JPH08820B2 - 新規のベンゾピラン化合物、その製造法、およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンゾピラン化
合物、その製造法およびそれらを含有する製薬組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】最近、国際公開ＷＯ ８８／０８４２４
号明細書に、２−クロマンカルボン酸化合物、更に一般
的には（２−クロマニル）アルキルカルボン酸が記載さ
れた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】その後、脂質過酸化が
疾患に関係する重要な因子であるということが立証され
た。脂質過酸化の過程およびそれにより生成する産物
が、細胞の生存にとって有害なことがあることは、極め
て明瞭である。脂質過酸化の作用は、アテローム性動脈
硬化症、溶血性貧血および虚血／再潅流による傷害のよ
うな多くの病理学的状態に関与してきた。（酸化的傷害
および修復、化学的、生物学的および医学的側面、１９
９１年、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、２２頁）。こ
の脂質の過酸化現象を制御することができる分子を得る
ことができれば、そのような現象に関与する疾患を予防
および治療する上で臨床医にとって非常に有用であろ
う。

【０００４】アラキドン酸の代謝により生じるエイコサ
ノイド（プロスタグランジンおよびロイコトリエン）が
炎症機序の基礎であることも知られている。したがっ
て、リポキシゲナーゼおよび／またはシクロオキシゲナ
ーゼの酵素活性を阻害する化合物は、例えば慢性関節リ
ウマチの予防および治療、喘息、およびアレルギーにお
いて有用であろう。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本出願人は、最も緊密な
先行技術を構成する化合物よりも著しく良好な酸化防止
活性を有する新規なベンゾピランチオカルボキシアミド
化合物を見いだした。本出願人は、これらの新規な化合
物によって、エイコサノイドの合成を抑制すると共にア
シドーシスが生じたときの細胞内ｐＨを保持することが
できることも見いだした。したがって、本発明の化合物
は細胞保護剤として極めて有利な作用を有する。

【０００６】更に具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）

【化１４】 （式中、ｎは、０または１の整数であり、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、
Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、およびＲ₇ は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ互いに独立に水素原子また
は低級アルキル基Ｒ_a −を表し、Ｒ _a は１〜８個の炭素
原子を有する線形または分枝したアルキル基であり、Ｒ
₅ は、 − 水素原子、 − 低級アルキル基Ｒ_a −、 − 低級アシル基Ｒ_a −ＣＯ−、 − Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態のアルコキシアルキル基、 − Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−の形態のアルコキシカルボニル
基、 − Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態のアルコキシカルボ
ニルアルキル基、 − ＨＯＯＣ−Ｒ_a −の形態のカルボキシアルキル基、 ［但し、Ｒ_a およびＲ_b は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ互いに独立に１〜８個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルキル基］であり、Ｒ₈
およびＲ₉ は、 − それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ・ピペラジン、 ・置換ピペラジン、 ・ピペリジン、 ・置換ピペリジン、 ・ピロリジン、 ・置換ピロリジン、 ・モルホリン、 ・１個以上のアルキル基で置換されたモルホリン、 ・テトラヒドロピリジン、 ・チオモルホリン、 ・５〜１２個の構成員を有するアザスピラン、 ・１個以上のアルキル基またはオキソ基で置換された、
５〜１２個の構成員を有するアザスピラン、 ・７〜１２個の構成員を有し、所望により酸素、硫黄お
よび窒素から選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を
その骨格に含む単環式または二環式のアザシクロアルキ
ル、 ・７〜１２個の構成員を有し、１個以上のアルキル基ま
たはオキソ基で置換され、所望により酸素、硫黄および
窒素から選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む
単環式または二環式のアザシクロアルキル、 ・基―ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ₂ （但し、ｋは２、３
または４の整数）、および ・置換された―ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ₂ （但し、ｋ
は前記に定義された通りである）、から選択される基を
形成し、前記のピペラジン、ピペリジン、ピロリジンお
よび−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ ₂ のような基に関する
「置換された」という用語は、これらの基が１個以上の
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｒ₁₀
基または基

【化１５】 ［式中、Ｒ₁₀は、 ・アルキル、 ・アルコキシ、 ・アルケニル、 ・−（ＣＨ₂ ）ｎ−Ｒ₁₁または

【化１６】 （式中、ｎは０または１〜５の整数であり、Ｒ₁₁はフェ
ニル、ベンズヒドリル、１，１−ジフェニルメチルイン
デニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、
ピリミジニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
ジオキサニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、シ
クロアルキルおよびジシクロアルキルメチルから選択さ
れる基であり、「シクロアルキル」という用語は３〜１
２個の構成員を有する単環または二環性基を表す）から
選択され、基Ｒ₁₀は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、アルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アセチルおよびピロリジニル
から選択される１個以上の基で、それ自身を置換するこ
とができる］によって置換できることを意味するものと
理解され、または − Ｒ₈ およびＲ₉ は、同一であるかまたは異なるもの
であり、それぞれ互いに独立に、 ・水素原子、 ・低級アルキル基Ｒ_a −または置換された低級アルキル
基Ｒ_a −、 ・低級アルケニル基または置換された低級アルケニル基
（アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する線形また
は分枝した不飽和炭化水素である）、 ・基Ａ−（ＣＨ₂ ）_m −または置換された基Ａ−（ＣＨ
₂ ）_m −（但し、ｍは０、１または２の整数であり、Ａ
はｐ個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、ｐ
は３〜７の整数である）、 ・Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態のアルコキシアルキル基、ま
たは、Ｒ_a −Ｏ−Ｒ _b −の形態の置換されたアルコキシ
アルキル基（但し、Ｒ_a およびＲ_b は同一であるかまた
は異なるものであり、１〜８個の炭素原子を有する線形
または分枝した低級アルキル基である）、 ・Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態のアルコキシカルボニ
ルアルキル基またはＲ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態の置
換されたアルコキシカルボニルアルキル基（Ｒ_a および
Ｒ_b は前記に定義したとおりである）、 ・基Ｂ−（ＣＨ₂ ）_q −または置換された基Ｂ−（ＣＨ
₂ ）_q −（但し、ｑは、０、１、２または３の整数であ
り、Ｂはナフタレン、１，３−ジオキサン、ピランまた
はベンゾピラン基である）、 ・基Ｅ−（ＣＨ₂ ）_q −または置換された基Ｅ−（ＣＨ
₂ ）_q −（但し、ｑは前記に定義したとおりであり、Ｅ
は前記に定義したとおりの置換または未置換のアザスピ
ランまたはアザシクロアルキル基である）、 ・フェニル−（ＣＨ₂ ）_q −基または置換されたフェニ
ル−（ＣＨ₂ ）_q −基（但し、ｑは前記に定義したとお
りである）、 ・ヘテロアリール−（ＣＨ₂ ）_q −基または置換された
ヘテロアリール−（ＣＨ₂ ）_q −基（但し、ｑは前記に
定義したとおりであり、ヘテロアリールは、フラン、キ
ノリン、イソキノリン、ピリジン、チオフェン、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、ナフチリジン、ベンゾフラン、β−カルボリンまた
はγ−カルボリンから選択される）、 ・未置換の、または１〜６個の炭素原子を有する線形ま
たは分枝したアルキル基の１個以上によって置換され
た、グアニジノまたはアミジノ基、または ・下記の基Ｄ₁ 〜Ｄ₄

【化１７】 の１個、を表し、この一般式（Ｉ）の記載の際に、前記
に定義した、低級アルキルＲ_a −、低級アルケニル、Ａ
−（ＣＨ₂ ）_m −、アルコキシアルキルＲ_a −Ｏ−Ｒ_b
−、アルコキシカルボニルアルキルＲ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ
_b −、Ｂ−（ＣＨ₂ ）_q −、フェニル−（ＣＨ₂ ）
_q −、ヘテロアリール−（ＣＨ₂ ）_q −の基に関する
「置換された」という用語は、特に断らない限り、これ
らの基が１個以上の、同一または異なる基によって置換
することができ、それぞれ互いに独立に、低級アルキル
基Ｒ_c −、低級アルコキシＲ_c −Ｏ−、低級アシルＲ_c
−ＣＯ−、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロ
キシル、オキソ、グアニジノ、アミジノ、またはハロゲ
ン原子、（但し、Ｒ_c は１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルキル基）を表すことを意味するも
のと理解される）に対応する新規なベンゾピラン化合
物、純粋な形態または混合物の形態でのその光学異性
体、並びに、適宜製薬上許容可能な酸または塩基とのそ
の付加塩に関する。

【０００７】本発明の化合物を塩形成するのに用いるこ
とのできる製薬上許容可能な酸または塩基には、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シュウ酸、リンゴ
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸またはショウノウスルホン酸、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエ
チルアミン、エタノールアミン、アルギニン、リジンお
よびジエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定
されるものではない。

【０００８】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物を得る
方法であって、出発物質として、式（II）の化合物

【化１８】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびｎ
は、一般式（Ｉ）と同じ意味を有する）を用いて、これ
を無水塩基性媒質中で、化合物Ｒ₅ ″−ＨａｌまたはＲ
₅ ″−Ｏ−Ｒ₅ ″（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であ
り、Ｒ₅ ″は低級アシル基Ｒ_a −ＣＯ−であり、Ｒ_a は
請求項１に定義したとおりである）でエステル化して、
式（III)

【化１９】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、ｎおよ
びＲ₅ ″は前記に定義した通りである）を有する化合物
を生成させ、これをハロゲン化剤と反応させることによ
ってそのハロゲン化物に転換した後、好適な溶剤中で、
アルカリ性化合物の存在下にて、式（IV）

【化２０】 （式中、Ｒ₈ およびＲ₉ は一般式（Ｉ）と同じ意味であ
る）を有するアミンで処理し、式（Ｉａ）

【化２１】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ 、ｎおよびＲ₅ ″は前記に定義したとおりである）
を有する化合物を生成させた後、これを、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させてケン化し
て、式（Ｉｂ）

【化２２】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ およびｎは前記に定義したとおりである）の化合物
とし、次いで、適宜、式Ｒ₅ ″´−Ｏ−Ｒ₅ ″´または
Ｒ₅ ″´−Ｈａｌ´の誘導体（式中、Ｈａｌ´はハロゲ
ン原子であり、Ｒ₅ ″´は低級アルキル基Ｒ_a 、低級ア
シル基Ｒ_a −ＣＯ−、Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態のアルコ
キシアルキル基、Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−の形態のアルコキシ
カルボニル基、Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態のアルコ
キシカルボニルアルキル基、または、ＨＯＯＣ−Ｒ_a −
の形態のカルボキシアルキル基であり、Ｒ_a およびＲ_b
は式（Ｉ）に定義したとおりである）と反応させること
によってエーテル化して、式（Ｉｃ）

【化２３】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ 、ｎおよびＲ₅ ″´は前記に定義したとおりであ
る）を有する化合物を生成させ、次に、式（Ｉａ）、
（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物を、ローウェッソン試
薬と反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を生成させる
ことを特徴とし、所望であれば、式（Ｉ）のこれらの化
合物を、 − 精製し、 − 純粋な形態または混合物の形態のそれらの光学異性
体に分離し、または − 製薬上許容可能な塩基または酸でそれらの付加塩へ
転換する、式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法であ
る。

【０００９】本発明は、Ｒ₅ が水素原子である、式
（Ｉ）を有する化合物の具体的な場合である、式
（Ｉ′）

【化２４】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ およびｎは式（Ｉ）に定義したとおりである）を有
する化合物、およびＲ₅ が基Ｒ₅ ″′である、式（Ｉ）
を有する化合物の具体的な場合である、式（Ｉ′ａ）

【化２５】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ およびｎは式（Ｉ）に定義したとおりであり、
Ｒ₅ ″′は前記に定義したとおりである）を有する化合
物を得る方法であって、Ｒ₅ が基Ｒ₅ ″である、式
（Ｉ）を有する化合物の具体的な場合である、式
（Ｉ″）

【化２６】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
Ｒ₉ およびｎは前記に定義した通りであり、Ｒ₅ ″は低
級アシル基Ｒ_a −ＣＯ−であって、Ｒ_a は式（Ｉ）に定
義したとおりである）を有する化合物を、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させることによ
ってケン化して、式（Ｉ′）の対応する化合物を生成さ
せ、これを、適宜、式Ｒ₅ ″′−Ｏ−Ｒ₅ ″′またはＲ
₅ ″′−Ｈａｌ″（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であ
り、Ｒ₅ ″′は前記に定義したとおりである）を有する
化合物と反応させることによりエーテル化またはエステ
ル化し、式（Ｉ′ａ）の化合物を有する対応する化合物
を生成させることを特徴とし、式（Ｉ′）および（Ｉ′
ａ）を有する化合物を、所望であれば、 − 精製し、 − 純粋な形態または混合物の形態でのそれらの光学異
性体に分離し、または − 製薬上許容可能な塩基または酸でそれらの付加塩へ
変換することができる、方法にも適合する。

【００１０】先行技術の化合物と比較すると、本発明の
化合物は意外にも、非常に顕著な酸化防止特性を有して
いる。薬理試験により、これらの化合物が細胞脂質およ
び低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の過酸化過程において注目
に値する保護作用を有することが特に示された。これら
の作用は、本発明の化合物のいくつかにおいては、先行
技術の最も類似した化合物、すなわち国際公開ＷＯ ８
８／０８４２４号明細書の例１０２の１００倍である
（本出願明細書の薬理例ＢおよびＣ）。更に、本発明の
ある種の化合物は、強力なフリーラジカル発生剤である
過酸化化合物から生じるエイコサノイドの生合成に対
し、強力な阻害作用を示すという顕著な特徴を有し、こ
れは先行技術の最も類似した化合物が持たない阻害作用
である。

【００１１】また、本出願人は、組織虚血の主因の１つ
である細胞内の酸性化が起きた場合、本発明の化合物が
細胞内ｐＨの優れた保護剤となることを見いだした。実
際に、本発明の化合物は、重炭酸塩担体、特に培養した
心臓細胞（カルジオサイト）のナトリウム非依存性Ｃｌ
^- ／ＨＣＯ^3-交換体の強力な阻害剤であることが示され
ている（本出願明細書の薬理例Ｄ）。したがって、細胞
外への重炭酸塩の流出は停止し、細胞の酸性化が中和さ
れ、酸性化に伴うイオン性および代謝性の損傷の抑制が
可能となる。

【００１２】したがって、本発明の化合物は、中枢性ま
たは末梢性の虚血性障害、炎症性疾患、慢性関節リウマ
チ、代謝障害、アテローム、動脈硬化、呼吸器系疾患、
喘息、気腫、免疫系に由来する疾患、全身性エリテマト
ーデス、アレルギー反応、大脳または皮膚の老化の治療
または予防、並びに器官再潅流のような外科的損傷によ
る障害の予防および治療に用いることができる。

【００１３】本発明のもう一つの目的は、式（Ｉ）の化
合物またはその製薬上許容可能な酸または塩基による付
加塩の１つを、１種類以上の薬理学的に許容可能な賦形
剤と組み合わせて含有する製薬組成物である。

【００１４】本発明による製薬組成物の中でも、更に詳
細には経口、経皮、皮膚、非経口、経鼻、経直腸、経
舌、経眼または経肺投与、特に注射用または飲用の製
剤、エアゾール、点眼剤または点鼻剤、単純錠剤、フィ
ルムコートした錠剤または糖衣錠、硬質ゼラチンカプセ
ルのようなカプセル、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、丸
薬、パケット、サッシェ、顆粒および座薬に適当なもの
を挙げることができる。

【００１５】用量は、患者の年齢、体重および性別、投
与経路、疾患の性質および重症度により、また行われる
可能性のある付随した治療により変動する。用量は、
０．５ｍｇから１ｇ／日、特に０．５ｍｇから１００ｍ
ｇ／日、例えば１０ｍｇから１００ｍｇ／日の範囲であ
る。

【００１６】

【実施例】下記の例は本発明を例示するものであるが、
それをいかなる点でも制限するものではない。出発物質
は、文献において記載されているか、または当業者には
容易に入手できるものである。赤外線スペクトルは、分
析する生成物を約１％含有する臭化カリウムディスクで
得た。

【００１７】例１：Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 段階Ａ：６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−［１］）
カルボン酸（または、（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ［１］ベン
ゾピラン−２−イル）カルボン酸）５０ｇ（０．２モ
ル）を、無水ピリジン１５０ｃｍ³ に溶解する。酢酸
９．４ｃｍ³ （０．１モル）を、窒素気流中で滴下して
加える。混合物を、３０℃の温度で２時間撹拌する。冷
却後、混合物を氷に投入し、目的の生成物をエチルエー
テルで抽出し、有機相を０．２Ｎ塩酸溶液で洗浄した
後、水で洗浄して中和する。溶媒を蒸発させた後、油状
マスを集め、ジイソプロピルエーテル中で粉砕後、結晶
化する。

【００１８】段階Ｂ：Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド 前段階において得られた化合物３．２５ｇ（１１．１モ
ル）と無水ベンゼン４０ｃｍ³ を丸底フラスコに入れ
る。溶解後、塩化チオニル１．２ｃｍ³ を加える。混合
物を３時間還流加熱し、放冷する。溶媒を真空下にて留
去する。残渣を無水ベンゼン３０ｃｍ³ に溶解し、溶媒
を再度蒸発させて過剰の塩化チオニルを除去する。この
ようにして得られる酸塩化物を、ジクロロエタン２０ｃ
ｍ³ に溶解する。更に、アニリン１．０４ｇ（１１．１
ミリモル）およびトリエチルアミン４．７ｃｍ³ を、ジ
クロロエタン２０ｃｍ³ に溶解する。酸塩化物溶液を、
この混合物に滴下して加える。混合物を、常温で２時間
撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残基を水３０ｃｍ
³ に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。
生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除
去した後、シリカゲルカラムを通過させ、イソプロピル
エーテルで溶出することにより、生成物を精製する。得
られる生成物の質量：３．３ｇ 収率：８０．９％ − 融点：１０４〜１０５℃ − 赤外線スペクトルの特性 ν Ｃ＝Ｏ ：１７５０ｃｍ^-1 ν Ｃ＝Ｏ（アミド）：１６８５ｃｍ^-1 ν Ｃ＝Ｃ ：１５９５ｃｍ^-1 ν ＳＮＨ ：１５２０ｃｍ^-1

【００１９】段階Ｃ：Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 前段階において得られたＮ−フェニル−６−アセトキシ
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド５．５
４ｇ（１７ミリモル）を、無水トルエン１２５ｃｍ³ に
溶解する。ローウェッソン試薬４．１５ｇ（１０．２ミ
リモル）を添加した後、混合物を６時間還流加熱する。
溶媒を蒸発し、表題の化合物をシリカゲルカラムでジク
ロロメタンと共に溶出させて精製する。ジイソプロピル
エーテルから結晶化させた、黄色の結晶粉末が得られ
る。 収率：９０％

【００２０】例２：Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド ２口の丸底フラスコ中で、例１の段階Ｂにおいて得られ
た化合物２．７５ｇ（７．４８ミリモル）を、８０％エ
タノール６０ｃｍ³ に溶解する。窒素気流下に、２．５
Ｎ水酸化ナトリウム１８ｃｍ³ を添加する。混合物を、
常温で２時間撹拌する。この混合物を水で希釈し、酢酸
で酸性化した後、生成物をジクロロメタンで抽出する。
有機相を水で洗浄した後、乾燥する。混合物を、シリカ
ゲルカラムを通過させ、イソプロピルエーテルで溶出す
ることにより精製し、Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミドを得た後
（収率：８６％、融点：１０７〜１０９℃）、Ｎ−フェ
ニル−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボキシアミドをＮ−フェニル−６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミドに置き換
えて、例１の段階Ｃと同様に反応を実施する。 収率：３４％ − 融点：１５０〜１５２℃（ジイソプロピルエーテ
ル） − 赤外線スペクトルの特性： ν ＯＨ ：３５００ｃｍ^-1 ν ＮＨ ：３３２０ｃｍ^-1 ν Ｃ＝Ｓ ： ７２０ｃｍ^-1

【００２１】第２工程 例１の化合物５．７４ミリモルを６０％エタノール８０
ｃｍ³ に溶解し、窒素下に、２．５Ｎ水酸化ナトリウム
１４ｃｍ³ を添加する。混合物を３時間撹拌した後、水
で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物をジクロロ−メタ
ンで抽出し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、溶媒を蒸発させる。得られたオイルを
イソプロピルエーテル１５ｃｍ³ に溶解し、生成物を従
来のクロマトグラフィーまたはクリスタログラフィー分
離技術を用いることによって単離する。 表題の生成物が得られる： 収率：８９％ − 融点：１５０〜１５２℃ − 溶媒：ジイソプロピルエーテル

【００２２】例３：Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェ
ニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを、２，４，
５−トリメチルアニリンに置き換えることによって得ら
れる。

【００２３】例４：Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェ
ニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニル）−６−アセト
キシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミド
（融点：１６０〜１６２℃）を用い、例２と同様に反応
を実施することによって、表題化合物が得られる。 − 融点：１２４〜１２５℃（ジイソプロピルエーテ
ル） − 赤外線スペクトルの特性： ν ＮＨ ：３３２０ｃｍ^-1 ν ＯＨ ：３４５０ｃｍ^-1 ν Ｃ＝Ｓ ：１１６５ｃｍ^-1

【００２４】例５：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２
−イル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１―ベンゾピラン−
２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを、２−アミ
ノ−４，６−ジメチルピリジンに置き換えることによっ
て得られる。 例６：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボ
キシアミド 例１の化合物を例５の化合物に置き換えて、例２（第２
工程）と同様に反応を実施することにより、表題の化合
物が得られる。 − 収率：６０％ − 融点：１８０〜１９０℃（ジイソプロピルエーテ
ル） − 赤外線スペクトルの特性： ν（ＯＨ） ：３４２０ｃｍ^-1 ν（ＮＨ） ：３３１０ｃｍ^-1 ν（Ｃ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ）：１６２０、１５７０ｃｍ^-1

【００２５】例７：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを３，４，５
−トリメトキシアニリンに置き換えることによって得ら
れる。 例８：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボ
キシアミド 例１の化合物を例７の化合物に置き換えて、例２（第２
工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生成
物が得られる。 − 収率：８２％ − 融点：１４７〜１４８℃（ジイソプロピルエーテ
ル） − 赤外線スペクトルの特性： ν ＯＨ ：３４６０ｃｍ^-1 ν ＮＨ ：３３２０ｃｍ^-1

【００２６】例９：Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（４，６−ジメ
チルピリド−２−イル）−６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階ＢのアニリンをＮ−（４，
６−ジメチルピリド−２−イル）ヘキシルアミンに置き
換えることによって得られる。 例１０：Ｎ−ヘキシル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリド
−２−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例９の化合物に置き換えて、例２（第２
工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生成
物が得られる。

【００２７】例１１：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ブテン−３
−イル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階ＢのアニリンをＮ−（ブテ
ン−３−イル）−アニリンに置き換えることによって得
られる。 例１２：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ブテン−３−イル）−６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボ
キシアミド 例１の化合物を例１１の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。

【００２８】例１３：Ｎ−フルフリル−６−アセトキシ
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンをフルフリル
アミンに置き換えることによって得られる。 例１４：Ｎ−フルフリル−６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例１３の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例１５：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェ
ニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ−ピラン−２
−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを４−ヒドロ
キシ−２，３−ジ−メチルアニリンに置き換えることに
よって得られる。 例１６：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェ
ニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 例１の化合物を例１５の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例１７：Ｎ−（５，７−ジメチルナフチリジン−２−イ
ル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−アミノ
−５，７−ジメチルナフチリジンに置き換えることによ
って得られる。 例１８：Ｎ−（５，７−ジメチルナフチリジン−２−イ
ル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 例１の化合物を例１７の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。

【００２９】例１９：Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−
（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−６−アセトキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階ＢのアニリンをＮ−（４，
６−ジメチルピリド−２−イル）シクロプロピルメチル
アミンに置き換え、還流温度での加熱段階を３時間から
２４時間に延長することによって得られる。 例２０：Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４，６−ジ
メチルピリド−２−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７、８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例１９の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例２１：Ｎ−（４−メチルキノル−２−イル）−６−ア
セトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシ
アミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−アミノ
−４−メチルキノリンに置き換えることによって得られ
る。 例２２：Ｎ−（４−メチルキノル−２−イル）−６−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシ
アミド 例１の化合物を例２１の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例２３：Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリ
ド−２−イル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階ＢのアニリンをＮ−（４，
６−ジメチルピリド−２−イル）イソブチルアミンに置
き換えることによって得られる。 例２４：Ｎ−イソブチル−Ｎ−（４，６−ジメチルピリ
ド−２−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例２３の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。

【００３０】例２５：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２，６−ジ
メチルアニリンに置き換えることによって得られる。 例２６：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−６−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシア
ミド Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシアミドを用い
て、例２（第２工程）と同様に反応を実施することによ
り、表題の生成物が得られる。 − 融点：１２２〜１２３℃（ジイソプロピルエーテ
ル） − 赤外線のスペクトルの特性： ν ＯＨ ：３４００ｃｍ^-1 ν ＮＨ ：３３２０ｃｍ^-1 ν Ｃ＝Ｓ ：１０４０ｃｍ^-1 例２７：Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−カルボ
キシ−４，５−ジメトキシアニリンに置き換えることに
よって得られる。 例２８：Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジメトキシフ
ェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例２７の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例２９：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを３，５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシアニリンに置き換えることによ
って得られる。

【００３１】例３０：Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例２９の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例３１：Ｎ−（２−カルボキシ−４，６−ジメチルフェ
ニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−カルボ
キシ−４，５−ジメチルアニリンに置き換えることによ
って得られる。 例３２：Ｎ−（２−カルボキシ−４，６−ジメチルフェ
ニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 例１の化合物を例３１の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例３３：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６
−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボ
キシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２，４，６
−トリメチルアニリンに置き換えることによって得られ
る。 例３４：Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−６
−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボ
キシアミド 例１の化合物を例３３の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例３５：Ｎ−（２−メチルキノル−４−イル）−６−ア
セトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシ
アミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを４−アミノ
−２−メチルキノリンに置き換えることによって得られ
る。

【００３２】例３６：Ｎ−（２−メチルキノル−４−イ
ル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 例１の化合物を例３５の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例３７：１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザ−８
−（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオ
カルボニル）スピロ［４．５］デカン 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを１−オキサ
−２−オキソ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
に置き換えることによって得られる。 例３８：１−オキサ−２−オキソ−３，８−ジアザ−８
−（（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
イル）チオカルボニル）スピロ［４．５］デカン 例１の化合物を例３７の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例３９：Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−６−アセ
トキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシア
ミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを１−アミノ
−４−クロロナフタレンに置き換えることによって得ら
れる。 例４０：Ｎ−（４−クロロ−１−ナフチル）−６−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシア
ミド 例１の化合物を例３９の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例４１：Ｎ−（２−ナフチル）−６−アセトキシ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−アミノ
ナフタレンに置き換えることによって得られる。

【００３３】例４２：Ｎ−（２−ナフチル）−６−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシア
ミド 例１の化合物を例４１の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例４３：Ｎ−（イソキノル−５−イル）−６−アセトキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを５−アミノ
イソキノリンに置き換えることによって得られる。 例４４：Ｎ−（イソキノル−５−イル）−６−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例４３の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例４５：Ｎ−（チアゾル−２−イル）−６−アセトキシ
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−アミノ
チアゾルに置き換えることによって得られる。 例４６：Ｎ−（チアゾル−２−イル）−６−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例４５の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例４７：Ｎ−｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾ
リジニル）メチル］−フェニル｝−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階ＢのアニリンをＮ−｛４−
［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］
フェニル｝アミンに置き換えることによって得られる。

【００３４】例４８：Ｎ−｛４−［（２，４−ジオキソ
−５−チアゾリジニル）メチル］−フェニル）−６−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシ
アミド 例１の化合物を例４７の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例４９：Ｎ−（（チエン−２−イル）メチル）−６−ア
セトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシ
アミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−チオフ
ェンメチルアミンに置き換えることによって得られる。 例５０：Ｎ−（（チエン−２−イル）メチル）−６−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシ
アミド 例１の化合物を例４９の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例５１：Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階ＢのアニリンをＮ−ブチル
アニリンに置き換えることによって得られる。 例５２：Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例５１の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。

【００３５】例５３〜６２：下記の生成物は、例１およ
び２に従って、適切なアミンを用いて実施することによ
り同様に得られる。 例５３：Ｎ−メトキシエチル−６−アセトキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例５４：Ｎ−メトキシエチル−６−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例５５：Ｎ−フェニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカ
ルボキシアミド 例５６：Ｎ−フェニル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル
−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカ
ルボキシアミド 例５７：Ｎ−グアニジノ−６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例５８：Ｎ−グアニジノ−６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例５９：１−（（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル）−３，３−ジメチルグ
アニジン 例６０：１−（（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル）−３，３−ジメチルグ
アニジン 例６１：Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，５−
オキサチアジアゾル−４−イル）−メチル］フェニル｝
−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカ
ルボキシアミド 例６２：Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，５−
オキサチアジアゾル−４−イル）−メチル］フェニル｝
−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８
−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカ
ルボキシアミド

【００３６】例６３：Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２
−メチル−２−プロピル）−６−アセトキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１の段階Ｂのアニリンを２−アミノ
−２−メチル−１，３−プロパンジオルに置き換えるこ
とによって得られる。

【００３７】例６４：Ｎ−（２，２，５−トリメチル−
１，３−ジオキサン−５−イル）−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例６３の化合物３ｇ（７．９ミリモル）を、２，２−ジ
メトキシプロパン４５ｃｍ³ 、無水ジメチルホルムアミ
ド１５ｃｍ³ に溶解した後、パラ−トルエンスルホン酸
６０ｍｇを添加する。混合物を１時間還流加熱する。過
剰の２，２−ジメトキシプロパンを、真空下で蒸発させ
る。残渣の混合物を水で希釈する。生成物をジクロロメ
タンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄後、水で洗浄する。表題化合物を、シリカゲルカラム
を通過させ、エチルエーテルで溶出することによって精
製する。表題の生成物が得られる。 例６５：Ｎ−（２，２，５−トリメチル−１，３−ジオ
キサン−５−イル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例６４の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題生成
物が得られる。

【００３８】例６６：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−
２−イル）−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−チオカルボキシアミド 段階Ａ：６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸 ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸５０ｇ（０．２モル）を、無水ピリジン１５０ｃｍ³
に溶解する。ブロモメチルメチルエーテル１６．３４ｃ
ｍ³ （０．２モル）を、滴下して加える。混合物を２時
間撹拌した後、溶液を氷に投入する。混合物を酢酸で酸
性にした後、塩化メチレンで抽出する。有機相を水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、表題生成物
を、シリカゲルのカラムを通過させ、塩化メチレンで溶
出することによって精製する。

【００３９】段階Ｂ：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−
２−イル）−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシアミド 前段階の化合物５．４ｇ（１８．４７ミリモル）を無水
ベンゼン３０ｃｍ³ に溶解し、塩化チオニル２．２ｃｍ
³ （２７．４１ミリモル）を添加し、混合物を３時間還
流加熱し、過剰塩化チオニルを除去しながら溶剤を真空
下に除去する。このようにして得られた酸塩化物を、ジ
クロロエタン３０ｃｍ³ に溶解する。２−アミノ−４，
６−ジメチルピリジン２．２６ｇ（１８．５ミリモル）
を、別の容器中でジクロロエタン２０ｃｍ³ に溶解し、
トリエチルアミン７．７ｃｍ ³ を添加し、前記の酸塩化
物溶液を滴下してこの混合物に注入する。８時間撹拌し
た後、溶剤を真空下に蒸発させ、残渣を水３０ｃｍ³ に
溶解し、ＮａＨＣＯ₃溶液で中和し、塩化メチレンで抽
出し、有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾
燥する。溶剤の蒸発後、混合物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーを行い、塩化メチレンで溶出して精製す
る。

【００４０】段階Ｃ：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−
２−イル）−６−メトキシメトキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−チオカルボキシアミド Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミドを前記の段階Ｂで得た化
合物に置き換えて、例１の段階Ｃと同様に反応を実施す
ることにより、表題の生成物が得られる。

【００４１】例６７：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−
２−イル）−６−エトキシカルボニル−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 段階Ａのブロモメチルメチルエーテルをエチルブロモア
セテートに置き換えて、例６６と同様に反応を実施する
ことにより、表題の生成物が得られる。 例６８：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−
６−カルボキシメトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 例６７の化合物１．７７ｇ（４ミリモル）を、エタノー
ル４０ｃｍ³ に溶解する。２Ｎ水酸化ナトリウム４ｃｍ
³ を、滴下して加える。混合物を２時間撹拌した後、反
応混合物を水６０ｃｍ³ で希釈し、酢酸で酸性化する。
混合物をろ過し、水で洗浄した後乾燥して表題の生成物
を得る。 例６９：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−
６−エトキシエトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 段階Ａのブロモメチルメチルエーテルをブロモエチルエ
ーテルに置き換えて、例６６と同様に反応を実施するこ
とにより、表題の生成物が得られる。 例７０：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−
６−エオキシカルボニル−オキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミド 例６６の段階Ａのブロモメチルメチルエーテルをエチル
ブロモホルメートに置き換えて、例６６と同様に反応を
実施することにより、表題の生成物が得られる。 例７１：Ｎ−フェニル−２−（６−アセトキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）チオアセトアミド 例１の段階Ａにおいて６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸を（６−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−イル）酢酸に置き換えて、例１と同
様に反応を実施することにより、表題の生成物が得られ
る。 例７２：Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミド 例１の段階Ａにおいて６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸を６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸に置き換えて、例１と同様に反応
を実施することにより、表題の生成物が得られる。

【００４２】例７３：Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−
３，４−ジヒドロ−２−メチル−７−第三−ブチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の段階Ａにおいて６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸を６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−７−第三−ブチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸に置き換えて、例１と同様
に反応を実施することにより、表題の生成物が得られ
る。 例７４：Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−７−第三−ブチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１の化合物を例７３の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例７５：Ｎ−フェニル−６−ヒキサノイルオキシ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 段階Ａの無水酢酸をヘキサン酸の塩化物に置き換えて、
例１と同様に反応を実施することにより、表題の生成物
が得られる。 例７６：Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−チオカルボキシアミド −第３工程− 例１の化合物を例７５の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 融点：１５０〜１５２℃ 例７７：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−６−ヘキ
サノイルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカル
ボキシアミド 段階Ａにおいて無水酢酸をヘキサン酸の塩化物に、段階
Ｂにおいてアニリンを２，６−ジメチルアニリンに置き
換えて、例１と同様に反応を実施することにより、表題
の生成物が得られる。

【００４３】例７８：Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド −第３工程− 例１の化合物を例７７の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例７９：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−
６−ヘキサノイルオキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
チオカルボキシアミド 段階Ａにおいて無水酢酸をヘキサン酸の塩化物に、段階
Ｂにおいてアニリンを２−アミノ−４，６−ジメチルピ
リジンに置き換えて、例１と同様に反応を実施すること
により、表題の生成物が得られる。 例８０：Ｎ−（４，６−ジメチルピリド−２−イル）−
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカル
ボキシアミド −第３工程− 例１の化合物を例７９の化合物に置き換えて、例２（第
２工程）と同様に反応を実施することにより、表題の生
成物が得られる。 例８１：Ｎ−（３，５−ジ（第三−ブチル）−４−ヒド
ロキシフェニル）−６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−チオカルボキシアミド 段階Ｂにおいてアニリンを３，５−ジ（第三−ブチル）
−４−ヒドロキシアニリンに置き換えて、例１と同様に
反応を実施することにより、表題の生成物が得られる。 例８２：Ｎ−（３，５−ジ（第三−ブチル）−４−ヒド
ロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−チオカルボキシアミド 例８１の化合物から出発して、例２（第２工程）と同様
に反応を実施することにより、表題の生成物が得られ
る。 融点：１７２〜１７４℃

【００４４】例８３：１−［（３，４−ジヒドロ−６−
アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］―４−フ
ェニルピペラジン 段階Ａ：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）カルボニル］―４−フェニルピペラジン ６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸（段階Ａ、例１）３ｇを、無水ベンゼン３０ｃｍ³ に
溶解する。塩化チオニル３等量（ｅｑ）を添加する。混
合物を６時間還流加熱する。混合物を蒸発させ、残渣を
ベンゼンで２回処理し、蒸発させる。残渣をジクロロエ
タン２０ｃｍ³ に溶解する。フェニルピペラジン（１．
２ｅｑ、すなわち３．９ｃｍ³ ）をジクロロエタン２０
ｃｍ³ で希釈する。その後、酸塩化物を含有する溶液を
氷温で滴下して加える。混合物を室温に戻す。一晩撹拌
を継続する。混合物を濾過し、蒸発させ、シリカゲルカ
ラムを通し、ジクロロメタンで溶出して精製する。 − 収率：７７％ − 融点：１１２〜１１３℃

【００４５】段階Ｂ：１−［（３，４−ジヒドロ−６−
アセトキシ−２，５，７，８−テトラ−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−
フェニルピペラジン 前段階において得られた化合物２．２ｇ（５．０３ミリ
モル）を、無水トルエン７０ｃｍ³ に溶解する。ローウ
ェッソン試薬２ｇを添加する。混合物を８時間還流加熱
する。溶剤を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラム中
で、ジクロロメタンで溶出して精製すると、１．３ｇが
単離され、これは５６％の収率であった。 − 融点：１２５〜１２６℃

【００４６】例８４：１−［（３，４−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−フ
ェニルピペラジン 前記で得られた化合物１．１ｇをエタノール５０ｃｍ³
に溶解する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液約１５ｃｍ
³ （７ｅｑ）を添加する。混合物を窒素気流下に、室温
で２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１／２に希釈
した酢酸で酸性化する。混合物を濾過する。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥される。
溶液を濾過し、蒸発させる。 − 収率：９０％ − 融点：２０２〜２０３℃ − 赤外線スペクトルの特性： ν（ＯＨ） ：３４３５ｃｍ^-1 例８５〜１０４：適当に置換されたアミンを用い、他に
指定しない限り例８３および８４と同様に反応を実施す
ることにより、下記の例の化合物を得る。 例８５：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン − 収率：４７％ − 融点：１６３〜１６４℃ 例８６：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン − 収率：９１．６％ − 融点：１６０〜１６１℃ − 赤外線のスペクトルの特性： ν（ＯＨ） ：３４８０ｃｍ^-1 例８７：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン − 収率：７４．１％ − 融点：１３４℃ 例８８：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン − 収率：４３．７％ − 融点：１４１〜１４２℃

【００４７】例８９：１−［（３，４−ジヒドロ−６−
アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］―４−
（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン

【化２７】 （例８９） − 収率：７３％ − 融点：１５５〜１５６℃ 例９０：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−クロロベ
ンズヒドリル）ピペラジン − 収率：３９％ − 融点：１６６〜１６７℃ 例９１：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４−クロロフ
ェニル）ピペラジン 例９２：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−クロロフ
ェニル）ピペラジン） − 収率：３９．６％ − 融点：１５４〜１５５℃（ジイソプロピルエーテ
ル） − 赤外線スペクトルの特性： ν（ＯＨ） ：３５００ｃｍ^-1 例９３：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン 例９４：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン − 収率：３１．３％ − 融点：１２４〜１２５℃（ジイソプロピルエーテ
ル）

【００４８】例９５：１−［（３，４−ジヒドロ−６−
アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］―４−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピペラジン 例９６：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（３，４，５−
トリメトキシベンジル）ピペラジン − 融点：８２℃（イソプロピルエーテル） 例９７：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（１−ヒドロキ
シ−１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン 例９８：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（１−ヒドロキ
シ−１，１−ジフェニルメチル）ピペラジン 例９９：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４，４’−ジ
フルオロジフェニルメチル）ピペラジン

【００４９】例１００：１−［（３，４−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］―４−
（４，４’−ジフルオロジフェニルメチル）ピペラジン アセトキシ基の加水分解：例９９の化合物０．６ｇ
（０．００１モル）をメタノール４００ｃｍ³ に溶解す
る。水酸化カリウム１５ｃｍ³ を添加する。混合物を窒
素気流下に２時間撹拌し、５Ｎ塩酸で酸性化し、濾過す
る。黄色の粉末０．４ｇが得られる。 − 収率：３６．２％ − 融点：２０４〜２０５℃． 例１０１：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４−メトキ
シフェニル）ピペラジン 例１０２：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−ｌ−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−メトキ
シフェニル）ピペラジン） − 融点：１２０〜１２１℃（イソプロピルエーテル） 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 理論％ ６８．１３ ７．３２ ６．３５ 実測％ ６７．９４ ７．４７ ６．３３ 例１０３：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４，６−ジ
メチルピリド−２−イル）ピペラジン 例１０４：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］―４−（４，６−ジ
メチルピリド−２−イル）ピペラジン − 融点：１３４℃

【００５０】例１０５：１−［（３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−６−トリメチルアセト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボ
ニル］−４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン 段階Ａ：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）カルボニル］−４−（４−メトキシフェ
ニル）ピペラジン ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸５ｇ（０．０１７モル）を、無
水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５０ｃｍ³に溶解す
る。カルボニルジイミダゾル（ＣＤＩ）３ｇ（１．１ｅ
ｑ、すなわち０．０１８モル）を添加する。混合物を室
温で１時間撹拌させる。次いで、１−（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン９．５ｇ（０．０３４モル）を、Ｔ
ＨＦ２０ｃｍ³ に溶解して添加する。混合物を一晩撹拌
し、蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解する。有機
相を２Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させる。イソプロピルエーテルから結晶化させ
た油状生成物を採取する。 − 収率：６４．３８％ − 融点：１４９〜１５０℃（ジイソプロピルエーテ
ル）

【００５１】段階Ｂ：１−［（３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−６−トリメチルアセトキシ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）カルボニル］−
４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン 段階Ａにおいて得られた化合物４．４ｇ（０．０１モ
ル）を、丸底フラスコ中で無水ピリジン７５ｃｍ³ に溶
解する。塩化トリメチル酢酸４．９９ｇ（４ｅｑ、すな
わち０．０４モル）を滴下して加える。混合物を８０℃
とし、７２時間撹拌を継続する。混合物を氷に投入し、
エーテルで抽出する。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させる。ジイソプロピルエーテ
ルから結晶化させたオイルを採取する。 − 収率：７０％ − 融点：１４１〜１４２℃（ジイソプロピルエーテ
ル） 段階Ｃ：１［（３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
トラメチル−６−トリメチルアセトキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−
メトキシフェニル）ピペラジン 例８３の段階Ｂと同様に反応を実施し、目的の化合物を
生成する。 − 収率：６４．７％ − 融点：１０１〜１０２℃（ジイソプロピルエーテ
ル） 例１０６：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（１，１−ジ
フェニル−１−アセトキシメチル）ピペリジン 段階Ａ：１−［（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）カルボニル］−４−（１，１−ジフェニ
ル−１−ヒドロキシメチル）ピペリジン ３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸２．７ｇ（０．００９４モル）
を、無水ベンゼン１５０ｃｍ³ に溶解する。塩化チオニ
ル４ｃｍ³ を滴下して加える。混合物を還流温で４時間
放置し、溶剤を蒸発させる。残渣をベンゼンに溶解した
後、再び蒸発させる。この操作を２回繰り返す。油状の
残渣を無水ジクロロエタン３０ｃｍ³ で希釈する。この
酸塩化物溶液を、１，１−ジフェニル−１−（４−ピペ
リジル）メタノール６ｇ（０．２２モル）をジクロロエ
タン１００ｃｍ³ に懸濁した懸濁液に一滴ずつ注入す
る。混合物を一晩撹拌し、濾過し、蒸発させる。シリカ
カラムにおいてジクロロメタンで溶出して精製し、オイ
ルを得る。ジイソプロピルエーテルから結晶化させたオ
イルを採取する。 − 収率：７７．５％ − 融点：１８８〜１８９℃（イソプロピルエーテル）

【００５２】段階Ｂ：１−［（６−アセトキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）カルボニル］−４−（１，
１−ジフェニル−１−アセトキシメチル）ピペリジン 前段階において得られた化合物０．５ｇ（０．００２モ
ル）を、氷温で、塩化アセチル溶液３０ｃｍ³ に投入す
る。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させる。油状の残
渣を無水ベンゼンに溶解し、蒸発させ、得られたオイル
を中性のシリカカラムを通し、ジクロロメタンで溶出し
て精製する。

【００５３】段階Ｃ：１−［（６−アセトキシ−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−
（１，１−ジフェニル−１−アセトキシメチル）ピペリ
ジン Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬０．３ｇ（０．７２ミリモル）
を、前段階において得られた化合物４００ｍｇ（０．０
０６モル）を無水トルエン１００ｃｍ³ に溶解した溶液
に添加する。混合物を還流温度で１２時間放置し、蒸発
させ、得られたオイルをシリカカラムにおいてジクロロ
メタンで溶出して精製する。黄色のオイルが得られる。 − 収率：６７％ 例１０７：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（１，１−ジ
フェニルメチリジニル）ピペリジン １Ｍ ＮａＯＨ５ｃｍ³ を、例１０６で得られた化合物
０．４ｇ（０．７モル）のエタノール溶液３０ｃｍ³ に
添加する。混合物を窒素気流下に２時間撹拌し、水５０
ｃｍ³ を添加する。混合物を２Ｍ塩酸で酸性化し、濾過
する。 − 収率：８３．３％

【００５４】例１０８：Ｎ−フェニル−３，４−ジヒド
ロ−６−アセトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 段階Ａにおいて６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸を、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒ
ドロ−３，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸に置き換えて、例１と同様に
反応を実施することにより、表題の生成物が得られる。 例１０９：Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−３，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 表題の生成物は、例１０８の化合物から出発して、例２
と同様に反応を実施することにより得られる。 − 収率：４５％ − 融点：１７５℃

【００５５】例１１０：１−［（３，４−ジヒドロ−６
−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−
（第三−ブトキシカルボニル）ピペラジン 段階Ａ：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）カルボニル］ピペラジン ３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−２，５，７，８−
テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸２．７ｇ（０．００９モル）を、無水ジクロロエタン
２００ｃｍ³ に溶解する。カルボニルジイミダゾル１ｅ
ｑ（０．００９モル）、すなわち１．５ｇを添加する。
混合物を１時間撹拌した後、ジクロロエタン２００ｃｍ
³ に溶解したピペラジン７．５ｇ（０．００９モル）を
添加する。蒸発後に得られたオイルを、シリカカラムに
おいてＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／エタノール／ＮＨ₄ ＯＨ（８８／
１０／２）混合物で溶出して精製し、イソプロピルエー
テルから結晶化させる。 − 収率：５１％

【００５６】段階Ｂ：１−［（３，４−ジヒドロ−６−
アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−イル）カルボニル］４−（第三−
ブトキシカルボニル）ピペラジン ジ−第三−ブチルピロカーボネート１ｇ（１．１ｅｑ、
すなわち０．００４モル）を、前段階において得られた
化合物１．４ｇ（０．０３モル）とトリエチルアミン
０．７５ｃｍ³ を水およびジオキサンの５０％混合液中
に溶解した溶液に添加する。混合物を室温で２時間撹拌
する。蒸留したエチルアセテートと水を添加する。有機
相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、カラムに
おいて塩化メチレンで溶出し精製する。透明な油状生成
物が得られる。 − 収率：６０％ 段階Ｃ：１−［（３，４−ジヒドロ−６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）チオカルボニル］―４−（第三−ブトキ
シカルボニル）ピペラジン 目的の化合物は、例８３の段階Ｂと同様に反応を実施す
ることによって得られる。

【００５７】例１１１：１−［（６−アセトキシ−３，
４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］ピペラ
ジン 例１１０において得られた化合物１．１ｇ（２．３×１
０^-3モル）を、トリフルオロ酢酸３０ｃｍ³ に溶解す
る。混合物を２時間撹拌し、蒸発させ、残渣を塩化メチ
レンに溶解する。トリエチルアミン４ｃｍ³ を添加す
る。混合物を３時間撹拌する。有機相を水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色の光沢の
ある物質が得られる。 − 収率：８１％ 例１１２：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−［２，６−ジ
（１−ピロジニリル）−４−

【化２８】 例１１１において得られた化合物０．８ｇ（１．８×１
０^-3モル）および４−クロロ−２，６−ジ（１−ピロジ
ニリル）ピリミジン１．５ｇ（５．６×１０^-3モル）を
無水ピリジン５０ｃｍ³ に溶解する。混合物を２時間還
流加熱し、蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解す
る。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、蒸発後に得られた油状
生成物をシリカカラムにおいてジクロロメタンで溶出し
て精製する。黄色の油状生成物が得られる。 − 収率：２５％ − 融点：１６８℃ − 赤外線スペクトルの特性： ν（ＯＨ） ：３４４０ｃｍ^-1

【００５８】例１１３〜１２２：前記の方法を用いるこ
とによって、適当な出発物質から下記の例の化合物を得
ることも可能である。 例１１３：Ｎ−フェニル−６−アセトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−３−エチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１１４：Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−３−エチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−
ｌ−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド 例１１５：１−［（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−３−エチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン 例１１６：１−［（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−３−エチル−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン 例１１７：１−［（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−７−第三−ブチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）チオカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン 例１１８：１−［（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−７−第三−ブチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）チオカルボニル］−４−（４−フルオロフェニル）
ピペラジン 例１１９：１−［（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−イル）チオカルボニル］−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン 例１２０：１−［（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−５，７，８−トリメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−イル）チオカルボニル］−４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン 例１２１：１−［（６−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−３，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン 例１２２：１−［（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−３，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン 例１２３：Ｎ−（４−グアニジノ−１−ブチル）−３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキ
シアミド 例１２４：エチル １−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−イル）チオカルボニル］−４−ヒド
ロキシピロリジン−２−カルボキシレート 例１２５：１−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）チオカルボニル］−４−ヒドロキシピ
ロリジン−２−カルボン酸

【００５９】本発明の化合物の薬理試験 （本化合物を、国際公開ＷＯ ８８／０８４２４号明細
書の例１０２に記載の先行技術の最も類似した化合物と
比較する） 例Ａ：抗過酸化活性の試験 本発明の化合物の・ＯＨラジカル補足することができる
作用を、ラット脳ホモジネートを用いて、一方では脂質
の自発性の過酸化について、他方ではＦｅ²⁺／アスコル
ビン酸（１０μm ／２５０μm ）系によって誘導される
過酸化について研究した。自発性の脂質過酸化の測定で
は、ラット脳ホモジネートを試験化合物の存在下または
非存在下に、３７℃で６０分間置いた。反応を０℃で停
止し、マロンジアルデヒドの定量分析を、Ｙａｇｉ，
Ｋ．、（１９７６）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．、１
５、２１２〜２１６の方法によりチオバルビツル酸を用
いて行う。脂質過酸化は、マロンジアルデヒドのナノモ
ル数として表されるチオバルビツル酸と反応する物質に
よって定量する。誘導された脂質過酸化の測定の際に
は、ホモジネートにラジカル誘発系であるＦｅ²⁺／アス
コルビン酸を添加すること以外は、前記と同じ方法をと
った。対照物質はプロブコールおよびビタミンＥであ
る。基質の過酸化を５０％阻害する試験化合物の濃度、
または１０^-5Ｍの濃度の本発明の化合物の酸化防止活性
を計算する。本発明のある種の化合物は、先行技術の最
も類似した化合物の１００倍強い特別強力な過酸化防止
活性を有すると思われる。この非常に有利な結果は、過
酸化が自発的なものまたは化学系によって誘導されるも
のかに関わらず得られる。

【表１】

【００６０】例Ｂ：酸化からＬＤＬを保護する能力の検
討 本発明の化合物の、酸化ＬＤＬの割合を減少させる能力
を、下記の方法で測定した。正常なＬＤＬ、フリーラジ
カルを生成するＣｕ²⁺系、および試験化合物を、一緒に
２４時間インキュベーションする。高性能クロマトグラ
フィー法であるＦＰＬＣ（迅速タンパク質液体クロマト
グラフィー）によって媒質の分析を行った後、結果を得
る。試験化合物の保護能力は、陽性対照物質であるプロ
ブコールで得られたクロマトグラムとの比較により検討
する。本発明の化合物が非常に顕著な保護作用を有し、
それは先行技術の最も類似した化合物のものよりも著し
く強力であることは明らかである。

【００６１】例Ｃ：本発明によって用いられる式（Ｉ）
の化合物の、エイコサノイドの合成に対する阻害活性の
検討 １）シクロゲナーゼから生じるエイコサノイドの合成に
対する、阻害活性の検討この検討の目的は、カルシウム
イオノフォアＡ２３１８７によって刺激されたヒト顆粒
球のシクロオキシゲナーゼにより産生される主要なエイ
コサノイドの１つであるプロスタグランジンＥ₂ （ＰＧ
Ｅ₂ ）の分泌に対する、本発明により用いられる分子の
阻害活性を測定することである。 方法： ヒト顆粒球の単離 ２週間のあいだ医薬を服用していない血液提供者からの
ヒト静脈血を、血液１０容量当たり抗凝固剤（２．７３
％クエン酸、４．４８％クエン酸ナトリウム、２％グル
コース）１容量が入っているポリプロピレンチューブ中
に採血する。採血後１時間以内に、６％デキストランを
血液に添加する（０．３ｃｍ³ ／ｃｍ³ 血液）。３７℃
で３０分間インキュベートした後、白血球を豊富に含む
血漿を１００ｇの速度で５分間、４℃で遠心分離する。
沈殿を、０．８３％ＮＨ₄ Ｃｌ３ｃｍ³ で再懸濁し（混
入している赤血球を溶解するため）、１００ｇの速度で
５分間、４℃で遠心分離する。単核および多核の白血球
を豊富に含む沈殿を、下記の組成（ミリモル）、１３７
ＮａＣｌ、２．６８ＫＣｌ、８．１Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ 、
１．４７ＫＨ₂ ＰＯ₄ 、０．９ＣａＣｌ₂ 、０．５Ｍｇ
Ｃｌ₂ を含有するリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）５ｃｍ
³ 中に回収し、Ｆｉｃｏｌｌ Ｔｙｐｅ ４００溶液３
ｃｍ³ で１．０７７の密度で沈殿させる。４２０ｇの速
度で３０分間、４℃で遠心分離した後、顆粒球を豊富に
含む沈殿をリン酸塩緩衝液５ｃｍ³ で再懸濁し、１００
ｇの速度で５分間、４℃で遠心分離する。最終的に、顆
粒球を計数してリン酸塩緩衝液で密度を３×１０⁶ 細胞
／ｃｍ³ に合わせる。

【００６２】カルシウムイオノフォアＡ２３１８７によ
る顆粒球の刺激：細胞（３×１０⁶ 細胞／ｃｍ³ ）を、
試験生成物の非存在下または所望の濃度での存在下にお
いて、３７℃で１５分間プレインキュベーションする。
その後、細胞を、５×１０^-6ＭのＡ２３１８７（原液は
ＤＭＳＯ中に１０^-2Ｍ）で、１５分間、３７℃で刺激す
る。基準値は、試験生成物もＡ２３１８７も添加しない
細胞から測定する。反応を氷中で停止し、２５０ｇの速
度で５分間、４℃で遠心分離した後、上清を回収する。 ＰＧＥ₂ の定量分析：産生したＰＧＥ₂ の量を、放射線
免疫試験（ＲＩＡ）によって測定する。検量範囲は、通
常のＰＧＥ₂ 濃度と同じ条件下で作成する。 結果：本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、シクロオキ
シゲナーゼによるエイコサノイドの合成に対し阻害活性
を示し、これはプロブコールのものよりも非常に強力で
ある。

【００６３】２）リポキシゲナーゼから生成するエイコ
サノイドの合成に対する阻害活性の検討 エイコサノイドの合成に対する本発明に記載の式（Ｉ）
の化合物の阻害活性を、洗浄したヒト多核細胞におい
て、試験化合物の存在下または非存在下において、カル
シウム（カルシウムイオノフォアＡ２３１８７）による
細胞活性化の後に測定する。ヒト多核細胞でリポキシゲ
ナーゼにより産生される主要なエイコサノイドであるロ
イコトリエンＢ₄ （ＬＴＢ₄ ）の産生を、放射性免疫試
験によって測定する。本発明に記載の式（Ｉ）の化合物
は、リポキシゲナーゼによるエイコサノイドの合成に対
する阻害活性を示し、これはプロブコールのものよりも
非常に強力である。

【表２】本発明の化合物の、リポキシゲナーゼによるエ
イコサノイドの合成に対する阻害活性

【００６４】結論 例Ｃの試験１および２は、本発明に記載の化合物がエイ
コサノイドの合成に対し強い阻害活性を有することを示
している。 例Ｄ：本発明の化合物の細胞内ｐＨに対する保護作用の
試験 本発明の化合物の細胞内ｐＨに対する保護作用を、培養
カルジオサイトのＣｌ^- ／ＨＣＯ^3-担体（細胞内ｐＨレ
ギュレーター）において試験した。 方法：培養カルジオサイト（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，１９９１，２０５巻，２９〜３４頁） 細胞：ＡＴＣＣ（ロックビル、メリーランド、米国）に
よって市販されているラットの心臓の筋芽細胞（Ｈ₉ Ｃ
₂ ）のラインを用いた。これらの細胞では、重炭酸塩の
一方向性の排出は殆どの場合ナトリウム非依存性Ｃｌ^-
／ＨＣＯ^3-交換体によって行われ、重炭酸塩の一方向性
の流入は殆どの場合細胞外Ｎａ⁺ と結合した重炭酸塩担
体（ナトリウム依存性Ｃｌ^- ／ＨＣＯ^3-交換体）によっ
て行われる。同時に起こる細胞内ｐＨの変動は、蛍光分
光測定により追跡することができる。細胞を７５ｃｍ²
培養フラスコ中で培養した。各過程で、細胞をトリプシ
ン処理により剥離した。細胞を、特別な容量の新しい培
養培地に再び懸濁し、３．１５ｃｍ² の無菌カバーグラ
ス上に播種する。細胞は、１〜２日後に、コンフルエン
トの状態で使用する。 ＢＣＥＣＦ（２′，７′−ビス（カルボキシエチル）−
５（６）−カルボキシフルオレセイン）を用いた細胞内
ｐＨの測定：フルオレセインから誘導した分子、ＢＣＥ
ＣＦを用いたが、この螢光はそのプロトン化の状態によ
って変化するのであり、この分子は５０８ｎｍで励起さ
れた後、５２５ｎｍで特有の特徴的な蛍光を発するが、
ｐＨが小さいので総て小さい。ＢＣＥＣＦの螢光を細胞
内ｐＨについて、Ｋ⁺ 濃度が細胞内Ｋ⁺ 濃度と等しい培
地中で、ニゲリシン（Ｋ⁺ をＨ⁺ と交換し、細胞内外の
ｐＨを等しくするイオノフォア）１０μＭの存在下に検
量する。既知量の１Ｍ ＭＯＰＳ酸（４−モルホリノプ
ロパンスルホン酸）を、量を増やしながら培地に添加
し、その結果生じるｐＨおよび螢光を測定する。

【００６５】ＢＣＥＣＦ荷電：初期培養培地を取り除
き、リンゲル液で２回洗浄した後、エステル化体である
ＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有するリンゲル液１ｃｍ³ 中で、
３７℃でカバーグラスをインキュベートする。リンゲル
液は以下の組成（ミリモル）、ＮａＣｌ １４５、ＫＣ
ｌ ５、ＭｇＣｌ₂ １、ＣａＣｌ₂ １、ＭＯＰＳ−
ＴＲＩＳ １０（ｐＨ７．４）、グルコース５を含有す
る。その後培地をＢＣＥＣＦ−ＡＭを含まないリンゲル
液と交換し、細胞を３７℃で１０分間培養して、ラベル
の脱エステル化を良好に起こさせる。最終的に、細胞を
リンゲル液中、またはＮａ⁺ Ｃｌ^-２５ｍＭをＮａ⁺ Ｈ
ＣＯ^3-２５ｍＭで置換した同様の培地（重炭酸塩培地）
（ｐＨは一定）中で、室温（２５℃）で１０分間培養す
る。この最終段階は、細胞を実験温度に適応させるため
のものである。適宜、それは重炭酸塩の機能として細胞
質ｐＨの平衡化を可能とする。重炭酸塩の流入を測定す
る目的では、細胞を重炭酸塩の非存在化にプレインキュ
ベートした後、実験における測定は重炭酸塩の存在下で
実施する（重炭酸塩流入期＝アルカリ性化）。逆に、重
炭酸塩の排出を測定する目的では、細胞を重炭酸塩の存
在下でプレインキュベートした後、実験における測定を
重炭酸塩の非存在化で実施する（重炭酸塩排出期＝酸性
化）。重炭酸塩の排出に対する実験では、［Ｎａ
⁺ Ｈ⁺ ］交換体が活性化するとき発生するｐＨ平衡を低
下させるため、アミロライド２ｍＭの存在下で実施する
ことに留意すべきである。

【００６６】螢光の測定 カバーグラスを、実験的培地（リンゲル液または重炭酸
塩培地）２ｃｍ³ を入れた蛍光計のタンクに置いた支持
台上に垂直に設置する。５０８ｎｍで励起後、島津ＲＦ
５０００蛍光分光計において５２５ｎｍで螢光を測定す
る。励起および放射スリットは５ｎｍである。測定は室
温（２５℃）で２秒ごとに行う。標準的な実験（１枚の
カバーグラス）は、約１５分継続する。適宜、実験終了
時に、Ｋ⁺ 培地にニゲリシンを添加し、引き続いて一定
量の酸（２ｃｍ³ の容量中に１Ｍ ＭＯＰＳ５μｌ）を
添加することにより検量を行う。これらの実験におい
て、細胞の自己螢光およびバックグラウンドノイズは無
視できるものである（総シグナルの１％未満、すなわち
シグナル／ノイズ比は１００を上回る）。

【００６７】結果：本試験の結果は、本発明の化合物
が、カルジオサイトからの重炭酸塩の排出の非常に強力
な阻害剤であることを示している。カルジオサイトから
の重炭酸塩の排出は、ナトリウム非依存性Ｃｌ^- ／ＨＣ
Ｏ^3-交換体によって行われ、ナトリウム依存性のものに
より行われるものではない。一方、本発明の化合物は、
ナトリウム依存性Ｃｌ^- ／ＨＣＯ^3-交換体によって実質
的に行われる重炭酸塩の流入に対しては、非常に弱い阻
害剤であると思われる。結論として、本発明の化合物
は、細胞で重炭酸塩の保持に関わる性質を持つナトリウ
ム非依存性Ｃｌ^- ／ＨＣＯ^3-交換体の、強力な阻害剤で
ある。これは、虚血組織においては、細胞の酸性化の中
和、およびこの酸性化に伴うイオン性および代謝性の傷
害に対して好ましいものである。

【００６８】例Ｅ：急性毒性試験 急性毒性は、一群３匹のマウス（２０±２ｇ）に、式
（Ｉ）の化合物（０．１／０．２５／０．５０／０．７
５／１ｇ／ｋｇ）を経口投与して評価した。投与後、最
初の日は一定間隔で、２週間のあいだ毎日、動物を観察
した。式（Ｉ）の化合物は完全に無毒性であると思われ
る。１ｇ．ｋｇ^-1の用量を投与後でも死亡は認められな
かった。この用量の投与後、障害は認められない。

【００６９】例Ｆ：製薬組成物：錠剤 Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−チオカルボキシアミド１０ｍｇ用量を含有する
錠剤 １０００錠を調製する処方： Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボキシアミド・・・・１０ｇ 小麦澱粉 ・・・・１５ｇ トウモロコシ澱粉 ・・・・１５ｇ 乳糖 ・・・・６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ・・・・ ２ｇ シリカ ・・・・ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ・・・・ ２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 31/44 31/445 31/47 31/495 31/505 Ｃ０７Ｄ 311/66 311/70 311/72 １０１ １０２ 405/12 ２１３ ２１５ ２１７ ２３９ 407/12 ３０７ ３１１ 409/12 ３１１ 417/12 ２７７ 471/04 １１３ 498/20 (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ ドゥ ヴィルニューブ レタング 50 (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニャール フランス国パリ，リュ ブランシオン 69 ビ (72)発明者 ジャン − フランソワ ルノ ドゥ ラ ファヴリ フランス国ル シュスネ，ロックンクー ル，リュ デ エラブル ７ (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，クロ デュ メスニル − ルト デュ ペク ９ (56)参考文献 特開 平２−215778（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503198（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開436936（ＥＰ，Ａ)

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 ｎは、０または１の整数であり、 Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、およびＲ₇ は、同一で
   あるかまたは異なり、それぞれ水素原子または低級アル
   キル基Ｒ_a −を表し、Ｒ_a は１〜８個の炭素原子を有す
   る線状または分枝したアルキル基であり、 Ｒ₅ は、 − 水素原子、 − 低級アルキル基Ｒ_a −、 − 低級アシル基Ｒ_a −ＣＯ−、 − Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態のアルコキシアルキル基、 − Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−の形態のアルコキシカルボニル
   基、 − Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態のアルコキシカルボ
   ニルアルキル基、 − ＨＯＯＣ−Ｒ_a −の形態のカルボキシアルキル基、 〔但し、Ｒ_a およびＲ_b は、同一であるかまたは異な
   り、それぞれ１〜８個の炭素原子を有する線状または分
   枝したアルキル基である〕であり、 Ｒ₈ およびＲ₉ は、 − それらが結合している窒素原子と一緒になって、 ・ピペラジン、 ・置換ピペラジン、 ・ピペリジン、 ・置換ピペリジン、 ・ピロリジン、 ・置換ピロリジン、 ・モルホリン、 ・１個以上のアルキル基で置換されたモルホリン、 ・テトラヒドロピリジン、 ・チオモルホリン、 ・５〜１２個の構成員を有するアザスピラン、 ・１個以上のアルキル基またはオキソ基で置換された、
   ５〜１２個の構成員を有するアザスピラン、 ・７〜１２個の構成員を有し、所望により酸素、硫黄お
   よび窒素から選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を
   その骨格に含む単環式または二環式のアザシクロアルキ
   ル、 ・７〜１２個の構成員を有し、１個以上のアルキル基ま
   たはオキソ基で置換され、所望により酸素、硫黄および
   窒素から選択される１〜２個の追加のヘテロ原子を含む
   単環式または二環式のアザシクロアルキル、 ・基−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ₂ （但し、ｋは２、３
   または４の整数）、 および ・置換された−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ₂ （但し、ｋ
   は前記に定義された通りである）、 から選択される基を形成し、 前記のピペラジン、ピペリジン、ピロリジンおよび−Ｎ
   Ｈ−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ₂ のような基に関する「置換さ
   れた」という用語は、これらの基が１個以上のハロゲン
   原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｒ₁₀基または
   基 【化２】 〔式中、Ｒ₁₀は、 ・アルキル、 ・アルコキシ、 ・アルケニル、 ・−（ＣＨ₂ ）ｎ−Ｒ₁₁または 【化３】 （式中、ｎは０または１〜５の整数であり、Ｒ₁₁はフェ
   ニル、ベンズヒドリル、１，１−ジフェニルメチルイン
   デニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、
   ピリミジニル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ
   ジオキサニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、シ
   クロアルキルおよびジシクロアルキルメチルから選択さ
   れる基であり、「シクロアルキル」という用語は３〜１
   ２個の構成員を有する単環または二環性基を表す）から
   選択され、基Ｒ₁₀は、ハロゲン、トリフルオロメチル、
   オキソ、カルボキシル、ヒドロキシル、アルキル、アル
   コキシ、ハロアルコキシ、アセチルおよびピロリジニル
   から選択される１個以上の基で、それ自身を置換するこ
   とができる〕によって置換されていることを意味し、 または − Ｒ₈ およびＲ₉ は、同一であるかまたは異なり、そ
   れぞれ ・水素原子、 ・低級アルキル基Ｒ_a −または置換された低級アルキル
   基Ｒ_a −、 ・低級アルケニル基または置換された低級アルケニル基
   （アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する線状また
   は分枝した不飽和炭化水素である）、 ・基Ａ−（ＣＨ₂ ）_m −または置換された基Ａ−（ＣＨ
   ₂ ）_m −（但し、ｍは０、１または２の整数であり、Ａ
   は３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であ
   る）、 ・Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態のアルコキシアルキル基、ま
   たは、Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態の置換されたアルコキシ
   アルキル基（但し、Ｒ_a およびＲ_b は同一であるかまた
   は異なり、１〜８個の炭素原子を有する線状または分枝
   した低級アルキル基である）、 ・Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態のアルコキシカルボニ
   ルアルキル基またはＲ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態の置
   換されたアルコキシカルボニルアルキル基（Ｒ_a および
   Ｒ_b は前記に定義したとおりである）、 ・基Ｂ−（ＣＨ₂ ）_q −または置換された基Ｂ−（ＣＨ
   ₂ ）_q −（但し、ｑは、０、１、２または３の整数であ
   り、Ｂはナフタレン、１，３−ジオキサン、ピランまた
   はベンゾピラン基である）、 ・基Ｅ−（ＣＨ₂ ）_q −または置換された基Ｅ−（ＣＨ
   ₂ ）_q −（但し、ｑは前記に定義したとおりであり、Ｅ
   は前記に定義したとおりの置換または未置換のアザスピ
   ランまたはアザシクロアルキル基である）、 ・フェニル−（ＣＨ₂ ）_q −基または置換されたフェニ
   ル−（ＣＨ₂ ）_q −基（但し、ｑは前記に定義したとお
   りである）、 ・ヘテロアリール−（ＣＨ₂ ）_q −基または置換された
   ヘテロアリール−（ＣＨ₂ ）_q −基（但し、ｑは前記に
   定義したとおりであり、ヘテロアリールは、フラン、キ
   ノリン、イソキノリン、ピリジン、チオフェン、チアゾ
   ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
   ル、ナフチリジン、ベンゾフラン、β−カルボリンおよ
   びγ−カルボリンから選択される）、 ・未置換の、または１〜６個の炭素原子を有する線状ま
   たは分枝した１個以上のアルキル基によって置換され
   た、グアニジノまたはアミジノ基、または ・下記の基Ｄ₁ 〜Ｄ₄ 【化４】 の１個を表し、 この一般式（Ｉ）の記載の際に、前記に定義した、低級
   アルキルＲ_a −、低級アルケニル、Ａ−（ＣＨ₂ ）_m
   −、アルコキシアルキルＲ_a −Ｏ−Ｒ_b −、アルコキシ
   カルボニルアルキルＲ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −、Ｂ−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_q −、フェニル−（ＣＨ₂ ）_q −およびヘテロア
   リール−（ＣＨ₂ ）_q −の基に関する「置換された」と
   いう用語は、特に断らない限り、これらの基が１個以上
   の、同一または異なる次の基によって置換されているこ
   とを意味する。 低級アルキルＲ_c −、 低級アルコキシＲ_c −Ｏ−、 低級アシルＲ_c −ＣＯ−、 トリフルオロメチル、 カルボキシル、 ヒドロキシル、 オキソ、 グアニジノ、 アミジノ、または ハロゲン原子、 （但し、Ｒ_c は１〜６個の炭素原子を有する線状または
   分枝したアルキル基を表す） を有する化合物、純粋な形態または混合物の形態でのそ
   の光学異性体、並びに、適宜製薬上許容可能な酸または
   塩基とのその付加塩。
2. 【請求項２】 ｎが０であり、Ｒ₈ が水素原子であり、
   Ｒ₉ が未置換のフェニル基であるか、または低級アルキ
   ルＲ_c −、低級アルコキシＲ_c −Ｏ−、低級アシルＲ_c
   −ＣＯ−、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロ
   キシルおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置
   換されたフェニル基（但し、Ｒ_c は１〜６個の炭素原子
   を有する線状または分枝したアルキル基を表す）であ
   る、請求項１に記載の化合物、純粋な形態または混合物
   の形態でのその光学異性体、およびその製薬上許容可能
   な酸または塩基の付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₅ が水素原子である、請求項１に記載
   の化合物、純粋な形態または混合物の形態でのその光学
   異性体およびその製薬上許容可能な酸または塩基の付加
   塩。
4. 【請求項４】 Ｒ₈ およびＲ₉ が、それらと結合してい
   る窒素原子と一緒になって、置換されたまたは未置換ピ
   ペラジンを形成する、請求項１に記載の化合物、その光
   学異性体、およびその製薬上許容可能な酸または塩基の
   付加塩。
5. 【請求項５】 Ｎ−フェニル−６−ヒドロキシ−３，４
   −ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１
   −ベンゾピラン−２−チオカルボキサミドである、請求
   項１に記載の化合物、その光学異性体およびその製薬上
   許容可能な酸または塩基の付加塩。
6. 【請求項６】 Ｎ−（２，４，５−トリメチルフェニ
   ル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
   ７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
   チオカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、
   その光学異性体およびその製薬上許容可能な酸または塩
   基の付加塩。
7. 【請求項７】 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−６
   −ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テ
   トラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−チオカルボ
   キサミドである、請求項１に記載の化合物、その光学異
   性体およびその製薬上許容可能な酸または塩基の付加
   塩。
8. 【請求項８】 Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
   ７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
   チオカルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、
   その光学異性体およびその製薬上許容可能な酸または塩
   基の付加塩。
9. 【請求項９】 １−〔（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロ
   キシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−２−イル）チオカルボニル〕−４−（４−ク
   ロロベンズヒドリル）ピペラジンである、請求項１に記
   載の化合物、その光学異性体およびその製薬上許容可能
   な酸または塩基の付加塩。
10. 【請求項１０】 Ｎ−（３，５−ジ（第三−ブチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシ−３，４−
    ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−２−チオカルボサミドである、請求項１
    に記載の化合物、その光学異性体およびその製薬上許容
    可能な酸または塩基の付加塩。
11. 【請求項１１】 １−〔（３，４−ジヒドロ−６−ヒド
    ロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−２−イル）チオカルボニル〕−４−（４−
    フルオロフェニル）ピペラジンである、請求項１に記載
    の化合物、その光学異性体およびその製薬上許容可能な
    酸または塩基の付加塩。
12. 【請求項１２】 Ｎ−フェニル−３，４−ジヒドロ−６
    −ヒドロキシ−３，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−
    １−ベンゾピラン−２−チオカルボキサミドである、請
    求項１に記載の化合物、その光学異性体およびその製薬
    上許容可能な酸または塩基の付加塩。
13. 【請求項１３】 出発物質として、式（II）の化合物 【化５】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびｎ
    は、請求項１と同じ意味である）を用いて、これを無水
    塩基性媒質中で、化合物Ｒ₅ ″−ＨａｌまたはＲ₅ ″−
    Ｏ−Ｒ₅ ″（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ
    ₅ ″は低級アシル基Ｒ_a −ＣＯ−であり、Ｒ_a は請求項
    １に定義したとおりである）でエステル化して、式（II
    I) 【化６】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、ｎおよ
    びＲ₅ ″は前記に定義したとおりである）を有する化合
    物を生成させ、 これをハロゲン化剤と反応させることによってそのハロ
    ゲン化物に転換した後、好適な溶剤中で、アルカリ性化
    合物の存在下にて、式（IV） 【化７】 （式中、Ｒ₈ およびＲ₉ は請求項１に記載のものと同じ
    意味である）を有するアミンで処理し、式（Ｉａ） 【化８】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
    Ｒ₉ 、ｎおよびＲ₅ ″は前記に定義したとおりである）
    を有する化合物を生成させた後、 これを、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物
    と反応させてケン化して、式（Ｉｂ） 【化９】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
    Ｒ₉ およびｎは前記に定義したとおりである）の化合物
    とし、 次いで、適宜、式Ｒ₅ ″´−Ｏ−Ｒ₅ ″´またはＲ₅ ″
    ´−Ｈａｌ´の誘導体（式中、Ｈａｌ´はハロゲン原子
    であり、Ｒ₅ ″´は低級アルキル基Ｒ_a 、低級アシル基
    Ｒ_a −ＣＯ−、Ｒ_a −Ｏ−Ｒ_b −の形態のアルコキシア
    ルキル基、Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−の形態のアルコキシカルボ
    ニル基、Ｒ_a −Ｏ−ＣＯ−Ｒ_b −の形態のアルコキシカ
    ルボニルアルキル基、または、ＨＯＯＣ−Ｒ_a −の形態
    のカルボキシアルキル基であり、Ｒ_a およびＲ_b は請求
    項１に定義したとおりである）と反応させることによっ
    てエーテル化して、式（Ｉｃ） 【化１０】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
    Ｒ₉ 、ｎおよびＲ₅ ″´は前記に定義したとおりであ
    る）を有する化合物を生成させ、 次に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物
    を、ローウェッソン試薬と反応させ、対応する請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物を生成させることを特徴と
    し、 所望であれば、式（Ｉ）のこれらの化合物を、 − 精製し、 − 純粋な形態または混合物の形態のそれらの光学異性
    体に分離し、または − 製薬上許容可能な塩基または酸でそれらの付加塩へ
    転換する、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物を
    製造する方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ₅ が水素原子である、請求項１に記
    載の式（Ｉ）を有する化合物の具体的な場合である、式
    （Ｉ´） 【化１１】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
    Ｒ₉ およびｎは請求項１に定義したとおりである）を有
    する化合物、および Ｒ₅ が基Ｒ₅ ″´である、請求項１に記載の式（Ｉ）を
    有する化合物の具体的な場合である、式（Ｉ´ａ） 【化１２】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
    Ｒ₉ およびｎは式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｒ
    ₅ ″´は請求項１３に定義したとおりである）を有する
    化合物を得る方法であって、 Ｒ₅ が基Ｒ₅ ″である、式（Ｉ）を有する化合物の具体
    的な場合である、式（Ｉ″） 【化１３】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ 、
    Ｒ₉ およびｎは前記に定義した通りであり、Ｒ₅ ″は低
    級アシル基Ｒ_a −ＣＯ−であって、Ｒ_a は請求項１に定
    義したとおりである）を有する化合物を、アルカリ金属
    またはアルカリ土類金属水酸化物と反応させることによ
    ってケン化して、式（Ｉ´）の対応する化合物を生成さ
    せ、これを、適宜、式Ｒ₅ ″´−Ｏ−Ｒ₅ ″´またはＲ
    ₅ ″´−Ｈａｌ″（式中、Ｈａｌはハロゲン原子であ
    り、Ｒ₅ ″´は前記に定義したとおりである）を有する
    化合物と反応させることによりエーテル化またはエステ
    ル化し、式（Ｉ´ａ）の化合物を有する対応する化合物
    を生成させることを特徴とし、所望であれば、式（Ｉ
    ´）および（Ｉ´ａ）を有する化合物を、 − 精製し、 − 純粋な形態または混合物の形態でのそれらの光学異
    性体に分離し、または− 製薬上許容可能な塩基または
    酸でそれらの付加塩へ変換する方法。
15. 【請求項１５】 Ｒ₅ ″が６、７または８個の炭素原子
    を有する線状または分枝したアシル基である、請求項１
    ３または１４の方法。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物、または製薬
    上許容可能な酸または塩基とのその付加塩を、１種類以
    上の製薬上許容可能な賦形剤と組み合わせて含有する抗
    酸化剤。