KR20020027625A - 아미노-트리아졸로피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20020027625A
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후버트로트만게르다
훈켈러발터
야콥-로에트네롤란트
킬패트릭가빈존
네데코펜마티아스하인리히
리머클라우스
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 저급 알킬, -(CH2)nOH, 할로겐 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹을 통해 피라졸 고리에 선택적으로 결합될 수 있는 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이거나; 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이거나; -O(CH2)n페닐, 벤조푸릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이거나; -S-저급 알킬이고;
R2및 R4는 서로 독립적으로 수소, 시아노 또는 -S(O)2-페닐이고;
R3은, 수소, 할로겐이거나; N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를함유하고 저급 알킬, -(CH2)n-아릴, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 모폴리닐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 -C(O)NR'2(여기서, R'은 저급 알킬 또는 수소이다)인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이거나; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, CF3, -OCF3-, -NHC(O)저급 알킬, 시아노, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -S(O)2NH-페닐 또는 -S(O)2-메틸피페라지닐인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, -(CH2)n페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다), -CH(저급 알킬)-페닐, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 또는 사이클로알킬이다)이거나; -O-페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다), -O-테트라하이드로나프탈레닐 또는 O-CH2-6-메틸-피리딘-2-일)이거나; -벤조[1,3]디옥솔릴, -1H-인돌-5-일, 나프틸, 벤조푸란-2-일, 1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-4-일-메틸 또는 모폴리닐이고;
R5는 -NR2(여기서, R은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 저급 알킬, 페닐, 벤질, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -저급 알케닐, -CO(CH2)n-페닐 또는 -COO(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 CF3, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다), -CO(CH2)3-NHCO-저급 알콕시, -(CH)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 저급 알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환된다), 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-벤조산, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일-벤조산 또는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일-벤조산이고;
n은 0 내지 4이다.

Description

아미노-트리아졸로피리딘 유도체{AMINO-TRIAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES}
아데노신은 특정한 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리학적 기능을 조절한다. 아데노신 수용체의 약물 표적으로서의 포텐셜은 처음으로 1982년에 검토되었다. 아데노신은 생활성 뉴클레오타이드 아데노신 트리포스페이트(ATP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 및 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티온(SAM)에 구조 및 물질대사적으로 관련되고, 조효소 NAD, FAD 및 조효소 A, 및RNA와 구조적으로 관련된다. 아데노신과 함께 관련 화합물들은 각종 세포 물질대사의 조정 및 상이한 중추 신경계 활성의 조절에 중요하다.
아데노신에 대한 수용체는 A1, A2A, A2B및 A3수용체로서 분류되며, 이들은 G 단백질-커플링된 수용체의 족에 속한다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화는 신호 형질도입 기작을 개시한다. 이러한 기작은 수용체 관련 G 단백질에 따라 좌우된다. 각각의 아데노신 수용체 아유형은 제 2 메신저로서 cAMP를 사용하는 아데닐레이트 사이클레이즈 작동체 시스템을 통상적인 특징으로 한다. Gi단백질과 커플링된 A1및 A3수용체는 아데닐레이트 사이클레이즈를 저해하여 세포 cAMP 수준을 감소시키며, A2A및 A2B수용체는 Gs단백질과 커플링되고 아데닐레이트 사이클레이즈를 활성화시켜 세포 cAMP 수준을 증가시킨다. A1수용체 시스템이 포스포라이페이즈 C의 활성화 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널 둘다의 조절을 포함하는 것이 알려져 있다. 또한, A3아유형은 아데닐레이트 사이클레이즈와의 결합 외에 포스포라이페이즈를 자극하고 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1수용체(326-328 아미노산)는 여러 종(개과, 인간, 래트, 개, 닭, 기니아 피그)으로부터 클로닝되며 상기 A1수용체는 포유류 종과 90 내지 95 %의 서열 일치성을 갖는다. A2A수용체(409-412 아미노산)는 개과, 래트, 인간, 기니아 피그 및 마우스)로부터 클로닝되었다. 인간의 A1및 A2A수용체를 갖는 A2B수용체(332 아미노산)는 인간의 A2B수용체와 45%의 상동성을 갖는 인간 및 마우스로부터 클로닝되었다. A3수용체(317-320 아미노산)는 인간, 래트, 개, 토끼 및 양으로부터 클로닝되었다.
A1및 A2A수용체 아유형은 아데노신이 에너지 공급량을 조정하는 상보 역할을 하는 것으로 제안된다. ATP의 물질대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되고 산소 요구량을 감소시키거나(A1) 산소 공급량을 증가시키기 위해(A2A) 국부적으로 아데노신 수용체를 활성화시키는 작용을 하고 조직 내에서 에너지 공급량:에너지 요구량의 균형을 회복시킨다. 두 아유형의 작용은 조직에 대한 산소의 사용가능량을 증가시키는 것 및 산소의 단시간 불균형에 의해 발생되는 손상에 대해 세포를 보호하는 것이다. 내생적인 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈증, 저혈압 및 발작 활동과 같은 외상 도중 손상을 예방하는 것이다.
더구나, 아데노신 수용체 작동약물이 래트 A3수용체를 발현시키는 마스트 세포에 결합하면 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 증가시키며 이는 염증성 매개체의 항원 유도된 분비를 가능하게 한다는 것이 알려져 있다. 따라서, A3수용체는 천식 발병 및 다른 알러지성 반응을 조정하는 역할을 한다.
또한, 아데노신은 신경조절물질로서 중추 저해 효과를 조정함으로써 많은 양상의 생리학적인 뇌 기능의 기초를 이루는 분자 기작의 조절에서 전체적인 중요성을 갖는다. 저산소증, 허혈증 및 발작과 같은 외상 후에 신경전달물질의 방출이증가한다. 이러한 신경전달물질은 궁극적으로 신경 퇴화 및 신경 사망의 원인이 되며, 이는 인간의 뇌 손상 또는 사망을 일으킨다. 따라서, 아데노신의 중추 저해 효과를 모방하는 아데노신 A1작동약물은 신경보호제로서 유용할 수 있다. 아데노신은 내생적인 경련 억제제로서 제안되었고, 이는 흥분 신경세포로부터 글루타메이트의 방출을 저해하고 신경 열을 저해한다. 따라서, 아데노신 작동약물은 항간질제로서 사용될 수 있다. 아데노신 길항물질은 CNS의 활성을 자극하고 인지 향상제로서 효과적이라고 증명되었다. 선택적인 A2a-길항물질은 다양한 형태의 치매, 예를 들면 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 치료에서 치료적인 포텐셜을 갖고 신경보호제로서 유용하다. 아데노신 A2-수용체 길항물질은 중추 시냅스 말단으로부터 도파민의 방출을 저해하고 이동체 활성을 감소시켜 파킨슨병(Parkinson's disease) 증상을 개선시킨다. 아데노신의 중심 활성은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물 남용의 기초를 이루는 분자 기작에 포함된다. 따라서, 아데노신 수용체에서 작용하는 약물은 또한 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 불안 완화제, 진통제, 호흡 자극제 및 항우울증제로서 치료적 포텐셜을 갖는다.
심장혈관계에서 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제로서의 역할이다. 내생적인 아데노신의 수준은 허혈증 및 저산소증에 따라 증가하고 외상(예비처리) 동안 및 이후 심장 조직을 보호한다. 따라서, 아데노신 작동약물은 심장보호제로서 포텐셜을 갖는다.
아데노신은 레닌 방출, 신사구체 여과 속도 및 신장혈 유동을 포함하는 신장 기능의 많은 양상을 조절한다. 아데노신의 신장 영향을 길항시키는 화합물은 신장보호제로서 포텐셜을 갖는다. 더구나, 아데노신 A3및/또는 A2B길항물질은 천식 및 기타 알러지성 반응의 치료에 유용할 수 있다.
아데노신 수용체에 관한 최신 정보는 하기 다수의 문헌에 기술되어 있다:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719]; J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845; J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201; J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133; J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721; J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171; 및 Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999).
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 저급 알킬, -(CH2)nOH, 할로겐 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹을 통해 피라졸 고리에 선택적으로 결합될 수 있는 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이거나; 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이거나; -O(CH2)n페닐, 벤조푸릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이거나; -S-저급 알킬이고;
R2및 R4는 서로 독립적으로 수소, 시아노 또는 -S(O)2-페닐이고;
R3은, 수소, 할로겐이거나; N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 저급 알킬, -(CH2)n-아릴, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 모폴리닐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 -C(O)NR'2(여기서, R'은 저급 알킬 또는 수소이다)인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이거나; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, CF3, -OCF3-, -NHC(O)저급 알킬, 시아노, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -S(O)2NH-페닐 또는 -S(O)2-메틸피페라지닐인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, -(CH2)n페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다), -CH(저급 알킬)-페닐, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 또는 사이클로알킬이다)이거나; -O-페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다), -O-테트라하이드로나프탈레닐 또는 O-CH2-6-메틸-피리딘-2-일)이거나; -벤조[1,3]디옥솔릴, -1H-인돌-5-일, 나프틸, 벤조푸란-2-일, 1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-4-일-메틸 또는 모폴리닐이고;
R5는 -NR2(여기서, R은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 저급 알킬, 페닐, 벤질, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -저급 알케닐, -CO(CH2)n-페닐 또는 -COO(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 CF3, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다), -CO(CH2)3-NHCO-저급 알콕시, -(CH)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 저급 알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환된다), 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-벤조산, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일-벤조산 또는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일-벤조산이고;
n은 0 내지 4이다.
놀랍게도 화학식 1의 화합물이 아데노신 수용체 리간드라는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 약학적으로 활성인 물질로서 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 자체, 및 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이들의 제조방법, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경 보호, 정신분열증, 불안증, 통증, 호흡 결핍증, 우울증, 천식, 알러지성 반응, 저산소증, 허혈증, 발작 및 약물 남용과 같은 아데노신 시스템의 조절을 기초로 한 질병의 억제 또는 예방을 위한 화학식 1의 화합물의 용도이다. 더구나, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 항간질제, 경련 억제제 및 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 지표는 A2A수용체 길항적 활성을 기초로 하고 중추 신경계의 질환, 예를 들면 특정한 우울성 장애, 신경 보호 및 파킨슨병의 치료 또는 예방을 포함하는 것이다.
본원에 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
본원에 사용되는 "저급 알케닐"이란 용어는 탄소수 2 내지 6의 불포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 예를 들면 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, I-부틸렌, 2-부틸렌, t-부틸렌 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 4의 그룹이다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 그룹을 나타낸다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 위에 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 결합된 그룹을 나타낸다.
"5 내지 6원 헤테로아릴 그룹"이란 용어는 예를 들면 푸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 테트라하이드로-푸라닐, 5,6-디하이드로-4H-피란-2-일, 이속사졸-5-일, 4,5-디하이드로-푸란-2-일, 5,6-디하이드로-피란-2-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 이미다졸-1-일 등을 나타낸다.
바람직한 "아릴" 그룹은 예를 들면 페닐 또는 나프틸 그룹이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포함한다.
A2A수용체에 대한 활성을 나타내는 바람직한 화합물의 예는 R5가 치환되지 않은 아미노 그룹이고 R1이 푸릴인 화학식 1의 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3,5-디클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(4-클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(2-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(4-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
5-아미노-2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴,
7-(3-아미노-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
1-[3-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-페닐]에타논,
7-(2-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(4-메틸설파닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-티오펜-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
N-[3-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-페닐]-아세트아미드,
2-푸란-2-일-7-(1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
N-[4-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-페닐]-아세트아미드,
2-푸란-2-일-7-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-푸란-2-일-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
N7-(2-클로로-벤질)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5,7-디아민,
2-푸란-2-일-N7-(2-메톡시-벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5,7-디아민,
2-푸란-2-일-N7-(1-페닐-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5,7-디아민,
7-(5-부틸-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 또는
2-푸란-2-일-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민.
추가로 바람직한 화합물은 R5가 치환되지 않은 아미노 그룹이고 R1이 메틸 치환된 푸릴인 화학식 1의 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
7-(4-클로로-페닐)-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3-메톡시-페닐)-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
N-{3-[5-아미노-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-페닐}-아세트아미드 또는
N-{4-[5-아미노-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-페닐}-아세트아미드.
추가로 바람직한 화합물은 R5가 치환되지 않은 아미노 그룹이고 R1이 피리딘-2-일인 화학식 1의 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
7-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(3-아미노-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2,7-디-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 또는
7-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민.
또한, 바람직한 화합물은 R5가 치환되지 않은 아미노 그룹이고 R1이 5,6-디하이드로-푸란-2-일인 화학식 1의 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
7-(3,4-디클로로-페닐)-2-(4,5-디하이드로푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 또는
2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민.
또한, 바람직한 화합물은 R5가 치환되지 않은 아미노 그룹이고 R1이 피라졸-1-일인 화학식 1의 화합물, 예를 들면 2-피라졸-1-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민이다.
바람직한 화합물의 예는 R5가 치환되지 않은 아미노 그룹이고 R1이 페닐인 화학식 1의 화합물, 예를 들면 하기 화합물들이다:
부트-3-에닐-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-카밤산 에틸 에스테르,
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
2-(2-클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드,
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드,
3-페닐-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-프로피온아미드,
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-o-톨릴-아세트아미드,
2-(2-브로모-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
2-(2-요오도-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
3-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일카바모일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르,
2-(2-클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
(3-페닐-프로필)-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민 또는
디에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면 다음 단계를 포함하는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-1의 화합물을 생성하는 단계,
b) 하기 화학식 1-1의 아미노 그룹 중의 1 또는 2개의 수소 원자를, 저급 알킬, 페닐, 벤질, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -저급 알케닐, -CO(CH2)n-페닐, -COO(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 CF3, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다), -CO(CH2)3-NHCO-저급 알콕시 또는 -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 저급 알콕시, CF3또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다)로 치환시키는 단계,
c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-1의 화합물을 생성하는 단계 또는
d) 하나 이상의 치환체 R1내지 R5를 위에서 정의된 범위 내에서 변화시키는 단계, 및
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계.
R3B(OH)2
상기 식에서,
R1내지 R4는 위에서 정의된 바와 같다.
변형 방법 a)에 따르면, 나트륨 하이드라이드와 THF의 비등 현탁액에 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물, 예를 들면 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴 또는3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴의 혼합물을 첨가한다. 반응은 비등 온도에서 수행된다.
화학식 1-1에서 아미노 그룹의 1 또는 2개의 수소 원자의 R(여기서, R은 위에서 주어진 의미를 갖는다)로의 치환은 예를 들면 상응하는 아세틸- 또는 벤조일 클로라이드에서의 통상적인 방법에 의해 수행된다.
화학식 1의 화합물의 추가의 제조방법은 변형 방법 c)에 기술된다. 이 방법에 따르면, 화학식 4의 화합물, 예를 들면 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]피리딘-5-일아민과 화학식 5의 화합물, 예를 들면 p-톨릴-붕소산의 혼합물을 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐으로 처리하고 약 90℃로 가열한다. 반응은 염기, 예를 들면 Na2CO3, Cs2CO3또는 트리에틸아민의 존재하에 수행된다.
염의 형성은 자체로 공지되어 있거나 당해 분야의 숙련자에게 알려져 있는 방법에 따라 실온에서 수행된다. 무기 산과의 염 뿐만 아니라 유기 산과의 염도 고려된다. 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 메탄-설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등이 이러한 염의 예이다.
실시예 1 내지 351 및 하기 반응기 1 및 2에서, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 보다 상세하게 기술된다.
화학식 3, 5, 6, 8 및 10의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
치환체 R1내지 R4는 위에서 정의한 바와 동일하다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 중요한 약학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드로 밝혀졌다.
화합물은 이하 주어진 시험에 따라 조사되었다.
인간 아데노신 A 2A 수용체
인간 아데노신 A2A수용체를 셈리키 삼림 바이러스(semliki forest virus) 발현 시스템을 사용하여 중국산 햄스터 난소(chinese hamster ovary; CHO) 세포에서 재조합에 의해 발현시켰다. 세포를 수집하고, 원심분리에 의해 2회 세척하고, 균질화시킨 후, 원심분리에 의해 재세척하였다. 최종 세척된 멤브레인 펠렛을 NaCl 120mM, KCl 5mM, CaCl22mM 및 MgCl210mM을 함유하는 트리스(50mM) 완충액(pH 7.4, 완충액 A)에 현탁시켰다. [3H]-SCH-58261(디오니소티(Dionisotti) 등의 1997년 문헌[Br J Pharmacol 121, 353]; 1nM) 결합 검정을, 최종 부피 200㎕의 완충액 A 중 멤브레인 단백질 2.5㎍, Ysi-폴리-l-리신 SPA 비드 0.5mg 및 아데노신 디아미나제 0.1U의 존재하에 96-웰 플레이트(well plate)에서 수행하였다. 비특이적 결합을 크산틴 아민 유사체(XAC; 2μM)를 사용하여 한정하였다. 화합물을 10μM-0.3nM로부터 농도 10에서 시험하였다. 모든 검정을 2회 실시하고 2회 이상 반복하였다. 검정판을 실온에서 1시간 동안 배양시킨 후 원심분리하고, 이어서 팩커트 탑카운트(Packard Topcount) 섬휘계수관을 사용하여 결합된 리간드를 측정하였다. IC50수치는 비선형 곡선 맞춤 프로그램을 사용하여 계산하고, Ki 수치는 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 계산하였다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 A2A수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 나타났다. 바람직한 화합물은 인간 A2A결합에서 7.5 내지 8.4 범위의pKi 수치를 갖는다. 바람직한 화합물의 특정 pKi 수치가 하기 표에 기재되어 있다.
화합물 인간A2ApKi
2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 7.5
7-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 7.5
2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 7.6
7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 7.6
7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 7.8
2-푸란-2-일-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 7.9
2-푸란-2-일-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 8.0
7-(3,4-디클로로-페닐)-2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 8.1
7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 8.1
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구 투여, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장 투여, 예를 들어 좌약 형태 또는 비경구 투여, 예를 들어 주사 용액 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 불활성 무기 또는 유기 담체와 함께 가공처리될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한담체는 예를 들어 야채유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제(masking agent) 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성 담체를 함유하는 약제는, 본 발명이 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을, 하나 이상의 치료학적으로 불활성 담체와 함께 갈레누스 투여(galenical administration) 형태로 형성시키는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법에 관한 것이므로, 본 발명의 목적이기도 하다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 아데노신 수용체 길항 작용에 기초된 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경 보호, 정신분열증, 불안증, 통증, 호흡 결핍증, 우울증, 천식, 알러지성 반응, 저산소증, 허혈증, 발작 및 약물 남용의 억제 또는 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 정신병 치료제, 항간질제, 경련 억제제 및 심장보호제로서 유용하며 상응하는 약제의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따라 가장 바람직하게 치료 또는 예방될 수 있는 질환은 중추신경계 질환, 예를 들어 특정한 우울증, 신경보호 및 파킨슨병을 포함하는 질환이다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있으며, 특정한 경우 별도의 요건에 따라 조절되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01mg 내지 약 1000mg으로 변할 수 있다. 1일 투여량은 단독 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 또한 상한치가 제시되어 있는 경우 이를 초과할 수도 있다.
정제 배합물(습윤 과립화)
항목 성분 mg/정제
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 무수 락토스 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미세결정질 셀룰로스 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 831
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화시킨다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한 후, 적합한 가압기로 압축시킨다.
캡슐 배합물
항목 성분 mg/캡슐
5mg 25mg 100mg 500mg
1 화학식 I의 화합물 5 25 100 500
2 가수 락토스 159 123 148 -
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 300 600
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
클로로포름 700ml 중 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 85.0g(0.32mol)의 현탁액을 1N의 수성 수산화나트륨 320ml로 처리하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 600ml 중 2-푸란카복실산 하이드라지드 42.6g(0.34mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 연한색 결정으로서 수득하였다. mp. 195℃(분해), MS m/e(%): 308(M+H+, 100).
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 105g(0.34mol)을 200℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 250ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸을 백색 결정으로서 65.7g(66%) 수득하였다. mp. 185 내지 186℃, MS m/e(%): 290(M+H+, 100).
c) 2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
테트라하이드로푸란 400ml 중 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 10.1g(0.035mol) 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴 4.56g(0.035mol)의 혼합물을 테트라하이드로푸란 100ml 중 수소화나트륨(55%) 5.9g(0.12mol)의 비등하는 현탁액에 6시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 15시간 동안 계속 비등시킨 후, 메탄올 50ml을 실온에서 첨가하였다. 용매를 증발시키고 95/5의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 황색 결정으로서 1.3g(13%) 수득하였다. mp. 294 내지 296℃.
실시예 2
2-푸란-2-일-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 277(M+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(3-피리디닐)-2-프로펜니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3
2-푸란-2-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 278(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(2-피리디닐)-2-프로펜니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4
7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 412(M+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 5
7-(3,5-디클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E)- 및 (Z)-3-(3,5-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴의 혼합물
(시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 5.79g(0.017mol)을 테트라하이드로푸란 20ml 및 디메틸포름아미드 20ml 중 수소화나트륨 0.68g(0.024mol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 3ml 중 3,5-디클로로벤즈알데히드 3.00g(0.017mol)의 용액을 첨가하고, 15시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 메탄올 2ml을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 2/8의 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 (E)- 및 (Z)-3-(3,5-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 백색 결정으로서 1.17g(35%) 수득하였다. MS m/e(%): 197(M+, 100).
b) 표제 화합물[mp. 257 내지 260℃ 및 MS m/e(%): 345(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(3,5-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 6
7-(4-클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
수소화나트륨(55%) 0.7g(0.015mol)을 테트라하이드로푸란 50ml 중 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 1.50g(0.005mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류시키고, 테트라하이드로푸란 30ml 중 3-(4-클로로페닐)-2-프로펜니트릴 0.85g(0.005mol)을 5.5시간 동안 첨가하였다. 30분 동안 계속 비등시킨 후, 메탄올 20ml을 실온에서 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 99/1의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 7-(4-클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 연한색 결정으로서 0.57g(35%) 수득하였다. MS m/e(%): 311(M+H+, 100).
실시예 7
2-푸란-2-일-7-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[mp. 100 내지 101℃ 및 MS (EI) m/e(%): 291(M+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 8
7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E)-3-(2-에틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴
(시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 13.9g(0.041mol)을 테트라하이드로푸란 50ml 및 디메틸포름아미드 50ml 중 수소화나트륨 1.79g(0.041mol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 10ml 중 2-에틸-4-피리딘카복스알데히드 5.54g(0.041mol)의 용액을 첨가하고, 15시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 메탄올 10ml을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 산화알루미늄상에서 크로마토그래피하여 (E)-3-(2-에틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴을 백색 왁스 고체로서 1.63g(25%) 수득하였다. MS m/e(%): 158(M+, 100).
b) 표제 화합물[mp. 184 내지 186℃ 및 MS m/e(%): 305(M+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)-3-(2-에틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 9
2-푸란-2-일-7-(2-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 3-(2-프로필-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴
(시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 10.13g(0.03mol)을 테트라하이드로푸란 40ml 및 디메틸포름아미드 40ml 중 수소화나트륨 1.39g(0.03mol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 15ml 중 2-프로필-4-피리딘카복스알데히드 4.48g(0.03mol)의 용액을 첨가하고, 15시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 메탄올 10ml을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 산화알루미늄상에서 크로마토그래피하여 3-(2-프로필-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴을 황색 오일로서 2.42g 수득하였다. MS m/e(%): 173(M+H+, 100).
b) 표제 화합물[MS m/e(%): 319(M+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(2-프로필-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
2-푸란-2-일-7-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 3-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴
(시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 50.7g(0.15mol)을 테트라하이드로푸란 220ml 및 디메틸포름아미드 220ml 중 수소화나트륨 6.55g(0.15mol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 50ml 중 2-이소프로필-4-피리딘카복스알데히드 22.4g(0.15mol)의 용액을 첨가하고, 15시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 메탄올 10ml을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄을 사용하여 산화알루미늄상에서 크로마토그래피하여 3-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴을 무색 오일로서 2.96g 수득하였다. MS m/e(%): 172(M+, 100).
b) 표제 화합물[MS m/e(%): 320(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 11
7-(4-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 295(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 12
2-푸란-2-일-7-(1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 3-(1-옥시-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴
3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴 10.4g(0.08mol), 메틸트리옥소레늄 0.1g(0.0006mol), 과산화수소 15.5ml 및 디클로로메탄 300ml의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 이어서, 소량의 이산화망간을 첨가하고 1시간 동안 계속 교반시켰다. 디클로로메탄/물로 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 95/5의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3-(1-옥시-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴(E:Z=1:1)을 3.3g(28%) 수득하였다. MS m/e(%): 146(M+, 100).
b) 2-푸란-2-일-7-(1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 294(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(1-옥시-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13
5-아미노-2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴
표제 화합물[MS m/e(%): 303(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 4-피리디닐메틸렌-프로판디니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14
2-(5-메틸-푸란-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 5-메틸-푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
클로로포름 700ml 중 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 85.0g(0.32mol)의 현탁액을 1N의 수성 수산화나트륨 320ml로 처리하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 100ml를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 무색 오일 17.8g(0.078mol)을 클로로포름 115ml 중 5-메틸-푸란-2-카복실산 하이드라지드 9.15g(0.065mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 5-메틸-푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 백색 결정으로서 17.3g 수득하였다. mp. 219 내지 220℃.
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
5-메틸-푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 8.0g(0.025mol)을 210℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 250ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트:헥산 1:1 및 3:2를 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸을 백색 결정으로서 6.76g(90%) 수득하였다. MS (EI) m/e(%): 303(M+H+, 16).
c) 2-(5-메틸-푸란-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물을 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. mp. 270 내지 272℃(분해).
실시예 15
N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-아세트아미드
표제 화합물을 상기 반응에서 부산물로서 수득하고, 디클로로메탄 중 1% MeOH을 사용하여 SiO2상에서 크로마토그래피로 정제한 후 단리시켰다. mp. 257 내지 259℃.
실시예 16
2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 4,5-디메틸-푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
클로로포름 15ml 중 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.18g(0.004mol)의 현탁액을 1N의 수성 수산화나트륨 6ml로 처리하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 10ml 중 4,5-디메틸-푸란-2-카복실산 하이드라지드 0.68g(0.004mol)과 함께 환류온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 19/1의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 4,5-디메틸-푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 백색 결정으로서 1.14g(76%) 수득하였다. mp. 197 내지 199℃, MS m/e(%): 336(M+H+, 100).
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸
4,5-디메틸-푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 0.92g(0.003mol)을 200℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 7/3의 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-벤젠설포닐메틸-5-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸을 백색의 무정형 분말로서 0.76g(83%) 수득하였다. MS m/e(%): 318(M+H+, 100).
c) 2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민[mp. 275 내지 277℃ 및 MS m/e(%): 306(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17
2-벤조푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 벤조푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 3.4g(0.0125mol)을 클로로포름 80ml 중 벤조푸란-2-카복실산 하이드라지드 2.2g(0.015mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 벤조푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 회백색 결정으로서 2.67g 수득하였다. mp. 205 내지 220℃.
b) 3-벤젠설포닐메틸-벤조푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
벤조푸란-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 2.60g(0.00727mol)을 210℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 250ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 SiO2상에서 칼럼 크로마토그래피하여 3-벤젠설포닐메틸-벤조푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸을 백색 결정으로서 2.05g(83%) 수득하였다. MS (EI) m/e(%): 339(M+, 24).
c) 2-(벤조푸란-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물을 3-벤젠설포닐메틸-벤조푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. mp. 270℃(분해).
실시예 18
7-피리딘-4-일-2-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 티오펜-2-카복실산 N'-(2-벤젠설포닐-1-이미노-에틸)-하이드라지드
클로로포름 110ml 중 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 13.2g(0.05mol)의 현탁액을 1N의 수성 수산화나트륨 50ml로 처리하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 20ml를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 75ml 중 2-티오펜카복실산 하이드라지드 7.82g(0.05mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 티오펜-2-카복실산 N'-(2-벤젠설포닐-1-이미노-에틸)-하이드라지드를 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/e(%): 324(M+H+, 100).
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-티오펜-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
티오펜-2-카복실산 N'-(2-벤젠설포닐-1-이미노-에틸)-하이드라지드 1.00g(0.003mol)을 200℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 5ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 3-벤젠설포닐메틸-5-티오펜-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸을 황색 결정으로서 0.87g(93%) 수득하였다. mp. 191 내지 193℃, MS m/e(%): 305(M+, 100).
c) 7-피리딘-4-일-2-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민[MS m/e(%): 293(M+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-티오펜-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19
2-(5-메틸-티오펜-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 5-메틸-티오펜-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 1.75g(0.0077mol)을 클로로포름 14ml 중 5-메틸-티오펜-2-카복실산 하이드라지드 1.2g(0.0077mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 5-메틸-티오펜-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 회백색 결정으로서 2.37g 수득하였다. mp. 222℃(분해).
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸-티오펜-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
5-메틸티오펜-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 2.33g(0.0069mol)을 210℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 250ml에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고, 2:1의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피하여 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸-티오펜-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸을 황색 포움(foam)으로서 2.05g(92%) 수득하였다. MS (EI) m/e(%): 319(M+, 24).
c) 2-(5-메틸-티오펜-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물을 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸-티오펜-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. mp. 254 내지 256℃(분해).
실시예 20
N-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-아세트아미드
표제 화합물을 상기 반응의 부산물로서 황색 고체로서 수득하였다. mp. 226 내지 228℃.
실시예 21
2-피리딘-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 피리딘-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
클로로포름 100ml 중 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 9.24g(0.035mol)의 현탁액을 1N의 수성 수산화나트륨 35ml로 처리하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 14ml를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 60ml 중 2-피코리닐 하이드라지드 5.12g(0.037mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 피리딘-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 백색 결정으로서 수득하였다. MS m/e(%): 319(M+H+, 100).
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸
피리딘-2-카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 7.70g(0.025mol)을 200℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 30ml에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 3-벤젠설포닐메틸-5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸을 6.22g(84%) 수득하였다. MS m/e(%): 300(M+, 100).
c) 2-피리딘-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-피리딘-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민[MS m/e(%): 289(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 22
2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 벤젠카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드
클로로포름 350ml 중 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 40.0g(0.15mol)의 현탁액을 1N의 수성 수산화나트륨 150ml로 처리하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 60ml를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류시켰다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 150ml 중 벤즈하이드라지드 22.4g(0.16mol)과 함께 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 에탄올 150ml에 현탁시키고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 여과하여 벤젠카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드를 백색 결정으로서 44.7g(93%) 수득하였다. mp. 209 내지 112℃, MS m/e(%): 318(M+H+, 100).
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸
벤젠카복실산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라지드 93.1g(0.29mol)을 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 용융된 집괴를 냉각시키고, 고온의 에탄올 500ml에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 3-벤젠설포닐메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸을 65.6g(75%) 수득하였다. mp. 141 내지 144℃, MS m/e(%): 299(M+, 100).
c) 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
테트라하이드로푸란 800ml 중 3-벤젠설포닐메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸 70.1g(0.23mol) 및 3-(4-피리디닐)-2-프로펜니트릴 30.5g(0.23mol)의 혼합물을 테트라하이드로푸란 400ml 중 칼륨 3급-부톡사이드 78.8g(0.70mol)의 비등하는 현탁액에 5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 18시간 동안 계속 비등시킨 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고 95/5의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 황색 결정으로서 19.8g(29%) 수득하였다. mp. 207 내지 210℃, MS m/e(%): 287(M+, 100).
실시예 23
2-페닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[mp. 278 내지 280℃, MS m/e(%): 288(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-피리딘-2-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 22의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24
2-페닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[mp. 201 내지 203℃, MS m/e(%): 288(M+H+, 100)]을 3-벤젠설포닐메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 22의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 25
2,7-디페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[mp. 214 내지 216℃]을 3-벤젠설포닐메틸-5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸 및 신나모니트릴로부터 실시예 22의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26
5-아미노-2,7-디페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카보니트릴
테트라하이드로푸란 7ml 중 5-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-아세토니트릴 0.18g(0.001mol)의 용액을 부틸리튬(헥산 중 1.6M) 1.56ml(0.0025mol)로 -70℃에서 처리하였다. 1시간 후에 3-브로모-3-페닐-2-프로펜니트릴 0.21g(0.001mol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반시키고, 혼합물을 실온으로 밤새 가온시키고, 물을 첨가하였다. 디에틸에테르로 추출하고, 99/1의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 디에틸에테르로부터 결정화하여 5-아미노-2,7-디페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카보니트릴을 백색 결정으로서 3.6mg 수득하였다. MS m/e(%): 312(M+H+, 100).
실시예 27
부트-3-에닐-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
디메틸설폭사이드 17.5ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.20g(0.0007mol)의 용액을 수산화칼륨(85%) 0.69g(0.01mol)으로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 이어서, 4-브로모-1-부텐 0.10g(0.0007mol)을 첨가하고, 40시간 동안 계속 교반시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 97/3의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 부트-3-에닐-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민을 베이지색 결정으로서 0.04g(17%) 수득하였다. MS m/e(%): 341(M+, 21), 300(100), 287(65).
실시예 28
에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
디메틸포름아미드 50ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.29g(0.001mol)의 용액을 수소화나트륨(55%) 0.05g(0.001mol)으로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 이어서, 에틸-p-톨루엔설포네이트 0.22g(0.001mol)을 첨가하고, 22시간 동안 계속 교반시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 96/4의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민을 베이지색 결정으로서 0.37g(17%) 수득하였다. MS m/e(%): 316(M+H+, 100).
실시예 29
(2-페닐-7-피리딘-4-일[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물[MS m/e(%): 360(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 에틸 클로로포르메이트로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 30
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드
디클로로메탄 30ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.29g(0.001mol) 및 피리딘 1.13ml(0.014mol)의 혼합물을 p-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드 0.63g(0.003mol)과 함께 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 다른 p-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드 0.63g(0.003mol)을 첨가하고, 환류 온도에서 48시간 동안 계속 교반시켰다. 수성 수산화나트륨으로 추출한 후, 유기 용매를 증류시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 백색 결정으로서 0.28g(60%) 수득하였다. MS m/e(%): 460(M+H+, 100)
실시예 31
2-(2-메톡시-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
디클로로메탄 30ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.29g(0.001mol) 및 피리딘 1.13ml(0.014mol)의 혼합물을 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드 0.55g(0.003mol)과 함께 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 수성 수산화나트륨으로 추출한 후, 유기 용매를 증류시키고, 잔류물을 98/2의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 메탄올로부터 결정화하여 2-(2-메톡시-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드를 베이지색 결정으로서 0.25g(56%) 수득하였다. MS m/e(%): 436(M+H+, 100).
실시예 32
2-(2-클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 440(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 2-클로로페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 33
2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 474(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 2,4-디클로로페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 34
2-(3-클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 440(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 3-클로로페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 35
2-(3-플루오로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 424(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 3-플루오로페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 36
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 474(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 2-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 37
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 474(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 3-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 38
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 474(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 4-(트리플루오로메틸)페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 39
3-페닐-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-프로피온아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 420(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 페닐프로피오닐 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 40
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-카밤산 페닐 에스테르
표제 화합물[MS m/e(%): 408(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 페닐 클로로포르메이트로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 41
2-페닐-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 406(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 42
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-벤즈아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 391(M+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 벤조일클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 43
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 330(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 아세틸클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 44
N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-o-톨릴-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 420(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 o-톨릴아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 45
2-(2-브로모-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 484, 486(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 o-브로모페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 46
2-(2-요오드-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드
표제 화합물[MS m/e(%): 532(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 o-요오드페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 31의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 47
3-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일카바모일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
테트라하이드로푸란 70ml 중 보크-4-아미노부티르산 0.82g(0.004mol) 및 1,1-카보닐-디이미다졸 0.66g(0.004mol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 디메틸포름아미드 50ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.29g(0.001mol) 및 수소화나트륨(55%) 0.10g(0.002mol)의 현탁액에 첨가하였다. 80℃에서 20시간 동안 교반한 후, 다른 수소화나트륨(55%) 0.10mg(0.002mol) 및 보크-4-아미노부티르산 0.82g(0.004mol)을 첨가하고, 80℃에서 20시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨을 사용하여 잔류물을 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 [3-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일카바모일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.02g(5%)을 수득하였다. MS m/e(%): 473(M+H+, 100).
실시예 48
[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
트리메틸클로로실란 2.17g(0.02mol)을 테트라하이드로푸란 중 1mol의 리튬보로하이드라이드의 용액 10ml에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 현탁액을 2-(2-메톡시-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드 0.11g(0.25mol)의 현탁액에 적가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 메탄올 5ml을 서서히 첨가하고, 용매를 증류시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 제거하였다. 용액을 수성 수산화나트륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 에탄올로부터 재결정하여 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민을 베이지색 결정으로서 0.10g(94%) 수득하였다. MS m/e(%): 422(M+H+, 100).
실시예 49
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 460(M+H+, 100)]을 N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 50
2-(2-클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 426(M+H+, 100)]을 2-(2-클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 51
2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 460(M+H+, 100)]을 2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 52
2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 426(M+H+, 100)]을 2-(3-클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 53
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 446(M+H+, 100)]을 N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 54
2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 410(M+H+, 100)]을 2-(3-플루오로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 55
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 460(M+H+, 100)]을 N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 56
(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 460(M+H+, 100)]을 N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 57
(3-페닐-프로필)-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
표제 화합물[MS m/e(%): 406(M+H+, 100)]을 3-페닐-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-프로피온아미드로부터 실시예 48의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 58
디벤질-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
디메틸설폭사이드 17.5ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.20g(0.0007mol)의 용액을 수산화칼륨(85%) 0.69g(0.01mol)으로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 이어서, 벤질브로마이드 0.26g(0.0015mol)을 첨가하고, 70시간 동안 계속 교반시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 98/2의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 디에틸에테르로부터 결정화하여 디벤질-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민을 연한 갈색 결정으로서 0.12g(44%) 수득하였다. MS m/e(%): 468(M+H+, 100).
실시예 59
디에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민
디메틸포름아미드 50ml 중 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.29g(0.001mol)의 용액을 수소화나트륨(55%) 0.05g(0.001mol)으로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 이어서, 에틸-p-톨루엔설포네이트 0.22g(0.001mol)을 첨가하고, 22시간 동안 계속 교반시켰다. 수소화나트륨 및 p-톨루엔설포네이트의 첨가를 3회 반복하였다. 각각의 첨가 이후, 50℃에서 20시간 동안 계속 교반시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 96/4의 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 디에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민을 황색 오일로서 0.05g(15%) 수득하였다. MS m/e(%): 343(M+, 59), 314(100), 300(73), 104(51).
실시예 60
2-[1-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-벤조산
표제 화합물[MS m/e(%): 461(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 N-(2-브로모에틸)-프탈이미드로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 61
2-[1-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일]-벤조산
표제 화합물[MS m/e(%): 475(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 N-(3-브로모프로필)-프탈이미드로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 62
2-[1-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일]-벤조산
표제 화합물[MS m/e(%): 489(M+H+, 100)]을 2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 N-(4-브로모부틸)-프탈이미드로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 63
2-페닐-7-p-톨릴-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 4-브로모-피리딘-2,6-디카복실산 디에틸 에스테르
CCl460ml 중 켈리담산(chelidamic acid) 모노하이드레이트 4.02g(20mmol) 및 PBr534.4g(80mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류 가열한 후, EtOH 20ml로 주의깊게 처리하였다. 80℃에서 30분이 지난 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발 성분을 감압하에서 증류시켰다. 남아있는 잔류물을 얼음/물 혼합물 200ml로 처리하고 1시간 동안 교반시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 4-브로모-피리딘-2,6-디카복실산 디에틸 에스테르를 5.61g(92.9%) 수득하였다. MS m/e(%): 302(M+H+, 4), 229(M+-(CO2Et), 100).
b) 4-브로모-피리딘-2,6-디카복실산 디하이드라지드
에탄올 87ml 중 4-브로모-피리딘-2,6-디카복실산 디에틸 에스테르 4.76g(15.7mmol)의 용액을 물 중 24%의 하이드라진 용액 18.3ml로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 형성된 백색 현탁액을 고온 여과하고, 수집된 백색 침전물을 건조시켜 표제 화합물을 3.51g(81.4%) 수득하였다. MS m/e(%): 276(M++2, 100).
c) 4-브로모-피리딘-2,6-디아민
물 32ml 중 4-브로모-피리딘-2,6-디카복실산 디하이드라지드 1g(3.65mmol)의 현탁액을 실온에서 HCl 1.6ml(37%)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 2℃ 미만으로 유지시키면서 물 2.4ml 중 NaNO2554mg을 서서히 첨가하였다. 첨가가 종료되면, NaHCO3포화 용액을 첨가하여 pH를 약 8로 하고, 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, MgSO4로 건조시켰다. 여액을 20℃에서 농축시켜 백색 고체를 920mg(85%) 수득하였다.
백색 잔류물 450mg(1.5mmol)을 5/1의 톨루엔/t-부탄올에 현탁시켰다. 12시간 동안 환류시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 톨루엔 5ml 및 트리플루오로아세트산 0.3ml를 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 9/1의 디클로로메탄/메탄올로 용출시키면서 실리카상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 제거한 후, 1N NaOH의 첨가를 통해 표제 화합물을 디에틸에테르 중 잔류물의 현탁액에 유리시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 목적하는 생성물을 192mg(67%) 수득하였다. MS m/e(%): 188(M+, 100).
d) 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
MeOH 0.6ml 중 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민(에틸 o-메시틸렌설포닐아세토하이드록사메이트 및 HClO4(70%)로부터 제조됨) 121mg(0.56mmol)을 -5℃에서 MeOH 2.4ml 중 4-브로모-피리딘-2,6-디아민 96mg(0.51mmol)의 용액에 첨가하고, 15분 후 벤즈알데히드 71mg(0.56mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 1N의 KOH 4.8ml를 첨가한 후 에틸아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 유기층을 건조시키고, 휘발 성분을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산(2:3)으로 용출시키면서 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 58mg(39%) 단리시켰다. MS m/e(%): 290(M++2, 44).
e) 2-페닐-7-p-톨릴-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
1,2-디메톡시에탄 0.5ml 중 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 30mg(0.1mmol), p-톨릴-보론산 15.5mg(0.11mmol) 및 2M의 수성 Na2CO30.1ml의 혼합물을 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 6mg(0.01mmol)으로 처리하고, 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 2M의 NaOH를 사용하여 혼합물의 pH를 12로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 2-페닐-7-p-톨릴-3H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 22mg(71%) 수득하였다. MS m/e(%): 300(M+, 100).
실시예 64
7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일
표제 화합물[MS m/e(%): 281(M++2, 100)]을 4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 푸푸랄로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 65
7-브로모-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 295(M++2, 100)]을 4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5-메틸-푸푸랄로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 66
[5-(5-아미노-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-푸란-2-일]-메탄올
표제 화합물[MS m/e(%): 311(M++2, 100)]을 4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5-하이드록시메틸-푸푸랄로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 67
7-브로모-2-(5-브로모-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 359(M++1, 100)]을 4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5-브로모-푸푸랄로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 68
7-브로모-2-(4-브로모-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 359(M++1, 100)]을 4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 4-브로모-푸푸랄로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 69
7-브로모-2-(2-푸란-2-일-비닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
표제 화합물[MS m/e(%): 305(M+, 100)]을 4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 3-(2-푸릴)-아크롤레인으로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 70
7-브로모-2-티오펜-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 2-티오펜카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 297(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 71
7-브로모-2-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 3-메틸티오펜-2-카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 309(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 72
7-브로모-2-(4-브로모-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 4-브로모티오펜-2-카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 375(M++1, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 73
7-브로모-2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 1-메틸피롤-2-카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 294(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 74
7-브로모-2-티아졸-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 2-포밀티아졸로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 298(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 75
7-브로모-2-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 4-피리딘카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 292(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 76
7-브로모-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 6-메틸피리딘-2-알데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 306(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 77
7-브로모-2-(1H-인돌-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 인돌-3-카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 328(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 78
2-(5-아미노-7-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-페놀
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 살리실알데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 307(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 79
7-브로모-2-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 o-아니살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 321(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 80
7-브로모-2-(5-에틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5-에틸-2-푸랄데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 309(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 81
7-브로모-2-푸란-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 3-푸랄데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 281(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 82
7-브로모-2-(5-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5-메틸-2-티오펜카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 311(M++2, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 83
7-브로모-2-(테트라하이드로-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 테트라하이드로-푸란-2-카복살데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%):283(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 84
7-브로모-2-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 3-플루오로-벤즈알데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 307(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 85
7-브로모-2-(5-메톡시-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5-메톡시-티오펜-2-카발데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 325(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 86
7-브로모-2-(4-메톡시-티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 4-메톡시-티오펜-2-카발데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MSm/e(%): 325(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 87
7-브로모-2-(5,6-디하이드로-4H-피란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 5,6-디하이드로-4H-피란-2-카발데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 295(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 88
7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 피리딘-2-카발데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 290(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 89
7-브로모-2-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 2-플루오로-벤즈알데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 290(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 90
7-브로모-2-(6-메톡시-피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 6-메톡시-피리딘-2-카발데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 320(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 91
7-브로모-2-이속사졸-5-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
4-브로모-피리딘-2,6-디아민, O-메시틸렌-설포닐하이드록실아민 및 이속사졸-5-카발데히드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 280(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다.
실시예 92
7-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
0.78ml 디옥산중의 7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민72.5mg(0.25mmol), p-메톡시-보론산 37.4mg(0.275mmol) 및 2M Na2CO30.22ml의 혼합물을 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센)팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 0.05당량으로 처리하고 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 포름산을 첨가하고 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 318(M+H+, 100)인 표제 화합물 13.3mg(17%)을 수득하였다.
실시예 63 또는 실시예 92에 따라 트리아졸로피리딘 유도체를 합성하였다. 그 결과를 실시예 93 내지 실시예 220을 포함하는 하기 목록에 수록하였다.
실시예 221
7-모폴린-4-일-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민(RO-69-0728/000)
DMF 200㎕중의 7-브로모-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 40mg(0.138mmol), 모폴린 241㎕(2.8mmol) 및 Cs2CO3225mg(0.69mmol)의 혼합물을 140℃에서 20시간 동안 가열하였다. 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 296 M+H+(100%)인 표제 화합물 20mg(49%)을 수득하였다.
실시예 221에 따라 적절한 브로마이드로 치환된 트리아졸로-피리딘과 각각의 아민과의 반응을 통해 트리아졸로피리딘 유도체를 합성한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 그 결과를 실시예 222 내지 255를 포함하는 하기 목록에 수록하였다. 일부 실시예에서는 140℃에서의 DMF 대신 160℃에서의 N-메틸-피롤리돈(NMP)이 사용되었다. 이것은 하기 목록에서 추가적인 주석인 "NMP", "DMF"로 각각 나타내어진다.
실시예 256
2-푸란-2-일-7-(4-메톡시-페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, p-메톡시-페놀 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 322 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 257
7-(4-브로모-페녹시)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, p-브로모-페놀 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 371 M+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 258
2-푸란-2-일-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 346 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 259
2-푸란-2-일-7-p-톨릴옥시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민(RO-69-2954/000)
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, p-메틸-페놀 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 306 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260
7-(3-플루오로-페녹시)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, m-플루오로-페놀 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 310 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 261
2-푸란-2-일-7-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 346 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 262
7-(6-메틸-피리딘-2-일메톡시)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, (6-메틸-피리딘-2-일)-메탄올 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 332 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 263
7-페녹시-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
N-메틸-피롤리돈 200㎕중의 7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 1당량, 페놀 5당량 및 Cs2CO3촉매량의 혼합물을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 303 M+H+(100%)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 264
4-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2,6-디아민
디메톡시에탄 1ml중의 2,6-디아미노-4-브로모-피리딘 40.5mg(0.21mmol), 3,4-디클로로-페닐-보론산 90.5mg(0.47mmol), 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가생성물 7.8mg(0.01mmol) 및 2M Na2CO30.3ml의 혼합물을 80℃로 17시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실리카 위에서 여과하고MeOH/DCM으로 세척한 후 농축시켰다. 잔여물을 DMF 1ml중에 용해시키고 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 254 M+(100)인 표제 화합물 29mg(52%)을 수득하였다.
실시예 264에 기술된 방법에 따라, 추가적인 피리딘 유도체를 트리아졸로-피리딘 유도체를 위한 중간체로서 합성하였다. 그 결과를 실시예 265 내지 실시예 300을 포함하는 하기 목록에 수록하였다.
실시예 301
2-(5-브로모-푸란-2-일)-7-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
디옥산 0.1ml중의 4-(3-클로로-페닐)-피리딘-2,6-디아민 28.7mg(0.11mmol)의 용액에 디옥산 0.2ml중의 O-메시틸렌설포닐하이드록실아민(o-메시틸렌설포닐아세토하이드록사메이트와 HClO4(70%)로부터 제조) 26.7mg(0.12mmol)을 5℃에서 첨가하고1시간 동안 방치하였다. 50℃까지 데우면서 디옥산 0.25ml중의 5-브로모-2-푸랄데히드 25.1mg(0.14mmol) 및 디옥산중의 1M KOH 0.05ml를 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다(12시간). 포름산을 첨가한 후 아세토니트릴/물 구배로 용출시키면서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 MS m/e(%): 389 M+H+(100)인 표제 화합물 6.7mg(15%)을 수득하였다.
실시예 301에 기술된 방법에 따라 추가적인 트리아졸로-피리딘 유도체를 합성하였다. 그 결과를 실시예 302 내지 실시예 314를 포함하는 하기 목록에 수록하였다.
실시예 315
7-(5-부틸-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E)- 및 (Z)-3-(5-부틸-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴
테트라하이드로푸란 70ml 및 디메틸포름아미드 70ml중의 나트륨 하이드라이드(오일중 60%) 1.66g(0.038mol)의 현탁액에 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 21.2g(0.063mol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 디옥산 150ml중의 5-부틸-2-피리딘카복살데히드 6.83g(0.042mol) 용액을 첨가하고 15시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 메탄올 40ml를 첨가하고, 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸아세테이트/헥산 1/4로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%): 186(M+, 47), 143(100)인 (E)/(Z)-3-(5-부틸-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴 4.39g(56%)을 오일로서 수득하였다.
b) 7-(5-부틸-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)-3-(5-부틸-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 334(M+H+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 316
7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E) 및 (Z)-3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴
테트라하이드로푸란 120ml 및 디메틸포름아미드 120ml중의 나트륨 하이드라이드(오일중 60%) 2.80g(0.038mol)의 현탁액에 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 21.6g(0.064mol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란 35ml중의 2-플루오로-4-피리딘카복살데히드 4.00g(0.032mol) 용액을 첨가하고 2일 동안 계속 교반하였다. 이어서 메탄올 30ml를 첨가하고, 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸아세테이트/헥산 1/2로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%): 148(M+, 100), 128(43)인 연한 황색 고체로서 (E)- 및 (Z)-3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴 0.45g(10%)을 수득하였다.
b) 7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(2-플루오로-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 296(M+H+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 317
7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴
테트라하이드로푸란 60ml 및 디메틸포름아미드 60ml중의 나트륨 하이드라이드(오일중 60%) 1.97g(0.045mol)의 현탁액에 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 15.25g(0.045mol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 테트라하이드로푸란 25ml중의 5-클로로-2-피리딘카복살데히드 6.39g(0.045mol) 용액을 첨가하고 2일 동안 계속 교반하였다. 이어서 메탄올 15ml를 첨가하고, 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸아세테이트/헥산 3/7로 산화알루미늄 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%): 164(M+, 100), 137(17), 113(45)인 백색 고체로서 (E)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴 4.09g(55%)을 수득하였다.
b) 7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 312(M+H+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 318
2-푸란-2-일-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E) 및 (Z)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴
디메틸포름아미드 120ml중의 5-브로모-2-메톡시피리딘 5.94g(0.03mol), 아크릴로니트릴 2.38ml(0.036mol), 트리에틸아민 15.1ml(0.108mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 0.42g(0.0006ml)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 헥산/에틸아세테이트 85/15로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%): 160(M+, 76), 159(100), 131(49)인 백색 고체로서 (E)/(Z)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴 2.47g(51%)을 수득하였다.
b) 2-푸란-2-일-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(6-메톡시-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 307(M+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 319
4-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-페닐-벤젠설폰아미드(69-0030)
a) 4-(2-시아노-비닐)-N-페닐-벤젠설폰아미드
디메틸포름아미드 50ml중의 4-브로모-N-페닐-벤젠설폰아미드 2.88g(0.009mol), 아크릴로니트릴 0.59g(0.011mol), 트리에틸아민 4.65ml(0.033mol) 및 비스(트리페닐포스필)팔라듐(II)클로라이드 129g(0.0002mol)의 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 추출하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 헥산/에틸아세테이트 7/3으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%): 283(M-H-, 100)인 (E)/(Z)-4-(2-시아노-비닐)-N-페닐-벤젠설폰아미드 1.73g(69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
b) 4-(5-아미노-2-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-N-페닐-벤젠설폰아미드
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 4-(2-시아노-비닐)-N-페닐-벤젠설폰아미드로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 430(M-H-, 100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 320
2-푸란-2-일-7-[4-(4-메틸피페라진-1-설포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-아크릴로니트릴
디메틸포름아미드 380ml중의 1-[(4-브로모페닐)설포닐]-4-메틸-피페라진 24.1g(0.068mol), 아크릴로니트릴 5.38ml, 트리에틸아민 18.9ml(0.26mol) 및 비스(트리페닐포스필)팔라듐(II)클로라이드 0.95g(0.001mol)의 혼합물을 120℃에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 디클로로메탄/메탄올 98/2로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%): 292 (M+H+, 100)인 연한 황색 고체로서 (E)/(Z)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-아크릴로니트릴 15.2g(77%)을 수득하였다.
b) 2-푸란-2-일-7-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-페닐]-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 439 (M+H+, 100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 321
2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 2,4-디플루오로-벤조산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드
클로로포름 125ml중의 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 15.3g(0.058mol)의 현탁액을 1N 수산화나트륨 58.1ml로 처리하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 18ml를 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 110ml중의 2,4-디플루오로벤조산 하이드라자이드 10.0g(0.058mol)과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 건조시켰다. MS m/e(%): 354 (M+H+, 100)인 백색 고체로서 2,4-디플루오로-벤조산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드 8.50g(42%)을 수득하였다.
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
2,4-디플루오로-벤조산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드 8.0g(0.023mol)을 210℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서 용융된 질량을 냉각하고, 고온의 에탄올 30ml에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 MS m/e(%): 336(M+H+, 100)인 백색 고체로서 3-벤젠설포닐메틸-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 5.35g(71%)을 수득하였다.
c) 2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)/(Z)-3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 323 (M+, 100), 303 (60)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 322
2-(2,4-디플루오로-페닐)-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)/(Z)-3-피리딘-2-일아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 324(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 323
2-(2-플루오로-페닐)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 2-플루오로-벤조산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드
클로로포름 160ml중의 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 15.2g(0.058mol)의 현탁액을 1N 수산화나트륨 57.7ml로 처리하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 80ml를 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 생성된 무색 오일을 클로로포름 65ml중의 2-플루오로벤조산 하이드라자이드 9.98g(0.063mol)과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. MS m/e(%):336(M+H+,100)인 백색 고체로서 2-플루오로-벤조산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드 14.6g을 수득하였다.
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-(2-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸
2-플루오로-벤조산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드 14g(0.042mol)을 210℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서 용융된 질량을 냉각하고, 고온의 에탄올 40ml에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 MS m/e(%): 317(M+,2), 253(68), 176(100), 122(61)인 베이지색 고체로서 3-벤젠설포닐메틸-5-(2-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 11.4g(86%)을 수득하였다.
c) 2-(2-플루오로-페닐)-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-(2-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)/(Z)-3-피리딘-4-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 306(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 324
2-(2-플루오로-페닐)-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-(2-플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)/(Z)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 336(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 325
7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)-3-(2-에틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%):316(M+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 326
7-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 303(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 327
7-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E)/(Z)-3-(5-에틸-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴
THF중의 5-에틸-2-피리딘카복살데히드 및 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드/나트륨하이드라이드로부터 MS m/e(%):158 (M+,100)인 액체로서 (E)/(Z)-3-(5-에틸-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴을 수득하였다.
b) 7-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-3-(5-에틸-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 317(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 328
2,7-디-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-3-피리딘-2-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 289(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 329
2-피리딘-2-일-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 288(M+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 330
2-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 니코틴산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드
클로로포름 300ml중의 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 23.6g(0.089mol)의 현탁액을 1N 수산화나트륨 57.7ml로 처리하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 200ml를 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 생성된 무색 오일을 디옥산 500ml중의 니코틴산 하이드라자이드 13.5g(0.098mol)과 함께 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. MS m/e(%):319(M+H+,100)인 백색 고체로서 니코틴산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드 15.5g(55%)을 수득하였다.
b) 3-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘
니코틴산(1-아미노-2-벤젠설포닐-에틸리덴)-하이드라자이드 15.0g(0.047mol)을 220℃에서 20분 동안 가열하였다. 이어서 용융된 질량을 냉각하고, 고온의 에탄올 100ml에 용해시키고 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 MS m/e(%): 300(M+,8), 236(99), 159(100), 105(43), 77(35)인 백색 고체로서 3-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 13.6g(96%)을 수득하였다.
c) 2-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-2-피리딘-2-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 289(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 331
7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5일아민
a) 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴
THF중의 5-클로로-피콜린알데히드 및 디에틸 시아노메틸-포스페이트/나트륨 하이드라이드로부터 MS m/e(%): 164(M+,100), 137(17), 113(45)인 백색 고체로서 3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴을 수득하였다.
b) 7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-3-(5-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 323(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 332
7-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 (E)/(Z)-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 323(M+H+, 100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 333
7-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
모폴린 15ml중의 7-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.10g(0.0003mol)의 용액을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 아민을 제거하고 디클로로메탄/메탄올 9/1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%):374 (M+H+,100)인 베이지색 고체로서 7-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.07g(62%)을 수득하였다.
실시예 334
7-(6-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
이소프로필아민 80ml중의 7-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.16g(0.00035mol)의 용액을 오토클레이브 내에서 150℃에서 150시간 동안 교반하였다. 아민을 제거하고 디클로로메탄/메탄올 9/1로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%):346(M+H+,100)인 베이지색 고체로서 7-(6-이소프로필아미노-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.05g(29%)을 수득하였다.
실시예 335
7-(6-에틸아미노-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
7-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 에틸아민으로부터 상기 실시예 334에서 기술된 바와 같이 MS m/e(%):331(M+,100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 336
7-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) E-3-(6-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴
THF중의 6-클로로-2-피리딘카복살데히드 및 디에틸 시아노메틸-포스포네이트/나트륨 하이드라이드로부터 MS m/e(%):164(M+,100), 137(14), 113(75)인 백색 고체로서 E-3-(6-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴을 수득하였다.
b) 7-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 E-3-(6-클로로-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%):323(M+H+,100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 337
7-(6-에틸아미노-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
7-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 에틸아민으로부터 실시예 334에 대해 기술된 바와 같이 MS m/e(%):331(M+,100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 338
2-메틸설파닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 1-[[1-아미노-2-(페닐설포닐)에틸리덴]아미노]-2-메틸-2-티오슈도우레아(또는호변체)
클로로포름 2L중의 2-(페닐설포닐)-에탄이미드산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 211g(0.80mol)의 현탁액을 1N 수산화나트륨 수용액 801ml로 처리하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 350ml를 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 조합하고 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 생성된 오일을 에탄올 450ml에 용해시키고 이 용액을 나트륨메틸레이트 44.6g(0.82mol)과 메틸 아미노메탄하이드라조노티오에이트 하이드로요다이드 187g(0.80mol)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 75분 후에 3/1 물/포화 중탄산나트륨 수용액 4.8L를 첨가하고 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 에탄올 1.8L로부터 재결정화하여 MS m/e(%):287(M+H+,100), 270(28)인 1-[[1-아미노-2-(페닐설포닐)에틸리덴]아미노]-2-메틸-2-티오슈도우레아(또는 호변체) 121g(53%)을 수득하였다.
b) 3-벤젠설포닐메틸-5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트리아졸
1N HCl 830ml중의 1-[[1-아미노-2-(페닐설포닐)에틸리덴]아미노]-2-메틸-2-티오슈도우레아 83.0g(0.29mol)을 30분 동안 환류시켰다. 냉각 후에 생성물은 결정화되었다. 그것을 여과하고, 물로 세척하고 50℃/진공에서 건조시켰다. 수율: 67.4g(86%), 융점 160 내지 161℃의 백색 고체.
c) 2-메틸설파닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)/(Z)-3-피리딘-2-일-아크릴로니트릴로부터 MS m/e(%):258 (M+H+,100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 339
2-피라졸-1-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 2-메탄설피닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
디클로로메탄 850ml중의 2-메틸설파닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 8.66g(0.034mol)을 디클로로메탄 150ml중의 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 17.6g(0.067mol)의 용액으로 밤새 산화시켰다. 산화알루미늄(디클로로메탄/메탄올 97:3) 상 및 실리카겔(에틸아세테이트/메탄올 9:1) 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%):274 (M+H+,100)인 2-메탄설피닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 5.2g(57%)을 수득하였다.
b) 2-피라졸-1-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
용매인 용융 피라졸 12.5g중의 2-메탄설피닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.50g(0.002mol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류제거하고 에틸아세테이트/메탄올 95/5로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%):278 (M+H+,100)인 백색 고체로서 2-피라졸-1-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.13g(26%)을 수득하였다.
실시예 340
7-피리딘-2-일-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
1,2,4-트리아졸중의 2-메탄설피닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로부터 130℃에서 실시예 339b)의 방법에 따라 MS m/e(%):279 (M+H+,100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 341
2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-메틸이미다졸중의 2-메탄설피닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로부터 170℃에서 실시예 339b)의 방법에 따라 MS m/e(%):292 (M+H+,100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 342
2-페네틸옥시-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-페닐에탄올 50ml중의 나트륨 0.06g(0.003mol)을 60℃에서 밤새 교반하였다. 2-메탄설피닐-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.2g(0.0007mol)을 첨가하고 160℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸아세테이트로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%):332(M+H+,100)인 2-페네틸옥시-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 0.2g(83%)을 수득하였다.
실시예 343
2-피리딘-2-일-7-티오펜-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 3-티오펜보론산으로부터 실시예 92의 절차에 따라 MS m/e(%):294(M+H+,100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 344
2-피라졸-1-일-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) 2-메틸설파닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-메틸설파닐-1H-[1,2,4]트리아졸 및 (E)/(Z)-3-피리딘-3-일-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 161 내지 163℃의 융점을 갖는 백색 고체인 2-메틸설파닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 제조하였다.
b) 2-메탄설피닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-메틸설파닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘으로부터 실시예 339a)의 방법에 따라 MS m/e(%):274(M+H+,100)인 2-메탄설피닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민을 수득하였다.
c) 2-피라졸-1-일-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
피라졸중의 2-메탄설피닐-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔으로부터 75℃에서 실시예 339b)의 방법에 따라 MS m/e(%):277 (M+H+,100)인 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 345
8-벤젠설포닐-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-푸란-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-메톡시-2-프로페니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%):341(M+H+,100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 346
8-벤젠설포닐-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
2-(5-벤젠설포닐메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 및 3-메톡시-2-프로페니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%):351(M+,92), 286(100), 171(54)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 347
5-아미노-2-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-8-카보니트릴
(5-페닐-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아세토니트릴 및 3-메톡시-2-프로페니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%):235(M+,100), 208(10), 104(16)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 348
2-[1-(2,7-디-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일]-벤조산
2,7-디-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 및 N-(3-브로모프로필)-프탈이미드로부터 실시예 27의 일반적인 방법에 따라 MS m/e(%): 476(M+H+,100)인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 349
7-(5-메톡시-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
a) (E) 및 (Z)-3-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴
테트라하이드로푸란 70ml 및 디메틸포름아미드 50ml중의 나트륨 하이드라이드(오일중 55%) 1.60g(0.036mol)의 현탁액에 (시아노메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 12.32g(0.036mol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 테트라하이드로푸란 25ml중의 5-클로로-2-피리딘카복살데히드 6.39g(0.045mol)의 용액을 첨가하고 1일 동안 계속 교반하였다. 이어서 물 100ml를 첨가하였다. 그것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 에틸아세테이트/헥산 1/4로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 MS m/e(%):160 (M+,100), 109(34), 90(36)인 황색 오일로서 3-(5-메톡시-피리딘-2-일)-아크릴로니트릴(E/Z=2/5) 4.90g(65%)을 수득하였다.
b) 7-(5-메톡시-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
3-벤젠설포닐메틸-5-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸 및 3-(5-메톡시-피리딘2-일)-아크릴로니트릴로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 융점 227 내지 228℃인 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 350
7-모폴린-4-일-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민(50mg, 0.17mmol)을 모폴린 2ml중에 용해시키고 180℃로 16시간 동안 가열하였다. 과량의 모폴린을 증발시키고 잔여물을 물과 메틸렌 클로라이드(각각 10ml) 사이에 분배시켰다. 무기 상을 메틸렌 클로라이드(10ml)로 2회 추출하고 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과액을 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄으로부터 결정화시켜 융점 240 내지 241℃인 백색 고체로서 7-모폴린-4-일-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민(33mg,65%)을 수득하였다.
실시예 351
7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민
7-브로모-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민(15mg, 0.05mmol)을 N-메틸-피페라진 2ml중에 용해시키고 180℃로 16시간 동안 가열하였다. 과량의 N-메틸-피페라진을 증발시키고 잔여물을 물과 에틸 아세테이트(각각 10ml) 사이에 분배시켰다. 무기 상을 메틸렌 클로라이드(10ml)로 2회 추출하고 조합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과액을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트, 이후 디클로로메탄/메탄올 9/1 및 마지막으로 디클로로메탄/메탄올 4/1을 용리액으로서 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 MS:(ISP) m/e 332(M+Na+, 25%), 310(M+H+, 100%)인 백색 고체로서 7-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민(5.0mg, 31%)을 수득하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 저급 알킬, -(CH2)nOH, 할로겐 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고 알킬렌 또는 알케닐렌 그룹을 통해 피라졸 고리에 선택적으로 결합될 수 있는 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이거나; 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이거나; -O(CH2)n페닐, 벤조푸릴, 인돌릴 또는 벤조티오페닐이거나; -S-저급 알킬이고;
    R2및 R4는 서로 독립적으로 수소, 시아노 또는 -S(O)2-페닐이고;
    R3은, 수소, 할로겐; N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 저급 알킬, -(CH2)n-아릴, 하이드록시, 할로겐, 저급 알콕시, 모폴리닐, 아미노,저급 알킬아미노 또는 -C(O)NR'2(여기서, R'은 저급 알킬 또는 수소이다)인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 그룹이거나; 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 디-저급 알킬 아미노, CF3, -OCF3-, -NHC(O)저급 알킬, 시아노, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -S(O)2NH-페닐 또는 -S(O)2-메틸피페라지닐인 1 또는 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, -(CH2)n페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다), -CH(저급 알킬)-페닐, 인단-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 또는 사이클로알킬이다)이거나; -O-페닐(여기서, 페닐 고리는 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 선택적으로 치환된다), -O-테트라하이드로나프탈레닐 또는 O-CH2-6-메틸-피리딘-2-일)이거나; -벤조[1,3]디옥솔릴, -1H-인돌-5-일, 나프틸, 벤조푸란-2-일, 1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-4-일-메틸 또는 모폴리닐이고;
    R5는 -NR2(여기서, R은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 저급 알킬, 페닐, 벤질, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -저급 알케닐, -CO(CH2)n-페닐 또는 -COO(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 CF3, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다), -CO(CH2)3-NHCO-저급 알콕시, -(CH)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 저급 알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환된다), 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-벤조산, 1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일-벤조산 또는 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-[1,3]디아제핀-2-일-벤조산이고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. R1이 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 저급 알콕시인 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된, 푸르-2-일, 저급 알케닐-푸르-2-일, 벤조푸르-2-일, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 1H-인돌-3-일 또는 페닐이고;
    R2및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 시아노이고;
    R3이 수소 또는 할로겐이거나; 저급 알킬, 할로겐 또는 옥시 그룹으로 선택적으로 치환된 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일; 또는 할로겐 또는 CF3으로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R5가 -NR2(여기서, R은 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 저급 알킬, 페닐, 벤질, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -저급 알케닐, -CO(CH2)n-페닐 또는 -COO(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 CF3, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다), -CO(CH2)3-NHCO-저급 알콕시, -(CH)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 저급 알콕시, CF3또는 할로겐으로 치환된다) 또는 -(CH2)n-이소인돌-1,3-디온이고;
    R이 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    n이 0 내지 4인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R5가 치환되지 않은 아미노 그룹인 화학식 1의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 푸릴인 화학식 1의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3,5-디클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(4-클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(2-메틸-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(2-프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(4-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(1-옥시-피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    5-아미노-2-푸란-2-일-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-카보니트릴,
    7-(3-아미노-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    1-[3-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-페닐]에타논,
    7-(2-플루오로-페닐)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(4-메틸설파닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-티오펜-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    N-[3-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-페닐]-아세트아미드,
    2-푸란-2-일-7-(1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    N-[4-(5-아미노-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-메틸-페닐]-아세트아미드,
    2-푸란-2-일-7-피페리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-피롤리딘-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-푸란-2-일-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    N7-(2-클로로-벤질)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5,7-디아민,
    2-푸란-2-일-N7-(2-메톡시-벤질)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5,7-디아민,
    2-푸란-2-일-N7-(1-페닐-에틸)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5,7-디아민,
    7-(5-부틸-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-푸란-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 또는
    2-푸란-2-일-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민인 화학식 1의 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서,
    R1이 메틸 치환된 푸릴인 화학식 1의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    7-(4-클로로-페닐)-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3-메톡시-페닐)-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    N-{3-[5-아미노-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-페닐}-아세트아미드 또는
    N-{4-[5-아미노-2-(5-메틸-푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]-페닐}-아세트아미드인 화학식 1의 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R1이 피리딘-2-일인 화학식 1의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    7-(4-플루오로-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(3-아미노-페닐)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(2-에틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(5-에틸-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2,7-디-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    7-(5-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 또는
    7-(6-클로로-피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민인 화학식 1의 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    R1이 5,6-디하이드로-푸란-2-일인 화학식 1의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    7-(3,4-디클로로-페닐)-2-(4,5-디하이드로푸란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민,
    2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민 또는
    2-(4,5-디하이드로-푸란-2-일)-7-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민인 화학식 1의 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서,
    R1이 피라졸-1-일인 화학식 1의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2-피라졸-1-일-7-피리딘-2-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일아민인 화학식 1의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R5가 치환된 아미노 그룹인 화학식 1의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R1이 페닐인 화학식 1의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    부트-3-에닐-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
    에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
    (2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-카밤산 에틸 에스테르,
    N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드,
    2-(2-클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
    2-(2,4-디클로로-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
    N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드,
    N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드,
    3-페닐-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-프로피온아미드,
    N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-2-o-톨릴-아세트아미드,
    2-(2-브로모-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
    2-(2-요오도-페닐)-N-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아세트아미드,
    3-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일카바모일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르,
    2-(2-클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
    2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민,
    (2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아민,
    (3-페닐-프로필)-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민 또는
    디에틸-(2-페닐-7-피리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-아민인 화학식 1의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  18. 제 17 항에 있어서,
    아데노신 수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 약제.
  19. a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-1의 화합물을 생성하는 단계,
    b) 하기 화학식 1-1의 화합물의 아미노 그룹 중의 1 또는 2개의 수소 원자를, 저급 알킬, 페닐, 벤질, -CO-저급 알킬, -CO-저급 알콕시, -저급 알케닐, -CO(CH2)n-페닐, -COO(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 CF3, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된다), -CO(CH2)3-NHCO-저급 알콕시 또는 -(CH2)n-페닐(여기서, 페닐 고리는 저급 알콕시, CF3또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다)로 치환시키는 단계,
    c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-1의 화합물을 생성하는 단계 또는
    d) 하나 이상의 치환체 R1내지 R5를 위에서 정의된 범위 내에서 변화시키는 단계, 및
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1-1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    R3B(OH)2
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 19 항에 따르는 방법 또는 이와 대등한 방법에 의해 제조되는 화합물.
  21. 아데노신 수용체와 관련된 질병의 치료 및 상응하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 아데노신 A2A수용체와 관련된 질병의 치료를 위한 상응하는 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 위에서 기술한 발명.
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