JPH11501932A - 新規ベンゾチオフェン化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 それを必要とする哺乳類に有効量の式（Ｉ）［ここにＲ₁およびＲ₂は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。Ｒ₃は水素または式（ａ）で示される基［ここにＲ₄はフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである］である。ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共にＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである時には、Ｒ₃は水素ではないものとする］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む５−リポキシゲナーゼを阻害する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ベンゾチオフェン化合物および方法 この発明はある種のベンゾチオフェン類、これら化合物を含有する組成物およ びその使用方法に関する。 ５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）酵素はアラキドン酸をロイコトリエンに変 換する生化学的合成経路の第一段階を触媒する。多数の極めて強力な生物学的作 用がロイコトリエンに関連付けられている。ロイコトリエンはたとえば喘息、関 節炎、乾癬、虚血、アレルギー、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、および炎症 性腸疾患（ＩＢＤ）のような各種疾患の容体における重要な媒介物質であると考 えられている。 ロイコトリエン生合成の制御にはかなりの努力が向けられてきた。一般にロイ コトリエン生合成の制御に向けた研究の努力は５−ＬＯ経路の阻害剤、特に５− ＬＯに特異的な阻害剤、の発見に向けられてきた。 英国特許出願ＧＢ２１９６６２９号にはある種の環状置換−Ｎ−ヒドロキシ− Ｎ−置換ベンズアミドおよび桂皮酸アミド化合物が抗ロイコトリエン薬剤として 開示されている。この環状置換基は式：（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ＝ＣＨ−を有する基 ［ここに（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ＝は炭素原子３個から１９個を含有する不飽和脂肪 族ハイドロカルビレン基である］、式：Ｒ₃−Ｃ≡Ｃ−で示される基［ここにＲ₃ は水素原子または炭素原子１個から１８個までを含有する飽和または不飽和の脂 肪族炭化水素基である］または式：Ｒ₄−Ｓ−を有する基［ここにＲ₄は炭素原子 １個から２０個までを含有する脂肪族炭化水素基である］でありうる。Ｎ−置換 基はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル基、または置換または非 置換アリール基でありうる。 欧州特許出願０１９６１８４号にはある種のアリール化合物が開示され、その 中にはシンナモヒドロギサム酸類似体およびある種のＮ−ヒドロキシ尿素が実施 例８１〜９１に包含されている。リポキシゲナーゼを阻害すると称される尿素に 基づく化合物または尿素含有化合物がＥＰＯ０２９２６９９号、ＥＰＯ０２７９ ２８１号およびＥＰＯ０２７９２６３号に開示されている。これらの参考文献に は尿素骨格上に置換している３−［２−（ハロ−フェニルチオ）フェニル］−２ −プロペニル基の重要性に関する認識を含む。 ＷＯ９０／１２００８号はある種の非置換および置換のフェニル、ナフチルお よびチエニル化Ｎ−ヒドロキシ尿素を５−および１２−リポキシゲナーゼ阻害剤 として開示している。これら誘導体多数の製法と生物学的作用も開示している。 この発明はＮ−ヒドロキシ−３−［２−（４−ハロフェニルチオ）フェニル］− ２−プロペニル］尿素の一群が極めて強力な５−ＬＯ阻害剤であるとの発見に関 する。 チエニル−Ｎ−ヒドロキシ尿素群に属するもう一つの重要な化合物は（Ｉ）− Ｎ−（１−ベンゾ［Ｂ］チオフェン−２−イルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素、 すなわちザイリュートン（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）である。ザイリュートンの合成法 は米国特許第４８７３２５９号に記載され、その実験薬理学および臨床評価に関 する綜説は「これからの医薬品（Ｄｒｕｇｓ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｆｕｔｕｒｅ）、 １９９３年」、１８巻（７）：６１６〜６１８頁に記載されている。 本明細書に定義されている本発明の化合物は５−ＬＯの阻害剤であって、有用 な医学的な予防および治療の性能を有する。 この発明は５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンを阻害する式Ｉ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立してＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 Ｒ₃は水素または式： −ＣＯ−Ｒ₄ ［ここにＲ₄はフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである］ で示される基である。 ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共にＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである時には、Ｒ₃は水素で ないものとする］ で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩およびそれを必要とする 哺乳類に有効量の式Ｉで示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩を 投与することを包含する５−リポキシゲナーゼおよびロイコトリエンの阻害方法 を提供する。 現発明は式Ｉおよび式ＩＩで示される一群のベンゾチオフェンが５−リポキシ ゲナーゼおよびロイコトリエンを阻害するために有用であるとの発見に関する。 さらに、次の式ＩＩで示される新規ベンゾチオフェンを提供する。 ［式中、Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 Ｒ₅はナフチル、置換ナフチル、またはフェニルであってＣ₁〜Ｃ₆−アルコキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、またはヒドロキシで１回から３回置換され たものである。 ただしフェニルがヒドロキシで１回置換されている時は、このフェニルはさら にＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはヒドロキシで１ 回または２回置換されていなければならないものとする］ および医薬的に許容される塩。 この発明によって提供される治療的および予防的処置はそれを必要とするヒト に５−リポキシゲナーゼを阻害するか、または過剰なロイコトリエンに関連する 生理学的疾患を阻止するのに有効な式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物またはそ の医薬的に許容される塩または溶媒和物の一定用量を投与することによって実行 される。 用語「阻害」は進行、重篤化または由来症状を阻止し、予防し、抑制して遅延 し、停止し、または逆転させることを含むその一般的に認められている意味を含 む。それ自体として本方法には適切な医療的および／または予防的な投与の双方 を包含する。 用語「置換フェニル」および「置換ナフチル」にはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、またはトリ（ク ロロまたはフルオロ）メチルで１回から３回置換されたアリール基を包含する。 様々な生理学的機能がロイコトリエンに関連する。それ自体として式Ｉおよび 式ＩＩで示される化合物はたとえば喘息およびアレルギー性疾患（アレルギー性 鼻炎および花粉症を含む）、湿疹、気管支炎、炎症性腸疾患、乾癬、ショック、 虚血、成人呼吸困難症候群、および関節炎のような過剰なロイコトリエンに関連 する哺乳類の各種疾患を処置する性能を持つと信じられる。それ故本発明は記載 の範囲で５−リポキシゲナーゼの阻止を必要とする哺乳類に喘息、アレルギー性 疾患、湿疹、気管支炎、炎症性腸疾患、乾癬、ショック、虚血、成人呼吸困難症 候群および関節炎を緩和できる用量の本発明化合物を投与することによって５− リポキシゲナーゼのロイコトリエンへの変換を阻害することによって前記疾患を 阻止する方法を提供する。 最近の臨床的研究（Ｃｌｏｕｄなど、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ・Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍ ｕｎｏｌ．、７９巻：２５６頁（１９８７年））は喘息の処置におけるロイコト リエン拮抗剤の役割を支持し、臨床的喘息でのロイコトリエンの重要性の証拠が 追加された。ここ数年間にわたって得られた証拠は慢性気管支炎患者（Ｔｕｒｎ ｂｕｌｌなど、Ｌａｎｃｅｔ・ＩＩ、５２６頁（１９７７年））および嚢胞性繊 維症（Ｃｒｏｍｗｅｌｌなど、Ｌａｎｃｅｔ・ＩＩ、１６４頁（１９８１年）） 患者の痰中にロイコトリエンの存在を証明し、これらの疾患の病理学におけるロ イコトリエンの役割を示唆した。さらにその上、Ｌｅｗｉｓと協同研究者（Ｉｎ ｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４巻：８５頁（１９８２年））は リューマチスの関節滑液中にＬＴＤ₄に対する抗体と抗原的に反応する物質を検 出した。これはＬＴＢ₄と共に罹患した関節における炎症過程を増強するロイコ トリエン浸透性因子の存在を証明するかもしれない。それ故、この発明に記載す る化合物はそれがロイコトリエンを阻害する性能によって慢性気管支炎および嚢 胞性繊維症、そしておそらくリューマチ性関節炎の症状のどれかを緩和するに違 いない。本化合物はまたロイコトリエンの循環器への影響を阻害してたとえばシ ョックおよび虚血性心臓疾患のような病状を処置するために有用にする。ロイコ トリエンが循環器病状およびショック症候群に関連するという証拠はＣｏｏｋな ど、（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２３５巻：４７０〜４７ ４頁（１９８５年））、Ｅｉｍｅｒｌなど、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２５ １巻：Ｈ７００〜Ｈ７０９頁（１９８６年））、Ｅｔｅｍａｄｉなど、（Ｃｉｒ ｃ．Ｓｈｏｃｋ、２２巻：５５〜６３頁（１９８７年））およびＨｏｃｋとＬｅ ｆｅｒ、（Ｃｉｒｃ．Ｓｈｏｃｋ、１７巻：２６３〜２７２頁（１９８５年）） の研究が提供している。 一般に、式ＩまたはＩＩで示される化合物の中の少なくとも１個を通常の添加 剤、希釈剤または担体と共に、打錠して錠剤として製剤化するか、または経口投 与に好都合なエリキシール剤または液剤として製剤化するか、または筋肉内また は血管内経路で投与する。これらの化合物は経皮的に投与でき、また持続放出用 量剤型、エアロゾル剤型、その他として製剤化することもある。 現発明の方法に使用する化合物はたとえば参考のためにここに引用する米国特 許第４１３３８１４号、第４４１８０６８号および第４３８０６３５号に詳記さ れているような確立されている操作法に従って製造できる。次の反応式および実 施例は本化合物の製法を例示する。 前記反応式Ｉは２段階工程または１容器工程として実行できる。次は１容器工程 を記載する。実施例１ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（ｐ−フェニル）フェニルメタノン 塩化メチレン１００ｍＬにＤＭＦ２滴、４−フェニル安息香酸３ｇ（１５ミリ モル）およびＳＯＣｌ₂１５ｍＬを添加した。この混合物を還流温度まで１６時 間加熱し、減圧乾固した。得られた酸クロリドに６−メトキシ−２−（４−メト キシフェニル）ベンゾ［Ｂ］チオフェン４ｇ（１５ミリモル）および塩化メチレ ン６００ｍＬを加え、続いてＡｌＣｌ₃１４ｇ（１０５ミリモル）を５分間にわ たって添加した。この混合物を次に４５分間還流温度まで加熱し、室温まで冷却 し、ＥｔＳＨ１５ｍＬ（２０３ミリモル）を添加した。この混合物を３５分間還 流温度まで再加熱し、室温まで冷却し、ＭｅＯＨ５０ｍＬを注意深く添加し、続 いてＨ₂Ｏ１００ｍＬを添加して反応を停止させた。この混合物が黄色に変色し た後、この混合物を分液した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧乾固した。 生成物を次にシリカ上でＥｔＯＡｃ：ヘキサンの１５〜３０％勾配を展開剤に使 用して精製した。生成物を次にヘキサンから結晶化して所期の生成物３００ｍｇ （収率１１％）を黄色固体として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４２２。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７６．７６／７５．９４、Ｈ４．２９／４．８３。実施例２ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（α−ナフチル）メタノン 実施例１と同様にして出発物質としてα−ナフトイルクロリドを使用して生成 物７００ｍｇ（収率４８％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３９６。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７５．７４／７６．００、Ｈ４．０７／４．２５。実施例３ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（β−ナフチル）メタノン 実施例１と同様にして出発物質としてβ−ナフトイルクロリドを使用して生成 物８１０ｍｇ（収率５５％）を明橙色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３９６。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７５．７４／７５．７６、Ｈ４．０７／４．３６。 次は２段階合成法としての反応式１を記載するものである。実施例４ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（ｐ−フェニル）フェニルメタノン （ａ）塩化メチレン８００ｍＬを０℃に冷却し、これにｐ−フェニルベンゾイ ルクロリド１６．６ｇ（７６．６ミリモル）、６−メトキシ−２−（４−メトキ シフェニル）ベンゾ［Ｂ］チオフェン１３．８ｇ（５１．１ミリモル）を添加し て、次にＡｌＣｌ₃２０．４３ｇ（１５３ミリモル）を２０分間にわたって滴加 した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に氷上に注入し、食塩水で希釈した。両 層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液３５０ｍＬで３回、続いて脱イ オン水４００ｍＬで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾 固した。粗製生成物をＨＰＬＣを使用して精製し、５％から２５％までのＥｔＯ Ａｃ：ヘキサン勾配を展開剤として生成物１４．５ｇ（収率６３％）を黄色固体 として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。 （ｂ）塩化メチレン１００ｍＬを０℃に冷却し、これに４（ａ）工程からの化 合物６ｇ（１３．３ミリモル）、ＡｌＣｌ₃８．９ｇ（６６．７ミリモル）を少 量づつ２０分間にわたって添加し、次にＥｔＳＨ１０ｍＬ（１３５ミリモル）の 全量を一度に添加した。この混合物を２．５時間還流温度まで加熱し、次に放冷 して室温まで戻した。次に氷上に注意深く注入して反応を停止し、ＴＨＦ５０ｍ Ｌを添加し、次に食塩水で希釈した。両層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリ ウム溶液３５０ｍＬで３回および脱イオン水５００ｍＬで１回洗浄した。有機層 を次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾固した。粗製生成物をシリカ上で１５ ％から３０％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配を展開剤に使用して精製して所期 の生成物３．７ｇを黄色固体として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４２２。実施例５ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（α−ナフチル）メタノン （ａ）実施例４ａと同様にして出発物質としてα−ナフトイルクロリドを使用 して生成物１０．６ｇ（収率６８％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４２４。 （ｂ）実施例（４ｂ）と同様にして出発物質として５（ａ）工程からの生成物 を使用して生成物４．８ｇ（収率８７％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３９６。実施例６ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（β−ナフチル）メタノン （ａ）実施例４（ａ）と同様にして出発物質としてβ−ナフトイルクロリドを 使用して生成物９．２ｇ（収率５９％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４２４。 （ｂ）実施例４（ｂ）と同様にして出発物質として６（ａ）工程からの生成物 を使用して生成物５．３ｇ（収率９７％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３９６。実施例７ （ａ）６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベ ンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェ ニル）メタノン （ｂ）６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（ｂ） チオフェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン （ｃ）実施例４（ａ）と同様にして出発物質として３，４，５−トリメトキシ ベンゾイルクロリドを使用して両生成物をシリカカラムから２０％から４０％Ｅ ｔＯＡｃ：ヘキサンを展開剤に使用して分離した。 生成物（ａ）１．８ｇ（収率３８％）を黄色固体として分離した。¹Ｈ−ＮＭ Ｒは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４５０。元素分析（理論値／実験値）Ｃ６６ ．６５／６６．８６、Ｈ４．９２／５．２１。 生成物（ｂ）９００ｍｇ（収率１９％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４６４。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ６７．２２／６７．４８、Ｈ５．２１／５．２６。実施例８ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）メタノン （ａ）実施例４ａと同様にして出発物質として４−ｔ−ブチルベンゾイルクロ リドを用いて生成物３．１ｇ（収率９７％）を粘い黄色油状物として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４３０。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７５．３２／７５．４９、Ｈ６．０９／６．２３。 （ｂ）実施例４（ｂ）と同様にして出発物質として８（ａ）工程からの生成物 を使用して生成物５５０ｍｇ（収率５９％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４０２。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７４．６０／７４．９０、Ｈ５．５１／５．８０。実施例９ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベン ゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）（ｐ−メチルフェニル）メタノン （ａ）実施例４と同様にして出発物質として４−メチルベンゾイルクロリドを 使用して生成物１．９ｇ（収率６５％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３８８。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７４．２０／７３．８５、Ｈ５．１９／５．２０。 （ｂ）実施例４（ｂ）と同様にして出発物質として９（ａ）工程からの生成物 を使用して生成物７００ｍｇ（収率７５％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３６０。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７３．３１／７３．５７、Ｈ４．４７／４．５８。実施例１０ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベ ンゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（ｍ−メチルフェニル）メタノン （ａ）実施例４（ａ）と同様にして出発物質としてｍ−メチルベンゾイルクロ リドを用いて生成物４．７ｇ（収率６０％）を黄色ゴム状物質として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３８８。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ７４．２０／７４．４６、Ｈ５．１９／５．３３。 （ｂ）実施例４（ｂ）と同様にして出発物質として１０（ａ）工程からの生成 物を使用して生成物１９０ｍｇ（収率２０％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。元素分析（理論値／実験値）Ｃ７３．３１／ ７３．０８、Ｈ４．４７／４．７０。実施例１１ ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベ ンゾ（Ｂ）チオフェン−３−イル）（ｍ−ヒドロキシフェニル）メタノン （ａ）実施例４（ａ）と同様にして出発物質としてｍ−メトキシベンゾイルク ロリドを使用して生成物２．５ｇ（収率８４％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝４０４。 （ｂ）実施例４（ｂ）と同様にして出発物質として１１（ａ）工程からの生成 物を使用して生成物４００ｍｇ（収率４５％）を黄色固体として分離した。 ¹Ｈ−ＮＭＲは構造に一致する。ＦＤ⁺ＭＳ＝３６２。元素分析（理論値／実験 値）Ｃ６９．６０／６８．６１、Ｈ３．８９／４．４４。 この発明の方法に使用する化合物は広範な種類の有機および無機塩基と医薬的 に許容される塩を形成し、これには医薬品化学でしばしば使用される生理学的に 許容される塩を包含する。このような塩はこの発明の一部である。塩を形成する ために通常使用する塩基には水酸化アンモニウムおよびアルカリ金属およびアル カリ土類金属の水酸化物、炭酸塩ならびに脂肪族および１級、２級、および３級 アミン、脂肪族ジアミンを包含する。付加塩を製造するのに特に有用な塩基には 水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレン ジアミンおよびシクロヘキシルアミンを包含する。 医薬的に許容できる塩は一般に誘導された元の化合物と比較して溶解性が強化 されているため、液剤または乳化剤としてはより製剤化しやすいことが多い。 医薬的組成物は当技術分野で知られている操作で製造できる。例えば化合物を 共通の添加剤、希釈剤または担体と共に製剤化して錠剤、カプセル剤、懸濁剤、 粉剤、その他に成形することができる。このような製剤化に適する添加剤、希釈 剤、および担体の例には以下のものを包含する：たとえば澱粉、糖類、マンニト ールおよびケイ酸誘導体のような充填剤および増量剤；たとえばカルボキシメチ ルセルロースおよびその他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、およ びポリビニルピロリドンのような結合剤；たとえばグリセリンのような湿潤剤； たとえば炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムのような崩壊剤；たとえばパラ フィンのような溶解遅延剤；たとえば４級アンモニウム化合物のような吸収促進 剤；たとえばセチルアルコール、グリセリンモノステアレートのような界面活性 剤；たとえばカオリンおよびベントナイトのような吸着性担体；およびたとえば タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、および固体のポリエチル グリコールのような滑沢剤。 これらの化合物はまた経口投与に好都合なエリキシール剤または液剤として、 または例えば筋肉内、皮下または血管内経路による非経口投与に適する液剤とし て製剤化できる。これに加えて本化合物は持続放出用量剤型その他のとして製剤 化するためによく適合している。また、本化合物はエアロゾルまたは鼻内吸入に 使用するように製剤化することがある。これらの製剤は消化器官の特定の部位の みでまたはそこで優先的に活性成分を一定時間放出するように製剤化することも できる。被覆、封入および保護マトリックスを、例えばポリマー物質またはワッ クスから製造することもある。 ５−リポキシゲナーゼまたはロイコトリエンを阻害するために必要な式Ｉまた は式ＩＩで示される化合物の特定用量またはこの発明に従って本明細書に開示す る方法のいずれかを実施するための特定用量は、症状の重篤度、投与経路および 関連する因子に依存し、担当医が決定するところである。一般に認められる有効 な日用量は約０．１から約１０００ｍｇ／日、さらに典型的には約５０ｍｇから 約２００ｍｇ／日となろう。このような用量を治療を要する対象に毎日１回から 約３回、または５−リポキシゲナーゼまたはロイコトリエンまたはそれらの影響 を有効に阻害するため、または本明細書に開示するその他の使用に必要ならば、 さらに多数回を投与することとなろう。 製剤例 次の製剤例では「活性成分」は式ＩまたはＩＩで示される化合物を意味する。 製剤例１：ゼラチンカプセル 下記を使用して硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．１〜１０００ 澱粉、ＮＦ ０〜 ６５０ 澱粉、流動性粉末 ０〜 ６５０ 流動シリコン３５０センチストローク ０〜 １５ 各成分を混合し、米国局方４５メッシュの篩を通し、硬ゼラチンカプセルに充 填する。 製造しうる特定的カプセル製剤の例は次に示すものを包含する。 製剤例２：カプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １ 澱粉、ＮＦ １１２ 澱粉、流動性粉末 ２２５．３ 流動シリコン３５０センチストローク １．７ 製剤例３：カプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ５ 澱粉、ＮＦ １０８ 澱粉、流動性粉末 ２２５．３ 流動シリコン３５０センチストローク １．７ 製剤例４：カプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １０ 澱粉、ＮＦ １０３ 澱粉、流動性粉末 ２２５．３ 流動シリコン３５０センチストローク １．７ 製剤例５：カプセル 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ５０ 澱粉、ＮＦ １５０ 澱粉、流動性粉末 ３９７ 流動シリコン３５０センチストローク ３．０ 前記の特定製剤は所与の合理的な変化に従って変更することもある。 下記の成分を使用して錠剤を製造する。 製剤例６：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１〜１０００ 微結晶セルロース ０〜 ６５０ コロイド二酸化ケイ素 ０〜 ６５０ ステアリン酸 ０〜 １５ 各成分を混合し、打錠して錠剤とする。 あるいは、次のようにして活性成分各０．１〜１０００ｍｇを含有する錠剤を 製造する。 製剤例７：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠） 活性成分 ０．１〜１０００ 澱粉 ４５ 微結晶セルロース ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国局方４５メッシュの篩を通し、よく混 合する。得られる粉末とポリビニルピロリドンの溶液とを混合し、これを次に米 国局方１４メッシュの篩を通す。製造された顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国 局方１８メッシュの篩を通す。あらかじめ米国局方６０メッシュの篩を通してお いたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク を顆粒に添加し、混合した後、打錠機で打錠して錠剤を得る。 次のようにして５ｍＬ用量当り薬剤０．１〜１０００ｍｇを含む懸濁剤を製造 する。 製剤例８：懸濁剤 成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 活性成分 ０．１〜１０００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シラップ １．２５ｍｇ 安息香酸水溶液 ０．１０ｍＬ 矯味剤 適量 着色料 適量 精製水を加えて ５．０ｍＬとする 活性成分を米国局方４５メッシュの篩を通し、次にこれをカルボキシメチルセ ルロースナトリウムおよびシラップと混合して流動性ペーストとする。安息香酸 溶液、矯味剤および着色料を適量の水で希釈し、撹拌しつつ添加する。次に充分 な量の水を添加して必要な容量とする。 実施例９ 成分 量（ｍｇ／５ｍＬ） 活性成分 １０ｍｇ エタノール ５０ｍｇ ジクロロジフルオロメタン（プロペラント１２） ６５８ｍｇ ジクロロテトラフルオロメタン（プロペラント１１４） ２８２ｍｇ 活性成分をエタノールに溶解する。濃縮物をエアロゾル吸入用成形アルミニウ ム缶に充填する。缶内をプロペラント１２で脱気して適当な用量計量バルブで密 封する。作動毎に排出される生成物の容積を活性成分０．５〜１ｍｇに相当する ５０から１００μＬとする。 実施例１０ エアロゾル ｍｇ／ｍＬ 活性成分 ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリフルオロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ 検定操作法 次の検定結果は本化合物の有用性を指摘するものである。５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＰＯ）検定法 各化合物の５−リポキシゲナーゼ作用に対する効果を測定するために、末梢血 好中球を記載（Ｍａｒｄｅｒなど、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ・Ｌｅｕｋｏ ｔ．ａｎｄ・Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ・Ａｃｉｄｓ、４６巻：２６５〜２７０ 頁、１９９２年）されているようにして密度遠心分離法によって分離し、Ｃａｒ ｔｅｒなど（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２５６巻：９２９ 〜９３７頁（１９９１年））の修正法に従って分離した好中球からサイトソル中 の５−リポキシゲナーゼを調製する。 略述すれば、好中球を緩衝液（ミリモル単位でＰＩＰＥＳが１０、ＢＥＳが１ ０、およびＥＤＴＡが１、ｐＨ６．８）で２回洗浄し、希釈して２．５×１０⁷ 細胞／ｍＬとする。細胞を超音波照射で崩壊し、２００００×ｇで２０分間４℃ で遠心分離してサイトゾル画分を得る。得られた上清液はサイトゾル中の５−リ ポキシゲナーゼ活性を含有し、使用するまで−７０℃で凍結して保存する。各化 合物を５−リポキシゲナーゼ阻害作用について評価する。ヒトからの２００００ ×ｇ上清液を５０ｍＬ含有する検定用緩衝液（ミリモル単３．０ｍＭ−ＡＡを加 えた位でＰＩＰＥＳが１０、ＢＥＳが１０、ＥＤＴＡが１、ＮａＣｌが１００、 ＡＴＰが１．５６およびＣａＣｌ₂が２．５、ｐＨ６．８）２００ｍＬ中で化合 物の濃度を変えて使用する。反応を３７℃で５分間進行させ、ＥＤＴＡ（２５０ ｍＭ）５０ｍＬを添加して反応を停止する。溶媒（化合物不含）対照と比較して ロイコトリエンＢ₄阻害百分率を被験化合物の各濃度について測定する。５０％ 阻害を示す濃度（ＩＣ₅₀）を標準的数学手法によって決定する。ロイコトリエン Ｂ₄をＥＩＡによって定量する。ＥＩＡ試薬はＣａｙｍｅｎ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ 社（アナーバー、ＭＩ）から購入し、記載の検定操作法に従って使用した。ｃＰＬＡ酵素活性検定法 １−パルミトイル−２［¹⁴Ｃ］アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ コリン（［¹⁴Ｃ］ＰＣ、５５ｍＣｉ／ミリモル、ＮＥＮ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｐ ｒｏｄｕｃｔｓ社）およびｓｎ−１，２−ジオレオイルグリセロール（ＤＧ、Ａ ｖａｎｔｉ・Ｐｏｌａｒ・Ｌｉｐｉｄｓ社、バーミンガム、Ａｌａ．）をモル比 ２：１で含有する基質である超音波処理リポゾームを次のようにして製造する。 ［¹⁴Ｃ］ＰＣ（２０ナノモル、１×１０⁶ｄｐｍ、５０μＣｉ／ｍＬトルエン− エタノール）とＤＧ（１０ナノモル、１００μｇ／ｍＬクロロホルム）とを窒素 下に乾燥する。この脂質をＭｉｃｒｏｓｏｎ・ｐｒｏｂｅ−ｓｏｎｉｃａｔｏｒ （Ｈｅａｔ・Ｓｙｓｔｅｍｓ・Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ社）を４℃で４５秒間隔 で４回×１５秒間使用する超音波処理によって１５０ｍＭ−ＮａＣｌ、５０ｍＭ −ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（検定緩衝液）１ｍＬに分散させる。ウシ血清アルブ ミン（実質的に脂肪酸不含、保存用１００ｍｇ／ｍＬ水より、Ｓｉｇｍａ社）を 最終濃度４ｍｇ／ｍＬまで添加する。ｃＰＬＡ₂作用を検定する試料を１ｍＭ− ＣａＣｌ₂および１ｍＭ−２−ＭＥを含有する検定緩衝液全容０．２ｍＬ中のリ ポソーム（０．５ナノモル［¹⁴Ｃ］ＰＣ、５００００ｄｐｍ、０．２５ナノモル ＤＧ含有）５０μＬと共にインキュベーションする。インキュベーションは３７ ℃で１５分間実施し、Ｄｏｌｅ試薬（２−プロパノール／ヘプタン／０．５Ｍ− 硫酸＝４０：１０：１、ステアリン酸１０μｇ／ｍＬ含有）２ｍＬを添加して停 止する。混合後、ヘプタン１．２ｍＬおよび水１ｍＬを添加する。混合物を簡単 に振り混ぜ、上相をヘプタン２ｍＬおよび使用前に１３０℃で活性化したＢｉｏ −Ｓｉｌ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）１５０ｍｇを入れた チューブに移す。チューブをよく振り混ぜ、遠心分離（１０００×ｇ、５分間） する。上清液をデカンテーションしてシンチレーションバイアルに入れる。１０ ｍＬの液体シンチレーションカクテル（Ｒｅａｄｙ・Ｐｒｏｔｅｉｎ＋、Ｂｅｃ ｋｍａｎ社）を添加後、Ｂｅｃｋｍａｎ社ＬＳ７０００型液体シンチレションカ ウンターを使用して放射能を計数する。放射能の高さは酵素活性に相関する。使 用する発色性ｃＰＬＡ₂酵素検定法はＲｅｙｎｏｌｄｓなど、Ａｎａｌｙｔｉｃ ｌ・Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１７巻：２５〜３２頁（１９９４年）と類似 するものである。血漿不足血液によるエイコサノイド産生の阻害 ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ＦＭＬＰ）とトロンビン とによるヒト血漿不足血液の刺激に際して起きるロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄） とトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）との産生を阻害する性能について、各化合物を 評価する。ＦＭＬＰおよびトロンビンによって刺激されると各受容体で好中球は ＬＴＢ₄を産生し、血小板はＴｘＢ₂を産生する。この検定法は各１ｍＬ深ウェル ポリプロピレン製９６ウェルプレート（Ｂｅｃｋｍａｎ社）中で実施する。検査 には血液１０ｍＬをＥＤＴＡ中に入れ、最終濃度１．５ｍｇ／ｍＬとする。次に ０．１％ゼラチンを含有するグルコース燐酸緩衝液４０ｍＬを添加してその懸濁 液を室温で１０分間９００×ｇで遠心分離する。上清液を除去し、血球を緩衝液 ５０ｍＬで１回洗浄後、０．１％ゼラチン、１ｍＭ−ＣａＣｌ₂、１．１ｍＭ− ＭｇＣｌ₂を添加したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液 （ＫＲＨ緩衝液）５０ｍＬに再懸濁する。被験化合物の試験液は材料をＤＭＳＯ に１０ｍＭ−濃度で溶解し、適量のＫＲＨ緩衝液で希釈することによって調製す る。アゴニスト溶液は１μＭ−ＦＭＬＰ（Ｓｉｇｍａ社）およびトロンビン１０ 単位／ｍＬＫＲＨ緩衝液（Ｅｎｚｙｍｅ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｌａｂｓ社）から 作成する。血球の懸濁液を最初に３７℃に５分間加温し、サイトカラシンＢ（Ｓ ｉｇｍａ社）を最終濃度２μｇ／ｍＬになるように混合する。各ウェル中で化合 物溶液２００μＬを血球−サイトカラシンＢ懸濁液２５０μＬとともに３７℃で １０分間インキュベーションする。エイコサノイド産生の刺激はアゴニスト溶液 ５０μＬの添加によって開始する。混合物を２分間インキュベーションした後、 ２７５ｍＭ−ＥＤＴＡ、１１０μＭ−インドメタシン（Ｓｉｇｍａ社）および１ １０μＭ−５−リポキシゲナーゼ阻害剤であるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２ −（２−プロピニルチオ）フェニル］−２−プロペニル］尿素を含有する溶液の ５０μＬを添加して反応を停止させる。これに続いてプレートを遠心分離し、適 量の上清液を取出してエイコサノイドの含有量を分析する。Ｃａｙｍａｎ・Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ社からの試薬を使用する競合的酵素免疫検定法によって産生された ＬＴＢ₄およびＴｘＢ₂の量を定量する。ＭＣＩＩ肥満細胞ＬＴＣ４検定法 この検定はＩｇＥに対する高親和性Ｆｃ受容体（Ｆｃ_εＲ１）の交差結合によ り刺激されたサイトカイン依存性肥満細胞系列ＭＣＩＩによるＬＴＣ４の産生を 測定するものである。 骨髄由来サイトカイン依存性マウス肥満細胞系列ＭＣＩＩ（Ｌｉｌｌｙ・Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）をウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ 社）、ゲンタマイシン、ペニシリンおよびストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ・Ｂ ＲＬ社）を添加した完全ダルベッコ修正イーグル培地（ＧＩＢＣＯ・ＢＲＬ社） 中で対数期に維持し、コンカナバリンＡ（ＩＣＮ・ＩｍｍｕｎｏＢｉｏｌｏｇｉ ｃａｌｓ社）を使用して、肥満細胞増殖因子源としてのマウスヘルパーＴ細胞ク ローンＤ１０．Ｇ４（ＡＴＣＣ・ＴＩＢ２２４）から培養物上清液を誘導する。 ＩｇＥＬ・ｂ４（ＡＴＣＣ・ＴＩＢ１４１）抗体腹水細胞の適度な希釈物と３７ ℃で６０分間インキュベーションし、次にＨａｎｋの平衡塩溶液（ＧＩＢＣＯ・ ＢＲＬ社）で洗浄して非結合ＩｇＥを除去することによってＭＣＩＩ細胞をマウ スモノクローナルＩｇＥで受動的に感作する。感作した細胞を次に９６ウェルポ リプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ社）中で完全培地に溶解した薬剤とともに ３７℃で１０分間前インキュベーションする。各薬剤濃度は半対数希釈で３回検 査する。薬剤の溶媒はジメチルスルホキシドで、全ウェル中に最終濃度０．３２ ％で存在させる。 薬剤との前インキュベーションに続いて，ＩｇＥが結合しているＦｃ_εＲ１を 交差結合するラット抗マウスＩｇＥモノクローナル抗体腹水細胞ＥＭ９５（Ｒｏ ｂｅｒｔ・Ｃｏｆｆｍａｎ氏、ＤＮＡＸ研究所）の適当な希釈物を添加すること によって細胞を刺激する。完全培地最終容積２００μＬの各ウェルにはＭＣＩＩ 細胞４００００個が存在する。刺激された細胞を３７℃で１０分間インキュベー ションし、次に１８０ｍＭ−ＥＤＴＡを２５μＬ添加することによって細胞外の Ｃａ⁺⁺をキレート化してＬＴＣ４の産生を停止させる。 産生されたＬＴＣ４の量をＣａｙｍａｎ・Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購入される 試薬を使用する競合的酵素免疫検定法（ＥＩＡ）によって測定する。ＥＩＡでは 試料中の遊離ＬＴＣ４は固定化抗ＬＴＣ４抗体に対する結合について酵素結合Ｌ ＴＣ４と競合する。ＬＴＣ４に結合している酵素はアセチルコリンエステラーゼ であって、この酵素の基質はＥｌｍａｎ試薬である。未知試料中のＬＴＣ４濃度 はＥＩＡに既知量のＬＴＣ４を添加して得る吸光度を測定して作製した標準曲線 の４パラメーター二次分析を使用して定量する。捕捉抗体ＬＴＣ４はＬＴＤ４と は４６％の交差反応を起こし、ＬＴＥ４とは２％の交差反応を起こす。 各プレートのポジティブコントロールはジメチルスルホキシド溶媒のみで刺激 したＭＣＩＩ細胞であり、ネガティブコントロールは細胞を含まない同じ反応混 合物である。バックグラウンドのネガティブコントロール値を実験値およびポジ ティブコントロール値から減算して、データをポジティブコントロールに対する 百分率として報告する。細胞をＩｇＥで感作していない時またはラット抗マウス ＩｇＥモノクローナル抗体ＥＭ９５での刺激をしない時には、ＬＴＣ４の産生は この試料容積でのＥＩＡ検出限界以下である。ＭＣＩＩ肥満細胞毒性検定法 この毒性検定はＭＣＩＩ肥満細胞ＬＴＣ４検定と並行して進行させてＭＣＩＩ 細胞の生存率および代謝活性に対する化合物の効果の指標として役立てる。この 「毒性」検定は生存する代謝的に活性な細胞中に存在する脱水素酵素がテトラゾ リウム塩ＸＴＴを生化学的に還元して着色した水溶性ホルマザン生成物を与える 性能に基づくものである（Ｒｏｅｈｍなど、「テトラゾリウム塩ＸＴＴを利用す る細胞増殖および生存率の改良比色定量法」、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏ ｄｓ、１４２巻：２５７〜６５頁（１９９１年）参照）。 ポリスチレン製９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ社）２組に前記の ような感作ＭＣＩＩ細胞、ＥＭ９５腹水細胞、培地および被験化合物の希釈物を 入れる。完全培地にはコンカナバリンＡで誘導したマウスヘルパーＴ細胞クロー ンＤ１０．Ｇ４からの培養物上清液を肥満細胞増殖因子源として添加する。 この毒性検定プレートの各ウェルにＸＴＴ（Ｓｉｇｍａ社）２５μＬとフェナ ジンメトスルフェート（Ａｌｄｒｉｃｈ社）を接触させて、最終濃度をそれぞれ ＸＴＴ０．２ｍｇ／ｍＬおよび２５μＭ−フェナジンメトスルフェートとする。 各プレートを１０％ＣＯ₂下に３７℃で４〜１２時間インキュベーションし、次 にＸＴＴホルマザン生成物の産生を波長４５０ｎｍにおける各ウェルの吸光度を 測定して定量する。各プレートのポジティブコントロールはジメチルスルホキシ ド溶媒のみで刺激したＭＣＩＩ細胞であり、ネガティブコントロールは細胞不含 の同一反応混合物である。バックグラウンドネガティブコントロール値を実験値 およびポジティブコントロール値から減算し、データをポジティブコントロール に対する百分率として報告する。 前記各検定結果を次の各表に示す。（各結果はＩＣ₅₀μＭで示す）（化合物Ａ は式ＩＩで示される化合物［式中、Ｒ₆およびＲ₇が水素であり、Ｒ₅がフェニル である］である。化合物Ｂは式Ｉで示される化合物［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃ が水素である］である。化合物Ｃは式ＩＩで示される化合物［式中、Ｒ₆および Ｒ₇がメチルであり、Ｒ₅がｐ−メトキシフェニルである］である。化合物Ｄは式 ＩＩで示される化合物［式中、Ｒ₆およびＲ₇が水素であり、Ｒ₅がｐ−ヒドロキ シフェニルである］である）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/64 Ｃ０７Ｄ 333/64 (31)優先権主張番号 ０８／４０２，６８３ (32)優先日 1995年３月13日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ファヘイ，ケナン・ジェイ アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、バード・ブランチ・ド ライブ 5047番 (72)発明者 ジャクソン，ウィリアム・ティ アメリカ合衆国46256インディアナ州 イ ンディアナポリス、ベックスリー・ドライ ブ 7036番 (72)発明者 ローム，ニール・ダブリュー アメリカ合衆国46077インディアナ州 ザ イオンズビル、フォレスト・ブールバード 720番 (72)発明者 スペイザ，スティーブン・エム アメリカ合衆国46220インディアナ州 イ ンディアナポリス、インディアノーラ 5845番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 Ｒ₃は水素であるか、または式： −ＣＯ−Ｒ₄ ［ここにＲ₄はフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである］ で示される基である。 ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共にＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである時にはＲ₃は水素では ないものとする］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を、それを必要とす る哺乳類に投与することを包含する５−リポキシゲナーゼの阻害方法。 ２．Ｒ₁およびＲ₂が水素であって、Ｒ₃が水素である請求項１の方法。 ３．Ｒ₃が式： −ＣＯ−Ｒ₄ で示される基である請求項１の方法。 ４．Ｒ₄がナフチル、置換ナフチル、（ｐ−フェニル）フェニル、ジメトキ シフェニル、トリメトキシフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−メチルフェ ニル、ｍ−メチルフェニル、またはｍ−ヒドロキシフェニルである請求項３の方 法。 ５．化合物が ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−フェニル）フェニルメタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ａ−ナフチル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｂ−ナフチル）メタノン、 ６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ）チオ フェン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン 、 ６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ）チオ フェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−メチルフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｍ−メチルフェニル）メタノン、または ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｍ−ヒドロキシフェニル）メタノン、 およびその許容される塩 から構成される群から選択される請求項１の方法。 ６．式Ｉ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 Ｒ₃は水素であるか、または式： −ＣＯ−Ｒ₄ ［ここにＲ₄はフェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである］ で示される基である。 ただし、Ｒ₁およびＲ₂が共にＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである時にはＲ₃は水素では ないものとする］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩の有効量を必要とする哺乳類 に投与することを包含するロイコトリエンの阻害方法。 ７．Ｒ₁およびＲ₂が水素であって、Ｒ₃が水素である請求項６の方法。 ８．Ｒ₃が式： −ＣＯ−Ｒ₄ で示される基である請求項６の方法。 ９．Ｒ₄がナフチル、置換ナフチル、（ｐ−フェニル）フェニル、ジメトキ シフェニル、トリメトキシフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−メチルフェ ニル、ｍ−メチルフェニル、またはｍ−ヒドロキシフェニルである請求項６の方 法。 １０．化合物が ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−フェニル）フェニルメタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ａ−ナフチル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｂ−ナフチル）メタノン、 ６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ）チオ フェン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン 、 ６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ）チオ フェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−メチルフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｍ−メチルフェニル）メタノン、または ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｍ−ヒドロキシフェニル）メタノン、 およびその許容される塩 から構成される群から選択される請求項６の方法。 １１．式ＩＩ： ［式中、Ｒ₆およびＲ₇は水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 Ｒ₅はナフチル、置換ナフチルであるか、またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはヒドロキシで１回から３回置換されているフェ ニルである。 ただし、Ｒ₅がパラ位にヒドロキシまたはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシでモノ置換さ れたフェニルであるならば、そのフェニルはさらにＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキル、フェニルまたはヒドロキシで１回または２回置換されていな ければならないものとする］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。 １２．Ｒ₆およびＲ₇が共に水素である請求項１１の化合物。 １３．Ｒ₅がナフチル、置換ナフチル、（ｐ−フェニル）フェニル、ジメトキ シフェニル、トリメトキシフェニル、ｐ−ｔ−ブチルフェニル、ｐ−メチルフェ ニル、ｍ−メチルフェニル、またはｍ−ヒドロキシフェニルである請求項１１の 化合物。 １４．化合物が ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−フェニル）フェニルメタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ａ−ナフチル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｂ−ナフチル）メタノン、 ６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ）チオ フェン−３−イル）（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノン 、 ６−メトキシフェニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ）チオ フェン−３−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−ｔ−ブチルフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｐ−メチルフェニル）メタノン、 ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｍ−メチルフェニル）メタノン、または ６−ヒドロキシフェニル−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−（ベンゾ（Ｂ） チオフェン−３−イル）（ｍ−ヒドロキシフェニル）メタノン、 およびその許容される塩 から構成される群から選択される請求項１１の化合物。