HU200450B - Process for production of derivatives of aroil-benzofurane and benzotiophen acetic acid and prophionic acid - Google Patents

Process for production of derivatives of aroil-benzofurane and benzotiophen acetic acid and prophionic acid Download PDF

Info

Publication number
HU200450B
HU200450B HU842740A HU274084A HU200450B HU 200450 B HU200450 B HU 200450B HU 842740 A HU842740 A HU 842740A HU 274084 A HU274084 A HU 274084A HU 200450 B HU200450 B HU 200450B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
acid
benzofuran
compounds
Prior art date
Application number
HU842740A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36108A (en
Inventor
James Patrick Dunn
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HUT36108A publication Critical patent/HUT36108A/hu
Publication of HU200450B publication Critical patent/HU200450B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) ELJÁRÁS AROIL-BENZOFURÁN±S BENZOTIOFÉN- EGETSAV— ÉS PROPIONSAV— SZÁRMAZÉKOK ÉS HATÓANYAGKÉNT E
VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ
GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA (57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek - e képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2,3-dihidroxi-prop-l-il-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben az R szubsztituensek egyforma 1-3 szénatomos alkilcsoportot képviselnek;
Xi jelentése oxigén- vagy kénatom;
Ar jelentése helyettesitetlen vagy pedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilvagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; a szaggatott vonallal jelölt kötés egyszerű vagy kettóskötés lehet és sóik előállítására a (II), (III), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületekból; e képletekben R*3 észterképzo csoportot, R3 pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel.
Az új (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatásúak.
A leírás terjedelme: 16 oldal, 5 rajz, 25 ábra
HU 200450 Β
A találmány új helyettesített benzofuran- és benzotiofén-alkánsav-származékok előállítására vonatkozik. Közelebbről megjelölve a találmány tárgya eljárás benzofurán-5-il-ecetsav és -propionsav-, valamint benzotiofen-5-il- 5 -ecetsav- és -propionsav-származékok előállítására, amelyek adott esetben helyettesítve lehetnek a 6-helyzetben és egy aroil-szubsztituenst tartalmaznak a 7-helyzetben. Kiterjed a találmány a fentemlített vegyületek 10
2,3-dihidro-analogonjainak, valamint az említett vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak, továbbá propionsav-származékok illetőleg propionátok esetében e vegyületek L- és D-izomerjeinek az előállításé- 15 ra is.
A fentebb felsorolt aroil-benzofurán-5-il-ecetsav- és propionsav-, valamint benzotiofen-5-il-ecetsav- és propionsav-származékok az (I) általános képlettel jellemezhetők; e 20 képletben
Rz jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2,3-dihidroxi-prop-l-il-cso- 25 port, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben az R szubsztituensek egyforma 1-3 szénatomos alkilcsoportot képviselnek;
Xi jelentése oxigén- vagy kénatom; 30
Ar jelentése helyettesitetlen vagy pedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinilvagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-cso- 35 porttal helyettesített fenilcsoport;
a szaggatott vonallal jelölt kötés egyszerű vagy kettóskótés lehet.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű 7-aroil-benzofurán-5-il- 40 -ecetsav- és propionsav-, valamint 7-aroil-benzotiofén-5-il-ecetsav- és propionsav-származékok a gyógyászatban alkalmazható helyettesített benzofuran- és benzotiofén-származékok új csoportját képezik; azonos 45 kémiai szerkezetű származékok eddig nem voltak ismeretesek.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I, általános képletű vegyületek fájdalomcsökkentő, lázcsökkentő és gyulladásgátló 50 hatásúak és így emberen vagy emlős állatokon a fenti kóros állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók önmagukban vagy az említett gyógyszerészeti segédanyagokat is tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában. 55
A találmány kiterjed a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként, gyógyszerészeti vivóanyag, higitószer és/vagy segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítmények 60 előállítására is.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy
a) valamely (II) általános képletú vegyületet - ahol
Xi jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R’3 pedig valamely az R3 fenti meghatározásának megfelelő szubsztituenst képvisel hidrogénatom kivételével - valamely Ar-CO-Hal általános képletű aroilsav-halogeniddel ahol Ar jelentése a fentivel egyező, Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű vegyület
- ahol Ar,
R2 és Xi jelentése megegyzik a fenti meghatározás szerintivel, R3 pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel
- dehidrogénezünk; vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R2 és Xi jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel
- észterezünk; vagy
d) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol Ar, Xi és R’3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel
- erős bázis jelenlétében ' metilezünk; vagy
e) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R2 és Xi jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk;
vagy
f) valamely (Va) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R2, R’3 és Xi jelentése egyezik a fent megadottal - a megfelelő szabad karbonsavvá alakítunk; vagy
g) valamely (Va) általános képletű vegyületet - ahol R2, R’3 és Xi jelentése egyezik a fent megadottal - megfelelő (I) általános képletú karbonsav valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk át; vagy
h) valamely (Vb) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R2 és Xi jelentése egyezik a fent megadottal, Rí’ pedig valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóképző csoport - a megfelelő (I) általános képletű karbonsav valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk át.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletü vegyületek két alcsoportba oszthatók, aszerint, hogy a vegyület Xi helyén oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaz. Mindkét alcsoportban azok a vegyületek előnyösek, amelyek Ar helyén helyettesitetlen fenilcsoportot vagy pedig egy vagy több szubsztituenssel, mégpedig rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, alkxltio-, alkilszulfinilés/vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak. Legelőnyösebbekként az alábbi vegyületek emelendők ki:
7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav,
-33 HU 200450 Β d,l-2-(7-benzoil-benzofurán-5-il)-propionsav, 7-(4-metiltio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, d,1-2-( 7-(4-raetiltio-benzoil)-benzof urán-5-il]-propionsav, 5 d, 1-2-(7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il]-propionsav.
Az (I) általános képletben szereplő benzofurán- illetőleg benzotiofén-gyűrű számozási rendszerét a csatolt rajz szerinti (VI) IQ képlet szemlélteti.
Az e leírásban alkalmazott különféle kémiai szakkifejezések jelentését az alábbiakban definiáljuk:
Az .alkil' kifejezés e leírásban 1-4 15 szénatomos, teljesen telített és csupán szenes hidrogénatomokat tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent. Az ilyen csoportok példái a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoportok. 20
Az .alkoxicsoport' kifejezés 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mint amilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, -csoport.
.Halogénatom' alatt fluor-, bróm- és 25 klóratom értendő.
Az .alkiltio-csoport' olyan szubsztituenst jelent, amelyben egy a fenti meghatározásnak megfelelő 1-4 szénatomos alkilcsoport egy kénatomon keresztül kapcsolódik a ve- 30 gyület árucsoportjához.
.Rövidszénláncü alkilszulfinil-csoport' alatt olyan csoport értendő, amely egy 1-4 szénatomos alkil-komponenst tartalmaz, amely egy -SO- csoporton keresztül kapcsolódik a 35 vegyület arilcsoportjához.
.Alkilszulfonil-csoport' alatt olyan csoport értendő, amelyben egy a fenti meghatározásnak megfelelő 1-4 szénatomos alkilcsoport egy -SO2- csoporton keresztül kapcso- 40 lódik az arilcsoporthoz, amelynek szubsztituenseként szerepel.
A fenilgyűrű lehet helyettesitetlen, amikor is a szénatomokon kívül csupán hidrogénatomokat tartalmaz, lehet továbbá egy 45 vagy több (az utóbbi esetben egyforma vagy különböző) szubsztituenssel helyettesítve (a lehetséges szubsztituenseket az Ar csoport fentebbi definíciójában soroltuk fel). Több szubsztituens esetén e szubsztituensek a 50 fenti meghatározás keretein belül bármilyen kombinációban szerepelhetnek.
A fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst hordozhat; egy szubsztituens esetén ez például etil-, metoxi-, klór-, fluor- vagy 55 metiltio-szubsztituens lehet. Ha a fenilcsoport csupán egy szubsztituenst hordoz, úgy ez előnyösen a 4-helyzetben, vagyis para-helyzetben áll, bár állhat adott esetben az ortovagy meta-helyzetben is. Ha a fenilcsoport 60 több szubsztituenst hordoz, akkor ezek előnyösen egyformák, lehetnek azonban adott esetben különbözők is, bármilyen kombinációban. Több szubsztituens esetén ezek helyzetét részben a vegyület előállításának kémiai 65 körülményei is megszabják, igy tehát különösebb követelmény a szubsztituensek helyzete szempontjából nem áll fenn. Triszubsztituált fenilcsoport esetében azonban a szubsztituensek leggyakrabban a 2-, 4- és
6-helyzetben állnak. A találmány keretében szerepelhetnek azonban pentaszubsztituált fenilcsoportok is, amelyekben valamennyi lehetséges helyzet, tehát a 2-, 3-, 4-, 5- és 6-helyzet szubsztituálva van, például klóratomokkal vagy metilcsoportokkal.
Az olyan vegyűletek, amely R2 helyén metilcsoportot és/vagy Ar helyén rövidszénláncú alkilszulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak, optikailag aktiv alakokban, vagy racém elegyek alakjában állíthatók eló. Amennyiben e leírásban más kifejezetten megadva nincs, az itt leirt vegyületek racém alakúak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek és köztitermékek elkülönítése és tisztítása bármely alkalmas elválasztási illetőleg tisztítási módszerrel, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával, vagy pedig e módszerek valamilyen kombinációjával történhet. Az alkalmas elválasztási és tisztítási módszerek szemléltető példái az e leírás alábbi kiviteli példáiban találhatók: adott esetben azonban alkalmazhatók természetesen más, ezekkel egyenértékű elkülönítési vagy tisztítási módszerek is.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletek gyógyászati szempontból elfogadható sói bármely olyan szervetlen vagy szerves bázissal képezhetők, amely nem toxikus és nem befolyásolja hátrányosan a vegyület farmakológiai aktivitását. Az ilyen sók tartalmazhatnak szervetlen ionokat, mint nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán-, alumínium-, vas(III)- és hasonló ionokat. Különösen előnyösek az ammőnium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók. A gyógyászati szempontból elfogadható sók képzésére alkalmas szerves bázisok primer, szekunder vagy tercier aminok vagy szubsztituált aminok lehetnek (ideértve a természetben előforduló szubsztituált aminokat is), lehetnek továbbá ciklusos aminok valamint bázisos ioncserélő gyanták is. Az ilyen bázisok példáiként az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetilamino-etanol, 2-dietilamino-etanol, trometamin (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propándiol), diciklohexil-amin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükozamin, metil-glukamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin-gyanták és hasonlók említhetők. Különösen előnyös szerves bázisok ilyen célra az izopropil-amin, dietil-amin, etanol-amin, piperidin, trometamin, diciklohexil-amin, kolin és koffein.
-4HU 200450 Β
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus észtereik és sóik értékes fájdalomcsillapító, lázcsillapító és gyulladásgátló szerek, érgörcs-gátlök (például migrén ellen), a vérlemezkék aggregációját gátló, továbbá fibrinolitikus hatású és simaizom-relaxáns (például a menstruációs zavarok kezelésére alkalmas) szerek. E vegyületek a gyógyászatban mind profilaktikus, mind pedig terápiás célra alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények ezért a fájdalmi állapotok gyógykezelésére, valamint a gyulladások kezelésére és megszüntetésére alkalmazhatók. Alkalmasak e készítmények olyan fájdalmak kezelésére is, amelyek nem szükségszerűen állnak gyulladással kapcsolatban, mint például migrén vagy operáció utáni fájdalmak esetében. Alkalmazhatók továbbá ezek a gyógyszerkészítmények egyéb kóros állapotok, mint lázas állapot, vérlemezke-aggregáció esetében, valamint a simaizmok görcseinek és az érgörcsöknek a kezelésére is.
A találmány szerinti hatóanyagok analgetikus (fájdalomcsillapító) aktivitásának meghatározására a kis állatokon végzett szkrin-vizsgálatok közül, például egéren a Hendershot és Forsaith által [J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)] leírt módszer alkalmazható.
A vegyületek gyulladásgátló aktivitásának meghatározására például a patkányok lábán karrageninnel kiváltott gyulladáson alapuló módszer [vö.: Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544-547 (1962)], valamint ugyancsak patkányon a Meier és munkatársai szerinti vattalabdacs-granuloma-teszt [Experientia 6, 469-471 (1950)] és e módszerek módosított alakjai alkalmazhatók.
Emellett bizonyos esetekben a vegyületek gyulladásgátló aktivitása értékelhető a Pearson módszere szerinti [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91, 95-101 (1956)] adjuváns artritisz-teszttel is. Eredményesen alkalmazhatók annak megállapítására, hogy valamely vegyület rendelkezik-e gyulladágátló aktivitással, különféle in vitro vizsgálati módszerek is, mint például Dayer és munkatársai [J. Exp. Med., 145, 1399-1404 (1977)] által leirt reumatóid artritiszes betegek ízületnedv-explanturaát alkalmazó vizsgálati módszer is.
A vegyületek lázcsökkentő képességét általában az előbbiekben említett módszerekkel mérhető gyulladásgátló hatásosság mutatja.
A vérlemezkék aggregációjának gátlására irányuló hatás a Born [J. Physiol., (London) 162, 67-68 (1962)] által leírt turbidimetriás módszerrel határozható meg.
A simaizom-relaxáns hatás in vitro Vickery módszerével [Prostaglandins Med., 2,
299-315 (1979); Prostaglandins Med., 2, 225-235 (1979)] határozható meg.
Az (I) általános képletű hatóanyagoknak megfelelő gyógyszerkészítmények' alakjában történő alkalmazása bármely, a fájdalomcsökkentő, gyulladásgátló vagy lázcsökkentő szerek gyógyászati vagy profilaktikus alkalmazása során szokásos módon történhet, igy történhet az alkalmazás például orális, pa10 renterális beadás vagy helyi kezelés útján, szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, például tabletták, végbélkúpok, drazsék, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók emulziók, krémek, borogatóvi15 zek aeroszolok, kenőcsök vagy hasonlók alakjában; az ilyen készítmények előnyösen a kivánt pontos adagok egyszerű beadását lehetővé tevő adagolási egységekben készíthetők el. A gyógyszerkészítmények az (I) álta20 lános képletű hatóanyag mellett valamely szokásos gyógyszerészeti vivóanyagot vagy segédanyagot, adott esetben továbbá más gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak.
A fentebb említett gyógyászati alkalma25 zásokban a gyógyszerkészítmények beadása előnyösen orális úton történhet, az állapot súlyosság! fokának megfelelő adagolási módon. A napi adag általában 1 kg testsúlyra számítva 0,02-20 mg (I) általános képletű ha30 tóanyag lehet. A legtöbb kóros állapot kezelése során a hatóanyag 0,05-2 mg/kg napi adagjával már kielégítő eredmény érhető eL igy tehát egy 70 kg testsúlyú beteg esetében az alkalmazható napi adag körülbelül
1,4-1400 mg, előnyösen körülbelül 3,5-140 mg lehet.
Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekben a szokásos, nem-toxikus gyógyszerészeti vivóanyagok és segédanya40 gok, például gyógyszerészeti minőségű mannit, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, nátrium-szacharinát, talkum, cellulóz, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát és hasonlók alkalmazhatók. Az ilyen készitmé45 nyék oldatok, szuszpenziók, tabletták, drazsék, kapszulák, porok, késleltetett hatóanyag-felszabaditású készítmények és hasonlók alakjában állíthatók elő.
Különösen előnyösen tabletta vagy dra50 zsé alakjában alkalmazhatók a készítmények és ezekben a hatóanyag mellett higítószer, mint tejcukor, szacharóz, dikalcium-foszfát és hasonlók, továbbá a tabletták szétesését megkönnyítő adalék, mint keményítő vagy ennek származékai, simítószer, mint magnézium-sztearét, vagy hasonló, valamint kötőanyag, mint keményítő, akácia-gyanta, polivinil-pirrolidon, zselatin, cellulóz vagy ennek származékai és hasonlók lehetnek jelen.
Az említett gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagot általában 1-90 súly% körüli mennyiségi arányban, az említett gyógyszerészeti segédanyagokat pedig körülbelül 99 súly% és 10 súly% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják. Elő-5HU 200450 Β nyösen körülbelül 3,b-bO súly% hatóanyagot alkalmazunk az ilyen készítményekben, míg a készítmény többi része az említett segédanyagokból állhat.
Elöáliíthatók az (I) általános képletü ha- 5 tóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények végbélkúpok alakjában is, amikor is vivőanyagként például polietilén-glikolok (PEG) alkalmazhatók, például 96% PEG 1000 és 4%
PEG 4000 elegye alakjában. 10
A folyékony gyógyszerkészítmények előállítása például a hatóanyagként alkalmazott vegyületnek valamely folyékony gyógyszerészeti vivőanyagban való oldása vagy diszpergálása útján történhet; az így készíthető 15 oldatok vagy szuszpenziók vivőanyaga például víz, sóoldat, vizes dextrózoldat, glicerin, etanol vagy hasonló lehet. Kívánt esetben az ilyen gyógyszerkészítmények is tartalmazhatnak kisebb mennyiségekben nem-toxikus se- 20 gédanyagokat, mint nedvesítő vagy emulgeáló szereket, a pH beállítására alkalmas szereket és hasonlókat, mint például nátrium-acetétot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. is. 25
Az említett gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas módszerek a szakmabeliek számára általában ismertek; ilyen módszereket például a .Remington’s Pharmaceutical Sciences', Mack Publishing Company, Easton, 30 Pennsylvania, 16. kiadás, 1980. ismertet közelebbről. A gyógyszerkészítmények adagolási egységenként a hatóanyagként alkalmazott vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák, az említett segédanyagok kísé- 35 rétében.
Az (I) általános képletű vegyületek méh-simaizom relaxáns hatással is rendelkeznek és ezért eredményesen használhatók terhes nők és emlős állatok terhességének az 40 anya és/vagy a magzat érdekében való fenntartására addig, míg orvosi szempontból el nem dönthető, hogy előnyös vagy viszonylag előnyösebb-e az anya és/vagy a magzat számára a terhesség megszakítása. Meg kell 45 azonban jegyezni, hogy bizonyos esetekben, például amikor a vajúdás már megkezdődött (vagyis amikor az anya már méhösszehúzódásokat érez, különösen a terhességi időszak vége közelében), a terhes állapot az itt leírt 50 vegyületek beadásával nem tartható fenn korlátlan ideig. Ilyen esetekben a terhesség igen valószínűen csak csekély mértékben hosszabbítható meg, ami azonban előnyös lehet az anya és/vagy a magzat számára. 55 így tehát az (I) általános képletű vegyületek elsősorban a vajúdás megkezdődésének késleltetésére vagy elhalasztására alkalmazatók. Ebben az alkalmazásban .a vajúdás megkezdődésének késleltetése az (I) ál- 60 talános képletű vegyületeknek a méhizom-összehúzódások megkezdődése, előtti bármely időpontban történő beadásával elért vajúdáskésleltetést jelenti. Ez a kifejezés jelenti tehát az abortusznak a megelözösét a 65 terhesség korai időszakéban (vagyis mielőtt a magzat .életképes', és úgyszintén jelenti a túl korai vajúdás késleltetését, vagyis a túl korai szülési fájdalmak fellépésének megelőzését a terhesség későbbi időszakában, amikor a magzat már .életképes. Mindkét esetben az (I) általános képletű vegyületek profilaktikus szerként kerülnek alkalmazásra, olyan értelemben, hogy alkalmazásuk a vajúdás megkezdődésének megelőzését célozza. Ez az alkalmazási mád különösen hasznos olyan terhes nők kezelésére, akiknél már előfordult spontán abortusz, elvetélés vagy koraszúlés. Hasznos továbbá e vegyületek alkalmazása olyan esetekben is, amikor klinikai indikációk vannak arra, hogy a terhességnek a normális szülési idő előtti megszakítása előnyös lehet az anya és/vagy a magzat számára.
Állatok esetében az ilyen szerekkel való kezelés célozhatja a szülés szinkronizálását is a terhes állatok egy csoportjánál, vagyis azt,- hogy a szülés egyidejűleg vagy megközelítőleg egyidejűleg következzék be vagy pedig egy bizonyos kívánt időben és/vagy helyen történjék, amikor vagy ahol a szülések levezetése előnyösebben oldható meg.
E leírásban a .vajúdás elhalasztása' kifejezésen az (I) általános képletű vegyületeknek már a méhizom-összehúzódások megkezdődése után történő beadása útján előidézett vajúdáskésleltetést értjük. Ilyenkor a kezeléssel elérhető eredményt a beteg állapota, a méhösszehúzódások megkezdődésének a terhességi időszakon belüli időpontja, az összehúzódások erőssége, valamint az a körülmény befolyásolja, hogy mennyi idő telt már el az összehúzódások megkezdődése óta. igy például az e szerekkel való kezelés csökkentheti az összehúzódások erősségét és/vagy időtartamát (a vajúdás tényleges lefolyása .meghosszabbodik'), vagy teljesen meg is állíthatja az összehúzódásokat. A hatás mindkét esetben a terhességi időszak meghosszabbítása lesz, bár - a beteg állapotától függően, amint ezt fentebb már említettük - a hatás csupán csekély, vagy megfelelő körülmények között valamivel nagyobb is lehet. Az ilyen kezelés célozhatja tehát a spontán abortusz megelőzését, a szülés megkönnyítését vagy annak kevésbé fájdalmassá tételét az anya számára, vagy pedig azt is, hogy a szülés erre alkalmasabb időpontban és/vagy helyen következzék be.
Általában az (I) általános képletű vegyületek fentebb ismertetett méh-simaizom relaxánsként való alkalmazása a legjobb és/vagy leginkább elfogadott orvosi illetőleg állatorvosi gyakorlatnak megfelelően, az anya és a magzat számára maximálisan kedvező módon történjék, igy például az ilyen hatóanyagokkal való kezelést nem szabad a normális terheségi időszakon túl oly sokáig alkalmazni, hogy ez a magzatnak a méhben történő elhalásával járjon.
-6HU 200450 B
Az (I) általános képletű hatóanyagok gyógyászatilag hatásos mennyiségét, illetőleg az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos és általában elfogadott módok bármelyike szerint alkalmazhatjuk a terhes nők illetőleg emlős állatok kezelésére. Az (I) általános képletű hatóanyagokat - amint ezt fentebb, más alkalmazási módok esetében már említettük - önmagukban vagy adott esetben más gyógyászati hatású vegyületekkel együtt adhatjuk be, általában vivőanyagot és esetleg segédanyagokat is tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában. A beadás orális vagy parenterális úton történhet, szilárd, félszilárd vagy folyékony adagolási alakok- 15 bán.
Az ilyen célra alkalmas gyógyszerkészítmények orális tabletták, vaginális vagy méh-tablették vagy kúpok, kapszulák, drazsék, folyékony készítmények, mint oldatok vagy 20 szuszpenziók vagy hasonlók alakjában állíthatók eló, előnyösen a pontos adagolást egyszerű módon lehetővé tevő adagolási egységek alakjában. A készítmények a hatóanyag mellett a szokásos nem-toxikus szilárd hordozóanyagokat, például gyógyszerészeti minőségű mannitot, tejcukrot, keményítőt, magnéziuro-sztearátot, nátrium-szacharinátot, talkumot, cellulózt, glükózt, szacharózt, zselatint, magnézium-karbonátot vagy hasonlókat 30 is tartalmazhatnak. A folyékony készítmények a hatóanyagnak valamely alkalmas folyékony gyógyszerészeti vivóanyagban, például vízben, sóoldatban, vizes dextrózoldatban, glicerinben, etanolban vagy hasonlókban történő oldása vagy diszpergélása útján állíthatók elő. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kisebb mennyiségekben nera-toxikus segédanyagokat, mint nedvesítőszereket, emulgeálószereket, puffereket és ha- 40 sónlókat, mint például szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot stb. is. Az ilyen készítmények előállítási módszerei a szakmabeliek számára ismeretesek; közelebbi leírásuk például a .Remington’s Pharmaceutical Sciences' c. munkában (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. kiadás, 1980.) található. A beadandó gyógyszerkészítmények minden esetre a hatóanyag oly mennyiségét tartalmazzak, amely elegendő a kívánt hatás- 50 nak, tehát a vajúdás megkezdődése késleltetésének vagy - ha a méhösszehúzódások már megkezdődtek - a vajúdás elhalasztásának elérésére. Az 1 kg testsúlyra számított napi adag 0,5 mg és körülbelül 25 mg között le- 55 hét; a beadás egyetlen napi adagban vagy a nap folyamán szabályszerű időközökben elosztott 3-4 kisebb adagban történhet. Az egyes hatóanyagok alkalmazandó adagjának mennyisége természetesen függ az illető ve- 60 gyület viszonylagos aktivitásától is.
Az (I) általános képletü vegyületeknek a találmány szerinti előállítási módját a csatolt rajzokon feltűntetett reakcióvázlatok alapján ismertetjük az alábbiakban.
Az 1. reakcióvázlatban az ismert és kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,3—di— hidrobenzfuránból illetőleg 2,3-dibidrobenzotiofénból kiindulva ismertetjük az (I) általé5 ' nos képletű vegyületek előállításának reakciómenetét. A reakcióvózlatban Ar, Rí és Xi jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel.
A 2,3-dihidrobenzofurán vagy analóg 10 vegyületek molekulájába az 5-helyzetbe Friedel-Crafts reakció útján vihetünk be egy acetilcsoportot; a reakciót acetil-kloriddal és vízmentes aluminium-kloriddal folytatjuk le valamely oldószerben, például diklór-metánban. Az acetil-klorid és alumínium-klorid oldatát lassan adjuk hozzá a 2,3-dihidrobenzofurán ugyanolyan oldószerrel készített oldatához, miközben a reakcióhőmérsékletet körülbelül -20 °C és 0 °C közötti, előnyösen -6 °C alatti szinten tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet körülbelül 5-20 percig, előnyösen körülbelül 10 percig tovább keverjük, miközben a hőmérsékletet még mindig az említett szinten tartjuk. A re25 akcióelegyet azután jég és ásványi sav, előnyösen sósav keverékére öntjük, majd a reakcióterméket oldószeres extrakció útján különítjük el.
Az igy kapott 5-acetil-benzofuránt azután a (19) képletű tioecetsav-morfolid-származékká alakítjuk át, hogy ebből a (20) képletű ecetsav-származékot állítsuk elő. A (18) képletű 5-acetil-benzofuránt morfolinnal, kénnel és katalitikus mennyiségű p-toluol35 szulfonsavval vagy hasonlóval elegyítjük és az elegyet körülbelül 1-5 óra, előnyösen 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazáséval. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és valamely egyszerű alkoholt, például metanolt adunk hozzá. A csapadék alakjában kivált morfolidot elkülönítjük.
Az 5-helyzetű ecetsav-szubsztituens kialakítása céljából a (19) képletű morfolidot előzőleg 10-20% kénsavval és 15-20% vizzel 45 elegyített ecetsavban oldjuk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot. A reakció általában 2-4 óra, rendszerint körülbelül 3 óra alatt befejeződik.
A (20) képletű ecetsavszármazék sav-funkcióját azután valamely észterré, például a (21) képletű vegyületben szemléltetett etilészterré alakítjuk. Ebből a célból az ecetsav-származékot valamely nem-poláris oldószerben, például toluolban, valamely egyszerű alkohol, például körülbelül 10% etanol és körülbelül 0,2% tömény ásványi sav, például kénsav hozzáadásával visszafolytó hűtő alatt forraljuk, a viz azeotropos eltávolítása közben. A reakció körülbelül 4-8 órai, előnyösen körülbelül 6 órai forralás alatt befejeződik.
A 7-helyzetű aroilcsoportnak a molekulába való bevezetése céljából Friedel-Crafts-típusú reakciót alkalmazunk, valamely aroilsav-halogeniddel. A (21) képletü benzofruán65 -acetát-származékot és az aroil-halogenidet
-711
HU 200450 Β először valamely oldószerben, például diklór-metánban elegyítjük egymással, hozzáadjuk a katalizátort, például ón(IV)-kloridot, vagy pedig szén-diszulfidban is lefolytathatjuk a reakciót alumínium-triklorid alkalmazásával.
Az elegyet azután körülbelül 1-5 óra, előnyösen körülbelül 3 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, vízbe öntjük és a terméket oldószeres extrakcióval elkülönítjük.
A propionát-észtert célszerűen a reakció-sorozat e lépése után állíthatjuk elő, oly módon, hogy az acetát-észtert jód-meténnal reagáltatjuk valamely erős bázis jelenlétében.
A reakció lefolytatása céljából először a bázis oldatát készítjük el, ehhez adjuk az acetát-észter oldatát, mégpedig mindkettőt csökkentett hőmérsékleten, majd ezután adjuk hozzá a jód-metánt az elegyhez.
A bázist tartalmazó reagens-elegyet oly módon készítjük el, hogy valamely vízmentes dipoláris aprotikus oldószerhez, például tetrahidrofuránhoz, amely izopropil-ciklohexil-amint is tartalmaz, körülbelül 0 °C hőmérsékleten adjuk hozzá az erős bázist, például n-butil-lítiumot. Az igy kapott reagens-elegyet azután körülbelül 30 percig állni hagyjuk, majd körülbelül -78 °C-ra hütjük le az oldatot és így adjuk hozzá a 7-helyettesített
2,3-dihidrobenzofurán-5-il-acetát tetrahidrofuránnal készített és ugyancsak körülbelül -78 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához. További körülbelül 30 perc múlva adjuk a jód-metánt az elegyhez, amelynek hőmérsékletét további körülbelül 30 percig -78 °C-on tartjuk, azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni az elegyet és a reakció teljes lefolyása érdekében még körülbelül 1-4 óra, előnyösen'körülbelül 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása extrakció útján vagy más alkalmas módon történhet.
A (22) illetőleg (23) képletü észtereket bázis alkalmazásával hidrolizáljuk valamely egyszerű alkohol és viz jelenlétében; a reakció lefolytatása céljából az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Elónyösen metanol és víz elegyében, 20% nátrium-hidroxiddal folytatjuk le ezt a reakciót. A reakció általában körülbelül 1-3 óra, rendszerint 2 óra alatt befejeződik. Ezután a reakcióelegyet híg ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk, és a kapott szabad savat extrakció utján vagy más alkalmas módon elkülönítjük.
A 2,3-dihidrobenzofurán-származék vala- 55 mely alkalmas dehidrogénezési módszerrel alakítható át a megfelelő benzofurán-származékká, például N-bróm-szukcinimiddel katalitikus mennyiségű peroxid, mint benzoil-peroxid, vagy pedig 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4- 60 -benzokinon jelenlétében. Ha az előbbi módszert alkalmazzuk, akkor a reakció lefolytatása céljából a 2,3-dihidrovegyület valamely halogénezett szénhidrogén-típusú oldószerben, például szén-tetrakloridban oldjuk, 65 amelyhez már előzőleg hozzáadtuk az M-bróm-szukcinimidet és a benzoil-peroxidot. Ezt az elegyet azután 1-4 óra, előnyösen körülbelül 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióterméket valamely gyenge bázis, például nátrium-karbonát vizes oldatával extraháljuk a reakcióelegyből. A vizes kivonatot azután megsavanyítjuk és a képződött benzofurán-származé0 kot valamely alkalmas szerves oldószerrel történő extrakció utján különítjük el.
A 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon ' alkalmazásával történő dehidrogénezési reakció lefolytatása céljából a dehidrogénezendó
2,3-dihidrovegyületet valamely oldószerben, például dioxánban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont. Az igy kapott oldatot néhány óra, előnyösen 1 óra hosszat forraljuk visszafo1 lyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a kapott terméket valamely alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk.
A találmány szerinti eljárás Xi helyén j kénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületeknek tianafténból, 2,3-díhidrobenzotiofénen keresztül történő előállítását a 2. reakcióvázlat szemlélteti. A (15) képletű 2,3-dihidrobenzotiofént az 1. reakció) vázlatban bemutatott reakciólépés-sorozat útján alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyületté.
A 2. reakcióvázlat szerinti eljárás kiindulási anyagét képező tianaftén ismert és a i kereskedelemben (például az Aldrich Chemical Company útján) beszerezhető, vagy pedig a szakmabeliek által ismert módszerekkel állítható elő. A 2,3-dihidrotianaftén előállítása céljából először a (13) képletű dioxidot állít— ) juk elő valamely oxidálószer alkalmazásával. A tianaftén oxidációja előnyösen az F.G. Bordwell és munkatársai [J. Am. Chem. Soc., 71, 1702 (1949)] által leírt módszerrel végezhető. A tianaftént valamely erősen poláris olí dószerben, például ecetsavban oldjuk, amelyhez előzőleg már hozzáadtuk az oxidálószert, Xiéldául 30%-os hidrogén-peroxidot. Ezt az elegyet azután visszafolyató hűtő alkalmazásával körülbelül 5-30 percig, előnyösen 15 i percig forraljuk, majd a reakcikóterméket célszerűen víz hozzáadása és az ezáltal leválasztott tianaftén-l,l-dioxid leszűrésével különítjük el.
A (13) képletű vegyület kettóskötésének redukciója és a dioxid ezt követő redukciója az F. G. Bordwell és McKellin [J. Am. Chem. Soc., 73, 2251 (1951)] által leírt eljárással történhet. A dioxidot valamely poláris oldószerben, például valamely egyszerű alkoholban vagy kismolekulájú észterben, például etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz valamely átmeneti fém-katalizátor, mint 10%-os palládiudios aktívszén katalitikus mennyiségét adjuk, majd az elegyet körülbelül 276.103 Pa
-813
HU 200450 Β hidrogén-nyomás alatt a sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén felvételéig rázzuk.
A dioxid redukálása valamely fém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel történik. A dioxidot előnyösen valamely oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, majd ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk a fém-hidrid valamely más oldószerrel, például dietil-éterrel készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet rövid ideig, például körülbelül 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűlni hagyjuk, majd cseppenként vizet adunk hozzá és a kapott terméket extrakció útján elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait - amint azokat a fenti reakcióvázlatokban szemléltettük - közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A kőztitermékek előállítási módját külön példákban szemléltetjük közelebbről. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. Azokat a példákban említett reakciókat, amelyeknél a reakcióhőmérséklet nincs külön megadva, szobahőmérsékleten, tehát 20 °C és 30 °C között folytatjuk le.
Az 1-6. köztitermék-elöállitási példa az
1. reakcióvázlat szerinti szintézis-lepeseket szemlélteti közelebbről.
1. köztitermék-elöállitási példa
5-Acetil-2,3-dihidrobenzofurán
5,0 g 2,3-dihidrobenzofurán 30 ml diklór-metánnal készített oldatához -10 °C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 5,9 ml acetil-klorid és 5,5 g vízmentes alumínium-klorid 30 ml diklór-metánnal készített oldatát, miközben az elegy hőmérsékletét -6 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet -10 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd jég és sósav keverékébe öntjük és az így kapott elegyet diklór-metánnal ismételten extraháljuk. Az egyesített diklór-metános kivonatot vízzel, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, a szerves oldószeres fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot hexánból átkristályosítjuk; az így kapott 5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán 56-57 °C-on olvad.
Hasonló módon dolgozva, de kiindulási anyagként a 4., 7. és 10. köztitermék-előállítási példa termékeit alkalmazva, a megfelelő
5- acetil-származékokat, például az alábbi vegyületeket kapjuk:
6- metil-5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán,
6-metoxi-5-acetil-2,3-dihidrobenzofurán,
5-acetil-2,3-dihidrobenzotiofén.
2. köztitermék-elöállitási példa
2.3- Dihidrobenzofurán-5-il-tioecetsav-morfolid
1,5 ml morfolin, 2,0 g 2,3-dihidro-5-acetil-benzofurán, 0,395 g kén és 0,060 g p-toluolszulfonsav elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és 6 ml metanolt adunk hozzá. Az igy kapott oldatot tovább hűtjük, amikor is a kapott morfolid leválik. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg metanollal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-tioecetsav-morfolid 144-147 °C-on olvad.
Hasonló körülmények között alakíthatók át az 1. köztitermék előállítási példa szerint előállított további 5-acetil-vegyületek is a megfelelő morfolidokká.
3. köztitermék-elöállitási példa
2.3- Dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav
5,0 g 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-tioecetsav-morfolidot 20 ml ecetsav-3,0 ml tömény kénsav és 4,5 ml víz elegyében 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal ismételten extraháljuk és az egyesített etil-acetátos kivonatot vízzel ötször mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes oldatot megsavanyltjuk és etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav 96-98 °C-on olvad.
Ugyanilyen módon alakíthatjuk át a 2. köztitermék-elöállitási példa szerint előállított többi analóg vegyületet is a megfelelő -5-il-ecetsav-származékká.
4. köztitermék-elöállitási példa
2,3-Dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter
5,4 g 2,3-dihidrobenzofiirán-5-il-ecetsavat 200 ml toluol, 20 ml etanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyében visszafolyató hűtő alatt forralunk a víz azeotropos eltávolítása közben. A reakció befejeződése után, ami körülbelül 6 órát vesz igénybe, a reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 10%os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilésztert kapunk olaj alakjában.
-9HU 200450 B
Hasonló módon alakítjuk át a 3. köztitermék-előállitási példa szerint előállított további vegyületeket is etilészterré vagy valamely más észterré.
Az alább következő 5-7. köztitermék-előállitási példa a 2. reakcióvázlatban szemléltetett szintézis-lépések gyakorlati kiviteli módját mutatja közelebbről.
5. kőztitermék-előállitási példa
Tianaftén-l,l-dioxid g tianaftén (Aldrich Chemical Co.), 240 ml ecetsav és 180 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat elegyét 15 percig forraljuk vísszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 800 ml vizbe öntjük, lehűtjük és a kapott terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott tianaftén-l,l-dioxid 142— -143 °C-on olvad.
6. kőztitermék-előállitási példa
2,3-Dihidrotianaftén-l,l-dioxid g tianaftén- 1-dioxidot 400 ml etil-acetátban oldunk 0,8 g 10%-os palládiumos aktív szén hozzáadásával. Az elegyet Paar-féle hidrogénező készülékben, 276.103 Pa nyomású hidrogénatmoszférában 4 óra hoszszat rázzuk. A reakcióelegyet azután celit szűrőrétegen keresztül leszűrjük és a szűrlétből az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,3-dihidrotianaftén-l,1-dioxidot kapunk.
7. kőztitermék-előállitási példa
2,3-Dihidrotianaftén g 2,3-dihidrotianaftén-l,1-dioxidot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 10 g lítium-alumínium-hidrid 250 ml dietil-éterrel készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Szobahőmérsékletre való lehűlés után cseppenként vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a kapott oldatot éterrel többször extraháljuk, az egyesített éteres kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 2,3-dihidrotianaftént kapunk, amely 18.102 Pa nyomáson 105-106 °C-on forr.
1. példa
7-(4-Metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il)-ecetsav-etilészter
10,0 g 2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter 120 ml diklór-metánnal készített oldatához 9,0 g 4-metil-tio-benzoil-kloridot, majd 12 ml ón(IV)-kloridot adunk. Az elegyet körülbelül 3 óra hosszat forraljuk 10 visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes oldatot diklór-metánnal ismételten extraháljuk, az egyesített diklór-metános kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szérit15 juk és bepároljuk. Maradékként a cim szerinti vegyületet kapjuk, amely 64-66 °C-on olvad.
Hasonló módon eljárva, de 4-metil-tio-benzoil-klorid helyett a megfelelő egyéb >
aroil-kloridokat alkalmazva állítjuk elő a megfelelő 7-aroil-helyettesltésű 2,3-dihidrobenzofuran- és 2,3-dihidrobenzotiofén-analogonjait a fenti vegyületnek, valamint a 4. kőztitermék-előállitási példa szerint előállított egyéb -szubsztituált benzofurán-származékoknak is.
2. példa (D,L)-2-[7-(4-Metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il]-propionsav-etilészter
4,15 ml izopropil-ciklohexil-amin vízmen35 tes tetrahidrofuránnal .készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 16,6 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk. 30 perc múlva az igy kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 9,0 g 7-(4-metil-tio-benzoil)40 -2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter 100 ml tetrahidrofuránnal készített és ugyancsak -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához. 30 perc múlva 4,0 ml jód-metánt adunk az elegyhez, amelyet továbbra is
-78 °C hőmérsékleten tartunk. További 30 perc múlva az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd víz és etil-acetát elegyébe öntjük és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes ' nátrium-szulfáttal szárítjuk és kromatografálással történő tisztítás után bepároljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
Ugyanilyen módon alakíthatjuk át az 1.
példa szerint előállított egyéb etilésztereket a megfelelő propilészterekké.
-1017
HU 200450. Β
3. példa
7-(4-Metil-tio-benzoil )-2,3-dihidrobenzof urán-5-il-ecetsav
10,0 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter, 50 ml metanol, 200 ml víz és 4 g nátrium-hidroxid elegyét körülbelül 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük és éterrel mossuk. Az éterrel mosott vizes maradékot híg sósavval megsavanyitjuk, majd etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres kivonatot vízzel mossuk és bepároljuk; a maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályositjuk. igy a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 150-152 °C-on olvad.
Hasonló módon dolgozva, de a 7-(4-metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav-etilészter helyett az 1. vagy 2. példa szerint előállított egyéb 2,3-dihidro-származékokat alkalmazva, a kiindulási észtereket a megfelelő szabad savakká alakíthatjuk át. Ily módon például az alább felsorolt vegyületeket állítjuk eló:
7-benzoil-2,3-dihidrobenzofurén-5-il-ecetsav, op.: 148-150 °C,
7-(4-metoxi-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav,
7-(4-klór-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav, op.: 170-171 °C.
4. példa
7-(4-Metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav
a) 1,0 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsavat 100 ml szén-tetrakloridban, 0,54 g N-bróm-szukcinimid és katalitikus mennyiségű benzoil-peroxid hozzáadásával 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és híg vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az elkülönített vizes kivonatot sósavval megsavanyitjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályositjuk; az így kapott 7-(4-metiltio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav 151-153 °C-on olvad.
b) 1,0 g 7-(4-metil-benzoil)-2,3-dihidrobenzofurán-5-il-ecetsav 20 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 1,2 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont adunk és az így kapott oldatot 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos kivonatot elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; etil-acetát és hexán elegyével eluálunk. Az eluátumból kapott 7-(4-metil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-etilésztert a 3. példában leirt módszerrel hidrolizáljuk. Ily módon 7-(4-metil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsavat kapunk. Ez a módszer különösen olyan esetekben alkalmazható előnyösen, araikor a 2,3-dihidro-származék egy alkil-szubsztituenst tartalmaz.
A fent leírt két módszei' alkalmazásával, de kiindulási anyagként a 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofuráu-5-il-ecetsav helyett a 3. példa szerint előállított egyéb analóg vegyületeket, illetőleg a 7-(4-metil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav helyett az 1. vagy 2. példa szerint előállított megfelelő 2,3-dihidro-vegyületeket alkalmazva, az alább felsorolt további hasonló vegyületeket állítjuk elő: 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 147-150 °C,
7-(4-metoxi-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 154-155 °C,
7-(4-klór-benzoil)-benzofurén-5-il-ecetsav, op.: 159-160 °C,
7-(4-metil-szulfonil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 145-146 °C,
7-(4-metil-szulfonil-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, op.: 149-151 °C, 7-(4-klór-benzoil)-benzotiofén-5-il-ecetsav, op.: 169-170 °C.
5. példa
7-(4-Metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetil- klorid g 7-(4-metil-tio-benzil)-benzofurán-5-il-ecetsav 100 ml diklór-metán, 10,0 ml tionil-klorid és 0,2 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, maradékként a cím szerinti vegyületet kapjuk; op.: 118-123 °C.
Ugyanilyen módon a 3. és 4. példában leírt további savak is átalakíthatok a megfelelő savkloridokká.
6. példa
2.2- Dimetil-l,3-dioxolén-4-il-metil-[7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurón-5-il)-acetát
7-(4-Metil-tio-benzoi))-benzofurán-5-il-acetil-klorid 75 ml tetrahidrofurán, 8,0 ml
2.2- dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol és 8,0 ml piridin elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A reakcióelegyet ezután éter és viz kétfázisú elegyébe öntjük, összerázzuk, az éteres fázist elválasztjuk és vizzel hatszor mossuk, majd szántjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és így a cim szerinti vegyületet kapjuk; op.: 88-90 °C.
-1119
HU 200450 Β
Ugyanezzel az eljárással alakítjuk át az
5. példa szerint előállított valamennyi acetililletőleg propionil-klorid-vegyületet a megfelelő 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metilészterré. Hasonló módon, de a fent említett 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-metanol helyett más 2,2-di-(rövidszénláncú)—alkil—1,3-dioxolán-4-il-metanol vegyületeket alkalmazva állitjuk elő a további analóg, az Ra helyén álló (a) általános képletú szubsztituens-csoportban R helyén rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket.
7. példa
2,3-Dihidroxi-propán-l-il-7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetát
1,5 g 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il-metil-7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-acetát 30 ml acetonnal készített oldatához 10 ml 10%-os sósavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot éter és víz elegyébe öntjük, öszszerázzuk, az éteres fázist elkülönítjük, vízzel hatszor mossuk, majd szállítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografélva kapjuk a cím szerinti vegyületet; op.; 88-90 °C.
Hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként a 8. példa szerint előállított egyéb
2,2-dialkil-l,3-dioxolán-4-il-metil-vegyületeket alkalmazva állítjuk elő a további analóg (I) általános képletű 2,3-dihidroxipropán-l-il-észtereket is.
fi. példa
7-(4-Klór-besnzoil)-benzof urán-5-il-ecetsav-nátriumsó
250 mg 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav 5 ml metanollal készített oldatához 1 mól-ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk 0,1 n oldat alakjában. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk és éter hozzáadása útján leválasztjuk a képződött 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-nátriumsót.
A fent leírthoz hasonló módon, de nátrium-hidroxid helyett ammónium-hidroxidot illetőleg kálium-hidroxidot alkalmazva állítjuk elő a 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav egyéb sóit, például az ammónium- illetőleg káliumsót.
Ugyancsak hasonló módon állítjuk elő a
3. és 4. példa szerint előállított egyéb ecetsav- illetőleg propionsav-vegyületeket is a megfelelő nátrium-, kálium- illetőleg ammóniumsókka:
7-(4-metil-tio-benzoil )-benzof urán-5-il-ecetsav-nátriumsó-trihidrát, op.: 118-121 °C, 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecet12 sav-nétriumsó-monohidrát, op.: 130-134 °C, 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-káliumsó, op.: 148-151 °C.
9. példa
7-Benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav-kalciumsó
200 mg 7-benzoil-benzofurán-ü-il-ecetsav 5 ml metanollal készített oldatéhoz 1 mól-ekvivalens kálium-hidroxidot adunk 0,1 n oldat alakjában, amikor is a 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav káliumsójának oldatát kapjuk. 60 mg kalcium-karbonátot a feloldáshoz szükséges minimális mennyiségű n sósavoldatban oldunk, az oldathoz pufferként 150 mg szilárd ammónium-kloridot, majd 5 ml vizet adunk. Az igy kapott pufferezett kalcium-klorid-oldatot azután hozzáadjuk a fenti módon elkészített 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav-káliumsó-oldathoz, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn megszáritjuk. Ily módon 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav-kalciumsót kapunk.
Hasonló módon, de kalcium-karbonát helyett magnézium-karbonátot alkalmazva, a 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav magnéziumsóját állitjuk elő.
Ugyancsak hasonló módon, de 7-benzoil-benzofurán-5-il-ecetsav helyett a 3. és 4. példában leírt egyéb karbonsavakat alkalmazva, ez utóbbi savak kalcium- illetőleg magnéziumsóját állitjuk elő, pl.
7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-kalciumsó, op.; 140 °C.
10. példa
3,86 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il ecetsavat 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,9946 g nátrium-hidrogén-karbonát kevés vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegyet 90 percig keverjük. Az így kapott oldatot azután szárazra pároljuk, 40 ml benzol hozzáadásával azeotroposan desztilláljuk és a maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. Az igy kapott nyers terméket 60 ml etil-acetát és 5 ml etanol elegyéből átkristályosítjuk, leszűrjük és nagyvákuumban 70 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,7 g 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurén-5-il-ecetsav-nátriumsót kapunk, a 130-134 °C-on olvadó monohidrát alakjában.
11. példa g 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofuran-5-íl-ecetsav-etiIésztert 25 ml metanol és 40 ml víz 0,68 g nátrium-hidroxidot tartalmazó elegyében 90 percig forralunk visszafoiyatás közben. Ezután a metanolt ledesztillál·juk a reakcióelegyből; a desztillációt addig
-1221 HU 200450 Β 22
folytatjuk, míg az elegy hőmérséklete a lomr 15. példa
bikban eléri a 95 °C-t (eközben a szükséghez képest vizet adagolunk az elegyhez, hogy annak térfogatát 35 ml-en tartsuk). A Tabletták előállítása
desztilláció befejeztével az oldatot szobahó- 5 Alkotórészek: Mennyiség
mérsékletre hútjük, szűrjük, jeges vízzel.. tablettánként, mg
mossuk, a szűrőn maradt terméket és meg-
hatóanyag 200
szárítjuk. Ily módon 4,5 g 7-(4-metil-tio-ben-
zoil)-benzofurán-5-il-ecetsav-nátriumsót ka- kukoricakeményító 50
púnk, a 118-121 °C olvadáspontú trihidrát 10 tejcukor 145
alakjában. magnézium-sztearát 5
A fenti alkotóanyagokat alaposan össze-
keverjük és a keveréket 400 mg egyenkénti
12, példa súlyú, osztóhoronnyal ellátott tablettákká
15 sajtoljuk.
300 mg 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofu-
rán-5-il-ecetsav 5 ml etil-alkohollal készített oldatát hidrogén-kloriddal telítjük. 24 óra 16. példa
múlva az alkohol feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 7-(4-me- 20 Injektálható oldat előállítása
til-tio-benzoil)-benzofurón-5-il-ecetsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 111- Alkotórészek:
25 hatóanyag kálium-dihidrogén-foszfát puffer 0,2 g
-:113 °C.
13. példa (0,4 mólos oldat) kálium-hidroxid (1 n oldat) 2 ml
Tablettázott gyógyszerkészítmények előállító- amennyi szükséges 7 pH-hoz
sa 30 desztillált steril vizzel feltöltve 20 ml-re
Alkotórészek: Mennyiség
tablettánként, mg 17, példa
d,l-2-(7-benzoil- -benzofurán)-propionsav 25 kukoricakeraényitő 20 35 Orális szuszpenzió előállítása
tejcukor, porlasztással Orális beadásra alkalmas szuszpenziót az
szárított 153 alábbi anyagokból állítunk eló:
magnézium-sztearát 2 10 hatóanyag 0,1 g
A fenti alkotóanyagokat alaposan össze- fumársav 0,5 g
keverjük és a keveréket 200 mg egyenkénti nátrium-klorid 2,0 g
súlyú, osztóhoronnyal ellátott tablettákká metil-parabén
sajtoljuk. 45 (p-hidroxi-benzoesav- -metilészter) 0,1 g
granulált cukor 25,5 g
14. példa szorbit (70%-os oldat) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Kapszulázott készítmény előállítása Ízesítőszer 0,035 ml
50 színezék 0,5 mg
Alkotórészek: Mennyiség desztillált vízzel
kapszulánként, mg feltöltve 100 ml-re
hatóanyag 100
tejcukor, porlasztással 55 18. példa
szárítva 148
magnézium-sztearát 2 Helyi alkalmazásra szolgáló készítmény
A fenti alkotóanyagokat összekeverjük
és kemény zselatinkapszulákba töltjük. Hatóanyag 0,2-2 g
60 Span 60 2 g
Tween 60 2 g
ásványi olaj 5 g
petrolátum (vazelin) 10 g
metil-parabén 0,15 g
65 propil-parabén
-13HU 200450 Β £4 (p- hidroxi- benzoesav-propilészter) 0,05 g
BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01 g vízzel feltöltve 100 g-ra
A fenti alkotóanyagokat a víz kivételével összekeverjük és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten élénk keverés közben az alkotóanyagok keverékének emulgeálására elegendő mennyiségű vizet adunk hozzá, majd hozzákeverjük a viz többi részét is.
19. példa
Végbélkúpok előállítása
2,5 g összsúlyú végbélkúpot az alábbi összetételben állítunk eló:
7- (metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav 25 mg
Witepsol H-15 (telített növényi zsírsavak trigliceridjei; Riches-Nelson,
Inc., New York) 2,5 g-ra.
20. példa
A gyulladásgátló hatás szkrin-vizsgálata
Az orális gyulladásgátló aktivitás meghatározására a Winter és munkatársai [Pro.
Soc. E'xp. Bioi. Med., III. 544-547 (1962)} módszerét alkalmazzuk, amely a patkányok lábának karrageninnel kiváltott gyulladásán alapul.
Anyagok és módszer:
80-90 g testsúlyú nőstény patkányokat alkalmazunk. A vizsgálandó hatóanyagot a kísérlet kezdeti időpontjában adjuk be az állatoknak 1 ml víz vivöanyagban, gyomorszonda útján. 1 órával ezután karragenin 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal készített 1%-os oldatából 0,05 ml mennyiséget injektálunk a patkány jobb hátsó lábába. A 4. óra végén a patkányokat leöljük, mindként hátsó lábukat eltávolítjuk és külön-külön mérjük.
A patkánylábnak a gyulladás által okozott súlynövekedését az alábbi képlettel számítjuk ki:
a jobb mancs súlya - a bal mancs súlya ———-——— . 100 a jobb mancs súlya
Minél kisebb a mancs-súly%-os megnövekedése, annál kisebbfokú á gyulladás és így annál nagyobb a vizsgált hatóanyag gyulladásgátló aktivitása.
A fenti módon vizsgált (I) általános képletű vegyületek által mutatott gyulladásgátló aktivitást az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze:
I. táblázat
Az (I) általános képlet szubsztituensei Gyulladásgáltó
Ar Rí Xi R2 R3 aktivitás fenilbutazon = 1
fenil- H 0 H H 1
fenil- H 0 -CH3 H 2
4-CH3S-fenil- H O H H 1,5
4-Cl-fenil- H 0 H H 0,5
4-CH3S-fenil H 0 -CH3 H 15
4-Cl-fenil- H 0 -CH3 H 4
4-Cl-fenil- H S H H 1,5
-1425
HU 200450 &
2C
21. példa
A fájdalomcsillapító hatás S2krin-vizsgálata
A hatóanyagok orális analgetikus aktivitását Hendershot és Forsaith [J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237-240 (1959)] módszere szerint vizsgáljuk; ez a módszer az egerek fájdalom miatti vonaglásának számlálásán alapul.
Anyagok és módszer:
18-20 g testsúlyt! Swiss-Webster egereknek a vizsgálandó hatóanyagot orálisan, gyomorszonda útján adjuk be a kísérlet kezdeti időpontjában, víz vivőanyagban. 20 perccel később 0,5 ml 0,02%-os fenil-kinon-oldatot adunk be az állatoknak intraperitoneális injekcióban. Ez az anyag az egerek vonaglását váltja ki.
A vizsgált vegyület aktivitását a vonaglást mutató egerek összes száma és az egerenként megfigyelt vonaglások átlagos száma mutatja. Minél kisebb az egerenkénti vonag0 lások száma, annál nagyobb a vizsgált vegyület fájdalomcsillapító aktivitása. A vizsgált (I) általános képletű vegyületek analgetikus aktivitását az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze:
II.
Az (I) általános képlet szubsztituensei Analgetikus aktivitás
Ar Rí Xi Rz R3 aszpirin = 1
fenil- H 0 II H 25
fenil- H 0 -CH3 H 50
4-CH3S-fenil- II 0 II H 95
4-Cl-fenil- H 0 H H 32
4-CHS-fenil- H 0 -CHs H 25
4-Cl-fenil- H 0 -CH3 H 35
4-Cl-fenil- H S H H 7
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű ben- 35 zofurán- és benzotiofén-alkánsav-származékok - e képletben
    Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos 40 alkilcsoport, 2,3-dihidroxi-prop-l-il-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, amelyben az R szubsztituensek egyforma 1-3 szénatomos alkilcsoportot képviselnek; 45
    Xi jelentése oxigén- vagy kénatom;
    Ar jelentése helyettesitetlen vagy pedig egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- 50 vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport; a szaggatott vonallal jelölt kötés egyszerű vagy kettóskötés lehet és gyógyászati szempontból elfogadható sóik 55 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet ahol Xi jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R’3 pedig valamely az R3 fenti meghatározásának megfelelő szubsztitu- θθ enst képvisel hidrogénatom kivételével - valamely Ar-CO-Hal általános képletű aroilsav-halogeniddel - ahol Ar jelentése a fentivel egyező, Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd kivánt esetben θ®
    i) valamely (in) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R2 és Xi jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R3 pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel - dehidrogénezzünk; vagy ii) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol R, R2 és Xi jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - észterezünk; vagy iii) valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol Ar, Xi és R’s jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - erős bázis jelenlétében metilezünk; vagy iv) valamely (IV) általános képletű vegyületet - ahol Ar, R2 és Xi jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal a megfelelő (I) általános képletű karbonsav valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk; vagy
    v) valamely (Va) általános képletű vegyületet - ahol Ar, Rz, R’3 és Xi jelentése egyezik a fent megadottal - a megfelelő szabad karbonsavvá alakítunk; vagy vi) valamely (Va) általános képletű vegyületet - ahol R2, R’3 és Xi jelentése egyezik a fent megadottal 15
    -1527 HU 200450 Β 28 megfelelő (I) általános képletű karbonsav valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk át; vagy vii) valamely (Vb) általános képletü vegyületet - ahol Ar, Rz és Xi jelentése egyezik a fent megadottal, Rs’ pedig valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóképző csoport - a megfelelő (I) általános képletü karbonsav valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítunk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Xi helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Ar, R2 és R3 jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy Xi helyén oxigénatomot tartalmazó kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás Ar helyén helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel, még pedig halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil- vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot és Xi helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rz és R3 jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás Xi helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Rz és R3 jelentése az 1. igénypontban, Ar jelentése pedig a 3. igénypontban megadottal egyező - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás Xi helyén oxigénatomot, Ar helyén pedig a 3. igénypontban megadott módon helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű
    5 vegyületek - ahol Rz és R3 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás
  7. 7—(4—
    0 -klór-benzoil)rbenzofurán-5-il-ecetsav vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    5 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás 7—(4—
    -metiltio-benzoil)-(benzofurán-5-il)-ecetsav vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói, különösen a nátriumsó előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített
    0 kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, Xi és Ar, valamint a szaggatott vonal jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében
    5 megadottal - vagy annak sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászati szempont0 ból elfogadható sóját valamely gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    5
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7-(4-metil-tio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsavat alkalmazunk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal ) jellemezve, hogy hatóanyagként 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsavat alkalmazunk.
    .Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető R 4947 - KJK
    90.3029.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
    -16HU 200450 Ε Int C'P C 07 D 307/79
    C 07 D 333/52 A 01 K 31/34 A 61 K 31/38
    -17HU 200450 Β
    C 07 D 307/79 C 07 D 333/52 A 61 K 31/34
HU842740A 1983-07-14 1984-07-13 Process for production of derivatives of aroil-benzofurane and benzotiophen acetic acid and prophionic acid HU200450B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51354583A 1983-07-14 1983-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36108A HUT36108A (en) 1985-08-28
HU200450B true HU200450B (en) 1990-06-28

Family

ID=24043724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842740A HU200450B (en) 1983-07-14 1984-07-13 Process for production of derivatives of aroil-benzofurane and benzotiophen acetic acid and prophionic acid

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0132130B1 (hu)
JP (1) JPS6038376A (hu)
KR (1) KR880002533B1 (hu)
AR (1) AR240815A1 (hu)
AT (1) ATE50769T1 (hu)
AU (1) AU567953B2 (hu)
CA (1) CA1241008A (hu)
CS (1) CS252476B2 (hu)
DE (1) DE3481512D1 (hu)
DK (1) DK347484A (hu)
ES (2) ES8604554A1 (hu)
FI (1) FI842738A (hu)
GR (1) GR79949B (hu)
HU (1) HU200450B (hu)
IL (1) IL72409A (hu)
NO (1) NO842878L (hu)
NZ (1) NZ208894A (hu)
PH (1) PH20790A (hu)
PL (4) PL255162A1 (hu)
PT (1) PT78905B (hu)
SU (2) SU1409130A3 (hu)
ZA (1) ZA845445B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0226670B1 (en) * 1985-12-04 1991-04-10 Imperial Chemical Industries Plc Process for hydroxyaraldehydes
GB8825505D0 (en) 1988-11-01 1988-12-07 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2301161T3 (es) * 1994-07-27 2008-06-16 Vanderbilt University Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.
US5656661A (en) * 1994-07-27 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684002A (en) * 1994-09-07 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5672620A (en) * 1996-02-01 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
US5684031A (en) * 1996-02-01 1997-11-04 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
GB9814801D0 (en) * 1998-07-09 1998-09-09 Univ Strathclyde Integrin dependent cell adhesion inhibitors
US7232835B2 (en) 2002-12-10 2007-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2023210740A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 第一三共株式会社 ベンゾチオフェン化合物
CN115403544B (zh) * 2022-09-16 2024-05-31 台州永健医药科技有限公司 一种丹酚酸c的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2077733B1 (hu) * 1970-02-10 1973-03-16 Roussel Uclaf
DE2909754A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4237144A (en) * 1979-06-21 1980-12-02 Merck & Co., Inc. 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans
DE2931672A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-26 Basf Ag Substituierte 2,3-dihydrobenzofurylmethylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen
JPS5951275A (ja) * 1982-05-31 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な複素環化合物
EP0117675B1 (en) * 1983-02-19 1986-07-23 Beecham Group Plc Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL255163A1 (en) 1986-07-15
EP0132130A2 (en) 1985-01-23
IL72409A (en) 1988-05-31
PH20790A (en) 1987-04-14
PL146523B1 (en) 1989-02-28
AR240815A2 (es) 1991-02-28
DK347484A (da) 1985-01-15
KR850001202A (ko) 1985-03-16
NZ208894A (en) 1987-01-23
CA1241008A (en) 1988-08-23
AU567953B2 (en) 1987-12-10
ES534324A0 (es) 1986-02-16
CS252476B2 (en) 1987-09-17
IL72409A0 (en) 1984-11-30
FI842738A (fi) 1985-01-15
PL255164A1 (en) 1986-07-15
PL145622B1 (en) 1988-10-31
DK347484D0 (da) 1984-07-13
GR79949B (hu) 1984-10-31
EP0132130B1 (en) 1990-03-07
SU1409130A3 (ru) 1988-07-07
PT78905B (en) 1986-07-22
HUT36108A (en) 1985-08-28
PT78905A (en) 1984-08-01
SU1614762A3 (ru) 1990-12-15
CS545984A2 (en) 1987-01-15
FI842738A0 (fi) 1984-07-09
KR880002533B1 (ko) 1988-11-28
ZA845445B (en) 1986-02-26
ES544539A0 (es) 1986-06-16
PL146833B1 (en) 1989-03-31
PL248729A1 (en) 1986-06-17
EP0132130A3 (en) 1986-12-10
ES8607960A1 (es) 1986-06-16
DE3481512D1 (de) 1990-04-12
JPS6038376A (ja) 1985-02-27
ES8604554A1 (es) 1986-02-16
PL255162A1 (en) 1986-07-15
ATE50769T1 (de) 1990-03-15
AU3059384A (en) 1985-01-17
AR240815A1 (es) 1991-02-28
NO842878L (no) 1985-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0253503B1 (en) Substituted anilides having antiandrogenic properties
US4110337A (en) Triazolobenzodiazepines
JP3520085B2 (ja) レチノイド様活性を有するビニルアレーン
JPH09506864A (ja) レチノイド様生物学的活性を有するフェニルまたはヘテロアリールおよびテトラヒドロナフチル置換ジエン化合物
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3484445A (en) Derivatives of chromone-2-carboxylic acid
HU200450B (en) Process for production of derivatives of aroil-benzofurane and benzotiophen acetic acid and prophionic acid
US4269847A (en) Antiinflammatory-4,5-diphenyl-2-substituted-thio-imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4732901A (en) Certain pyridyl, thienyl or furyl propenoic acids or esters having anti-inflammatory anti-allergic properties
JPH11506121A (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
US5451600A (en) Substituted tetrahydrobenzopyrrolylfuranoic acid derivatives as phospholipase A2 inhibitors
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
EP0591046B1 (fr) Dérivés chromeniques à chaíne triénique, utilisables dans le traitement de l'ostéoporose et des affections inflammatoires
US4663344A (en) Anti-inflammatory and analgesic 3-hydroxybenzo[b]thiophene derivatives, compositions, and method of use therefor
EP0074170B1 (en) Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US4780480A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
US5006549A (en) Novel 7-aroyl-4-hydroxy-3-methyl-benzofurans as dual inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase
US4816473A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
GB2047698A (en) 6-substituted pyranone compounds and their use as pharmaceuticals
JPH11503468A (ja) 抗炎症薬として有用なジヒドロベンゾフランおよび関連化合物
US3558655A (en) Benzo(b)thiopheneacetic acid compounds
US5464865A (en) 4-aryl- and 4-arylthio-5-hydroxy-2(5H)-furanones as inhibitors of phospholipase A2
EP0184809B1 (en) Imidazolylalkoxyindanic derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical composition containing them
US4000288A (en) 6,11-dihydrodibenzo-thiepin-11-ones, compositions and uses thereof
US4000308A (en) 6,11-Dihydrodibenzo-thiepin-11-ones, compositions and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee