NO842878L - Fremgangsaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte benzofuran- og -benzotiofen-eddiksyre- og -propionsyre-derivater - Google Patents

Fremgangsaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte benzofuran- og -benzotiofen-eddiksyre- og -propionsyre-derivater

Info

Publication number
NO842878L
NO842878L NO842878A NO842878A NO842878L NO 842878 L NO842878 L NO 842878L NO 842878 A NO842878 A NO 842878A NO 842878 A NO842878 A NO 842878A NO 842878 L NO842878 L NO 842878L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acetic acid
benzofuran
dihydrobenzofuran
propionic acid
acid
Prior art date
Application number
NO842878A
Other languages
English (en)
Inventor
James Patrick Dunn
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of NO842878L publication Critical patent/NO842878L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye substituerte benzofuran- og benzotiofen-alkylsyrer, spesielt benzofuran-5-yl-eddiksyre- og propionsyre-og benzotiofen-5-yl-eddiksyre- og -propionsyre-derivater, som eventuelt er substituert i 6-stillingen og inneholder en aroyl-substituent i 7-stillingen. Oppfinnelsen dekker også 2,3-dihydroanalogene av de nevnte forbindelser, som alle er representert gjennom den generelle formel I, inkludert de farmasøytisk akseptable salter
og de individuelle (1) og (d)-isomerer av propionsyre- eller propionat-forbindelsene, hvor R. er hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy eller metyl; 1*2 er hydrogen eller metyl; R., er hydrogen, alkyl, fenyl, fenyl-lavere-alkyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl,
hvor R-gruppene er like og er lavere alkylgrupper;
X.jstår for oksygen eller for svovel dersom R^er hydrogen;
X£ er oksygen eller svovel;
Ar er fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, lavere alkylsulfinyl-, lavere alkylsulfonyl-, lavere alkyltio-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl- eller 3-tienyl-grupper; og den stiplede linje representerer en enkelt eller dobbelt binding.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som består av farmasøytisk akseptable hjelpestoffer i blanding med
en forbindelse med formel I.
De nye forbindelsene kan benyttes til behandling av analgesi, betennelser og pyreksi i pattedyr.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelse med formel I, består i:
(a) behandling av en forbindelse med formel:
hvor R. og er som tidligere angitt, og R^<1>er en ester-dannende gruppe, med et aroyl-syrehalogenid; eller
(b) behandling av en forbindelse med formel:
hvor Ar, , R2 og X^ er som ovenfor angitt og R^" er hydrogen eller en alkylgruppe, med et dehydrogeneringsmiddel; eller
(c) forestring av en forbindelse med formel:
hvor Ar, R^ , R2og X^er som tidligere angitt; eller (d) alkylering av en forbindelse med formel:
hvor Ar, R^ og X^er som tidligere angitt og R^' er en ester-dannende gruppe, med et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base; eventuelt etterfulgt av (e) omdannelse av syren med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt; eller (f) omdannelse av en ester med formel I til den respektive syre; eller (g) omdannelse av en ester med formel I til et salt; eller (h) omdannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt til et annet farmasøytisk akseptabelt salt; eller (i) omdannelse av en ester til en annen ester.
Forbindelser med formel I kan plasseres i to undergrupper avhengig av om X^er oksygen eller svovel. Innen begge disse undergrupper foretrekkes forbindelser hvor Ar er fenyl, som eventuelt kan være substituert med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, lavere alkyltio-, lavere alkylsulfinyl- eller lavere alkylsulfonyl-grupper. Innen begge undergrupper er forbindelser hvor R^er H, særlig foretrukket. De mest fordelaktige forbindelser er: 7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionsyre;
7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre: og
d,1-2-(7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre.
Nummereringen av benzofuran- og benzotiofen-strukturen er som følger:
I denne beskrivelse viser uttrykket "alkyl" til et full-stendig mettet radikal som kun inneholder karbon og hydrogen, og har mellom 1 og 12 karbonatomer. Slike radikaler er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, heksyl, oktyl, nonyl, isodekyl, 6-metyldekyl og dodekyl.
Uttrykket "fenyl-lavere-alkyl" viser til et radikal som omfatter en fenylgruppe og har minst en metylengruppe, men kan ha opptil 6 metylengrupper, og hvor fenylringen er bundet til den angitte substituent ved hjelp av alkylkjeden. Eksempler på fenyl-lavere-alkyl-grupper er benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 5-fenylpentyl og 6-fenylheksyl.
Uttrykket "lavere alkyl" viser til et forgrenet eller rett-kjedet alkanradikal med 1-6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl og heksyl.
Uttrykket "lavere alkoksy" viser til alkoksygrupper med 1-6 karbonatomer, som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende.
"Hal" står for fluor, brom og klor.
"Lavere alkyltio" viser til en substituent hvor en lavere alkylkjede, som ovenfor definert, er bundet til arylgruppen ved hjelp av svovel.
"Lavere alkylsulfinyl" viser til en gruppe med en lavere alkylkomponent, hvor -SO- danner bro mellom den lavere alkylgruppe og arylsubstituenten.
"Lavere alkylsulfonyl" viser til en substituent hvor en lavere alkylgruppe, med den ovenfor angitte definisjon, er forbundet med en arylgruppe ved hjelp av et -SC^-radikal.
Fenylringen kan være usubstituert eller uavhengig substituert med en eller flere av gruppene nevnt under definisjonen av Ar. Med uavhengig substituert menes at substituentene kan være like eller forskjellige når ringen har mer enn en substituent. Det er ingen begrensninger med hensyn til kombinasjonen av flere substituenter.
Fenylgruppen kan være substituert med en enkelt substituent, som f.eks. etyl, metoksy, klor, fluor eller metyltio. Hvis fenylgruppen bare inneholder en substituent er 4-stillingen, dvs. parastillingen, foretrukket selv om substituenten alterna-tivt kan være i orto- eller meta-stilling. Hvis fenylgruppen har flere substituenter, er det mest fordelaktig at de er av samme type, men en hvilken som helst substituentkombinasjon kan forekomme. Når det er tale om flere substituenter, vil posisjonen av disse delvis bestemmes av de kjemiske reaksjoner som inngår i deres fremstilling. Det er således ingen spesielle krav til substituentenes plassering, spesielt når det er tale om forskjellige substituenter. Stillingene 2, 4 og 6 vil imidlertid være de mest hyppig substituerte posisjoner i tri-substituert fenyl. I henhold til oppfinnelsen kan det også
være tale om penta-substituert fenyl, hvor f.eks. stillingene 2, 3, 4, 5 og 6 alle er substituert med klor eller metyl.
Når er metyl og/eller Ar er en lavere alkylsulfinyl-substituert fenylgruppe, kan de nye forbindelsene fremstilles som de respektivt optisk aktive former, eller som racemiske blandinger. Om intet annet er angitt, foreligger de her beskrevne forbindelser i racemisk form. Oppfinnelsen er imidlertid ikke begrenset til disse, men omfatter også de enkelte optiske isomerer av forbindelsene.
Dersom det erønskelig, kan forbindelsene spaltes i deres optiske antipoder ved konvensjonell teknikk; for eksempel ved separasjon (f.eks. fraksjonert krystallisasjon) av diastereomere salter dannet ved omsetning av forbindelsene med optisk aktive syrer. Separasjonen kan imidlertid også foretas etter en hvilken som helst annen passende teknikk.
Isolering og rensing av forbindelser og mellomprodukter
kan foretas for eksempel ved filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, søylekromatografi, tynnskiktkromatografi eller tykkskiktkromatografi, eller en kombinasjon av disse teknikker. Andre ekvivalente separasjons- eller isolasjonsmetoder kan selvsagt også benyttes.
Et farmasøytisk akseptabelt salt kan være et hvilket som helst salt med en uorganisk eller organisk, ugiftig base, som sikrer at moderforbindelsens aktivitet bibeholdes. Saltene kan være natrium, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, jern(II), sink, kobber, mangan(II), aluminium, jern(III), mangan(III)salter og lignende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsalter. Farmasøytisk akseptable salter av organiske baser innbefatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ioneveksler-resiner, så som isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, dicykloheksylamin, lycin, arginin, histidin, koffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metyl-glukamin, teobromin, puriner, piperizin, piperidin, n-etyl-piperidin, polyaminresiner og lignende. Spesielt foretrukne organiske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin, dicykloheksylamin, kolin og koffein.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable, ugiftige estere og salter, kan benyttes som analgetiske midler, anti-inflammatoriske midler, antipyretika, inhibitorer av vasospasmer (f.eks. mot migrene) og blodplateaggregasjon,
som fibrinolytiske midler og som relaksanser av glatt muskulatur (f.eks. for behandling av dysmenoré). Forbindelsene kan benyttes både profylaktisk og terapeutisk.
Preparater med disse forbindelser som virkestoff kan således benyttes ved behandling av smerte og bekjempelse av betennelser. De kan således benyttes for å lindre smerte som ikke nødvendigvis har sammenheng med betennelse, f.eks. migrene, smerte etter operasjoner, etc. Forbindelsene kan dessuten benyttes for behandling av pyreksi, blodplateaggregasjon, som
relaksans i glatt muskulatur, ved vasospasmer og lignende.
Ved undersøkelse på små forsøksdyr for å fastslå analgetisk aktivitet, benyttes bl.a. den såkalte "anti-writhing"-test på mus av Hendershot&Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125:237-240, (1959).
Orienterende undersøkelser med små forsøksdyr for å bestemme anti-inflammatorisk aktivitet, innbefatter den karrageenin-induserte potebetennelse hos rotte, etter Winter et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544-547, (1962) og "cotton-pellet" granulomtest i rotte, etter Meier et al., Experientia 6:469-471, (1950) og modifikasjoner av denne.
I enkelte tilfelle kan den anti-inflammatoriske virkning dessuten vurderes ved hjelp av den såkalte "adjuvant arthritis"-bestemmelse, etter Pearson, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 91:95-101, (1956). Også in vitro undersøkelser, for eksempel ved anvendelse av synovis-eksplantater fra pasienter med revmatoid artritt, Dayer et al., J. Exp. Med., 145:1399-1404,
(1977), kan benyttes for å fastslå om forbindelser har anti-inf lammatorisk virkning.
Generelt indikeres også antipyretisk effekt av de nevnte undersøkelser for å fastslå den anti-inflammatoriske virkning.
Inhiberende effekt på blodplateaggregasjonen bestemmes ved bruk av den turbidimetriske metode av Born, J. Physiol., (London) 162:67-68 (1962).
Den eventuelle effekt som relaksans for glatt muskulatur, bestemmes in vitro etter Vickery, Prostaglandins Med., 2:299-315, (1979) eller Vickery, Prostaglandins Med., 2:225-235
(1979) .
Administrasjon av farmasøytiske preparater som har forbindelser med formel I som virkestoff, kan skje etter en hvilken som helst akseptert metode for behandling eller pro-fylakse av smerte, inflammasjon eller pyreksi. Preparatene kan for eksempel gis peroralt, parenteralt eller lokalt, i form av faste, halv-faste eller flytende preparatformer, som for eksempel tabletter, suppositorier, piller, kapsler, pulvere, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, lotions, aerosoler, salver eller lignende, fortrinnsvis i form av enhetsdoser som forenkler administrasjon og nøyaktig dosering. Preparatene vil derfor inneholde konvensjonelle farmasøytiske
bæremidler eller hjelpestoffer og et virkestoff med formel I
og eventuelt andre medikamenter, bæremidler, hjelpstoffer, etc.
For de nevnte tilstander foretrekkes peroral administrasjon. Herunder benyttes en dosering som kan avpasses etter lidelsens grad. Generelt, vil døgndosen av virkestoffet med formel I være fra 0,02 til 20 mg/kg legemsvekt. De fleste tilstander påvirkes av behandling med en døgndose på 0,05-2 mg/kg legemsvekt. En person på 70 kg vil således trenge en daglig dosering på 1,4-1400 mg, fortrinnsvis 3,5-140 mg.
Et farmasøytisk akseptabelt, ugiftig preparat for peroral administrasjon fremstilles ved anvendelse av vanlig benyttede hjelpestoffer, som for eksempel farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, gelatin, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Preparatene kan ha form av oppløsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, retard-tilberedninger og lignende.
Preparatene vil fortrinnsvis ha form av piller eller
tabletter og derfor sammen med virkestoffet, inneholde et for-tynningsmiddel, så som laktose, sukrose, dikalsiumfosfat og lignende; et sprengmiddel som stivelse eller stivelses-derivater; et glattemiddel som magnesiumstearat eller lignende, og et bindemiddel så som stivelse, gummiarabikum, polyvinyl-pyrrolidon, gelatin, cellulose eller cellulosederivater eller lignende. Generelt, inneholder de farmasøytisk akseptable preparatene ca. 1-90 vektprosent, fortrinnsvis 3,5-60 vektprosent virkestoff, mens resten utgjøres av passende farma-søytiske hjelpestoffer.
Virkestoffene med formel I kan også inngå i suppositorier, hvor det for eksempel benyttes polyetylenglykoler (PEG), f.eks. PEG 1000 (96 %) og PEG 4000 (4 %), som bæremiddel. Flytende farmasøytika kan for eksempel fremstilles ved at de beskrevne virkestoff og eventuelle farmasøytiske hjelpestoffer, oppløses eller dispergeres i et bæremiddel som f.eks. vann, saltopp-løsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende. Preparatene kan eventuelt også inneholde mindre mengder ugiftige tilsetninger, som fuktemidler eller emulgeringsmidler, buffer-midler og lignende, f.eks. natriumacetat, sorbitan-monolaureat,
trietanolaminoleat, etc.
De aktuelle fremgangsmåter for fremstilling av preparatene vil være kjent for fagmannen, se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. utg. 1980.
Forbindelsene med formel I virker også som relaksans for glatt uterusmuskulatur og kan derfor benyttes som middel til å opprettholde pattedyrs graviditet til et tidspunkt som i medisinsk henseende er gunstigere for mor og/eller foster. I enkelte tilfelle, som for eksempel når fødselen allerede er begynt (moren merker veer, spesielt nær fødsel), vil administrasjon av preparatene selvsagt ikke opprettholde graviditeten. I slike tilfelle vil graviditeten mest sannsynlig bli noe "for-lenget", hvilket kan være fordelaktig for moren og/eller fosteret.
Spesielt benyttes forbindelsene med formel I som middel for å forsinke starten av fødselen eller for å utsette fødselen. Uttrykket "forsinke starten av fødselen" skal i denne forbindelse dekke den forsinkelse som følger av administrasjon av forbindelsene med formel I før kontraksjoner i uterusmuskulaturen er begynt. Uttrykket skal således både dekke aborthindring tidlig i svangerskapet (dvs. før fosteret er "levedyktig" og utsettelse av prematur fødsel, som er et uttrykk som noen ganger benyttes om premature veer senere i svangerskapet når fosteret ansees "levedyktig". I begge tilfelle gis midlene profylaktisk for å hindre eller utsette starten av fødselen. Dette er spesielt fordelaktig ved behandling av kvinner som tidligere har hatt spontane aborter, misfødsler eller premature fødsler (dvs. fødsel før fullgått svangerskap). Forbindelsene kan også benyttes når det foreligger kliniske indikasjoner på at fødselen kan skje før tiden og dette ansees uheldig for mor og/eller foster.
Hos dyr kan denne behandling også benyttes for å synkronisere fødselen hos en gruppe drektige dyr slik at den inntrer mer eller mindre samtidig eller på et ønsket tidspunkt og/eller sted slik at fødselen lettere kan håndteres.
Uttrykket "utsette fødselen" skal dekke den forsinkelse av fødselen som forårsakes av administrasjon av forbindelser med formel I etter at kontraksjonene i uterusmuskulaturen er begynt. Pasientens tilstand, herunder tidspunktet i svangerskapet hvor veene begynte, styrken av veene og hvor lenge de har vart, vil påvirke de oppnådde resultater. Virkningen kan for eksempel bestå i å redusere kontraksjonenes intensitet og/eller varighet (hvorved fødselsforløpet "forlenges"), eller helt å stoppe kontraksjonene. I begge tilfelle vil effekten være en for-lengelse av svangerskapet. Effekten , som vil avhenge av pasientens tilstand, kan være relativt svak eller under enkelte omstendigheter, noe større. Administrasjon av denne type kan være fordelaktig for å hindre spontan abort, gjøre fødselen lettere og/eller mindre smertefull for moren, eller for å få den til å skje på et mer passende tidspunkt og/eller sted.
Under enhver omstendighet bør administrasjon av forbindelser med formel I, som relaksans for glatt uterusmuskulatur, skje i overensstemmelse med akseptert human-(eller veterinær-) medisinsk praksis, slik at fordelen for moren og fosteret blir størst mulig. Administrasjonen må ikke fort-settes så lenge etter fullgått svangerskap at fosteret dør i uterus.
I praksis gis en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I, eventuelt i form av et farmasøytisk preparat, til den gravide ved hjelp av vanlige kjente og aksepterte metoder. Forbindelsene kan gis alene eller i kombinasjon med andre forbindelser, som angitt ovenfor, eller andre farmasøytiske midler, bæremidler, hjelpestoffer etc. Slike forbindelser eller preparater kan gis peroralt eller parenteralt i faste, halv-faste eller flytende doseringsformer. En typisk administrasjonsform er et farmasøytisk preparat som inneholder virkestoffet og ett eller flere farmasøytiske bæremidler eller hjelpestoffer.
Preparatene kan ha form av perorale tabletter, vagitorier, uteritorier, suppositorier, piller, kapsler, flytende opp-løsninger, suspensjoner eller lignende, fortrinnsvis i form av enhetsdoser for enkel administrasjon av nøyaktige doser. Vanlige ugiftige, faste bæremidler kan for eksempel være farmasøytiske kvaliteter av mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, cellulose, glukose, gelatin, sukrose, magnesiumkarbonat og lignende. Virkestoffet kan tilberedes som suppositorier, for eksempel ved bruk av polyalkylenglykoler, f.eks. polypropylenglykol, som bæremiddel. Flytende farmasøytiske preparater kan fremstilles ved å oppløse eller dispergere virkestoffet og eventuelle farmasøytiske hjelpemidler i et bæremiddel som f.eks. vann, saltoppløsning, vandig dekstrose, glycerol, etanol og lignende, slik at en oppløsning eller suspensjon oppnås. Det farmasøytiske preparat kan eventuelt også inneholde mindre mengder av andre ugiftige hjelpestoffer, så som fuktemidler eller emulgeringsmidler, buffere og lignende, f.eks. natriumacetat, sorbitan-monolaureat, trietanolaminoleat, etc. Aktuelle metoder for fremstilling av preparatene vil være kjent for fagmannen, se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. utg. 1980. Preparatet må under enhver omstendighet inneholde virkestoffene i en mengde som er tilstrekkelig til å utsette starten av fødselen dersom uterus-kontraksjonene allerede er begynt. I alminnelighet vil det bli gitt en døgndose på ca. 0,5 mg til 25 mg virkestoff pr. kg. legemsvekt, enten i form av en enkelt dose eller som tre eller fire avdelte doser gitt regelmessig i løpet av ett døgn.
Forbindelser med formel I, hvor er metyl og er oksygen, kan i første omgang fremstilles som angitt i de følgende reaksjonstrinn:
Benzaldehydet med formel 2 fremstilles etter Caseraghl
et al. i J.C.S. Perkin, I, s.1862-1865 (1980). Kresol oppløses i et upolart oppløsningsmiddel som toluen og holdes under en inert atmosfære. Tinntetraklorid og tri-n-butylamin tilsettes og blandingen omrøres ved 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i 5-40 minutter, fortrinnsvis 10-30 minutter, eller helst 20 minutter. Deretter tilsettes paraformaldehyd og opp-løsningen oppvarmes til 50-150°C, fortrinnsvis 80-120°C, helst 100°C, i opptil 12 timer, fortrinnsvis 6-10 timer, helst 8 timer.
Fremstilling av benzofuranet, formel 3, og fjerning av 2-hydroksyradikalet oppnås ved bruk av betingelser angitt av B. Holt&P. A. Lowe i Tetrahedron Letters, nr. 7, s. 683-686
(1966). En oppløsning av trimetylsulfoksoniumklorid oppvarmes på forhånd med natriumhydrid i et aprotisk dipolart opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning tilsettes til 2-hydroksy-4-metylbenzaldehydet opp-løst i samme oppløsningsmiddel. Blandingen kokes under til-bakeløpskjøling i 2-5 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer.
For å oppnå 6-metylbenzofuranforbindelsen fjernes vannet ved tilbakeløpsbehandling av en oppløsning av forbindelse 3 med svovelsyre i et upolart oppløsningsmiddel, så som benzen, under azeotropisk avdestillering av vannet. Reaksjonen er over i løpet av 1-5 timer, vanligvis ca. 3 timer.
Reduksjon av 2,3-benzofuran-dobbeltbindingen oppnås ved katalytisk hydrogenering over en katalysator bestående av et overgangsmetall, så som 10 % palladium-på-kull. Reaksjonen utføres i en alkohol, f.eks. etanol, under hydrogen ved ca. 2,8 kg/cm 2.
Etter reduksjonen omdannes forbindelsen med formel 5 til en forbindelse med formel I ved hjelp av reaksjonstrinnene i Reaksjonsskjerna 4.
Reaksjonsskjerna 2 viser reaksjonstrinn som omdanner resorcinol til 2,3-dihydrobenzofuran, som så kan omdannes til forbindelser med formel I etter fremgangsmåten beskrevet i Reaksjonsskjerna 4.
Utgangsmaterialet, resorcinol, er kommersielt tilgjengelig f.eks. fra Aldrich Chemical Co., eller syntetiserbart etter kjente litteraturmetoder. 6-hydroksykumarin-3-on (formel 7) fremstilles etter J.S.H. Davis et al., i J. Chem. Soc, 3206
(1950). Reduksjon av 6-hydroksy-kumaran-3-on til 6-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran (formel 8) utføres også etter den nevnte J.C.S.-artikkel. 6-alkoksy-2,3-dihydrobenzofuran (D = lavere alkoksy) fremstilles etter Jnanedra Nath Chatterjea & Nagendra Prased, Chemische Berichte, 97 (5), 1252-1255 (1964), eller etter en annen hensiktsmessig metode, som f.eks. bruk av alkyl-jodider. 6-alkoksy-2,3-dihydrobenzofuran omdannes deretter til 6-alkoksysyreforbindelsene med formel 10 etter prosessen beskrevet i Reaksjonsskjerna 4.
Når den stiplede linje er en dobbeltbinding, spaltes 6-alkoksyforbindelsene med formel 10 med en syre til den respektive fenol. Alkoksyforbindelsene tilbakeløpsbehandles herunder i omtrent like deler av en enkel, organisk syre, så som eddiksyre, og en mineralsyre, så som hydrogenbromidsyre. Reaksjonsblandingen tilbakeløpsbehandles i ca. 0,5 til 2 timer, fortrinnsvis ca. 1 time, hvorpå 6-hydroksyproduktet oppnås ved ekstraksjon eller på annen hensiktsmessig måte.
Når 2,3-stillingen er mettet eller aroyldelen inneholder en alkoksygruppe, spaltes eteren i 6-stillingen lettest med bortriklorid. Bortrikloridspaltingen utføres i et aprotisk oppløsningsmiddel, så som diklormetan. Etter at oppløsningen er avkjølt til mellom -10° og +10°C, tilsettes bortriklorid, hvoretter reaksjonsblandingen får anta romtemperatur. Etter et tids-rom på opp til 4 timer, fortrinnsvis etter ca. 2 timer, helles oppløsningen over i vann og opparbeides ved ekstraksjon.
Benzotiofenforbindelsene fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at tianaften omdannes til 2,3-dihydrobenzotiofen, som angitt i Reaksjonsskjerna 3. Deretter omdannes 2,3-dihydrobenzotiofen til forbindelser med formel I etter Reaksjonsskjerna 4.
Utgangsmaterialet, tianaften, er kommersielt tilgjengelig bl.a. fra Aldrich Chemical Co., eller syntetiserbart etter kjente metoder. For å oppnå 2,3-dihydrotianaften fremstilles først dioksydet ved hjelp av et oksydasjonsmiddel. Tianaften-oksydasjonen foretas fortrinnsvis etter F.G. Bordwell et al., J. Am.Chem. Soc., bd. 71, s. 1702 (1949). Tianaftenet løses opp i et meget polart oppløsningsmiddel, så som eddiksyre, som er tilsatt et oksydasjonsmiddel som f.eks. 30 % hydrogen-peroksyd. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5-30 minutter, fortrinnsvis 15 minutter. Reaksjonsproduktet kan deretter oppnås ved tilsetning av vann og oppsamling av det utfelte tianaftylen-1,1-dioksyd.
Reduksjonen av dobbeltbindingen og den påfølgende reduksjon av dioksydet foretas etter F.G. Bordwell & McKellin, W.H., J. Am. Chem. Soc, bd. 73, s. 2251 (1951). Dioksydet løses opp i et polart oppløsningsmiddel, så som en lavere alkohol eller ester, for eksempel etylacetat. En katalytisk mengde av et overgangsmetall, f.eks. 10 % palladium på karbon, tilsettes og oppløsningen rystes under et hydrogentrykk på ca. 2,8 kg/cm 2 inntil en støkiometrisk mengde hydrogen er tatt opp.
Dioksydet reduseres med et metallhydrid, som f.eks. litiumaluminiumhydrid. Herunder løses dioksydet fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, og tilsettes deretter dråpevis til en oppløsning av metallhydridet i et annet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter. Etter fullført dioksyd-tilsetning, gis reaksjonsblandingen en kort oppvarming, f.eks. i 15 minutter, under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen blir deretter avkjølt, dråpevis tilsatt vann og produktet oppnådd ved ekstraksjon.
Ved å gå ut fra forbindelser fremstillet i henhold til de tre omtalte reaksjonsskjemaer eller fra andre tilgjengelige passende utgangsmaterialer, analoge med 2,3-dihydrobenzofuran og 2,3-dihydrobenzotiofen, fremstilles forbindelser med formel I etter følgende reaksjonstrinn.
Ar, , R^og har de tidligere angitte betydninger.
Innføring av en acetylgruppe i 5-stillingen av 2,3-dihydrobenzofuranet, resp. en analog struktur, foregår ved hjelp av en Friedel-Crafts reaksjon, hvor det benyttes acetylklorid og vannfri aluminiumklorid i et oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan. Reaksjonen utføres ved at acetylklorid/ aluminiumkloridoppløsningen langsomt tilsettes til en opp- løsning av 2,3-dihydrobenzofuran i det samme oppløsningsmiddel som de tilsatte reagenser, under opprettholdelse av en temperatur på mellom ca. -20 til 0°C, fortrinnsvis lavere enn -6°C. Etter at reagensene er tilsatt, omrøres reaksjonsblandingen ytterligere i 5-20 minutter, fortrinnsvis ca. 10 minutter, hvorunder temperaturen holdes innenfor det angitte temperatur-området. Blandingen tilsettes deretter til is/mineralsyre, fortrinnsvis saltsyre, hvorpå oppløsningen ekstraheres med reaksjonens oppløsningsmiddel.
Det oppnådde 5-acetylbenzofuran omdannes til tioeddiksyre-morfolidet, hvorpå eddiksyreforbindelsen med formel 20, fremstilles. 5-acetylbenzofuran med formel 18 blandes herunder med morfolin, svovel og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, eller lignende, og kokes under tilbakeløpskjøling. Etter ca. 1-5 timer, fortrinnsvis 3 timer, blir reaksjonsblandingen av-kjølt og tilsatt en enkel alkohol, som f.eks. metanol. Morfolidet oppnås som et bunnfall.
Innføring av eddiksyre i 5-stillingen skjer ved å koke morfolidet under tilbakeløpskjøling i en oppløsning av eddiksyre tilsatt svovelsyre og vann i mengder på ca. 15-20 % av hver. Reaksjonen er fullført i løpet av 2-4 timer, vanligvis ca. 3 timer.
Syregruppen beskyttes deretter ved omdannelse til en ester, her vist som etylester (formel 21). Dette skjer ved at syren oppvarmes under tilbakeløpskjøling i et upolart oppløsnings-middel, så som toluen, og en alkohol, så som etanol (ca. 10 %), og en konsentrert mineralsyre, så som svovelsyre (ca. 0,2 %) under azeotropisk fjerning av vann. Reaksjonsblandingen til-bakeløpsbehandles i ca. 4-8 timer, fortrinnsvis ca. 6 timer.
Aroylgruppen i 7-stilling innføres ved en Friedel-Crafts-reaksjon med et aroylsyrehalogenid. Benzofuranacetatet og aroylsyrehalogenidet blandes først i et oppløsningsmiddel, så som diklormetan, tilsatt katalysator, f.eks. tinn(IV)klorid. Eventuelt kan reaksjonen utføres i karbondisulfid med aluminiumtriklorid. Blandingen oppvarmes under tilbakeløps-kjøling i 1-5 timer, fortrinnsvis ca. 3 timer, avkjøles, tilsettes til vann og ekstraheres med et oppløsningsmiddel.
Det analoge propionat kan herfra fremstilles ved at acetatet behandles med jodmetan i nærvær av en sterk base. Herunder fremstilles først en oppløsning av basen som deretter tilsettes til en oppløsning av acetatet, begge ved nedsatt temperatur, hvorpå jodmetanet tilsettes.
Den baseholdige reagensblanding fremstilles ved at det ved ca. 0°C tilsettes en sterk base, så som n-butyllitium, til et tørt, dipolart aprotisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, inneholdende isopropylcykloheksamin. Etter ca.
30 minutter avkjøles oppløsningen til ca. -78°C og tilsettes til en oppløsning av 7-substituert-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetat i tetrahydrofuran ved ca. -78°C. Etter ytterligere 30 minutter, tilsettes jodmetanet. Temperaturen holdes ved -78°C i nye 30 minutter, hvorpå reaksjonen får fortsette i 1-4 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer, etter at blandingen har antatt romtemperatur. Reaksjonsblandingen opparbeides deretter ved ekstraksjon eller lignende teknikk.
Esterne med formel 22 og 23 hydrolyseres i alkalisk miljø ved koking under tilbakeløpskjøling i nærvær av en lavere alkohol og vann. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i metanol og vann med 20 % natriumhydroksyd. Reaksjonen tar 1-3 timer, vanligvis ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres deretter med fortynnet mineralsyre, f.eks. saltsyre, hvorpå den fri syre oppnås ved ekstraksjon eller annen passende teknikk.
2,3-dihydrobenzofuranstrukturen kan omdannes til benzofuranet ved dehydrogenering, f.eks. med N-bromsuccinimid i nærvær av en katalytisk mengde peroksyd, f.eks. benzoylperoksyd, eller 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzokinon. Ved bruk av den førstnevnte metode løses 2,3-dihydroforbindelsen opp i et halogenert hydrokarbon eller lignende, f.eks. karbontetraklorid, inneholdende N-bromsuccinimidet og benzoylperoksyd. Blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1-4 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer, hvorpå reaksjonsproduktet ekstraheres med en vandig oppløsning av en svak base, f.eks. natriumkarbonat. Etter surgjøring av det vandige ekstrakt, ekstraheres benzofuranet med et passende organisk oppløsningsmiddel.
Dehydrogenering med 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzokinon (DDQ) utføres ved at DDQ tilsettes til en oppløsning av -2,3-dihydroforbindelsen oppløst i et oppløsningsmiddel så som dioksan. Denne oppløsning oppvarmes flere timer under tilbake-løpskjøling og helles etter avkjøling over i vann, hvorpå produktet ekstraheres med et passende organisk oppløsnings-middel .
I de etterfølgende fremstillinger og eksempler er alle reaksjoner foretatt ved romtemperatur (20-30°C) om intet annet er angitt.
Fremstillingene 1-4 illustrerer de reaksjonstrinn som er angitt i Reaksjonsskjerna 1.
Fremstilling 1
2- hydroksy- 4- metylbenzaldehyd
Til en oppløsning av toluen (200 ml) inneholdende kresol (108 g), ble det under nitrogenatmosfære tilsatt tinntetraklorid (26 g) og tri-N-butylamin (54 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og tilsatt 66 g paraformaldehyd. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til 100°C i 8 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen tilsatt til vann (500 ml), surgjort til pH 2 med saltsyre (2N), og ekstrahert med eter, vasket med saltoppløsning, tørket (MgSO^) og inndampet til 2-hydroksy-4-metylbenzaldehyd, smp. 60-61°C.
Fremstilling 2
3- hydroksy- 6- metyl- 2, 3- dihydrobenzofuran
Til en oppløsning av trimetylsulfoksoniumklorid (12,9 g)
i tetrahydrofuran (200 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (2,4 g av 100 %). Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling inntil hydrogenutviklingen hadde gitt seg. 13,6 g 2-hydroksy-4-metylbenzaldehyd oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble til-bakeløpsbehandlet inntil fullført omsetning (3 timer). Den ble deretter heilt over i vann (600 ml) og ekstrahert med eter, hvorpå eterekstraktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet til 3-hydroksy-6-metyl-2,3-dihydrobenzofuran.
Fremstilling 3
6- metylbenzofuran
Svovelsyre (0,2 ml) og 10,0 g 3-hydroksy-6-metyl-2,3-dihydrobenzofuran ble oppløst i 200 ml benzen og kokt under tilbakeløpskjøling og azeotropisk fjerning av vannet. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen heilt over i vann (500 ml) og ekstrahert med eter. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med vann og mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat, hvorpå det etter fordampning av oppløsnings-midlet ble oppnådd 6-metylbenzofuran.
Fremstilling 4
6- metyl- 2, 3- dihydrobenzofuran
6-metylbenzofuran (15 g) ble oppløst i metanol (200 ml) inneholdende 0,5 g 10 % palladium på karbon. Oppløsningen ble rystet i en Paar hydrogenator under 2,8 kg/cm 2 hydrogen.
Etter fullført hydrogenopptak ble oppløsningen filtrert gjennom Celite og etanolen fordampet, hvorved 6-metyl-2,3-dihydrobenzofuran ble oppnådd.
Fremstillingene 5-7 illusterer de reaksjonstrinn som er vist i Reaksjonsskjerna 2.
Fremstilling 5
6- hydroksykumaran- 3- on
Kloracetylklorid (28,25 g) ble i løpet av 1,5 timer dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av resorcinol (Aldrich Chemical Company) (22 g), aluminiumklorid (33,3 g) og nitro-benzen (250 ml), idet temperaturen under tilsetningen av kloracetylklorid, og i ytterligere 15 minutter, ble holdt ved 50-55°C. Oppløsningen ble deretter avkjølt og heilt over i et overskudd av is og fortynnet saltsyre. Det organiske lag ble fraskilt og ekstrahert med vandig natriumhydroksyd (300 ml, 1M). Det alkaliske ekstrakt ble surgjort med konsentrert saltsyre og det oppnådde 6-hydroksykumaran-3-on frafiltrert.
Smp. 238-240°C.
Fremstilling 6
6- hydroksy- 2, 3- dihydrobenzofuran
6-hydroksykumaran-3-on (15 g) ble suspendert i etanol
(75 ml) og tilsatt hydrazinhydrat (10 ml, 90 %), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Opp-løsningsmidlet ble fordampet og en oppløsning av kaliumhydroksyd (15 g) i etylenglykol (100 ml) tilsatt til residuet. Den resulterende blanding ble under omrøring destillert inntil blandingens temperatur nådde 185-190°C. Denne temperatur ble holdt til det ikke utviklet seg mer nitrogen, ca. 1,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen heilt over i fortynnet saltsyre inneholdende tilstrekkelig syre til å gjøre blandingen sur. Den surgjorte blanding ble deretter ekstrahert med eter, tørket og destillert (110-120°C/0,75 mm) og ga 6-hydroksy-2,3-dihydro-benzof uran .
Fremstilling 7
6- metoksy- 2, 3- dihydrobenzofuran
Dimetylsulfat (35 ml) ble i løpet av 3 timer tilsatt til en omrørt oppløsning av 6-hydroksy-2,3-dihydrobenzofuran (12,0 g) oppløst i 200 ml 10 % natriumhydroksyd. Oppløsningen ble omrørt i ytterligere 3 timer etter fullført dimetylsulfat-tilsetning. Oppløsningen ble deretter ekstrahert med eter og eterekstraktene kombinert, tørket og inndampet til et residuum som ved destillasjon (140°C ved 0,5 mm) ga 6-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran.
Ved å benytte samme fremgangsmåte, men erstatte dimetylsulfat med dietylsulfat, dipropylsulfat, dibutylsulfat, dipentylsulfat, diheksylsulfat eller lignende, ble de øvrige 6-alkoksy-substituerte, analoge forbindelser av 6-metoksy-2,3-dihydrobenzofuran, oppnådd.
Fremstillingene 8-10 illustrerer syntesetrinnene angitt
i Reaksjonsskjerna 3.
Fremstilling 8
Tianaften- 1, 1- dioksyd
En oppløsning av 40 g tianaften (Aldrich Chemical Co.), eddiksyre (240 ml) og 30 % hydrbgenperoksyd (180 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Oppløsningen ble heilt over i vann (800 ml), avkjølt og filtrert, hvorved tianaften-1,1-dioksyd ble oppnådd, smp. 142-143°C.
Fremstilling 9
2, 3- dihydrotianaften- 1, 1- dioksyd
20 g tianaften-1-dioksyd ble oppløst i etylacetat (400 ml) inneholdende 0,8 g 10 % palladium på karbon. Oppløsningen ble rystet i 4 timer i en Paar hydrogenator under 2,8 kg/cm<2>hydrogen. Oppløsningen ble deretter filtrert gjennom Celite og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved 2,3-dihydrotianaften-1,1-dioksyd ble oppnådd.
Fremstilling 10
2, 3- dihydrotianaften
2,3-dihydrotianaften-1,1-dioksyd (10 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml) og dråpevis tilsatt til en oppløsning av litiumaluminiumhydrid (10 g) i dietyleter (250 ml). Etter endt tilsetning, ble reaksjonsblandingen oppvarmet under til-bakeløpsk jøling i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og dråpevis tilsatt vann. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med eter, hvorpå de kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet til 2,3-dihydrotianaften, k.p. 105-106° ved 13,5 mm.
Fremstillingene 11-16 illustrerer syntesetrinnene angitt
i Reaksjonsskjerna 4.
Fremstilling 11
5- acetyl- 2, 3- dihydrobenzofuran
Til en oppløsning av 2,3-dihydrobenzofuran (5,0 g) i diklormetan (30 ml) ble det -10°C langsomt tilsatt en opp-løsning av acetylklorid (5,9 ml) og vannfri aluminiumklorid (5,5 g) i diklormetan (30 ml), hvorunder temperaturen ble holdt lavere enn -6°C. Etter fullført tilsetning av 2,3-dihydrobenzofuran, ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til en is/salt-syreblanding som ble ekstrahert med diklormetan. De kombinerte diklormetanekstraktene ble vasket med vann og fortynnet natriumhydroksyd, det organiske lag tørket over natriumsulfat og inndampet. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra heksan og ga 5-acetyl-2,3-dihydrobenzofuran, smp. 56-57°C.
Ved å benytte en lignende fremgangsmåte, ble forbindelsene fra fremstillingene 4, 7 og 10 omdannet til følgende korresponderende 5-acetylforbindelser: 6-metyl-5-acetyl-2,3-dihydrobenzofuran;
6-metoksy-5-acetyl-2,3-dihydrobenzofuran; og 5-acetyl-2,3-dihydrobenzotiofen.
Fremstilling 12
2, 3- dihydrobenzofuran- 5- yltioeddiksyre- morfolid
Morfolin (1,5 ml), 2,3-dihydro-5-acetylbenzofuran (2,0 g), svovel (0,395 g) og p-toluensulfonsyre (0,060 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen av-kjølt og tilsatt 6 ml metanol. Oppløsningen ble avkjølt videre, hvorved morfolidet falt ut. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med kald metanol og førte til 2,3-dihydrobenzofuran-5-yltioeddiksyre-morfolid, smp. 144-147°C.
Disse betingelsene omdanner de øvrige 5-acetylforbindelsene fra Fremstilling 11, til de korresponderende morfolider.
Fremstilling 13
2, 3- dihydrobenzofuran- 5- yl- eddiksyre 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-tioeddiksyre-morfolid (5,0 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en oppløsning av eddiksyre (20 ml), konsentrert svovelsyre (3,0 ml) og vann (4,5 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og tilsatt til vann. Produktet ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstraktene vasket fem ganger med vann. Den organiske opp-løsning ble deretter ekstrahert med vandig, mettet natrium-bikarbonatoppløsning og den vandige oppløsning deretter surgjort og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og inndampet til et residuum, som etter omkrystallisering fra aceton/heksan, ga 2,3-dihydro-benzof uran-5-yl-eddiksyre , smp. 96-98°C.
Ved å følge samme fremgangsmåte, kan de øvrige forbindelsene fremstillet som i Fremstilling 12, omdannes til de korresponderende 5-yl-eddiksyrer.
Fremstilling 14
Etyl- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- ylacetat 2,3-dihydrobenzofuran-5-yleddiksyre (5,4 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling i en oppløsning av toluen (200 ml), etanol (20 ml) og konsentrert svovelsyre (0,5 ml) under azeotropisk fjerning av vann. Etter endt reaksjon, ca. 6 timer, ble blandingen heilt over i vann/etylacetat og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med 10 % natriumkarbonat, tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlet fordampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.
Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåte ble de øvrige forbindelsene fremstillet som angitt under Fremstilling 13, omdannet til etylesteren eller en annen ester.
Eksempel 1
Etyl- 7-( 4- metyltiobenzoyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- yl)-acetat
Til en oppløsning av etyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetat (10,0 g) i diklormetan (120 ml) og 4-metyltiobenzoylklorid (9,0 g) ble det tilsatt 12 ml tinn(IV)klorid.
Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ca. 3 timer, avkjølt og heilt over i vann. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte ekstraktene vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, hvorved tittelproduktet ble oppnådd, smp. 64-66°C.
Ved å benytte tilsvarende fremgangsmåte, men med det passende aroylklorid i stedet for 4-metyltiobenzoylklorid,
kan korresponderende 7-aroyl-substituerte 2,3-dihydrobenzofuran-og 2,3-dihydrobenzotiofen-analogene av etyl-7-(4-metyltiobenzoyl) -2 , 3-dihydrobenzofuran-5-yl-acetat eller alkoksy- eller alkyl- 6-substituerte benzofuraner fra Fremstilling 14, fremstilles .
Eksempel 2
Etyl- d, 1- 2-( 7-( 4- metyltiobenzoyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran-5- yl) propionat
Til en oppløsning av isopropylcykloheksylamin (4,15 ml)
i tørr tetrahydrofuran, ble det ved 0°C tilsatt n-butyl-
litium (16,6 ml av 1,6M oppløsning). Etter 30 minutter ble denne oppløsning avkjølt til -78°C og tilsatt til en oppløsning av etyl-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetat (9,0 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ved -78°C. Etter 30 minutter ble 4,0 ml jodmetan tilsatt, idet temperaturen i oppløsningen ble holdt ved -78°C. Etter ytterligere 30 minutter fikk oppløsningen anta romtemperatur. Etter 2 timer ved romtemperatur ble oppløsningen heilt over i vann/etylacetat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og kromato-grafert og inndampet, hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje.
Ved å benytte denne metode, kan de øvrige acetatfor-bindelsene fremstillet som i eksempel 1, omdannes til de
korresponderende propionater.
Eksempel 3
7-( 4- metyltiobenzoyl)- 2, 3- dihydrobenzofuran- 5- yl-eddiksyre
En oppløsning av etyl-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-ylacetat (10,0 g), 50 ml metanol, 200 ml vann og 4 g natriumhydroksyd ble kokt under tilbakeløpskjøling i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket med eter. Det etervaskede, vandige residuum ble surgjort med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med vann og inndampet, hvorved et residuum som krystalliserte fra aceton/heksan og ga 7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre, ble oppnådd, smp. 150-152°C.
Ved å benytte en tilsvarende fremgangsmåte og bytte ut etyl-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetat, kan en hvilken som helst av 2,3-dihydroforbindelsene fremstillet i Eksemplene 1 og 2, omdannes til følgende frie syrer:
7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre,
smp. 148-150°C;
7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-
eddiksyre ;
7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-
eddiksyre, smp. 170-171°C;
7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-
eddiksyre;
7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(tiofen-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,l-2-(7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d, 1-2-(7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,l-2-(7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,l-2-(7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-y1-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,l -2-(7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,l-2-(7-(4-n-butylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-tien-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
6-metyl-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-metyl-7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-heksoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-metyl-7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-metyl-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-metyl-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(tiofen-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(tiofen-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(6-metyl-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) - propionsyre;
d,l-2-(6-metyl-7-(4-metoksybenzoyl)-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(6-metyl-7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(6-metyl-7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(6-metyl-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-yl ) -propionsyre;
d,l-2-(6-metyl-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-yl) -propionsyre;
d,1-2-(6-mety1-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
6-metoksy-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-metoksy-7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(tiofen-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(tiofen-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-yl) propionsyre;
d,l-2-(6-metoksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metoksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre ;
7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre ;
7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre ;
7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(tiofen-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre ;
7-(tiofen-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-benzoylbenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl) - propionsyre;
d,1-2-(7-(4-n-heksylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d, 1-2- (7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,l-2-(7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d, 1-2-(7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre; og
d,1-2-(7-(tien-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzotiofen-5-yl)propionsyre.
Eksempel 4
7-( 4- metyltiobenzoyl)- benzofuran- 5- yl- eddiksyre
a) . 7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre (1,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i
karbontetraklorid (100 ml) inneholdende n-bromsuccinimid i0,54 g) og en katalytisk mengde benzoylperoksyd. Etter ca. 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og ekstrahert med fortynnet, vandig natriumkarbonat. Det vandige ekstrakt ble surgjort med saltsyre, ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet til et residuum som ble krystallisert fra aceton/ heksan og ga (7-(4-metyltiobenzoyl)-benzofuran-5-yl-eddiksyre, smp. 151-153°C.
b) . 7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre (1,0 g) ble oppløst i dioksan (20 ml). Oppløsningen
ble tilsatt 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzokinon (DDQ) (1,2 g) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble heilt over i vann og ekstrahert med etylacetat, tørket med magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble sendt gjennom en kiselgelsøyle og eluert med etylacetat/ heksan, hvorved etyl-(7-(4-metylbenzoyl)-benzofuran-5-yl)-acetat ble oppnådd.Acetatet ble hydrolysert etter fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 og førte til (7-(4-metylbenzoyl)-benzofuran-5-yl)-eddiksyre. Fremgangsmåten er spesielt anvendelig når 2,3-dihydro-utgangsmaterialet inneholder en alkylgruppe.
Ved å benytte en av de to foregående fremgangsmåter, hvor 7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl)eddiksyre ble erstattet med forbindelsene fremstillet ifølge Eksempel 3, eller hvor 7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre ble erstattet med passende 2,3-dihydroforbindelser fra Eksemplene 1 og 2, ble følgende forbindelser fremstillet: 7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre, smp. 147-150°C.
7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre,
smp. 154-155°C;
7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre,
smp. 159-160°C;
7-(4-heksyloksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-heksyloksybenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,l-2-(7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre ;
d,1-2-(7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d, 1-2-(7-(4-n-butylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
7-(4-metoksybenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-klorbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre,
smp. 168-170°C;
7-(4-heksyloksybenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-fluorbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metyltiobenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-2-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(tien-2-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(fur-3-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(tien-3-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-benzoylbenzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metoksybenzoyl)benzotiofen-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(7-(4-klorbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(7-(4-heksyloksybenzoyl)benzotiofen-5-yl) - propionsyre;
d, 1-2-(7-(4-fluorbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metyltiobenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(7-(fur-2-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(7-(tien-2-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d, 1-2-(7-(fur-3-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(tien-3-ylkarbonyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(4-n-heksylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(7-(4-n-heksylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d , 1-2-(7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(fur-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(tien-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
6-metyl-7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-n-heksylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-heksyloksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-mety1-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metyl-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metyl-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metyl-7-(fur-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metyl-7-(tien-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metoksy-7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-n-heksylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-heksyloksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-metoksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl) - eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metoksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metoksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
6-metoksy-7-(fur-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-metoksy-7-(tien-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-eddiksyre;
d,1-2-(6-metyl-7-benzoyl-benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-mety1-7-(4-n-heksylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-heksyloksybenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-mety1-7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-mety1-7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl) - propionsyre;
d,l-2-(6-metyl-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-mety1-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-metyl-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-mety1-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-metylbenzobenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
7-(4-n-heksylbenzoyl)benzotiofen-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(7-(4-metylbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(7-(4-n-heksylbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre ; og
d,l-2-(7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzotiofen-5-yl)-propionsyre.
Eksempel 5
6- hydroksy- 7- benzoylbenzofuran- 5- yl- eddiksyre
a). 6-metoksy-7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre (5,0 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i en blanding av
eddiksyre (50 ml) og 48 % hydrogenbromidsyre (50 ml). Etter at reaksjonen i løpet av ca. 1 time var fullført, ble den avkjølte
oppløsning tilsatt til 400 ml vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket fire ganger med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet,
hvorved 6-hydroksy-7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre ble oppnådd.
b). Etyl-6-metoksy-7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-ylacetat (3,6 g) ble oppløst i diklormetan (40 ml)
og avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble tilsatt bortriklorid (30 ml 1M), hvorpå den fikk anta romtemperatur og, etter 2 timer, ble heilt over i vann. Diklormetanoppløsningen ble vasket to ganger med vann, tørket og inndampet. Residuet ble sendt gjennom en kiselgelsøyle og eluert med etylacetat/heksan, hvorved etyl-6-hydroksy-7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetat ble oppnådd.
Hydrolyse ifølge Eksempel 3 ga 6-hydroksy-7-(4-metoksybenzoyl ) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre.
Ved å benytte Metode a) eller b), ble 6-alkoksyforbindelsene fra Eksemplene 3 og 4, omdannet til følgende korresponderende hydroksyforbindelser: 6-hydroksy-7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-n-heksylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-hydroksy-7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl-
eddiksyre ;
6-hydroksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-hydroksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(fur-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(tien-3-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-metylbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-n-heksyloksybenzoyl)benzofuran-5-y1)propionsyre;
d,l-2-(6-hydroksy-7-(4-fluorbenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-y1)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-n-butylsulfonylbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)benzofuran-5-yl)-propionsyre;
6-hydroksy-7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-metoksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre ;
6-hydroksy-7-(4-n-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran- 5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(fur-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
6-hydroksy-7-(tien-3-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-eddiksyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-benzoy1-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsyre;
d,l-2-(6-hydroksy-7-(4-metylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d, 1-2-(6-hydroksy-7-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,l-2-(6-hydroksy-7-(4-n-heksyloksybenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-yl) propionsyre;
d,l-2-(6-hydroksy-7-(4-fluorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(2,4,6-triklorbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(2,4,6-trimetylbenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-yl) propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,l-2-(6-hydroksy-7-(4-metylsulfinylbenzoyl)-2,3-dihydro-benzof uran-5-yl) propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-metylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(4-n-butylsulfonylbenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,1-2-(6-hydroksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre;
d,l-2-(6-hydroksy-7-(fur-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre; og
d,l-2-(6-hydroksy-7-(tien-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propionsyre.
Eksempel 6
7-( 4- metyltiobenzyl) benzofuran- 5- yl- eddiksyre- klorid
En oppløsning av 7-(4-metyltiobenzyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre (10 g), diklormetan (100 ml), tionylklorid (10,0 ml) og dimetylformamid (0,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet til et residuum som inneholdt tittelforbindelsen.
Ved å benytte samme fremgangsmåte ble samtlige syrer i Eksemplene 3, 4 og 5, omdannet til deres korresponderende syreklorider.
Eksempel 7
2- propen- 1- yl- 7-( 4- metyltiobenzoyl) benzofuran- 5- ylacetat
Allylalkohol (2,0 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 7-(4-metyltiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetylklorid (2,0 g) i acetonitril (100 ml) og trietylamin (2,0 ml). Opp-løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i en oppløsning av etylacetat/vann, vasket tre ganger med vann, hvoretter etylacetatet ble tørket og inndampet til tørrhet og residuet renset ved kromatografi .
Ved å benytte samme fremgangsmåte, kan syrehalogenidene fremstillet som angitt i Eksempel 8, omdannes til 2-propen-1-yl esterne.
Eksempel 8
2. 2- dimetyl- 1, 3- dioksolan- 4- yl- metyl( 7-( 4- metyltiobenzoyl) benzofuran- 5- yl) acetat
En oppløsning av 7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl-acetylklorid, 75 ml tetrahydrofuran, 8,0 ml 2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-metanol og 8,0 ml pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt til eter/vann og ekstrahert med eter som ble vasket seks ganger med vann. Eteroppløsningen ble tørket og inndampet, hvorpå residuet ble separert på kiselgel.
De øvrige acetyl- eller propionylklorid-forbindelsene
fra Eksempel 8, kan omdannes til 2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl-metylesterne. Ved å benytte en annen 2,2-di-lavere-alkyl-1,3-dioksolan-4-yl-metanol-forbindelse i stedet for 2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-metanol, kan de øvrige forbindelser, hvor R er lavere alkyl, fremstilles.
Eksempel 9
2. 3- dihydroksypropan- 1- yl- 7-( 4- metyltiobenzoyl)-benzofuran- 5- yl- acetat
Til en oppløsning av 2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl-metyl-7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-ylacetat (1,5 g) i 30 ml aceton ble 10 % saltsyre (10 ml) tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Oppløsningen ble deretter tilsatt til en oppløsning av eter/vann, ekstrahert med eter, vasket seks ganger med vann, tørket og inndampet, hvorpå kiselgel-kromatografi førte til tittelforbindelsen.
Ved å benytte en tilsvarende fremgangsmåte, hvor tittelforbindelsen erstattes med en passende 2,2-dialkyl-1,3-dioksolan-4-ylmetyl-forbindelse fra Eksempel 8, kan 2,3-dihydroksypropan-1-yl-estere fremstilles i henhold til oppfinnelsen .
Eksempel 10
Isoamyl- 7-( 4- metoksybenzoyl) benzofuran- 5- ylacetat
En oppløsning av 300 mg 7-(4-metoksybenzoyl)-benzofuran-5-yl-eddiksyre i 5 ml isoamylalkohol, ble mettet med hydrogen-klorid. Etter 24 timer ble alkoholoverskuddet avdestillert under vakuum og residuet renset ved kromatografi på kiselgel, hvorved isoamyl-7-(4-metoksybenzoyl)benzofuran-5-ylacetat ble oppnådd. Andre estere som f.eks. pentyl, heksyl, oktyl, nonyl, dodekyl og lignende, kan oppnås på tilsvarende måte ved å erstatte isoamylalkohol med andre alkoholer, som f.eks. pentyl-, heksyl-, oktyl-, nonyl-, dodekylalkohol og lignende.
Ved hjelp av samme fremgangsmåte kan de frie syrene oppnådd i Eksemplene 3, 4, 5 og 6, forestres med den passende alkohol til de korresponderende estere.
Eksempel 11
Natrium- 7-( 4- klorbenzoyl) benzofuran- 5- ylacetat
Til en oppløsning av 250 mg 7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre i 5 ml metanol ble det tilsatt 1 molar ekvivalent natriumhydroksyd i form av en 0,1N oppløsning. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet tatt opp i 2 ml metanol og deretter utfelt med eter, hvorved natrium-7-(4-klorbenzoyl)-benzofuran-5-ylacetat ble oppnådd.
Tilsvarende kan andre salter, f.eks. ammonium- og kalium-salter av 7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre, fremstilles ved å erstatte natriumhydroksyd med ammoniumhydroksyd og kaliumhydroksyd.
På lignende måte kan de øvrige eddiksyre- og propionsyre-forbindelsene oppnådd i Eksemplene 3, 4 og 5, omdannes til de korresponderende natrium-, kalium- og ammoniumsalter.
Eksempel 12
Kalsium- 7- benzoylbenzofuran- 5- ylacetat
Til en oppløsning av 200 mg 7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre i 5 ml metanol, ble det tilsatt en 1 molar ekvivalent kaliumhydroksyd i form av en 0,1N oppløsning, hvorved en oppløsning inneholdende kalium-7-benzoylbenzofuran-5-ylacetat ble oppnådd. En oppløsning av 60 mg kalsiumkarbonat oppløst i en minimal mengde 1N saltsyre ble tilsatt 150 mg fast ammonium-klorid som buffer og deretter 5 ml vann. Den oppnådde kalsium-oppløsningen ble deretter tilsatt til oppløsningen av kalium-7-benzoylbenzofuran-5-ylacetat og det resulterende bunnfall frafiltrert, vasket med vann og lufttørket, hvorved kalsium-7-benzoylbenzofuran-5-ylacetat ble oppnådd.
Tilsvarende, kan magnesium-7-benzoylbenzofuran-5-ylacetat fremstilles ved å erstatte kalsiumkarbonat med magnesiumkarbonat.
Ved å erstatte 7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre med andre karboksylsyrer fraEksemplene 3, 4 og 5, kan de korresponderende kalsium- og magnesiumsalter oppnås på tilsvarende måte.
Eksempel 13
Kobber- 7-( 4- metoksybenzoyl) benzofuran- 5- ylacetat
Til en oppløsning av 200 mg 7-(4-metoksybenzoyl)-benzofuran-5-yl-eddiksyre i 5 ml metanol ble det tilsatt 1 molar ekvivalent kaliumhydroksyd i form av en 0,1N oppløsning. Opp-løsningen ble inndampet og residuet oppløst i 5 ml vann. Den oppnådde, vandige oppløsning av kalium-7-(4-metoksybenzoyl)-benzofuran-5-ylacetat ble tilsatt til en oppløsning av 150 mg kobber(II)nitrat-trihydrat i 5 ml vann. Det resulterende bunnfall ble samlet, vasket med vann og lufttørket, hvorved kobber-7-(4-metoksybenzoyl)-benzofuran-5-ylacetat ble oppnådd.
På lignende måte kan de frie syrene oppnådd i Eksemplene
3, 4 og 5, omdannes til de korresponderende kobbersalter.
Eksempel 14
Isopropylamin- 7-( 4- metyltiobenzoyl) benzofuran- 5- ylacetat
En oppløsning av 200 mg (7-)4-metyltiobenzoyl)-benzofuran-5-yl-eddiksyre i 15 ml varm benzen, ble behandlet med 60 mg isopropylamin. Oppløsningen fikk anta romtemperatur, hvoretter produktet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket, hvorved isopropylaminsaltet av 7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl-
eddiksyre ble oppnådd.
Tilsvarende kan andre aminsalter, f.eks. dietylamin, etanolamin, piperidin, trometamin, kolin og koffeinsalter av 7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre fremstilles ved å erstatte isopropylamin med de respektive aminer.
På lignende måte kan de frie syrene oppnådd i Eksemplene 3, 4 og 5, omdannes til de korresponderende isopropylamin-, dietylamin-, etanolamin-, piperidin-, trometamin-, kolin- og koffeinsalter.
Eksempel 15
Metyl- d, 1- 2-( 7- benzoylbenzofuran- 5- yl) propionat
En oppløsning av 200 mg d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)-propionsyre i 5 ml diklormetan, ble behandlet med et overskudd av diazometan i eter og reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningsmiddel og reagensoverskudd ble fjernet under redusert trykk og residuet krystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved metyl-d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)-propionat ble oppnådd.
På tilsvarende måte ble det ved bruk av diazoetan, diazopropan og diazobutan i stedet for diazometan, henholdsvis oppnådd: etyl-d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionat;
propyl-d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionat;
og
butyl-d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionat.
På lignende måte ble syrene oppnådd i Eksemplene 3, 4 og 5 omdannet til de korresponderende metyl-, etyl-, propyl- og butylestere.
Eksempel 23
Grovsorterings- test for anti- inflammatorisk virkning
Den perorale anti-inflammatoriske virkning bestemmes ved å benytte karrageenin-indusert fotbetennelse hos rotter, som beskrevet av Winter et al., Pro. Soc. Exp. Biol. Med., 111:544-547, (1962).
Testforbindelsene gis med sonde i 1 ml vandig bæremiddel til hunnrotter på 80-90 g. 1 time senere injiseres 0,05 ml av en 1 % oppløsning (i 0,9 % NaCl) karrageenin i høyre bakfot. Injeksjonene forårsaker betennelse i foten. 4 timer etter injeksjon av testforbindelsen avlives rottene og begge bak-labbene fraskilles og veies hver for seg. Forstørrelsen av foten beregnes i prosent som følger:
Jo mindre prosentvis vektøkning, dess mindre er betennelsesgraden og større er den anti-inflammatoriske virkning.
Den anti-inflammatoriske virkning av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell 1.
Eksempel 24
Grovsorterings- test for analgetisk virkning
Den perorale analgetiske effekt bestemmes ved å benytte den såkalte "anti-writhing"-test på mus i henhold tilHendershot&Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125:237-24 0,
(1959).
Testforbindelsene ble gitt peroralt med sonde i et vandig bæremiddel til 18-20 g Swiss-Webster hannmus. 20 minutter senere ble 0,5 ml av en 0,02 oppløsning av fenylkinon injisert intraperitonealt. Oppløsningen utløste smertevridning.
Totalantallet av mus med smertevridninger og gjennom-snittsantallet av vridninger pr. mus, indikerer testfor-bindelsens effekt, idet færre vridninger pr. mus angir større effekt. Forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen oppviste herunder en analgetisk virkning som fremgår av Tabell 2.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: er hydrogen, hydroksy, lavere alkoksy eller metyl; R2 er hydrogen eller metyl;R^ er hydrogen, alkyl, fenyl, fenyl-lavere-alkyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl,
hvor R-gruppene er like og er lavere alkylgrupper; X^ står for oksygen eller svovel dersom R^ er hydrogen; X2 er oksygen eller svovel; Ar er fenyl som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halogen-, lavere alkyl-sulf inyl-, lavere alkylsulfonyl-, lavere alkyltio-, 2-furyl-, 3-furyl-, 2-tienyl- eller 3-tienylgrupper; og den stiplede linje representerer en enkelt eller dobbelt binding, karakterisert ved (a) behandling av en forbindelse med formel hvor R og X1 er som tidligere angitt, og R^ ' er en ester-dannende gruppe, med et aroyl-syrehalogenid; eller (b) behandling av en forbindelse med formel
hvor Ar, R^ , R2 og X er som ovenfor angitt og R^" er hydrogen eller en alkylgruppe, med et dehydrogeneringsmiddel; eller(c) forestring av en forbindelse med formel
hvor Ar, R^ , R2 og X1 er som tidligere angitt; eller (d) alkylering av en forbindelse med formel
hvor Ar, R og X1 er som tidligere angitt og ' er en ester-dannende gruppe, med et alkyleringsmiddel i nærvær av en sterk base; eventuelt etterfulgt av (e) omdannelse av syren med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt; eller (f) omdannelse av en ester med formel I til den respektive syre; eller (g) omdannelse av en ester med formel I til et salt; eller (h) omdannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt til et annet farmasøytisk akseptabelt salt; eller (i) omdannelse av en ester til en annen ester.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved fremstilling av 7-benzoylbenzofuran-5-yl-eddiksyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av d,1-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)-propionsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved fremstilling av 7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av 7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl-eddiksyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av d,1-2-(7-(4-metyltiobenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av d,1-2-(7-(4-klorbenzoyl)benzofuran-5-yl)propionsyre.
NO842878A 1983-07-14 1984-07-13 Fremgangsaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte benzofuran- og -benzotiofen-eddiksyre- og -propionsyre-derivater NO842878L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51354583A 1983-07-14 1983-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842878L true NO842878L (no) 1985-01-15

Family

ID=24043724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842878A NO842878L (no) 1983-07-14 1984-07-13 Fremgangsaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte benzofuran- og -benzotiofen-eddiksyre- og -propionsyre-derivater

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0132130B1 (no)
JP (1) JPS6038376A (no)
KR (1) KR880002533B1 (no)
AR (1) AR240815A1 (no)
AT (1) ATE50769T1 (no)
AU (1) AU567953B2 (no)
CA (1) CA1241008A (no)
CS (1) CS252476B2 (no)
DE (1) DE3481512D1 (no)
DK (1) DK347484A (no)
ES (2) ES8604554A1 (no)
FI (1) FI842738A (no)
GR (1) GR79949B (no)
HU (1) HU200450B (no)
IL (1) IL72409A (no)
NO (1) NO842878L (no)
NZ (1) NZ208894A (no)
PH (1) PH20790A (no)
PL (4) PL146523B1 (no)
PT (1) PT78905B (no)
SU (2) SU1409130A3 (no)
ZA (1) ZA845445B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226670B1 (en) * 1985-12-04 1991-04-10 Imperial Chemical Industries Plc Process for hydroxyaraldehydes
GB8825505D0 (en) 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JPH10506615A (ja) * 1994-07-27 1998-06-30 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 抗炎症剤として有用なジヒドロベンゾフラン及び関連化合物
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9814801D0 (en) * 1998-07-09 1998-09-09 Univ Strathclyde Integrin dependent cell adhesion inhibitors
EP1572648B1 (en) 2002-12-10 2008-07-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0)-hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TW202345792A (zh) * 2022-04-28 2023-12-01 日商第一三共股份有限公司 苯并噻吩化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2077733B1 (no) * 1970-02-10 1973-03-16 Roussel Uclaf
DE2909754A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4237144A (en) * 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
DE2931672A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-26 Basf Ag Substituierte 2,3-dihydrobenzofurylmethylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen
JPS5951275A (ja) * 1982-05-31 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な複素環化合物
DE3460315D1 (en) * 1983-02-19 1986-08-28 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL255163A1 (en) 1986-07-15
PT78905A (en) 1984-08-01
AU3059384A (en) 1985-01-17
PT78905B (en) 1986-07-22
CA1241008A (en) 1988-08-23
DK347484A (da) 1985-01-15
SU1409130A3 (ru) 1988-07-07
CS545984A2 (en) 1987-01-15
HUT36108A (en) 1985-08-28
EP0132130A2 (en) 1985-01-23
PL255162A1 (en) 1986-07-15
KR880002533B1 (ko) 1988-11-28
FI842738A (fi) 1985-01-15
PL255164A1 (en) 1986-07-15
AR240815A1 (es) 1991-02-28
PL248729A1 (en) 1986-06-17
AU567953B2 (en) 1987-12-10
ZA845445B (en) 1986-02-26
CS252476B2 (en) 1987-09-17
IL72409A (en) 1988-05-31
EP0132130A3 (en) 1986-12-10
ATE50769T1 (de) 1990-03-15
PL146523B1 (en) 1989-02-28
ES544539A0 (es) 1986-06-16
NZ208894A (en) 1987-01-23
PH20790A (en) 1987-04-14
ES8607960A1 (es) 1986-06-16
GR79949B (no) 1984-10-31
JPS6038376A (ja) 1985-02-27
ES8604554A1 (es) 1986-02-16
DK347484D0 (da) 1984-07-13
SU1614762A3 (ru) 1990-12-15
ES534324A0 (es) 1986-02-16
EP0132130B1 (en) 1990-03-07
IL72409A0 (en) 1984-11-30
PL145622B1 (en) 1988-10-31
KR850001202A (ko) 1985-03-16
PL146833B1 (en) 1989-03-31
FI842738A0 (fi) 1984-07-09
HU200450B (en) 1990-06-28
AR240815A2 (es) 1991-02-28
DE3481512D1 (de) 1990-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0061800B1 (en) Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
US5684002A (en) Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
NO842878L (no) Fremgangsaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte benzofuran- og -benzotiofen-eddiksyre- og -propionsyre-derivater
US3983245A (en) Certain 4-(3-azacycloalkoxy or azacycloalkylmethoxy)benzoylbenzofurans or benzothiophenes
EP0773939B1 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US4910317A (en) Benzofurans and benzothiophenes having antiallergic activity and method of use thereof
US4013690A (en) Organic compounds
US4931459A (en) Method for treating acute respirator distress syndrome
US4780480A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
US5674891A (en) Dihydrobenzothiophene compounds useful as anti-inflammatory agents
US4816473A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
US5686471A (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
Yamaguchi et al. A new preparative method of 4-hydroxybenzofuran-2-carboxylic acid derivatives.
US4137323A (en) Organic compounds
GB2145082A (en) Process for the preparation of 2,3-dihydro-[4H)-1 -benzopyran-4-one and 2,3,5,6,7,8- hexahydro-(4H)-1-benzopyran-4,5-dione derivatives
FR2717479A1 (fr) Nouvelles 3-(omega-benzoylpipéridino) alcoyl)-4H-Benzopyran-4-ones, leur préparation et leur application en thérapeutique.
AU717412B2 (en) Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
JPH11507346A (ja) ビニルスルフェン酸誘導体の合成方法