MXPA02001748A - Derivados de amino-triazolopiridina. - Google Patents

Derivados de amino-triazolopiridina.

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MXPA02001748A
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I), en donde R1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroatomos, seleccionados de entre N, 0 o S, y cuyos grupos se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, -(CH2)nOH, hallogeno o alcoxi inferior, y en donde los grupos heteroarilo se pueden encontrar de forma opcional unidos al anillo de pirazol mediante un grupo alquileno o alquenilo, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halogeno, hidroxi o alcoxi inferior o es -O(CH2)nfenilo, benzofurilo, indolilo o benzotiofenilo, o es -S-alquilo inferior; R2 y R4 son independientemente el uno del otro hidrogeno, ciano o -S(O)2-fenilo; R3 es hidrogeno, halogeno o es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroatomos, seleccionados de entre N, O o S, y cuyos grupos se encuentran sustituidos de forma opcional por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, -(CH2)n-arilo, hidroxi, halogeno, alcoxi inferior, morfolinilo, amino, alquilamino inferior o -C(O)NR'2, y en donde R' es alquilo inferior o hidrogeno, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son halogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, di- alquilamino inferior, CF3, -OCF3, -NHC (O) alquilo inferior, ciano, -C (O) -alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(O)2NH-fenilo, -S (O)2-metilpiperazinilo; o es ûNR'R'', en donde R' y R'' son independientemente uno del otro hidrogeno, - (CH2)nfenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halogeno o alcoxi inferior, -CH(alquilo inferior) -fenilo, indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, o cicloalquilo; o es -O-fenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, -O-tetrahidronaftalenilo o -O-CH2-o-metil- piridin-2-ilo; o es -benzo[1,3]dioxolilo, -1H-indol-5-ilo, naftilo, benzofuran-2-ilo, 1,3,4,9- tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-4-il-metilo o morfolinilo; R5 es -NR2, en donde R puede ser el mismo o diferente y es hidrogeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -CO-alcoxi inferior, -alquenilo inferior, - CO(CH2)n-fenilo o -COO(CH2)n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por C F3, alcoxi inferior, halogeno o alquilo inferior, -CO(CH2)3-NHCO- alcoxi inferior, -(CH2)n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por alcoxi inferior, CF3 o halogeno, o es acido 4,5-dihidro-lH-imidazol-2- ilbenzoico, acido 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilbenzaico o acido 4,5,6,7-tetrahidro-1H- [1,3]diazepin-2-il-benzoico; n es 0-4 y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Description

DERIVADOS DE AMINO-TRIAZOLPIRIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en donde R1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, O o S, y cuyos grupos se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, -(CH2)nOH, halógeno o alcoxi inferior, y en donde los grupos heteroarilo se pueden encontrar de forma opcional unidos al anillo de pirazol mediante un grupo alquileno o alquenilo, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior o es -O (CH2) nfenilo, benzofurilo, indolilo o benzotiofenilo, o es -S-alquilo inferior; R2 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, ciano o -S (O) 2-fenilo; REF: 136195 es hidrógeno, halógeno o es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, 0 o S, y cuyos grupos se encuentran sustituidos de forma opcional por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, - (CH2) n-arilo, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, morfolinilo, amino, alquilamino inferior o -C(0)NR'2, y en donde R' es alquilo inferior o hidrógeno, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, di-alquilamino inferior, CF3, -OCF3, -NHC (O) alquilo inferior, ciano, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(0)2NH- fenilo, -S (O) 2-metilpiperazinilo; o es -NR'R'', en donde R' y R' ' son independientemente uno del otro hidrógeno, - (CH2) nfenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halógeno o alcoxi inferior, -CH (alquilo inferior) -fenilo, indan-1- ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, o cicloalquilo; o es -O-fenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, -O-tetrahidronaftalenilo o -0-CH2-6-metil- piridin-2-ilo; o es -benzo [1, 3] dioxolilo, -lH-indol-5-ilo, naftilo, benzofuran-2-ilo, 1,3,4, 9-tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-4-il-metilo o morfolinilo; R5 es -NR2, en donde R puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -CO-alcoxi inferior, -alquenilo inferior, -CO(CH2)n-fenilo o -COO (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por CF3, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior, -CO(CH2)3- NHCO-alcoxi inferior, - (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por alcoxi inferior, CF3 o halógeno, o es ácido 4,5-dihidro- lH-imidazol-2-ilbenzóico, ácido 1, 4, 5, 6-tetrahidro- pirimidin-2-ilbenzóico o ácido , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- [1,3] diazepin-2-il-benzóico; n es 0-4 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la fórmula general I son ligandos de receptores de adenosina. La adenosina modula un amplio rango de funciones fisiológicas mediante la interacción con receptores específicos de la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como objetivos del fármaco fue it ?ü descrito en primer lugar en 1982. La adenosina está relacionada tanto estructural como metabólicamente con los nucleótidos bioactivos de trifosfato de adenosina (ATP) , difosfato de adenosina (ADP) , monofosfato de adenosina (AMP) y monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) ; con el agente de metilación bioquímica S-adenosil-L-metiona (SAM) ; y estructuralmente con las coenzimas NAD, FAD y la coenzima A; y con ARN. Conjuntamente la adenosina y estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central. Los receptores de adenosina han sido clasificados como receptores Ai; A2A, A2B y A3, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G. La activación de los receptores de adenosina por adenosina inicia el mecanismo de transducción de señales. Estos mecanismos son dependientes del receptor asociado a la proteína G. Cada uno de los subtipos de receptor de adenosina se ha caracterizado clásicamente por el sistema efector de adenilato ciclasa, que utiliza AMPc como mensajero secundario. Los receptores Ai y A3, acoplados con las proteínas GS, inhiben la adenilato ciclasa, provocando una disminución en los niveles de AMPc celular, mientras que los receptores A2A y A2B se acoplan a las proteínas Gs y activan la adenilato ciclasa, dando lugar a un incremento en los niveles de AMPc celular. Se sabe que el »t,,*.j sistema de receptor Ai incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación tanto de canales iónicos de potasio como de calcio. El subtipo A3, en asociación con la adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y así activa los canales iónicos de calcio. El receptor Ai (326-328 aminoácidos) se clonó a partir de varias especies (canina, humana, rata, perro, pollo, bovina, coballo) con el 90-95% de identidad de secuencia entre las especies de mamíferos. El receptor A2A, (409-412 aminoácidos) se clonó a partir de perro, rata, humano, coballo y ratón. El receptor A2B (332 aminoácidos) se clonó a partir de humano y ratón con un 45% de homología entre el receptor A2B de humano con los receptores Ax y A2A de humano. El receptor A3 (317-320 aminoácidos) se clonó a partir de humano, rata, perro, conejo y oveja. Se ha propuesto que los subtipos de receptor Ai y A2A juegan funciones complementarias en la regulación de adenosina del suministro de energía. La adenosina, la cual es un producto metabólico del ATP, se difunde a partir de la célula y actúa de forma local para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A ) o incrementar el suministro de oxígeno (A2A) y así restaurar el equilibrio de suministro : demanda de energía dentro del tejido. Las acciones de ambos subtipos es incrementar la cantidad de oxígeno disponible en el tejido y proteger las £j. ? ^-.. .---. *. --. , ^J-.i i A- células del daño causado por un desequilibrio a corto plazo de oxígeno. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es evitar el daño durante lesiones tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y actividad convulsiva. Además, se sabe que la unión del agonista del receptor de adenosina a células cebadas o Mastozelle que expresan el receptor A3 de rata dio por resultado mayores concentraciones de calcio intracelular y trifosfato de inositol, lo cual aumentó la secreción inducida por antígenos de los mediadores inflamatorios. Por lo tanto, el receptor A3 juega un papel en la mediación de ataques asmáticos y otras respuestas alérgicas. La adenosina también es un neuromodulador, que posee una importancia global en la modulación de los mecanismos moleculares subyacentes de muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro por la mediación de los efectos inhibitorios centrales. Tras lesiones como hipoxia, isquemia y convulsiones se produce un incremento en la liberación de neurotransmisores. Estos neurotransmisores son, en último término, responsables de la degeneración neuronal y muerte neuronal, lo cual causa un daño cerebral o la muerte del individuo. Los agonistas de la adenosina Ai, que mimetizan los efectos inhibitorios centrales de la adenosina pueden, por lo tanto, ser útiles como agentes neuroprotectores. La adenosina se ha propuesto como un agente anticonvulsivo ,^fe¿ ^--.a ^^¿¿¿^¿¿^^^ ^ endógeno, que inhibe la liberación de glutamato de las neuronas excitadoras y que inhibe la activación neuronal. Por lo tanto, los agonistas de la adenosina se pueden usar como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de la adenosina estimulan la actividad del SNC y han demostrado ser efectivos como intensificadores cognitivos. Los antagonistas selectivos de A2a tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de diversas formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer y son útiles como agentes neuroprotectores. Los antagonistas del receptor A2- de adenosina inhiben la liberación de dopamina desde las terminales sinápticas centrales y reducen la actividad locomotora y consecuentemente mejoran los síntomas Parkinsonianos . Las actividades centrales de la adenosina también están implicadas en el mecanismo molecular subyacente de la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión y abuso de substancias. Por lo tanto, la actuación de los fármacos sobre receptores de adenosina también presenta un potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, anti-psicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios y antidepresivos. Una función importante de la adenosina en el sistema cardiovascular es como agente cardioprotector . Los niveles de adenosina endógena incrementan en respuesta a la isquemia e hipoxia, y protegen el tejido cardíaco durante y td Ai-*,» J ? >ÍI*?Í - . -r «a.4^ , -• .-.• ... .. .... • >. .».-....»«- i_. ____— - -«*-»-* IJ después de la lesión ipreacondicionamiento) . Así, los agonistas de la adenosina presentan un potencial como agentes cardioprotectores . La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluyendo la liberación de renina, la tasa de filtración glomerular y el flujo de sangre renal. Los compuestos, los cuales antagonizan las afecciones renales de la adenosina, tienen un potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas de A3 y/o A2B de adenosina pueden ser útiles en el tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas. Numerosos documentos describen el conocimiento actual sobre receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes publicaciones: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619- 641, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998) , 707- 719, J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171, Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999) Lai. »i ?- 1 i*¿S-a .£.-- S*=fab»» ' Los objetos de la presente invención son compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables por sí mismos y como substancias farmacéuticamente activas, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencias en la respiración, depresión, asma, respuestas alergénicas, hipoxia, isquemia, convulsión y abuso de substancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, agentes antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y cardioprotectores . Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquéllas que están basadas en la actividad antagónica del receptor A2A y las cuales incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson. Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturada que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- Í???. ». -*- ?.? . -i -1 ^Afce.. butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. Tal como se emplea aquí, el término "alquenilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada insaturada que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono, por ejemplo etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, i-butileno, 2-butileno, t-butileno y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 2-4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3-6 átomos de carbono. El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo . El término "alcoxi inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son como se han definido anteriormente y el cual está unido por un átomo de oxígeno. El término "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros" denota por ejemplo furilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, tetrahidro-furanilo, 5, 6-dihidro-4H-piran-2-ilo, isoxazol-5-ilo, 4, 5-dihidro-furan-2-ilo, 5, 6-dihidro-piran-2-ilo, pirazol-1-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, imidazol-1-il y similares . Los grupos "arilo" preferidos son, por ejemplo grupos fenilo o naftilo. ?? j¿j<i í*?&í S?-**-* *& **&. * ~*^* . * 4 i - El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido etano-sulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los compuestos preferidos de forma ejemplar, que muestran actividad sobre el receptor A2A, son compuestos de la fórmula I, en donde R1 es un grupo amino no substituido y R1 es furilo, por ejemplo los siguientes compuestos: 2-furan-2-il-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-piridin-3-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-furan-2-il- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ílamina, 7- (3, 5-dicloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (4-cloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, -furan-2-il-7- (2-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4 ] triazol [ 1, 5- ] piridin-5-ilamina, íai„ia .Í . i - *»* *!. <t,atoü.-- , .¿is - - •- -' ->> ' - • ...>.»..>*> -. ^ *- ~-— i : »¿'"* 7- (2-etil-piridin-4-il) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (2-propil-piridin-4-il) - [ 1, 2, 4 ] triazol [ 1, 5- a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (2-isopropil-piridin-4-il) -[1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (4-fluoro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, ] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (l-oxi-piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5- a]piridin-5-ilamina, 5-amino-2-furan-2-il-7-piridin- -il- [l,2,4]triazol[l,5- a] piridin-6-carbonitrilo, 7- (3-amino-fenil) -2-furan-2-il- [l,2,4]triazol[l,5- a] pipdin-5-ilamina, 7- (3, -dimetoxi-fenil) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5- a] piridin-5-ilamina, 7- (3, 4-d?cloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina, 7- (3-fluoro-fenil) -2-furan-2-il- [ 1, 2, ] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina, 1- [3- (5-amino-2-furan-2-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] pipdin-7- il) -fenil] -etanona, 7- (2-fluoro-fenil)-2-furan-2-il-[l,2, 4 ] triazol [1, 5- a] piridin-5-?lamina, 2-furan-2-il-7-m-tolil- [1, 2, 4 ] triazol [ 1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (4-metilsulfanil-fenil) -[1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-tiofen-3-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (3-metoxi-fenil) - [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N- [3- (5-amino-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-7-il) -fenil] -acetamida, 2-furan-2-il-7- (lH-indol-5-il) - [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N-[4- (5-amino-2-furan-2-il- (1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-7-il) -2-metil-fenil] -acetamida, 2-furan-2-i1-7-piperidin-1-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a]piridin- 5-ilamina, 2-furan-2-il-7-pirrolidin-l-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (4-metil-piperazin-l-il) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina, N7- (2-cloro-bencil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5, 7-diamina, 2-furan-2-il-N7- (2-metoxi-bencil) - [1, 2, 4 ] triazol [1,5-a] piridin-5, 7-diamina, 2-furan-2-il-N7- (1-fenil-etil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5, 7-diamina, 7- (5-butil-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (2-fluoro-piridin-4-il) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (5-cloro-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina o 2-furan-2-il-7- (6-metoxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina. Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde R5 es un grupo amino no substituido y R1 es furilo substituido con metilo, por ejemplo los siguientes compuestos: 7-(4-cloro-fenil)-2-(5-metil-furan-2-il)-[l,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3-metoxi-fenil) -2- (5-metil-furan-2-il) -[1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3, 4-dimetoxi-fenil) -2- (5-metil-furan-2-il) - [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N-{ 3- [5-amino-2- (5-metil-furan-2-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-7-il] -fenil } -acetamida o N-{4-[5-amino-2- (5-metil-furan-2-il) - [1, 2, 4 ] triazol [ 1, 5-a]piridin-7-il] -fenil} -acetamida . ljL& a ** &. -t Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde R5 es un grupo amino no substituido y R1 es piridin-2-ilo, por ejemplo los siguientes compuestos: 7- (4-fluoro-fenil) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3-metoxi-fenil) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina, 7- (3-amino-fenil) -2-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina, 7- (2-etil-piridin-4-il) -2-pirídin-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 7- (2-metil-piridin-4-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 7- (5-etil-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina, 2, 7-di-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina, 7- (5-cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [ 1, 2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina o 7- (6-cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina . Compuestos preferidos son también aquellos, en donde R5 es un grupo amino no substituido y R1 es 5,6-dihidro-furan-2-ilo, por ejemplo los siguientes compuestos: 7- (3, 4-dicloro-fenil) -2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina, Í.Í: ¡i fea 2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7- (3-fluoro-fenil) - [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina, 2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7- (4-fluoro-fenil) - [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 2- (4,5-dihidro-furan-2-il) -7-m-tolil- [1, 2, 4 ] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina o 2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7- (3-trifluorometilfenil) [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina . Los compuestos preferidos son también aquellos, en donde R5 es un grupo amino no substituido y R1 es pirazol-1-ilo, por ejemplo el siguiente compuesto: 2-pirazol-l-il-7-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina . De forma ejemplar, los compuestos preferidos son aquellos, donde R5 es un grupo amino no substituido y R1 es fenilo, por ejemplo los siguientes compuestos: but-3-enil-(2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2, ] triazol [1,5-a] piridin-5-il) -amina, etil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a]piridin-5-il) -amina, éster etílico del ácido (2-fenil-7-piridin-4-il- [ 1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -carbámico, N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -4-trifluorometil-benzamida, 2-(2-cloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2 , 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida, 2- (2, 4-dicloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida, N- ( 2-feni1-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-il) -2- (2-trifluorometil-fenil) -acetamida, N- (2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida, 3-fenil-N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -propionamida, N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2-o-tolil-acetamida, 2- (2-bromo-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [ 1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida, 2- (2-yodo-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [l,5-a]piridin-5-il) -acetamida, éster ter-butílico del ácido 3- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4]triazol [1, 5-a] piridin-5-ilcarbamoil) -propil] -carbámico, 2- (2 -cloro- fenil) -etil] - (2-f enil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piri di n-5-il) -amina, 2- (2, -dicloro-fenil) -etil] - (2-f enil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridi n-5-il) -amina, (2-fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] pir idin- 5-il) (4-trif luorometil-bencil) -amina, (3-f enil-propil) - (2-fenil-7-p?ridin-4-il- [l,2,4]triazol I-Stjfcá n «t.?,„íré,A - ** ?tám,*i . * . -»> . . .«.y..*. - . , ..-^ -t~ .. JI ??*. » .fcyj-i [1, 5-a] piridin-5-il) -amina o dietil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina. Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, el proceso que comprende a) la reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula Í»jA«*. -en donde R1-R4 tienen los significados dados anteriormente, o b) la substitución de uno o dos átomos de hidrógeno del grupo amino en la fórmula 1-1 por R, el cual es alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -C0-alcoxi inferior, -alquenilo inferior, -CO (CH2) n-fenilo o -COO (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por CF3, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior, -CO (CH2) 3-NHCO-alcoxi inferior, - (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por alcoxi inferior, CF3 o halógeno. c) la reacción de un compuesto de fórmula Br? *< NH, IV con un compuesto de fórmula >3 R'B(OH)2 V para dar un compuesto de fórmula 1-1, en donde R1-R4 tienen los significados dados anteriormente, o d) la modificación de uno o más sustituyentes R1-R5 dentro de las definiciones dadas anteriormente, y fcaij. > .-->.,. thJM Aa. ». »-»J*- .. . . » -- « . t. . »... .<?¿. - . .. --» .. » « •> >» t -si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición del ácido farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con la variante a) del proceso, a una suspensión en ebullición de hidruro sódico y THF se añadió una mezcla de los compuestos de fórmula II y III, por ejemplo 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- (4-piridinil) -2-propenonitrilo o 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH-[l,2,4]triazol y (E) -3- (2-metil-piridin-4-il) -acrilonitrilo. La reacción se llevó a cabo a temperatura de ebullición. La substitución de uno o dos átomos de hidrógeno del grupo amino en la fórmula 1-1 por R, en donde R tiene el significado dado anteriormente, se llevó a cabo por métodos convencionales, por ejemplo con los cloruros de acetilo o de benzoilo correspondientes. Otro método para la preparación de compuestos de la fórmula I se describe en la variante c) del proceso. De acuerdo con este método, una mezcla de un compuesto de la fórmula IV, por ejemplo 7-bromo-2-fenil- [ 1, 2, 4 ] piridin-5-ilamina y de un compuesto de la fórmula V, por ejemplo ácido p-tolil-borónico, se trató con tetraquis- (trifenilfosfina) paladio y se calentó a alrededor de 90°C. La reacción se llevó a cabo en presencia de una base, por ejemplo en Na2C03, Cs2C03 o trietilamina.
La formación de la sal se realiza a temperaturas ambiente de acuerdo con métodos los cuales son conocidos por sí mismos y resultan familiares para cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo las sales con ácidos 5 inorgánicos, sino también las sales con ácidos orgánicos. Los clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citrato, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p- toluensulfonatos y similares son ejemplos de estas sales. En los Ejemplos 1-351 y en los siguientes esquemas 10 de reacción 1 y 2, se describe con más detalle la preparación de compuestos de la fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas III, V, VI, VIII y X son compuestos conocidos o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo. 15 20 25 a 4aS *^ afa ,»,.. &-*»£&* „ Esquema de Reacción 1 El significado de los sustituyentes R1-R4 se ha dado anteriormente . , a..^aaAate Esquema de Reacción 2 XIV Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades l-flr • * ' . .a *** t »„. > - farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de adenosina. Los compuestos se investigaron de acuerdo con los ensayos mostrados a continuación.
Receptor A2A de adenosina humano El receptor A2A de adenosina humano se expresó de forma recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células se recolectaron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogeneizaron y de nuevo se lavaron por centrifugación. El sedimento de membrana lavado, final se resuspendió en un tampón de Tris (50 mM) que contenía NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 MM y MgCl2 10 mM (pH 7.4) (tampón A). El ensayo de unión [3H] -SCH-58261 (Dionisotti y colaboradores, 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 nM) se llevó a cabo en placas de 96 pocilios en presencia de 2.5 µg de proteína de membrana, 0.5 mg de bolas de Ysi-poli-1-lisina SPA y 0.1U de adenosina deaminasa en un volumen final de 200µl de tampón A. La unión no específica se definió utilizando un congénere de xantino amina (XAC; 2 µM) . Los compuestos se ensayaron con 10 concentraciones entre 10 µM-0.3 nM. Todos los ensayos se realizaron en duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas del ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de realizar la centrifugación y entonces se determinó el ligando unido mediante un contador de centelleo Packard Topcount . Los valores de IC50 se calcularon mediante un programa de ajuste de una curva no lineal y los valores de Ki se calcularon mediante la ecuación Cheng-Prussoff . De acuerdo con la invención, se ha mostrado que los compuestos de la fórmula I presentan una mayor afinidad hacia el receptor A2A. Los compuestos preferidos presentan un valor de pKi en el rango de 7.5 a 8.4 en la unión con A2A humano. En la tabla siguiente se describen algunos valores de pKi específicos de compuestos preferidos. iai -¿^ ** ¿i¿& Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en forma 5 de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar de forma oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración se 10 puede efectuar de forma rectal, por ejemplo en forma de supositorios, de forma parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I se pueden procesar con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u 15 orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en el caso de cápsulas de gelatina blanda, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, normalmente no se requieren vehículos. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes recubridores o antioxidantes. También pueden contener otras substancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable derivada del mismo y un vehículo farmacéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, así como un proceso para su producción, el cual comprende la disposición de uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más substancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I, así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagónica del receptor de adenosina, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, deficiencias respiratorias, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsión y abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos, y agentes cardioprotectores y para la producción de los medicamentos correspondientes. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos, neuroprotección y enfermedad de Parkinson. La dosis puede variar dentro de amplios límites y tendrá que ser, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable derivada del mismo. La dosis diaria se puede administrar en forma de dosis única o en forma de dosis dividida y además, se puede superar el límite superior en el caso de que sea indicado.
Formulación de Comprimidos (Granulación seca) Com- Ingredientes mg/tableta puesto 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. Lactosa Anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de Elaboración 1. Mezclar los compuestos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada . 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los granulos a través de un equipo de molienda adecuado . -i. ¿ í i -4. Añadir el compuesto 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una presa adecuada.
Formulación de Cápsula Com- Ingredientes mg/cápsula Puesto 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa Anhidra 159 123 148 3. Almidón de Maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los compuestos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Añadir los compuestos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos. 3. Rellenar una cápsula adecuada.
Ejemplo 1 2-Furan-2-il-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina ?s-ltfi-.--) &t&**i &*..«, . mjftt. a) (l-Amino-2-bencenosuifonil-etiliden) -hidrazida del ácido furan-2-carboxílico Una suspensión de 85.0 g (0.32 mol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 700 ml de cloroformo se trató con 320 ml de hidróxido sódico acuoso 1N. Se añadieron 100 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 42.6 g (0.34 mol) de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico en 600 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvo un rendimiento cuantitativo de ( l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido furan-2-carboxílico en forma de cristales pálidos, pf. 195°C (descomposición), MS m/e (%) 308 (M+H+, 100) . b) 3-Bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1,2, 4] triazol Se calentaron 105 g (0.34 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido furan-2-carboxílico a 200°C durante 20 minutos. Entonces, la masa fundida se enfrió, se disolvió en 250 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para ?J &? Á & <t >ÍtAi - ? i-i..*.. - ,? - - , - ¡_^ . dß. - - . . .. - *- 1*. 3 producir 65.7 g (66%) de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il- 1H- [1, 2, 4] triazol en forma de cristales blancos con pf. 185-186°C, MS m/e (%) : 290 (M+H+, 100) . c) 2-Furan-2-il-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin- 5-ilamina A una suspensión en ebullición de 5.9 g (0.12 mol) de hidruro sódico (55%) en 100 ml de tetrahidrofurano se añadió lentamente, durante un período de 6 horas, una mezcla de 10.1 g (0.035 mol) de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il- 1H-[1,2,4] triazol y 4.56 g (0.035 mol) de 3- (4-?iridinil) -2- propenonitrilo en 400 ml de tetrahidrofurano. La ebullición se continuó durante 15 horas y entonces se añadieron 50 ml de metanol a temperatura ambiente. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 95/5 dieron 1.3 g (13%) de 2-furan-2-il-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en forma de cristales amarillos con pf. 294-296°C.
Ejemplo 2 2-Furan-2-il-7-piridin-3-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5- ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 277 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a J áfa^-i '.^ >-» ».,. ..'-.«-^ -->- . ~* . -. *-, . ... >. - . «. .... -.NaijAta partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 3- (3-piridinil) -2-propenonitrilo .
Ejemplo 3 2-Furan-2-il-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 278 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- (2-piridinil) -2-propenonitrilo.
Ejemplo 4 7- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 412 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [ 1, 2, 41 triazol y 3- [ 3, 5-bis (trifluorometil) fenil] acrilonitrilo .
Ejemplo 5 7- (3 , 5-Dicloro-fenil) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina l&A á * * ÜHl? « - *,««..... i ~- ?. ; - *. •* - -«. .. J* -V -¿¿«i i*li a) Mezcla de (E)- y (Z) -3- (3, 5-dicloro-fenil) -acrilonitrilo A una suspensión de 0.68 g (0.024 mol) de hidruro sódico en 20 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de dimetilformamida se añadieron 5.79 g (0.017 mol) de cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 3.00 g (0.017 mol) de 3, 5-diclorobenzaldehido en 3 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 15 horas. Entonces se añadieron 2 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice con etilacetato/hexano 2/8 para dar 1.17 g (35%) de (E)- y (Z)-3- (3, 5-dicloro-fenil) -acrilonitrilo en forma de cristales blancos. MS m/e (%): 197 (M+, 100). b) El compuesto del título, pf . 257-260°C y MS m/e (%) : 345 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfon?lmetil-5-furan-2-il-1H- [1, 2, 4 ] triazol y 3- (3, 5-dicloro-fenil) -acrilonitrilo.
Ejemplo 6 7- (4-Cloro-fenil) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-ilamina Se añadieron 0.7 g (0.015 mol) de hidruro sódico .55%) a una solución de 1.50 g (0.005 mol) de 3- iál* s it i'ii bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se sometió a reflujo y se añadieron 0.85 g (0.005 mol) 3- (4-clorofenil) -2-propenonitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano durante un período de 5.5 horas. La ebullición se continuó durante 30 minutos y entonces se añadieron 20 ml de metanol a temperatura ambiente. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 99/1 dieron 0.57 g (35%) de 7- (4-cloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en forma de cristales pálidos. MS m/e (%): 311 (M+H+, 100).
Ejemplo 7 2-Furan-2-il-7- (2-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, pf. 100-101°C y MS (El) m/e (%): 291 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH-[l,2,4]triazol y (E) -3- (2-metil-piridin-4-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 8 7- (2-Etil-piridin-4-il) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina •y,& J a) (E) -3- (2-Etil-piridin-4-il) -acrilonitrilo A una suspensión de 1.79 g (0.041 mol) de hidruro sódico en 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de dimetilformamida se añadieron 13.9 g (0.041 mol) de cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 5.54 g (0.041 mol) de 2-etil-4-piridincarboxaldehído en 10 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 15 horas.
Entonces se añadieron 10 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en óxido de aluminio con diclorometano para dar 1.63 g (25%) de (E) -3- (2-etil-piridin-4-il) -acrilonitrilo en forma de un sólido ceroso color blanco. MS m/e (%) : 158 (M+, 100) . b) El compuesto del título, pf. 184-186°C y MS m/e (%): 305 (M+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH-[l,2,4]triazol y (E) -3- (2-etil-piridin-4-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 9 2-Furan-2-il-7- (2-propil-piridin-4-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) 3- (2-Propil-piridin-4-il) -acrilonitrilo A una suspensión de 1.39 g (0.03 mol) de hidruro sódico en 40 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de dimetilformamida se añadieron 10.13 g (0.03 mol) de cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 4.48 g (0.03 mol) 2-propil-4-piridincarboxaldehído en 15 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 15 horas.
Entonces se añadieron 10 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en óxido de aluminio con diclorometano para dar 2.42 g 3- (2-propil-piridin-4-il) -acrilonitrilo en forma de un aceite amarillo. MS m/e (%): 173 (M+H+, 100) . b) El compuesto del título, MS m/e (%) : 319 (M+, 100) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 3- (2-propil-piridin-4-il) -acrilonitrilo .
Ejemplo 10 2-Furan-2-il-7- (2-isopropil-piridin-4-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina *¿¿i a) 3- (2-Isopropil-piridin-4-il) -acrilonitrilo A una suspensión de 6.55 g (0.15 mol) de hidruro sódico en 220 ml de tetrahidrofurano y 220 ml de dimetilformamida se añadieron 50.7 g (0.15 mol) cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 22.4 g (0.15 mol) de 2-isopropil-4-piridincarboxaldehído en 50 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 15 horas.
Entonces se añadieron 10 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en óxido de aluminio con diclorometano, para dar 2.96 g 3- (2-isopropil-piridin-4-il) -acrilonitrilo en forma de un aceite incoloro. MS m/e (%) : 172 (M+, 100) . b) El compuesto del título, MS m/e (%) : 320 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 3- (2-isopropil-piridin-4-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 11 7- (4-Fluoro-fenil) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 295 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 3- (4-fluoro-fenil) -acrilonitrilo.
Ejemplo 12 2-Furan-2-il-7- (l-oxi-piridin-4-il) -[1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina a) 3- (l-0xi-piridin-4-il) -acrilonitrilo Una mezcla de 10.4 g (0.08 mol) de 3- (4-piridinil) -2-propenonitrilo, 0.1 g (0.0006 mol) de metiltrioxorenio, 15.5 ml de peróxido de hidrógeno y 300 ml de diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Entonces se añadió una pequeña cantidad de dióxido de manganeso y la agitación se continuó durante una hora. Tras la extracción con diclorometano/agua, la fase orgánica se secó con sulfato sódico y el solvente se destiló. La cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 95/5 dio 3.3 g (28%) de 3-(l-oxi-piridin-4-il) -acrilonitrilo (E:Z=1:1), MS m/e (%): 146 (M+, 100) . b) 2-Furan-2-il-7- ( l-oxi-piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 294 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- ( l-oxi-piridin-4-il) -acrilonitrilo .
Ejemplo 13 5-Amino-2-furan-2-il-7-piridin-4-il- [1,2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-6-carbonitrilo El compuesto del título, MS m/e (%) : 303 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 4-piridinilmetilen-propanodinitrilo.
Ejemplo 14 2- (5-Metil-furan-2-il) -7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 5-meti1-furan-2-carboxílico Una suspensión de 85.0 g (0.32 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 700 ml de cloroformo, se trató con 320 ml de hídróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 100 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión . - ^faafla¡ reducida. 17.8 g (0.078 Mol) del aceite incoloro resultante se agitaron junto con 9.15 g (0.065 mol) de hidrazida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico en 115 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvieron 17.3 g de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico en forma de cristales blancos. Pf.: 219-220°C. b ) 3-bencenosulfonilmetil-5-metil-furan-2-il-lH- [1,2,4] triazol Se calentaron 8.0 g (0.025 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico a 210°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 250 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se sometieron a la cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo hexanos 1:1 y 3:2 para dar 6.76 g (90%) de 3-bencenosulfonilmetil-5-meti1-furan-2-il-lH- [l,2,4]triazol en forma de cristales blancos. MS (El) m/e (%): 303 (M+H+, 16). c) 2- (5-Metil-furan-2-il) -7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-metil-furan-2-il-lH- [1,2,4] triazol y 3-(4-piridinil)-2-propenonitrilo. Pf.: 270-272°C (dec.).
Ejemplo 15 N- [2- (5-Metil-furan-2-il) -7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-il] -acetamida El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto secundario en la reacción anterior y se aisló tras la purificación cromatográfica en Si02 con MeOH 1% en diclorometano. Pf.: 257-259°C.
Ejemplo 16 2- (4 , 5-Dimetil-furan-2-il) -7-piridin-4-il- [1 , 2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina aj (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido 4, 5-dimetil-furan-2-carboxílico Una suspensión de 1.18 g (0.004 mol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 15 ml de cloroformo se trató con 6 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 0.68 g (0.004 mol) de hidrazida del ácido , 5-dimetil-furan-2-carboxílico en 10 ml de cloroformo durante 24 horas a temperatura de reflujo. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 19/1 proporcionó 1.14 g (76%) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 4 , 5-dimetil-furan-2-carboxílico en forma de cristales blancos con pf. 197-199°C, MS m/e (%): 336 (M+H+, 100). bj 3-Bencenosulfonilmetil-5- (4, 5-dimetil-furan-2-il) -1H- [1,2,4] triazol Se calentaron 0.92 g (0.003 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 4,5-dimetil-furan-2-carboxílico a 200°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió y se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice con etilacetato/hexano 7/3 para dar 0.76 g (83%) de 3-bencenosulfonilmetil-5- (4, 5-dimetil-furan-2-il) -ÍH- [1,2, 4] triazol en forma de un polvo amorfo blanco. MS m/e (%): 318 (M+H+, 100). c) 2-(4,5-Dimetil-furan-2-il)-7-piridin-4-il-[l,2,4]triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina, pf. 275-277°C, MS m/e (%): 306 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5- (4 , 5-dimetil-furan-2-il) -ÍH- [ 1, 2, 4 ] triazol y 3- (4-piridinil) -2-propenonitrilo. í? t-t a,¿..l s .. ^.^¿.l . 1 Ejemplo 17 2-Benzofuran-2-il-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido benzofuran-2-carboxílico Se agitaron 3.4 g (0.0125 Mol) de éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) etanimídico junto con 2.2 g (0.015 mol) de hidrazida del ácido benzofuran-2-carboxílico en 80 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvieron 2.67 g de (1-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido benzofuran-2-carboxílico en forma de cristales blancos. Pf.: 205-220°C. b) 3-bencenosulfonilmetil-benzofuran-2-il-lH- [1,2,4] triazol Se calentaron 2.60 g (0.00727 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido benzofuran-2-carboxílico a 210°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 250 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se sometieron a la cromatografía en columna de SiO-2 con acetato de etilo hexanos 1:1, para dar 2.05 g (83%) de 3-bencenosulfonilmetil- benzofuran-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol en forma de cristales blancos, MS (El) m/e (%): 339 (M+, 24). c) 2- (Benzofuran-2-il) -7-piridin-4-il- [1,2, ] triazol [1,5- a] piridin-5-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3- bencenosulfonilmetil-benzofuran-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- (4-piridinil) -2-propenonitrilo. Pf . : 270°C (dec.).
Ejemplo 18 7-Piridin-4-il-2-tiofen-2-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5- ilamina a) N' - (2-Bencenosulfonil-l-imino-etil) -hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico Una suspensión de 13.2 g (0.05 mol) de clorhidrato de éster etílico del ácido 2- ( fenilsulfonil) -etanimídico en 110 ml de cloroformo se trató con 50 mL de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 20 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 7.82 g (0.05 mol) de hidrazida del ácido 2-tiofencarboxílico en 75 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvo un rendimiento cuantitativo de N' - (2-bencenosulfonil-l-imino-etil) -hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico en forma de cristales blancos MS m/e (%) : 324 (M+H+, 100) . b) 3-bencenosulfonilmetil-5-tiofen-2-il-lH- [1,2, 4] triazol Se calentó 1.00 g (0.003 mol) de N'-(2-bencenosulfonil-1-imino-etil) hidrazida del ácido tiofen-2-carboxílico a 200 °C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 5 ml de etanol caliente y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para dar 0.87 g (93%) de 3-bencenosulfonilmetil-5-tiofen-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol en forma de cristales amarillos con pf. 191-193°C. MS m/e (%) : 305 (M+, 100) . c) 7-Piridin-4-il-2-tiofen-2-il-[ 1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, MS m/e (%): 293 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-tiofen-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3-piridin-4-il-acrilonitrilo. tJi..-,.. 1 -?.? i . ... «'a.. . *. •*. *. i . i ?.?j Ejemplo 19 2- (5-Metil-tiofen-2-il) -7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] iridin-5-ilamina a) (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico Se agitaron 1.75 g (0.0077 Mol) de éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) etanimídico junto con 1.2 g (0.0077 mol) de hidrazida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico en 14 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvieron 2.37 g de ( l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico en forma de cristales blancos. Pf.: 222°C (dec). b) 3-Bencenosulfonilmetil-5-metil-tiofen-2-il-lH- [1,2,4] triazol Se calentaron 2.33 g (0.0069 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 5-metiltiofen-2-carboxílico a 210°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 250 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se sometieron a la cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo hexanos 2:1, para dar 2.05 g (92%) de 3-bencenosulfonilmetil-5-met?lt?ofen-2-il-lH- [1,2,4] triazol en forma de espuma amarilla, MS (El) m/e (%): 319 (M+, 24). cj 2-(5-Metil-tiofen-2-il)-7-piridin-4-il-[l,2,4]tpazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-metil-tiofen-2-il-lH- [1,2,4] triazol y 3-(4-piridinil)-2-propenonitrilo. Pf . : 254-256°C (dec).
Ejemplo 20 N- [2- (5-Metil-tiofen-2-il) -7-piridin-4-il- [1,2 , 4] triazol [l,5-a]piridin-5-il] -acetamida Este compuesto se obtuvo como un producto secundario en la reacción anterior en forma de un sólido amarillo. Pf.: 226-228°C.
Ejemplo 21 2-Piridin-2-il-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico , ríiAií1¿ n-n. a& ** . i-l Una suspensión de 9.24 g (0.035 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 100 ml de cloroformo se trató con 35 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 14 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 5.12 g (0.037 mol) de 2-picolinil hidrazida en 60 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvo un rendimiento cuantitativo de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico en forma de cristales blancos. MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) . b) 3-BencenosuIfonilmetil-5-piridin-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol Se calentaron 7.70 g (0.025 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido piridin-2-carboxílico a 200°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 30 ml de etanol caliente y se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para dar 6.22 g (84%) de 3-bencenosulfonilmetil-5-piridin-2-il-lH-[l,2,4]triazol. MS m/e (%): 300 (M+, 100). 4-Á..Í ii-A c) 2-Piridin-2-il-7-piridin-4-il- [1,2, ] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina La 2-piridin-2-i1-7-piridin-4-il- [ 1, 2, 4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina, MS m/e (%): 289 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-piridin-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3-piridin-4-il-acrilonitrilo.
Ejemplo 22 2-Fenil-7-piridin-4-il- [1 , 2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido bencenocarboxílico Una suspensión de 40.0 g (0.15 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 350 ml de cloroformo se trató con 150 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 60 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 22.4 g (0.16 mol) de benzhidrazida en 150 ml de cloroformo durante 24 horas a 50°C. El solvente se destiló y el residuo se suspendió en 150 ml de etanol y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La filtración produjo 44.7 g (93%) de (l-amino-2- bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido bencenocarboxílico en forma de cristales blancos con pf. 209- 112°C. MS m/e (%): 318 (M+H+, 100). b) 3-Bencenosulfonilmetil-5-fenil-lH- [1,2,4] triazol Se calentaron 93.1 g (0.29 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido bencenocarboxílico a 200 °C durante 30 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 500 ml de etanol caliente y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para dar 65.6 g (75%) de 3-bencenosulfonilmetil-5-fenil-lH- [1,2, 4] triazol con pf. 141-144°C. MS m/e (%): 299 (M+, 100). c) 2-Fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina : A una suspensión en ebullición de 78.8 g (0.70 mol) de ter-butóxido de potasio en 400 ml de tetrahidrofurano, se añadió lentamente durante un período de 5 horas una mezcla de 70.1 g (0.23 mol) de 3-bencenosulfonilmetil-5-fenil-lH- [l,2,4]triazol y 30.5 g (0.23 mol) de 3- ( 4-piridinil) -2-propenonitrilo en 800 ml de tetrahidrofurano. La ebullición se continuó durante 18 horas y entonces la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 95/5 ? Jt i ,¿ i ,.. - ..... i ti *»*****«¿ dio 19.8 g (29%) de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en forma de cristales amarillos con pf . 207-210°C, MS m/e (%) : 287 (M+, 100) .
Ejemplo 23 2-Fenil-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, pf . 278-280°C, MS m/e (%) : 288 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 22 a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-fenil-lH- [1, 2, 4] triazol y 3-piridin-2-il-acrilonitrilo.
Ejemplo 24 2-Fenil-7-piridin-3-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, pf. 201-203°C, MS m/e (%): 288 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 22 a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-fenil-lH-[1, 2, 4] triazol y 3-piridin-3-il-acrilonitrilo .
Ejemplo 25 2 , 7-Difenil- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Ía¿.ú *& ¿- ^ ,:-¿? & yf*^^?£i&^u El compuesto del título, pf. 214-216°C, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 22, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-fenil-lH- [1, 2,4] triazol y cinamonitrilo .
Ejemplo 26 5-Amino-2 , 7-difenil- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-8-carbonitrilo Una solución de 0.18 g (0.001 mol) de 5-fenil-lH- 1, 2, 4-triazol-3-acetonitrilo en 7 ml de tetrahidrofurano se trató a -70°C con 1.56 ml de (0.0025 mol) de butillitio (1.6 M en hexano). Tras una hora, se añadieron 0.21 g (0.001 mol) de 3-bromo-3-fenil-2-propenonitrilo, la agitación se continuó durante una hora, la mezcla se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió agua. La extracción con éter dietílico, la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 99/1 y la cristalización a partir de éter dietílico dieron 3.6 mg de 5-amino-2,7-difenil [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-8-carbonitrilo en forma de cristales blancos. MS m/e (%) : 312 (M+H+, 100).
Ejemplo 27 But-3-enil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -amina Una solución de 0.20 g (0.0007 mol) de 2-fenil-7- piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en 17.5 ml de sulfóxido de dimetilo se trató con 0.69 g (0.01 mol) de hidróxido de potasio (85%) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 0.10 g (0.0007 mol) de 4- bromo-1-buteno y la agitación se continuó durante 40 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso, saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 97/3 dieron 0.04 g (17%) de but-3-enil- (2-fenil-7-piridin-4- il [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina en forma de cristales color beige. MS m/e (%): 341 (M+, 21), 300 (100), 287 (65) .
Ejemplo 28 Etil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 , 2,4] triazol [1 , 5-a]piridin- 5-il) -amina Una solución de 0.29 g (0.001 mol) de 2-fenil-7- piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol (1, 5-a) piridin-5-ilamina en 50 ml de dimetilformamida se trató con 0.05 g (0.001 mol) de hidruro sódico (55%) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 0.22 g (0.001 mol) de etil-p- toluenosulfonato y la agitación se continuó durante 22 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso, saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 96/4 dieron 0.37 g (17%) de etil- (2-fenil-7-pirid?n-4-il- f I, 2, 4] tria?ol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina en forma de cristales color beige. MS m/e (%): 316 (M+H+, 100).
Ejemplo 29 Éster etílico del ácido (2-fenil-7-piridin-4-il [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-il) -carbámico El compuesto del título, MS m/e (%) : 360 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 27, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina y cloroformiato de etilo.
Ejemplo 30 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -4-trifluorometil-benzamida Una mezcla de 0.29 g (0.001 mol) de 2-fenil-7-piridin-4-il [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y 1.13 ml (0.014 mol) de piridina en 30 ml de diclorometano se agitó con 0.63 g (0.003 mol) de cloruro de p-trifluorometil benzoilo durante 18 horas a temperatura ambiente. Entonces se añadieron otros 0.63 g (0.003 mol) de cloruro de trifluorometil benzoilo y la agitación se continuó a temperatura de reflujo durante 48 horas. Tras la extracción con hidróxido sódico acuoso, los solventes orgánicos se destilaron y el residuo se recristalizó a partir de metanol, para dar 0.28 g (60%) de N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-il) -4-trifluorometil-benzamida en forma de cristales blancos. MS m/e (%) : 460 (M+H+, 100) .
Ejemplo 31 2- (2-Metoxi-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) acetamida Una mezcla de 0.29 g (0.001 mol) de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y 1.13 ml (0.014 mol) de piridina en 30 ml de diclorometano se agitó con 0.55 g (0.003 mol) de cloruro de 3-metoxifenilacetilo durante 18 horas a temperatura ambiente. Tras la extracción con hidróxido sódico acuoso, los solventes orgánicos se destilaron y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 98/2 y se cristalizó a partir de metanol para dar 0.25 g (56%) de 2- (2-metoxi-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-il) -acetamida en forma de cristales color beige. MS m/e (%) : 436 (M+H+, 100) . lí& im a ...A.»?-»«»-«. „ **t+«. - i. ; . ' — ~ - *• - ~-~~ - . — --.-.- ??.» ? i Ejemplo 32 2- (2-Cloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 , 2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 440 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 2-clorofenilacetilo.
Ejemplo 33 2- (2 , 4-Dicloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 474 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 2, 4-diclorofenilacetilo.
Ejemplo 34 2- (3-Cloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 440 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo ÍA ,.*.--t J . . U-.-A-, -. -. - s - 1 ~ - J.V.-»» -ai.,» .-, ~ » '- *3fc»*MW 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 3-clorofenilacetilo.
Ejemplo 35 2- (3-Fluoro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 424 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 3-fluorofenilacetilo .
Ejemplo 36 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -2- (2-trifluorometil-fenil) -acetamida El compuesto del título, MS m/e (%): 474 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 2- (trifluorometil) fenilacetiio.
Ejemplo 37 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -2- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida l¿í ,t *..
El compuesto del título, MS m/e (%) : 474 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 3- (trifluorometil) fenilacetilo.
Ejemplo 38 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida El compuesto del título, MS m/e (%): 474 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de 4- (trifluorometil) fenilacetilo.
Ejemplo 39 3-Fenil-N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2 , 4] riazol [1,5-a]piridin-5-il) -propionamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 420 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de fenilpropionilo.
. .-.., IttfcaffliH Ejemplo 40 Éster fenilico del ácido (2-fenil-7-piridin-4-il [1,2 ,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-il) -carbámico El compuesto del título, MS m/e (%): 408 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloroformiato de fenilo.
Ejemplo 41 2-Fenil-N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 , 2 , 4] triazol [1,5-a]piridin-5-il) -acetamida El compuesto del título, MS m/e (%): 406 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de fenilacetilo.
Ejemplo 42 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -benzamida El compuesto del título, MS m/e (%): 391 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenii-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y cloruro de benzoilo.
Ejemplo 43 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 330 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] p?ridin-5-ilamina y cloruro de acetilo.
Ejemplo 44 N- (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -2-o-tolil-acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 420 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-p?rid?n-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] p?r?din-5-?lamina y cloruro de o-tolilacetilo .
Ejemplo 45 2- (2-Bromo-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) acetamida El compuesto del título, MS m/e (%): 484,486 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina y cloruro de o-bromofenilacetilo.
Ejemplo 46 2- (2-Yodo-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 , ] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) acetamida El compuesto del título, MS m/e (%) : 532 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 31, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina y cloruro de o-yodofenilacetilo.
Ejemplo 47 Éster ter-butilico del ácido 3- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilcarbamoil) -propil] -carbámico Una solución de 0.82 g (0.004 mol) de ácido Boc-4 aminobutírico y 0.66 g (0.004 mol) de 1, 1-carbonil-diimidazol en 70 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante una hora y entonces se añadió a temperatura ambiente a una suspensión de 0.29 g (0.001 mol)de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y 0.10 g (0.002 mol) de hidruro sódico (55%) en 50 ml de dimetilformamida.
Tras la agitación a 80°C durante 20 horas se añadieron otros 0.10 mg (0.002 mol) hidruro sódico (55%) y 0.82 g (0.004 mol) de ácido Boc-4 aminobutírico y la agitación se continuó durante 20 horas a 80°C. El solvente se evaporó, el residuo se recogió con bicarbonato sódico acuoso, saturado. La extracción con diclorometano y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol dieron 0.02 g (5%) de éster ter-butílico del ácido [3- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-iIcarbamoi1) propil] -carbámico. MS m/e (%): 473 (M+H+, 100).
Ejemplo 48 [2- (2-Metoxi-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -amina A 10 ml de una solución 1 molar de borohidruro de litio en tetrahidrofurano se añadieron 2.17 g (0.02 mol) de trimetilclorosilano. Tras agitación durante una hora a temperatura ambiente, la suspensión se añadió gota a gota a una suspensión de 0.11 g (0.25 mol) de 2- (2-metoxi-fenil) -N- ( 2-feni1-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-il) acetamida y la mezcla se calentó durante 18 horas a 50°C.
Entonces se añadieron lentamente 5 ml de metanol, los solventes se destilaron y el residuo se recogió en acetato de etilo. La solución se lavó con hidróxido sódico acuoso y con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó. La recristalización a partir de etanol produjo 0.10 g (94%) de [2- (2-metoxi-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4- il [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina en forma de cristales color beige. MS m/e (%) : 422 (M+H+, 100) .
Ejemplo 49 (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) - [2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -amina El compuesto del título, MS m/e (%): 460 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48 a partir de N- (2-fenil-7-pirídin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5- a] piridin-5-?l) -2- (3-trifluorometil-fenil) -acetamida .
Ejemplo 50 2- (2-Cloro-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-il) amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 426 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de 2- (2-cloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4- il[ 1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida .
Ejemplo 51 2- (2 , 4-Dicloro-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]?iridin-5-il) -amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 460 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de 2- (2, 4-dicloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-il) -acetamida.
Ejemplo 52 2- (3-Cloro-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 426 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de 2- (3-cloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-il) -acetamida.
Ejemplo 53 (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) (4-trifluorometil-bencil) -amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 446 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo it ll 48, a partir de N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -4-trifluorometi1-benzamida .
Ejemplo 54 2- (3-Fluoro-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 410 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de 2- (3-fluoro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-il) -acetamida.
Ejemplo 55 (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) [2-(2-trifluorometil-fenil) -etil] -amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 460 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -2- (2-trifluorometíl-fenil) -acetamida.
Ejemplo 56 (2-Fenil-7-piridin-4-il- [1 , 2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -[2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 460 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida.
Ejemplo 57 (3-Fenil-propil) - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1 ,2 ,4] triazol [l,5-a]piridin-5-il) -amina El compuesto del título, MS m/e (%) : 406 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 48, a partir de 3-fenil-N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-il) -propionamida.
Ejemplo 58 Dibencil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -amina Una solución de 0.20 g (0.0007 mol) de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en 17.5 ml de sulfóxido de dimetilo se trató con 0.69 g (0.01 mol) de hidróxido potásico (85%) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 0.26 g (0.0015 mol) de bromuro de bencilo y la agitación se continuó durante 70 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso, saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 98/2 y la cristalización a partir de éter dietílico dieron 0.12 g (44%) de dibencil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina en forma de cristales de color marrón pálido. MS m/e (%) : 468 (M+H+, 100).
Ejemplo 59 Dietil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -amina Una solución de 0.29 (0.001 mol) de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-?lamina en 50 ml de dimetilformamida se trató con 0.05 g (0.001 mol) de hidruro sódico (55%) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadieron 0.22 g (0.001 mol) de etil-p-toluensulfonato y la agitación se continuó durante 22 horas. La adición de hidruro sódico y p-toluensulfonato se repitió tres veces. Tras cada adición, la agitación se continuó a 50 °C durante 20 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso, saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 96/4 dieron 0.05 g (15%) de dietil-(2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) - amina en forma de un aceite amarillo. MS m/e (%) : 343 (M+, 59), 314 (100), 300 (73), 104 (51).
Ejemplo 60 Ácido 2-[l-(2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-il) -4,5 dihidro-lH-imidazol-2-il] -benzoico El compuesto del título, MS m/e (%) : 461 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 27, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina y N- (2-bromoetil) -ftalimida .
Ejemplo 61 Ácido 2- [1- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-il) -1,4,5, 6-tetrahidropirimidin-2-il] -benzoico El compuesto del título, MS m/e (%) : 475 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 27, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y N- (3-bromopropil) -ftalimida .
Ejemplo 62 Ácido 2-[l- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-lH- [1, 3]diazepin-2-il] -benzoico El compuesto del título, MS m/e (%) : 489 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 27, a partir de 2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y N- (4-bromobutil) -ftalimida.
Ejemplo 63 2-Fenil-7-p-tolil-3H- [1,2 ,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina aj Éster dietílico del ácido 4-bromo-piridin-2, 6-dicarboxílico Una mezcla de 4.02 g (20 mmoles) de monohidrato de ácido quelidámico y 34.4 g (80 mmoles) de PBrs en 60 ml de CC14 se calentó a reflujo durante 12 horas y posteriormente se trató cuidadosamente con 20 ml de EtOH. Tras 30 minutos a 80 °C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los componentes volátiles se destilaron bajo presión reducida. El residuo remanente se trató con 200 ml de una mezcla de hielo/agua y se agitó durante 1 hora. El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó con gran vacío, para dar 5.61 g (92.9%) de éster dietílico del ácido 4-bromo-piridin-2, 6-dicarboxílico, MS m/e (%): 302 (M+H+, 4), 229 (M+-(C02Et) , 100) . b) Dihidrazida de ácido 4-bromo-piridin-2, 6-dicarboxílico Una solución de 4.76 g (15.7 mmoles) de éster dietílico del ácido 4-bromo-piridin-2, 6-dicarboxílico en 87 ml de etanol se trató con 18.3 ml de una solución al 24% de hidrazina en agua y se calentó a 80°C. La suspensión blanca formada se filtró caliente y el precipitado blanco recogido se secó, para dar 3.51 g (81.4%) del compuesto del título, MS m/e (%) : 276 (M++2, 100) . c) 4-Bromo-piridin-2, 6-diamina Una suspensión de 1 g (3.65 mmoles) de dihidrazida del ácido 4-bromo-piridin-2, 6-dicarboxílico en 32 ml de agua, se trató con 1.6 ml de HCl (37%) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y lentamente se añadieron 554 mg de NaN02 en 2.4 ml de agua manteniendo la temperatura por debajo de 2°C. Al terminar se añadió una solución saturada de NaHC03 hasta obtener un pH ~8 y el precipitado blanco se filtró y lavó con agua. El residuo se disolvió en CHC13 y se secó con MgS04. El filtrado se concentró a 20°C, para dar 920 mg (85%) de un sólido blanco, 450 mg (1.5 mmoles) del residuo blanco se resuspendieron en tolueno/t-butanol 5/1. Tras reflujo durante 12 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida y se añadieron 5 ml de tolueno y 0.3 ml de ácido trifluoroacético y se sometieron a reflujo durante 2 horas. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación litat ..i ?fk i.?-r* .í„. «tgj instantánea en sílice, eluyendo con diclorometano/metanol 9/1. Tras la eliminación de los solventes, el compuesto del título se liberó por la adición de NaOH ÍN a una suspensión del residuo en éter dietílico. La fase orgánica se secó con Na2S04, y los solventes se eliminaron bajo presión reducida, para dar 192 mg (67%) del producto deseado, MS m/e (%) : 188 (M+, 100) . d) 7-Bromo-2-fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina A una solución de 96 mg (0.51 mmol) de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina en 2.4 ml de MeOH se añadieron 121 mg (0.56 mmol) de O-mesitilensulfonilhidroxilamina (preparado a partir de o-mesitilensulfonilacetohidroxamato de etilo y HC104 (70%)) en 0.6 ml de MeOH a -5°C y tras 15 minutos 71 mg (0.56 mmol) de benzaldehído y se agitó durante 30 minutos. La adición de 4.8 ml de KOH ÍN fue seguida por la extracción con acetato de etilo, el secado de la capa orgánica con Na2S04, y la remoción de los componentes volátiles. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano (2:3). Se obtuvieron 58 mg (390%) de 7-bromo-2-fenil- [ 1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin- 5-ilamina, MS m/e (%): 290 (M++2, 44). e ) 2-Fenil-7-p-tolil-3H- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina Una mezcla de 30 mg (0.1 mmol) de 7-bromo-2-fenil- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 15.5 mg (0.11 mmol) de ácido p-tolil-borónico, y 0.1 ml de Na2C03 2M acuoso en 0.5 ml de 1, 2-dimetoxietano, se trató con 6 mg (0.01 mmol) de 5 tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio (0) y se calentó a 90°C durante 15 h. Se añadió agua y la mezcla se ajustó a pH=12 con NaOH 2M y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar 22 mg (71%) de 2-fenil-7-p-tolil-3H- 10 [l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-5-ilamina, MS m/e (%) : 300 (M+, 100) .
Ejemplo 64 7-Bromo-2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina 15 El compuesto del título, MS m/e (%) : 281 (M++2, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxilamina, y furfural. La purificación 20 se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 65 7-Bromo-2- (5-metil-furan-2-il) - [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin- 25 5-ilamina - ^-af?t^^f»^-. - - El compuesto del título, MS m/e (%): 295 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxilamina, y 5-metil-furfural . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 66 [5- (5-Amino-7-bromo- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il) -furan2-il] -metanol El compuesto del título, MS m/e (%) : 311 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen- sulfonilhidroxilamina, y 5-hidroximetil-furfural . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 67 7-Bromo-2- (5-bromo-furan-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5- a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 359 (M++l, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxila ina, y 5-bromo-furfural . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 68 7-Bromo-2- (4-bromo-furan-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 359 (M++l, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 4-bromo-furfural . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 69 7-Bromo-2- (2-furan-2-il-vinil) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título MS m/e (%): 305 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 3- (2-furil) -acroleína. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. *. ^-^^-^ ?.-*- 4. ?--A Ejemplo 70 7-Bromo-2-tiofen-2-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 297 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxilamina, y 2-tiofencarboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 71 7-Bromo-2- (3-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4] triazol [1,5- a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 309 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxilamina, y 3-metiltiofen-2- carboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 72 7-Bromo-2- (4-bromo-tiofen-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5- a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 375 (M++l, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 4-bromotiofen-2-carboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 73 7-Bromo-2- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 294 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y l-metilpirrol-2-carboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 74 7-Bromo-2-tiazol-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 298 (M++2, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- táij .. --.;..-!--».. ^* tiB B& mesitilensulfonilhidroxilamina, y 2-formiltiazol . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 75 7-Bromo-2-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 292 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 4-piridincarboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 76 7-Bromo-2- (6-metil-piridin-2-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 306 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 6-metilpipdin-2-aldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua . i-_-„t,-? , .. . - ...?.i.i-.--jf. -i. ..... -«á--- - -^»».ii«.>.-.„j>.^.^< «.»- .... -Jt k. - ' <^--****« Ejemplo 77 7-Bromo-2- (lH-indol-3-il) -[1,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 328 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen-sulfonilhidroxilamina, e indol-3-carboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 78 2- (5-Amino-7-bromo- [1,2,4] triazol [1, 5-a]piridin-2-il) -fenol El compuesto del título, MS m/e (%) : 307 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina y salicilaldehído . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 79 7-Bromo-2- (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina ^?rA^?-f^S El compuesto del título, MS m/e (%) : 321 (M++2, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxilamina, y o-anisaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 80 7-Bromo-2- (5-etil-furan-2-il) - [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin- 5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 309 (M++2, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen- sulfonilhidroxilamina, y 5-etil-2-furaldehído . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 81 7-Bromo-2-furan-3-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 281 (M++2, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0- mesitilensulfonilhidroxilamina, y 3-furaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 82 7-Bromo-2- (5-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 311 (M++2, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 5-metil-2-tiofencarboxaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua .
Ejemplo 83 7-Bromo-2- (tetrahidro-furan-2-il) - [1,2 , 4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 283 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y tetrahidro-furan-2-carbaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 84 7-Bromo-2- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 307 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 3-fluoro-benzaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 85 7-Bromo-2- (5-metoxi-tiofen-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 325 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-?iridin-2, 6-diamina, O-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 5-metoxi-tiofen-2-carbaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 86 7-Bromo-2- (4-metoxi-tiofen-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 325 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen- sulfonilhidroxilamina, y 4-metoxi-tiofen-2-carbaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 87 7-Bromo-2- (5 , 6-dihidro-4H-piran-2-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5- a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 295 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen- sulfonilhidroxilamina, y 5, 6-dihidro-4H-piran-2-carbaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 88 7-Bromo-2-piridin-2-il- [1,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5- ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 290 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen- sulfonilhidroxilamina, y piridin-2-carbaldehído . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 89 7-Bromo-2- (2-fluoro-fenil) - [1,2 , 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 290 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 2-fluoro-benzaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitplo/agua.
Ejemplo 90 7-Bromo-2- (6-metoxi-piridin-2-il) - [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 320 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-pipdin-2, 6-diamina, 0-mesitilensulfonilhidroxilamina, y 6-metoxi-piridin-2-carbaldehído . La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 91 7-Bramo-2-isoxazol-5-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 280 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 63, a partir de 4-bromo-piridin-2, 6-diamina, O-mesitilen-sulfonilhidroxilamina, e isoxazol-5-carbaldehído. La purificación se llevó a cabo con HPLC de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua.
Ejemplo 92 7- (4-Metoxi-fenil) -2-piridin-2-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Una mezcla de 72.5 mg (0.25 mmol) de 7-bromo-2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 37.4 mg (0.275 mmol) de ácido p-metoxi-borónico, y 0.22 ml de Na2C03 2M en 0.78 ml de dioxano se trató con 0.05 eq. del aducto dicloro (1,1' -bis (difenilfosfino) ferrocen) paladio (II) diclorometano y se calentó a 100°C durante 15 h. Se añadió ácido fórmico y la mezcla se purificó mediante la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua, para dar 13.3 mg (17%) del compuesto del título. MS m/e (%): 318 (M+H+, 100). De acuerdo con el ejemplo 63 o el ejemplo 92, se sintetizaron los derivados de triazolpiridina . Los resultados se recopilan en la siguiente lista que comprende del ejemplo 93 al ejemplo 220.
Ejem| Estructura Nombre MS PM Sínteplo m/e sis se¬ N° (%) gún el e emplo N° 98 7- (3-Metoxi-fe- M+H* 316.4 63 nil) -2-fenil- KlOO) Q3-0 [1,2,4] riazol [1, 5-a] piridin- 5-ilamina 99 N- [3- (5-Amino-2- M+H* 343.4 63 fenil- [1,2,4] ,(100) ; o triazol [1, 5-a] piridin-7-il) - fenil] -acetamida 100 7-Benzo [1,3] dio- M+H* 330.3 63 xol-5-il-2-fenil- ((100) A'\ [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin- 5-ilamina 101 7- (lH-Indol-5-il) - M+H* 325.4 63 2-fenil- [1,2,4] Kioo) triazol [1, 5-a] piridin-5 -ilamina 102 3- (5-Amino-2-fenil M+H* 31 3 63 -[1,2,4] riazol UOO ) [1, 5-a] pirídin-7- il) -benzonitrilo i -,- - j^ Li -&« i>í - , ÍA¿. M-a -s- i *~*.i jtS&hJiaX ,.,. .-^^i*.W ,-- -^^-lA^ i-fci i.:.Í A.. 74 . ...» -,-fci-k J ad ?l?* i-t-j tí. ¿a . i -kMfc H 0 15 20 25 sc.d?,~"-y-tfr i-i-.. ---..i i---,.t» ^ á fc^á^b g^ ¿ fc.¿-£-= * .**** %-~ * j-l.-ii.ii* * tilt&ki**. Jt.*-**-"**-*1-*-0 5 0 5 AJA ^ ^* ¿S- £.£ ?. ÍÜr.i.^ ^ ^. »-,.&&.,. -- & ¿i. J: Ejem Estructura Nombre MS PM Sínteplo m/e sis ee¬ N° (%) gún el ejemplo N° 166 7- (3-Fluoro-fenil) M+H* 305.3 92 -2-piridin-2-il- KlOO) V :K> [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5- ila ina 167 7- (4-Fluoro-fenil) M+H* 305.3 92 -2-piridin-2-il- Kioo) [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5- ilamina 168 7- (3-Cloro-4- M+H* 339.8 92 fluoro-fenil) -2- :?oo¡ Y rv- piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5-ilamina 169 7-_(2-Cloro-fe- M+H* 321.8 92 nil) -2-piridin-2- KlOÓ) il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5-ilamina -. „ •*. é i k & --ájft J Á ¿. * fc^- ái^ ^ fr & h ».&,--» - » ^ ? .?.'A -»*M?f..-¿.t.. «Ü é*É. j Oai ».
Ejemplo 221 7-Morfolin-4-il-2-fenil- [1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina (RO-69-0728/000) Una mezcla de 40 mg (0.138 mmol) de 7-bromo-2-fenil [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]pirid?n-5-ilamina, 241 ul (2.8 mmoles) de morfolina y 225 mg (0.69 mmol) de Cs2C03 en 200 ul de DMF se calentó durante 20 horas a 140 °C. La filtración y la posterior purificación con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua produjeron 20 mg (49%) del compuesto del título, MS m/e (%) : 296 M+H+ (100%) .
De acuerdo con el ejemplo 221, los derivados de triazolpiridina se sintetizaron mediante la reacción de la apropiada triazol-piridina sustituida con bromuro con la correspondiente amina y posteriormente se aislaron mediante la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. Los resultados se recopilan en la siguiente lista que comprende desde el ejemplo 222 al ejemplo 255. En algunos ejemplos se usó N-metil-pirrolidona (NMP) a 160 °C en lugar de DMF a 140°. Esto se indica en la siguiente lista mediante el comentario adicional "NMP" o "DMF", respectivamente.
, AAi ik. £-, . & & ii • Í* Á*t?.¿m. ********"* -* **3^ j.,í? Ejem Estructura Nombre MS PM condiplo m/e ción N° (%) 239 N7- (3, 4 -Dimetoxi - M+H* 365.4 NMP bencil) -2-furan- (100) 2-il [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5 , 7-diamina 240 2-Furan-2-il-N7- M+H* 335.4 NMP i- 'l (2-metoxi-bencil) - (100) [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5, 7-diamina 241 2-Furan-2-il-N7- M+H* 319.4 NMP (1 -fenil-etil) - : ?oo ) [1,2,4] riazol [1 , 5-a] piridin- 5, 7-d?amina 242 N7-Ciclohexil-N7- M+H* 325.4 NMP etil-2-furan-2- 100) il- [1,2,4] riazol [1 , 5-a] piridin- 5 , 7-diamina . ? ,t. t l -á-Atá-,* *****.* -.su.* ,. .. "**'t^ 10 15 20 25 . :. -^.ttsi ,--Á¿ ? ?,i Ejem Estructura Nombre MS PM condiplo m/e ción N° (%) 248 N7-Ciclohexil-N7- M+H* 353.4 NMP > etil-2- (3-fluoro- (100) ? axo fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5, 7-diamina 249 N7-Bencil-2- (2- M+H* 333.4 NMP fluoro-fenil) - (100) [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5, 7-diamina 250 N7- (2-Cloro-ben- M* 367.8 NMP cil) -2- (3-f luoro;?oo) XXK fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] pi- rid?n-5 , 7-diamma 251 N7- (2-Cloro-ben- M* 367.8 NMP cil) -2- (2-fluoro;?oo; fenil) - [1,2,4] triazol [l,5-a]pi- ridin-5 , 7-diamina 252 7-Piperidm-l-il- M+H* 294.4 NMP 2-piridin-2-il- :?oo) [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin- 5- ilamina ^^.uJ.i Ejemplo 256 2-Furan-2-il-7- (4-metoxi-fenoxi) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de p-metoxi-fenol y-una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 µl de N-metil-pirrolidona se calentó durante 2 horas a 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 322 M+H+ (100%) .
Ejemplo 257 7- (4-Bromo-fenoxi) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin- 5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-furan-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [ 1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de p-bromofenol y una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 µl de N- metil-pirrolidona, se calentó durante 2 horas a 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 371 M+ (100%) .
Ejemplo 258 2-Furan-2-il-7- (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi) - [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de 5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-1-ol y una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 ul de N-metilpirrolidona, se calentó durante 2 horas a 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 346 M+H+ (100%) .
Ejemplo 259 2-Furan-2-il-7-p-toliloxi- [1,2 ,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina (RO-69-2954/000) Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de p-metil-fenol y una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 µl de N-metil-pirrolidona, se calentó durante 2 horas a 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 306 M+H+ (100%) .
Ejemplo 260 7- (3-Fluoro-fenoxi) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-furan-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de m-fluorofenol y una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 µl de N-metil-pirrolidona, se calentó durante 2 horas a 1600. Tras Lé,»4<* il -Í tofejj >».» . , fii r. o y . ..>.<» j t- . . . - ~ *»» <.» • -. -» - *» — <u. Ji «atg * i A §g^ la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 310 M+H+ (100%) .
Ejemplo 261 2-Furan-2-il-7- (5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) - [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol y una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 µl de N-metilpirrolidona, se calentó durante 2 horas a 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%): 346 M+H+ (100%).
Ejemplo 262 7- (6-Metil-piridin-2-ilmetoxi) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-piridin-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de (6-metil-piridin-2-il) -metanol y una cantidad catalítica de Cs2C03, en 200 µl de N-metil-pirrolidona, se calentó durante 2 horas a . . -»„„ <--.' - " -«-^*=fa=* 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 332 M+H+ (100) .
Ejemplo 263 7-Fenoxi-2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Una mezcla de 1 eq. de 7-bromo-2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 5 eq. de fenol y una cantidad catalítica de Cs2C03 en 200 µl de N-metilpirrolidona, se calentó durante 2 horas a 160°. Tras la filtración, la mezcla se purificó con la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar el compuesto del título, MS m/e (%) : 303 M+H+ (100%) .
Ejemplo 264 4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -piridin-2 , 6-diamina Una mezcla de 40.5 mg (0.21 mmol) de 2, 6-diamino-4-bromo-piridina, 90.5 mg (0.47 mmol) de ácido 3,4-dicloro-fenil-borónico, 7.8 mg (0.01 mmol) del aducto Dicloro (1, 1' -bis (difenilfosfino) ferrocen) paladio (II) diclorometano y 0.3 ml de Na2C03 2M en 1 ml de dimetoxietano, se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró sobre sílice, se lavó con MeOH/DCM y se concentró. El residuo se recogió en 1 ml de DMF y el compuesto del título se purificó mediante la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar 29 mg (52%), MS m/e (%) : 254 M+ (100) . De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 264, se sintetizaron otros derivados de piridina como productos intermedios para derivados de triazol-piridina. Los resultados se recopilan en la siguiente lista que comprende del ejemplo 265 al ejemplo 300. ,la<iAlJ.-t, l-jjt¿¿¡¿ ? é. --^--fe^* i. '...?-&. i k? , ktit***. i Ejemplo 301 2- (5-Bromo-furan-2-il) -7- (3-cloro-fenil) - [1 ,2 , 4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina A una solución de 28.7 mg (0.11 mmol) de 4-(3-clorofenil) -piridm-2, 6-diamina en 0.1 ml de dioxano se •« -*. *& ;A &? i - añadieron 26.7 mg (0.12 mmol) de 0-mesitilensulfonilhidroxilamina (preparada a partir de o-mesitilensulfonilacetohidroxamato y HC104 (70%) en 0.2 ml de dioxano a 5°C y se mantuvo durante 1 hora. Bajo calentamiento a 50°C, se añadieron 25.1 mg (0.14 mmol) de 5-bromo-2-furaldehído en 0.25 ml de dioxano y 0.05 ml de KOH 1M en dioxano y se agitó a 50°C durante toda la noche (12 horas) . Tras la adición de ácido fórmico, el compuesto del título se purificó mediante la cromatografía en columna de fase inversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua para dar 6.7 mg (15%), MS m/e (%) : 389 M+H+ (100). De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 301, se sintetizaron otros derivados de triazol-piridina. Los resultados se recopilan en la siguiente lista que comprende del ejemplo 302 al ejemplo 314. t?dts»kj- ji ... , . I.A, Ejemplo 315 7- (5-Butil-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamino a) Mezcla de (E) (Z) -3- (5-butil-piridin-2-il) acrilonitrilo A una suspensión de 1.66 g (0.038 mol) de hidruro sódico (60% en aceite) en 70 ml de tetrahidrofurano y 70 ml de dimetilformamida se añadieron 21.2 g (0.063 mol) de cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio . Tras agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 6.83 g (0.042 mol) de 5-butil-2-piridincarboxaldehído en 150 ml de dioxano y la agitación se continuó durante 15 horas. Entonces se añadieron 40 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1/4 para dar 4.39 g (56%) de (E) / (Z) -3- (5-butil-piridin-2-il) -acrilonitrilo en forma de un aceite. MS m/e (%): 186 (M+, 47), 143 (100). b) 7- (5-Butil-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 334 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y (E) -3- (5-butil-piridin-2-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 316 7- (2-Fluoro-piridin-4-il) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol- [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (E) y (Z) -3- (2-Fluoro-piridin-4-il) -acrilonitrilo A una suspensión de 2.80 g (0.038 mol) de hidruro sódico (60% en aceite) en 120 ml de tetrahidrofurano y 120 ml de dimetilformamida se añadieron 21.6 g (0.064 mol) de cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 4.00 g (0.032 mol) de 2-fluoro-4-piridincarboxaldehído en 35 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 2 días. Entonces se añadieron 30 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1/2 para dar 0.45 g (10%) (E)- y (Z) -3- (2-fluoro-piridin-4-il) acrilonitrilo en forma de un sólido amarillo pálido. MS m/e (%): 148 (M+, 100), 128 (43). b) 7- (2-Fluoro-piridin-4-il) -2-furan-2-il- (1, 2, 4) triazol- [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 296 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 3- (2-fluoro-piridin-4-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 317 7- (5-Cloro-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (E) -3- (5-Cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo A una suspensión de 1.97 g (0.045 mol) de hidruro sódico (60% en aceite) en 60 ml de tetrahidrofurano y 60 ml de dimetilformamida se añadieron 15.25 g (0.045 mol) de cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 6.39 g (0.045 mol) de 5-cloro-2-piridincarboxaldehído en 25 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 2 días. Entonces sé añadieron 15 ml de metanol, los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en óxido de aluminio con acetato de etilo/hexano 3/7 para dar 4.09 g (55%) de (E) -3- (5-cloropiridm-2-il) acrilonitrilo en forma de un sólido blanco. MS m/e (%): 164 (M+, 100), 137 (17), 113 (45) . b) 7- (5-Cloro-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina --t-i. ---i--a---l --. iBfc------ _- --.- . . ^. . . -. ------ .---- ... -.-_- * ---.*£ -..--- - El compuesto del título, MS m/e (%) : 312 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- (5-cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 318 2-Furan-2-il-7- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina a) (E) y (Z) -3- ( 6-Metoxi-piridin-3-il) -acrilonitrilo Una mezcla de 5.94 g (0.03 mol) de 5-bromo-2-metoxipiridina, 2.38 ml (0.036 mol) de acrilonitrilo, 15.1 ml (0.108 mol) de trietilamina y 0.42 g (0.0006 mol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio- (II) en 120 ml de dimetilformamida se agitó a 120 °C durante 48 horas. La mezcla se extrajo con una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y se secó con sulfato sódico. La cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo 85/15 proporcionó 2.47 g (51%) de (E) / (Z) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) acrilonitrilo en forma de un sólido blanco. MS m/e (%) : 160 (M+, 76), 159 (100) , 131 (49) . b) 2-Furan-2-il-7-(6-metoxi-piridin-3-il)- [1,2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina -.. •ÉJ. a^? El compuesto del título, MS m/e (%): 307 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- (6-metoxi-piridin-2-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 319 4- (5-Amino-2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-7-il) -N-fenil-bencenosulfonamida (69-0030) a) 4- (2-Ciano-vinil) -N-fenil-bencenosulfonamida Una mezcla de 2.88 g (0.009 mol) de 4-bromo-N-fenil-bencenosulfonamida, 0.59 g (0.011 mol) de acrilonitrilo, 4.65 ml (0.033 mol) de trietilamina y 129 g (0.0002 mol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio ( II) en 50 ml de dimetilformamida se agitó a 120°C durante 72 horas. La mezcla se extrajo con una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y se secó con sulfato sódico. La cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo 7/3 dio 1.73 g (69%) de (E) / (Z) -4- (2-ciano-vinil) -N-fenil-bencenosulfonamida en forma de un sólido blanco. MS m/e (%) : MS m/e (%) : 283 (M-H", 100) . b) 4- (5-Amino-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-7-il) -N-fenil-bencenosulfonamida . . -»a«a»* El compuesto del título, MS m/e (%) : 430 (M-H", 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 4- (2-ciano-vinil) -N-fenil-bencenosulfonamida 5 Ejemplo 320 2-Furan-2-il-7- [4- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] - [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina 10 a) 3- [4- (4-Metil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] -acrilonitrilo Una mezcla de 24.1 g (0.068 mol) de l-[(4- bromofenil) sulfonil] -4-metil-piperazina, 5.38 ml de acrilonitrilo, 18.9 ml (0.26 mol) de trietilamina y 0.95 g (0.001 mol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) en 15 380 ml de dimetilformamida se agitó a 120 °C durante 72 horas. La mezcla se extrajo con una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y se secó con sulfato sódico. La cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 98/2 proporcionó 15.2 g (77%) de (E) / (Z) -3- [4- (4-metilpiperazin-l- 20 sulfonil) -fenil] -acrilonitrilo en forma de un sólido amarillo pálido. MS m/e (%): 292 (M+H+, 100). b ) 2-Furan-2-il-7- [4- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] - [l,2,4]triazol[l,5-a] -piridin-5-ilamina , ..-.-^^¿-^ ~- l??? ? ? t^ t ?_ El compuesto del título, MS m/e (%) : 439 (M+H+, 100) se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- [4- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -fenil] -acrilonitrilo.
Ejemplo 321 2- (2 , 4-Difluoro-fenil) -7-piridin-4-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) (l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 2, 4-difluoro-benzóico Una suspensión de 15.3 g (0.058 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 125 ml de cloroformo se trató con 58.1 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 18 ml de una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 10.0 g (0.058 mol) de hidrazida del ácido 2,4-difluorobenzóico en 110 ml de cloroformo durante toda la noche a 50°C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvo un rendimiento de 8.50 g (42%) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 2, 4-difluoro-benzoico en forma de un sólido blanco. MS m/e (%): 354 (M+H+, 100) . b) 3-Bencenosulfonilmetil-5- (2, 4-difluoro-fenil) -ÍH- [1, 2, 4] triazol Se calentaron 8.0 g (0.023 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido 2, 4-difluoro-benzóico a 210°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 30 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para dar 5.35 g (71%) de 3-bencenosulfonilmetil-5- (2, 4-difluoro-fenil) -1H- [1, 2, 4 ] triazol en forma de un sólido blanco, MS m/e (%): 336 (M+H+, 100) . c) 2- (2, 4 -Difluoro-fenil) -7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 323 (M+, 100), 303 (60), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5- (2, 4-difluorofenil) -ÍH- [1,2, 4] triazol y (E) / (Z) -3-piridin-4-il-acrilonitrilo. ? iÁ ? Ejemplo 322 2- (2 , 4-Difluoro-fenil) -7-piridin-2-il- [1 , 2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 324 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5- (2, 4-difluoro-fenil) -ÍH- [1, 2, 4] triazol y (E) / (Z) -3-piridin-2-il-acrilonitrilo.
Ejemplo 323 2- (2-Fluoro-fenil) -7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina a) ( l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 2-fluoro-benzóico Una suspensión de 15.2 g (0.058 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 160 ml de cloroformo se trató con 57.7 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 80 ml de una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 9.98 g (0.063 mol) de hidrazida del ácido 2-fluorobenzóico en 65 ml de cloroformo durante toda la noche a 50 °C. El pafe=a.^.^.. precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvo un rendimiento de 14.6 g de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 2-fluoro-benzóico en forma de un sólido blanco. MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100) . b) 3-Bencenosulfonilmetil-5- (2-fluoro-fenil) -ÍH- [1, 2 , ] triazol Se calentaron 14 g (0.042 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido 2-fluoro-benzoico a 210°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 40 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para dar 11.4 g (86%) de 3-bencenosulfonilmetil-5- (2-fluoro-fenil) ÍH- [1,2, 4]triazol en forma de un sólido color beige, MS m/e (%): 317 (M+, 2), 253(68), 176(100), 122(61). £) 2- (2-Fluoro-fenil) -7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [2, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 306 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5- (2-fluoro-fenil) -1H-[1,2,4] triazol y (E) / (Z ) -3-piridin-4-il-acrilonitrilo. i.i- 1 - Ejemplo 324 2- (2-Fluoro-fenil) -7- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 336 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5- (2-fluoro-fenil) -1H- [l,2,4]triazol y (E) / (Z) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 325 7-(2-Etil-piridin-4-il)-2-piridin-2-il-[l,2,4]triazol[l,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 316 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il)piridina y (E) -3- (2-etil-piridin-4-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 326 7- (2-Metil-piridin-4-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 303 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3- il) -piridina y (E) / (Z) -3- (2-metil-piridin-4-il) - acrilonitrilo.
Ejemplo 327 7- (5-Etil-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5- a]piridin-5-ilamina a) (E) / (Z) -3- (5-Etil-piridin-2-il) -acrilonitrilo El (E) /(Z) -3- (5-Et?l-piridin-2-il) -acrilonitrilo se obtuvo a partir de 5-etil-2-piridincarboxaldehído y cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio/hidruro sódico en THF como líquido, MS m/e (%) : 158 (M+, 100) . b) 7- (5-Etil-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 317 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4] triazol-3- il) -piridina y (E) / (Z) -3- (5-etil-piridin-2-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 328 2 ,7-Di-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 ,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 289 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -piridina y (E) / (Z) -3-piridin-2-il-acrilonitrilo.
Ejemplo 329 2-Piridin-2-il-7-piridin-3-il- [1,2 , ] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 288 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il)piridina y (E) / (Z) -3-piridin-3-il-acrilonitrilo .
Ejemplo 330 2-Piridin-3-il-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) ( l-Amino-2-bencenosulfonil-etiliden) hidrazida del ácido nicotínico Una suspensión de 23.6 g (0.089 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 300 ml de cloroformo se trató con 98 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 200 ml de una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión ¡-----¿-1--- A- iv-a-ib^l-at... reducida. El aceite incoloro resultante se agitó junto con 13.5 g (0.098 mol) de hidrazida del ácido nicotínico en 500 ml de dioxano durante toda la noche a 50 °C. El precipitado resultante se filtró y se secó. Se obtuvo un rendimiento de 15.5 g (55%) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido nicotínico en forma de un sólido blanco, MS m/e (%) : 319 (M+H+, 100) . b) 3- (5-Bencenosulfonilmetil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)-piridina Se calentaron 15.0 g (0.047 mol) de (l-amino-2-bencenosulfonil-etiliden) -hidrazida del ácido nicotínico a 220°C durante 20 minutos. Entonces la masa fundida se enfrió, se disolvió en 100 ml de etanol caliente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se filtraron y se secaron para dar 13.6 g (96%) de 3- (5-bencenosulfonilmeti1-2H- [1,2, 4] triazol-3-il) piridina en forma de un sólido blanco, MS m/e (%): 300 (M+, 8), 236(99), 159(100), 105(43), 77(35). c) 2-Piridin-3-il-7-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 289 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo IÍ .Í.A.A *.. ...»*» , ..tt..^.f. -j--...-----j-- 1, a partir de 3- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-iDpiridina y (E) / (Z) -2-piridin-2-il-acrilonitrilo.
Ejemplo 331 7- (5-Cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) 3- (5-Cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo El 3- (5-cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo se obtuvo a partir de 5-cloro-picolinaldehído y dietil cianometil-fosfonato/hidruro sódico en THF en forma de un sólido blanco, MS m/e (%): 164 (M+, 100), 137(17), 113(45). b) 7- (5-Cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 323 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina y (E) / (Z) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 332 7- (6-Cloro-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1 , 2,4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 323 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -piridina y (E) / (Z) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 333 7- (6-Morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Una solución de 0.10 g (0.0003 mol) de 7-(6-cloro-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina en 15 ml de morfolina se agitó a 130 °C durante 4 horas. La remoción de la amina y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 9/1 dieron 0.07 g (62%) de 7- (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] -triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en forma de un sólido color beige, MS m/e (%): 374 (M+H+, 100).
Ejemplo 334 7- (6-Isopropilamino-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Una solución de 0.16 g (0.00035 mol) de 7-(6-cloro-piridin-3-il) -2-piridin-2-il-[ 1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en 80 ml de isopropilamina se agitó a 150°C durante tj tifc.- ... i ?J.... «.J Z ... ^.^..^t -,».>£ t .h. í 1 150 horas en un autoclave. La remoción de la amina y la cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol 9/1 dieron 0.05 g (29%) de 7- (6-isopropilamino-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina en forma de un sólido color beige, MS m/e (%) : 346 (M+H+, 100) Ejemplo 335 7- (6-Etilamino-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 331 (M+, 100) se preparó a partir de 7- ( 6-cloro-piridin-3-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y etilamina tal y como se describe en el ejemplo previo 334.
Ejemplo 336 7- (6-Cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) E-3- (6-Cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo El E-3- (6-Cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo se obtuvo a partir de 6-cloro-2-piridincarboxaldehído y dietil cianometil-fosfonato/hidruro sódico en THF en forma de un sólido blanco, MS m/e (%): 164 (M+, 100), 137(14), 113(75). b) 7- (6-Cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 323 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -piridina y E-3- (6-cloro-piridin-2-il) -acrilonitrilo.
Ejemplo 337 7- (6-Etilamino-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2 , 4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 331 (M+, 100) se preparó a partir de 7- (6-cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y etilamina tal y como se describe en el ejemplo 334.
Ejemplo 338 2-Metilsulfanil-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) 1- [ [l-Amino-2- (fenilsulfonil) etiliden] amino] -2-metil-2-tiopseudourea (o tautómero) Una suspensión de 211 g (0.80 mol) de clorhidrato del éster etílico del ácido 2- (fenilsulfonil) -etanimídico en 2 1 de cloroformo se trató con 801 ml de hidróxido sódico acuoso ÍN. Se añadieron 350 ml de una solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con cloroformo. Los extractos se combinaron y se secaron con sulfato sódico y los solventes se destilaron bajo presión reducida. El aceite resultante se disolvió en 450 ml de etanol y la solución se añadió a una suspensión de 44.6 g (0.82 mol) de metilato sódico y 187 g (0.80 mol) de yodhidrato de metil aminometanohidrazonotioato . Tras 75 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 4.8 1 de agua/solución acuosa, saturada de bicarbonato sódico 3/1 y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y los solventes se evaporaron. La recristalización a partir de 1.8 1 de etanol proporcionó 121 g (53%) de 1- [ [l-amino-2- (fenilsulfonil) etiliden] amino] -2-metil-2-tiopseudourea (o tautómero) , MS m/e (%): 287 (M+H+, 100) , 270(28) . b) 3-Bencenosulfonilmetil-5-metilsulfanil-lH- [1, 2,4] triazol Se sometieron a reflujo durante 30 minutos 83.0 g (0.29 mol) de 1- [ [l-amino-2- (fenilsulfonil) etiliden] amino] -2-metil-2-tiopseudourea en 830 ml de HCl ÍN. Tras enfriarse, el producto cristalizó. Éste se filtro, se lavó con agua y se secó a 50°C/vacío. Producto: 67.4 g (86%), sólido blanco con punto de fusión 160-161°C.
M X cj 2-Metilsulfanil-7-piridin-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] triazol [ 1 , 5-a] -piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 258 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-metilsulfanil-lH- [1,2, 4] triazol y (E) / (Z) -3-piridin-2-il-acrilonitrilo.
Ejemplo 339 2-Pirazol-l-il-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) 2-Metanosulfinil-7-piridin-2-?l- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina Se oxidaron 8.66 g (0.034 mol) de 2-metilsulfanil-7-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en 850 ml de diclorometano con una solución de 17.6 g (0.067 mol) de 3-fenil-2 (fenilsulfonil) oxaziridina en 150 ml de diclorometano durante toda la noche. La cromatografía en óxido de aluminio (diclorometano/metanol 97:3) y en gel de sílice (acetato de etilo/metanol 9:1) produjeron 5.2 g (57%) de 2-metanosulfin?l-7-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l,5-a]p?ridin-5-ilamina, MS m/e (%): 274 (M+H+, 100). b) 2-Pirazol-l-il-7-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina ----- ??. É .L.A.4 Una mezcla de 0.50 g (0.002 mol) de 2-metanosulfini1-7-piridin-2-i1- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina y 0.33 ml de (0.002 mol) de 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno en 12.5 g de pirazol fundido como solvente se agitó durante toda la noche a 120 °C. La destilación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol 95/5 dieron 0.13 g (26%) de 2-pirazol-l-il-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina en forma de un sólido blanco, MS m/e (%) : 278 (M+H+, 100).
Ejemplo 340 7-Piridin-2-il-2- [1 ,2 , 4] triazol-1-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a] piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 279 (M+H+, 100) , se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 339 b) a partir de 2-metanosulfinil-7-piridin-2-il-[1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno en 1, 2, 4-triazol a 130°C.
Ejemplo 341 2- (2-Metil-imidazol-l-il) -7-piridin-2-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina ítMpiiá El compuesto del título, MS m/e (%) : 292 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 339 b) a partir de 2-metanosulfinil-7-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno en 2-metilimidazol a 170°C.
Ejemplo 342 2-Fenetiloxi-7-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina Se agitó durante toda la noche 0.06 g (0.003 mol) de sodio en 50 ml de 2-feniletanol a 60°C. Se añadieron 0.2 g (0.0007 mol) de 2-metanosulfinil-7-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y la agitación se continuó a 160°C durante 16 horas. La evaporación del solvente y la cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo dieron 0.2 g (83%) de 2-fenetiloxi-7-piridin-2-il-[1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina, MS m/e (%): 332 (M+H+, 100) .
Ejemplo 343 2-Piridin-2-il-7-tiofen-3-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 294 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo i.^-.- i <S-ü--fc------tea--. -. ái- a-. 92 a partir de 7-bromo-2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y ácido 3-tiofenborónico.
Ejemplo 344 2-Pirazol-l-il-7-piridin-3-il- [1 ,2 , 4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina a) 2-Metilsulfanil-7-piridin-3-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina La 2-Metilsulfanil-7-piridin-3-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, un sólido blanco con punto de fusión 161-163°C, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-metilsulfanil-lH-[l,2,4] triazol y (E) / (Z) -3-piridin-3-il-acrilonitrilo. b) 2-Metanosulfinil-7-piridin-3-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina La 2-metanosulfinil-7-piridin-3-il- [1, 2, 4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina, MS m/e (%): 274 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 339 a) a partir de 2-metilsulfani1-7-piridin-3-il- [l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina y 3-fenil-2- (fenilsulfonil) oxaziridina. c 2-Pirazol-l-il-7-piridin-3-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina -fa-.^^t El compuesto del título, MS m/e (%): 277 (M+, 100), se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 339 b) a partir de 2-metanosulfinil-7-piridin-3-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina y 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno en pirazol a 75°C.
Ejemplo 345 8-Bencenosulfonil-2-furan-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%) : 341 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-furan-2-il-lH- [1, 2, 4 ] triazol y 3-metoxi-2-propenitrilo.
Ejemplo 346 8-Bencenosulfonil-2-piridin-2-il- [1,2 , 4] triazol [1,5-a]piridin-5-ilamina El compuesto del título, MS m/e (%): 351 (M+, 92), 286(100), 171(54), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina y 3-metoxi-2-propenitrilo. lá.L.
Ejemplo 347 5-Amino-2-fenil- [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-8-carbonitrilo El compuesto del título, MS m/e (%) : 235 (M+, 100), 208(10), 104(16), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de (5-fenil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) acetonitrilo y 3-metoxi-2-propenitrilo.
Ejemplo 348 Ácido 2- [1- (2 , 7-di-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [1 , 5-a]piridin-5-il) -1,4,5, 6-tetra idro-pirimidin-2-il] -benzoico El compuesto del título, MS m/e (%) : 476 (M+H+, 100), se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 27, a partir de 2, 7-di-piridin-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina y N- (3-bromopropil) -ftalimida.
Ejemplo 349 7- (5-Metoxi-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina a) (E) y (Z) -3- (5-Metoxi-piridin-2-il) -acrilonitrilo A una suspensión de 1.60 g (0.036 mol) de hidruro sódico (55% en aceite) en 70 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de dimetilformamida se añadieron 12.32 g (0.036 mol) de ' ?-**A g* cloruro de (cianometil) trifenilfosfonio. Tras la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una solución de 6.39 g (0.045 mol) de 5-cloro-2-piridincarboxaldehído en 25 ml de tetrahidrofurano y la agitación se continuó durante 5 1 día. Entonces se añadieron 100 ml de agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Los solventes se evaporaron y el residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1/4 para dar 4.90 g (65%) de 3- (5-metoxi-piridin-2-il) - 10 acrilonitrilo (E/Z = 2/5) en forma de un aceite amarillo. MS m/e (%) : 160 (M+, 100), 109(34), 90(36). b) 7- (5-Metoxi-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina 15 El compuesto del título, Pf.: 227-228°C, se preparó de acuerdo con el método general del ejemplo 1, a partir de 3-bencenosulfonilmetil-5-piridin-2-il-lH- [1, 2, 4] triazol y 3- (5-metoxi-piridin-2-il) -acrilonitrilo. 20 Ejemplo 350 7-Morfolin-4-il-2-piridin-2-il- [1,2 , 4] triazol [1 , 5- a]piridin-5-ilamina La 7-Bromo-2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5- 25 a] piridin-5-ilamina (50 mg, 0.17 mmol) se disolvió en 2 ml de i* ?.itentti-rr *'*^ morfolina y se calentó a 180°C durante 16 horas. El exceso de morfolina se evaporó y el residuo se dividió entre agua y cloruro de metileno (10 ml de cada uno) . La fase inorgánica se extrajo dos veces con cloruro de metileno (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El producto filtrado se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano para dar 7-morfolin-4-il-2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-?lamina (33 mg, 65%) en forma de un sólido blanco; P.f.: 240-241°C.
Ejemplo 351 7- (4-Metil-piperazin-l-il) -2-piridin-2-il- [1,2,4] triazol [l,5-a]piridin-5-ilamina La 7-Bromo-2-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina (15 mg, 0.05 mmol) se disolvió en 2 ml de N-metil-piperazina y se calentó a 180°C durante 16 horas. El exceso de N-metil-piperazina se evaporó y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo (10 ml cada uno) . La fase inorgánica se extrajo dos veces con cloruro de metileno (10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El producto filtrado se evaporó y el residuo se sometió a la cromatografía en columna de sílice gel con acetato de etilo, después diclorometano/metanol 9/1 y eventualmente diclorometano/metanol 4/1 como eluyentes, para dar 7- (4-metil-piperazin-l-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina (5.0 mg, 31%) en forma de un sólido amarillo. MS : (ISP) m/e 332 (M+Na+, 25 %), 310 (M+H+, 100 %) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general caracterizado porque: R1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, 0 o S, y cuyos grupos se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, -(CH2)nOH, halógeno o alcoxi inferior, y en donde los grupos heteroarilo se pueden encontrar de forma opcional unidos al anillo de pirazol mediante un grupo alquileno o alquenilo, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior o es -O (CH2) nfenilo, benzofurilo, indolilo o benzotiofenilo, o es -S-alquilo inferior;
  2. R2 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, ciano o -S (0) 2-fenilo; R3 es hidrógeno, halógeno o es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, 0 o S, y cuyos grupos se encuentran sustituidos de forma opcional por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, - (CH2) n-arilo, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, morfolinilo, amino, alquilamino inferior o -C(0)NR'2, y en donde R' es alquilo inferior o hidrógeno, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, di-alquilamino inferior, CF3, -0CF3, -NHC (0) alquilo inferior, ciano, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S(0)2NH- fenilo, -S (0) 2-metilpiperazinilo; o es -NR'R'', en donde R' y R' ' son independientemente uno del otro hidrógeno, - (CH2) nfenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halógeno o alcoxi inferior, -CH (alquilo inferior) -fenilo, indan-1- ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, o cicloalquilo; o es -O-fenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halógeno, alquilo inferior o alcoxi
  3. La itl-u j.-..-,j-; . ^ - ; . . .. -*-, . -*» , - ----- , - - .- ,, .. . ,-c-. -i-^ $ _¿a¡¿ih¿a----- inferior, -O-tetrahidronaftalenilo o -0-CH2-6-metil- piridin-2-ilo; o es -benzo [1, 3] dioxolilo, -lH-indol-5-ilo, naftilo, benzofuran-2-ilo, 1,3,4, 9-tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-4-il-metilo o morfolinilo; R5 es -NR2, en donde R puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -CO-alcoxi inferior, -alquenilo inferior, -CO(CH2) n-fenilo o -COO (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por CF3, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior, -CO(CH2)3- NHCO-alcoxi inferior, - (CH2) n~fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por alcoxi inferior, CF3 o halógeno, o es ácido 4,5-dihidro- lH-imidazol-2-ilbenzóico, ácido 1, 4 , 5, 6-tetrahidro- pirimidin-2-ilbenzóico o ácido 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- [1,3] diazepin-2-il-benzóico; n es 0-4 y sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque R1 es fur-2ilo, alquenilo inferior-fur-2-ilo, benzofur-2ilo, tiofen-2ilo, tiazol-2ilo, pirrol-2ilo, piridin-2ilo, piridin-4ilo, tetrahidrofuran-2ilo, lH-indol-3ilo o fenilo, substituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes, que pueden ser alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior; R2 y R4 son independientemente uno del otro hidrógeno o ciano; R3 es hidrógeno, halógeno, piridin-4ilo, piridin-3ilo, piridin-2ilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, halógeno o un grupo oxi; o fenilo, substituido opcionalmente por halógeno o CF3; R5 es -NR2, en donde R puede ser igual o diferente a hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -CO-alcoxi inferior, -alquenilo inferior, -CO (CH2)n-fenilo o -COO (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra substituido opcionalmente por CF3, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior, CO(CH2)3- NHCO-alcoxi inferior, - (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra substituido opcionalmente por alcoxi inferior, CF3 o halógeno, o - (CH2) n-isoindol-l, 3- diona; R es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo o bencilo y n es 0-4 y sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es un grupo amino sin sustituir. ..fc. A. &. I *£ ai^
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es furilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es 2-furan-2-il-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-piridin-3-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3, 5-dicloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (4 -cloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (2-metil-piridin-4-il) - [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (2-etil-piridin-4-il) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (2-propil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (2-isopropil-piridin-4-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (4-fluoro-fenil) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (l-oxi-piridin-4-il) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-ilamina, 5-amino-2-furan-2-il-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1,5-a] piridin-6-carbonitrilo, 7- (3-amino-fenil) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina, 7- (3, 4-dimetoxi-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3, -dicloro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3-fluoro-fenil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 1- [3- (5-amino-2-furan-2-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-7-il) -fenil] -etanona, 7-(2-fluoro-fenil)-2-furan-2-il-[l,2,4] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-m-tolil- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (4-metilsulfanil-fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-tiofen-3-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (3-trifluorometil-fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5- ] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- (3-metoxi-fenil) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N- [3- (5-amino-2-furan-2-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-7-il) -fenil] -acetamida, 2-furan-2-il-7- (lH-indol-5-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N- [4- (5-amino-2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-7-il) -2-metil-fenil] -acetamida, 2-furan-2-il-7-piperidin-1-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a]piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7-pirrolidin-l-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2-furan-2-il-7- ( 4-metil-piperazin-1-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N7- (2-cloro-bencil) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5, 7-diamina, 2-furan-2-il-N7- (2-metoxi-bencil) -[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5, 7-diamina, 2-furan-2-il-N7- (1-fenil-etil) - [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5, 7-diamina, 7- (5-butil-piridin-2-?l) -2-furan-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (2-fluoro-piridin-4-il) -2-furan-2-il- [1, 2, ] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 7- (5-cloro-piridin-2-il) -2-furan-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5- *. *-*.*. t ^ ^__; iaßfe. a]piridin-5-ilamina o 2-furan-2-il-7- (6-metoxi-piridin-3-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es furilo sustituido con metilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es 7- (4-cloro-fenil) -2- (5-metil-furan-2-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-ilamina, 7- (3-metoxi-fenil) -2- (5-metil-furan-2-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3, 4-dimetoxi-fenil) -2- (5-metil-furan-2-il) - [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, N- {3- [5-amino-2- (5-metil-furan-2-il)- [1,2, 4] triazol [1,5-a] piridin-7-il] -fenil } -acetamida o N-{ 4- [5-amino-2-( 5-metil-furan-2-il) - [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-7-il] -fenil } -acetamida.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es piridin-2-ilo.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es 7- (4-fluoro-fenil) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, iiÁzí ,*. -!. t-.£x>Z--tr i,.?..~, , .*..-.. -7- (3-metoxi-fenil) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 7- (3-amino-fenil) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (2-etil-piridin-4-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4 ] triazol [1,5-a] piridin-5-ilamina, 7- ( 2-metil-piridin-4-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (5-etil-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2, 7-di-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 7- (5-cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-?lamina o 7- (6-cloro-piridin-2-il) -2-piridin-2-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es 5,6-dihidro-furan-2-ilo.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es 7- (3, 4-dicloro-fenil) -2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -[l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, 2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7- (3-fluoro-fenil) -[l,2,4]tr?azol[l, 5-a] piridin-5-ilamina, *'"l- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-ilamina, 2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7-m-tolil- [1, 2, 4] triazol [1, 5- a] piridin-5-ilamina o 2- (4, 5-dihidro-furan-2-il) -7- (3-trifluorometilfenil) [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-ilamina .
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es pirazol-1-ilo.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es 2-pirazol-l-il-7-piridin-2-il- [l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5- ilamina .
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es un grupo amino sustituido.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es fenilo.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es but-3-enil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol[l,5a] piridin-5-il) -amina, etil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin- 5-il) -amina, éster etílico de ácido (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -carbámico, N- (2-fenil-7-piridin-4-il-[ 1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -4-trifluorometil-benzamida, 2- (2-cloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida, 2- (2, 4-dicloro-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -acetamida, N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a]piridin-5-il) -2- (2-trifluorometil-fenil) -acetamida, N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -acetamida, 3-fenil-N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -propionamida, N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -2-o-tolil-acetamida, 2- (2-bromo-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida, 2- (2-yodo-fenil) -N- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, ] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -acetamida, éster ter-butílico de ácido 3- (2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2,4]triazol[l,5-a] piridin-5-iIcarbamoi1) -propil] -carbámico, 2- (2-cloro-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina, 2- (2, 4-dicloro-fenil) -etil] - (2-fenil-7-piridin-4-il-[l,2,4]triazol[l, 5-a] piridin-5-il) -amina, (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2,4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) - (4-trifluorometil-bencil) -amina, (3-fenil-propil) - (2-fenil-7-piridin-4-il- [l,2,4]triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina o dietil- (2-fenil-7-piridin-4-il- [1,2, 4] triazol [1, 5-a] piridin-5-il) -amina.
  17. 17. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o mas de los compuestos reclamados en cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  18. 18. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades relacionadas al receptor de adenosina .
  19. 19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, el procedimiento está caracterizado porque comprende a) la reacción de un compuesto de la fórmula on un compuesto de la fórmula para dar un compuesto de la fórmula en donde R1-R4 tienen los significados dados en la reivindicación 1, o b) la substitución de uno o dos átomos de hidrógeno del grupo amino en la fórmula 1-1 por R, el cual es alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -CO- alcoxi inferior, -alquenilo inferior, -CO (CH2) n-fenilo o -COO (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por CF3, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior, -CO (CH2) 3-NHCO-alcoxi inferior, - (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por alcoxi inferior, CF3 o halógeno, o c) la reacción de un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula R3B(OH)2 V para dar un compuesto de la fórmula 1-1, en donde R^R tienen los significados dados en la reivindicación 1, o d) la modificación de uno o más sustituyentes R1- R5 dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, la conversión de los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, siempre que se prepare por un procedimiento de conformidad con la reivindicación 18 o por un método equivalente.
  21. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina o para la elaboración de los medicamentos correspondientes.
  22. 22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la elaboración de los medicamentos correspondientes para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de adenosina A2A. i-ii Jl RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, 0 o S, y cuyos grupos se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, -(CH2)n0H, halógeno o alcoxi inferior, y en donde los grupos heteroarilo se pueden encontrar de forma opcional unidos al anillo de pirazol mediante un grupo alquileno o alquenilo, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, halógeno, hidroxi o alcoxi inferior o es -O (CH2)nfenilo, benzofurilo, indolilo o benzotiofenilo, o es -S-alquilo inferior; R2 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, ciano o -S(0)2-fenilo; R3 es hidrógeno, halógeno o es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, seleccionados de entre N, O o S, y cuyos grupos se encuentran sustituidos de forma opcional por uno o dos sustituyentes, los cuales son alquilo inferior, - (CH2) n-arilo, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, morfolinilo, amino, alquilamino inferior o -C(0)NR'2, y en donde R' es alquilo inferior o hidrógeno, o es fenilo, sustituido de forma opcional por uno o dos sustituyentes que son halógeno, alquilo inferior, °V </msr alcoxi inferior, amino, di-alquilamino inferior, CF3, -OCF3, -NHC (0) alquilo inferior, ciano, -C (0) -alquilo inferior, -C (0) O-alquilo inferior, -S-alquilo inferior, -S (0) 2NH-fenilo, -S (0) 2-metilpiperazinilo; o es -NR' R' ' , en donde R' y R' ' son independientemente uno del otro hidrógeno, - (CH2) nfenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halógeno o alcoxi inferior, -CH (alquilo inferior) -fenilo, indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, o cicloalquilo; o es -O-fenilo, cuyo anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, -O-tetrahidronaftalenilo o -0-CH2-6-metil-piridin-2-ilo; o es -benzo [1, 3] dioxolilo, -lH-indol-5-ilo, naftilo, benzofuran-2-ilo, 1,3,4, 9-tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-4-il-metilo o morfolinilo; R5 es -NR , en donde R puede ser el mismo o diferente y es hidrógeno, alquilo inferior, fenilo, bencilo, -CO-alquilo inferior, -CO-alcoxi inferior, -alquenilo inferior, -CO (CH2) n-fenilo o -COO (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por CF3, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior, -C0 (CH2) 3-NHC0-alcoxi inferior, - (CH2) n-fenilo, en donde el anillo de fenilo se encuentra sustituido de forma opcional por alcoxi inferior, CF3 o halógeno, o es ácido 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-ilbenzóico, ácido 1, 4 , 5, 6-tetrahidro-pirimidin-2-ilbenzóico o ácido 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH- [1, 3] diazepin-2- °? l?HX il-benzóico; n es 0-4 y sus sales farmacéuticamente aceptables . ol I l?SdT ,y ¡<**-.&.,¿-fc<» . ?á» ... «.---....---, ^»«»~-i, j-!,». < -ht-j----i
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