SU701539A3 - Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей - Google Patents

Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей

Info

Publication number
SU701539A3
SU701539A3 SU762414465A SU2414465A SU701539A3 SU 701539 A3 SU701539 A3 SU 701539A3 SU 762414465 A SU762414465 A SU 762414465A SU 2414465 A SU2414465 A SU 2414465A SU 701539 A3 SU701539 A3 SU 701539A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
mixture
mol
added
evaporated
benzothiophene
Prior art date
Application number
SU762414465A
Other languages
English (en)
Inventor
Дэвид Джонс Чарльз
Суареш Тулио
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU701539A3 publication Critical patent/SU701539A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Цель изобретени  - разработка сп соба получени  новых биологически активных производных 2-фенил-З-ароил бенэотиофенов общей формулы I или их солей. Поставленна  цель достигаетс  опи сываемым способом получени  производ ных 2-фенил-З-ароилбензотиофенов общей формулы I или их солей, заклю чающимс  в том, что соединение обще формулы II где RC( - водород, алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода, фена цилокси- или п-галокдфенацилоксигруппа; водород, галоид, алкоксигрупиа с 1-5 атомами углерода , фенацилокси- или п-галоидфенацилоксигруппа , или группа формулы -OCH2 CH2NR3R4. где Кз и Е имеют вышеуказанное значение, при условии , что по крайней мере один из радикалов Н, и имеет значение иное, чем водород; А - водород или группа - СОСЕ подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R,, - водород, алкоксигруппа с 1-5 атомами углерода, фен цилокси- или п-галоидфенацилоксигруппа , или гр па формулы -OCH2CH2NR,,R4. где КдИ R имеют вышеуказанное значение; Т - водород или группа - СОСе при условии, что не  вл етс  атомом хлора, ко да Reel водород, и А и Т нэ одинаковы, в присутствии катализатора Фри-г д.зл -Крафтса в среде инертного раст ворител  при температуре от -20°С д температуры кипени  реакционной сме си или, если А представл ет собой группу СОСЕ с соединением общей фор мулы IY )г и полученное соединение общей форму лы I а где Rq, R и Н имеют вышеуказанное значение, выдел ют или в случае необходимости перевод т в соединение общей формулы I, где R, R., и Rg имеют значение , отличное от RQ, и соответственно, Соединение общей формулы 1а, где Rg. или R2g-фeнaцилoкcи- или п1-галоидфенацилоксигруппа , обрабатывают цинком в уксусной кислоте дл  получени  соединений общей формулы I, где R, R или Rg. гидроксил. Соединение общей формулы I, где Rg, или -алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с хлоргидратом пиридина, этилмеркаптидом натри  и трехбромистым бором дл  получени  соединений общей формулы I, где R, R или R,2. - гидроксил. Соединение общей формулы I, где R, R или .R 2.гидроксильна  группа, подвергают взаимодействию с соединением формулы CtCH2CH2.NR R. дл  получени  соединений общей формулы I, где R, R и R2 - группа формулы -OCHj CHjNRjjR Обработкой соединений общей формулы I, где R - гидроксил, соединением общей формулы RgCE, где Rg - ацильна  или алкоксикарбонильна  группа, содержаща  2-6 атомов углерода , бензоильна  или адамантоильна  группа, получают соединени  общей формулы I, где R - ацильна  или алкоксикарбонильна  группа с .2-6 атомами углерода, бензоильна  или адамантоильна  группа. Соединени  общей формулы I, где п О, окисл ют м-хлорнадбензойной кислотой при температуре от -30 до +30°С дл  получени  соединений общей формулы I, где п 1. Синтез исходных веществ. А. 2 Фенилбензотиофен, К 300 мл 2-бромадетофенона и 83 г (0,75 моль) пиридина прибавл ют 150 г (0,75 моль) тиофена. Реакционнуюсмесь кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. После этого пиридин упаривают и полученный остаток раствор ют в этилацетате . Этилацетатный раствор тщательно промывают 1 н. водным раствором гидроокиси натри  и 1 н. сол ной кислотой, затем сушат над безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривают досуха. Коричневое масло перекристаллизовывают из спирта при температуре получают 116 г (68% от теории) ос-(фенилтио)-ацетофенона в виде белых кристаллов;т.пл. 5253°С . Вычислено дл  .: OS,%: С 73,65; Н 5,30; О 7,01; S 14,о4. Найдено, %: С 73,46; н 5,50; ; О 7,25; S 14,30. 63,8 о - (фенилтио)-ацетофенона прибавл ют к 450 г полифосфорной ки лоты при 100°С, нагревают до 190с в течение 3 ч, после чего охлаждают и добавл ют лед. Продукт экстрагируют из водноорганической смеси эфи ром. Эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магни  и затем упаривают в вакууме досуха, получают смолистое вещество, которое перекри таллизовывают из смеси ацетона и спирта, получают 35,2 г (60%) 2-фенилбензотиофена; т.пл. 171-172°G. Б. 2-(4-метоксифенил)-бензотиофе К смеси 45,8 г (0,2 моль) п-метокси фенацилбромида и 22 г тиофена в спи те прибавл ют по капл м при перемешивании раствор 12 г гидроокиси кали  в 30 мл воды. После перемешивани  реакционной смеси в течение 30 мин осадок отдел ют фильтрование и раствор ют в эфире. Эфирный раствор сушат, концентрируют и охлаждаю отдел ют фильтрованием осадок dL - (фенилтио)-4-метоксиацетофенона; т.пл. 83-85°с. Вычислено дл  ,,1: С 69, Н 5,46.. Найдено , %г С 69,52; Н 5,48. Полученный продукт подвергают ци лизации с одновременной изомеризаци по методике, описанной в пункте А, путем нагревани  на масл ной бане с полифосфорной кислотой при температуре около 110°с. Реакционную смесь перемешивают и вьщерживают в течени 1 ч при 100-110°С. Затем смесь охлаж дают и прибавл ют воду. Водную смесь экстрагируют хлороформом, органическ слой отдел ют, сушат и упаривают в вакууме, осадок отдел ют от исто-чник фильтрованием, получают 6 г 2-(4-метоксифенил )-бензотиофена с т.пл.188- 190°С,который очищают перекристаллиз цией из этанола. Вычислено дл  С,, Р., OS , % : С 74,97; Н 5,03; О 6,66, Найдено, %: С 74,69; Н 5,19; О 6,75. В, 2-(4-Метоксифенил)-6-метоксибензотиоЬен . К 700 мл этанола прибавл ют 50 (0,356 моль) м-метокситиофенола и 20 г (0,36 моль) гранулированной гидроокиси кали , после чего небольшими порци ми ввод т в реакционную смесь 82,5 г (0,36 моль) сс-бром-4-метоксиацетофенона. Прибавление реагентов привод т при температуре около 25°с. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Далее этанол упаривают и полученное коричневое масло обрабатывают 2 л воды и 1,5 л эфира. Эфирный слой отдел ют, промывают водой, сушат безводным сул фатом магнй  и упаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси диэтилового и петролейного эфира в отношени 3:1, твердое вещество отфильтровывают , сушат до посто нного веса и получают 78,5 г (76%) «1. - (3-метоксифенилтио )-4-метоксиацетофенона в виде розоватого кристаллического вещества ); т.пл. 53-54С, . Вычислено дл  ,%: С 66,4; Н 5,59; О 16,64; S 11,12. Найдено,%: С 66,55; Н 5,87; О 16,82; S 10,86. Полученный продукт подвергают циклизации с одновременной изомеризацией путем прибавлени  50 г (0,173 моль) продукта к 250 г полифосфорной кислоты, нагретой предварительно до 95°С. Реакционную смесь энергично перемешивают и температуру постепенно повышают до 115-120°С. Анализ смеси с помощью тонкослойной хроматографии показал, что реакци  практически полностью завершаетс  примерно за 5 мин. По истечении 30 мин к реакционной смеси добавл ют лед. Затем температуру повышают до 130°С, причем все это врем  к ней прибавл ют дополнительные порции льда а затем воду, осадок отдел ют от маточника фильтрованием. Полученное дегтеобразное твердое вещество растирают в гор чем метаноле, затем охлаждают и отфильтровывают. Осадок перекристаллиэовывают из 2,5 л этилацетата, получают 30 г 2-(4-метокси фенил) -6-метоксибензотиофена; т.пл. 193-194°С. Вычислено дл  .С Н 1402 S , % : С 71,08; Н 5,22; О 11,84;S 11,86. Найдено, %: С 71,03; Н 5,30; 011,81; S 11,60. Пример 1. Получение 2-фенил 3-(4 метокснбензоил)-бензотиофена. К 75 мл дихлорэтана прибавл ют 7 г (0,033 моль) 2-фенилбензотиофена и 5,80 г (0,084 моль) 4-анизоилхлорида . Смесь охла сдают до 0°С и осторожно прибавл ют к ней 4,65 г (0,035 г) хлористого алюмини . Реакционную смесь перемешивают в течение 1ч и затем прибавл ют к ней лед. Образовавшийс  органический слой отдел ют, промывают водой и упари ,вают. К остатку прибавл ют 250 мл метанола и 10 мл 5%-ного водного раствора гидроокиси натри . -Полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего упаривают в вакууме. К остатку прибавл ют эфир и воду. Эфирный слой отдел ют и промывают 1 н. раствором гидроокиси натри , затем 1 н.сол ной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натри . Далее эфирный слой сушат безводным сульфатом магни , фильтруют и упаривёиот. Остаток перекристаллизовывают из метанола с добавлением активированного угл , получают 7,7 г (67% от теории ) 2-фенил-З-(4-кетоксибенэоил)-бензотиофена в виде светло-коричневых кристаллов; т.пл. 107-109°С. Пример 2. Получение 2-фенил -3-{4-оксибензоил)-бензотиофена. Смесь 4 г (0,012 моль) из примера 1 и 20 г гидрохлорида пиридина ки п т т с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего гор чую реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, наход щуюс  в смесителе. Образующийс  кристаллический осадок отдел ют фильтрованием. Полученные кристаллы раствор ют в этилацетате и этилацетатный, раствор промывают насыщенным водным раствором хлористо го натри , после чего сушат над безводным сульфатоммагни . Высушенный этилацетатный раствор быстро хроматографируют на колонке с силикагелем использу  этилацетат в качестве элюента . Этилацетатный элюент упаривают в вакууме досуха и в остатке полуЧают темное масло, которое медленно эакристаллизовываетс  при сто нии. Полученный кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси метанола и воды и после сушки в вакуум получают 2,79 г (73%) 2-фенил-З-(4-оксибензил )-бензотиофена в виде све ло-коричневых кристаллов;ТоПл. 163- 165°С. Вычислено дл  С-ц .S,%: С 76,3 . Н 4,27 О 9,68; S 9,70. Найдено, %:С7б,31;Н4,48 О 9,76; S 9,70. Пример 3. Получение 2-фенил З-бензоил-б-метоксибензотиофёна. 100 г (0,788 моль) оксалилхлорид раствор ют в 100 мл дихлорэтана и к полученному раствору, температура к торого 25°С, прибавл ют по капл м п пе1ремешивании раствор 25г (0,179мол м-метокситиофенола в 50 мл дихлорэт на.После прибавлени  указанного рас вара смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и оставл ют при перемешивании на ночь.Затем рас воритель и избыток оксалилхлорида у ривают н вакууме и к остатку прибавл ют 100 мл дихлорэтана.Полученную см охлаждают до О с и при перемешивани прибавл ют к ней трем  порци ми 23, (0,178 моль) хлористого алюМини .Ре ционную смесь перемешивают в течени 15 мин, после чего добавл ют лед. Дихлорэтан упаривают из смеси и образовавшиес  при этом желтоватооранжевые кристаллы отфильтровывают и кристаллы сушат в вакууме при 40°С до посто нного веса и получают 31,2 г (89% от теории)-6-метокси-2 , З-диоксо-2, 3-диг1 дробензотиофе на. Аналитический образец продукта перекристаллизовывают из смеси метанола и воды, получают чистое веще ство; т,пл, 165-166 с. К 350 мл кип щей воды добавл ют 31 г (1,159 г) синтезированного диоксибензотиофена и 24,8. г (0,234 моль) карбоната натри . К еще гор чей смеси прибавл ют раствор 79,4 г (0,466 моль) oi-хлорфенилуксусной кислоты и 37,0 г (0,349 моль) карбоната натри  в 500 мл воды. После завершени  прибавлени  этого раствора реакционную смесь нагревают в течение 5 мин, добавл ют активированный уголь и смесь охлаждают до 30°С, Далее реакционную смесь фильтруют и фильтрат подкисл ют 100 мл 12 н. сол ной кислоты, при этом происходит образование желтого маслообразного осадка, который при сто нии кристаллизуетс . Смесь гомогенизируют в смесителе, промывают водой, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 35-40°С, получают 53,9 г (98% от теории) оС -(2-карбоксикарбонил-5-метоксифенилтио )-фенйлуксусной кислоты. Вычислено дл  С, ,%: С 58,95; Н 4,07; О 21,12; S 9,26. Найдено,%: С 58,83; Н 4,12; О 27,89; S 9,03. Смесь 53 г (0,153 моль) синтезированного производного фенйлуксусной кислоты и 63 г (0,765 моль) безводного ацетат-а натри  в 780 г (7,65 моль) уксусного ангидрида медленно нагревают при перемешивании до кийени  и затем кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин. Избыток уксусного ангидри-. да гидролизуют осторожным добавлением к реакционной смеси 1 л воды. Полученную смесь выливают на измельченный лед и разбавл ют до 3,5 л добавлением дополнительного количества льда, при этом наблюдаетс  образование коричневого осадка, ; который отдел ют фильтрованием и тщательно промывают холодной водой. Полученный влажный твердый продукт используют на следующей стадии синтеза без дальнейшей очистки. Анализ образца продукта показывает, что он представл ет собой смесь 2-фенил-З-карбокси-8-метоксибензотиофена и его предшественника ангидрида 2-фенил-3-ацетокси-6-метоксй-2 ,3-дигидробензотиофен-2 ,3-дикарбоновой кислоты. Влажный продукт, полученный на предыдущей стадии синтеза, кип т т с обратным холодильником в смеси 700 мл 2 н, раствора гидроокиси натри  и 250 мл этанола в течение 20 мин, после чего этанол упаривают, к остатку добавл ют лед и холодную воду и смесь подкисл ют, добавл   25Л мл 6 н, сол ной кислоты при , при этом наблюдаетс  образование твердого рыжевато-коричневого осадка, который отдел ют фильтрованием. Этот коричневый Твердый продукт перекристаллизовывают из метанола и получают 31,2 г (71% от теории) 2-фенил-З-ка бокси-6-метоксибензотиофена;т,пл. 1 199°С. Вычислено дл  С 67,59; Н 4,25; О 16,88; S 11,8. Найдено, %: С 67,38 ; Н 4,47 ; О 16,85; S 11,16. Масс-спектр вычислено 284;найд но 284. Полученное вещество 10,0 г (0,0352 моль превращают в соответст вующий хлорангидрид перемешиванием с 8,3 г (0,07 моль) тионилхлорида и двум  капл ми пиридина в 200 мл без водного эфира при 25°С в течение 12 ч. Затем эфир и избыток тионилхло рида упаривают в вакууме, к остатку прибавл ют 50 мл бензола, смесь упа ривают досуха и обработку остатка бензолом повтор ют еще раз. Полученный таким образом хлоранги рид раствор ют в 100 мл сухого эфйра и к раствору прибавл ют суспензию дифенилкадми , полученного в результ те прибавлени  при 25с 5,7 г (0,031 -моль) хлористого кадми  к 100 мл эфира, содержащего 0,07 моль фенилмагнийбромида. После завершени  прибавлени  суспензии реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 15 мин. После этого к смеси добавл ют лед, образовавшийс  эфирный слой отдел ют и промывают последовательно 1 н, сол ной кислотой , 1 н. раствором гидроокиси натри и насыщенным водным раствором хлорис того натри . Далее эфирный слой сушат , получают 12,3 г желтого кристал лического продукта; его перекристаллизовывают из смеси 700 мл бензола и 40 мл гексана. Перва  порци  кристаллов (6,4 г) и втора  порци  крис таллов (2,2 г) составл ют в сумме 71% от теоретически возможного выход целевого продукта. Аналитический образец продукта 2-фенил-3-бензоил-6-метоксибензотиофена , перекристаллизованный еще раз, имеет т.пл. 108- 110°С. Продукт идентифицирован по данным элементного анализа. Вычислено дл  % С 76,2; Н 4,68; О 9,23; S 9,31. Найдено, %: С 76,65; 4,92;О 9,56 S 9,33. Пример 4. Получение 2-фенил -З-бензоил-6-оксибензотиофена. Смесь 6 г (0,017 моль) продукта из примера 3 и 25 г гидрохлорида пиридина нагревают с обратным холодиль ником (кип т т) в течение 1 ч, затем обрабатывают и хроматографируют как в примере 2, получают желтое кристал лическое вещество. Эти кристаллы раствор ют в гор чем ацетоне, к раст вору добавл ют метанол и ацетон отгон ют . Оставшуюс  смесь упаривают до объема, равного примерно 100 мл и прибавл ют к ней 10 мл гор чей воды . Затем смесь охлаждают и затирают до получени  4,4 г (76%) 2-фенил-З-бензоил-6-оксибензотиофена в виде желтовато-золотистых кристаллов; т.пл, 221-222°с. Продукт идентифицируют по данным элементного анализа. Вычислено дл  QZ-, 4 г С 76,34; Н 4,27; О 9,68; S 9,70. Найдено, %: С 76,18; Н 4,39; О 9,40; S 9,85. Пример 51 Получение 2-фенил-3- (4-метоксибензоил)-6-мвтрксибензотиофена . Использу  методику примера 3, 10 г (0,0352 моль) 2-фенил-З-карбокси-6-метоксибензотиофен превращают в соответствующий хлорангидрид. Полученный хлорангидрид раствор ют в 150 мл дихлорэтана. К этому раствору прибавл ют 3,89 г (0,036 моль) анизола . Смесь охлаждают до 0°С и осторожно прибавл ют к ней 4,80 г (0,036 моль) хлористого алюмини . Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего к ней прибавл ют лед, образовавшийс  органический слой отдел ют, промывают водой, сушат безводнЕлм сульфатом магни  и после упаривани  в вакууме досуха получают желтое масло , которое кристаллизуют из метанола , получают 11,60 г (88% от теории ) 2-фенил-З-(4-метоксибензил)-6-метоксибензотиофена в виде почти бесцветных кристаллов;т.пл. 132- 132,5°С. Вычислено дл  C,T, С 73,77; Н 4,85; О l2,32; S 8,56. Найдено, %: С 74,02; Н 4,96; О 13,05; S 8,38. Пример 6. Получение 2-фенил 3- (4-оксибензоил)-6-оксибензотиофена . Использу  процедуру диметилировани , описанную в примере 2, 70 г продукта (0,0187 моль), полученного в примере 5, подвергают обработке гидрохлоридом пиридина, получают 5,72 г (88% от теории) 2-фенил-З- (4-оксибензоил)-6-оксибензотиофена) т.пл. 245-246°С. Вычислено дл  Сан OjS,% : С 72,81 Н 4,07; О 13,86; S 9,26. Найдено, %: С 72,58; Н 4,24; О 13,82; S 9,40. Пример 7. Получение 2-(4-метоксифенил )-З-бензоил-6-метоксибензотиофен . К 300 мл дихлорэтана, охлажленного до , прибавл ют 6,0 г (0,022 моль) 2-(4-метоксифенил)-6-метоксибензотиофена и 3,10 г (0,22 моль) бензоилхлорида. Поддержива  температуру смеси на уровне осторожно прибавл ют к ней при интенсивном перемешивании хлористый алюминий небольшими порци ми. Полученный реакционный раствор, окрашенный в красный цвет, перемешивают в течение 1ч, после, чего разбавл ю водой. Желтый органический слой отдел ют , промывают 200 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и з тем 200 мл насьощенного водного раст вора хлористого натри . Далее органический слой сушат безводным карбо натом кали  и после упаривани  раст ворител  получают вещество слегка желтоватого цвета, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем , использу  бензол и 5%-ный ра вор этилацетата в бензоле в качеств элюентов . .. Упаривание соответствующих фракций элюата приводит к получению продукта в виде желтоватых кристаллов. Этот продукт перекриста лизовывают из метанола и получают 3,5 г (42% от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил)-3-бензоил-б-метоксибензотиофена; т,пл. 110,5-111 С. Пример 8. Получение 2-(4-оксифенил )-З-бензоил-6-оксибензотиофена . Продукт, полученный в примере 7, вз тый в количестве 2,5 г (0,067 мо подвергают диметилированию в соотве ствии с методикой примера 2, исполь зу  дл  этого 10 г гидрохлорида пиридина . В результате диметилировани  получают 2,1 г (91% от теоретически возможного выхода) целевого соединени ; т.пл. 203-205°С (с, разложением ) . Вычислено дл  С, , %: С 72,81; Н.4,07; О 13,86; S 9,26. Найдено, %: С 72,54; Н 4,09; О 13,80; S 9,23. Масс-спектр: вычислено 346; найдено 346. Пример 9.Получение 2-(4-ме оксифенил) -3-(4-метоксибензоил)-6-метоксибензотиофена . Смесь 10 г (0,037 моль) 2-(4-метоксифенил )-6-метоксибензотиофе на в 700 мл дихлорэтана охлаждают до и при перемешивании прибавл ют к ней по капл м смесь 6,31 г (0,087 моль) 4-анизоилхлорида и, 5,07 г (0,038 моль) хлористого алюм ни  в дихлорэтане. Реакционную смесь перемешивгиот при 0°С в течение 2 ч, после чего ливают ее в смесь воды со льдом,Орг нический слой отдел ют от водного в делительной воронке, водный слой экстрагируют хлороформом и хлорофор менный экстракт объедин ют с органи ческим слоем, который промывают вод ным раствором бикарбоната натри , затем водой. Органический экстракт сушат безводным сульфатом магни  и после упаривани  в вакууме получаю масло, которое раствор ют в 500 мл метанола, и к полученному раствору прибавл ют 15 мл 5 н. водного раст ра гидроокиси натри . Полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего метанол упаривают. Остаток экстрагируют эфиром и эфирный слой промывают сначала воднымраствором хлористого натри , а затем водой. Затем эфирный слой отдел ют и упаривают в вакууме досуха, получают 14,6 г желтоватого масла, очистка которого хроматографией дает 13,9 г (93% от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-метоксибензоил ) -б-метоксибензотиофена в виде желтого масла. Вычислено дл  %5 С 71,25; Н 4,98; О 15,82;S 7,93. Найдено, %: С 71,25; Н 4,90; О 15,78; S 7,65. Пример 10. Получение 2-(4-оксифенил )-3-(4-метоксибензоил)-б-оксибензотиофен , Смесь 53 г продукта, полученного в примере 9, с сухим хлороформом охлаждают до и осторожно прибавл ют к ней 75 г трехбромистого бора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего выливают в воду, хлороформеннуй слой отдел ют , а водный слой экстрагируют дополнительным количеством хлороформа., причем эту хлороформенную выт жку объедин ют с первоначальным хлороформенным слоем, Полученную хлороформенную смесь фильтруют., и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток раствор ют в бензоле, бензольный раствор фильтруют, концентрируют досуха и остаток хроматографируют из силикагел , использу  10%-ный раствор эфира в бензоле в качестве элюента. Фракции, содержащие вещество с одинаковым значением R г объедин ют и повторно хроматографируют на окиси алюмини , использу  эфир в качестве растворител  с последующим элюированием продукта 10%-ным раствором метанола в эфире. 2-(4-Оксифенил )-3-(4-метоксибензоил)-6-оксибензотиофен , получают с выходом 5,8 г; т.пл, 138-140С. Вычислено дл  , , % : С 70,20; Н 4,28; О 17,00. Найдено, %: С 70,46; Н 4,50; О 16,87. Пример 11. Получение лимоннокислой соли 2 фенил-3- 4-(2-пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотиофена. К 50 г (0,328 моль) метилового эфира п-оксибензойной кислоты в 250 мл безводного диметилформамида прибавл ют 68 г (0,4 моль) хлоргидрата N-(2-хлорэтил)-пирролидин. К полученной смеси прибавл ют порци ми 19,2 г (0,8 моль) гидрида натри . Когда выделение газа прекращаетс , .реакционную смесь нагревают до
в течение 72 ч. Избыток гидрида натри  разлагают, добавл   к реакционной смеси по капл м 50 мл метанола. Остаток после отгонки растворител  раствор ют в смеси этилацетата в лед ной воде. Этилацетатный слой отдел ют , трижды промывают его (порци ми по 50 мл) водным раствором хлористого натри , затем безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха получают темно-коричневое масло, которое раствор ют в эфире и полученный эфирный раствор экстрагируют 400мл 1 н. сол ной кислоты . Сол йокислый экстракт дважды промывают 500 мл эфира, затем охлаждают до и нейтрализуют 250 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  . Полученную смесь, имеющую щелочную -реакцию, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха, получают 53 г (65% от теории) метилового эфира 4-(2-пирролидиноэтокси )бензойной кислоты в виде почти бесцветного масла; т,кип, 151-155°С при 0,1 рт.ст.
К 150 мл метанола прибавл ют 30,5 г {0,122 моль) полученного метилбензоата и 61,2 мл 2 н, водного раствора гидроокиси натри , Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч, после чего охлаждают и упарива от досуха. Полученный остаток раствор ют в зоде п раствор промывают несколько раз эфиром . После этого водный слой подкисл ют 42 мл (0,25 моль) 6 и, сол ной кислоты. Полученный кислый раствор концентрируют до объема пор,чдка 300 мл и нагревают на паровой бане до образовани  прозрачного ра.створа, который затем охлаждают до 5°С. Выпавшие в осадок белые кристаллы собирают , проплывают лед ной водой ипосле сушки в вакууме получают 29,1 г (87,5% от теории) сол нокислой соли 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты т.пл. 255 250°С, Соль идентифицируют по данным элементного анализа.
Вычислено дл  С, M-IB CeNO , %: С 57,46; Н 6,68; N 5,15;Се 13,05,
Найдено, %: С 57,24; Н 6,75; N5,11; се 13,07.
К 50 мл бензола прибавили 5,0 (0,018/моль синтезированной сол нокислой соли 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензойной кислоты и 25 мл (0,35 мол тионилхлорида. Реакционную соль кип т т с обратным холодильником в течение двух часов с добавлением двух кап.ель диметил формами да, при этом наблюдаетс  растворение кислоты с образованием раствора бледно-желтого цвета. Далее реакционную смесь упаривают досуха и к остатку прибавл ют 50 мл дихлорэтана. Полученную смесь
снова упаривают досуха. К полученной сол нокислой соли, представл ющее более кристаллическое вещество, прибавл ют 150 мл дихлорэтана, 2,4 г (0,018 моль) хлористого алюмини  и 3,78 г (0,018 моль) 2-фенилбензотиофена . К этому раствору добавл ют дополнительно 2,4 г хлористого алюми- . ни  и смесь оставл ют при перемешивании на ночь, при этом наблюдаетс  выделение хлористого водорода и обра0 зование раствора красно-коричневого цвета, К этой реакционной смеси прибавл ют лед, затем подщелачивают 5 н. водным раствором гидроокиси натри  и затем упаривают. Остаток после упа5 ривани  раствор ют в этиладетате и Этилацетатный раствор промывают снаЧсШа 2 н. раствором гидроокиси натри  и затем водой. Далее этот этилацетатный раствор сушат безводным
0 сульфатом магни , затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле, получают 6,2 г (81%) свободного основани , которое превращают в лимонно5 кислую соль прибавлением к нему 3,05 г лимонной кислоты в 60 мл о метилэтилкетона, получают 8,23 г лимоннокислой соли 2-фенил-З- 4-(2-пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотиофена
Вычислено дл  С К з ЫОоВ, %: С 63,96; Н 5,37; Ы 2,26.
Найдено, %: С 63,67; Н 5,26; N 2,18.
Пример 12, Полученр е лимонЭ нокислой соли 2-фенил-З- 4-(2-пирролидиноэтокси ) -бензонл -6-метокси-бензотиофена .
К 200 МП дихлорэтана прибавл ют 6,72 г (0,035 моль) 2-пирролидиноэтоксибемзола , полученного при обработке фенола сол нокислой солью 1-пиррол дино-2 хлорэтана в присутствии гидрида натри  в безводном диметилформамиде при 0°С. Смесь ох5 лаждают до 0°С и пропускают через нее избыток хлористого водорода. Полученный раствор упаривают досуха и белый кристаллический остаток суспендируют в 200 мл дихлорэтана. К
0 этой смеси прибавл ют при перемешивании хлорангидрид, полученный из 10 г (0,035 моль) 2-фенил-З-карбокси-6-метоксйбе .нзотиофена. Полученную смесьохлаждают до 0°С и при5 бавл ют к ней 4,8 г (0,036 моль) хлористого алюмини  и через некоторое врем  еще 4,8 г хлористого алюмини , оставл ют при перемешивании на ночь. Затем прибавл ют лед и
0 подщелачивают 5 н. водным раствором гидроокиси натри . Далее смесь упаривают, а остаток раствор ют в .смеси этилацетата и воды с добавлением небольшого количества хлороформа . Органический слой отдел ют и
промывают 2 н. водным раствором гидроокиси натри . Продукт экстрагируют из органического сло , использу  дл  этой цели избыток 0,05 н. сол ной кислоты, Сол нокислый экстракт промывают эфиром и затем подщелачивают 5 н, раствором гидроокиси натри . Полученный продукт экстрагируют этилацетатом и этилацетатный раствор сначала сушат безводным сульфатом магни , затем фильтруют и упаривают в вакууме досуха, получают 6,75 г свободного основани , которое превращают в лимоннокислую соль обработкой 3,4 г лимонной кислоты в 60 мл ацетона. Упаривание ацетона и растирание остатка с эфиром дает 8,85 г (39% от теории) целевого продукта в виде кристаллического тведого вещества.
Вычислено дл  с Нд. S, % С 62,85; Н 5,43; N 2,16;.S 4,91.
Найдено, %: С 62,95; Н 5,48; N 1,99; S 5,05.
Пример 13. Получение 2-(4-метоксифенил )-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена .
К 250 мл дихлорэтана прибавл ют 15 г (0,0625 моль) 2-(4-метоксифенил )-бензотиофена, 10,74 г (0,063 моль) анизоилхлорида и 8,4 г (0,063 моль) хлористого алюмини . Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч. Тонкослойна  хроматографи  реакционной смеси показала , что по истечении указанного периода в реакционной смеси обнаруживгиотс  следы исходного бензотиофена Поэтому к смеси прибавл ют дополни , тельно 1,1 г анизоилхлорида и 0,8 г хлористого алюмини  и перемешивают в течение 1 ч. Использу  методику выделени  продукта, описанную в примере 1, получают 22,7 г (98% от теоретически возможного выхода) 2-(4-метоксифенил )-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена; т.пл. 124-126°С.
Вычислено дл  , %: С 73,77; Н 4,85; О 12,82; S 8,56.
Найдено, %: С 73,68; Н 4,95; О 13,01; s;8,38.
Пример 14,Получение 2-(4-ок .сифенил) -3- (4-метоксибензЬил) -бензотиофена.
К 500 мл хлороформа прибавл ют 15 г (0,04 моль) бензотиофена из примера 13. К этой смеси, температуру которой поддерживают на уровне 25°С при перемешивании добавл ют 17,9 г (0,071 моль) трехбромистого бора. Смесь перемешивают в течение 36 ч, после чего прибавл ют к ней воду и лед. Хлороформенный слой отдел ют, сушат безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха, получают 15,2 г коричневого масла, которое хроматографируют из колонки диаметром 2,54 см и длиной 30 см, заполненной силикагелем, с использованием градиентной элюции. Градиент создают с помощью 1500 мл бензола и 1500 мл 10%-ного раствора этилацетата в бензоле. Фракции, содержащие вещество, упаривают и получают 9,21 (64% от теории) 2-(4-оксифенил)-3- (4-метоксибензоил)-бензотиофена.
Пример 15. Получение лимоннокислой .соли (2-пирролидиноэтокси ) -фенил -3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена .
К 100 мл диметилформамида, охлажденного до 0°С, прибавл ют 9,2 г (0,0256 моль) бензотиофена, полученного в примере 14, 4,35 г (0,0256 мо гидрохлорида N-(2-хлорэтил)-пирролидина и 1,44 г (0,060 моль) гидрида ,натри . Смесь нагревают при 70°С в течение 4 ч. Анализ реакционной смеси методом тонкослойной хроматографии показал наличие в ней исходного вещества. Поэтому к смеси прибавл ют дополнительно 0,72 г гидрида натри  и нагревают при в течение 1 ч, после чего ее охлаждают и смешивают со льдом. Далее из полученной смеси отгон ют в вакууме диметилформамид и к остатку прибавл ют воду и эфир. Эфирный слой отдел ют, промывают дважды 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри , а затем 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натри . Эфирный слой сушат безводным карбонатом кали  и после упаривани  в вакууме получают 9,3 г (80% от теории) масла, которое раствор ют в 50 мл гор чего метилэтилкетона и к полученному раствору прибавл ют 4,28 г (0,02035 моль) моногидрата лимонной кислоты, растворенного в 50 мл гор чего метилэтилкетона . При охлаждении реакционной смеси наблюдаетс  выпадение кристаллического осадка. Эту смесь разбавл ют 400 мл эфира и оставл ют .при 0°С, после чего извлекают образовавшийс  осадок и получают 11 г (64% от теории) соединени  в виде бесцветных кристаллов; т.пл, 86-92 С
Вычислено дл  Сз4 Н этМО S, % : С 61,16; Н 5,59; N 2,10; 026,36; S 4,80.
Найдено, %: С 61,43; Н 5,46; N 2,26; О 26,58; S 4,62.
Пример 16. Получение (2-пирролидиноэтркси)-фенил -3-(4-метоксибензоил )-бензотиофена.
Продукт, полученный в примере 15 (3,33 г 0,005 моль), смешивают с 75 мл воды, к этой смеси прибавл ют лед вместе с 150 мл эфира и затем осторожно прибавл ют при перемешивании и встр хивании 10 мл2 н. водного раствора гидроокиси натри . Эфир ,ный слой отдел ют, промывают 25 мл насыщенноговодного раствора хлористого натри , сушат безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха. Полученное желтоватое маслЬ сушат в вакууме при до посто нного веса, получают 2,21 г (97% от теоретически возможного выхода) соединени ,
Вычислено дл  , %: С 78,50; Н 5,95; N 3,06; S 7,01.
Найдено, %:С73,35;Н5,96; N 3,00; S 7,06.
Пример 17. Получение сол нокислой соли (2-пирролидино этокси)-фенил)(4-метоксибензоил} -бензотиофена.
Продукт, полученный в примере 15 (3,82 г 0,005 моль), превращают в свободное основание по методике, описанной в примере 16. Далее продукт раствор ют в 50 мл метиленхлорида . Смесь охлаждают до и прибавл ют к ней избыток сухого хлористого водорода. После этого метиленхлоридный раствор упаривают и остаток сушат в вакууме при 40°С, получают 2,31г (94%) гидрохлорида (2-пирролидиноэтокси).-фенил 3- (4-метоксибензиол )-бензотиофена в виде 1белой вспенившейс  массы.
Пример 18. Получение (2-пирролидиноэтокси)-фенил -3- (4-оксибензоил)-бензотиофена.
К 50 мл сухого диметилформамида прибавл ют 1,2 г (2,6 моль) продукта , полученного в примере 16 К этой смеси прибавл ют в атмосфере азота 0,625 г (25 ммоль) гидрида натри , а затем медленно ввод т из шприца
0,620 (10 ммоль) этилмеркаптана, при этом наблюдаетс  бурное вскипание .реакционной смеси, обусловленное интенсивным выделением газа. Когда выделение газа прекращаетс , реакционную см&сь нагревают при .7 5° С на масл ной бане в течение 12 ч, после чег к ней по капл м прибавл ют 5 мл этилового спирта. Полученного смесь упаривают досуха и остаток раствор ют в смеси этилацетата и воды. Этилгщетатный слой отдел ют, промывают 50 м.л насыщенного водного раствора хлористого натри  и затем многократно 15 м 1 н. сол ной кислоты. Сол нокислые выт жки объедин ют, промывают эфиром и подщелачивают холодным раствором 1 н. гидроокиси натри . Далее щелочн смесь экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой отдел ют, сушат безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха, получают 0,54 желтого масла, которое очищают хроматографией , получают 0,4 г соединени  в виде желтой вспенившейс  массы
Пример 19, Получение лимоннокислой соли (2-диэтиламинЬэтокси )-фенил -3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена .
Использу  методику, описашную в пмере 15, 4,9 г (а,014 моль) 2-(4-окс
фенил)-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена обрабатывают гидридом натри  и 1-диэтиламино-2-хлорэтаном. Продук обрабатывают лимонной кислотой и пол чают 4,8 г цитрата (2-диэтиламнозтокси )-фенил -3-(4-мвтоксибензоилбензотиофена; т.пл. 128-132°С.
Вычислено дл  С Н37 NO.,c,S, %: С 62,66; Н 5,72 О 24,55; S 2,15,
Найдено, %: С 62,95; Н 5,46; О 24,36; S 2,02.
Пример 20. Получение 2-(4-оксифенил )-3-(4-оксибензоил)-бенэотиофена .
5 Г (0,0134 моль) 2-(4-метоксифенил )-3-(4-метоксибензоил)-бензотиофена , полученного по методике примера 13, смешивают с 20 г гидрохлорида пиридина. Полученную смесь обрабатывают по методике примера 2. получают 4,22 г (91% от теоретически возможного выхода) 2-(4-оксифенил)-3- (4-оксибензоил)-бензотиофена в виде красновато-коричневых кристаллов,. т.разм. 90°С.
Вычислено дл  С,, ,S,%s С 72,81; Н 4,07; О 13,96; S 9,26.
Найдено, %: С 73,05; Н 4,27; о О 14,10; S 8,95.
Пример 21. Получение (2-пирролидиноэтокси)-фенил -3- 4- (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -бензотиофена в виде бислшлоннокислой соли .
Продукт, полученный-в примере 20, обрабатывают двум  эквивалентами гидрида натри  и двум  эквивалентами N-(2-хлорэтил)-пирролидина в соответствии с методикой примера 19, получают 16,5 г красновато-коричневого масла.
Это масло, обрабатывают лимонной кислотой и затем нагревают в ацетоне . Образовавшуюс  суспензию охлаждают и прибавл ют к ней эфир. Масло отдел ют и раствор ют в метаноле. Полученный раствор оставл ют при комнатной температуре до получени  кристаллического осадка целевого соединени ;т.пл. 115°С.
Вычислено-дл  S, %: С 58,43; Н 5,67; N 3,03; О 29,40,
Найдено, %: С 58,20; К 5,43; N 2,91; О 29,54.
Пример 22. Получение 2-(4-метоксифенил )-3-(4-оксибензоил)-бензотиофена .
К суспензии 2,9 г (0,12 моль) гидрида натри  в масле прибавл ют при перемешивании 13 г (0,35 моль) 2-(4-метоксифенил)-3-(4-мвтоксибензоил ) -бензотиофена, полученного по методике примера 13, в диметилформамиде . Смесь прибавл ют к холодному раствору 7,5 г этилмеркаптана в диметилфорнамиде . Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2ч, контролиру  окончание реакции с помслдью тонкослойной хроматографии. Общп  продолжительность реакции составл ет около двух часов. Далее реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, к остатку прибавл ют воду, водную смесь подкисл ют и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают, сушат безводным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха. Остаток пере кристаллизовывают из бензола и получают 9,1 г (73% от теории) 2-{4-метоксифенил )-3-(4-оксибенэоил)-бензотиофена; т.пл. 188-189°C, Вычислено дл  С 73,31; Н 4,47; О 13,32. Найдено, %: С 73,14; Н 4,45; О 13,54. Пример 23. Получение лимоннокислой соли 2-(4-метоксифенил -3- 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил -бензотиофена . . К 100 мл безводного диметилформа мида прибавл ют 10,0 г (0,028 моль бензотиофена, полученного в примере 22, и 4,76 г (0,028 моль) Н-(2-хлор этил)-пирролидингидрохлорида при ко натной температуре и перемешивании 1,7 г (0,07 моль) гидрида натри , при этом наблюдают бурное вскипани реакционной смеси. Когда выделение газа прекратитс , смесь нагревают течение ночи при . Тонкослойна хроматографи  реакционной смеси по казала наличие в ней исходного вещества , поэтому к ней добавл ют 0, (0,024 моль) гидрида натри  и 1,7 (0,01 моль) гидрохлорида амина. Ре ционную смесь перемени вам т при 80 еще в течение 1 ч затем добавл ют ней 50 мл этанола и упарИвают досу ха. Остаток раствор ют в смеси вод и эфира. Эфирный слой отдел ют и экстрагируют несколько раз 0,5 н. сол ной кислотой. Сол нокислые экстракты объедин ют и промывают э ром, после чего подщелачивают, пол ченное основание экстрагируют эфир Эфирный слой отдел ют, сушат безво ным сульфатом магни  и упаривают в вакууме досуха, получают 10,5 г (83% от теории) соединени ;т.пл. 9 П р и м, е р 24. Получение лимо нокислой соли 2-(4-метоксифенил)-3 -.4- (2-пиперидиноэтокси) -бензоил зотиофена . Сначала приготовл ют смесь 3,6 (0,01 моль) 2-(4-метоксифенил)-3-( -оксибензоил)-бензотиофена, получе ного по методике примера 22, и 0,01 моль гидрида натри  (50%-на  дисперси  в масле) в диметилформамиде . Эту смесь нагревают при 35°С течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной темпе туры и прибавл ют к ней при переме вании 0,01 моль N-(2-хлорэтил)-пип ридина, Эту смесь нагревают до 65- 70С в течение 1 ч, после чего переешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь упаривают в вакууме досуха. К остатку прибавл ют воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт отдел ют, промывают и упаривают в вакууме К остатку прибавл ют 0,01 моль лимонной кислоты в гор чем ацетоне. Ацетон упаривают и замен ют его метилэтилкетоном , после чего смесь охлаждают до комнатной температуры, выпадает осадок, который отфильтровывают и сушат в вакууме; т , пл. 105-107°С. Вычислено дл  С С 63,34; Н 5,62; N 2,11; О 24,10. Найдено, %: С 63,11; Н 5,82; N 2,34; О 24,33. Пример 25. Получение лимоннокислой соли 2-(4-метоксифенил) (2-гексаметилениминоэтокси)-бензоил -бензотиофена . По методике, описанной в примере 24, с использованием N-12-хлорэтил)-гексаметиленимина получают кристаллическое твердое вещество. Вычислено дл  Н S % С 63,80; Н 5,80; ,07; О 23,61. Найдено, %:С63,62;Н5,84; N 2,14; О 23,33. Пример 26. Получение лимоннокислой соли 2-(4-метоксифенил) (2-диизопропиламиноэтокси)-бензоил -бензотиофена. Использование методики, описанной в примере 24 и 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана вместо Н-(2-хлорэтил )-пиперидина приводит к получению твердого кристаллического продукта . Вычислено дл  , % : С 63,61; Н 6,08; 2,06; О 23,54. Найдено, %j С 63,37; Н 6,31; 1,84;; О 23,51. Пример 27, Получение 2-(4-оксифенил )(2-пирродиноэтокси)-бензоил -бензотиофена . Продукт из примера, 23 (10 г, 0,05 моль) преврардают в свободное основание , использу  дл  этой цели 2 н. раствор гидроокиси натри . Соответствующее свободное основание экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт упаривают, свободное основание сушат в вакууме до посто нного веса и затем раствор ют в 100 мл диметилформамида . К этому раствору при перемешивании прибавл ют (при комнатной температуре ) в атмосфере азота 3,6 г (0,149 моль) гидрида натри , а затем ввод т шприцем 4,65 г (0,075 моль) этилмеркаптана, при этом наблюдаетс  вскипание смеси. Когда выделение газа прекращаетс , реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 4 ч. Тонкослойна  хроматографи  реакционной
смеси, сделанна  по истечении указанного периода, показывает, что произошло частичное отщепление в боково цепи амина. Поэтому реакцию прерывают и реакционную смесь упаривают досуха. Остаток раствор ют в смеси
этилацетата и воды, и полученную сме сначала подкисл ют до рН 4, а затем подщелачивают добавлением водного раствора бикарбоната натри . Этилацетатный слой отдел ют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натри  и упаривают, получают коричневое масло, которое очищают хроматографией , получают 3 г (14% от теории) соединени .
Пример 28, Получение сол нокислой соли 2-(4-ацетоксифенил) (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -бензотиофена .
К 50 мл метиленхлорида прибавл ют 1,1 г (0,0024 моль) продукта, полученного в примере 27. Полученную смесь охлаходают до и прибавл ют к ней 0,44 г (0,006 моль) ацетилхлорида . Реакционную смесь оставл ют при перемешивании на ночь, а затем упаривают в вакууме досуха, получают белую вспенивающую массу, которую сушат в вакууме при остаточном давлении 0,1 мм рт,ст, и температуре в течение ночи, получают 1,2 г соединени  в виде светло-коричневой пены.
Вычислено дл  С29 fbgCfNO Sf%: С 66,72; Н 5,41 О S 6,14; N 2,68; СУ; 6,79,
Найдено, %:С66,48;И5,48; О 12,48; S 5,87; N 2,61; Qt 7,02.
ИспольЭу  методику, аналогичную вышеописанной, и примен   в качестве исходного вещества продукт примера 2 получают слелующие соединени :
2-(4-пропионилоксифенил)(2-пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотифен из пропионилхлорида;
2-(4-валерилоксифенил)(2--пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотиофен из валероилхлорида;
2- (4-бензоилоксифенил)(2-пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотиофен из бенэоилхлорида;
2-(4-адамантоилоксифенил) (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -бензотиофен из адамантоилхлорида;
2-(4-этоксикарбонилоксифенил) (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -бензотиофен из этилортохлорформиата .
Пример 29. Получение 2-(4-метоксифенил )-3-(4-оксибензоил)-6-метоксибензотиофена ,
К 19,8 г (0,049 моль) 2-(4-метокс фенил)-3-(4-метоксибензоил)-6-метоксибензотиофена , полученного в услови х примера 9, в диметилформамиде прибавл ют 10 г 50%-ной дисперсии гидрида натри  (0,2 моль) в масле.
Полученную смесь прибавл ют при пермешивании к холодному раствору 12,4 г этилмеркаптана в диметилформамиде , нагревают при 65-70°С до тех пор, пока тонкослойна  хроматографи  реакционной смеси не покажет отсутствие исходного вещества, Реакционную смесь упаривают досуха. К остатку прибавл ют воду, водную смесь подкисл ют и экстрагируют этилацетатом. Этиладетатный экстрак промывают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента сначала 1500 мл бензола, затем бензол, содержащий 1,0% этилацетата и бензол, содержащий 3% этилацетата. Продукт выдел ют при элюации из колонки последней системой растворителей. Этот продукт собирают и перекристаллизовывают из бензола, получают 10,7 г 2-(4-метокфенил )-3-(4-оксибензоил)-6-метоксибензотиофена; т.пл. 114-116°С.
Вычислено дл  , %: С 70,75; Н 4,65,- О 16,39.
Найдено, %: С 70,88; Н 4,50; О 16,11.Q
Пример 30. Получение лимоннокислой соли 2-(4-метоксифенил) -3- 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоил -5-метоксибензотиофена.
К 150 мл диметилформамида, содержащего 1,5 г гидрида натри , вз того в виде 50%-ной- дисперсии в масле (указанное количество эквивалентно 0,03 моль), прибавл ют 9,55 г (0,025 моль) бензотиофена из примера 29. Полученную смесь нагревают до 35-40с в течение 1,5 ч затем охлаждают до комнатной температуры и прибавл ют к ней 3,34 г N-(2-хлорэтил)-пирролидина в небольшом количестве диметилформамида. Реакционную смесь нагревают до 60- 70°С в течение 1 ч и затем перемешивают ночь при комнатной температуре Далее реакционную смесь упаривают досуха и остаток раствор ют в этилацетата , Этилацетатный раствор несколько раз промывают водой, сушат .безводным сульфатом магни  и концентрируют в вакууме. Полученное мало несколько раз растирают с гексан дл  удалени  из него остаточных ко .личеств минерального масла, в котором диспергирован гидрид натри , после высушивани  продукта в вакуум получают 10,8 г 2-(4-мвтоксифенил) (2-пиррапидиноэтокси)-бензоил -6-метоксибензотиофена в виде свободного основани .
Вычислено дл  C29H2gNCij.S,%: С 71,43; Н 5,99; -N 2,87; О 13,21.
Найдено, %: С 71,33 Н 6,29; N 2,67; О 13,08.
4,4 г полученного основани  раствор пот в ацетоне, раствор нагревают и смешивают его с раствором одного эквивсшента лимонной кислотьа в ацетоне . Далее смесь охлаждают до ком натной температуры и вьадел ют 3,4 г лимоннокислой соли в виде кристаллического вещества; т.пл. 112-114с Вычислено дл  , % : С 61,84; Н 5,49; N 2,06; О 25,8. Найдено, %: С61,94; Н 5,51; N 1,89; О 25,64. Пример 31. Получение 2-(4-оксифенил )(2-пирролидиноэток си)-бензоил -6-оксибенэотиофена. Смесь 16,5 г 2-{4-этоксифенил)-6-метоксибензотиофена и 50 г гидро хлорида пиридина нагревают при 220° в течение 6 ч, затем выливают в смесь воды со льдом, образовавшийс  при этом осадок отфильтровывают, ос док сушат на воздухе и перекристаллизовывают из метанола, получают 10,5 г 2-(4-оксифенил)-6-оксибензотиофена , т.пл. 305-ЗОб°С. Вычислено дл  С. , % : С 69,40; Н 4,16; О 13,21; S 13,23. Найдено, %: С 69,68; Н 4,41; О 12,29; S 12,90. К 300 мл ацетона, содержапдего 50 мг 18-краун-6-эфира прибавл ют 10 г (0,041 моль) синтезированного дифенола, 21 г {0,09 моль) оС-бром-п-хлорацетофенона и 13,8 г (0,1 м . порошкообразного карбоната кали  кип т т с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем к смеси добавл ют еще 4,2 г сС-бром-п-хлорацето фенона и 2,76 г карбоната кали  в 200 мл диметилформамида. Смесь наг ревают при в течение ночи. З тем ее упаривают досуха, к остатку, прибавл ют воду и образовавшиес  кристаллы отфильтровывают. Кристал лическое вещество на фильтре промы вают водой и метанолом. Желтоватокоричневый остаток экстрагируют 300 мл гор чего ацетона и остаток после экстракции перекристаллизовы вают дважды из кип щего диметилформ мида, получгиот 9,1 г (41% от теори (п-хлорфвнацилоксифенил -6-(п -хлорфенадилокси)-бензотиофена в в почти бесцветных кристаллов; т.пл. . вычислено, дл  С НаоСед ОдЗ, %: С 65,82; Н 3,68; О 11,69; S 5,86; Cf 12,95. Найдено, %: С 66,04; Н 3,55; О 11,52; S 5,77; Ct 13,19. . .К 400 мл дихлорэтана прибавл ют 9 г (16,4 ммоль) синтезированного бисфенацильного эфира, 16,4 ммоль 4-(2-пирролидиноэтокси)-бензоилхло рида и 8,8 г хлористого алюмини , эту суспензию перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре затем кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в смесь льд с 50 мл 2 Н. раствора гидроокиси натри . Далее полученную смесь фильтруют , вещество на фильтре промывают метанолом и промывные метанольные воды объедин ют с фильтратом. Этот фильтрат концентрируют в вакууме и остаток раствор ют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водным насыщенным раствором хлористого натри  и сушат безводным сульфатом магни , Упаривание этилацетата привело к получению 7,6 г частично закристаллизовавшегос  желтоватого масла, анализ которого методом ЯМР показал, что он представл ет собой смесь примерно 80% (п-хлорфенилацилокси)-фенил (2-пирролидиноэтокси)-бензоил -6- (п-хлорфенадилокси)-бензотиофена и 20% исходного вещества. Эту смесь используют дл  проведени  последующей стадии синтеза без дополнительной очистки, К 200 мл лед ной уксусной кислоты прибавл ют 7,6 г сырого продукта, нагревают до 60°С и прибавл ют при перемешивании 20 г порошкообразного цинка, причем температуру все это врем  поддерживают на уровне . После этого реакционную смесь перемешивают в течение 1ч,затем фильтруют, фильтрат упаривают и остаток раствор ют в смеси этилацетата и водного раствора бикарбоната натри . Этилацетатный слой отдел ют, промывают зоднът раствором бикарбоната натри  и сушат безводнЕлм карбонатом кали . Смесь упаривают в вакууме, получгиот 5 г желтоватого масла, которое хро матографируют на колонке с силикагелем , использу  метод градиентной элюации. Дл  создани  градиента первоначально в качестве элюента используют этилацетат, постепенно разбавл   его метанолом в процессе хроматографии и заверша  элюцию. смесью этилацетата и метанола в соотношении 1:1, выдел ют 2,6 г соединени  в виде желтоватого масла. ВЕЛчислено дл  Сг.- H2.5NO4.S HjiO, % : С 67,90; Н 5,70; N 2,93; О 16,75. Найдено, С 68,56; Н 5,80;N 3,32; О 16,87. Пример 32. Получение 2-(4-оксифенил )-8-бензоил-6-оксибензотиофен-1-оксида , , К смеси 1 г (3,26 ммоль) 2-(4-оксифенил )-8-бензоил-6-оксибензотиофена в 50 мл этилацетата, охлажденной до 0°С, прибавл ют при перемешивании 620 г (3,59 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем оставл ют на ночь в холодильнике . Продукт быстро хроматографируют на колонхе с силикагелем (колонка представл ет собой стекл нную трубку с пористой стекл нной плас-линкой в нижней части), осуществл   элюцию сначс1ла смесью бензола и эт илацетата в отношении 7:3, а затем чистым этилацетатом- выдел ют 220 мл (19% от теории) соединени .
Пример 33. Получение 2-(4-хлорфенил )(2-пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотиофена.
К 400 мл этанола прибавл ют 47,2 г (0,428 моль) тиофена и 24 г (0,428 моль) гидроокиси кали . Смесь охлаждают до и прибавл ют к ней при перемешивании 100 г (0,0428 моль о(.-бром-4-хлорацетофенона небольцдими порци ми. Реакционную смесь оставл ют при перемешивании при комнатной температуре на ночь. К полученной реакционной смеси прибавл ют 0,5 моль 1 н. сол ной кислоты и 2 л воды, образовавшиес  при этом кристаллическое вещество бле.дножелтого цвета отфильтровывают и перекристаллизовываю из метанола, получают 87,5 г (78% от теории) cxL - (фенилтио)-4 хлорадетофенона; т.пл, 52-54°С.
Вычислено дл  С О,%: С 64 ,1)Т; Н4 , 22 ;Об , 09 ; S1 2 , 20 ;С11 3 , 49 ,9
Найдено, %: С 64,01; Н3,93; О 6,22; S 12,52; СС 12,94.
Смесь 70 г (0,267 моль) с,-(фенилтио )-4-хлорацетофвнона и 450 г .пблифосфорной кислоты перемег-аивают при , затем нагревают до 190°С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь выливают и смесь воды со льдом объемом около 2 л. Выпавшие в осадок масл нистые кристаллы отдел ют от маточника, промывают водой и перекриталлизовывают из этилацетата, получают 21,34 г (33% от теории) 2-(4-хлорфенил )-бензотиофена в виде кристаллического вещества; т.пл. 193- 194°С.
Вычислено дл  Сб S , % : С 68,7 Н 3,71; S 13,10; СЬ 14,49.
Найдено, %: С 69,45; Н 3,93; S 13,16; С 14,23.
Сол нокислую соль 4-(2-пирролидиноэтокси )-бензойной кислоты (7, ,027 моль) превращают в соответствую щий хлорангидрид по обычной методике Далее к этому хлорангидриду прибавл ют 7 г (0,028 моль) 2-(4-хлорфенил )-бензотиофена и 250 мл дихлорэтана получают белую суспензию, которую охлаждают до температуры в пределах от О до и Осторожно добавл ют небольшими порци ми 7,5 г (0,57 моль) хлористого алюмини .
Реакционную смесь перемешивают при 0-25°С в течение ночи, а затем выливают в смесь 200 мл льда и 75 мл 5 н. раствора гидроокиси натри . Полученную смесь упаривают почти досух и остаток раствор ют в хлороформе. ХЛорофррменный раствор промывают водой .- и упаривают, .а остаток нагревают
в смеси 200 мл метанола и 15 мл н. водного раствора гидроокиси натри . Затем смесь упаривают досуха и остаток раствор ют в смеси хлороформа и воды, ллороформенный слой отдел ют, сушат безводным сульфатом натри  и упаривают досуха, получают масло, к которому прибавл ют небольшое количество этилацетата и полученную смесь растирают. Кристаллы отдел ют , а маточную жидкость - фильт6 рат концентрируют до небольшого объема и после хроматографической очистки получают дополнительное количество кристаллического продукта (всего 11,5 г), который пере3 кристаллизовывают из эфира, получают 6,68 г (50% от теории). 2-(4-хлорфенил )(2-пирролидиноэтокси )-бензоил -бензотиофена в виде кристаллического вещества;т.пл. 97-
0 98°С.
Вычислено дл  С27 Н2,4Се NOaS, %: С 70,10; Н 5,24; Се 7,67; N 3,03; О 6,93; S 6,94,
Найдено, %: С 70,30; Н 5,48;
5 се 7,73; N 2,93; О 6,92; S 6,85.

Claims (1)

1. Патент США № 3413305, кл. 260-326. А, опублик. 1968.
SU762414465A 1975-10-28 1976-10-25 Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей SU701539A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62601075A 1975-10-28 1975-10-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU701539A3 true SU701539A3 (ru) 1979-11-30

Family

ID=24508581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762414465A SU701539A3 (ru) 1975-10-28 1976-10-25 Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей
SU762414462A SU764610A3 (ru) 1975-10-28 1976-10-26 Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762414462A SU764610A3 (ru) 1975-10-28 1976-10-26 Способ получени производных 2-ароил-3-фенилбензотиофенов или их солей

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4133814A (ru)
JP (1) JPS5253851A (ru)
AR (3) AR222959A1 (ru)
AT (1) AT357520B (ru)
AU (1) AU505360B2 (ru)
BE (1) BE847719A (ru)
BG (2) BG27553A3 (ru)
CA (1) CA1090795A (ru)
CH (3) CH635336A5 (ru)
CS (2) CS205047B2 (ru)
DD (1) DD127461A5 (ru)
DE (1) DE2647907C2 (ru)
DK (1) DK152045C (ru)
ES (2) ES452695A1 (ru)
FR (1) FR2329271A1 (ru)
GB (1) GB1570610A (ru)
GR (1) GR61776B (ru)
HU (1) HU179012B (ru)
IE (1) IE44392B1 (ru)
IL (1) IL50773A (ru)
MX (1) MX4584E (ru)
NL (1) NL7611975A (ru)
NZ (1) NZ182429A (ru)
PH (1) PH14219A (ru)
PL (2) PL107979B1 (ru)
PT (1) PT65755B (ru)
RO (1) RO70769A (ru)
SE (1) SE426945B (ru)
SU (2) SU701539A3 (ru)
YU (1) YU262076A (ru)
ZA (1) ZA766440B (ru)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65404A0 (en) * 1981-04-03 1982-07-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US6515009B1 (en) * 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
USRE38968E1 (en) * 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) * 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US6395494B1 (en) * 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US5770609A (en) * 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5847007A (en) * 1993-05-13 1998-12-08 Neorx Corporation Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5595722A (en) * 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5482949A (en) * 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
IL109990A (en) * 1993-06-21 1999-06-20 Lilly Co Eli Materials and methods for screening anti-osteoporosis agents
DK0635264T3 (da) * 1993-06-24 1997-10-20 Lilly Co Eli Anti-østrogene 2-phenyl-3-aroylbenzothiazepiner som hypoglykæmiske midler
TW303299B (ru) * 1993-07-22 1997-04-21 Lilly Co Eli
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
UA32427C2 (ru) * 1993-10-15 2000-12-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение бензотиофенов или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для угнетения ангиогенеза и/или ангиогенных болезней
JPH07149638A (ja) * 1993-10-15 1995-06-13 Eli Lilly & Co 耐性新生物の治療法
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5480904A (en) * 1993-10-28 1996-01-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting uterine fibrosis
US6489355B2 (en) * 1993-12-01 2002-12-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
PE36795A1 (es) * 1993-12-14 1995-11-06 Lilly Co Eli Complejo de inclusion en solucion acuosa de compuestos de benzotiofeno con ciclodextrinas solubles en agua, formulaciones farmaceuticas y procedimiento de obtencion
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
AU8155694A (en) * 1993-12-21 1995-06-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting obsessive-compulsive and consumptive disorders
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
EP0736007A4 (en) * 1993-12-21 1997-03-19 Lilly Co Eli NON-PEPTIDE ANTAGONISTS OF TACHYKININ RECEPTORS
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5578613A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5593987A (en) * 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US6417198B1 (en) * 1993-12-21 2002-07-09 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5672610A (en) * 1993-12-21 1997-09-30 Eli Lilly And Company Methods of increasing macrophage function
US5596004A (en) * 1993-12-21 1997-01-21 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting male infertility
US5461064A (en) * 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
EP0735821A4 (en) * 1993-12-21 1998-04-01 Lilly Co Eli METHODS FOR TREATING OR PREVENTING CONDITIONS ASSOCIATED WITH AMYLO DOGEN PEPTIDES
US5389670A (en) * 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
CZ321394A3 (en) * 1993-12-21 1995-08-16 Lilly Co Eli Pharmaceutical preparation for inhibiting woman hirsutism and alopecia
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5462949A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5811120A (en) * 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
US5972383A (en) * 1994-03-02 1999-10-26 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
CA2145614A1 (en) * 1994-03-31 1995-10-01 Jeffrey A. Dodge Intermediates and processes for preparing benzothiophene compounds
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US6723739B1 (en) 1994-05-20 2004-04-20 Eli Lilly And Company Glucopyranoside benzothiophenes
US5420349A (en) * 1994-06-10 1995-05-30 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-]benzo[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl[β]thiophenes
US5466810A (en) * 1994-06-10 1995-11-14 Eli Lilly And Company 2-amino-3-aroyl-benzo[β]thiophenes and methods for preparing and using same to produce 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[β]thiophenes
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
US5523416A (en) * 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
ZA956029B (en) 1994-07-22 1997-01-20 Lilly Co Eli Combination treatment for inhibiting bone loss
US5496828A (en) * 1994-08-22 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5494920A (en) * 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5550151A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly Company Methods of reducing scarring in wound healing
US5731436A (en) * 1994-08-31 1998-03-24 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5631369A (en) 1994-08-31 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US5554628A (en) * 1994-09-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterothrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6399634B1 (en) 1994-09-20 2002-06-04 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
EP0704393B1 (en) 1994-09-28 1998-10-21 Mannesmann Dematic Rapistan Corp. A conveyor diverter system
IL115582A0 (en) * 1994-10-14 1996-01-19 Lilly Co Eli Methods for treating resistant tumors
AU3953695A (en) * 1994-10-20 1996-05-15 Eli Lilly And Company Bicyclic bradykinin receptor antagonists
AU3953795A (en) * 1994-10-20 1996-05-15 Eli Lilly And Company Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
IL117036A0 (en) * 1995-02-06 1996-06-18 Lilly Co Eli Methods of inhibiting effects of il-6
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US6479517B1 (en) * 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
IL117276A (en) * 1995-02-28 2001-10-31 Lilly Co Eli Benziophene compounds, their preparation and their related compositions
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
ZA961564B (en) * 1995-02-28 1997-08-27 Lilly Co Eli Methods of inhibiting ovarian cancer.
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6417199B1 (en) * 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds
US5514704A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophenes to inhibit leukotrienes
JPH11501932A (ja) * 1995-03-13 1999-02-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規ベンゾチオフェン化合物および方法
US5514703A (en) * 1995-03-13 1996-05-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase
US5532382A (en) * 1995-03-13 1996-07-02 Eli Lilly And Company Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl
US5614639A (en) * 1995-03-31 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
WO1996032937A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5622975A (en) * 1995-06-01 1997-04-22 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell migration
US5599822A (en) * 1995-06-06 1997-02-04 Eli Lilly And Company Methods for minimizing bone loss
US5843974A (en) * 1995-06-06 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
US5532254A (en) * 1995-06-07 1996-07-02 Eli Lilly And Company Modulation of calcium channels using benzothiophenes
ES2180702T3 (es) * 1995-06-07 2003-02-16 Lilly Co Eli Tratamiento de patologias por la induccion del factor de transcripcion bef-1.
US6444688B1 (en) 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
US6545027B1 (en) 1995-06-07 2003-04-08 Eli Lilly And Company Methods of modulating NF-kB transcription factor
US5606076A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US5606075A (en) * 1995-06-07 1997-02-25 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5569772A (en) * 1995-06-07 1996-10-29 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
AU6277396A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
ATE198477T1 (de) 1995-06-26 2001-01-15 Lilly Co Eli Benzothiophenderivate
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
DE19539409C2 (de) * 1995-10-11 1999-02-18 Diagnostikforschung Inst Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
EP0863755B1 (en) 1995-10-31 2004-12-15 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
AU7602896A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Eli Lilly And Company Methods for treating resistant tumors
US6113876A (en) * 1996-01-29 2000-09-05 Eli Lilly And Company Methods of increasing sphincter competence
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
CA2249406A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-¬4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxy-benzo¬b|thiophenes
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
EP0910369B1 (en) * 1996-03-26 2010-04-21 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
KR100514014B1 (ko) * 1996-03-26 2005-11-25 일라이 릴리 앤드 캄파니 벤조티오펜,그를함유한제제및방법
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
US6110942A (en) * 1996-06-17 2000-08-29 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
ID19392A (id) * 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
AR013321A1 (es) * 1996-09-25 2000-12-27 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar 2-(4-alcoxifenil)-6-alcoxi-benzo[b]tiofenos.
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5916916A (en) * 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
US5773432A (en) * 1996-10-30 1998-06-30 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
US5886025A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
WO1998046588A2 (en) * 1997-04-11 1998-10-22 Neorx Corporation Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
WO1998048806A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Eli Lilly And Company Indene compounds having activity as serms
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
AU7261498A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Intermediates and processes for preparing benzo{b}thiophenes
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
CA2288224A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
AU7563598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998048794A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CN1254280A (zh) * 1997-04-30 2000-05-24 伊莱利利公司 用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法
AU7274198A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2287993A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
CN1253556A (zh) * 1997-04-30 2000-05-17 伊莱利利公司 制备苯并噻吩的方法
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
US20030032779A1 (en) * 1997-06-10 2003-02-13 Lars Ohman Estrogen receptor ligands
WO1998056812A2 (en) * 1997-06-10 1998-12-17 Karo Bio Ab Estrogen receptor crystals and ligands
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
US6653297B1 (en) * 1997-07-03 2003-11-25 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
JP2001513501A (ja) 1997-08-07 2001-09-04 イーライ・リリー・アンド・カンパニー エストロゲン阻害活性を有する１−［４−（置換アルコキシ）ベンジル］ナフタレン化合物
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
CA2306489A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Mark Gregory Stocksdale Benzothiophenes
ID24978A (id) * 1997-11-14 2000-08-31 Lilly Co Eli 2-ARYL-3-AROYLBENZO (b) THIOPHENES BERGUNA UNTUK PENGOBATAN SINDROM DEPRIVASI ESTROGEN
US6096781A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Eli Lilly And Company 2-arylbenzo[B]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome
HUP0101737A3 (en) * 1998-04-08 2002-06-28 Lilly Co Eli Methods and compositions for pulmonary and nasal administration of raloxifene
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
DE19826213A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-16 Schering Ag Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6353003B1 (en) 1998-06-17 2002-03-05 Eli Lilly And Company Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
US6258826B1 (en) 1998-10-13 2001-07-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome
PT997460E (pt) * 1998-10-28 2003-03-31 Lilly Co Eli Compostos benzotiofenos como agentes antitromboticos e seus intermediarios
US7001926B2 (en) * 2000-03-10 2006-02-21 Oxigene, Inc. Tubulin binding agents and corresponding prodrug constructs
US6300367B1 (en) 1999-04-20 2001-10-09 Protein Technologies International, Inc. Composition for and method of preventing or treating breast cancer
US6849656B1 (en) * 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US7091240B2 (en) * 2000-03-10 2006-08-15 Oxigene, Inc. Tubulin binding ligands and corresponding prodrug constructs
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
WO2002042289A2 (en) * 2000-11-27 2002-05-30 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes
EP1377549A1 (en) * 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
US7425565B2 (en) * 2002-05-09 2008-09-16 Cedars-Sinai Medical Center Use of benzothiopenes to treat and prevent prostate cancer
JP2004531562A (ja) * 2001-05-22 2004-10-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ２−置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンおよびその誘導体、組成物ならびに方法
PT1401446E (pt) * 2001-05-22 2005-05-31 Lilly Co Eli Derivados de tetrahidroquinolina para a inibicao de doencas associadas com a privacao de estrogenio ou com uma resposta fisiologica aberrante ao estrogenio endogeno
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
WO2004029046A2 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these
AU2003292625B2 (en) 2002-12-26 2008-07-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
CN1548434B (zh) * 2003-05-16 2010-07-28 中国科学院上海药物研究所 一类苯并噻吩类化合物、及制备和它的医药用途
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
DE10349249A1 (de) * 2003-10-20 2005-05-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-(3-Arylthio)-acetophenonen
US7012153B2 (en) 2003-12-22 2006-03-14 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acids
FR2864536B1 (fr) * 2003-12-24 2006-03-17 Clariant France Sa Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre
CN100339383C (zh) * 2004-02-27 2007-09-26 中国科学院上海药物研究所 骨靶向药物、合成方法及用途
GT200500083A (es) * 2004-04-08 2005-10-31 Formulaciones de acetato de bazedoxifeno
WO2005100315A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Wyeth Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator
US20050245489A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Pinney Kevin G Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US7456214B2 (en) * 2004-05-03 2008-11-25 Baylor University Chromene-containing compounds with anti-tubulin and vascular targeting activity
US20060293294A1 (en) * 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency
AU2005308575A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
UA89513C2 (ru) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабильная композиция из наночастичек ралоксифена гидрохлорида
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008000042A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
GB2456096B (en) * 2006-10-17 2011-08-17 Cipla Ltd Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
EP2094643B1 (en) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
KR100803746B1 (ko) 2006-12-14 2008-02-15 하나제약 주식회사 랄록시펜의 신규한 제조 방법
CA2702710C (en) 2007-10-16 2013-05-07 Repros Therapeutics, Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
CN103932988A (zh) 2009-04-24 2014-07-23 伊休蒂卡有限公司 吲哚美辛的新剂型
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2322519A1 (en) 2009-10-23 2011-05-18 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
US8501690B2 (en) 2010-04-30 2013-08-06 John G. Stark Use of selective estrogen receptor modulator for joint fusion and other repair or healing of connective tissue
EP3300725A3 (en) 2012-02-14 2018-05-16 Repros Therapeutics Inc. Selective estrogen receptor modulators with short half-lives and uses thereof
JP2015508825A (ja) 2012-02-29 2015-03-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法
WO2014135834A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Cipla House Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
FI3122426T3 (fi) 2014-03-28 2023-03-31 Univ Duke Rintasyövän hoitaminen käyttäen selektiivisiä estrogeenin reseptorin modulaattoreita
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
US20180000771A1 (en) 2015-01-13 2018-01-04 Kyoto University Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
BR112017016042A2 (pt) 2015-01-28 2018-04-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. cápsula compósita, e, método para preparar uma cápsula compósita
WO2016165007A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 The University Of British Columbia Inhibitors of estrogen receptor alpha and their use as therapeutics for cancer
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
WO2017100715A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
TWI619697B (zh) 2016-12-01 2018-04-01 國立中山大學 亞碸化合物及其用於製造苯並噻吩衍生物之方法
BR112019013814A2 (pt) 2017-01-06 2020-01-21 G1 Therapeutics Inc método para tratamento de câncer ou de um tumor em um indivíduo, composição farmacêutica, combinação, e, kit.
JP2020507566A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
BR112020016256A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 AI Therapeutics, Inc. Terapia de combinação com apilimod e agentes gluta-matérgicos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US3947470A (en) * 1974-06-20 1976-03-30 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US4001426A (en) * 1974-10-17 1977-01-04 Smithkline Corporation Substituted benzofurans and benzothiophenes
US3983245A (en) * 1975-02-06 1976-09-28 Smithkline Corporation Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes

Also Published As

Publication number Publication date
CH635336A5 (de) 1983-03-31
BG28065A4 (en) 1980-02-25
CA1090795A (en) 1980-12-02
MX4584E (es) 1982-06-25
YU262076A (en) 1983-01-21
PT65755B (en) 1978-04-27
JPS61343B2 (ru) 1986-01-08
AR215930A1 (es) 1979-11-15
DE2647907A1 (de) 1977-05-12
AR222959A1 (es) 1981-07-15
PL114190B1 (en) 1981-01-31
SE7611955L (sv) 1977-04-29
CH634316A5 (de) 1983-01-31
ZA766440B (en) 1978-06-28
DK152045C (da) 1988-06-20
FR2329271A1 (fr) 1977-05-27
DE2647907C2 (de) 1985-01-24
DD127461A5 (ru) 1977-09-28
AT357520B (de) 1980-07-10
AU505360B2 (en) 1979-11-15
IE44392B1 (en) 1981-11-18
CS205046B2 (en) 1981-04-30
NZ182429A (en) 1978-11-13
PH14219A (en) 1981-04-02
BG27553A3 (en) 1979-11-12
PL193308A1 (pl) 1978-03-28
HU179012B (en) 1982-08-28
AR222796A1 (es) 1981-06-30
GB1570610A (en) 1980-07-02
IE44392L (en) 1977-04-28
DK484876A (da) 1977-04-29
DK152045B (da) 1988-01-25
IL50773A0 (en) 1976-12-31
AU1900576A (en) 1978-05-04
CH635582A5 (de) 1983-04-15
ATA800876A (de) 1979-12-15
US4133814A (en) 1979-01-09
SE426945B (sv) 1983-02-21
PT65755A (en) 1976-11-01
SU764610A3 (ru) 1980-09-15
ES452695A1 (es) 1977-11-16
IL50773A (en) 1980-03-31
BE847719A (fr) 1977-04-28
PL107979B1 (pl) 1980-03-31
JPS5253851A (en) 1977-04-30
NL7611975A (nl) 1977-05-02
FR2329271B1 (ru) 1979-07-27
RO70769A (ro) 1982-10-26
ES452694A1 (es) 1977-11-16
GR61776B (en) 1979-01-16
CS205047B2 (en) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU701539A3 (ru) Способ получени производных 2-фенил-3-ароилбензотиофена или их солей
FI77448C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2-piperidinopropanolderivat.
US4424231A (en) Compounds
JPS582936B2 (ja) ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法
US4075227A (en) Antifertility compounds
US3786071A (en) Chemical compounds chromone-2-carboxylic acids
US4122092A (en) Total synthesis of (±)-picropodophyllone and (±)-4'-demethylpicropodophyllone
US4259340A (en) Aurone derivatives
Gasco et al. Unsymmetrically substituted furoxans. IIII. Methylnitrofuroxan: Its structure and behavior toward nucleophilie substitution
CZ189295A3 (en) Process of enhanced preparation of 3-(4-aminoethoxy-benzoyl)benzo/b/-thiophenes
Hauser et al. Syntheses of. alpha.-and. beta.-sorigenin methyl ethers
KR880001320B1 (ko) 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US4153719A (en) Aromatic diketones
USRE32196E (en) Aurone derivatives
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
Cohen et al. Synthesis of 2‐amino‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 3‐thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts
GB2212153A (en) Phenyl hydroxamic acids
JP2549997B2 (ja) 新規ハロケタール化合物
US4055654A (en) 6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid and derivative for the prevention of asthmatic symptoms
US4258211A (en) 4-Aminoaliphatic-2,3,5,6-[dibenzobicyclo[5.1.0]octanes] and salts thereof
JP2612161B2 (ja) ジベンゾチエピン誘導体の製造法
Fung et al. Syntheses of 1-trifluoromethyl-2-naphthalenols via a novel construction of the naphthalene nucleus
US4291059A (en) Cycloaliphatic compounds, analgesic compositions thereof and method of use thereof as analgesics