørt dimethylformamid sattes 1,2 g (2,6 mmol) af produktet fra eksempel 16. Natriumhydrid (125 mg,

DK 152045B

35 26 mmol) sattes til blandingen under nitrogenatmosfære.

Til den fremkomne blanding sattes herefter langsomt ved hjælp af en sprøjte 620 mg (10 mmol) ethylmercaptan.

Herved opstod en voldsom luftudvikling. Reaktionsblatn-dingen opvarmedes til 75 °C på et oliebad i 12 timer., og 5 ml ethanol tilsattes dråbevis. Den fremkomne blanding inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i en blanding af ethylacetat og vand. Ethylacetatfa-sen blev frasepareret, vasket med 50 ml vandig natrium-chloridopløsning og derefter vasket gentagne gange med 15 ml portioner IN saltsyre. Saltsyreekstrakterne blev blandet, vasket med ether og gjort basiske ved tilsætning af kold IN natriumhydroxid. Den basiske blanding ekstraheredes med ethylacetat, og ethylacetatekstrak'ten blev efter tørring over magnesiumsulfat inddampet til opnåelse af 0,54 g af en gul olie. Denne chromatograife-redes til opnåelse af 400 mg af titelforbindelsen søm et gult skum.

Massespektrum: Teoretisk 443, fundet 443.

EKSEMPEL 19

Fremstilinq af citratsaltet af 2-[4-(2-diethylaminoethxy)-phenyl]-3-(4-methoxybenzoyl)benzothhiophen

Under anvendelse af den generelle metode beskrevet i eksempel 15 behandles 4,9 g (0,014 mol) 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen med natriiiam-hydrid og l-diethylamino-2-chlorethan, og det fremkomne produkt behandledes med citronsyre til opnåelse af 4,8 g af titelforbindelsen, smeltepunkt 128-132 °C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^S: c 62,66, H 5,72, 0 24,55, N 2,15 Fundet: C 62,95, H 5,46, 0 24,36, N 2,02.

DK 152045 B

36 EKSEMPEL 20

Fremstilling af 2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzothiophen

Der fremstilledes en blanding af 5,0 g (0,0134 mol) 2- (4-methoxyphenyl)-3-(4-methoxybenzoyl)benzothiophen (fremstillet som i eksempel 13) og 20 g pyridin-hydro-chlorid. Blandingen behandledes som beskrevet i eksempel 2 til opnåelse af 4,22 g (91 pot.) 2-(4-hydroxyphenyl)- 3- (4-hydroxybenzoyl)benzothiophen som lysebrune krystaller, smeltepunkt ca. 90 °C under blødgøring.

Analyse:

Beregnet for C21^14°3S: ^ ^2,81,Η 4,07,0 13,86,S 9,26 Fundet: C 73,05, H 4,27, 0 14,10, S 8,95.

EKSEMPEL 21 ' Fremstilling af 2-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)phenyl]-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzothiophen, dicitratsalt

Produktet fra eksempel 20 behandledes med to ækvivalenter natriumhydrid og to ækvivalenter N-(2-chlorethyl)pyrro-lidin i overensstemmelse med metoden i eksempel 19 til opnåelse af 16,5 g af en rødligbrun olie.

En del af olien behandledes med citronsyre, og det rå dicitratsalt opvarmedes i acetone. Den fremkomne suspension afkøledes, og der tilsattes ether. Ether-acetone-blandingen separeredes fra olien. Denne opløstes i methanol og fik lov at henstå ved stuetemperatur til opnåel-

DK 152045B

37 se af krystaller af titelforbindelseji, smeltepunkt 115 °C.

Analyse:

Beregnet for C45H52N2°17S: C 58,43, H 5,67, N 3,03, 0 29,40 Fundets C 58,20, H 5,43, N 2,91, 0 29,54» EKSEMPEL 22

Fremstilling af 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-benzothiophen

Til en suspension af 2,9 g (0,12 mol) natriumhydrid i olie sattes 13 g (0,035 mol) 2-(4-methoxyphenyl)-.3~ (4-methoxybenzoyl)benzothiophen (fremstillet som i eksempel 13) opløst i dimethylformamid. Den fremkomne blænding sattes til en kold opløsning af dimethylformamid indeholdende 7,5 g ethylmercaptan. Blandingen omrørtes ved 70 °C i 2 timer og blev overvåget ved tyndtlagschromato-grafi, indtil kun en ringe mængde eller intet udgangsma-etriale var tilbage. Hele reaktionstiden var cirka -2 timer. Blandingen blev koncentreret til tørhed, der tilsattes vand, og den vandige fase blev gjort sur .øg ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakten vaskedes, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til en remanens. Denne omkrystalliseredes fra benzen til opnåelse af 9,1 g (73 pet.) 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxy-benzoyl)benzothiophen, smeltepunkt 188-189 °C.

Analyse:

Beregnet for C^H^O^S: C 73,31, H 4,47, 0 13,32 Fundet: C 73,14, H 4,45, 0 13,54.

DK 152045 B

38 EKSEMPEL 23

Fremstilling af citratsaltet af 2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl3benzothiophen

Til 100 ml vandfrit dimethylformamid sattes 10,0 g (0,028 mol) benzothiophen fra eksempel 22 og 4,76 g (0,028 mol) N-(2-chlorethyl)pyrrolidin-hydrochlorid. Til den fremkomne blanding, der blev holdt ved stuetemperatur, sattes 1,7 g (0,07 mol) natriumhydrid, hvorved blandingen blev kogende. Da kogningen var ophørt, opvarmedes blandingen, og opvarmningen fortsattes natten over ved 80 °C. Tyndtlagschromatografi af reaktionsblandingen indikerede tilstedeværende udgangsmateriale, og der tilsattes 0,48 g (0,024 mol) natriumhydrid og 1,70 g (0,01 mol) af hydrochloridsaltet af aminen. Blandingen blev holdt ved 80 “C i 1 time, og der tilsattes 50 ml ethanol, hvorefter dimethylformamidet blev afdampet.

Den fremkomne remanens, opløstes i en blanding af vand og ether. Etherfasen frasepareredes og ekstraheredes gentagne gange med 0,5N saltsyre. De saltsure ekstrakter blev kombineret og vasket med ether, hvorefter de blev gjort basiske ved tilsætning af base. Den fremkomne frie base ekstraheredes med ether. Etherfasen tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til opnåelse af 10,5 (83 pct.) af titelforbindelsen som den fri base.

Denne behandledes med citronsyre til opnåelse af 15,0 g (83 pct.) af titelforbindelsen, smeltepunkt 97 - 98 °C.

EKSEMPEL 24

Fremstilling af citratsaltet af 2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzothiophen

Der fremstilledes en blanding af 3,6 g (0,01 mol) 2-(4-

DK 152045B

39 methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)benzothiophen (fremstillet som i eksempel 22) og 0,01 mol natriumhydrid (50 pct. dispersion i olie) i dimethyl formamid. Blandingen opvarmedes og blev holdt ved 35 °C i 1,5 timer.

Derefter afkøledes blandingen til stuetemperatur, og der tilsattes 0,01 mol N-(2-chlorethyl)piperidin. Blandingen opvarmedes til 65-70 °C i 1 time. Omrøringen fortsattes natten over ved stuetemperatur. Den fremkomne blanding blev koncentreret til tørhed, og til remanensen sattes vand, hvorefter den vandige blanding ekstraheredes med ethylacetat. Ethylacetat-fasen blev frasepareret, vasket og inddampet. Citronsyre (0,01 mol) i varm acetone blev sat til remanensen, og acetonen blev afdampet .og erstattet af methylethylketon, hvorefter blandingen afkøledes til stuetemperatur. Titelforbindelsen (5,'5 g) opsamledes som en krystallinsk forbindelse og vakuum-tørredes, smeltepunkt 105-107 °C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^S: C 63,34, H 5,62, N 2,11, 0 24,10 Fundet: C 63,11, H 5,82, N 2,34, JO 24,33.

EKSEMPEL 25

Fremstilling af citratsaltet af 2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]benzothiophen

Ued at anvende fremgangsmåden i eksempel 24 i 0,01 -molær skala og ved at anvende N-(2-chlorethyl)hexamethylenimin i stedet for N-(2-chlorethyl)piperidin opnåede man 4,3 g af den ovennævnte forbindelse som et krystallinsk fast stof.

DK 152045 B

40

Analyse:

Beregnet for C j^H^NO^gS: C 63,80, H 3,80, N 2,07, 0 23,61

Fundet: C 63,62, H 5,84, N 2,14, 0 23,33.

EKSEMPEL 26

Fremstilling af citratsaltet af 2-(4-methoxyphenyl)-3-[2-diisopropylaminoethoxy)benzoyl]benzothiophen

Ved at anvende fremgangsmåden i eksempel 24 i 0,014 molær skala, og ved at anvende l-chlor-2-diisopropyl-aminoethan i stedet for N-(2-chlorethyl)piperidin, opnåede man titelforbindelsen som en krystallinsk fast forbindelse.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^S: C 63,61, H 6,08, N 2,06, 0 23,54

Fundet: C 63,37, H 6,31, N 1,84, 0 23,51.

EKSEMPEL 27

Fremstilling af 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidino-ethoxy)benzoyl]benzothiophen

Produktet fra eksempel 23 (10 g, 0,015 mol) omdannedes til den fri base, idet der anvendtes 2N natriumhydroxid.

Det fri baseprodukt ekstraheredes med ether. Etheren inddampedes, og den fri base vakuumtørredes og opløstes i 100 ml dimethylformamid. Der tilsattes 3,6 g (0,149 mol) natriumhydrid, og under nitrogen tilførtes gennem en sprøjte 4,65 g (0,075 mol) ethylmercaptan ved stuetemperatur. Blandingen blev kogende. Herefter opvarmedes den til 100 °C i 4 timer. TLC af reaktionsblandingen efter dette tidsforløb angav, at noget af amin-sidekæden

DK 152045B

41 var blevet spaltet. Reaktiøimeini blev herefter afbrudt, og blandingen inddampedes. Remanensen opløstes i en blanding af ethylacetat og vand, og den fremkomne blanding blev gjort sur til pH 4 hvorefter den blev gjoTt basisk ved tilsætning af en vandig natriumbicarbona't-opløsning. Ethylacetatfasen frasepareredes, vaskede« med en vandig natriumchloridopløsning og inddampedes.

Herved fremkom en brun olie, der oprensedes ved chro-matografi til opnåelse af 14 pct. af titelforbindelsen.

EKSEMPEL 28

Fremstilling af hydrochloridsaltet af 2-(4-acetoxyphenyl)-3-C 4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzothiophen

Til 50 ml methylchlorid sattes 1,1 g (0,0024 mol) af produktet fra eksempel 27. blandingen afkøledes til 0 °C, og der tilsattes 0,44 g (0,006 mol) acetylchlorid. Blandingen omrørtes natten over og inddampedes dere’fter til tørhed til opnåelse af et hvidt skum. Dette vakuum-tørredes ved 80 °C (0,1 mmHg) natten over til opnåelse af 1,2 g af titelforbindelsen som et lysebrunt skum..

Analyse:

Beregnet for C29H28C1N04S: C 66,72, H 5,41, N 2,68, 0 12,26, S 6,14, Cl 6,79 Fundet: C 66,48, H 5,48, N 2,61, 0 12,48, S 5,87, Cl 7,02.

Ved at anvende ovennævnte procedure fremstillede man følgende forbindelser, idet man anvendte produktet fra eksempel 27 som udgangsmateriale:

DK 152045B

42 2-(4-propionyloxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl] benzothiophen fra propionylchlorid;

Massespektrum: Teoretisk 499; fundet 499.

2-(4-valeryloxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl] benzothiophen fra valerylchlorid;

Massespektrum: Teoretisk 527; fundet 527.

2-(4-benzoyloxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)ben-zoyl]benzothiophen fra benzoylchlorid;

Massespektrum: Teoretisk 547 ; fundet 547.

2-(4-adamantoyloxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl ] benzothiophen fra adamantoylchlorid;

Massespektrum: Teoretisk 605 ; fundet 605; og 2-(4-ethoxycarbonyloxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)-benzoyl]benzothiophen fra ethylorthochlorformiat;

Massespektrum: Teoretisk 515 ; fundet 515.

EKSEMPEL 29

Fremstilling af 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)- 6-methoxybenzothiophen

Til 19,8 g (0,049 mol) 2-(4-methoxypheny1)-3-(4-methoxy-benzoyl)-6-methoxybenzothiophen (fremstillet som i eksempel 9) i dimethylformamid sattes 10 g af en 50 pct. oliedispersion af natriumhydrid (0,2 mol). Blandingen sattes til en kold opløsning af 12,4 g ethylmercaptan i dimethylformamid. Den fremkomne blanding opvarmedes

DK 152045B

43 til 65-70 °C og blev holdt ved denne temperatur, indtil reaktionsblandingen ved TLC indikerede fravær af udgangsmateriale. Blandingen inddampedes, og der sattes vand til remanensen, hvorefter den vandige blanding blev gjort sur og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakten vaskedes og inddampedes. Remanensen chromato-graferedes. over silicagel under anvendelse af først 1500 ml benzen, derefter benzen indeholdende 1 procent ethylacetat og endelig benzen indeholdende 3 procent ethylacetat, hvorefter produktet var elueret. Produktet blev opsamlet og omkrystalliseret fra benzen til opnåelse af 10,7 g 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)- 6-methoxybenzothiophen, smeltepunkt 114-166 °C.

Analyse:

Beregnet for C23H1804S: C 70,75, H 4,65, 0 16,39 Fundet: C 70,88, H 4,50, 0 16,11.

EKSEMPEL 30

Fremstilling af citratsaltet af 2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]-6-methoxybenzothiophen

Til 150 ml dimethylformamid indeholdende 1,5 g natrium-hydrid i form af en 50 pct. oliedispersion (svarende til 0,03 mol) sattes 9,55 g (0,025 mol) af benzothio-phenen fra eksempel 29. Blandingen opvarmedes til 35-40 °C i 1,5 timer. Blandingen afkøledes til stuetemp;era-tur, og der tilsattes 3,34 g N-(2-chlorethy1)pyrrolidin i en lille mængde dimethyl formamid. Den fremkomne blanding opvarmedes til 60-70 °C i 1 time og omrørtes ved stuetemperatur natten over. Blandingen inddampedes, og remanensen opløstes i ethylacetat. Ethylacetatopløs-ningen blev vasket adskillige gange med vand, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til en olie. Denne

DK 152045 B

44 rensedes adskillige gange med hexan til fjernelse af den tiloversblevne mineralolie. Man opnåede titelforbindelsen i form af den fri base (10,8 g).

Analyse:

Beregnet for C29H2gN04S: C 71,43, H 5,99, N 2,87, 0 13,13 Fundet: C 71,33, H 6,29, N 2,76, 0 13,08.

Ovennævnte frie base (4,4 g) opløstes i acetone. Opløsningen opvarmedes, og en opløsning af en ækvivalent citronsyre i acetone blev tilsat. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, og 3,4 g af nævnte forbindelse blev opsamlet, smeltepunkt 112-114 °C.

Analyse:

Beregnet for C^H^NO^S: c 61,84, H 5,49, N 2,06, 0 25,89 Fundet: C 61,94, H 5,51, N 1,89, 0 25,64.

EKSEMPEL 31

Fremstilling af 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidino-ethoxy)benzoyl]-6-hydroxybenzothiophen

Der fremstilledes en blanding af 16,5 g 2-(4-methoxy-phenyl)-6-methoxybenzothiophen og 50 g pyridin-hydro-chlorid. Blandingen opvarmedes til 220 °C i 6 timer, hvorefter den udhældtes i isvand. Blandingen filtreredes, og det opsamlede faste stof blev tørret i luft og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 10,5 g 2-(4-hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzothiophen, smeltepunkt 305-306 °C.

Analyse: 45

DK 152045B

Beregnet for Ci4HiO°2S: c 69,4T), H 4,16, 0 13,21, S 13,23 Fundet: C 69,68, H 4,41, 0 12,29, S 12,90.

Til 300 ml acetone indeholdende 50 mg 18-krone-6-ether sattes 10,0 g (0,041 mol) af den ovennævnte diphenoi.., 21,0 g (0,09 mol) α-brom-p-chloracetophenon og 13,8 g (0,1 mol) pulveriseret kaliumcarbonat. Den fremkomne blanding kogtes under tilbagesvaling i 18 timer, hvorefter en ufuldstændig reaktion var sket. Til blandingen sattes 4,2 g α-brom-p-chloracetophenon og 2,76 g kaliumcarbonat i 200 ml N,N-dimethylformamid, og blandingen opvarimdes til 100 °C natten over. Den fremkomne blanding blev meget mørk. Den inddampedes til tørhed, der sattes uvand til remanensen, og de fremkomne krystaller filtreredes fra. Krystallerne vaskedes med vand og methanol. Den gulligbrune remanens ekstraheredes med 300 ml varm acetone, og remanensen omkrystalliseredes to gange fra kogende N,N-dimethylformamid til opnåelse af 9,1 g (41 pct.) 2-[4-(p-chlorphenacyloxy)phenyl]-6-( p-chlorphsen-acyloxy)benzothiophen som næsten hvide krystaller, smeltepunkt cirka 210 °C.

Analyse:

Beregnet for C30H20C12°45 : C 65,82, H 3,68, 0 11,69,, S 5,86, Cl 12,95

Fundet: C 66,04, H 3,55, 0 11,52» S 5,77, Cl 13,19.

Massespektrum: Teoretisk 547; fundet 547.

Til 500 ml 1,2-dic;hliønet!hain sattes 9,0 g (16,4 mmol') af ovennævnte bis-pheoacyletlher, 16,4 »srøl 4-(2-pyrro-

DK 152045B

46 lidinoethoxy)benzoylchlorid og 8,8 g aluminiumchlorid.

Den fremkomne gule suspension omrørtes i 24 timer og kogtes herefter med tilbagesvaling i 1 time. Blandingen udhældtes over is indeholdende 50 ml 2N natriumhydroxid, hvorefter den filtreredes igennem en filterhjælp til fjernelse af uopløselige udgangsmaterialer. Filterkagen vaskedes med methanol, der blev sat til filtratet. Filtratet koncenteredes, og remanensen blev opløst i ethylacetat. Ethylacetatopløsningen vaskedes med vandigt natriumchlorid og tørredes over magnesiumsulfat. Afdampning af ethylacetatet gav 7,6 g af en halvfast gul olie, hvis NMR-analyse viste, at det var en blanding af cirka 80 pct. 2-[4-(p-chlorphenylacyloxy)phenyl]-3-[4-(2-pyrro-lidinoethoxy) benzoyl]-6-(p-chlorphenacloxy)benzothio-phen og 20 pct. udgangsmateriale. Denne blanding anvendtes i næste trin uden yderligere oprensning.

Til 200 ml iseddike sattes 7,6 g af ovennævnte råprodukt. Blandingen opvarmedes til 60 °C, og der tilsattes 20 g zinkpulver, idet temperaturen blev holdt på 60 °C. Reaktionsblandingen omrørtes i 1 time. Blandingen filtreredes igennem en filterhjælp, og filtratet blev inddampet.

Den fremkomne remanens opløstes i en blanding af ethylacetat og en vandig natriumcarbonatopløsning. Ethylace-tatfasen frasepareredes , vaskedes med vandigt natrium-bicarbonat og tørredes over kaliumcarbonat. Blandingen inddampedes til opnåelse af 5 g af en gul olie. Denne chromatograferedes over silicagel, idet der anvendtes en elueringsmiddel-gradient gående fra 100 pct. ethylacetat og gradvis indeholdende methanol indtil en blanding bestående af 1:1 ethylacetat og methanol. Titelforbindelsen (2,6 g) opnåedes i form af en gul olie.

Analyse : 47

DK 15204SB

Beregnet for C27H25N°4S · : c 67,90, H 5,70, N 2,93, 0 16,75

Fundet: C 68,56, H 5,80, N 3,32, 0 16,87.

EKSEMPEL 32

Fremstilling af 2-(4-chlO.r.phe’nyl) — 3 — [4— (2-pyrrolidino-ethoxy )benzoyl]benzothiophen

Til 400 ml ethanol sattes 47,2 g (0,428 mol) thiophenol og 24,0 g (0,428 mol) kaliumhydroxid. Blandingen afkø-ledes til 5 °C, og der tilsattes 100 g (0,428 mol) ot-brom-4-chloracetophenon i små portioner. Blandingen omrørtes og henstod til opvarmning til stuetemperatur, hvorefter den omrørtes natten over. Den fremkomne blanding tilsattes herefter 0,5 mol IN saltsyre og 2 liter vand. De fremkomne lysegule krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 87,5 g (78 pct.) a-(phenylthio)-4-chloracetophenon, smeltepunkt 52-54 °C.

Analyse:

Beregnet for C^Hj^ClOS: C 64,00, H 4,22, 0 6,09, S 1.2,20

Cl 13,49

Fundet: C 64,01, H 3,93, 0 6,22, S 12,52,

Cl 12,94.

Der fremstilledes en blanding af 70 g (0,267 mol) af ovennævnte phenylthioforbindelse og 460 g polyphosphor-syre. Blandingen omrørtes ved 100 °C og opvarmedes herefter til 190 °C og blev holdt på sidstnævnte temperatur i 3 timer. Den fremkomne reaktionsblanding udhældtes 48

DK 152045B

i 2 liter isvand. De fremkomne olieagtige krystaller blev opsamlet, vasket med vand og omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af 21,3 g (33 pct.) 2-(4-chlor-phenyl)benzothiophen, smeltepunkt 193-194 °C.

Analyse:

Beregnet for C14HgClS: C 68,71, H 3,71, S 13,10, Cl 14,49 Fundet: C 68,45, H 3,93, S 13,16, Cl 14,23.

Hydrochloridsaltet af 4-(2-pyrrolidinoethoxy)-benzoesyre (7,77 g, 0,028 mol) omdannedes til det tilsvarende syre-chlorid. Til syrechloridet sattes 7,0 g (0,028 mol) af ovennævnte benzothiophen og 250 ml 1,2-dichlorethan.

Herved fremkom en hvid suspension. Blandingen afkøledes til 0-10 °C og behandledes gradvis med 7,6 g (0,57 mol) aluminiumchlorid, hvilket gav en brunliggul opløsning.

Blandingen omrørtes ved 0-25 °C natten over og udhældtes herefter over en blanding af 200 ml is og 75 ml 5N natriumhydroxid. Den fremkomne blanding inddampedes til næsten tørhed, og remanensen opløstes i chloroform. Chloroformopløsningen vaskedes med vand og inddampedes, hvorefter remanensen opvarmedes med en blanding af 200 ml methanol og 75 ml 5 N natriumhydroxid. Blandingen inddampedes til tørhed, og remanensen opløstes i en blanding af chloroform og vand. Chloroformfasen separeredes fra, tørredes over magnesiumsulfat og inddampedes til en olie. En lille mængde ethylacetat blev tilsat, og der blev skrabet på glasset i den fremkomne blanding.

Herved dannedes krystaller, som blev opsamlet. Moder-luden koncentreredes og chromatograferedes til opnåelse af 11,5 g krystaller, der omkrystalliseredes fra ethyl-ether til opnåelse af 6,63 g (50 pct.) af titelforbindel- sen, smeltepunkt 97-98 °C.

Analyse: H9

DK 152045B

Beregnet for C27H24C1N02S: C 70,19, H 5,24, Cl 7,67, N 3,03, 0 6,93, S 6,94

Fundet: C 70,30, H '5,48, Cl 7,73, N 2,93, *0 6,92, S 6,85.

De omhandlede forbindelser med forne! I afprøves for antifertilitetsvirkning efter følgende f.remgan'.gsmåde:: 50 unge voksne jomfruelige hunrotter, fer ve j eede 200—230 g hver, opdeltes i 10 grupper med 5 i hueor. En <§;r,iappæ tjente som kontrolgruppe, og de andre ni .grupper var forsøgsgrupper, hvor hver sådan forsøgsgruppe rm.od-.bog forsøgs forbindelsen i en bestemt koncentration.. iDern pågældende forbindelse fremstilledes i majsolie i en sådan mængde, at den daglige indgivelse var 0,1 iml aif bærerstoffet. Den beregnede mængde af forsøgsfiærib.dmdelsen i bærerstoffet blev indgivet til hver rotte i den deifi— nerede gruppe ved daglig subeutan indgivelse. Kontrolgruppen modtog kun bærerstoffet. Indgivelsen af bærerstoJffet i kombination med forsøgsforbindelsen og ±>ærersibøf:feit fortsættes på daglig basis i 15 dage. På behandlingens 5. dag anbragtes to voksne hanrotter, der vejede mimdst 250 g, i hver gruppe, og dyrene levede sammen Indtil den 15. dag, på hvilket tidsrum hanrotterne fjernes fra gruppen. Hver gruppe af hunrotter blev herefter holdt i yderligere 7 dage i cellen, hvorefter de blew aflivet og undersøgt for nærværelse af levedygtige eller resorberede fostre.

Antallet af dyr, der udviser tegn på graviditet, i forhold til antallet af dyr i gruppen benævnes "graviditets-forholdet". En forbindelse anses for aktiv, når dette forhold er 0/5 eller 1/5. Et forhold på 2/5 udgør en

DK 152045B

50 marginal aktivitet, og forbindelser, der giver forhold, der er højere end dette, anses for inaktive.

Den følgende tabel I illustrerer de omhandlede forbindelsers antifertilitetsvirkning.

DK 152045B

51

02 -P

<D

-P

•H^d li HH P4 •H O (fl ί> p O M fvj PI o n (S Min p o\ cb'l·! pH.

W) „ _ _ 02 C6 o o m H ° ° ° •Η * »> »

_. CQ ^s in h o o . 10 1/1H

f fi a /\ ^ 9 0

III I

i l / \ oj \ ^ \ /° c ·. S._ / *: \ o=re C ° = °x / I—I Λ Ok m

ih V W

f“H *H _j ι-r» OM

tu γ & o o

η ω / II

10 H-J Ιί~ ·~Λ -u ✓ \ •ri β β 3 v/ •P \ 02

p Μ H

ω cd ‘P fti H ej

+» -H

c P Γ,

^ P W MM

O

Ph n

M OM

. § o o

pH , II

DK 152045 B

52 03

-P

<D

-P

•H TJ (I Η P4 Ή O

'jFj ^ σοοοιη o « o o in <i onm η o in 0\

CiJ «Η FM

„ 5P in in

"j ΟΟΙΛΗΟ OO ΟΙΠΗΟ O O 1Π H OU1H

LO i—I O O O LOM i—I O O O IflHOO i—1 o o

AS

-P

£0 ω

-P

P

o tp ^ o _ O-Θ ~ 1 i Ή 0 0 0) \ /

J2 ro ro ro Z

co nj a a a sf i- Ph a o o o a O O O C\) ii i o 0 „ η Λ 5 ø-ø ^ e-©

H II « II

® · s K o é •ΰ \ / «Ν \ /

ΰ a U Z

Η I —· *tf 6 t- a a rf z a ^ ccj o o a 'tf cm o i i cm a o ή u cm o 0 u i 1 o i a a o o ftj i i a a a

DK 152045B

53 ra -p

CD

p

II

nd H PM

•H o nj cd ni i> & o o o in cm oo oo.H'jfT oo roN in oo o^

C0 Ph LA H O'-n dJ 'H FM

tiD in h m iH in rad oinnoo om omnoo o m i—ι ή o m >h oo •Η rt ~ - - - - - - ----- - ^ ^ ^ ^ Λ * td\ ιΗΟΟΟΟ i—i O r-LOOOO r-i o o o o oo o o o &0 ^ p> s

-P

CO

CO

-P

P

o K-

X3 m -Q

i—i e o o-o β——θ o o II II .1111 i I i i i rn e 6 e i o o o m -S CM £ 52 2 2 22

® Dj ^ 'ΐ U O

20 o æw

CM CM I I CM CM

u u o o

O O O O

II I I

ω ra H T3 r2 OO ·-0 ®-» Π

^ PH 1 I I I M

ci Π3 till Λ .¾ U o ® · ø U 2 S ^ o \ / \/ o o U (Π 1 « ^ 2 II.

o Μ· M· £ 22

CM CM

O u

0 O

1 i m 2

U

O

pj 2 2 2 2 12

DK 152045 B

54 ra -p Q> -p •H-ti 11 H ft

"kJ Jh cs N o 'f N H fl H CN ΓΟ «3· H OOO

ri 54 m 54 0 \

CiJ ft ft «,n in in η h m h

HO ID H H O O H OOO rH OHO

2“ ^3 f\ »\ ff. rs * *v «w *V «% «\ A Ci Λ Λ

OOOO OOO O OOO O HOO

o W) fl a

-P

TO

CO

-P

u J5 O J3

O / \ /·—N

^ -O ^ · · · o ja -o •——»e—® ! j j i cn ®—® · ? ~ ! i i i i i i - { ! i ! S « n, a, *, % %an % % ® ft sj a a a a u a a

CNCMCN CNC'J^-'CMCN

u u - o o o a y y 0 o o o o u o o

|l I I I *— I I

<D ΓΟ ai a

H O

ω ro ™ tos a a

p| q ro ro ro U

•h i te as a h i p, «- o a o o o op ft o o o o o

° i III I

fto 9 1 1 ro . a o ►η ? a a a a a ft

DK 152045B

55 ! m •p Φ p

•Hn3 || fd H PM •H O

ί> P OOrH O O ΓΟ O O CM OOO

(S 54 LTV Pi

CiJ «Η PM

W) in tn tn in

02 d OrlO OHO OHO OHO

/-«S or-} 1Xl5 «V tv ^ tv ·» 1V «V tv tv (V tv ft

-p CQ ^ rH O O H O O H O O H O O

cd o bo CO RØ

4J

u □ lu 'w'

I—I

<—I Ό Ό Ό T> ω n a-o o-· o-© a-ø

m II I ( II II

" I I I I I I I I

H βθβββΟΘΟ \/ \ / \/ \ / CM S 53 Z 2 Η 131 'Μ1 •'f ^ «· K « ffi tf ΓΜ CM CM CM «u

U U U U

0 o o o ™ 1 I I I 7h ω m ro ro a 40 k tf tf / h ® η α o ® » >1 « 5 «"-"HIS S -p 5 v ρΓ V i s 13

P - ° o 1 « § . S

' , R S -P 'd

O R i V i B> · H 1H

Ph V n o o 03 1 Λ I I n ønrao

? A V +5 ti -P H

1 9 A h ra 03 p 1 V <d-p ^ o 1 ·Η ti -P o l> Pi -ri Pi d~P o ►τ1 ►h 1t1 hr1 P|Ή Ή κΟ

tf & K Χ K tiJOPM

· 1 · ti p o Φ

DK 152045B

56

Sammenliqninqsforsøq

Ved den samme procedure som ovenfor beskrevet har man sammenlignet forbindelsen fra eksempel 23 (forbindelse II i nedenstående tabel) med nært beslægtede analoge forbindelser, som kun afviger fra forbindelsen II ved, at gruppen -S- i benzothiophen-gruppen er erstattet af gruppen -0- (forbindelse I i nedenstående tabel), og ved den relative betydning af substituenterne og R (forbindelse III i nedenstående tabel): 0 j/S==\ λ ny\ V-R2 <:yv w .e o o

® ^ O ''B

I I—p1

V

Forbindelse X R R^ R^ I 0 H -0CH3 -0CH2CH2N^j

ii s h -och3 -och2ch2nQ

ΓΛ III S H -0CH„CH_N -0CH, 1 L v_ -5

DK 152045B

57

Man fandt følgende resultater:

Tabel II

Forbindelse Dosis Graviditetsforhold _mq/daq_ I (citratsalt) 1,0 4/5 0,5 4/5 0,05 5/5 II (citratsalt) 1,0 0/5 0,5 0/5 0,1 0/5 0,05 5/5 0,01 2/5 ***"a) citratsalt·*· 1,0 0/5 0,5 0/5 0,1 5/5 0,05 4/5 b) Hydrochlorid- salt 1,0 0/5 0,5 0/5 0,1 1/4 0,05 4/5 0,01 3/4 c) fri base 1,0 0/5 0,5 0/4 0,1 3/5 0,1 2/5 0,05 5/5 "*"^Den periode, hvor forsøgsdyrene levede sammen, blev forlænget med fem dage.

DK 152045B

58

Af den ovenstående tabel fremgår det, at der er en tydelig virkningsmæssig forskel imellem en benzothiophen (forbindelse II) og den tilsvarende benzofuran (forbindelse I). Således er benzofuranen inaktiv i en dosis på mindst 1,0 mg, medens den tilsvarende benzothiophen udviser fulcf antifertilitetsvirkning allerede ved en dosis på 0,1 mg.

Det fremgår ligeledes, at lokaliseringen af en amino-ethoxy-substituent har indvirkning på benzothiophen-forbindelsens biologiske egenskaber. Dette ses ved sammenligning af resultaterne for forbindelse II og forbindelse III. Således udviser forbindelsen II en tydelig og bestemt biologisk virkning, der er væsentligt bedre end virkningen af forbindelsen III. Forbindelsen II er virksom ved doser så lave som 0,1 mg og muligvis lavere, hvorimod forbindelsen III i bedste fald kun er marginalt virksom i disse lave doser.

Man har endvidere sammenlignet en forbindelse ifølge opfindelsen med kommercielle produkter med antifertilitetsvirkning. Nærmere bestemt har man undersøgt forbindelsen fra eksempel 31 (6-hydroxy-2-(p-hydroxyphenyl)benzo-[b]thien-3-yl-p-[2-(l-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl-keton) i sammenligning med kendte østrogen-antagonister. Testforbindelsen har en aktivitetsprofil, som adskiller sig fra aktivitetsprofilen hos de kendte forbindelser.

Ovulationen blokeres af testforbindelsen og af størstedelen af de kendte østrogen-antagonister, når de indgives forud for den endogene østrogen-frigivelse i dyrets cyclus. Testforbindelsen og tre kendte antiøstrogener ! blev indgivet i en enkelt subcutan dosis på den anden dag i tidsrummet mellem to brunstperioder til rotter med en brunstcyclus på 4 dage (idet indgivelsen skete

DK 152045B

59 forud for den forventede endogene østrogenfrigivelse,).

Dyrets æggeledere blev undersøgt for æg efter to dages forløb. Man fandt følgende resultater:

Tabel III

F orbindelse_Dosis_Graviditets for he ld

Testforbindelsen 0,01 mg 3/6 (eksempel 31) 0,05 mg 1/9 0,1 mg 0/4 0,05 mg 2/5

Tamoxifen 0,1 mg 2/7 0,5 mg 0/6 0,05 mg 5/8

Nafoxidin 0,1 mg 4/9 0,1 mg 4/6

Clomiphen 0,5 mg 2/5

Testforbindelsen udviste kun i ringe grad uønsket utero-trofisk og vaginofisk virkning i sammenligning med de kendte forbindelser.

Claims (5)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1,, .kendetegnet 2 ved, at R er di-C^-C^-alkylaminoethoxy, pyrrolidino-ethoxy, piperidinoethoxy, hexamethyleniminoethoxy -eller morpholinoethoxy.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 1 2 ved, at R er hydrogen og R er hydroxy.
3. 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R er hydrogen eller methoxy, R^ er hydrogenn, di-C^-C^-alkylaminoethoxy eller pyrrolidinoethoxy øg R2 er methoxy med den begrænsning, at kun den ene af grupperne R og R^ er hydrogen.
4. 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 1. ved, at R og R begge er hydroxy, og at R er methøxy.
5. 6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendet eg- 1. n e t ved, at R og R begge er hydroxy, og at R er pyrrolidinoethoxy.