JPH07149638A - 耐性新生物の治療法 - Google Patents
耐性新生物の治療法Info
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- JPH07149638A JPH07149638A JP6247763A JP24776394A JPH07149638A JP H07149638 A JPH07149638 A JP H07149638A JP 6247763 A JP6247763 A JP 6247763A JP 24776394 A JP24776394 A JP 24776394A JP H07149638 A JPH07149638 A JP H07149638A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を含有する耐性新生物の治療のための医薬組成物が提供
される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトまたは他の哺乳
動物の耐性新生物を治療することができる。
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を含有する耐性新生物の治療のための医薬組成物が提供
される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトまたは他の哺乳
動物の耐性新生物を治療することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、耐性新生物を治療する
ための医薬組成物を提供するものである。
ための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】外科手術および放射線療法と共に、化学
療法は多くの癌に対して効果的な治療である。実際、い
くつかのタイプの癌が化学療法によって治療され得ると
現在考えられており、これらの癌にはホジキン病、大細
胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、睾丸癌、および初期
乳癌が含まれる。他の癌、例えば、卵巣癌、小細胞肺癌
および進行性乳癌は未だ治療可能ではないが、組合せ化
学療法に陽性反応を示す。癌治療において最も重要かつ
未解決の問題の１つは薬物耐性である。薬物耐性には、
化学療法による治療時の内在耐性と獲得薬物耐性の両方
が含まれる。この問題は組合せ化学療法の一層の重要性
の根拠となるが、これは、該療法が耐性細胞の出現を避
け、かつ既に薬物耐性である既存細胞を殺さなければな
らないためである。
療法は多くの癌に対して効果的な治療である。実際、い
くつかのタイプの癌が化学療法によって治療され得ると
現在考えられており、これらの癌にはホジキン病、大細
胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、睾丸癌、および初期
乳癌が含まれる。他の癌、例えば、卵巣癌、小細胞肺癌
および進行性乳癌は未だ治療可能ではないが、組合せ化
学療法に陽性反応を示す。癌治療において最も重要かつ
未解決の問題の１つは薬物耐性である。薬物耐性には、
化学療法による治療時の内在耐性と獲得薬物耐性の両方
が含まれる。この問題は組合せ化学療法の一層の重要性
の根拠となるが、これは、該療法が耐性細胞の出現を避
け、かつ既に薬物耐性である既存細胞を殺さなければな
らないためである。
【０００３】アンスラサイクリン類は一群の重要な腫瘍
溶解物質である。ドキソルビシン（アンスラサイクリン
の１種）は、当分野でアドリアマイシン（Ａdriamycin
TM）としても既知であり、乳癌の臨床処置において選択
される薬物である。アンスラサイクリン類、例えば、ド
キソルビシンでの治療は、ドキソルビシンの腫瘍溶解活
性を制限するかまたは打ち消すアンスラサイクリン耐性
表現型の出現によって複雑になる。
溶解物質である。ドキソルビシン（アンスラサイクリン
の１種）は、当分野でアドリアマイシン（Ａdriamycin
TM）としても既知であり、乳癌の臨床処置において選択
される薬物である。アンスラサイクリン類、例えば、ド
キソルビシンでの治療は、ドキソルビシンの腫瘍溶解活
性を制限するかまたは打ち消すアンスラサイクリン耐性
表現型の出現によって複雑になる。
【０００４】トポイソメラーゼ阻害物質は別の群の腫瘍
溶解物質である。エピポドフィロトキシン、例えば、エ
トポシド（ＥtoposideR）およびテニポシド（Ｔeniposi
deR）はトポイソメラーゼ阻害物質であり、新生物、例
えば、睾丸癌、小細胞肺癌および他の肺癌、乳癌、ホジ
キン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球白血病、およ
びカポジ肉腫の治療において有用である。エピポドフィ
ロトキシンの治療用途はエピポドフィロトキシン耐性表
現型の出現によって制限されている。
溶解物質である。エピポドフィロトキシン、例えば、エ
トポシド（ＥtoposideR）およびテニポシド（Ｔeniposi
deR）はトポイソメラーゼ阻害物質であり、新生物、例
えば、睾丸癌、小細胞肺癌および他の肺癌、乳癌、ホジ
キン病、非ホジキンリンパ腫、急性顆粒球白血病、およ
びカポジ肉腫の治療において有用である。エピポドフィ
ロトキシンの治療用途はエピポドフィロトキシン耐性表
現型の出現によって制限されている。
【０００５】複数薬物耐性（ＭＤＲ）の１つの型には、
Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−gp)と呼ばれる膜結合型１７０−
１８０ＫＤエネルギー依存流出ポンプが介在する。Ｐ−
gpは、疎水性の天然産生薬物に対する多くのヒト腫瘍の
内在および獲得耐性において、主要な役割を果すことが
示されている。Ｐ−gpのための基質として作用し、その
結果Ｐ−gpによって解毒される薬物には、ビンカアルカ
ロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、ア
ンスラサイクリン類（アドリアマイシン）、およびエピ
ポドフィロトキシン類（エトポシド）が含まれる。Ｐ−
gpに関連するＭＤＲは、化学療法物質に対する腫瘍細胞
の耐性における主要な決定因子であるが、ＭＤＲ現象は
多因数であり、多くの異なる機構が関与していることが
明らかである。アンスラサイクリン耐性の別の経路の１
つは、Ｐ−gpではない１９０ＫＤタンパク質の出現を伴
う［McGrath, T., Latoud, C., Arnold, S.T., Safa,
A.R., Felsted, R.S., および Center, M.S., Biochem.
Pharmacol., 38: 3611,(1989)を参照］。Ｐ１９０は原
形質膜には見られず、むしろ圧倒的に小胞体に局在化さ
れているようである［Marquardt, D. および Center,
M.S., Cancer Res.,52: 3157,(1992) を参照］。
Ｐ−糖タンパク質(Ｐ−gp)と呼ばれる膜結合型１７０−
１８０ＫＤエネルギー依存流出ポンプが介在する。Ｐ−
gpは、疎水性の天然産生薬物に対する多くのヒト腫瘍の
内在および獲得耐性において、主要な役割を果すことが
示されている。Ｐ−gpのための基質として作用し、その
結果Ｐ−gpによって解毒される薬物には、ビンカアルカ
ロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、ア
ンスラサイクリン類（アドリアマイシン）、およびエピ
ポドフィロトキシン類（エトポシド）が含まれる。Ｐ−
gpに関連するＭＤＲは、化学療法物質に対する腫瘍細胞
の耐性における主要な決定因子であるが、ＭＤＲ現象は
多因数であり、多くの異なる機構が関与していることが
明らかである。アンスラサイクリン耐性の別の経路の１
つは、Ｐ−gpではない１９０ＫＤタンパク質の出現を伴
う［McGrath, T., Latoud, C., Arnold, S.T., Safa,
A.R., Felsted, R.S., および Center, M.S., Biochem.
Pharmacol., 38: 3611,(1989)を参照］。Ｐ１９０は原
形質膜には見られず、むしろ圧倒的に小胞体に局在化さ
れているようである［Marquardt, D. および Center,
M.S., Cancer Res.,52: 3157,(1992) を参照］。
【０００６】Ｐ１９０は、Ｐ−gpのＡＴＰ結合部位と相
同であるヌクレオチド結合ドメインをもつ［Marquardt,
D., McCrone, S., および Center, M.S., Cancer Re
s., 50: 1426,(1990) を参照］。Ｐ１９０が利用するア
ドリアマイシン耐性を与える機構はよく理解されていな
いが、核から離れたアドリアマイシンの細胞内再分布が
関与しているのであろう［Marquardt, D. および Cente
r, M.S., 同上を参照］。アドリアマイシンは、ＤＮＡ
複製に関与する酵素であるトポイソメラーゼIIの阻害物
質である［Beck, W.T., Bull. Cancer, 77: 1131,(199
0)］。従って、核から離れたアドリアマイシンの再分布
は、この薬物に対する細胞耐性において重要な構成要素
であろう。現在までに公表されているＰ１９０の研究で
は、アドリアマイシンに対する耐性についてインビトロ
で選択したセルラインを利用している［McGrath, T., L
atoud, C., Arnold, S.T., Safa, A.R., Felsted, R.
S., および Center, M.S., 同上；Marquardt, D. およ
び Center, M.S., 同上；およびMarquardt, D., McCron
e, S., および Center, M.S., Cancer Res., 同上］。
Ｐ１９０と薬物耐性の関連は、８−アジド−α[32Ｐ]Ａ
ＴＰでラベルしたアドリアマイシン耐性ＨＬ60/Ａdrヒ
ト白血病細胞から調製した放射活性抽出物のドデシル硫
酸ナトリウム ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥ）によって得られた［McGrath, T., Latou
d, C., Arnold, S.T., Safa, A.R., Felsted, R.S., お
よび Center, M.S., 同上を参照］。Ｐ１９０によって
与えられる薬物耐性表現型はアンスラサイクリンに限定
されない。エピポドフィロトキシン耐性はＰ１９０の発
現に関連している。アドリアマイシンおよびエトポシド
で処理したＨＬ６０/Ｓ細胞のIＣ50は各々０.０１１μg
/mlおよび０.３９μg/mlであった。アドリアマイシンお
よびエトポシドで処理したＨＬ６０/Ａdr細胞（ドキソ
ルビシン耐性のＨＬ６０誘導セルライン）のIＣ50は各
々２.２μg/mlおよび＞１０μg/mlであった。ＨＬ６０/
ＳおよびＨＬ６０/ＡdrセルラインはＰ−糖タンパク質
を発現しない。ＨＬ６０/ＡdrはＰ１９０を発現する。
即ち、アンスラサイクリンおよびエピポドフィロトキシ
ンに対する耐性はＰ１９０の発現に起因する。
同であるヌクレオチド結合ドメインをもつ［Marquardt,
D., McCrone, S., および Center, M.S., Cancer Re
s., 50: 1426,(1990) を参照］。Ｐ１９０が利用するア
ドリアマイシン耐性を与える機構はよく理解されていな
いが、核から離れたアドリアマイシンの細胞内再分布が
関与しているのであろう［Marquardt, D. および Cente
r, M.S., 同上を参照］。アドリアマイシンは、ＤＮＡ
複製に関与する酵素であるトポイソメラーゼIIの阻害物
質である［Beck, W.T., Bull. Cancer, 77: 1131,(199
0)］。従って、核から離れたアドリアマイシンの再分布
は、この薬物に対する細胞耐性において重要な構成要素
であろう。現在までに公表されているＰ１９０の研究で
は、アドリアマイシンに対する耐性についてインビトロ
で選択したセルラインを利用している［McGrath, T., L
atoud, C., Arnold, S.T., Safa, A.R., Felsted, R.
S., および Center, M.S., 同上；Marquardt, D. およ
び Center, M.S., 同上；およびMarquardt, D., McCron
e, S., および Center, M.S., Cancer Res., 同上］。
Ｐ１９０と薬物耐性の関連は、８−アジド−α[32Ｐ]Ａ
ＴＰでラベルしたアドリアマイシン耐性ＨＬ60/Ａdrヒ
ト白血病細胞から調製した放射活性抽出物のドデシル硫
酸ナトリウム ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥ）によって得られた［McGrath, T., Latou
d, C., Arnold, S.T., Safa, A.R., Felsted, R.S., お
よび Center, M.S., 同上を参照］。Ｐ１９０によって
与えられる薬物耐性表現型はアンスラサイクリンに限定
されない。エピポドフィロトキシン耐性はＰ１９０の発
現に関連している。アドリアマイシンおよびエトポシド
で処理したＨＬ６０/Ｓ細胞のIＣ50は各々０.０１１μg
/mlおよび０.３９μg/mlであった。アドリアマイシンお
よびエトポシドで処理したＨＬ６０/Ａdr細胞（ドキソ
ルビシン耐性のＨＬ６０誘導セルライン）のIＣ50は各
々２.２μg/mlおよび＞１０μg/mlであった。ＨＬ６０/
ＳおよびＨＬ６０/ＡdrセルラインはＰ−糖タンパク質
を発現しない。ＨＬ６０/ＡdrはＰ１９０を発現する。
即ち、アンスラサイクリンおよびエピポドフィロトキシ
ンに対する耐性はＰ１９０の発現に起因する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、耐性新生物、
即ちＰ１９０、p−糖タンパク質、またはその両方を含
む耐性経路を処置するために有用な化合物の提供が望ま
れている。
即ちＰ１９０、p−糖タンパク質、またはその両方を含
む耐性経路を処置するために有用な化合物の提供が望ま
れている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳
動物に投与することから成る、耐性新生物の治療法を提
供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性
成分として含有する、耐性新生物を治療するための医薬
組成物を提供するものである。
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳
動物に投与することから成る、耐性新生物の治療法を提
供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を活性
成分として含有する、耐性新生物を治療するための医薬
組成物を提供するものである。
【０００９】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が耐性新生物を治療す
るのに有用であるという発見に関する。本発明によって
提供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を、化学療法に対する新
生物の耐性を低下させるに有効な量で、治療を必要とし
ているヒトまたは他の哺乳動物に投与することによって
実施される。新生物の耐性を低下させる際に、本発明に
係る化合物を内在および／または獲得耐性をもつ新生物
に用いることができる。このような新生物には、タンパ
ク質Ｐ１９０を含む耐性のための経路をもつ新生物が含
まれる。エピポドフィロトキシンおよびアンスラサイク
リンなどの薬物に対する耐性はＰ１９０に関係してい
る。耐性および感受性の新生物の治療は耐性を逆転また
は阻害する結果を与え、言い換えれば、新生物を適当な
化学療法に対して一層感受性であるようにする。
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が耐性新生物を治療す
るのに有用であるという発見に関する。本発明によって
提供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を、化学療法に対する新
生物の耐性を低下させるに有効な量で、治療を必要とし
ているヒトまたは他の哺乳動物に投与することによって
実施される。新生物の耐性を低下させる際に、本発明に
係る化合物を内在および／または獲得耐性をもつ新生物
に用いることができる。このような新生物には、タンパ
ク質Ｐ１９０を含む耐性のための経路をもつ新生物が含
まれる。エピポドフィロトキシンおよびアンスラサイク
リンなどの薬物に対する耐性はＰ１９０に関係してい
る。耐性および感受性の新生物の治療は耐性を逆転また
は阻害する結果を与え、言い換えれば、新生物を適当な
化学療法に対して一層感受性であるようにする。
【００１０】本発明に係る化合物を多くの耐性新生物、
例えば、結腸癌、中皮腫、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、白血
病、睾丸癌、乳癌、大細胞リンパ腫に用いてよい。より
具体的な癌種はホジキン病、カポジ肉腫、および急性顆
粒球白血病である。
例えば、結腸癌、中皮腫、黒色腫、前立腺癌、卵巣癌、
非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌、白血
病、睾丸癌、乳癌、大細胞リンパ腫に用いてよい。より
具体的な癌種はホジキン病、カポジ肉腫、および急性顆
粒球白血病である。
【００１１】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【００１２】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換され
たフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルで置
換されたフェニルが含まれる。
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換され
たフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルで置
換されたフェニルが含まれる。
【００１３】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１４】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１５】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンが含まれる。付加塩の調製の際に特に有用な塩
基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、
およびエタノールアミンが含まれる。
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族および
芳香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキ
ルアミンが含まれる。付加塩の調製の際に特に有用な塩
基には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチ
ルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、
およびエタノールアミンが含まれる。
【００１６】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１７】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸水素
ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促
進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、
例えば、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセ
ロール；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナ
イト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸
カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチル
グリコール。
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、および炭酸水素
ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促
進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、
例えば、アセチルアルコール、モノステアリン酸グリセ
ロール；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナ
イト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸
カルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチル
グリコール。
【００１８】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１９】本発明に従い、耐性新生物を治療するのに
必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重
篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医
師が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日
用量は約０.１〜２０００mg/日であるが、診察する医師
が上述の因子を基にこの用量を増加させてもよい。この
ような用量を、治療を必要としている対象に、１日につ
き１回〜約３回、または耐性新生物を効果的に治療する
ために必要であればさらに多数回で投与する。
必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重
篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医
師が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日
用量は約０.１〜２０００mg/日であるが、診察する医師
が上述の因子を基にこの用量を増加させてもよい。この
ような用量を、治療を必要としている対象に、１日につ
き１回〜約３回、または耐性新生物を効果的に治療する
ために必要であればさらに多数回で投与する。
【００２０】一般に、ピペリジノ環などの塩基性基を有
する医薬物質の投与の際には普通であるように、酸付加
塩の形態の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。ま
た、経口経路によってこのような化合物を投与するのが
好都合である。このような目的のために、以下の経口投
与形態が利用可能である。
する医薬物質の投与の際には普通であるように、酸付加
塩の形態の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。ま
た、経口経路によってこのような化合物を投与するのが
好都合である。このような目的のために、以下の経口投
与形態が利用可能である。
【００２１】本発明の別の態様は、本発明に係る化合物
および化学療法薬物または薬物群を用いる組合せ療法で
ある。この組合せ療法には、最初に本発明に係る化合物
で治療した後に薬物または薬物群で治療すること、本発
明に係る化合物および薬物または薬物群を同時に使用す
ること、あるいは薬物または薬物群で治療した後に本発
明に係る化合物を使用することが包含される。
および化学療法薬物または薬物群を用いる組合せ療法で
ある。この組合せ療法には、最初に本発明に係る化合物
で治療した後に薬物または薬物群で治療すること、本発
明に係る化合物および薬物または薬物群を同時に使用す
ること、あるいは薬物または薬物群で治療した後に本発
明に係る化合物を使用することが包含される。
【００２２】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【表１】 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２３】Ｒ2が１−ピペリジノである式Ｉの化合物
（ラロキシフェン）のカプセル製剤を調製した。実際に
調製したカプセル製剤の例には以下に挙げるものが含ま
れる。
（ラロキシフェン）のカプセル製剤を調製した。実際に
調製したカプセル製剤の例には以下に挙げるものが含ま
れる。
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
てよい。
【００２７】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２８】別法として、各々が０.１〜２０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 使 用 量 成 分 （mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜２０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２９】各々が５ml用量当たり０.１〜２０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 使 用 量 成 分 （mg/５ml） 活性成分 ０.１〜２０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３０】試験例 試験方法 薬物耐性の逆転を分析するために用いた細胞は、ヒト白
血病セルラインＨＬ６０/s、ＨＬ６０/Ｖinc、およびＨ
Ｌ６０/ＡＤＲである。ＨＬ６０/s細胞は薬物耐性につ
いて選択されておらず、従って薬物処理に感受性である
［McGrathら、「ＨＬ６０細胞における複数薬物耐性の機
序：耐性に関連する膜タンパク質およびＭＤＲ遺伝子発
現のレベルの分析」, Biochemical Pharmacology, 38: 3
611-3619, 1989］。ＨＬ６０/Ｖinc腫瘍細胞はビンクリ
スチン耐性について選択され、高レベルの複数薬物耐性
関連タンパク質であるＰ−糖タンパク質を発現する（同
上）。ＨＬ６０/ＡＤＲ細胞はアドリアマイシン耐性に
ついて選択されるが、検出可能なレベルのＰ−糖タンパ
ク質を含まない（同上）。しかし、ＨＬ６０/ＡＤＲ細
胞はＰ１９０またはＭＲＰと呼ばれる別の耐性関連タン
パク質を多量に含有する［Coleら、「複数薬物耐性のヒ
ト肺癌セルラインにおける輸送体遺伝子の過発現」, Sci
ence(Washington DC), 258: 1650-1654, 1992；Krishna
macharyら、「非Ｐ−糖タンパク質複数薬物耐性に関連し
ているＭＲＰ遺伝子は、１９０kＤaの膜結合糖タンパク
質をコードしている」, Cancer Research, 53: 3658-366
1, 1993］。Ｐ−糖タンパク質含有セルラインであるＨ
Ｌ６０/ＶincはＰ１９０を発現しない。
血病セルラインＨＬ６０/s、ＨＬ６０/Ｖinc、およびＨ
Ｌ６０/ＡＤＲである。ＨＬ６０/s細胞は薬物耐性につ
いて選択されておらず、従って薬物処理に感受性である
［McGrathら、「ＨＬ６０細胞における複数薬物耐性の機
序：耐性に関連する膜タンパク質およびＭＤＲ遺伝子発
現のレベルの分析」, Biochemical Pharmacology, 38: 3
611-3619, 1989］。ＨＬ６０/Ｖinc腫瘍細胞はビンクリ
スチン耐性について選択され、高レベルの複数薬物耐性
関連タンパク質であるＰ−糖タンパク質を発現する（同
上）。ＨＬ６０/ＡＤＲ細胞はアドリアマイシン耐性に
ついて選択されるが、検出可能なレベルのＰ−糖タンパ
ク質を含まない（同上）。しかし、ＨＬ６０/ＡＤＲ細
胞はＰ１９０またはＭＲＰと呼ばれる別の耐性関連タン
パク質を多量に含有する［Coleら、「複数薬物耐性のヒ
ト肺癌セルラインにおける輸送体遺伝子の過発現」, Sci
ence(Washington DC), 258: 1650-1654, 1992；Krishna
macharyら、「非Ｐ−糖タンパク質複数薬物耐性に関連し
ているＭＲＰ遺伝子は、１９０kＤaの膜結合糖タンパク
質をコードしている」, Cancer Research, 53: 3658-366
1, 1993］。Ｐ−糖タンパク質含有セルラインであるＨ
Ｌ６０/ＶincはＰ１９０を発現しない。
【００３１】インビトロでの細胞毒性検定を、２５％正
常ロイシン濃度および１０％透析仔牛血清を含むイーグ
ルの最少必須培地（ＭＥＭ）中に標的細胞を懸濁させる
ことによって行う。２ｘ１０4細胞を９６ウェル微量滴
定プレートの各ウェルに蒔き、５％ＣＯ2中、３７°Ｃ
で一晩インキュベートする。逆転活性を試験しようとす
る物質を培地で連続的に希釈し（１００μＭ、５０μ
Ｍ、・・・、０.２μＭ）、細胞に加える。逆転物質を
標的細胞に加えて４８時間後に、3Ｈ−ロイシン（４μ
Ｃi）を各ウェルに加え、３７°Ｃでさらに１６時間イ
ンキュベートする。この細胞を回収し、そして3Ｈ−ロ
イシンの導入量を測定する。3Ｈ−ロイシン導入を５０
％阻害するのに必要な逆転物質の濃度（ＩＣ50）を算出
する。細胞毒性薬物（即ち、アドリアマイシン）の存在
下で逆転物質を用いる次の研究では、それ自体は細胞毒
性でない逆転物質を最大濃度で用いる。最大非細胞毒性
濃度の試験化合物をアドリアマイシンの対数希釈液（１
０、１、０.１、・・・、０.００１μg/ml）に加え、上
述のインビトロ細胞毒性検定においてＨＬ６０/s、ＨＬ
６０/Ｖinc、およびＨＬ６０/ＡＤＲセルラインに対す
るアドリアマイシンについて観測したＩＣ50の変化を算
出することによって、種々の試験化合物による薬物耐性
の逆転を行う。
常ロイシン濃度および１０％透析仔牛血清を含むイーグ
ルの最少必須培地（ＭＥＭ）中に標的細胞を懸濁させる
ことによって行う。２ｘ１０4細胞を９６ウェル微量滴
定プレートの各ウェルに蒔き、５％ＣＯ2中、３７°Ｃ
で一晩インキュベートする。逆転活性を試験しようとす
る物質を培地で連続的に希釈し（１００μＭ、５０μ
Ｍ、・・・、０.２μＭ）、細胞に加える。逆転物質を
標的細胞に加えて４８時間後に、3Ｈ−ロイシン（４μ
Ｃi）を各ウェルに加え、３７°Ｃでさらに１６時間イ
ンキュベートする。この細胞を回収し、そして3Ｈ−ロ
イシンの導入量を測定する。3Ｈ−ロイシン導入を５０
％阻害するのに必要な逆転物質の濃度（ＩＣ50）を算出
する。細胞毒性薬物（即ち、アドリアマイシン）の存在
下で逆転物質を用いる次の研究では、それ自体は細胞毒
性でない逆転物質を最大濃度で用いる。最大非細胞毒性
濃度の試験化合物をアドリアマイシンの対数希釈液（１
０、１、０.１、・・・、０.００１μg/ml）に加え、上
述のインビトロ細胞毒性検定においてＨＬ６０/s、ＨＬ
６０/Ｖinc、およびＨＬ６０/ＡＤＲセルラインに対す
るアドリアマイシンについて観測したＩＣ50の変化を算
出することによって、種々の試験化合物による薬物耐性
の逆転を行う。
【００３２】結果 上記検定における活性は、本発明に係る化合物が耐性お
よび感受性の新生物を治療するのに有用であるという可
能性を示す。
よび感受性の新生物を治療するのに有用であるという可
能性を示す。
【表９】 逆転因子 濃度(μＭ) ＨＬ６０/ＡＤＲ ＨＬ６０/ＶＩＮＣ 化合物Ａ＊ １２ ５.７ ３.８ ラロキシフェン・ＨＣl ６ ７.１ Ｎ.Ｔ. １７α−エストラジオール ３ １ Ｎ.Ｔ.タモキシフェン ４ １.４ ４.６ ＊化合物Ａは、Ｒ1およびＲ3が両方とも水素であり、Ｒ
2が１−ピロリジノである式Ｉの化合物である。
2が１−ピロリジノである式Ｉの化合物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アン・ホリンズ・ダンツィヒ アメリカ合衆国47933インディアナ州クロ ーフォーズビル、ツイン・オークス18番 (72)発明者 ロバート・リー・シェパード アメリカ合衆国46060インディアナ州ノベ ルズビル、ハーバータウン・コート804番 アパートメント・エフ (72)発明者 ジェイムズ・ジェイコブ・スターリング アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ヒルクレスト・ドライブ1126番 (72)発明者 マーク・アラン・ウィンター アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ケスラー・ビュー・ドラ イブ4733番
Claims (4)
- 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を含有する耐性新生物の治療に適合させた医薬組成物。 - 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
医薬組成物。 - 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13767893A | 1993-10-15 | 1993-10-15 | |
| US137678 | 1993-10-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149638A true JPH07149638A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=22478575
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6247763A Withdrawn JPH07149638A (ja) | 1993-10-15 | 1994-10-13 | 耐性新生物の治療法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0652004B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07149638A (ja) |
| KR (1) | KR950010891A (ja) |
| CN (1) | CN1108094A (ja) |
| AT (1) | ATE220323T1 (ja) |
| AU (1) | AU670518B2 (ja) |
| CA (1) | CA2118096A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ253694A3 (ja) |
| DE (1) | DE69430940T2 (ja) |
| DK (1) | DK0652004T3 (ja) |
| ES (1) | ES2179063T3 (ja) |
| HU (1) | HUT71237A (ja) |
| IL (1) | IL111287A0 (ja) |
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