KR20110063485A - Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물 - Google Patents

Ｃｂ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 화학식 I의 화합물이 기재되어 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 CB2 수용체의 효능제, 길항제 또는 역효능제에 결합되고, 상기 화합물은 CB2 수용체의 효능제, 길항제 또는 역효능제이며, 상기 화합물은 염증의 치료에 유용하다. 효능제인 화합물은 추가로 통증의 치료에 유용하다.
화학식 I

Description

ＣＢ2 수용체를 선택적으로 조절하는 설포닐 화합물 {Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor}
본 출원은 2008년 9월 25일에 출원된 미국 가특허원 제61/100,077호의 이익을 청구한다.
본 발명은 CB2 수용체를 조절하는 신규한 화합물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
국제 공개공보 제WO 2008014199호, 제WO 2008039645호는 CB2 수용체, 및 상기 공보들에 기재된 CB2 수용체 효능제 화합물의 치료학적 용도를 논의하고 있다. 효능제를 사용하여 CB2 수용체를 매우 선택적으로 활성화시키면 2중 CB1/CB2 칸나비노이드 수용체 효능제에서 보여지는 부작용을 피하면서 이로운 효과를 이용하는 수단을 제공할 수 있는 것으로 사료된다(참조; 예를 들면, Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703). 따라서, 최소화된 CB1 활성을 갖는 CB2의 효능제를 제공하는 것이 바람직하다.
국제 공개공보 제WO 2008014199호, 제WO 2008039645호 및 제WO 2009061652호는 CB2 효능제 활성을 갖는 설폰 유도체를 기재하고 있다. 본 발명의 화합물은 상기한 화합물과는 구조적으로 상이(예를 들면, 아래에 기재된 화학식 I의 R5에 있어서)하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 상기 인용 문헌에 언급된 화합물보다 더 낮은 CB1 활성을 갖는다.
본 발명은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하며 보다 낮은 CB1 수용체 활성을 갖는 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료학적 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 염증을 치료하기 위한 방법 및 약제학적 조성물을 제공한다. 마지막으로, 본 발명은 치료학적 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 통증을 치료하기 위한 방법 및 악제학적 조성물을 제공한다.
가장 광범위한 일반적인 양태 1에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
Het는 C1 -5 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이고;
R1은 C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C3 -10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 포화 헤테로사이클릭 환, 5원 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 또는 페닐이고, 이들 각각은 C1 -8 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -10 사이클로알킬, C3 -10 사이클로알킬C1 -5 알킬, C1 -4 알킬설포닐, C1 -4 아실, 옥소, 시아노, 페닐, 하이드록실 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환되며;
R2 및 R3은 C1-C4 알킬 또는 수소이지만, R2와 R3은 둘 다 수소일 수는 없거나; R2와 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는
Figure pct00002
로부터 선택되거나, R5는 1 내지 3개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화 헤테로사이클릭 환이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 10원 포화 헤테로사이클릭 환, 아릴, 벤질 또는 -(CH2)1-3-O-(CH2)0-1-X(여기서, X는 아릴 또는 CH3이다)이고, 각각의 헤테로사이클릭, 벤질 또는 아릴 환은 하나 이상의 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고, 단 R7과 R8은 둘 다 수소일 수는 없으며, 여기서, R7 및 R8은 임의로 폐환되어 C3 -7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
R9는 -(CH2)n- 상의 메틸렌 수소를 대체한 C1 -4 알킬이거나, 부재하고;
n은 0, 1 또는 2이고;
화학식 I 상의 또는 위에 열거된 R 치환체 상의 임의의 탄소 원자는, 가능한 경우, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다.
또 다른 양태 2에서, 본 발명은
Het이
Figure pct00003
이고;
R1이 C1 -6 알킬, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피페리디닐; 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 디옥살라닐, 디옥사닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1 -6 알킬, 하이드록실, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬설포닐, C3 -10 사이클로알킬C1 -5 알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2 및 R3이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 수소이지만, R2와 R3이 둘 다 수소일 수는 없거나; R2와 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 환을 형성하고;
R5가
Figure pct00004
Figure pct00005
(여기서, Ar은 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들은 각각 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된다),
Figure pct00006
(여기서, R10은 수소 또는 메틸이다),
Figure pct00007
로부터 선택되거나, R5가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 각각이 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환되며;
R6이 수소, 벤질, 페닐 또는 C1 -4 알킬이고, 각각의 벤질 또는 페닐 환이 하나 이상의 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R7 및 R8이 각각 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이고, 여기서, R7 및 R8이 임의로 폐환되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 상기한 선행 양태에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태 3에서, 본 발명은
R1이 C1 -5 알킬, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살라닐, 디옥사닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6 알킬, C1 -4 알킬설포닐, C3 -10 사이클로알킬C1 -5 알킬, 하이드록실, C1 -4 알콕시 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2 및 R3이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 수소이지만, R2와 R3이 둘 다 수소일 수는 없거나; R2와 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 환을 형성하고;
n이 0 또는 1이고;
R5가
Figure pct00008
Figure pct00009
(여기서, Ar은 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들은 각각 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된다),
Figure pct00010
(여기서, R10은 수소 또는 메틸이다)로부터 선택되거나, R5가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 각각은 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환되며;
R6이 수소, 벤질, 페닐 또는 C1 -4 알킬이고, 각각의 벤질 또는 페닐 환이 하나 이상의 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R7 및 R8이 각각 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이고, 여기서, R7 및 R8이 임의로 폐환되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 상기한 선행 양태들 중의 임의의 것에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태 4에서, 본 발명은
Het가
Figure pct00011
이고;
R1이 페닐 또는 벤즈이미다조일이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬설포닐, C3 -6 사이클로알킬C1 -3 알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
R1이 C1 -5 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬설포닐 또는 옥소로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R2 및 R3이 독립적으로 메틸이거나, R2와 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고;
R7 및 R8이 각각 C1 -2 알킬이고, 여기서, R7 및 R8이 임의로 폐환되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 상기한 선행 양태들 중의 임의의 것에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태 5에서, 본 발명은
Het가
Figure pct00012
인, 상기한 선행 양태들 중의 임의의 것에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태 6에서, 본 발명은
R1이 페닐 또는 벤즈이미다조일이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C3 -5 사이클로알킬C1 -3 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
R1이 C1 -5 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬설포닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되는, 상기한 선행 양태들 중의 임의의 것에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
[화학식 II]
Figure pct00013
위의 화학식 II에서,
화학식 I의
Figure pct00014
는 표 1의 컬럼 A1 내지 A11로부터 선택되고,
화학식 I의
Figure pct00015
는 표 1의 컬럼 B1 내지 B35로부터 선택된다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
또 다른 양태에서, 본 발명은 일반적인 반응식, 실시예 및 당해 기술분야에 공지된 방법을 고려하여 제조할 수 있는 표 2의 제조 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
위의 화합물 중에서, 바람직한 CB2 효능제는 다음과 같다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
본 명세서에서 위에 기재된 모든 화합물에서, 명칭이 구조와 상충하는 경우 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 또한 통상의 부형제 및/또는 담체와 임의로 배합된 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 본 발명의 병용물의 활성제의 동위원소-표지된 형태는, 상기 활성제의 하나 이상의 원자가 현실적으로 통상적으로 발견되는 상기 원자의 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되어 있다는 사실을 제외하고는, 상기 활성제와 동일하다. 시판되고 있고 널리 확립된 과정에 따라 본 발명의 병용물의 활성제에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 위에서 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중의 하나 이상을 함유하는 본 발명의 병용물의 활성제, 이의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다.
본 발명은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 상기한 임의의 화합물들의 사용을 포함하며 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체인 것으로 정의해야 한다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 명백히 본 발명에 포함된다. 각각의 입체형성(stereogenic) 탄소는 R 또는 S 배위 또는 배위들의 조합으로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물 중의 일부는 하나 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성체를 사용하는 방법을 포함한다.
본 명세서에서 본 명세서에 사용되는 바와 같은 모든 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 통상의 의미로 이해해야 한다. 예를 들면, "C1 - 4알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시와 같은, 말단 산소를 갖는 C1-4알킬이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 구조적으로 가능한 경우 달리 명시되지 않는 한 직쇄 또는 측쇄인 것으로 이해해야 한다. 다른 보다 구체적인 정의들은 다음과 같다:
카보사이클은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 환을 포함한다. 이들 카보사이클은 방향족 또는 비-방향족 환 시스템일 수 있다. 비-방향족 환 시스템은 단일불포화 또는 다중불포화될 수 있다. 바람직한 카보사이클은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로부타닐 및 사이클로부틸과 같은 사이클로알킬에 대한 특정 용어들은 상호교환 가능하게 사용되어야 한다.
용어 "헤테로사이클"은 포화되거나 불포화될 수 있는 안정한 비방향족 4원 내지 8원(바람직하게는, 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 비방향족 8원 내지 11원 비사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 나타낸다. 각각의 헤테로사이클은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 사이클의 임의의 원자에 부착되어, 안정한 구조를 생성할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5원 내지 8원 모노사이클릭 또는 8원 내지 11원 비사이클릭 환을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
달리 명시하지 않는 한, 헤테로사이클 및 헤테로아릴은, 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥살라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐 및 벤조디옥솔릴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로원자"는 O, N, S 및 P와 같은 탄소 이외의 원자를 의미하는 것으로 이해해야 한다.
하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자: O, S 또는 N으로 임의로 대체될 수 있는 모든 알킬 그룹 또는 탄소 쇄에서, N이 치환되지 않으면 이것은 NH인 것으로 이해해야 하고, 또한 헤테로원자는 측쇄 또는 비측쇄 탄소 쇄 내에 말단 탄소 원자 또는 내부 탄소 원자를 대체할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 이러한 그룹은 옥소와 같은 그룹에 의해 본 명세서에서 상기한 바와 같이 치환되어, 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같지만 이에 제한되지 않는 정의를 야기할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 방향족 카보사이클 또는 헤테로아릴을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은, 달리 언급하지 않는 한, 이의 일부 또는 전부 수소화된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있고, 나프틸은 테트라하이드로나프틸과 같은 이의 수소화된 유도체를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 기타 일부 또는 전부 수소화된 유도체는 당업계의 통상의 숙련가들에게 자명할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "질소" 및 "황"은 질소 및 황의 임의의 산화된 형태 및 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다. 예를 들면, -S-C1 -6 알킬 라디칼의 경우, 달리 언급하지 않는 한, 이것은 -S(O)-C1 -6 알킬 및 -S(O)2-C1 -6 알킬을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 불소를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 정의 "부분적으로 또는 완전히 할로겐화된", "일부 또는 전부 불소화된", "하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된"은, 예를 들면, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노, 디 또는 트리 할로 유도체를 포함한다. 알킬의 경우, 비제한적인 예는 -CH2CHF2, -CF3 등일 것이다.
본 발명의 화합물은 당업계의 숙련가들에 의해 인지되는 바와 같이 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 것들 뿐이다. 예를 들면, '댕글링 밸런시(dangling valency)' 또는 '탄소음이온(carbanion)'을 갖는 화합물은 본 명세서에 기재된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명에 유용한 화합물 또는 이의 약리학적 활성 대사산물 또는 약리학적 활성 잔사를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 기타의 화합물을 나타낸다. 약리학적 활성 대사산물은 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 본 발명의 임의의 화합물을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 이것은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 하이드록실화된 또는 산화된 유도체를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적합한 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 석신산, 톨루엔-p-황산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-황산 및 벤젠설폰산을 포함한다. 그 자체가 약제학적으로 허용되지는 않지만, 옥살산과 같은 다른 산이, 상기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-C4 알킬)4 + 염을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드럭의 사용이 본 발명의 범위내에 있다. 프로드럭은 단순한 화학적 변형시 개질되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 단순한 화학적 변형은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우, 프로드럭은 위에 기재된 화합물로 변형됨으로써 목적하는 약리학적 효과를 부여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 아래에 기재된 일반적인 합성방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
일반적인 합성방법
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 모든 방법에서, 달리 언급하지 않는 한, 아래 화학식에서 R1, R2, R3 , R4 , R5, n 및 Het는 위에 기재된 본 발명의 화학식 I에서의 R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Het의 의미를 갖는다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 따라 변할 수 있다. 달리 특정하지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당해 분야의 통상의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 과정들이 합성 실시예 부분에 제공되어 있다. 전형적으로, 반응 진행은 경우에 따라 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링할 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
하기 실시예들은 예시하기 위한 것이며, 당해 기술분야의 숙련가들에게 인지되는 바와 같이, 특정 시약 또는 조건이 과도한 실험없이 개별 화합물에 요구되는 경우 변경될 수 있다. 하기 방법에서 사용되는 출발 물질 및 중간체는 시판 중이거나, 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 시판 중인 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다. 국제 공개공보 제WO 2008098025호, 제WO 2008014199호, 제WO 2008039645호 및 제WO 2009061652호에 기재된 합성 방법이 본 발명의 화합물을 제조하는 데에도 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 예시된 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00039
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 II 또는 IIA의 산을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약과 반응시켜 산 클로라이드를 제공하고, 이어서 이를 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 III의 아민과 반응시켜 화학식 I 또는 IA의 화합물을 제공한다. 또는, 화학식 II 또는 IIA의 산을 또한 표준 커플링 조건하에 화학식 III의 아민과 커플링시켜 화학식 I 또는 IA의 화합물을 제공할 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩타이드 커플링 반응(문헌 참조; 예를 들면 M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag)이 당해 합성에서 사용될 수 있다. 적합한 커플링 조건의 예는 DMF와 같은 적합한 용매 중의 카복실산의 용액을 EDC, HOBT, 및 염기(예: 디이소프로필에틸아민)로 처리한 다음 목적하는 아민으로 처리하는 것이다.
표준 반응 조건하에 표준 시약을 사용하여 화학식 IA의 화합물을 산화시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
당업계에 공지되어 있고 아래 실시예에 열거되어 있는 방법에 의한 화학식 I의 초기 생성물의 추가의 변경을 사용하여 본 발명의 추가의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 II 또는 IIA의 중간체 산은 반응식 2에 요약된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00040
위에 예시된 바와 같이, 화학식 IV의 티올을 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 V의 브로모 에틸 에스테르와 반응시켜 화학식 VI의 티오에테르를 제공한다. 화학식 VI의 티오에테르를 적합한 산화제와 반응시켜 화학식 VII의 상응하는 설폰을 제공한다. 화학식 VII의 설폰의 에스테르 그룹을 적합한 용매 속에서 수산화리튬과 같은 적합한 염기의 존재하에 가수분해시켜 화학식 II의 상응하는 산을 제공한다.
또는, 화학식 VI의 티오에테르의 에스테르 그룹을 적합한 조건하에 가수분해시켜 화학식 IIA의 산을 제공한다.
화학식 II 또는 IIA의 중간체 산은 반응식 3에 요약된 방법으로 제조할 수도 있다.
[반응식 3]
Figure pct00041
화학식 V의 출발 브로모에스테르를 적합한 용매 속에서 칼륨 티오아세테이트와 같은 시약과 반응시켜 화학식 VIII의 티오아세트산 에스테르를 제공한다. 화학식 VIII의 티오아세트산 에스테르를 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 IX의 브로마이드와 반응시켜 화학식 VI의 상응하는 설파닐 산 에틸 에스테르를 제공한다. 또는, 화학식 VIII의 티오아세트산 에스테르를 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 X의 토실레이트와 반응시켜 화학식 VI의 설파닐 산 에틸 에스테르를 제공한다. 화학식 VI의 설파닐 산 에틸 에스테르를 반응식 2에 도시된 단계들의 순서에 의해 화학식 II 또는 IIA의 중간체 산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 II 또는 IIA의 중간체 산은 반응식 4에 요약된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00042
반응식 4에 예시된 바와 같이, 화학식 XI의 알콜을 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 X의 토실레이트를 제공한다. 화학식 X의 화합물을 적합한 용매 속에서 칼륨 티오아세테이트와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 화학식 XII의 중간체를 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 V의 브로모에스테르와 반응시켜 화학식 VI의 중간체를 제공하고, 이를 반응식 2에 도시된 반응 순서에 의해 화학식 II 또는 IIA의 목적하는 중간체 산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 II 또는 IIA의 중간체 산은 반응식 5에 요약된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00043
반응식 5에 예시된 바와 같이, 화학식 IX의 브로모 화합물을 적합한 용매 속에서 칼륨 티오아세테이트와 같은 시약과 반응시켜 화학식 XII의 아세틸설파닐 화합물을 제공한다. 화학식 XII의 화합물을 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 화학식 V의 브로모 에틸 에스테르와 반응시켜 화학식 VI의 티오에테르를 제공한다. 화학식 VI의 티오에테르를 반응식 2에 도시된 반응 순서에 의해 화학식 II 또는 IIA의 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 중간체 산은 반응식 6에 도시된 바와 같이 합성할 수도 있다.
[반응식 6]
Figure pct00044
반응식 6에 요약된 바와 같이, 화학식 IX의 브로모 화합물을 적합한 용매 속에서 적합한 염기 및 촉매의 존재하에 메틸 머캅토아세테이트와 반응시켜 화학식 XIII의 티오아세테이트를 제공한다. 화학식 XIII의 티오 화합물을 m-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 시약으로 산화시켜 화학식 XIV의 상응하는 설폰을 제공한다. 화학식 XIV의 설폰을 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 알킬화제로 알킬화시켜 화학식 XV의 화합물을 제공한다. 화학식 XV의 화합물을 표준 조건하에 가수분해시켜 화학식 II의 산을 제공한다.
화학식 III의 중간체 아민은 반응식 7에 요약된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00045
반응식 7에 요약된 바와 같이, 화학식 XVI의 에스테르를 적합한 염기의 존재하에 아세토니트릴과 반응시켜 화학식 XVII의 니트릴을 제공한다. 화학식 XVII의 니트릴을 적합한 용매 속에서 적합한 염기의 존재하에 하이드록실아민과 반응시켜, Het가 이소옥사졸릴이고 R4가 H인 화학식 III의 아민을 제공한다.
또는, 단계 2에서 pH를 조절하여 3-아미노 이속사졸 이성체를 제공한다.
화학식 III의 중간체 아민은 반응식 8에 도시된 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00046
반응식 8에 도시된 바와 같이, 벤질 클로로포르메이트를 2-메틸-이소티오우레아와 반응시켜 화학식 XVIII의 벤질옥시카보닐 이소티오우레아를 제공한다. 화학식 XVIII의 화합물을 표준 커플링 조건하에 화학식 XIX의 산과 반응시켜 화학식 XX의 중간체를 제공한다. 화학식 XX의 중간체를 R이 C1-C3 알킬인 화학식 XXI의 적합한 알킬 하이드라진과 반응시켜 화학식 XXII의 트리아졸을 제공한다. 이러한 트리아졸을 적합한 조건하에 가수분해시켜, Het가 트리아졸릴이고 R4가 H인 화학식 III의 아민을 제공한다.
합성 실시예
본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법은 하기 실시예에 의해 더욱 이해될 것이다.
산 방법 A:
2-사이클로펜탄설포닐-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure pct00047
단계 1: 2-사이클로펜틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
다음의 참고문헌을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다: Brown et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788.
에탄올(50mL) 중의 사이클로펜틸 티올 5g(48.7mmol)의 용액에 KOH 펠렛 2.7g(48.75mmol)을 가한 다음 에틸 α-브로모이소부티레이트 9.5g(48.7mmol)을 가한다. 상기 반응물을 2시간 동안 환류되도록 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 고체(KBr)를 여과에 의해 분리하고, 에탄올(20mL)로 세정한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시킨다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액(50mL)으로 세척한다. 수성 세척물을 DCM(10mL)으로 역-추출한다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과하고 감압하에 농축시켜 2-사이클로펜틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 8.1g을 수득한다. 수율: 77%, ES-MS: m/z 217 [M+H]
이러한 과정에 따라 다음의 티오에테르를 합성한다.
Figure pct00048
단계 2: 2-사이클로펜탄설포닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
다음의 참고문헌을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다: Aranapakam, V. et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 6255-6269.
디옥산/물(4/1, 100mL) 중의 2-사이클로펜틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 6g(27.7mmol)의 용액에 칼륨 모노퍼설페이트 트리플 염(옥손(OXONE®)) 51.2g(83mmol)을 한번에 가한다. 백색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 백색 고체를 여과에 의해 분리하고, 디옥산(10mL)으로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거한다. 생성된 수용액을 DCM(3×40mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-사이클로펜탄설포닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 5.4g을 수득한다. 수율: 78%, ES-MS: m/z 249 [M+H]
이러한 과정에 따라 다음의 설폰을 합성한다.
Figure pct00049
단계 3: 2-사이클로펜탄설포닐-2-메틸-프로피온산의 합성
다음의 참고문헌을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다: Troeger, Uhde., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349.
THF/물(4/1, 60mL) 중의 2-사이클로펜탄설포닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 5.4g(21.7mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 2.3g(56.6mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 물(20mL)로 추가로 희석시킨 다음 DCM(2×15mL)으로 세척한다. 염기성 수성 층을 빙욕에서 냉각시킨 다음 2M HCl 수용액으로 pH 2로 되도록 산성화시킨다. 산성 수성 층을 2-프로판올/클로로포름(1/4, 100mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-사이클로펜탄설포닐-2-메틸-프로피온산 4.34g을 수득한다. 수율: 92%, ES-MS: m/z 221 [M+H]
이러한 과정에 따라 다음의 산을 합성한다.
Figure pct00050
산 방법 B:
2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온산의 합성
Figure pct00051
단계 1: (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올의 합성
THF(200mL) 중의 LiAlH4(THF 중의 2.3M 용액, 0.575mol) 250mL의 용액에 질소 대기하에 THF(900mL) 중의 테트라하이드로-피란-4-카복실산 메틸 에스테르 130mL(0.974mol)의 용액을 적가한다(주의: 매우 발열성인 반응!). 빙욕을 사용하여 온도를 40 내지 45℃에서 유지시킨다. 첨가가 완료되면, 상기 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 물(22mL), 15% NaOH 수용액(21mL) 및 물(66mL)을 첨가하여 켄칭시킨다. 생성된 침전물을 셀라이트(Celite®)를 통한 여과에 의해 제거하고, THF(300mL)로 세정한다. 여액을 감압하에 농축시켜 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 102.5g을 투명한 오일로서 수득한다. 수율: 91%; 1H-NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.20-1.39 (2H, m), 1.56-1.83 (3H, m), 2.03 (1H, br. s.), 3.29-3.52 (4H, m), 3.89-4.05 (2H, m)
단계 2: 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스테르의 합성
다음의 참고문헌을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다: Radziszewski, J.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401.
2-메틸테트라하이드로푸란(190mL) 중의 (테트라하이드로-피란-4-일)-메탄올 97g(810mmol)의 용액에 50% NaOH 수용액 165mL를 가한다. 이러한 교반 현탁액에, 2-메틸테트라하이드로푸란(280mL) 중의 p-톨루엔-설포닐클로라이드(283g, 1.46mol)의 용액을 냉각시키면서 적가한다. 상기 반응물을 30 내지 35℃에서 18시간 동안 교반한다. 현탁액을 얼음-물(280mL) 및 수성 HCl 용액(37%, 203mL)의 혼합물에 붓는다. 메틸사이클로헥산(1.4L) 및 추가의 얼음-물(0.2L)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 빙욕에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 결정질 침전물을 여과에 의해 분리하고, 메틸사이클로헥산(0.5L) 및 물(0.5L)로 세척한다. 40℃에서 감압하에 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스테르 216g을 백색 결정질 고체로서 수득한다. 수율: 99%, ES-MS: m/z 271 [M+H]; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.19-1.35 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 1.85-2.02 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.28-3.39 (2H, m), 3.86 (2H, d, J = 6.60Hz), 3.93 (2H, dd, J = 11.37, 4.52Hz), 7.35 (2H, d, J = 9.29Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.31Hz)
단계 3: 티오아세트산 S-(테트라하이드로-피란-4-일메틸) 에스테르의 합성
다음의 참고문헌을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다: Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685.
메틸 이소부틸케톤(1.6L) 중의 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-피란-4-일메틸 에스테르 224g(0.83mol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트 189g(1.66mol)을 가한다. 베이지색 현탁액을 70℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(1.8L)을 가한다. 유기 층을 10% K2CO3 수용액(1.8L) 및 물(1L)로 세척한다. 유기 층을 셀라이트(20g), 활성탄(20g) 및 Na2SO4(20g)를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류하는 오일을 메틸사이클로헥산(200mL) 및 n-헵탄(250mL)으로 공비시켜 티오아세트산 S-(테트라하이드로-피란-4-일메틸) 에스테르 138g을 황색-오렌지색 오일로서 수득한다(주의: 악취!). 수율: 96%; ES-MS: m/z 175 [M+H]; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.23-1.40 (2H, m), 1.59-1.78 (3H, m), 2.33 (3H, d, J = 4.16Hz), 2.82 (2H, dd, J = 6.24, 3.79Hz), 3.27- 3.39 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m)
단계 4: 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
질소 대기하에 톨루엔(500mL) 중의 티오아세트산 S-(테트라하이드로-피란-4-일메틸) 에스테르 90g(516mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 에탄올(21%, 231mL) 중의 나트륨 에톡사이드의 용액을 가하고, 상기 반응물을 50분 동안 교반한다. 이어서, 에틸 α-브로모이소부티레이트 76mL(516mmol)를 가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 빙초산(8.9mL) 및 물(500mL)을 가한다. 유기 층들을 분리하고, 물(500mL)로 세척한다. 3구 환저 플라스크를 물(500mL), 옥손(477g, 775mmol) 및 테트라부틸암모늄-하이드로겐설파이트(5g, 15mmol)로 충전하고, 유기 층을 가한다. 2상 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액의 층들을 분리한다. 유기 층을 물(2×500mL)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하고 톨루엔으로 추가로 공비시켜 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 125g을 수득한다. 수율: 87%; ES-MS: m/z 279 [M+H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J = 7.16Hz), 1.39-1.59 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.81-1.97 (2H, m), 2.29-2.53 (1H, m),3.15 (2H, d, J = 6.55Hz), 3.45 (2H, dd, J = 1.83, 0.30Hz), 3.88-4.03 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 7.16Hz)
단계 5: 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온산의 합성
방법 A, 단계 3을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다.
THF(450mL) 중의 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 123g(0.44mol)의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(1.33mol) 663mL를 가한다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 TBME(1.25L)를 가하고, 층들을 분리한다. 수성 층을 빙욕에서 냉각시킨 다음 37% HCl 수용액(123mL)을 사용하여 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물(200mL)로 세척하고, 50℃에서 감압하에 건조시켜 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온산 101g을 백색 결정질 고체로서 수득한다. 수율: 91%; ES-MS: m/z 251 [M+H]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.45 (2H, m), 1.49 (6H, s), 1.70-1.79 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 3.24 (2H, d, J = 6.60Hz), 3.28-3.38 (2H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 13.65 (1H, br. s.)
산 방법 C:
2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산의 합성
Figure pct00052
단계 1: 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
실온에서 DMF(500mL) 중의 에틸 α-브로모이소부티레이트(62g, 0.32mol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트(72g, 0.63mol)를 가한다. 상기 반응물을 16시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 2M HCl 수용액(500mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3×500mL)로 추출한다. 유기 분획을 합하고, 염수(300mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 헵탄/DCM으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 44g을 수득한다. 수율: 73%; m/z 191 [M+H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.18-1.30 (3H, m), 1.57 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.16Hz)
단계 2: 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
에탄올(30mL) 중의 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 5g(26.5mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 5.7g(105mmol)을 가한 다음 1-브로모-3-메틸부탄 4g(26.5mmol)을 가한다. 상기 반응물을 마이크로웨이브에서 0.5시간 동안 120℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×20mL)으로 세척한다. 수성 층을 DCM(2×50mL)으로 역-추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 디옥산/물의 혼합물(4/1, 60mL)에 용해시키고, 옥손 29g(47.2mmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM(50mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(20mL)으로 세척하고, 수성 층을 DCM(3×50mL)으로 역-추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 3.78g을 담황색 오일로서 수득한다. 수율 57%; ES-MS: m/z 251 [M+H];
이러한 과정에 따라 다음의 에스테르를 합성한다.
Figure pct00053
단계 3: 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산의 합성
방법 A, 단계 3을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다.
THF/물(4/1, 50mL) 중의 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 3.78g(15.09mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 1.58g(37.74mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(20mL)에 용해시키고, 물(50mL)로 추출한다. 수성 층을 빙욕에서 냉각시킨 다음 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 50℃에서 감압하에 건조시켜 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산 3.35g을 백색 결정질 고체로서 수득한다. 수율: 100%; ES-MS: m/z 221 [M-H].
이러한 과정에 따라 다음의 산을 합성한다.
Figure pct00054
2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산의 합성
Figure pct00055
단계 1: 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
에탄올(1.2L, 질소하에 1시간 동안 탈기시킴) 중의 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(방법 C, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조함) 149g(0.785mol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 169.7g(0.105mol)을 가한 다음 4-브로모-1,1,1-트리플루오로-부탄 150g(0.785mol)의 용액을 가한다. 상기 반응물을 3일 동안 85℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 DCM(1L)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×1L)으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 171g을 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 84%; ES-MS: m/z 259 [M+H]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J = 7.17Hz), 1.51 (6H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.17Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.17Hz)
단계 2: 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
디옥산/물(1/1, 4L) 중의 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부틸설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 220g(0.852mol)의 용액에 옥손 1047g(1.703mol)을 실온에서 0.5시간에 걸쳐 소량씩 나누어 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 디옥산(0.5L)으로 세정한다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거한다. 수성 잔류물을 DCM(2×1L)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액(2L)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 226g을 진황색 오일로서 수득한다. 수율 92%; ES-MS: m/z 291 [M+H]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.32 (3H, t, J = 7.17Hz), 1.66 (6H, s), 2.20 (2H, quin, J = 7.59Hz), 2.28-2.41 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 7.48Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.17Hz)
단계 3: 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산의 합성
THF(3.4L) 중의 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 170g(0.59mol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 225.4g(1.76mol)을 0.5시간에 걸쳐 한번에 가한다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 2M HCl 수용액(2L)을 사용하여 pH 2로 되도록 산성화시키고, DCM(2×2L)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 2-메틸-2-(3-메틸-부탄-1-설포닐)-프로피온산 143g을 황색 고체로서 수득한다. 수율: 93%; ES-MS: m/z 261 [M-H].1H-NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.71 (6H, s), 2.18-2.28 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 7.48Hz), 6.96 (1H, br. s.)
산 방법 D:
2-(4-메톡시-사이클로헥산설포닐)-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure pct00056
단계 1: 2-(4-메톡시-사이클로헥실설파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
NaOMe 2.0당량, EtOH 중의 0.3M 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 1.5당량을 사용하여 방법 C에 대한 단계 2에 따라 수행하며, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다, 수율: 21%;
단계 2: 2-(4-메톡시-사이클로헥산설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
디옥산/물 1/2 중의 옥손 2.0당량을 사용하여 방법 C에 대한 단계 2에 따라 수행한다.
단계 3: 2-(4-메톡시-사이클로헥산설포닐)-2-메틸-프로피온산의 합성
칼륨 트리메틸실라놀레이트(3.1g, 24.65mmol)를 THF 100mL 중의 2-(4-메톡시-사이클로헥산설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(3.6g, 12.3mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 2개의 상들을 분리하고, 수성 층을 2N HCl 수용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고; 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 2-(4-메톡시-사이클로헥산설포닐)-2-메틸-프로피온산 2.6g을 수득한다. 수율: 2단계에 걸쳐 73%. 1H-NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21-1.37 (2H, m), 1.64-1.81 (8H, m), 2.19-2.32 (4H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 (1H, tt, J = 11.96, 3.53Hz); ES-MS: m/z 263 [M-H]
산 방법 E:
2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산의 합성
Figure pct00057
단계 1: 테트라하이드로피란-4-올의 합성
THF(150mL) 중의 테트라하이드로피란-4-온 75g(0.75mol)의 용액에, 빙욕의 도움으로 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서, 질소 대기하에 THF(600mL) 중의 LiAlH4 28.4g(0.75mol)의 현탁액을 가한다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 5시간 동안 교반한다. 비등(effervescence)이 중단될 때까지 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시킨다. 생성된 침전물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, THF(150mL)로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시켜 테트라하이드로피란-4-올 71.1g을 담황색 오일로서 수득한다. 수율: 92%, 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.54 (2H, m, J = 13.37, 9.55, 9.55, 4.22Hz), 1.81-1.92 (2H, m), 2.11 (1H, br. s.), 3.38-3.47 (2H, m), 3.83 (1H, tt, J = 9.10, 4.38Hz), 3.94 (2H, dt, J = 11.88, 4.15Hz)
단계 2: 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스테르의 합성
피리딘(1.5L) 중의 테트라하이드로피란-4-올 133g(1.31mol)의 용액에, 10℃에서 p-톨루엔설포닐클로라이드 373g(1.95mol)을 소량씩 나누어 가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 수성 HCl/얼음의 교반 혼합물에 붓는다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, DCM(1L)에 용해시킨다. 유기 층을 1M HCl 수용액(1L)으로 세척한 다음 포화 NaHCO3 수용액(1L)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시킨다. 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스테르 300g을 오렌지색 오일로서 수득한다. 수율: 90%, ES-MS: m/z: 257 [M+H], 279 [M+Na]
이러한 과정에 따라 다음의 에스테르를 합성한다.
Figure pct00058
단계 3: 티오아세트산 S-(테트라하이드로-피란-4-일) 에스테르의 합성
DMF(3L) 중의 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스테르 300g(1.175mol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트 268g(2.35mol)을 가한 다음 촉매량의 NaI(0.12g, 10mol%)를 실온에서 가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 20시간 동안 50℃로 되도록 가열한다. 상기 반응 혼합물을 TBME(3L) 및 물(3L) 사이에 분배하고, 수성 층을 TBME(2L)로 추출한 다음 NaCl로 포화시키고, TBME(2×2L)로 다시 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 티오아세트산 S-(테트라하이드로-피란-4-일) 에스테르 153g을 수득한다. 수율: 81%; ES-MS: m/z 161 [M+H].
이러한 과정에 따라 다음의 에스테르를 합성한다.
Figure pct00059
단계 4: 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
에탄올(3.5L) 중의 티오아세트산 S-(테트라하이드로-피란-4-일) 에스테르 153g(0.96mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 질소로 탈기시키고, KOH 125g(2.23mol)을 가한다. 이어서, EtOH(1L) 중의 에틸 α-브로모이소부티레이트 250mL(1.68mol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 가하며, 그동안 온도는 40℃로 상승한다. 상기 반응물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에탄올(0.5L)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 상에 건조부하(dryloading)시키고, 무수-섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: n-헵탄, 2 내지 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 158g을 오렌지색-갈색 오일로서 수득한다. 수율: 71%; ES-MS: m/z 233 [M+H]
이러한 과정에 따라 다음의 에스테르를 합성하되, 다음의 변경을 유의한다: 1-(테트라하이드로-피란-4-일설파닐)-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르의 경우, 에틸-1-브로모사이클로부탄 카복실레이트를 에틸 α-브로모이소부티레이트 대신 사용하고, 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계로 보낸다.
Figure pct00060
단계 5: 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
디옥산/물(4/1, 1.6L) 중의 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 158g(0.68mol)의 용액에 옥손 835g(1.35mol)을 50분에 걸쳐 소량씩 나누어 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 디옥산(1L)으로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1.5L)에 용해시키고, 물(1L)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 166g을 황색 오일로서 수득한다. 수율: 92%, ES-MS: m/z 265 [M+H], 287 [M+Na].
이러한 과정에 따라 다음의 에스테르를 합성한다.
Figure pct00061
단계 6: 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산의 합성
THF/물(4/1, 1.66L) 중의 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르 166g(0.63mol)의 용액에 NaOH 펠렛 50.5g(1.26mol)을 20분에 걸쳐 소량씩 나누어 가한다. 상기 반응물을 실온에서 2.5일 동안 교반한다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 잔류물을 물(2L)로 희석시키고, DCM(2L)으로 세척한다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 되도록 산성화시킨 다음 DCM(3×2L)으로 추출한다. 산성 수성 상을 NaCl로 추가로 포화시키고, DCM(6×2L)으로 다시 추출한다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축시켜 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산 123g을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 83%, ES-MS: m/z 235 [M-H]
이러한 과정에 따라 다음의 산을 합성하되 다음의 변경을 유의한다: 1-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-사이클로부탄카복실산의 경우, 2-(부탄-2-설포닐)-2-메틸-프로피온산 수산화리튬 일수화물을 NaOH 펠렛 대신 사용한다.
Figure pct00062
또 다른 산 방법 E:
2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산의 합성
Figure pct00063
단계 1: 메탄설폰산 테트라하이드로피란-4-일 에스테르의 합성
테트라하이드로피란-4-올 10kg을 톨루엔 50L와 트리에틸아민 10.4kg의 혼합물에 용해시킨다. 톨루엔 100ml 중의 메탄설포닐 클로라이드 11.55kg을 냉각에 의해 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서 가하고, 첨가 펀넬을 톨루엔 50ml로 세정한다. 1시간 동안 교반을 계속한다. 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 각각 톨루엔 20L로 2회 세척한다. 여액을 진공 증발에 의해 농축시키고(60L가 증류됨), 시딩(seeding) 결정 및 메틸사이클로헥산 50L를 가한다. 현탁액을 2℃로 냉각시킨다. 1시간 후, 생성물을 여과에 의해 분리하고, 메틸사이클로헥산 30L로 세척하고, 30℃에서 건조시킨다. 생성물 16.6kg을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 94%; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m), 4.80-4.88 (1H, m).
단계 2: 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산의 합성
테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 30g을 탈기된 에탄올 270ml에 용해시킨다. 칼륨 티오아세테이트 19.96g을 가하고, 상기 반응 혼합물을 77℃에서 12 내지 18시간 동안 교반한다. 20℃로 냉각하면, 침전물을 여과하고, 탈기된 에탄올 90ml로 2회 세정한다. 수산화나트륨 용액(50%) 6.66g을 여액에 가하고, 첨가 펀넬을 물 15ml로 세정한다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 에틸 32.47g을 상기 혼합물에 가하고, 첨가 펀넬을 에탄올 30ml로 세정한다. 25℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 그 후, 용매 450ml를 진공 증발에 의해 제거한다. 톨루엔 240ml를 가하고, 상기 용매 120ml를 증류시킨다. 물 90ml를 가하고, 상들을 분리한다. 유기 층에 물 90ml, 텅스텐산나트륨 이수화물 2.75g 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설파이트 2.83g을 순차적으로 가한다. 상기 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 과산화수소 용액(35%) 80.88g을 1시간에 걸쳐 가한다. 첨가 펀넬을 물 30ml로 세정한다. 85℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상들을 분리한다. 이어서, 유기 상을 물 114ml에 용해시킨 나트륨 메타비설파이트 12.66g으로 세척하고, 다시 물 126ml로 세척한다. 수산화나트륨 용액(50%) 19.98g을 유기 층에 가하고, 첨가 펀넬을 물 45ml로 세정한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가온시킨다. 상들을 분리한다. 수 상을 5℃로 냉각시키고, HCl(37%) 27.07g을 사용하여 산성화시킨다. 5℃에서 1시간 동안 계속 교반한다. 침전물을 여과하고, 물 37.5ml로 세정하고, 50℃에서 건조시킨다. 생성물 14.03g을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 35%. ES-MS: m/z 237 [M+H]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3JH ,H = 2.1 Hz, 3JH ,H = 11.7Hz), 3.88-3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s).
산 방법 F:
2-[1-사이클로프로필메틸-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-설포닐]-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure pct00064
2-[1-사이클로프로필메틸-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-설포닐]-2-메틸-프로피온산의 합성은 국제 공개공보 제WO 2007/102059호(Pfizer Inc.)에 기재되어 있다.
단계 1: 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-2-니트로아닐린의 합성
에탄올(100mL) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(9.25g, 42mmol), 사이클로프로판메틸아민(4.49g, 63.1mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(13.5g, 105mmol)의 혼합물을 96℃에서 15시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-2-니트로아닐린 11.96g을 수득한다. 수율 100%, ES-MS: 271/273 [M+H].
단계 2: 4-브로모-N1-(사이클로프로필메틸)벤젠-1,2-디아민의 합성
에탄올(120mL) 및 물(40mL) 중의 4-브로모-N-(사이클로프로필메틸)-2-니트로아닐린(11.96, 44mol), 철(12.3g, 220mmol) 및 염화암모늄(236mg, 4.4mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(50mL)에 용해시킨다. 유기 층들을 분리하고, 염수(20mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 4-브로모-N1-(사이클로프로필메틸)벤젠-1,2-디아민 9.6g을 오일로서 수득한다. 수율: 90%, ES-MS: 241/243 [M+H].
단계 3: N-{5-브로모-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-3-3-디메틸부탄아미드의 합성
0℃에서 DCM(77mL) 중의 4-브로모-N1-(사이클로프로필메틸)벤젠-1,2-디아민(9.6g, 35mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.6g, 35mmol)의 용액에 3급-부틸아세틸 클로라이드(4.7g, 35mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3일 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(100mL×2) 및 염수로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄(trituration)하고, 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 수득한다. 에틸 아세테이트 세척물을 농축시키고, 잔류물을 상기와 같이 처리하여 추가의 수확물을 수득하고, 이를 합하여 N-{5-브로모-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-3-3-디메틸부탄아미드 8.85g을 수득한다. 수율 74%, ES-MS: 339/341 [M+H]
단계 4: 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸의 합성
톨루엔(177mL) 중의 N-{5-브로모-2-[(사이클로프로필메틸)아미노]페닐}-3-3-디메틸부탄아미드(8.85g, 26mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(4.97g, 26mmol)의 혼합물을 딘 스타크 장치를 사용하여 130℃ 온도에서 20시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 추가로 0℃로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 ¾까지 농축시키고, 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(100mL)으로 세척한다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 자주색 오일을 수득하고, 이를 헵탄에 흡수시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸 5.82g을 자주색 오일로서 수득한다. 수율 69%, ES-MS: 321/323 [M+H]
단계 5: 메틸 {[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]티오}아세테이트의 합성
1,4-디옥산(18mL) 중의 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸(2.95g, 9.2mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.38g, 18.4mmol), 메틸 머캅토 아세테이트(0.98g, 9.2mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.21g, 0.23mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.27g, 0.46mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 질소하에 115℃에서 20시간 동안 교반한다. 더 많은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.06g, 0.07mmol) 및 상기 반응물을 추가로 24시간 동안 가열한다. 더 많은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.06g, 0.07mmol) 및 상기 반응물을 추가로 24시간 동안 가열한다. 더 많은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.06g, 0.07mmol) 및 상기 반응물을 추가로 24시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 사이클로헥산, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 출발 물질, 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸프로필)-1H-벤즈이미다졸 1.04g 및 메틸 {[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]티오}아세테이트 1.91g을 분리한다. 수율: 60%(회수된 출발 물질을 기준으로 하여 93%); ES-MS: 347 [M+H].
단계 6: 메틸 {[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}아세테이트의 합성
0℃에서 DCM(50mL) 중의 메틸 {[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]티오}아세테이트(2.2g, 6.3mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(3.31g, 19.1mmol)을 소량씩 나누어 가한다. 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 아황산나트륨 수용액(75mL)으로 켄칭시키고, DCM(50mL×2)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 사이클로헥산, 30 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 {[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}아세테이트 2.01g을 수득한다. 수율: 84%, ES-MS: 379 [M+H].
단계 7: 메틸 2-{[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}-2-메틸프로파노에이트의 합성
0℃에서 질소하에 DMF(23mL) 중의 메틸 {[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}아세테이트(2g, 5.28mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 0.47g, 11.62mmol) 및 메틸 요오다이드(1.65g, 11.62mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(200mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(60mL×4)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 사이클로헥산, 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 2-{[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}-2-메틸프로파노에이트 1.67g을 수득한다. 수율: 76%, ES-MS: 407 [M+H]
단계 8: 2-{[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}-2-메틸프로판산의 합성
실온에서 메탄올(7.5mL) 및 THF(7.5mL) 중의 메틸 2-{[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}-2-메틸프로파노에이트(1.65g, 4.06mmol)의 용액에 2N NaOH 수용액을 가한다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반한 다음 2N HCl 수용액을 사용하여 pH 4로 되도록 산성화시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물(75mL)과 DCM(75mL) 사이에 분배한다. 산성 수성 층을 DCM(50mL×2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2-{[1-(사이클로프로필메틸)-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-일]설포닐}-2-메틸프로판산 1.31g을 수득한다. 수율: 82%, ES-MS: 393 [M+H]
산 방법 G:
2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-프로피온산의 합성
Figure pct00065
단계 1: 4-브로모-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
0℃에서 DCM(35mL) 중의 4-브로모피페리딘 하이드로브로마이드 염 5g(0.02mol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸 아민 7.09mL(0.04mol)를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 DCM(35mL) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트 6.67g(0.31mol)의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 1M HCl 수용액(2×30mL) 및 염수(30mL)로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 4-브로모-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 6.9g을 황색 오일로서 수득한다. 수율 정량적; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.79-2.00 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 3.31 (2H, ddd, J = 13.67, 7.73, 3.73Hz), 3.68 (2H, ddd, J = 13.55, 6.85, 3.65Hz), 4.34 (1H, tt, J = 7.69, 3.81Hz)
단계 2: 4-아세틸설파닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
DMF(18mL) 중의 4-브로모-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 6.9g(0.02mol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트 5.25g(0.012mmol)을 가한 다음 촉매량의 NaI(0.35g, 10mol%)를 실온에서 가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 20시간 동안 50℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 4-아세틸설파닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 5.41g을 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 81%; ES-MS: m/z 245 [M+H-CH3], 160 [M+H-C5H9O2]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37-1.64 (11H, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.25-2.35 (3H, m), 3.06 (2H, ddd, J = 13.63, 10.43, 3.05Hz), 3.61 (1H, tt, J = 10.28, 4.04Hz), 3.76-3.96 (2H, m)
단계 3: 4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에틸설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
에탄올(50mL) 중의 4-아세틸설파닐-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 5.41g(0.02mmol)의 용액을 0.5시간에 걸쳐 질소로 탈기시키고, KOH 2.34g(0.04mol)을 가한 다음 에틸 α-브로모이소부티레이트 8.14g(0.04mol)을 가한다. 상기 반응물을 질소 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM(100mL)와 물(100mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 물(50mL), 염수(250mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제 헵탄, 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에틸설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 6.05g을 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 87%; ES-MS: m/z 354 [M+Na], 232 [[M+H-C5H9O2]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.25-1.35 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.53 (2H, m), 1.55 (6H, s), 1.88 (2H, dd, J = 13.31, 3.47Hz), 2.94-3.04 (3H, m), 3.81-3.92 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.10Hz)
단계 4: 2-메틸-2-(피페리딘-4-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
4-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에틸설파닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 6.05g(18.3mmol)의 탈보호는, 실온에서 18시간 동안 디옥산(40mL) 중의 4M HCl 수용액(9.13mL)으로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 2-메틸-2-(피페리딘-4-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 4.47g을 이의 하이드로클로라이드 염으로서 갈색 오일로서 수득한다. 수율: 92%; ES-MS: m/z 232 [M+H]
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.21 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.45 (6H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.17 (2H, ddd, J = 10.78, 7.31, 3.66Hz), 2.96-3.05 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.12Hz), 9.44 (1H, br. s.), 9.54 (1H, br. s.)
단계 5: 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일설파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
무수 THF(30mL) 중의 2-메틸-2-(피페리딘-4-일설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 4.47g(16.74mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 13.45mL(77.36mmol)를 가한 다음 메탄설포닐 클로라이드 2.98mL(38.58mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 2일 동안 60℃로 가열한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액(75mL)과 에틸 아세테이트(75mL) 사이에 분배한다. 염기성 수성 층을 에틸 아세테이트(2×50mL)로 추출한다. 합한 유기 층들을 분리하고, 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일설파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 2.17g을 갈색 고체로서 수득한다. 수율: 42%, ES-MS: m/z 310 [M+H]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.22 (3H, t, J = 7.11Hz), 1.47 (6H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90-2.99 (3H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.12Hz)
단계 6: 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르의 합성
아세트산(20mL) 중의 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일설파닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 2.17g(7.02mmol)의 교반 용액에 50% 과산화수소 수용액 2.39mL(35.1mmol)를 가한다. 상기 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 2.91g을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용한다. 수율: 정량적; ES-MS: m/z 342 [M+H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 (3H, t, J = 7.14Hz), 1.70 (6H, s), 2.06-2.27 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.93-3.06 (2H, m), 3.75-3.89 (3H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.13Hz)
단계 7: 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-프로피온산의 합성
THF/물(1/1, 60mL) 중의 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 2.91g(8.53mmol)의 현탁액에 수산화리튬 일수화물 2.56g(34.13mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 염수(20mL)와 DCM(20mL) 사이에 분배한다. 수성 층을 2M HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 되도록 추가로 산성화시키고, DCM으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축시켜 2-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-프로피온산 1.68g을 수득한다. 수율 63%, ES-MS: 314 [M+H]; 1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (6H, s), 1.86-1.97 (2H, m), 2.24 (2H, dd, J = 13.64, 2.54Hz), 2.87 (3H, s), 2.92 (2H, td, J = 12.00, 2.59Hz), 3.81 (2H, dt, J = 12.45, 3.13Hz), 3.94 (1H, tt, J = 11.41, 3.79Hz)
산 방법 H:
2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로판산의 합성
Figure pct00066
단계 1: 에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로파노에이트의 합성
에탄올(4mL, 탈기됨) 중의 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 0.27g(1.42mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 0.31g(5.7mmol)을 가한 다음 (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트(국제 공개공보 제WO 2008/119663호에 따라 제조함, F. Hoffmann-La Roche AG) 0.39g(1.42mmol)을 질소 대기하에 가한다. 상기 반응물을 마이크로웨이브에서 0.5시간 동안 130℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 DCM(10mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(10mL)으로 세척한다. 수성 층을 DCM(10mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로파노에이트(UV 순도: 77%) 0.17g을 수득한다. 수율: 61%, m/z 271 [M+Na]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J = 7.17Hz), 1.49-1.54 (6H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 3.64-3.76 (3H, m), 3.77-3.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.17Hz)
단계 2: 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로판산의 합성
THF/물(1/1, 10mL) 중의 에틸 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로파노에이트 169mg(0.68mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 102mg(1.36mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 추가의 THF/물(1/1, 10mL)을 가하고, 상기 반응물을 추가로 48시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수성 잔류물을 디에테르 에테르(10mL)로 세척한 다음 6M HCl 수용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로판산 147mg을 수득한다. 수율: 86%; ES-MS: m/z 243 [M+Na]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.55 (6H, s), 2.65-2.72 (1H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.68-3.77 (3H, m), 3.77-3.86 (2H, m)
산 방법 I:
2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판산의 합성
Figure pct00067
단계 1: 2-[(3S)-옥솔란-3-일]에탄-1-올의 합성
무수 THF(10mL) 중의 2-[(3R)-옥솔란-3-일]아세트산(문헌[참조; Ghosh, A. K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310]에 기재된 바와 같이 제조함) 1.20g(9.22mmol)의 용액에 보란(14.75mmol) 0.93ml를 서서히 가한다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 3M NaOH 수용액(8mL)을 가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 6M HCl 수용액을 사용하여 pH를 11로 조절하고, 수성 혼합물을 탄산칼륨으로 포화시킨다. 염기성 수용액을 디에틸 에테르(2×30mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2-[(3S)-옥솔란-3-일]에탄-1-올 0.92g을 수득한다. 수율: 86%, 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.49-1.59 (1H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.78Hz), 3.60-3.70 (2H, m), 3.74 (1H, q, J = 7.88Hz), 3.85 (1H, td, J = 8.32, 4.58Hz), 3.91 (1H, t, J = 7.78Hz).
2-[(3R)-옥솔란-3-일]에탄-1-올은 상기 과정에 따라 2-[(3S)-옥솔란-3-일]아세트산(문헌[참조; Ghosh, A. K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310]에 기재된 바와 같이 제조함)으로부터 합성한다. 수율: 73%; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.47-1.73 (3H, m), 1.98 (1H, br. s.), 2.02-2.12 (1H, m), 2.31 (1H, dt, J = 14.80, 7.40Hz), 3.37 (1H, t, J = 7.78Hz), 3.59-3.79 (3H, m), 3.85 (1H, td, J = 8.32, 4.58Hz), 3.91 (1H, t, J = 7.78Hz).
단계 2: 2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸 메탄설포네이트의 합성
0℃에서 무수 THF(1.5mL) 중의 2-[(3S)-옥솔란-3-일]에탄-1-올 1.00g(0.861mmol)의 용액에 트리에틸 아민(0.13mL, 0.947mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.07mL, 0.947mmol)를 서서히 가한다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×5mL) 및 1M HCl 수용액(2×5mL)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸 메탄설포네이트 167mg을 수득한다. 수율: 100%, 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.40-1.60 (1H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.16-2.37 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 8.22, 7.16Hz), 3.62-3.91 (3H, m), 4.13-4.24 (2H, m).
2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸 메탄설포네이트는 상기 과정에 따라 2-[(3R)-옥솔란-3-일]에탄-1-올로부터 합성한다. 수율: 100%; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.48-1.62 (1H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 2.01-2.20 (1H, m), 2.24-2.43 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.40 (1H, t, J = 7.69Hz), 3.73-3.99 (3H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.47Hz)
단계 3: 에틸 2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트의 합성
에탄올(20mL, 탈기됨) 중의 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 1.13g(5.94mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드 1.28g(23.7mmol)을 가한 다음 2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸 메탄설포네이트 1.13g(5.94mmol)을 질소 대기하에 가한다. 상기 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×15mL) 및 1M HCl 수용액(2×15mL)으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 에틸 2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트(UV 순도: 70%) 0.43g을 수득한다. 수율: 21%, m/z 247 [M+H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (3H, t, J = 7.08Hz), 1.43-1.81 (9H, m), 1.95-2.16 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 8.38, 7.16Hz), 3.66-3.98 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.06Hz)
에틸 2-메틸-2-({2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트는 상기 과정에 따라 2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸 메탄설포네이트로부터 합성한다. 이러한 중간체(67% 순도)를 후속 단계에서 사용한다. 수율: 29%; m/z 247 [M+H]
단계 4: 2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판산의 합성
THF/물(4/1, 6.5mL) 중의 에틸 2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트 0.43g(1.75mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 84mg(3.49mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서, 메탄올(0.5mL)을 가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 45℃로 가열한다. 추가의 수산화리튬 일수화물(83mg, 3.49mmol)을 가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 55℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 DCM(8mL)과 물(10mL) 사이에 분배한다. 수성 층을 빙욕에서 냉각시키고, 6M HCl 수용액을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고, DCM(3×15mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판산 351mg을 수득한다. 수율: 92%; ES-MS: m/z 219 [M+H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.43-1.76 (9H, m), 1.96-2.16 (1H, m), 2.31 (1H, quin, J = 7.31Hz), 2.56-2.77 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J = 8.22, 7.16Hz), 3.68-4.05 (3H, m), 7.62 (1H, br. s.)
2-메틸-2-({2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판산은 상기 과정에 따라 에틸 2-메틸-2-({2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로파노에이트로부터 합성한다. 수율: 85%; m/z 219 [M+H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.43-1.73 (9H, m), 1.98-2.15 (1H, m), 2.31 (1H, quin, J = 7.35Hz), 2.58-2.74 (2H, m), 3.37 (1H, dd, J = 8.30, 7.23Hz), 3.68-3.99 (3H, m), 7.71 (1H, br. s.)
아민 방법 A:
3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민의 합성
Figure pct00068
단계 1: 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
DCM(325mL) 중의 하이드록시피발산 메틸 에스테르 66.3mL(0.51mol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 95.8mL(1.04mol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 실리카겔 상의 황산(2.04g, 0.2mL 황산/10g 실리카겔)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에 농축시켜 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 129g을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 정량적; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, t).
단계 2: 4,4-디메틸-3-옥소-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜탄니트릴의 합성
톨루엔(250mL) 중의 2,2-디메틸-3-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 129g(0.60mol) 및 아세토니트릴 44mL(0.84mol)의 용액을 2시간에 걸쳐 톨루엔(600mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60%) 33g(0.84mol)의 환류 현탁액에 적가한다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 추가의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액) 16.7g(0.42mol) 및 아세토니트릴 22mL(0.42mol)를 반응 혼합물에 가하고, 1.5시간 동안 계속해서 환류시킨다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(~0.8L)를 가한다. 층들을 분리하고, 1M HCl 수용액을 가하여 수성 층을 pH ~6 내지 7로 되도록 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3×0.8L)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1.5L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 4,4-디메틸-3-옥소-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜탄니트릴 137g을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.35 (1H, d), 3.4 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.2 (1H, s); 4.55 (1H, t).
단계 3: 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민의 합성
물(1.3L) 중의 4,4-디메틸-3-옥소-5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜탄니트릴 134g(0.60mol) 및 수산화나트륨 51.3g(1.28mol)의 교반 용액에 하이드록실아민 설페이트 48.9g(0.30mol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(3×0.8L)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류하는 갈색 오일을 교반하면서 헥산(0.8L)으로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 진공 오븐에서 2일 동안 건조시켜 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민 85g을 황색 고체로서 수득한다. 수율 60%; m/z 241 [M+H], 157 [M+H-84]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.45-1.75(6H, m), 3.26 (1H, d, J = 9.3Hz), 3.4 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 9.3Hz), 3.68 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.43 (2H, s).
이러한 과정에 따라 다음의 아민을 합성한다.
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
다음의 아민은 상응하는 메틸 에스테르로부터 출발하여 방법 A의 단계 2 및 3에 따라 합성한다.
Figure pct00072
또 다른 아민 방법 A:
톨루엔 34.5L 중의 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 11.5kg 및 진한 HCl 80.5g의 혼합물에 70℃에서 5분 동안 톨루엔 5.75L 중의 3,4-디하이드로-2H-피란 7.48kg을 가한다. 적하 펀넬을 톨루엔 5.75L로 세정한다. 1시간 후, 아세토니트릴 6.79kg 및 톨루엔 11.5L를 가한다. 칼륨 3급-아밀레이트(톨루엔 중의 25%) 83.49kg을 30분 동안 가한다. 적하 펀넬을 톨루엔 11.5L로 세정한다. 2시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 80.5L를 가한다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 23L로 추출한다. 합한 수성 층을 물 17.25L로 희석시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 7.71kg을 가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매 80.5L를 진공 증류에 의해 증류시키고, 60℃로 냉각시킨 후, 메탄올 34.5L를 가한다. 시딩 결정을 가하고, 1시간 후 상기 혼합물을 1시간 내에 22℃로 냉각시킨다. 13시간 동안 교반한 후, 현탁액을 1℃로 냉각시킨다. 2시간 후 현탁액을 원심분리하고, 필터 케이크를 메탄올/물(1:1) 23L로 2회 세척한다. 필터 케이크를 50℃에서 건조시킨 후, 15.88kg을 수득한다. 수율: 76%. ES-MS: m/z 241 [M+H]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.36-1.53 (4H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 3.27 (1H, d, 3JH ,H = 9.4Hz), 3.37-3.44 (1H, m), 3.59 (1H, d, 3JH ,H = 9.2Hz), 3.64-3.73 (1H, m), 4.50-4.54 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.40 (2H, s).
아민 방법 B:
5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일아민의 합성
Figure pct00073
단계 1: 3-메톡시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
3-메톡시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르는 다음의 참고문헌에 따라 제조한다: Johnstone, R.A.W.; Rose, M.E.; Tetrahedron, 1979, 35, 2169-2173.
DMSO(150mL) 중의 분말상 수산화칼륨 3.52g(63mmol)의 용액에 하이드록시피발산 메틸 에스테르 2mL(16mmol)를 가한 다음 메틸 요오다이드 3.9mL(63mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 물(300mL)로 켄칭시킨다. 상기 반응 혼합물을 DCM(3×300mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(2×150mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 3-메톡시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 1.76g을 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 77%; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (6H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (2H, s), 3.6 (3H, s).
단계 2: 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴의 합성
톨루엔(5mL) 중의 3-메톡시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 1.74g(12mmol) 및 아세토니트릴 0.9mL(17mmol)의 용액을 톨루엔(5mL) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60%) 0.67g(17mmol)의 환류 현탁액에 적가한다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl 수용액을 첨가하여 pH ~6 내지 7로 되도록 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1.5L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 1.69g을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 91%; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (6H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (sH, s), 4.2 (2H, s).
단계 3: 5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일아민의 합성
물(13mL) 중의 5-메톡시-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 1.68g(10.8mmol) 및 수산화나트륨 0.49g(11.9mmol)의 교반 용액에 물(4mL) 중의 하이드록실아민 설페이트 0.98g(5.9mmol)의 용액을 가한다. 상기 반응 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 37% HCl 수용액 0.8mL(9.7mmol)를 가한다. 상기 반응물을 0.5시간 동안 100℃로 가열한다. 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물의 pH를 1M NaOH 수용액을 첨가하여 pH ~12로 조절하고, DCM(3×20L)으로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류하는 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피(Biotage, 용출제 DCM, MeOH)로 정제하여 5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일아민 0.94g을 황색 오일로서 수득한다. 수율 51%; m/z 171 [M+H]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (6H, 2), 3.22 (3H, s), 3.26 (2H, s), 5.40 (2H, m) 5.53 (1H, s).
이러한 과정에 따라 다음의 아민을 합성한다.
Figure pct00074
아민 방법 C:
3-[2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일아민의 합성
Figure pct00075
단계 1: 3-(2-메톡시-에톡시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
DMF 3mL 중의 메틸 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로피오네이트(2.72mL, 21.28mmol)의 용액에 광유 중의 60% 수소화나트륨(1.70g, 42.56mmol)을 한번에 가한 다음 2-브로모에틸 메틸 에테르(4.0mL, 42.56mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 생성물을 DCM으로 2회 추출한다. 유기물들을 합하고, 물로 4회 세척한 다음 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 76%; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.19 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.67 (3H, s).
단계 2: 5-(2-메톡시-에톡시)-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴의 합성
톨루엔(6mL) 중의 3-(2-메톡시-에톡시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르(3.08g, 16.21mmol) 및 아세토니트릴(1.19mL, 22.69mmol)의 용액을 톨루엔(18mL) 중의 광유 중의 60% 수소화나트륨(907.6mg, 22.69mmol)의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 층을 1M HCl 수용액을 가하여 pH ~7로 되도록 중화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 94.2%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.20 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.50-3.55 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.80 (2H, s).
단계 3: 3-[2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일아민의 합성
물(34mL) 중의 5-(2-메톡시-에톡시)-4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴(3.04g, 15.27mmol) 및 수산화나트륨(1.31g, 32.82mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 설페이트(1.25g, 7.63mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 메탄올/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 35.8%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.30 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.50-3.57 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.30-4.50 (2H, br), 5.16 (1H, s).
이러한 과정에 따라 다음의 아민을 합성한다.
Figure pct00076
아민 방법 D:
N-[2-(5-아미노-이소옥사졸-3-일)-2-메틸-프로필]-N-메틸-아세트아미드의 합성
Figure pct00077
단계 1: {3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-디-카밤산 디-3급-부틸 에스테르의 합성
디-3급-부틸 디카보네이트(2.27g, 10.40mmol)를 실온에서 피리딘(4.0mL) 중의 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민(1.0g, 4.16mmol)의 용액에 가한 다음 4-디메틸아미노피리딘(4.0mg, 0.033mmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 1M HCl 수용액으로 켄칭시킨 다음 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 조악한 상태로 사용한다. m/z 441 [M+H].
단계 2: {3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-디-카밤산 디-3급-부틸 에스테르(1.83g, 4.16mmol)를 메탄올(10.0mL)에 용해시키고, 40% 수산화나트륨 수용액(416.1mg, 4.16mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.15g을 수득한다. 수율: 81%. m/z 341 [M+H].
단계 3: [3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
에탄올(8.0mL) 중의 {3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르 933.0mg(2.74mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 103.0mg(0.41mmol)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 602.0mg을 수득한다. 수율: 85.7%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.3 (6H, s), 1.55 (9H, s), 2.35 (1H, t, J = 8.0Hz), 3.7 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.5 (1H, s), 7.3 (1H, s).
단계 4: [3-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-이소옥사졸-5-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
데스-마틴 페리오디난(1.39g, 3.29mmol)을 DCM(20mL) 중의 [3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(602.0mg, 2.35mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액과 포화 나트륨 티오설페이트 용액 50mL(1:1)로 켄칭시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 DCM으로 2회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 587.0mg을 수득한다. 수율: 98.3%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 (6H, s), 1.55 (9H, s), 6.05 (1H, s), 7.25 (1H, s), 9.65 (1H, s).
단계 5: [3-(1,1-디메틸-2-메틸아미노-에틸)-이소옥사졸-5-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
[3-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-이소옥사졸-5-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(150.0mg, 0.59mmol)를 THF(1.0mL)에 용해시키고, THF 중의 2M 메틸아민(0.35mL, 0.71mmol)을 가한 다음 MP-수소화트리아세톡시붕소(546.0mg, 2.70mmol/g)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 진탕기에 둔다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 163.0mg을 수득하고, 이를 후속 단계에서 조악한 상태로 사용한다. m/z 270 [M+H].
단계 6: {3-[2-(아세틸-메틸-아미노)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
피리딘(0.055mL, 0.68mmol)을 THF(2.0mL) 중의 [3-(1,1-디메틸-2-메틸아미노-에틸)-이소옥사졸-5-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르(150.0mg, 0.59mmol)의 용액에 가한 다음 아세틸 클로라이드(0.048mL, 0.68mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 추가의 피리딘(0.028mL, 0.34mmol) 및 추가의 아세틸 클로라이드(0.024mL, 0.34mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 또 다른 1시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 메탄올/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 87.0mg을 수득한다. 수율: 47%. m/z 312 [M+H].
단계 7: N-[2-(5-아미노-이소옥사졸-3-일)-2-메틸-프로필]-N-메틸-아세트아미드의 합성
트리플루오로아세트산(0.108mL, 1.4mmol)을 DCM(1mL) 중의 {3-[2-(아세틸-메틸-아미노)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일}-카밤산 3급-부틸 에스테르(87.0mg, 0.28mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 추가의 트리플루오로아세트산(0.20mL, 2.59mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 상기 반응 혼합물을 또 다른 시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시킨다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 2회 추출한다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 28.0mg을 수득한다. 수율: 47%. LC-MS 체류 시간: 0.94분. ESI + 이온 모드. Zorbax SB-C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×30mm). 구배: 5% B로부터 80% B(0분으로부터 1.7분), 80% B로부터 95% B(1.7분으로부터 2분), 95% B로부터 95% B(2분으로부터 2.1분). 유량: 2.5mL/min. A = (물 + 0.1% 포름산) B = (아세토니트릴 + 0.1% 포름산). 다이오드 어레이 검출기; m/z 212 [M+H].
아민 방법 E:
1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아민의 합성
Figure pct00078
단계 1: 1-벤질옥시카보닐-2-메틸-이소티오우레아의 합성
벤질 클로로포르메이트(100.0g, 588.0mmol) 및 2N NaOH 수용액(882.0mmol)을 0℃에서 DCM(1.0L) 중의 2-메틸-이소티오우레아 헤미설페이트 염(196.0g, 705.0mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 가하고, 2개의 상들을 분리한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 30% EtOAc/석유 에테르로 분쇄하여 1-벤질옥시카보닐-2-메틸-이소티오우레아 30g을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 30%; m/z 225 [M+H].
단계 2: 1-벤질옥시카보닐-3-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸-이소티오우레아의 합성
N,N-디이소프로필에틸아민(57.4mL, 445.0mmol), HOBt(54.0g, 356.0mmol) 및 EDC.HCl(68.0g, 356.0mmol)을 실온에서 DMF(0.4L) 중의 1-벤질옥시카보닐-2-메틸-이소티오우레아(40.0g, 178.0mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 물을 가하고, 상기 혼합물을 여과한다. 여액을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시카보닐-3-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸-이소티오우레아 14g을 백색 고체로서 수득한다. 수율: 22%. 1H-NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.51 (3H, 2s), 3.87 (3H, 2s), 5.24 (2H, 2s), 6.90 (1H, d, 8.8Hz), 7.01 (1H, d, 8.8Hz), 7.33-7.45 (5H, m), 7.93 (1H, d, 8.8Hz), 8.23 (1H, d, 9.2Hz)
단계 3: [1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-카밤산 벤질 에스테르의 합성
N,N-디이소프로필에틸아민(9.9g, 76.8mmol)을 DMF(110.0mL) 중의 1-벤질옥시카보닐-3-(4-메톡시-벤조일)-2-메틸-이소티오우레아(11.0g, 30.7mmol) 및 에틸 하이드라진 옥살레이트(11.6g, 76.8mmol)의 용액에 가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열한다. 얼음 및 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 2개의 상들을 분리한다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 [1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-카밤산 벤질 에스테르 10g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. m/z 353 [M+H].
단계 4: 1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아민 및 N-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-아세트아미드의 합성
AcOH 중의 브롬화수소산(40.0mL)을 [1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-카밤산 벤질 에스테르(10.0g, 28.4mmol)에 가하고, 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에테르로 세척하여 1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아민과 N-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-아세트아미드의 혼합물(87%/13%)로서 7.0g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. m/z 219 [M+H]; 261 [M+H].
단계 5: 1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아민의 합성
수산화나트륨(10.7g, 269.2mmol)을 메탄올(100.0mL) 중의 1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아민 및 N-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]-아세트아미드의 혼합물 7g에 가하고, 상기 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 물을 가하고, 잔류물을 DCM으로 추출한다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일아민 1.7g을 회백색 고체로서 수득한다. 수율: 3단계에 걸쳐 25%; m/z 219 [M+H]; 1H NMR (500MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (3H, t, J = 7.25Hz), 3.87 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.17Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m).
중간체 합성
(S)-3-하이드록시-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00079
당해 반응은 100-mL 오토클레이브에서 수행한다. 2,2-디메틸-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(4.0g, 27.8mmol)를 아르곤 대기하에 탈기된 메탄올 35mL에 용해시킨다. 디클로로[(S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(II)(230.0mg, 0.28mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 질소로 2회 퍼징시키고 수소로 1회 퍼징시킨다. 오토클레이브를 수소를 사용하여 500psi로 되도록 가압시키고, 30℃에서 40시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 3.8g을 98%의 ee로 녹색 오일로서 수득한다. 수율: 95%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.2 (6H, d, J = 5.2Hz), 2.6 (1H, br. S), 3.7 (3H, s), 3.9 (1H, q, J = 6.4Hz).
(R)-3-하이드록시-2,2-디메틸-부티르산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00080
당해 반응은 100-mL 오토클레이브에서 수행한다. 2,2-디메틸-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(4.0g, 27.8mmol)를 아르곤 대기하에 탈기된 메탄올 35mL에 용해시킨다. 디클로로[(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(II)(230.0mg, 0.28mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 질소로 2회 퍼징시키고 수소로 1회 퍼징시킨다. 오토클레이브를 수소를 사용하여 500psi로 되도록 가압시키고, 30℃에서 40시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 3.8g을 96%의 ee로 녹색 오일로서 수득한다. 수율: 95%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.2 (6H, d, J = 5.2Hz), 2.6 (1H, br. s), 3.7 (3H, s), 3.9 (1H, q, J = 6.4Hz).
3-(2-메톡시-에톡시)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
Figure pct00081
광유 중의 60% 수소화나트륨(1.70g, 42.56mmol)을 DMF 40mL 중의 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르(2.71mL, 21.28mmol)의 용액에 가한 다음 2-브로모에틸 메틸 에테르(4.0mL, 42.56mmol)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시킨 다음 DCM으로 2회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 76%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.2 (6H, s), 3.4 (3H, s), 3.5 (2H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.7 (3H, s).
중간체 방법 A:
1-(2-메톡시-에톡시메틸)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00082
1-하이드록시메틸-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(2.0g, 10.9mmol)를 0℃에서 DMF 5.0mL 중의 60% 수소화나트륨(0.86g, 21.7mmol)의 용액에 가하고, 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(3.0g, 21.7mmol)를 10분에 걸쳐 가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 빙수 및 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트를 가한다. 2개의 상들을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물 2.0g을 황색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. m/z 245 [M+H].
다음의 중간체들을 중간체 방법 A에 따라 합성한다.
Figure pct00083
1-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00084
THF 중의 1.0M 리튬 알루미늄-트리-3급-부톡시하이드라이드의 용액(28.5mL, 28.5mmol)을 무수 THF(85.0mL) 중의 디에틸 1,1-사이클로프로판디카복실레이트(2.0mL, 11.4mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, THF 중의 리튬 알루미늄-트리-3급-부톡시하이드라이드 1.0M 용액 10mL를 가하고, 상기 용액을 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 1-하이드록시메틸-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르 1.60g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 85%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.88 (2H, q, J = 4.1Hz), 1.21-1.33 (5H, m), 2.59 (1H, t, J = 6.9Hz), 3.63 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz).
중간체 방법 B:
1-하이드록시메틸-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure pct00085
THF 중의 1.0M 리튬 알루미늄-트리-3급-부톡시하이드라이드의 용액(100.0mL, 100.0mmol)을 -78℃에서 무수 THF(50.0mL) 중의 디에틸 1,1-사이클로부탄디카복실레이트(10.0g, 50.0mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 10% KHSO4 수용액을 가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 2개의 상들을 분리한 후, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 1-하이드록시메틸-사이클로부탄카복실산 에틸 에스테르 5.0g을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 63%; m/z 159 [M+H].
다음의 중간체들을 중간체 방법 B에 따라 합성한다.
Figure pct00086
중간체 방법 C:
메틸 2-메틸테트라하이드로-2-푸란카복실레이트의 합성
Figure pct00087
티오닐 클로라이드(0.15mL, 2.1mmol)를 0℃에서 메탄올(2.0mL) 중의 2-메틸테트라하이드로-2-푸란카복실산(250mg, 1.9mmol)의 용액에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 되게 한 후, 이를 1시간 동안 환류하에 가열한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 DCM에 용해시키고, 실리카의 패드를 통해 여과한다. 용매를 감압하에 제거하여 메틸 2-메틸테트라하이드로-2-푸란카복실레이트 276.0mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 93%. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.49 (3H, s), 1.78-1.85 (1H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m).
다음의 중간체들을 중간체 방법 C에 따라 합성한다.
Figure pct00088
아미드 방법 A:
2-[1-사이클로프로필메틸-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-설포닐]-N-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일]-2-메틸-프로피온아미드(실시예 21)의 합성.
Figure pct00089
상응하는 산 클로라이드로서의 2-[1-사이클로프로필메틸-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-설포닐]-2-메틸-프로피온산 300mg(0.76mmol)의 활성화를 75℃에서 2시간 동안 티오닐 클로라이드(1.5mL)로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거한다.
조악한 산 클로라이드를 무수 THF(5mL)에 용해시키고, 50℃로 가열한다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민(0.16mL, 0.92mmol)을 가한 다음 N,5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일아민(156mg, 0.92mmol)을 가한다. 상기 반응물을 75℃에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM(10mL)과 포화 NaHCO3 수용액(10mL) 사이에 분배한다. 유기 층을 10% 시트르산 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: DCM, 0 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[1-사이클로프로필메틸-2-(2,2-디메틸-프로필)-1H-벤조이미다졸-5-설포닐]-N-[5-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-3-일]-2-메틸-프로피온아미드 368mg을 수득한다. 수율: 88%; ES-MS: m/z 545 [M+H]
표 22, 아미드 방법 A의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조하지만 다음의 변경을 유의한다: 실시예 19의 경우, 테트라하이드로피란 보호 그룹의 제거를 또한 이러한 조건하에 달성하며 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: DCM, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제한 다음 TBME로 분쇄한다.
아미드 방법 B:
N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 71)의 합성.
Figure pct00090
상응하는 산 클로라이드로서의 2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산 103g(0.44mol)의 활성화를, 100℃에서 2시간 동안 톨루엔(0.72L) 중의 티오닐 클로라이드(63mL, 0.88mol) 및 DMF(cat., 10mol%)로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 신선한 톨루엔(0.3L)을 가하면서 톨루엔(0.3L)을 증류에 의해 제거한다. 이러한 과정을 1회 반복한다.
0.5시간에 걸쳐 35℃에서, 이러한 산 클로라이드 용액을, 톨루엔(0.28L) 중의 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민 70g(0.29mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 101mL(0.58mol)의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 17시간 동안 60℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(2.8L)에 용해시키고, 물(2×2.8L), 염수(2.8L)로 세척한다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 무수-섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제 헵탄, 10 내지 40% 에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드 103g을 수득한다. 수율: 80%; ES-MS: m/z 481 [M+Na], 375 [M+H-C5H8O]
N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 또 다른 합성
2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온산 3791g을 톨루엔 28.5L에 현탁시킨다. 용매 5L를 증류시켜 미량의 물을 제거한다. 톨루엔 5L 및 디메틸포름아미드 20mL를 가한 후, 티오닐 클로라이드 1398mL를 55℃에서 가한다. 상기 혼합물을 3.5시간 동안 환류되도록 가열한다. 이어서, 용매 35L를 증류시키는 동시에 톨루엔 35L를 가한다. 용액을 45℃로 냉각시킨 후, 70℃에서 톨루엔 16L 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3295mL에 용해된 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민 3854g을 30분 동안 가한다. 적하 펀넬을 톨루엔 2L로 2회 세정한다. 현탁액을 30℃에서 16시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물(톨루엔 1L로 재세척) 20L에 가한다. 상 분리 후, 유기 층을 물 20L로 다시 세척한다. 유기 층을 반응 용기(톨루엔 1L로 2회 재세척)로 다시 옮기고, 상기 용매 31.5L를 증류시킨다. 잔류물에 용액을 54℃에서 유지시키면서 메틸사이클로헥산 40L를 가한다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 시딩 결정을 가한다. 현탁액을 1℃로 냉각시키면서 2.5시간 동안 교반한다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 메틸사이클로헥산과 톨루엔의 4:1 혼합물 5L로 세척한다. 필터 케이크를 건조시킨 후, 생성물 6866g을 수득한다. ES-MS: m/z 459 [M+H]; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.68 (6H, s), 1.35-1.72 (8H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.60-3-69 (3H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 6.35 (1H, s), 11.29 (1H, s).
N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온아미드(실시예 36)의 합성.
Figure pct00091
상응하는 산 클로라이드로서의 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 72g(0.27mol)의 활성화를, 100℃에서 6시간 동안 톨루엔(0.7L) 중의 티오닐 클로라이드(50mL, 0.55mol) 및 DMF(cat., 10mol%)로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 신선한 톨루엔(0.2L)을 가하면서 톨루엔(0.2L)을 증류에 의해 제거한다. 이러한 과정을 2회 반복한다.
이러한 산 클로라이드 용액을 0.5시간에 걸쳐 35℃에서 톨루엔(0.3L) 중의 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민 56g(0.23mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 92mL(0.55mol)의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 17시간 동안 60℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1L)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(0.7L), 염수(0.7L)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 무수-섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제 헵탄, 30% 에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온아미드 85g을 수득한다. 수율: 64%; ES-MS: m/z 483 [M-H]; 1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 (6H, d, J = 13.12Hz), 1.45-1.73 (5H, m), 1.74-1.87 (7H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.55Hz), 3.38 (1H, d, J = 9.31Hz), 3.46-3.53 (1H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 4.59 (1H, t, J = 3.43Hz), 6.37 (1H, s), 9.24 (1H, s)
표 22, 아미드 방법 B의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조하지만 다음의 변경을 유의한다: 실시예 72의 경우, 아연-더스트(0.1당량)를 반응 혼합물에 가한다. 실시예 82의 경우, 상기 반응을 THF 중에서 수행한다. 실시예 56 및 57은 Agilent 1100 HPLC 시스템의 Chiralpak AD-H 제조용 컬럼 2×25cm 상에서 실시예 49의 키랄성 크로마토그래피를 통해 수득한다; 이동상: 60%(에탄올:메탄올:이소프로판올의 1:1:1 혼합물):40% 헵탄; 유량: 8ml/min; 검출기: UV @ 250nm
이러한 방법에 따라 다음의 아미드를 제조한다.
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
아미드 방법 B1: PPTS 를 사용한 탈보호
N-[3-((S)-2-하이드록시-1,1-디메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 6)의 합성.
Figure pct00095
에탄올(11mL) 중의 N-{3-[(S)-1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-프로필]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(1.14g, 2.41mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(120.63mg, 0.48mmol)의 용액을 65℃에서 3시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배한다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성된 고체를 에탄올에서 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 76.4%; (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 (3H, d), 1.28 (6H, s), 1.72 (6H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.26 (1H, d), 3.32-3.43 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.29 (1H, s), 9.62 (1H, s).ES-MS: m/z 389 [M+H].
표 22, 아미드 방법 B1의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 B2: MP - TsOH 를 사용한 탈보호
N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-(1-메탄설포닐피페리딘-4-설포닐)-2-메틸프로판아미드(실시예 72)의 합성
Figure pct00096
DCM/메탄올(1/1, 4mL) 중의 2-(1-메탄설포닐피페리딘-4-설포닐)-2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}프로판아미드 192mg(0.35mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 MP-TsOH 수지(부하량 3.3mmol/g) 241mg(1.40mmol)으로 처리한다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM 및 메탄올로 교대로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 50 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-(1-메탄설포닐피페리딘-4-설포닐)-2-메틸프로판아미드 163mg을 수득한다. 수율 78%; ES-MS: m/z 466 [M+H]
아미드 방법 C:
N-[1-에틸-5-(4-하이드록시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 39)의 합성
Figure pct00097
다음의 참고문헌을 채택하여 기재된 바와 같이 제조한다: Van Muijlwijk-Koezen et al. J. Med. Chem. 2001, 44, (749-762).
에탄티올(5mL) 중의 N-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드 446mg(1.02mmol)의 용액에 삼브롬화알루미늄 801mg(3.01mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 6M HCl 수용액(2mL)을 가하여 켄칭시킨다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 메탄올로 세척하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 에탄티올(5mL) 중의 삼브롬화알루미늄 801mg(3.01mmol)으로 재처리한다. 상기 반응물을 6M HCl 수용액(2mL)을 가하여 켄칭시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 질량-지향성(mass-directed) 제조용 HPLC(중성 방법)로 정제하여 N-[1-에틸-5-(4-하이드록시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드 110mg을 수득한다. 수율: 26%, ES-MS: m/z 423 [M+H].
표 22, 아미드 방법 C의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조하지만 다음의 변경을 유의한다: 실시예 26, 76, 78, 81, 83, 85 및 86의 경우 AlCl3을 AlBr3 대신 사용하고, 실시예 22의 경우 화합물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: DCM, 0 내지 50% EtOAc)로 정제한다.
아미드 방법 D:
N-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 20)의 합성.
Figure pct00098
실온에서 무수 THF(2mL) 중의 N-[5-(4-메톡시-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(아미드 방법 A에 따라 제조함) 238mg(0.58mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액) 94mg(2.32mmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 메틸 요오다이드 145㎕(2.32mmol)를 가한다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(5mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 생성된 침전물을 질량-지향성 제조용 HPLC(중성(neutral) 방법)로 정제하여 N-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드 90mg을 수득한다. 수율: 97%, ES-MS: m/z 423 [M+H].
표 22, 아미드 방법 D의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 E:
2-사이클로프로필메탄설포닐-N-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로피온아미드(실시예 37)의 합성
Figure pct00099
상응하는 산 클로라이드로서의 2-사이클로프로필메탄설포닐-2-메틸-프로피온산 0.43g(2.09mmol)의 활성화는, 50℃에서 3시간 동안 티오닐 클로라이드(3mL)로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거한다. 조악한 산 클로라이드를 THF(5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.39mL, 2.25mmol) 용액을 가한 다음 1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민 0.30g(1.38mmol)을 가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 18시간 동안 70℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 상기 반응 혼합물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(20mL)으로 세척한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM/에테르(1/1, 10mL) 속에서 슬러리화하여 2-사이클로프로필메탄설포닐-N-[1-에틸-5-(4-메톡시-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-프로피온아미드 0.52g을 수득한다. 수율: 92%; ES-MS: m/z 407 [M+H].
표 22, 아미드 방법 E의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조하지만 다음의 변경을 유의한다: 실시예 17의 경우, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: DCM, 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제한다.
아미드 방법 F:
아세트산 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로필 에스테르(실시예 1)의 합성.
Figure pct00100
아세트산 무수물(24uL, 0.26mmol) 및 촉매량의 DMAP를 무수 DCM(2.1mL) 중의 N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(80.0mg, 0.21mmol) 및 피리딘(21uL, 0.26mmol)의 용액에 순서대로 가한다. 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 용액을 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아세트산 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로필 에스테르 71mg을 수득한다. 수율: 80%; m/z 417 [M+H].
표 22, 아미드 방법 F의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조하지만 다음의 변경을 유의한다: 실시예 2의 경우, 피리딘 2.3당량 및 피발로일 클로라이드 1.5당량을 가한다.
아미드 방법 G:
N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 3)의 합성
Figure pct00101
단계 1: N-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 합성
데스-마틴 페리오디난(950g, 2.24mmol)을 DCM(10mL) 중의 N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(600mg, 1.60mmol)(아미드 방법 B1 또는 B2 참고)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 나트륨 티오설페이트 수용액 50mL(1:1)로 켄칭시키고, 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 DCM으로 3회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 수율: 정량적. 1H NMR (400MHz, DMSO-d) δ ppm 1.4 (6H, s), 1.65 (2H, m), 1.7 (6H, s), 1.8 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.9 (3H, m), 6.4 (1H, s), 9.6 (1H, s), 11.5 (1H, s).
단계 2: N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 합성
DCM(16mL) 중의 N-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(792mg, 2.13mmol)의 냉각(-20℃) 용액에 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 톨루엔/THF 용액(75:25)을 10분에 걸쳐 적가한다. 1.4M 메틸마그네슘 브로마이드 톨루엔/THF 용액의 1/3의 첨가 후 DCM(7mL)을 가한다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 냉욕에서 교반하고, 30분 후 3℃까지 서서히 가온시킨다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 고체를 DCM(30mL)에 용해시키고, PS-TsNHNH2(200mg, 0.55mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 진탕기에 1시간 동안 둔다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 80%; m/z 389 [M+H].
표 22, 아미드 방법 G의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다. 실시예 7은 Agilent 1100 HPLC 시스템의 Chiralcel OD-H 제조용 컬럼 2×25cm 상에서 실시예 3의 키랄성 크로마토그래피를 통해 수득한다; 이동상: 85% 헵탄: 15% 이소프로판올(0.5% 디에틸 아민 포함); 유량: 0.85ml/min; 다이오드 어레이 검출기.
아미드 방법 H:
N-[3-(2-하이드록시-1,1,2-트리메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 8)의 합성
Figure pct00102
단계 1: 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로피온산의 합성
존스 시약(Jones reagent)(1.28mL, 10.24mmol)을 0℃에서 아세톤(4mL)과 디클로로메탄(4mL)의 혼합물 중의 N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(560mg, 1.50mmol)의 용액에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3분 동안 교반한 다음 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 아세톤으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 아세톤으로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 물에 분산시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 64%; m/z 389 [M+H].
단계 2: 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르의 합성
2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로피온산(208mg, 0.54mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 분산시킨다. 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(0.096mL, 0.64mmol)을 가한 다음 메틸 요오다이드(0.073mL, 1.18mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 메탄올/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 79%; m/z 403 [M+H].
단계 3: N-[3-(2-하이드록시-1,1,2-트리메틸-프로필)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 합성
질소 대기하에 THF(3mL) 중의 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로피온산 메틸 에스테르(139mg, 0.35mmol)의 냉각(-10℃) 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3M 용액 0.52mL, 1.56mmol)를 3분에 걸쳐 적가한다. 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 추가의 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3M 용액, 0.52mL, 1.56mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 메탄올/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 53%; m/z 403 [M+H].
표 22, 아미드 방법 H의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 I:
N-[3-(1,1-디메틸-2-메틸아미노-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 70)의 합성
Figure pct00103
THF(0.5mL) 중의 N-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(50mg, 0.13mmol)(아미드 방법 G 참고)의 용액에 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 0.25mL, 0.5mmol) 및 MP-수소화시아노붕소(137mg, 0.34mmol) 2.44mmol/g을 가한다. 상기 반응 혼합물을 진탕기에 2시간 동안 둔다. 이 시간 후, 추가의 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 0.13mL, 0.26mmol) 및 MP-수소화시아노붕소(137mg, 0.34mmol) 2.44mmol/g을 반응 혼합물에 가하고, 18시간 동안 계속 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 21%; m/z 388 [M+H].
표 22, 아미드 방법 I의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 J:
N-[3-(2-아세틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(실시예 43)의 합성
Figure pct00104
단계 1: N-{3-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 합성
THF(2mL) 중의 N-[3-(1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(130mg, 0.35mmol)의 용액에 4-메톡시벤질아민(0.055mL, 0.42mmol) 및 MP-수소화트리아세톡시붕소(323mg, 0.87mmol) 2.7mmol/g을 가한다. 상기 반응 혼합물을 진탕기에 18시간 동안 둔다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 메탄올/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 83%; LC-MS 체류 시간: 1.23분. ESI + 이온 모드. Zorbax SB-C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×30mm). 구배: 5% B로부터 80% B(0분으로부터 1.7분), 80% B로부터 95% B(1.7분으로부터 2분), 95% B로부터 95% B(2분으로부터 2.1분). 유량: 2.5mL/min. A = (물 + 0.1% 포름산) B = (아세토니트릴 + 0.1% 포름산). 다이오드 어레이 검출기; m/z 494 [M+H].
단계 2: N-(3-{2-[아세틸-(4-메톡시-벤질)-아미노]-1,1-디메틸-에틸}-이소옥사졸-5-일)-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 합성
THF(1.5mL) 중의 N-{3-[2-(4-메톡시-벤질아미노)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(143mg, 0.29mmol)의 용액에 피리딘(0.035mL, 0.44mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.031mL, 0.44mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 이 시간 후, 추가의 피리딘(0.018mL, 0.22mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.016mL, 0.22mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 메탄올/DCM을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 75%; LC-MS 체류 시간: 1.62분. ESI + 이온 모드. Zorbax SB-C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×30mm). 구배: 5% B로부터 80% B(0분으로부터 1.7분), 80% B로부터 95% B(1.7분으로부터 2분), 95% B로부터 95% B(2분으로부터 2.1분). 유량: 2.5mL/min. A = (물 + 0.1% 포름산), B = (아세토니트릴 + 0.1% 포름산). 다이오드 어레이 검출기; m/z 536 [M+H].
단계 3: N-[3-(2-아세틸아미노-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드의 합성
아세토니트릴(2mL)과 물(0.7mL)의 혼합물 중의 N-(3-{2-[아세틸-(4-메톡시-벤질)-아미노]-1,1-디메틸-에틸}-이소옥사졸-5-일)-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(116mg, 0.22mmol)의 용액에 세릭(ceric) 암모늄 니트레이트(476mg, 0.87mmol)를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기물들을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 4%; m/z 416 [M+H].
표 22, 아미드 방법 J의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 K:
N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄설포닐]-프로피온아미드(실시예 35)의 합성.
Figure pct00105
단계 1: N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄설포닐]-프로피온아미드의 합성
질소하에 무수 THF(5mL) 중의 N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-일메탄설포닐)-프로피온아미드(방법 B, 단계 1에 따라 합성함) 0.4g(0.85mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 헥산 중의 n-부틸 리튬의 2.5M 용액(1mL)을 적가한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 메틸 요오다이드 0.11mL(1.69mmol)를 가한다. 상기 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 18시간 동안 교반한다. 물(5mL)을 첨가하여 혼합물을 켄칭시키고, 유기 용매를 감압하에 제거한다. 수성 잔류물을 DCM(2×10mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 질량-개시된(mass-triggered) 제조용 LC(중성 방법)로 정제하여 N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄설포닐]-프로피온아미드 0.1g을 수득한다. 수율:24%, ES-MS: 403 [M+H].
단계 2: N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄설포닐]-프로피온아미드의 합성
DCM/에탄올(1/1, 10mL) 중의 N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄설포닐]-프로피온아미드 100mg(0.24mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 MP-TsOH 수지(부하량 3.3mmol/g) 145mg(0.48mmol)으로 처리한다. 수지를 여과에 의해 제거하고, DCM(10mL) 및 메탄올(10mL)로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트(7/3) 속에서 슬러리화하여 N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-에탄설포닐]-프로피온아미드 74mg을 수득한다. 수율 87%; ES-MS: m/z 403 [M+H].
표 22, 아미드 방법 K의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 L:
2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로필 에스테르(실시예 40)의 합성.
Figure pct00106
상응하는 산 클로라이드로서의 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 0.14g(0.53mmol)의 활성화는, 80℃에서 4시간 동안 톨루엔(2mL) 중의 티오닐 클로라이드(0.08mL, 1.07mmol) 및 DMF(1방울)로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 신선한 톨루엔(1mL)을 가하면서 톨루엔(1mL)을 증류에 의해 제거한다. 이러한 과정을 1회 반복한다.
이러한 산 클로라이드 용액을 35℃에서 톨루엔(1mL) 중의 N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온아미드(방법 B에 따라 합성함) 0.21g(0.53mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.18mL(1.07mmol)의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 17시간 동안 80℃로 가열한다. 2상 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 무수 THF(2mL)에 용해시킨다. 추가로 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 100mg을 상기한 바와 같이 이의 산 클로라이드로서 활성화시킨다. 이러한 산클로라이드 용액 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.18mL)을 반응 혼합물에 가하고, 18시간 동안 90℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척한다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 질량-개시된 제조용 LC(MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피온산 2-메틸-2-{5-[2-메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-부탄-1-설포닐)-프로피오닐아미노]-이소옥사졸-3-일}-프로필 에스테르 0.09g을 수득한다. 수율: 25%; ES-MS: m/z 645 [M+H].
표 22, 아미드 방법 L의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 M:
2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메탄]설포닐}-N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-메틸프로판아미드(실시예 87)의 합성
Figure pct00107
단계 1: 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}프로판아미드의 합성
산 클로라이드로서의 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸프로판산 145mg(0.58mmol)의 활성화는, 실온에서 16시간 동안 DCM(15mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.1mL, 1.16mmol) 및 DMF(1방울)로 처리함으로써 달성한다. 용매를 감압하에 제거하고, 조악한 산 클로라이드를 무수 THF(5mL)에 용해시키고, THF(10mL) 중의 3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-아민 147mg(0.58mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.30mL, 1.73mmol)의 용액에 가한다. 상기 반응물을 18시간 동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM(20mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(10mL)로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}프로판아미드 226mg을 63% 순도로 수득한다. 이러한 중간체를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. 수율: 54%, ES-MS: m/z 479 [M+Na]
단계 2: 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메탄]설포닐}-N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-메틸프로판아미드의 합성
1,4 디옥산/물(1/1, 10mL) 중의 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메틸]설파닐}-2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}프로판아미드(67% 순도) 227mg(0.31mmol)의 교반 용액에 옥손(칼륨 모노퍼설페이트 트리플 염) 385mg(0.63mmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. (주의: 이러한 반응 조건하에, O-보호 그룹이 분해됨). 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×2mL)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제: 헵탄, 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제한 다음 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 2-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일메탄]설포닐}-N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-메틸프로판아미드 95mg을 수득한다. 수율: 75%, ES-MS: m/z 405 [M+H]
표 22, 아미드 방법 M의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
아미드 방법 N:
N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에탄}설포닐)프로판아미드(실시예 89)의 합성
Figure pct00108
단계 1: 2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판아미드의 합성
상응하는 산 클로라이드로서의 2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판산 0.35g(1.61mmol)의 활성화는, 실온에서 3시간 동안 DCM(15mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.28mL, 3.22mmol) 및 DMF(cat., 0.01mL)로 처리함으로써 달성한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 THF(5mL)에 용해시키고, 감압하에 농축시킨다. 이러한 과정을 반복한다. 이어서, 조악한 산 클로라이드를 무수 THF(10mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 0.32mL(1.81mmol)를 가한 다음 3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-아민 0.17g(0.66mmol)을 가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 17시간 동안 60℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×5mL) 및 1M HCl 수용액(2×5mL)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과한다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제 헵탄, 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판아미드 133mg을 수득한다. 수율: 55%; ES-MS: m/z 453 [M-H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ ppm 부분입체이성체들의 대략 1:1의 혼합물: 1.00 (4H, d, J = 6.24Hz), 1.14-1.20 (4H, m), 1.22-1.39 (11H, m), 1.41-1.91 (27H, m), 1.94-2.13 (2H, m), 2.20-2.36 (2H, m), 2.48-2.67 (4H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.63-3.98 (12H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.74 (1H, t, J = 3.12Hz), 6.31 (1H, s), 6.35 (1H, s), 9.50 (2H, s)
2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-({2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판아미드는 상기 과정에 따라 2-메틸-2-({2-[(3S)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판산으로부터 합성한다. 수율: 78%; m/z 453 [M-H]; 1H NMR (250MHz, 클로로포름-d) δ 부분입체이성체들의 대략 1:1의 혼합물 0.99 (4H, d, J = 6.24Hz), 1.16 (4H, d, J = 6.40Hz), 1.21-1.39 (11H, m), 1.41-1.89 (27H, m), 1.92-2.14 (2H, m), 2.16-2.36 (2H, m), 2.46-2.67 (4H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.64-3.99 (12H, m), 4.51-4.58 (1H, m), 4.73 (1H, t, J = 3.12Hz), 6.31 (1H, s), 6.34 (1H, s), 9.52 (2H, s)
단계 2: N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에탄}설포닐)프로판아미드의 합성
1,4-디옥산/물(1/4, 5mL) 중의 2-메틸-N-{3-[(3S)-2-메틸-3-(옥산-2-일옥시)부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에틸}설파닐)프로판아미드 133mg(0.29mmol)의 용액에 옥손(칼륨 모노퍼설페이트 트리플 염) 0.36g(0.585mmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다(주의: 이러한 산성 반응 조건하에 O-보호 그룹이 또한 분해됨). 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액(2×2mL)으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제, 헵탄, 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-{3-[(3S)-3-하이드록시-2-메틸부탄-2-일]-1,2-옥사졸-5-일}-2-메틸-2-({2-[(3R)-옥솔란-3-일]에탄}설포닐)프로판아미드 65mg을 수득한다. 수율:55%; m/z 403 [M+H];
표 22, 방법 N의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다
아미드 방법 O:
N-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온아미드(실시예 68)의 합성
Figure pct00109
단계 1: 톨루엔-4-설폰산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르의 합성:
DCM(10mL) 중의 3,3,3-트리플루오로-프로판-1-올(1.1g, 10.0mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(2.3g, 12.0mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(0.1g, 1.0mmol) 및 트리에틸 아민(2.8mL, 20.0mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 물에 붓고 DCM으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 1N HCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 2.34g을 수득한다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.47 (3H, s), 2.47-2.6 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.4Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.08Hz), 7.8 (2H, d, J = 7.8Hz)
단계 2: 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성:
에탄올(13mL) 중의 2-아세틸설파닐-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르(1.7g, 8.72mmol), 톨루엔-4-설폰산 3,3,3-트리플루오로-프로필 에스테르(2.3g, 8.72mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.9g, 34.9mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 속에서 4시간 동안 130℃로 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1.76g을 갈색 고체로서 수득한다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.28 (3H, t, J = 7Hz), 1.51 (3H, s), 2.26-2.42 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 6.96Hz)
단계 3: 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성:
디옥산/물(1/1, 14mL) 중의 조악한 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필설파닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.8g, 7.2mmol)에 옥손(칼륨 모노퍼설페이트 트리플 염, 6.7g, 10.9mmol)을 가한다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디옥산으로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고, DCM으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 1.28g을 수득한다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.301 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.66 (3H, s), 2.58-2.77 (2H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8Hz)
단계 4: 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온산의 합성:
2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1.3g, 4.63mmol)를 THF/물(14mL, 4:1 비)에 용해시키고, LiOH(0.2g, 9.27mmol, 2당량)를 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거한다. 수성 잔류물을 물로 추가로 희석시키고, DCM으로 세척한 다음 pH ~2로 되도록 산성화시키고, DCM으로 추출한다. 합한 산성 유기 추출물을 농축시켜 표제 화합물을 0.97g을 수득한다. 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.72 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 3.46-3.6 (2H, m)
단계 5: N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온아미드의 합성
톨루엔 17.0mL 중의 2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온산(3.75mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(7.49mmol, 2당량) 및 촉매량의 DMF를 가한다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 속에서 1시간 동안 환류하에 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, ~5.0mL의 용적으로 되도록 농축시킨다. 추가로 5.0mL의 톨루엔을 가하고, 상기 혼합물을 ~4.0mL로 되도록 농축시킨다.
상기 산 클로라이드 용액(0.94mmol)을 0.5시간에 걸쳐 실온에서 톨루엔(2mL) 중의 3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일아민(0.226g, 0.940mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.327mL, 1.88mmol)의 교반 현탁액에 적가한다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액(2×5mL) 및 1N HCl(2×5mL)로 세척한다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 후속 반응에서 조악한 상태로 사용한다. m/z 471 [M+H].
단계 6: N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온아미드의 합성
에탄올(15.0mL) 중의 N-{3-[1,1-디메틸-2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(테트라하이드로-피란-4-설포닐)-프로피온아미드(441.0mg, 0.940mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(24mg, 0.094mmol)의 용액을 75℃에서 40분 동안 교반한다. 이 시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율: 53%; m/z 387 [M+H].
단계 7: N-{3-[2-(2-메톡시-에톡시)-1,1-디메틸-에틸]-이소옥사졸-5-일}-2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온아미드의 합성
무수 THF(2.0mL) 중의 NaH(광유 중의 60%; 11.0mg; 0.284mmol)의 용액에 N-[3-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-이소옥사졸-5-일]-2-메틸-2-(3,3,3-트리플루오로-프로판-1-설포닐)-프로피온아미드(50.0mg; 0.129mmol)를 가한다. 상기 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.037mL, 0.387mmol)을 가한다. 상기 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반하고, LC MS로 모니터링한다. 추가의 NaH(광유 중의 60%; 0.011g; 0.284mmol) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.037mL; 0.387mmol)을 가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 조 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 제조용 HPLC로 정제한 후 표제 화합물 8mg을 수득한다. 수율 14%. ESI m/z 445[M+H].
표 22, 아미드 방법 O의 화합물은 이러한 과정에 따라 제조한다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
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Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125

생물학적 특성의 평가
화학식 I의 화합물의 생물학적 특성은 아래에 기재된 검정을 사용하여 평가한다.
A. 사람 CB1 및 CB2 수용체 결합:
실험 방법:
CB2 멤브레인을 구입하여, 사람 CB2 수용체 cDNA(제조원: Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)로 안정하게 형질감염시킨 HEK293 EBNA 세포로부터 제조한다. CB1 멤브레인을, 사람 CB1 수용체 및 Gα16 cDNA로 안정하게 동시-형질감염된 HEK 세포로부터 단리시킨다. 상기 멤브레인 제제를 5OmM 트리스, pH 7.5, 2.5mM EDTA, 5mM MgCl2, 0.8% 지방산 비함유 소 혈청 알부민을 함유하는 검정 완충액 속에서 실온에서 4시간 동안 신틸레이션 비드(Ysi-Poly-L-lysine SPA 비드, 제조원: GE Healthcare)에 결합시킨다. 비결합 멤브레인을 검정 완충액 속에서 세척하여 제거한다. 멤브레인-비드 혼합물을, 웰(CB2) 당 멤브레인 15ug 또는 웰(CB1)당 2.5ug 및 웰당 1mg SPA 비드의 양으로 96웰 검정 플레이트에 가한다. 화합물을 0.25% DMSO 최종 농도를 갖는 1×10-5M 내지 1×10-10M 범위의 용량-반응 농도로 멤브레인-비드 혼합물에 가한다. 경쟁 반응은 1.5nM(CB2) 또는 2.5nM(CB1)의 최종 농도에서 3H-CP55940(제조원: Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)의 첨가로 개시된다. 상기 반응물을 실온에서 18시간 동안 항온배양하고, 탑카운트(TopCount) NXT 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 총 결합 및 비특이 결합은 1.25uM Win 55212(제조원: Sigma)의 존재 및 부재하에 측정한다. 각각의 화합물에 대한 IC50 값은, XLFit 4.1 4개 파라미터 로지스틱 모델을 사용하여, 상기 수용체에 대한, 방사선활성 표지된 리간드의 특이 결합을 50%까지 억제하는 화합물의 농도로서 계산한다. IC50 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 억제 상수(Ki)로 전환시킨다.
B. cAMP 합성의 CB2R 매개된 조절:
본 발명의 화합물은 하기 실험방법에 따라 이들의 CB2 효능제 또는 역효능제 활성에 대해 평가한다. 상기한 결합 검정에 의해 CB2에 결합하는 것으로 나타나지만 이러한 검정에 의해 cAMP 합성의 CB2R-매개된 조절을 보이는 것으로 나타나지 않는 화합물이 CB2 길항제인 것으로 추정된다.
실험 방법:
사람 CB2R(제조원: Euroscreen)을 발현하는 CHO 세포를 384개의 웰 플레이트에서 웰당 5000개의 세포 밀도에서 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 항온배양한다. 상기 배지를 제거한 후, 상기 세포를, 1mM IBMX, 0.25% BSA 및 10uM 포스콜린(Forskolin)을 함유하는 자극 완충액에서 희석된 시험 화합물로 처리한다. 상기 검정물을 37℃에서 30분 동안 항온배양한다. 세포들을 용리(lysing)시키고, cAMP 농도를, 제조업자의 프로토콜에 따라 DiscoverX-XS cAMP 키트를 사용하여 측정한다. 이러한 설정에서, 효능제는 cAMP의 포스콜린 유도된 생성을 감소시키는 반면, 역효능제는 cAMP의 포스콜린 유도된 생성을 추가로 증가시킬 것이다. 효능제의 EC50은 다음과 같이 계산한다. 1uM CP55940에 의해 억제된 cAMP의 수준과 비교하여, 포스콜린에 의해 생성되는 cAMP의 최대량을 100%로 정의한다. 각각의 시험 화합물에 대한 EC50 값은, 포스콜린-자극된 cAMP 합성의 50%가 억제되는 농도로서 결정한다. 데이타는 4-파라미터 로지스틱 모델(XLfit 4.0의 모델 205)을 사용하여 분석한다.
C. cAMP 합성의 CB1R 매개된 조절:
본 발명의 화합물은 하기 실험방법에 따라 이들의 CB1 효능제 또는 역효능제 활성에 대해 평가한다. 상기한 결합 검정에 의해 CB1에 결합하는 것으로 나타나지만 이러한 검정에 의해 cAMP 합성의 CB1R-매개된 조절을 보이는 것으로 나타나지 않는 화합물이 CB1 길항제인 것으로 추정된다.
실험 방법:
사람 CB1R(제조원: Euroscreen)을 발현하는 CHO 세포를 384개의 웰 플레이트에서 웰당 5000개의 세포 밀도에서 플레이팅하고, 37℃에서 밤새 항온배양한다. 상기 배지를 제거한 후, 상기 세포를 1mM IBMX, 0.25% BSA 및 10uM 포스콜린을 함유하는 자극 완충액에서 희석된 시험 화합물로 처리한다. 상기 검정물을 37℃에서 30분 동안 항온배양한다. 세포들을 용리시키고, cAMP 농도를, 제조업자의 프로토콜에 따라 DiscoverX-XS cAMP 키트를 사용하여 측정한다. 이러한 설정에서, 효능제는 cAMP의 포스콜린 유도된 생성을 감소시키는 반면, 역효능제는 cAMP의 포스콜린 유도된 생성을 추가로 증가시킬 것이다. 효능제의 EC50은 다음과 같이 계산한다. 1uM CP55940에 의해 억제된 cAMP의 수준과 비교하여, 포스콜린에 의해 생성되는 cAMP의 최대량을 100%로 정의한다. 각각의 시험 화합물에 대한 EC50 값은, 포스콜린-자극된 cAMP 합성의 50%가 억제되는 농도로서 결정한다. 데이타는 4-파라미터 로지스틱 모델(XLfit 4.0의 모델 205)을 사용하여 분석한다.
효능제 활성을 갖는 화합물
상기한 검정을 사용함으로써, 화합물들이, 효능제 활성을 나타내어 염증 치료 뿐만 아니라 통증 치료에 특히 매우 적합한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 본 발명의 화합물은 CB2(< 500nM) 및 CB1(> 20000nM)의 활성 범위를 가질 것이다.
치료학적 용도
상기한 검정에 의해 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 CB2 수용체 기능을 조절하는 데 있어서 유용하다. 이러한 사실 덕분에, 이들 화합물은 CB2 수용체 기능에 의해 매개된 질환-상태 및 상태를 치료하는 데 있어서 치료학적 용도를 갖거나 CB2 수용체 기능의 조절로부터의 이점을 가질 것이다.
본 발명의 화합물이 CB2 수용체 기능을 조절함에 따라, 이들은 매우 유용한 소염성 및 면역억제 활성을 가지며, 이들은 약물로서, 특히 아래에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 형태로, 질환-상태 및 상태를 치료하기 위해 환자에게 사용될 수 있다.
앞서 주지한 바와 같이, CB2 효능제인 이들 화합물은 또한 통증 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 효능제, 길항제 및 역효능제 화합물은 염증 프로세스에 의해 수반되는 하기 질환-상태 또는 징후의 치료를 위한 약물로서 환자에서 사용될 수 있다:
(i) 폐 질환: 예를 들면, 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 폐기종, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 비둘기 사육사(pigeon fancier) 질환, 농부폐, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 알레르기성 천식(아토피성 또는 비아토피성) 뿐만 아니라 운동 유도된 기관지수축, 직업성 천식, 천식의 바이러스성 또는 박테리아성 악화, 기타 비알레르기성 천식 및 "유아 호흡곤란 증후군(wheezy-infant syndrome)"을 포함하는 천식, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 사립증, 첩모 탈락증, 철침착증, 규분증, 담배진폐증 및 면폐증을 포함하는 진폐증;
(ii) 류마티스성 질환 또는 자가면역 질환 또는 근골격 질환: 모든 형태의 류마티스성 질환, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스성 열 및 류마티스성 다발성 근육통; 반응성 관절염; 류마티스성 연조직 질환; 기타 원인의 염증성 연조직 질환; 퇴행성 관절 질환에서의 관절염 증후군(관절증); 건염, 점액낭염, 골관절염, 외상성 관절염; 모든 원인의 아교질증, 예를 들면, 전신성 홍반성 낭창, 공피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸 질환, 펠티 증후군; 및 골다공증 및 기타 골 흡수 질환;
(iii) 알레르기성 질환: 모든 형태의 알레르기성 반응, 예를 들면, 맥관신경성 부종, 고초열, 벌레물림, 약물, 혈액 유도체 및 조영제 등에 대한 알레르기성 반응, 과민성 쇼크(아나필락시스), 두드러기, 맥관신경성 부종 및 접촉성 피부염;
(iv) 혈관 질환: 결절성 전층동맥염, 결절성 다발동맥염, 결절성 동맥주위염, 관자동맥염, 웨그너 육아종증, 거대세포 관절염, 죽상 동맥경화증, 재관류 손상 및 결절 홍반;
(v) 피부과 질환: 예를 들면, 피부염, 건선, 일광 화상, 화상, 습진;
(vi) 신장 질환: 예를 들면, 신 증후군; 및 모든 형태의 신장염, 예를 들면, 사구체 신염; 췌장염;
(vii) 간 질환; 예를 들면, 급성 간 세포 붕괴; 각종 원인의 급성 간염, 예를 들면, 바이러스성, 독성, 약물-유도된 간염; 및 만성 공격적 및/또는 만성 간헐적 간염;
(viii) 위장관 질환: 예를 들면, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 국한성 창자염(크론병), 궤양성 대장염; 위염; 아프타 궤양, 셀리악병, 국한성 회장염, 위 식도 역류병;
(ix) 신경보호: 예를 들면, 뇌졸증에 따른 신경변성의 치료시의 신경보호; 심정지; 폐 바이패스; 외상성 뇌 손상; 척수손상 등;
(x) 안 질환: 알레르기성 각막염, 포도막염 또는 홍채염; 결막염; 안검염; 시신경 신경염; 맥락막염; 녹내장 및 교감성 안염;
(xi) 이비인후(ENT) 부위의 질환: 예를 들면, 이명; 알레르기성 비염 또는 고초열; 외이도염; 접촉 습진, 감염 등에 의해 야기된 질환; 및 중이염;
(xii) 신경 질환: 예를 들면, 뇌 부종, 특히 종양-관련 뇌 부종; 다발성 경화증; 급성 뇌척수염; 수막염; 급성 척수 손상; 외상; 치매, 특히 퇴행성 치매(노인성 치매, 알츠하이머병; 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병; 헌팅턴 무도병, 피크병; 운동 신경 질환 포함), 혈관성 치매(다발경색 치매 포함) 뿐만 아니라 두개내 공간-점유성 병변과 관련된 치매; 감염 및 관련 상태(HIV 감염 포함); 길랑 바레 증후군; 중증근육무력증, 뇌졸증; 및 각종 형태의 발작, 예를 들면, 점도 연축;
(xiii) 혈액 질환: 후천성 용혈성 빈혈; 재생불량성 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증;
(xiv) 종양 질환: 급성 림프성 백혈병; 호지킨병, 악성 림프종; 림프육아종증; 림프육종; 고체 악성 종양; 광범위 전이;
(xv) 내분비 질환: 내분비 안병증; 내분비 안와전적(endocrine orbitopathia); 갑상선중독 위기; 드퀘르뱅 갑상선염(Thyroiditis de Quervain); 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis); 바세도우병(Morbus Basedow); 육아종성 갑상선염; 림프종성 갑상선염(Struma Lymphomatosa); 및 그레이브스병; I형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병);
(xvi) 기관 및 조직 이식 및 이식편 대 숙주 질환;
(xvii) 심각한 쇼크 상태, 예를 들면, 패혈증 쇼크, 아나필락시 쇼크 및 전신 염증성 반응 증후군(SIRS);
(xviii) 급성 통증, 예를 들면, 치통, 수술중 및 수술후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상 입은 피부에서의 통증, 일광통증, 삼차신경통, 일광 화상; 위장관 또는 자궁의 경련, 산통;
(xix) 내장 통증, 예를 들면, 만성 골반 통증과 관련된 통증, 췌장염, 소화 궤양, 간질성 방광염, 신장 산통, 협심증, 월경 곤란, 월경 통증, 부인과 통증, 과민성 장 증후군(IBS), 비궤양성 소화불량증, 비심장성 흉통, 심근 허혈;
(xx) 신경병적 통증, 예를 들면, 하요통, 비포진성 신경통, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병, 신경 손상, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 관련된 신경병적 통증, 두부 외상, 통증성 외상성 단발신경병증, 독소 및 화학치료 유도된 통증, 환지통, 통증성 다발신경병, 시상 통증 증후군, 뇌졸증 후 통증, 중추신경계 손상, 수술후 통증, 절단끝 통증, 반복된 움직임에 의한 통증, 유방절제술 후 증후군에 의해 유도된 통증, 다발성 경화증, 신경근 발인 손상, 개흉술 후 증후군, 신경병적 통증 관련 통각과민 및 무해자극통증;
(xxi) 하기 질환에 의해 유도되거나 이와 관련된 염증성/침해수용성 통증: 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 건초염, 통풍, 외음부 통증, 근막통(근 손상, 섬유근통), 건염, 골관절염, 유년성 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 건선성 관절염, 근골격 통증, 섬유근통, 염좌 및 변형, 교감신경계에 의해 유지되는 통증, 근염, 편두통 관련 통증, 치통, 인플루엔자 및 기타 바이러스성 감염(예: 일반 감기), 류마티스성 발열, 전신성 홍반성 낭창;
(xxii) 림프성 백혈병, 호킨스병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양, 광범위 전이와 같은 종양에 의해 유도되거나 이러한 종양과 관련된 암 통증;
(xxiii) 군발 두통, 전조가 있거나 없는 편두통, 긴장형 두통, 각종 기원의 두통, 예방용 및 급성용을 포함하는 두통 장애와 같은 두통;
(xxiv) 경피경혈관 심장동맥 확장술에 따른 재협착증, 급성 및 만성 통증, 죽상 동맥경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전, 심근 경색, 열 손상, 외상에 부차적인 다중 기관 손상, 괴사성 소장결장염; 및 혈액 투석, 백혈구 성분채집술 및 과립구 수혈과 관련된 증후군; 사르코이드증, 치육염, 발열; 혹, 염좌 또는 골절과 관련된 외상에 기인하는 부종; 대뇌 부종 및 혈관부종; 당뇨병성 혈관병, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 망막병과 같은 당뇨병; 모세관후 내성, 또는 인슐린염과 관련된 당뇨병성 증후군(예: 고혈당증, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염 및 칼리크레인 뇨 분비)을 포함하는 각종 기타 질환-상태 또는 상태.
기타 징후는 간질, 패혈증 쇼크, 예를 들면, 저혈량방지제 및/또는 저혈압방지제로서, 암, 패혈증, 골다공증, 전립선 비대증 및 과활동성 방광, 소양증, 백반증, 일반적인 위장관 장애, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 부위의 내장 운동의 방해; 상처, 화상, 조직 손상 및 수술 후 열, 가려움증 관련 증후군을 포함한다.
이들 화합물은, 사람 치료에 유용한 것 이외에도, 포유동물, 설치류 등을 포함하는 반려 동물, 희귀 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.
상기한 질환 및 상태의 치료를 위해, 치료학적 유효량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 용량당 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 약 20mg의 범위일 것이다. 예를 들면, 70kg 사람에게 투여하기 위해, 상기 용량은 본 발명의 화합물의 용량당 약 0.7 내지 약 7000mg, 바람직하게는 약 7.0 내지 약 1400mg일 것이다. 최적 용량 수준 및 패턴을 결정하려면 어느 정도 규칙적인 용량 최적화가 필요할 수 있다. 상기 활성 성분은 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다.
일반적인 투여 및 약제학적 조성물
약제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에서 익히 공지된 과정을 사용하여 제조할 수 있으며, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 단독으로 투여되거나, 본 발명의 화합물의 안정성을 증진시키고 특정 양태에서 당해 화합물 함유 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하며 용해 또는 분산을 증가시키고 억제 활성을 증가시키며 보조 치료법을 제공하는 보조제 등과 병용해서 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 사용되거나, 본 발명에 따르는 기타 활성 물질과 함께, 임의로 또한 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여되지만, 진단 또는 기타 용도로 보다 소량으로 투여될 수 있다.
순수한 형태로 또는 적합한 약제학적 조성물로 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 약제학적 조성물의 허용되는 투여 방식 중의 어느 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 경구, 구강내(예를 들면, 설하), 비내, 비경구, 국소, 경피, 질내 또는 직장내로, 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액상 투여형으로, 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 용액제, 현탁제, 또는 에어로졸제 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 용량을 간단하게 투여하기에 적합한 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 일반적으로 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 활성제로서의 본 발명의 화합물을 포함하며, 추가로 기타 의학적 제제, 약제학적 제제, 담체, 보조제, 희석제, 비히클 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 첨가제 뿐만 아니라 각종 방식의 약제학적 조성물의 제조방법 또는 투여방법은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 익히 공지되어 있다. 당해 분야의 최신 기술은, 예를 들면, 문헌에 증명되어 있으며[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990], 상기 문헌 각각은 당해 분야의 최신 기술을 더 잘 기술하기 위해 전문이 참조로 본 명세서에 인용되어 있다.
예상되는 당해 기술분야의 기술의 하나로서, 제형화가 효율적으로 되도록 하기에 필요한 적합한 물리적 특성(예: 수용성)을 갖는, 특정 약제학적 제형에서 사용되는 본 발명의 화합물의 형태(예를 들면, 염)가 선택될 수 있다.
구강내(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 방향처리된 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 본 발명의 화합물을 포함하는 로젠지제, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중에 상기 화합물을 포함하는 패스틸(pastille)제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여되지만, 피하, 근육내 또는 피내 주입에 의해 투여될 수도 있다. 주사 가능한 약제학적 제형은 통상적으로 주사 가능한 멸균 염수, 포스페이트-완충된 염수, 유성 현탁액, 또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 주사 가능한 담체를 기재로 하며, 일반적으로 멸균 상태이고, 혈액과 등장성이다. 따라서, 주사 가능한 약제학적 제형은 1,3-부탄디올, 물, 링거용액, 등장성 염화나트륨 용액, 고정유(예: 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드), 지방산(예: 올레산) 등을 포함하는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 주사 가능한 약제학적 제형은 적합한 분산제 또는 고정화 제제(setting agent) 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제형화된다. 주사 가능한 조성물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 0.1 내지 5% w/w 함유할 것이다.
상기 화합물의 경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 경구 투여용으로, 본 발명의 화합물(들)을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물은, 예를 들면, 약제 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 예비젤라틴화 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로즈 에테르 유도체, 글루코즈, 젤라틴, 수크로즈, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등과 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중의 임의의 것을 혼입함으로써 형성된다. 소장의 pH 변화를 기초로 하는 투여형으로부터의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐제의 느린 침식, 제형의 물리적 특성을 기초로 하는 위에서의 체류, 장관의 점막 내층에 대한 투여형의 생체결합성, 또는 투여형으로부터의 활성 약물의 효소적 방출을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의 개수의 메카니즘에 의해 위장관에 약물을 연장 또는 지연 전달하기 위해, 이러한 고체 약제학적 제형은 당해 기술 분야에 익히 공지된 바와 같은 제형을 포함할 수 있다.
상기 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여형은 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함하며, 임의로, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 담체 중에 약제학적 보조제를 함유한다. 이들 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 추가의 보조제를 함유할 수 있다.
상기 화합물의 국소 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제, 안 연고, 점안제 또는 점이제, 함침된 드레싱 및 에어로졸을 포함하며, 연고 및 크림에서는 방부제, 약물 침투를 보조하기 위한 용매 및 연화제와 같은 적합한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 국소 도포는 통상의 의학적 고려사항에 따라 매일 1회 또는 1회 이상일 수 있다. 또한, 본 발명에 대한 바람직한 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 비내 형태로 투여될 수 있다. 상기 제형은 또한 크림 또는 연고 기재와 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜과 같은 혼화성의 통상적인 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 상기 제형의 약 1 내지 약 98%로 존재할 수 있으며, 보다 통상적으로는 약 80% 이하까지 형성할 것이다.
경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 약제학적 조성물은 연장된 시간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 채택된 별개의 패치들로서 존재할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여되기 위해, 물론, 상기 투여형은 투여 섭생 전반에 걸쳐서 간헐적이라기보다는 연속적으로 투여될 것이다. 적합하게는 이러한 패치는 임의로 완충된 수용액으로 본 발명의 화합물을 함유하며, 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나, 중합체에 분산된다. 상기 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1 내지 35%, 바람직하게는 약 3 내지 15%이다.
흡입 투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 추진제 가스를 필요로 하지 않는 펌프 스프레이 장치로부터 또는 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 테트라플루오로에탄, 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하는 가압 팩 또는 네뷸리저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 통상적으로 전달된다. 어느 경우이든, 상기 에어로졸 스프레이 투여 단위는, 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 정량식 용량 흡입기(MDI)를 사용하여 재현 가능하고 조절되는 방식으로 본 발명의 화합물을 투여함으로써 결정될 수 있다. 이러한 흡입기, 네뷸리저 또는 아토마이저 장치는 선행 기술, 예를 들면, PCT 국제 공보 제WO 97/12687호(특히, 상기 공보의 도 6, 이는 시판 중인 RESPIMAT® 네뷸리저의 기초가 된다); 제WO 94/07607호; 제WO 97/12683호; 및 제WO 97/20590호에 공지되어 있으며, 이들은 본 명세서에서 참조되며 이들 각각은 전문이 본 명세서에 참고로 인용된다.
직장 투여는, 상기 화합물이 저융점 수용성 또는 수불용성 고체, 예를 들면, 지방, 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물유, 분자량이 각종 폴리에틸렌 글리콜들의 혼합물, 또는 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 등과 혼합되는 단위 용량 좌제를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 활성 화합물은 통상적으로 미량 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10중량%이고, 나머지는 기재 성분이다.
상기 약제학적 조성물 모두에서, 본 발명의 화합물은 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 제형화된다. 사용된 담체 또는 부형제는, 물론, 상기 조성물의 기타 성분과 혼화성이라는 의미에서 허용 가능해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 상기 담체 또는 부형제는 고체 또는 액체이거나 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 단위-용량 조성물로서, 예를 들면, 활성 화합물 0.05 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 본 발명의 화합물로 제형화된다. 이러한 담체 또는 부형제는 불활성 충전제 또는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 용해 지연제, 재흡수 촉진제, 흡수제 및 착색제를 포함한다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈 또는 β-락토즈, 옥수수 감미제), 천연 및 합성 고무(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제는 상기 모든 첨가제 등을 포함한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00126

    위의 화학식 I에서,
    Het는 C1 -5 알킬에 의해 임의로 치환된 5원 헤테로아릴 환이고;
    R1은 C1 -10 알킬, C1 -10 알콕시, C3 -10 사이클로알킬, 3원 내지 10원 포화 헤테로사이클릭 환, 5원 내지 10원 모노 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환 또는 페닐이고, 이들 각각은 C1 -8 알킬, C1 -4 알콕시, C3 -10 사이클로알킬, C3 -10 사이클로알킬C1 -5 알킬, C1 -4 알킬설포닐, C1 -4 아실, 옥소, 시아노, 페닐, 하이드록실 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 독립적으로 치환되며;
    R2 및 R3은 C1-C4 알킬 또는 수소이지만, R2와 R3은 둘 다 수소일 수는 없거나; R2와 R3은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    R5는
    Figure pct00127

    로부터 선택되거나, R5는 1 내지 3개의 C1 -4 알킬에 의해 임의로 치환된 3원 내지 10원 포화 헤테로사이클릭 환이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 각각 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 3원 내지 10원 포화 헤테로사이클릭 환, 아릴, 벤질 또는 -(CH2)1-3-O-(CH2)0-1-X(여기서, X는 아릴 또는 CH3이다)이고, 각각의 헤테로사이클릭, 벤질 또는 아릴 환은 하나 이상의 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬이고, 단 R7과 R8은 둘 다 수소일 수는 없으며, 여기서, R7 및 R8은 임의로 폐환되어 C3 -7 사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
    R9는 -(CH2)n- 상의 메틸렌 수소를 대체한 C1 -4 알킬이거나, 부재하고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    화학식 I 상의 또는 위에 열거된 R 치환체 상의 임의의 탄소 원자는, 가능한 경우, 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Het이
    Figure pct00128
    이고;
    R1이 C1 -6 알킬, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피페리디닐; 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 디옥살라닐, 디옥사닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -6 알킬, 하이드록실, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬설포닐, C3 -10 사이클로알킬C1 -5 알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R2 및 R3이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 수소이지만, R2와 R3이 둘 다 수소일 수는 없거나; R2와 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 환을 형성하고;
    R5가
    Figure pct00129
    Figure pct00130
    (여기서, Ar은 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들은 각각 C1-3 알킬에 의해 임의로 치환된다),
    Figure pct00131
    (여기서, R10은 수소 또는 메틸이다),
    Figure pct00132
    로부터 선택되거나, R5가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 각각이 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환되며;
    R6이 수소, 벤질, 페닐 또는 C1 -4 알킬이고, 각각의 벤질 또는 페닐 환이 하나 이상의 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
    R7 및 R8이 각각 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이고, 여기서, R7 및 R8이 임의로 폐환되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 C1 -5 알킬, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살라닐, 디옥사닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐이고, 이들 각각이 할로겐, C1-6 알킬, C1 -4 알킬설포닐, C3 -10 사이클로알킬C1 -5 알킬, 하이드록실, C1 -4 알콕시 및 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R2 및 R3이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 수소이지만, R2와 R3이 둘 다 수소일 수는 없거나; R2와 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 환을 형성하고;
    n이 0 또는 1이고;
    R5가
    Figure pct00133
    Figure pct00134
    (여기서, Ar은 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들은 각각 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환된다),
    Figure pct00135
    (여기서, R10은 수소 또는 메틸이다)로부터 선택되거나, R5가 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이고, 이들 각각이 C1 -3 알킬에 의해 임의로 치환되며;
    R6이 수소, 벤질, 페닐 또는 C1 -4 알킬이고, 각각의 벤질 또는 페닐 환이 하나 이상의 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
    R7 및 R8이 각각 C1 -3 알킬 또는 C3 -6 사이클로알킬이고, 여기서, R7 및 R8이 임의로 폐환되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Het가
    Figure pct00136
    이고;
    R1이 페닐 또는 벤즈이미다조일이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -4 알킬설포닐, C3 -6 사이클로알킬C1 -3 알킬 또는 옥소로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나,
    R1이 C1 -5 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬설포닐 또는 옥소로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R2 및 R3이 독립적으로 메틸이거나, R2와 R3이, 이들이 부착된 탄소와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 환을 형성하고;
    R7 및 R8이 각각 C1 -2 알킬이고, 여기서, R7 및 R8이 임의로 폐환되어 C3 -6 사이클로알킬 환을 형성할 수 있는, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Het가
    Figure pct00137
    인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 페닐 또는 벤즈이미다조일이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -6 알킬 또는 C3 -5 사이클로알킬C1 -3 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나;
    R1이 C1 -5 알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐이고, 이들 각각이 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시 또는 C1 -4 알킬설포닐로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  7. 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure pct00138

    위의 화학식 II에서,
    화학식 I의
    Figure pct00139
    는 표 1의 컬럼 A1 내지 A11로부터 선택되고,
    화학식 I의
    Figure pct00140
    는 표 1의 컬럼 B1 내지 B35로부터 선택된다.
    표 1
    Figure pct00141

    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146
  8. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153
  9. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00154

    Figure pct00155

    Figure pct00156

    Figure pct00157

    Figure pct00158
  10. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 투여를 포함하는, 통증의 치료 방법.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 투여를 포함하는, 폐 질환, 류마티스성 질환, 자가면역 질환, 근골격 질환, 알레르기성 질환, 알레르기성 반응, 혈관 질환, 피부과 질환, 신장 질환, 간 질환, 위장 질환, 신경변성 안 질환, 이비인후 질환, 신경 질환, 혈액 질환, 종양, 내분비 질환, 기관 및 조직 이식 및 이식편-대-숙주 질환, 심각한 상태의 쇼크, 급성 통증, 내장 통증, 위장관 또는 자궁의 경련, 산통, 신경병적 통증, 염증성 및 침해 수용성 통증, 암 통증, 두통, 재협착증, 죽상 동맥경화증, 재관류 손상, 울혈성 심부전, 심근 경색, 열 손상, 외상에 부차적인 다중 기관 손상, 괴사성 소장결장염, 및 혈액 투석, 백혈구 성분채집술 및 과립구 수혈과 관련된 증후군, 사르코이드증, 치육염 및 발열로부터 선택된 질환 또는 상태의 치료 방법.
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