PT78905B - Process for preparing aroyl benzofuran and benzothiophene acetil and propionil acids - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DQ INVENTO
Os compostos de fórmula I podem ser divididos em dois sub-grupos, em que X-^‘é oxigénio ou enxofre. Em ambos os sub-grupos referidos, os compostos preferidos são aqueles em que Ar é fenilo, em que o fenilo está nao-substituido ou independentemente substituido por um ou mais substituintes, que são alquilo inferior, alcoxi inferioi; halo, alquiltio inferior, alquilsulfinilo inferior ou alquilsulfonilo inferior. De mais preferência, sao aqueles compostos em que em amoos os sub-grupos R^ é H. De maior preferência sao os compostos seguintes:
o ácido I-benzoilbenzofuran-õ-ilacético;
o ácido d,l-2-(7~benzoilbenzofuran-5-il)propionico;
o ácido 7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-ilacético;
o ácido 7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-ilacético;
o ácido d,l-2-(7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il)-propiónico; e
o ácido d,1-2-(7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-il)-propiónico.
Definições
A numeração da estrutura do benzofurano e do benzotiofeno é como se segues
As definições que se seguem são anunciadas com o fim de ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever o presente invento ·
Oonforme é utilizado aqui, o termo “alquilo” diz respeito a um radical contendo apenas carbono e hidrogénio, o qual está completamente saturado e contem entre 1 é 12 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais sao metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isoamilo, pentilo, isopentilo, hexilo, oetilo, nonilo, isodecilo, 6-metildecilo e dodecilo.
0 termo "fenil-aiquilo inferior" refere-se a um radical que compreende um grupo fenilo e tendo, pelo menos, um grupo metileno mas até seis grupos metileno, em que o anel fenilo é ligado ao seu substituinte designado por meio da cadeia alquilo. Exemplos de fenil-aiquilo inferior são benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo,
5-fenilpentilo e 6-fenil-hexilo.
Conforme é utilizado aqui, o termo "alquilo inferior" refere-se a unfradical alcano de entre 1 e 6
átomos de carbono e o qual pode ser um radical de cadeia
ramificada ou. simples. Este termo é, além disso, exemplifica do por tais radicais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isoamilo, pentilo, isopentilo e hexilo.
A expressão "alcoxi inferior" é para ser interpretada como tendo o significado normal de técnica da especialidade para a palavra alcoxi, mas, aqui a expressão é limitada àqueles grupos que tem 1 a 6 átomos de carbono, tais como, metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi e afins.
ι
t
0 "halo" refere-se a fluoro, bromo e ι
cloro. |
0 "alquiltio inferior" refere-se a um ί
i
substituinte em que uma cadeia de alquilo inferior, tal como o termo é anteriormente definido, está ligada ao grupo arilo por meio de enxofre.
0 "alquilsulfinilo inferior" refere-se a um grupo que tem um componente alquilo inferior e em que um -SO- é o radical de ligação entre o grupo alquilo inferior e o substituinte arilo.
0 "alquilsulfonilo inferior" refere-se, como anteriormente, a um substituinte em que o grupo alquilo inferior, conforme anteriormente está definido, está ligado com um grupo arilo por meio de um radical -SO2-.
0 anel fenilo por ser substituido por apenas hidrogénio ou pode ser independentemente substituido por um ou mais dos vários grupos anunciados sob a definição de Ar. Por independentemente substituido pretende-se dizer que quando 0 anel tem mais do que um substituinte,
aqueles substituintes podem ser iguais ou diferentes. Não ha limitação na combinação de substituintes múltiplos.
0 fenilo pode ser substituido com um substituinte simples, tal como, etilo, metoxi, cloro, fluoro, ou metiltio, por exemplo. Se o grupo fenilo contiver apenas um substituinte, aquele substituinte está, de preferência presente na posição 4, a posição "para", embora como alternativa, possa estar presente na posição orto ou meta.
Se fenilo tiver substituintes múltiplos é, de maior preferência, que sejam do mesmo tipo ainda que possa estar presente qualquer combinação de substituintes. A posição dos substituintes múltiplos será determinada em parte pela quimica envolvida na sua preparação. Deste modb , não existem exigências especiais para a posição, em particular no caso de substituintes diferentes. Contido, as posições
2,4 e 6 seriam as posições mais frequentemente substituídas pelo fenilo tri-substituido. É de igual modo, possível com o âmbito deste invento ter um fenilo penta substituido de tal modo que as posições 2^3,4,5 θ 6 estejam todos substitui dos, por exemplo, com cloro ou metilo.
Quando R2 é metilo e/ou Ar é alqiilsulfinilo inferior, fenilo substituido, os compostos do presente invento podem ser preparados quer numa forma opticamente activa quer como misturas racémicas. A menos que seja indicado de outro mocb , os compostos aqui descritos estão todos na forma racémica. Contudo, nâo se deve considerar limitado às formas racémicas o âmbito do invento aqui em foco, mas abarca os isómeros opticos individuais dos compostos.
Se for desejado, os compostos podem ser resolvidos nos seus antípodas opticos por meios de resolução convencionais; por exemplo, por separaçao (por exemplo, cristalização fraccionada) dos seus diastereoméricos formados pela reacção destes compostos com ácidos opticamente activos. Qualquer outra tecnologia apropriada também pode
ser utilizada para efectuar uma tal separação.
0 isolamento e a purificação dos compostos e intermediários aqui descritos podem ser efectuados, se for desejado por um processo apropriado de separação ou purificação, tal como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina ou cromatografia de camada grossa, ou por uma combinação destes processos. As ilustrações especificas dos processos de separação e isolamento apropriados podem ser tidas por referência aos exemplos que aqui se seguem mais adiante. Todavia, poderiam também ser utilizados outros processos de separação ou de isolamento equivalentes.
Um sal farmaceuticamente aceitável pode ser qualquer sal derivado de uma base inorgânica ou orgânica, que retenha a actividade do composto principal e que seja nao toxica ao assunto. Os sais podem ser derivados a partir de tais iões inorgânicos, como sais de, sodio, potássio lítio, amónio, cálcio, magnésio, fenosos de zinco, cobre, manganoso de aluminio, férricos, manganicos e outros afins.
Particularmente preferidos são os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e de magnésio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis derivados das bases orgânicas incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias aminas substituídas, incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas ciclioas e resinas básicas de permuta iónica, tais como, isopropil amina, trimetil amina, dietil amina, trietil amina, tripropil amina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaina, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, n-etilpiperidina, resinas d.e poliamina e outras afins. As bases orgânicas particularmente preferi-11-
das são a isopropilamina, dietilamina, etanolamina, piperidina, trone tamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
Utilidade e Administração
Os compostos de fórmula I e os seus sais e esteres não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são úteis como agentes analgésicos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-piréticos, inibidores de vasospasmo (por exemplo, vs enxaqueca), inibidores da agregação de plaquetas, agentes fibrinolíticos e como relaxantes de musculo liso (por exemplo, para o traiamento da dismenorreia). Estes compostos podou ser empregues quer profiláctica oomo terapeuticamente.
As composiçoes que contêm estes compostos são, deste modo, úteis no tratamento da dor e no tratamento e eliminação da inflamação. As composições também são úteis para o tratamento da dor, a qual não está necessáriamente associada à inflamação, por exemplo, enxaqueca, dores pós-cirúrgicas/etc. Em adição, estas composições podem ser utilizadas para tratar outros casos, tais como, pirexia, agregação de plaquetas, relavamento dos musculos lisos, vasospasmos e outros idênticos.
Os testes "screening" em animais pequenos a fim de determinar a potência de actividade analgésica incluem o ensaio analgésico de ratinhos (anti-convulsões), de acordo com o método’de Hendershof and Porsaith, J.Pharmacol. Exp. Ther., 125:237-240, (1959).
Os testes "screening1' iniciais em animais
pequenos para determinar a potência da actividade anti-inflamatória incluem a inflamação na pata induzida pela carragenina na ratazana de acordo com o método de Winter, et al.
Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111:544-547 (1962) e o teste granulona de bolinho de algodão na ratazana de acordo com o método de Meier, et al Experientia 6:469-471, (1950) e suas modifi· cações.
Em adição, em certos casos, a actividade anti-inflamatória pode ser avaliada pelo emprego do ensaio da artrite adjuvante de acordo com o método de Fearson,
Froc.Soc.Exp.Biol.Med.. 91:95-101, (1956). Também os testes in vitro, por exemplo, aqueles que utilizam os explantes sinoriais dos pacientes com artrite reumatoide, Dayer, et al., J.Exp.Med,. 145:1399-1404, (1977) são úteis para determinar se os compostos exibem actividade anti-inflamatória.
Em geral a potência da actividade antipirética é indicada pela potência anti-inflamatória medida pelos ensaios previamente mencionados.
A potência de inibição da agregação de plaquetas é determinada pelo emprego do método turbidimétrico de Born, J. Fhysiol, (London) 162:67-68,(1962).
A potência da actividade como relaxante dos musculos lisos é determinada in vitro empregando-se o método de Vickerg, Frostaglandins Med,, 2:299-315(1979) ou Vickery, Frostaglandins Med., 2:225-235, (1979).
A administração dos compostos activos de fórmula I numa composição farmacêutica apropriada pode ser levada a cabo via qualçp er dos modos de administração de agentes aceites para o tratamento da dor, inflamação ou pirexia ou para a sua profilaxia. Deste modo, a administração pode ser, por exemplo, oral, parentérica ou tópica, na forma, de formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou liquidas tais como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, cremes, loções, aerossóis, unguentos ou outros afins, de preferência em formas de unidade de dosagem apropriadas para a administração simples de dosagens precisas. As composições incluirão um porta dor ou excipiente farmacêutico convencional e um composto activo de fórmula I e, em adição, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, portadores adjuvantes, etc.
0 modo preferido de administração, para os casos anteriormente pormenorizados, é o da via oral, empregando-se um regímen diário de dosagem conveniente, o qial pode ser ajustado de acordo com o grau de gravidade. Em geral, é empregue uma dose diária de 0,02 a 20 mg/kg de peso de corpo por dia do composto activo de fórmula I. A maior parte dos casos respondem ao tratamento que compreende um nivel de dosagem da ordem de 0,05 a 2 mg por quilograma de peso de corpo por dia. Deste modo, para a administração a uma pessoa de 70 kg a gama de dosagem por dia seria de cerca de 1,4 a 1400 mg por dia, de preferência, cerca de 3,5 a 140 mg por dia.
Para uma tal administração oral, e formada uma composição não-tóxica farmaceuticamente aceitável pela incorporação de qualquer dos excipientes normalmente empregues, tais como, por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina., sódica, talco, celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio e outros afins. Tais composições tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação controlada e afins.
De preferência, as composições tomarão a forma de uma pilula ou comprimido e deste modo, a composição conterá juntamente com o ingrediente activo, um diluente tal como, laci> se, sacarose, fosfat> de dicálcio e afins; um desintegrante, tal como, amido ou seus derivados; um lubrifi cante, tal como, estearato de magnésio e outros idênticos; e um ligante, tal como, um amido, goma acácia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose e seus derivados, e outros
afins.
Em geral, as composições farmacêuticas aceitáveis conterão cerca de 1% a cerca de 90% por peso do composto farmaceuticamente activo deste invento e 99% ate 10% por peso de excipientes farmacêuticos apropriados. De preferencia, a composição será cerca de 3,5 a 60% por peso de um composto farmaceuticamente activo, sendo a parte restante constituida por excipientes farmacêuticos apropriados.
Os compostos activos de formula I podam ser formulados num supositório utilizando-se, por exemplo, polietileno glicois (PEG), por exemplo, PEG 1000 (96%1) e PEG 4000 (4%), como portador. As composições liquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão etc. de um composto activo como anteriormente descrito, adjuvantes farmacêuticos opcionais num portador tal como, por exemplo, água, salmoura, dextrose aquosa, glicerol, etanol e afins, de modo a formar uma solução ou suspensão. Se for desejado, a composição farmacêutica a ser administrada tambem pode conter quantidades inferiores de substâncias auxiliares não-tóxicas, tais como, agentes humidificantes ou emulsificantes, agentes tampão pH e outros afins tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, etc.
Os métodos actuais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os hábeis nesta técnica da especialidade; por exemplo, ver Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16§ edição 1980. A composição a ser administrada conterá, em qualqier caso, uma quantidade do composto(s) activo(s) numa quantidade farmaceuticamente eficiente com relevo para o caso particular a ser tratado de acordo com os ensinamentos deste invento.
Os compostos de fórmula I também sao relaxantes dos musculos uterinos lisos e, deste modo, são úteis como agentes no sentido de manter a gestação de mamíferos grávidos, em beneficio da mãe e/ou do feto, até que seja considerado o terminar da gestação, de um ponto de vista médico, no sentido de ser favorável, ou mais favorável, para a mãe e/ou para o feto. Deve-se compreender, todavia que em certos exemplos, por exemplo, no caso do parto já ter começado (ou seja, a mãe está com contracções uterinas, especialmente perto do limite máximo), que a administração dos compostos aqui descritos podem nao manter o estado de gravidez durante um periodo de tempo indefinido. Mais propriamente, em tais exemplos, a gravidez será, na maior das probabilidades, ligeiramente "prolongada" um factor que pode ser vantajoso quer para a mãe e/ou quer para o feto.
Em particular, os compostos de fórmula I são utilizados como agentes para retardar o começo, ou para adiar o parto. Conforme é utilizado nesta aplicação a expressão ”para retardar o começo do parto” pretende cobrir aquele atraso no parto causado pela administração dos compostos de formula I em qualquer altura antes das contracções do musculo uterino terem começado. Deste modo, pretende-se que a expressão anteriormente mencionada cubra a prevenção do aborto no inicio da gravidez (ou seja, antes do feto estar "viável") assim como retarde o parto prematura, um termo que, algumas vezes, é utilizado para referir as dores de parto prematuras experimentadas, mais tarde, na gravidez quando o feto é considerado a ser "viável". Em qualquer dos casos, os agentes são administrados como agentes profiláticos de modo a que tal administração tende a impedir o começo do parto. Está administração é, particularmente, útil no tratamento de mulheres que tem uma historia de aborto espontâneo, fracasso ou parto prematura (ou sej, o parto antes do limite máximo). Tal administração é de igual modo util onde hajam indicações clinicas de que a ges-
tação pode ser terminada antes daquele tempo e que seja favorável para a mãe e/ou para o feto.
Em relação aos animais, este tra-fa. mento tambám pode ser utilizado para sincronizar os partos de um grupo de animais grávidos de modo a que aconteçam na mesma altura ou quase na mesma altura ou de modo a que aconteçam mais ou menos numa altura desejada e/ou lugar, sempre que os nascimentos possam ser controlados com grande facilidade.
Conforme é empregue nesta aplicação, a expressão "parto adiado" pretende abranger o air aso no parto provocado pela administração dos compostos de formula I depois das contracções do musculo uterino terem começado. A situação da paciente, incluindo o tempo entre o periodo da gestação quando as contracções começaram, a gravidade das contracções e a duração das contracções, afectará os resultados conseguidos com a administração dos sois compostos.
Por exemplo, o efeito pode sa? no sentido de reduzir a intensidade e/ou a duração das contracções (sendo o acto actuãL do parto "prolongado"), ou com o fim de parar as contracções por completo. Em qualquer dos casos, o efeito será de prolongar o periodo de gestação, embora dependendo da situação da paciente, conforme foi anteriormente descrito, o efeito possa ser quer ligeiro quer, sob circunstancias apropriadas, um efeito maior. Uma tal administração pode ser para impedir casos de aborto espontâneo, para provocar o parto de modo a que seja mais facilmente conseguido e/ou menos doloroso para a mãe, ou para que ocorra numa altura e/ou lugar mais apropriados.
Em todos os casos, a administração dos
compostos de fórmula como um relaxante do musculo uterino
liso conforme foi aqui anunciado deve ser de harmonia com
as melhores práticas e/ou práticas medicas (ou veterinárias) aceites a fim de maximizar os benefícios para a mãe e para p para o feto. Por exemplo, a administração não deve ser continuada para além do limite máximo com o perigo do feto morrer no útero.
Na prática dos métodos do presente invento, uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de fórmula I ou de uma composição farmacêutica contendo o mesmo, é administrada ao mamífero grávido via qualquer dos métodos normais e aceites que são conhecidos na técnica da especialidade. 0 composto pode ser administrado quer isoladamente quer em combinação com outro comI
posto ou compostos, conforme foi anteriormente definido ou com outros agentes farmacêuticos, portadores, adjuvantes, etc. Tal (tais) composto(s) ou composições podem ser adminis tradas por via oral ou parenteral, quer na forma de formas de dosagem solidas, semi-solidas ou liquidas. Tipicamente, a administração é feita através de uma composição farmacêutica que contem o composto farmaceuticamente activo e um ou mais portadores ou adjuvantes farmacêuticos.
A composição farmacêutica administra| vel pode tomar a forma de comprimidos orais, comprimidos ou
supositórios vaginais ou uterinos, pilulas, cápsulas, soluções liquidas, suspensões ou afins, de preferência, em formas de unidade de dosagem apropriadas para a administração simples de dosagens precisas.
I Qs portadores convencionais nao-tòxicos e solidos incluem, por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sédica, talco, celulose, glicose, gelatina, sacarose, carbonato de magnésio e outros afins. 0 composto activo, conforme foi definido anteriormente, pode ser formulado sob a forma de supositorios utilizando por exemplo, glicóis de polialquileno, por exemplo, glicol de polipropileno, como
-18-
portador. As composiçoes liquidas farmaceuticamente administráveis podem por exemplo, ser preparadas por dissolução dispersão etc. de um composto activo conforme foi definido anteriormente e de adjuvantes farmacêuticos opcionais num portador tal como, por exemplo, água, salmoura, dextrose aquosa, glicerol, etanol e outros afins, de modo a formar uma solução ou suspensão. Se for desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode conter quantidades minimas de substancias não tóxicas, auxiliares tais como, agentes humidificantes ou emulsificantes, agentes tampão pH e outros afins, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina, etc. são conheci- ! dos métodos actuais de preparação de tais formas de dosagem j ou serão evidentes para os hábeis na técnica desta especia- 1 lidade; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, 16§.
Edição 1980. A composição ou formulação a ser administrada conterá, em qualquer dos casos, uma quantidade do(s) composto (s) activo(s) numa quantidade eficiente de modo a atrasar o começo do parto ou a adiar o mesmo no caso das contracções uterinas já terem começado. Em geral, será administrado uma dose diária de 0,5 mg a cerca de 25 mg do composto activo por quilograma de peso de corpo, consistindo a administração I numa única dose diária ou até tres ou quatro dosagens menores dadas ao longo do dia. A quantidade de compost» activo administrada dependerá, certamente da sua actividade relativa.
Esquemas de Reacção
Aqueles compostos de Fórmula I, em que R^ é metilo e é oxigénio são, preliminarmente, prepara· dos de acordo com a sequência dos passos apresentados no esquema de reacção 1.
0 benzaldeído de fórmula 2 e preparado segundo o método de Caseraglil et al em J.C.S.Perkin, I. pp. 1862-1865 (1980). 0 cresol é dissolvido num solvente
nao-polar, tal como, tolueno e e colocado sob uma atmosfera inerte. São adicionados tetracloreto de estanho e tri-n-butilamina e a mistura e agitada entre 0-50°0, de preferência, à temperatura ambiente, durante cerca de 5 a 40 minutos, de preferência, 10 a 30 minutos, e de maior preferência 20 minutos. Em seguida, ó adicionado paraformaldeido e a solução ó aquecida entre cerca de 5O-15O°C, de preferência, 80-120°C e de maior preferência 100°C durante um periodo de tempo que pode ir ate 12 horas, de preferencia, 6 a 10 horas e de maior preferencia 8 horas.
A preparaçao da estrutura do benzofurano, fórmula 3, e a remoção do radical 2-hidroxilo e conseguida ao empregar-se as condições de B.Holt e P.A.lowe em Tetrahedron Be Hers No. 7, pp. 683-686(1966). Uma solução de cloreto de trimetilsulfoxónio e pre-tratada com hidreto de sódio, num solvente aprótico dipolar, de preferência, tetrahidrofurano. A solução resultante ó adicionada ao 2-hidroxi -4-metilbenzaldeido dissolvido no mesmo solvente. Esta mistura e, em seguida, aquecida em refluxo durante cerca de 2 a 5 horas, de preferência, cerca de 3 horas.
A remoção de água de modo a dar o composto
6-metilbenzofurano e efectuada refluindo uma solução do composto de fórmula 3 com ácido sulfúrico num meio não polar tal como, benzeno com a remoção azeotrópica da água. A reacção ó efectuada em cerca de la 5 horas, normalmente, cerca de 3 horas.
A redução da ligação dupla do 2,3-benzofurano é conseguida por hidrogenação catalíu ca empregando
um catalisador de transição metálico, tal como, paládio,
a 10% sobre carvão vegetal. A reacçao é levada a cabo
-21[g
num álcool simples, tal como, etanol sob hidrogénio, a cerca de 4Õ psi.
A seguir à redução o composto de fórmula I é convertido naqueles abrangidos pela fórmula I, atravós dos passos apresentados no Esquema 4.
0 Esquema de Reacção 2 apresenta passos de reacçao para a conversão do resorcinol em 2,5-di-hidrobenzofurano, o qual ó em seguida convertido nos compostos
I de fórmula I pelo método apresentado no esquema de reacçao
4.
i
I
Esquema de Reacção 2
(11)
0 material de partida, o resorcinol, é
em geral fornecido por um número de firmas químicas, por
exemplo, Aldrich Chemical Co. ou pode ser preparado por
métodos conhecidos na literatura da especialidade. Na
j fórmula 7, a 6-hidroxicumaran-3-ona, é preparada de acordo
com a publicação de J.S.H.Davis, et al in J.Chem.Soc, 3206(1950). A redução da 6-hidroxicumaran-3-ona de modo a dar 0 6-hidroxi-2,3-di-hidrobenzofuran, fórmula 8, é lèvada a cabo, de igual modo, de acordo com 0 artigo anterior JCS. 0 6-alcoxi-2,3-di-hidrobenzofurano (Dt=alcoxi inf ferior) é preparado segundo 0 divulgado em chemische Berichte, 97(5) pp. 1252-1255(1964)t cujos autores são Jnanedra Nath Chatterjea e Nagendra Brased, ou qualquer outro 1 método apropriado, tal como, pelo emprego de iodetos de alquilo·
ί
ί
0 6-alcoxi-2,3-di-hidrobenzofurano é, em seguida, convertido nos compostos do ácido 6-alcoxi de ; fórmula 10 pelo processo descrito no esquema de reacção 4.
z i
Os compostos 6-alcoxi de formula 10 são i clivados pelo ácido de modo a dar 0 fenol quando a ligação í
I tracejada é uma ligação dupla. De preferacia, 0 composto J
alcoxi será refluído em porções mais ou menos iguais de um ácido orgânico simples, 1a 1 como, ácido acético e um acido mineral, tal como, ácido bromidrico. A mistura de reacção é refluída durante cerca de 30 minutos a 2 horas, de preferência, cerca de 1 hora, após 0 que 0 produto é recupeI rado por extracção ou por alguns outros meios apropriados.
Quando a posição 2,3 está satrada ou um grupo alcoxi esta presente na fracção aroílo, 0 éter da posição 6 é melhor clivado pelo tricloreto de boro. A clivagem do tricloreto de boro é levada a cabo num solvente aprótico, tal como, diclorometano. Depois de se ter arrefecido a solução até uma temperatura entre cerca de -10°
até +10° é adicionado o tricloreto de boro, apés o que a
mistura de reacção é deixada a aquecer até à temperatura ambiente ou até temperaturas à volta desta. Depois de um periodo de tempo até 4 horas, de preferência, cerca de 2 horas, a solução é adicionada â água e é trabalhada por meio de extracção.
Os compostos benzoti. of eno deste invento são preparados ao formar-se, em primeiro lugar, o 2,3-dihid.robenzotiofeno, começando com tianafteno de acordo com
I os passos ilustrados no esquema de reacção 3· 0 2,3-dihidrobenzotiofeno é, em seguida, convertido nos compostos de Formula I pela sequência dos passos apresentados no Esquema de Reacção 4, que se segue.
Esquela do Reacção 3
0 material de partida, tianafteno, é comercialmente fornecido pela Aldrich Chemical Company ou por outras ou pode ser preparado por métodos conhecidos na técnica da especialidade. De modo a efectuar a formação de 2,3-di-hidrotianafteno, o dióxido ó em primeiro lugar preparado via qualquer agente oxidante. A oxidação do tianafteno é, de preferência, levada a cabo de acordo com E.G. Bordwell, et. al., J. Am.Chem.Soc. Vol. 71, p.1702(1949).
0 tianafteno é dissolvido num solvente altamente polar,
•fe 1 como, ácido acético ao qual foi adicionado um agente oxidante tal como, por exemplo, peróxido de hidrogénio a 30%. Esta mistura é aquecida em refluxo durante cerca de 5 a 30 minutos, de preferência, 15 minutos. 0 produto de reacção é, em seguida recuperado, normalmente, pela adição de água e colectando a tianaftieno-l,l-dióxido precipitado. !
A redução da ligação dupla e a redução subsequente do dióxido é levada a cabo, empregando o processo de E.G.Bordwell and McKellin, W.H., J.Am.Chem.Soc. j
Vol.73, p· 2251(1951). O dióxido e dissolvido num solvente polar, tal como, um álcool simples ou um éster de peso molecular inferior, por exemplo, acetato de etilo e adicionada uma quantidade catalítica de um catalisador metálico de transição, tal como, paládio sobre carbono a 10% e a solução, é agitada sob, aproximadamente, 40 psi de hidrogénio até que se consiga obter uma quantidade estoiquiométrica de hidrogénio.
0 dióxido é reduzido por um hidreto metá lico, tal como, hidreto de litio alumínio. De preferência 0 dióxido será dissolvido num solvente, tal como, tetra-hidrofurano ê, em seguida, é adicionado gota a gota, um
segundo solvente, tal como, éter dietílico, a uma solução do hidreto metálico. Depois da adição do dióxido estar completa a mistura de reacção é aquecida em refluxo durante um curto periodo de tempo tal como, por exemplo, cerca de 15 minutos. A mistura de reacção é, em seguida, arre-
tecida, é adicionada água, gota a gota, e o produto é recuperado por extracção.
Partindo com os materiais preparados nos três esquemas de reacção anteriores, ou com outro material de partida apropriado e disponível análogo ao mate· rial 2,3-di-Mdrobenzofurano e 2,3-di-hidrobenzotiofeno, os compostos de formula I são preparados pela seguinte sequência de reacçoes.
Esquema de Reacção 4
,1
(I)
(26)
IpORHTAj
Ar, Rp R^ e X-j_ são definidos tal como anteriormente. A adição de um grupo acetilo à posição 5 de 2,3-di-hidrobenzofurano, ou uma estrutura análoga, é efectuada por uma reacção de Friedel-Crafts, empregando cloreto de acetilo e o cloreto de aluminio anidro num solvente, tal como, diclorometano. A reacção é levada a cabo pela adição lenta da solução cloreto de acetilo/cloreto de aluminio a 2,3-dihidrobenzofurano dissolvido no mesmo solvente como os reagentes adicionados, enquanto se mantém a temperatura entre cerca de -20 a 0°C, de pr£ erência, abaixo de -6°C. Quando a adição reagente estiver completa, a mistura de reacção é agitada ainda durante cerca de 5 a 20 minutos, de preferencia, cerca de 10 minutos, enquanto se mantém a temperatura na mesma gama de temperatura previamente indicada. A mistura é, em seguida, adicionada ao gelo/ácido mineral, de preferência, ácido clorídrico, cuja solução é, então ext?aída mm o solvente de reacção.
Este 5-acetilbenzofurano ó convertido no morfoleto do ácido tioacético de modo a preparar o composto de ácido acético de formula 20. 0 5-acetilbenzofurano de formula 18 é misturado com morfolina, enxofre e uma quantidade catalítica do ácido p-toluenossulfónico, ou afins e é aquecido em refluxo. Depois de cerca de 1 a 5 horas, dê preferência, 3 a mistura de reacção é arrefecida e é adicionado um álcool simples, tal como, metanol. 0 morfoleto é colectado sob a forma de um precipita, do.
A formação do ácido acético da posição 5 é efectuada por aquecimento do morfoleto em refluxo numa solução de ácido acético a que foi adicionado cerca de 15-20% de cada um de ácido sulfúrico e água. A reacção fica completa em 2-4horas, normalmente, cerca de 3 horas.
*
A função ácido é, em seguida, protegida pela conversão do mesmo num éster, aqui ilustrado sob a forma do éster etílico (formula 21). Isto é efectuado pelo aquecimento do ácido em refluxo num solvente não polar, tal como, tolueno, e num álcool simples, tal como, etanol (cerca de 10%) en® ácido mineral concentrado, tal como, ácido sulfurico (cerca de 0,2%)com a remoção azeotropica da água. A mistura de reacção é refluída durante cerca de
4-8 horas, de preferencia, cerca de 6 horas.
A adição do grupo aroílo na posição 7 é efectuada por uma reacção do tipo Friedel-Crafts, empregando um haleto de ácido sroílico. 0 acetato de benzofurano
e o haleto de ácido aroílico são, em primeiro lugar, combinados num solvente, tal como, diclorometano ao que é adicionado o catalisador, por exemplo, cloreto estánico ou a reacção pode ser levada a cabo em dissulfito de carbono utilizando tricloreto de alumínio. A misti ra é aquecida em refluxo durante cerca de 1 a 5 horas, 'de preferencia, cerca de 3 horas, é arrefecida, adicionada à água e extraída com um solvente.
0 propionato análogo é convenientemente preparado neste ponto por tratamento do acetato com iodometano na presença de uma base forte. A reacção é levada
a cabo, em primeiro lugar pela preparação de uma solução da base, pela adição de esta solução a uma solução do acetato, ambas a temperaturas reduzidas e, em seguida pela adição de iodometano.
A mistura reagente contendo base é preparada por adição de una base forte, tal como, N-butil litio a um solvente seco, dipolar e aprótico, tal como tetrahidrofurano de cerca de 0°C, contendo isopropilciclohexamina. Depois de cerca de 30 minutos, esta solução é arrefecida até cerca -78°C e é adicionada a uma solução do 7-substi-
tuido-2,3-di-hidrobenzofurano-5-ilacetato em tetra-hidrofurano a cerca de -78°C. Depois de um outro periodo de cerca de 30 minutos, é adicionado 0 iodometano. A temperatura é mantida a cerca de -78°C durante, aproximadamente, outros 30 minutos e, em seguida é deixada aquecer até â temperatura ambiente, em cuja temperatura se deixa continuar a reacção durante cerca de 1 a 4 horas, de preferência, cerca de 2 horas. A mistura da reacção é então desenvolvida por métodos de extracção ou afins.
Os ésteres de formulas 22 e 23 são hidrolisados com base na presença de um álcool simples e água, sendo 0 vaso de reacção aquecido em refluxo de modo a efectuar a reacçao. De preferência a reacção será levada a cabo em metanol e água com hidroxido de sodio a 20%
Em geral, a reacção é efectuada em cerca de 1-3 horas, normalmente cerca de 2 horas. A mistura de reacção é, em seguida, acidificada com ácido mineral diluído, tal como, ácido clorídrico. 0 ácido livre é recuperado por extracção ou por qualquer outro método apropriado.
A estrutura 2,3-di-hidrofurano pode ser convertida no benzofurano por quaisquer meios de desidrogenação apropriados, tal como, com n-bromosuccinimida na presença de uma quantidade catalítica de um peroxido tal como, peroxido de benzoilo, ou com 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona. Se for empregue 0 primeiro método, a reacção é levada a cabo por dissolução do composto
2,3-di-hidro num solvente hidrocarbono halogenado, ou afins, por exemplo, tetracloreto de carbono, contendo a n-bromosuccinimida e o peroxido de benzoilo. Esta mistura é aquecida em refluxo durante entre 1-4 horas, de preferência, cerca de 2 horas, apos 0 que 0 produto de reacção é extraído com uma solução aquosa de base fraca, tal como, carbonato de sódio. 0 extracto aquoso é, em seguida, acidificado e 0 benzofurano é extraída com um solvente orgânico apropriado,
A desidrogenação utilizando-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona(DLQ) é levada a cabo por adição de DDQ a uma solução do composto 2,3-di-hidro, dissolvido num solvente, tal como, dioxano. Esta solução é aquecida em refluxo durante várias horas, de preferencia 1, é adicionada á água depois de ter sido arrefecida e o produto Foi extraído com um solvente orgânico apropriado.
As preparações e exemplos que se seguem ilustram o invento conforme foram apresentados nos esquemas de reacção anteriores, mas nao pretendem limitar o seu âmbito. Tambám, sempre que for necessário, os exemplos serão repetidos para preparar material adicional para exemplos subsequentes e a menos que algo em contrário seja especifica do, as reacções serão levadas a cabo à temperatura ambiente (20°C a 30°C).
Preparações e Exemplos
As preparações 1-4 ilustram os passos de reacção apresentados no esquema de reacção 1.
Preparação 1
2-Hidroxi-4-metilbenzaldeído
A uma solução de tolueno (200 ml) contendo cresol (108 g) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado tetracloreto de estanho (26 g) e tri-n-butilamina (54g). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos-e foram adicionadas 66 g de paraformaldeido.
Esta solução foi em seguida aquecida a 100uC durante 8
horas. Depois de se ter arrefecido até a temperatura ambiente, a mistura de reacçao foi adicionada à água (500 ml)
acidificada até pH 2 com ácido clorídrico (2N) e é extraída
com éter, lavada com salmoura, seca (MgSCk) e evaporada de modo a dar 2-hidroxi-4-metilbenzaldeido, p*f. 60-61 G.
Preparação 2
5- Hidroxi-6-metil-2,5-di-hidrobenzofurano
A uma solução de cloreto de trimetilsulfoxonio (12,9 g) em tetra-hidrofurano (200 ml) foi adicionado hidreto de sédio (2,4 g de 100%). Esta solução foi aquecida em refluxo até que a libertação do hidrogénio cesse. Em seguida foram adicionadas 15,6 g de 2-hidroxi-4-metiIbenzaldeido dissolvido em tetra-hidrofurano (100 ml). A mistura de reacção foi refluxada até que a reacçao ficou completa (5 horas). Poi então, vazada em água (600 ml), extraída com éter, o éter foi seco sobre sulfat» de sédio e foi evaporado de modo a dar 5-hidroxi-6-ne til-2,3-di-hidrobenzofurano.
Preparação 5
6- Metilbenzofurano
0 ácido sulfúrico (0,2 ml) e 10,0 g de 3-hidroxi-6-metil-2,3-di-hidrobenzofurano foram dissolvidos em 200 ml de benzeno e foram aquecidos em refluxo com a remoção azeotropica da água. Passadas 3 horas, a mistura de reacção foi adicionada à água (500 ml) e foi extraída oom éter. Os extractos de éter combinados foram lavados
com água e com bicarbonato de sódio aquoso, foram secos com sulfato de sódio s o solvente foi evaporado de modo a dar 6-metil-benzofurano.
Preparação 4
6-Metil-2,3-di-hidrobenzofurano
6-Metilbenzofurano (15 g) foi dissolvido em metanol (200 ml) contendo 0,5 g de paládio sobre carbono a 10%. Esta solução foi agitada num hidrogenador "Paar" sob hidrogénio a 40 psi (2,8 kgf/cm ). Quando a absorção do hidrogénio ficou completa, a solução foi filt?ada através de "Celite" e o etanol foi evaporado de modo a produzir 6-metil-2,3-di-hidrobenzofurano·
As preparações 5-7 ilustram os passos de reacção apresentados no esquema de Reacção 2.
Preparação 5
6-Hidroxieumaran-5-ona
0 cloreto de cloroacetilo (28,25 g) foi adicionado, gota a gota, durante 1,5 horas a uma mistura agitada de resorcional (Aldrich Chemical Company( (22 g) cloreto de aluminio (33,3 g) e nitrobenzeno (250 cc), sendo a temperatura mantida a 50-55 C durante a adiçao do cloreto de cloroacetilo e durante mais um periodo adicional de 15 minutos, A solução foi, em geral, arrefecida e vazada num excesso de gelo e ácido clorídrico diluido. A camada orgânica foi retida e extraída com hidróxido de sódio aquoso (300 ml, 1M). 0 extracto alcalino foi acidificado com ácido
clorídrico concentrado e foi filtrado de modo a dar 6-hidroxicoumaran-3-ona, p.f. 238-240°C.
Preparação 6
6-Hidroxi-2, 3-di-hidrobenzofurano
A 6-hidroxicoumaran-3-ona(15 g) foi suspensa em etanol (75 ml) e foi adicionada hidrato de hidrazina (10 ml, 90%) e a mistura foi aquecida em refluxo duran te 1 hora. 0 solvente foi evaporado e foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (15 g) em etileno glicol (100 ml) ao residuo. A mistura resultante foi destilada sob agitação até que a tempera ti ra interna atingiu 185-190°C. Esta temperatura foi manU da até que nao se desenvolveu mais azoto, aproximadamente, 1,5 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi adicionada de modo a diluir o ácido cloridrico que contém ácido suficiente para tornar a mistura acídica. Esta mistura acidificada foi, em seguida, extraída com éter, seca e destilada (110-120°C/0,75 mm) de modo a dar 6-hidroxi-2,3-di-hidrobenzofurano.
Preparação 7
6-Metoxi-2,3-di-hidrobenzofurano
0 dimetilsulfato (35 ml) foi adicionado durante um periodo de 3 horas a uma solução agitada de 6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano (12,0 g) dissolvido em 200 ml de hidroxido de sodio a 10%. A solução foi agitada durante um periodo adicional de 3 horas depois que adição do dimetilsulfato ficou completa, A solução foi, em seguida, extraida com eter, os extractos de éter foram combinados secos e evaporados de modo a dar um residuo, o qual foi
destilado (140°C) a 0,5 mm a fim de produzir 6-metoxi-2,3-di-hidrobenzofurano.
Procedendo do mesmo modo, mas substituindo o dimetilsulfato por dietilsulfato, di-hexilsulfato ou outros afins, são preparados os outros 6-alcoxi slbstitui dos análogos de 6-metoxi-2,3-di-hidrobenzofurano.
As Preparações 8-10 ilustram os passos sintéticos apresentados no Esquema de Reacção 3.
Preparação 8
Tianafteno-1,1-dioxido
Uma solução de 40 gramas de tianafteno (Aldrich Chemical Co.) ácido acético (240 ml) e peroxido de hidrogénio a 30% (180 ml) foi aquecida em refluxo, durante 15 minutos. Esta solução foi adicionada à água (800 ml), foi arrefecida e filtrada de modo a dar tianafte· no-1,1-dioxido p.f. 142-143°C.
Preparaçao 9
2.3- Di-hidrotianafteno-1,1-dioxido
20 gramas de tianafteno-l-diéxido foram dissolvidas em acetato de etilo (400 ml) contendo 0,8 g de paládio sobre carbono a 10%. Esta solução foi agitada num hidrogenador "Paar" sob 40 psi (2,8 kgf/cm^) hidrogénio, durante 4 horas. A solução foi, em seguida, filtrada através de "Celite" e o solvente foi evaporado a fim de dar
2.3- di-hidrotianafteno-1,1-dioxido.
Preparação 10
2,3-Di-hidrotianafteno
2,3-Di-hidrotianafteno-1,1-dióxido(10 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (100 ml) e foi adicionado, gota a gota, a uma solução de hidreto de litio e aluminio (10 g) em éter dietilico (250 ml). Quando a adição ficou completa, a mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 15 minutos. Depois da reacção ter arrefecido à temperatira ambiente, foi adicionada água gota a gota. A solução resultante foi extraída com éter, os extrac tos combinados foram secos e evaporados de modo a dar 2,3-di-hidrotianafteno, p*c.105-106°C a 13,5 mm.
As Preparações 11-16 ilustram os passos sintéticos apresentados no Esquema de Reacção 4.
Preparação 11
5-Acetil-2,3-di-hidrobenzofurano
A uma solução de 2,3-di-hidrobenzofurano (5,0 g), em diclorometano (30 ml) a -10°C. foi lentamente adicionada uma solução de cloreto de acetilo (5,9 ml) e cloreto de aluminio anidro (5,5 g) em diclorometano (30 ml) enquanto se mantém a tempera to. ra inferior a -6°C. Depois que a adição do 2,3-di-hidrobenzofurano ficou completa, a mistura de reacção foi agitada durante 10 mintuos a -10°C.
A mistura de reacção foi, em seguida, adicionada a uma mistura de gelo/ácido clorídrico, que foi extraída com diclorometano. Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com agua e hidroxido de sédio diluído, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sédio e foi evaporada. 0
residuo resultante foi recristalizado a partir do hexano
de modo a dar 5-acetil-2,3-di-hidrobenzofurano, p.f.56-57 C.
Procedendo do mesmo modo, os compostosdas Preparações 4, 7 e 10 foram convertidos nos compostas 5-acetilo correspondentes, conforme ó exemplificado pelos compostos seguintes:
6-metil-5-acetil-2,3-di-hidrohenzofurano;
6-metoxi-5-acetil-2,3-di-hidrohenzofurano;
e 5-acetil-2,3-di-hidro "benzo tiofeno.
Preparação 12
Morfolida do ácido 2,5-Di-hidro'benzofurano-5-iltioacético
Morfolina (1,5 ml), 2,3-di-hidro-5-acetilbenzofurano (2,0 g), enxofre (0,395 g) e o ácido p-tolueno-sulfónico (0,060 g) foram aquecidos em refluxo. Passadas 3 horas, a mistura de reacçao foi arrefecida e foram adicionados 6 ml de metanol. Esta solução foi, ainda arrefecida o que precipitou a morfolida. 0 precipitado foi filtrado e lavado com metanol frio a fim de dar a morfolida do ácido 2,3-di-hidrohenzofuran-5-iltioacótico, p.f.l44°-147°C.
Estas condiçoes converterão os outros compostos de Preparação 11 nos morfoletos correspondentes.
-40-
Preparação 15
Ácido 2,5-Di-hidrobenzofuran-5-ilacótico
A morfolida do ácido 2,3-di-hidrobenzofuran-5-iltioacético (5,0 g) foi aquecido em refluxo numa solução de ácido acético (20 ml) acido sulfúrico concentrado (3,0ml) e água (4,5*ml). Depois de 3 horasí a mistura de reacção foi amefecida e adicionada à água. 0 produto foi extraído com acetato de etilo e os extractos combinados foram levados cinco vezes com água. A solução orgânica foi, em seguida, extraída com uma solução aquosa e saturada de bicarbonato de sódio. A solução aquosa foi então, acidificada e extraída cõm acetato de etilo. Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados de modo a dar um resíduo o qual foi recristãlizado a partir da acetona/hexano a fim de se obter o ácido 2,3-dihidroben.zofuran-5-ilacótico, p.f. 96-98°C.
Seguindo o mesmo procedimento, os outros compostos preparados como no caso da Preparação 12, podem ser convertidos no ácido 5-ilacótico correspondente.
Preparação 14
2,3-Di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo
0 ácido 2,3-di-b.idrobenzofuran-5-ilacético (5,4 g) foi aquecido em refluxo numa solução de tolueno (200 ml) etanol (20 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) com a remoção azeotrópica da água. Quando a reacção ficou completa, aproximadamente 6 hóras, a mistura foi adicionada à água/acetato de etilo e foi extraída com acetato de etilo Os extractos orgânicos foram combinados e lavados com carbo-41-
nato de sódio a 10%, secos sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado de modo a dar o composto de titulo referido, sob a forma de um óleo.
Procedendo de modo semelhante, os outros compost) s preparados na Preparaçáol3 sao convertidos no éster etílico ou em outro éter.
Exemplo 1
7-(4-Metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acetato de etilo
A uma solução de 2,3-di-hidrobenzofuran-5-il-acetato de etilo (10,0 g) em diclorometano (120 ml) e de cloreto de 4-metiltiobenzoilo (9,0 g) foram adicionados 12 ml de cloreto estânico. Esta mistura foi aquecida em refluxo durante, aproximadamente, 3 horas, foi arrefecida e adicionada à água. A solução aquosa foi extraída com diclorometano, os extractos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados de modo a dar o produto de titulo referido, p.f. 64-66°C.
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo o cloreto de aroílo apropriado por cloreto de
4-metiltiobenzoil, podem ser preparados os 2,3-di-hidrobenzofurano e 2,3-di-hidrobenzotiofeno-7-3 substituídos com aroilo-analogos de 7-(4-nEtiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo ou os benzofuranos 6-substituidos com alcoxi ou alquilo da Preparação 14.
-42Exemplo 2
d,l-2-(7-(4-Metiltiobenzoil)-2,5-di-hidrobenzofuran-5-il) propionato de etilo
A uma solução de isopropilciclo-hexilamina(4,15 ml) em tetra-hidrofurano seco a 0°C foi adicionado n-butil-litio (16,6 ml de uma solução 1,6 M). Depois de 50 minutos esta solução foi arrefecida até -78° c θ adicionada a uma solução de 7-(4-metiltiobenzoil)-2,5-di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo (9,0 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) a -78°C. Passados 50 minutos, foram adicionados 4,0 ml deiodometano a esta solução, senda a temperatura mantida a -78°0. A seguir a um segundo periodo de 50 minutos, a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depois de um periodo adicional de’2 horas à temperatura ambiente a solução foi vazada em água/acetato de etilo e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sodio e depois de cromatografados, são evaporados de modo a dar o composto de titulo referido, sob a forma de um éleo.
Empregando este processo, todos os outros compostos de acetato preparados como no exemplo 1 são convertidos no propionato correspondente.
Exemplo 3
Ácido 7-(4-metiltiobenzoil)-2,5-di-hidrobenzofuran-5-il-acético
A uma solução 7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo (10,0 g), 50 ml de
metanol, 200 ml de água, e de 4 g de hidroxido de sodio foi
aquecida em refluxo durante, aproximadamente, 2 horas. A mistura de reacçao foi arrefecida e lavada com éter. 0 residuo aquoso lavado com eter foi acidificada com ácido clorídrico diluído e em seguida, foi extraido com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e evaporaob s de modo a dar um residuo o qual foi cristalizado a partir da acetona/hexano a fim de se obter ácido 7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético p.f0 15O-152°C.
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo o 7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo por quaisquer dos compostos 2,3-dihidro preparadb s nos exemplos 1 e 2, estes podem ser convertidos no ácido livre conforme e ilustado pelos compostos seguintes:
ácido 7-benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético, p.f.148150°C.;
ácido 7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il-acético;
ácido 7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacático;
ácido 7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético p.f.l70-171°0í
ácido 7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 7-(4-hexiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5--ilacetico;
ácido 7-(4-metil-sulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacático;
ácido 7-(4-meU lsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3“di-hidrobenzofuran-5-ilacático;
ácido 7-(tiofen-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido d,l 2-(7-benzoil-2,3-di-bidrobenzofuran-5-ilpropionico;
ácido d,l 2-(7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilbenzoil)-2,3-d.i-hidrobenzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7“(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) propionico
ácido d,l 2-(7-(4-hexiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d, 1 2-(7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofu ran-5-il)propióni co;
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofu ran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofu· ran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-n-butilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzo· furan-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5· -il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(tien-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido 6-metil~7~benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(4~metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-metil-7-(4-metilbenzoil)-2, 3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacéticoj
ácido 6-metil-7-(4-hexoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran.-5-ilacetico;
ácido 6-metil-7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacático;
ácido 6-metil-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-metil-7-(4-metiltiobenzoil)“2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-meti l-7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
acido 6-meti1-7-(tlofen-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran· -5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-metil-7-(tiofen-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran· -5-ilacetico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido cê, 1 2-(6-metil-7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il) propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-hexiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-il )propióni co;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrotenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(2,4,6-trimett lbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzof uran-5-il)propiónico;
acido d,l 2-(6-metil-7-(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-õ-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzof uran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-i1)propiónico;
ácido d,l 2-(6-meU 1-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzof uran-5-il)propionico;
ácido 6-metoxi-7-benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-iicótico;
ácido 6-metoxi-7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacótico;
ácido 6-metoxi-7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5“ -ilacótico;
ácido 6-metoxi-7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-metoxi-7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacótico;
ácido 6-metoxi-7“(4-hexiloxibenzoil)~2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacótico;
ácido 6-metoxi-7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilaeetico;
ácido 6-metoxi-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7“(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(4“metilsu.lfinilbenzoil)-2,3-di-h.idrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7“(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(fur-2-ilcarbonil)-2, 3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(tiofen-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético,
ácido 6-metoxi-7-(tiofen-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofnran-5-ilacético;
ácido d, 1 2-(6-metoxi-7-benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-bidrobenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-metDXi-7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-h.idrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-hèxiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(2,4,6-triclorohenzoil)-2,3-di-hidro benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(2,4,6-trimetiTbenzoil)-2,3-di-hidrobenzDfuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propióni co;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidro benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metoxi-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido 7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacótico;
ácido 7-4-metilbenzoil)-2, 3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético
ácido 7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-n-hexilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacetico;
ácido 7-(4-hexiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-flaorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacéti co;
ácido 7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacetico;
ácido 7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-nie1i ltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilace· tico;
ácido 7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzo1i ofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-metilsu.lfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(tiofen-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-ilacé-
-52ácido 7-(tiofen-3-ilcarbonil)-2,5-di-hidroben.zotiofen-5-ilacético;
ácido d,l 2-(7-benzoirbenzotiofen-5-il)propióiiico;
ácido d,l 2-(7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidroben^otiofen-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)-propiónico ;
ácido d,l 2-(7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propionicoJ
ácido d,l 2-(7-(4-hexiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il) propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzoUofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-nietilsulfin.ilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiof en-5-il) propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propiánico;
ácido d,l 2-(7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(tien-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzotiofen-5-il)propiónico;
Exemplo 4
ácido 7-(4-Metiltiobenzil)-benzofuran-5-il)acético
a) , ácido 7-(4-Metiltiobenzoil)-2,3-di-liidrobenzofuran-5-ilacético (1,0 g) foi aquecido em refluxo em tetracloreto de carbono (100 ml) contendo n-bromossuccinimida (0,54 g) e uma quantidade catalítica de peroxido de benzoilo. Depois de aproximadamente, 2 horas, a mistura de reacção foi arrefecida e extraída com carbonato de sodio diluído e aquoso. 0 extracto aquoso foi acidificado com ácido clorídrico, extraído com acetato de etilo, seco e evaporado de modo a produzir um resíduo que foi cristalizado a partir da acetona/hexano a fim de se obter ácido (7-(4-metiltiobenzoil)-benzofuran-5-ilacetico, p.f.151-153°C.
b) . ácido 7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofu· ran-5-ilacético (1,0 g) foi dissolvido em dioxano (20 ml).
A isto, foi adicionado 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) (1,2 g) e a solução foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção foi adicionada â água e foi extraída com acetato de etilo, seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 residuo foi feito passar sobre uma coluna de silica gel, eluindo-se com acetato de etilo (hexano de modo a dar (7-(4-metilbenzoil)-benzofuran) acetato de etilo. 0 acetato foi hidrolisado
-54-
pelo mesmo processo apresentado no exemplo 3, a fim de se obter os pontos de fusão de ácido (7-(4-metilbenzoil)-benzofuran-5-il)acético. Este método é especialmente útil
quando o material de partida 2,3-di-hidro contem um grupo alquilo.
Empregando um dos processos anteriores, mas substituindo ácido 7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il)-acético pelos compostos preparados como no exemplo 3, ou substituindo o ácido 7-(4-metilbenzoil)benzofuran-5-il)| acético pelo composto 2,3-di-hidro apropriado dos exemplos
1 e 2, podem ser preparados os seguintes compostos: ácido 7-benzoilbenzofuran-5-ilacético ácido, p.f.147-15O°C,
11
ácido 7-(4-metoxibenzoil)benzofuran-5-ilacético p.f.154155°C;
ácido 7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-ilacético p.f.159-16O°C;
j ácido
ácido
7-(4-hexiloxibenzo il)benzofuran-5-ilacéti co;
7-(4-fluorobenzoil)benzofuran-5-ilacéti co;
ácido 7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(4-metilsulfinilbenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido
7-(4-metilsulfonilbenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 7-(fur-3-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido d,l 2-(7-benzoilbenzofuran-5-il)propionico;
I
ácido d,l 2-(7-(4-metoxibenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il)-propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-hexiloxibenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-fluorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7“(4-metilsulfonilbenzoil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-neiÁlsulfinilbenzoil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-n-butilsulfonilbenzoil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido 7-(4-metoxibenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-clorobenzoil)benzotiofen-5-ilacético;p.f.168-170¾ ácido 7-(4-hexiloxibenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-fluorobenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-metiltiobenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-meii lsulfinilbenzoil)benzotiofen-5-ilacetico;
ácido 7-(4-metilsulfonilbenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(fur-2-ilcarbonil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(tien-2-ilcarbonil)benzotiofen-5-ilacetico;
ácido 7-(fux,-3-ilcarbonil)benzoti ofen-5-ilacático;
ácido 7-(tien-3-ilcarbonil)benzotiofen-5-ilacático;
ácido d,l 2-(7-benzoilbenzotiofen-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-metoxibenzoil)benzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-clorobenzoil)benzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-hexiloxibenzoil)benzotiofen-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-fluorobenzoil)benzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-trielorobenzoil)benzotiofen-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-metiltiobenzoil)benzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilsulfinilbenzoil)benzotiofen-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilsulfonilbenzoil)benzotiofen-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(7-Cfur-2-ilcarbonil)benzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(tien-2-ilcarbonil)benzotiofen-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(7-(fur-3-ilcarbonil)benzotiofen-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-tien-3-ilcarbonil)benzotiofen-5-il)propiónico;
ácido 7-(4-metilbenzoil)benzofuran-5-ilacótico;
ácido 7-(4-n-hexirbenzoil)benzofuran-5-ilacótico;
ácido 7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5-ilacetico;
ácido d,l 2-(7-(4-metilbenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(4-n-hexilbenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il)-propiónico;
ácido d,l 2-(7-(fur-3~ilcarbonil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(7-(tien-3-ilcarbonil)benzofuran-5-il)-propiónico;
ácido 6-metil-7-benzoilbenzofuran-5-ilacóticoj
ácido 6-metil-7-(4-metoxibenzoil)benzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-metil-7-(4-metilbenzoil)benzofnran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-ilacótico;
ácido 6-metil-7-(4-n-hexilbenzoil)benzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-metil-7-(4-hexiloxibenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(4-fluoroben.zoil)ben.zofuran.-5-ilacético;
ácido 6-metil-7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-metil-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-metil-7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran.-5-il)acético;
ácido 6-metil-7-(4-metilsulfinilben.zoil)benzofuran-5-il) acético;
I
ácido 6-metil-7-(4-metilsulfonilbenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-metil-7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil-7“(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metil“7-(fur-3-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
I ácido 6-metil-7-(tien-3-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-benzoilbenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(4-metoxibenzoil)benzofuran.-5-ilacético;
ι ácido 6-metoxi-7-(4-metilbenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-ilacético;
.ácido 6-metoxi-7-(4-n-hexilbenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(4-bexiloxibenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(4-fluorobenzoil)benzofuraii-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-metoxi-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5-il)acético;
ácido 6-metDXi-7-(4-metiltioberLZoil)benzof'u.ran.-5~il)acético;
ácido 6-metoxi-7“(4-metilsulfinilbenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-metoxi-7-(4-metilsulfonilbenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-inetoxi-7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7“(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il)acético;
ácido β-meiD xi-7-(fur-3-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-metoxi-7~(tien-3-’ilcarbonil)benzofuran-5-il)acéti► co;
ácido d,l 2“(6-metil-7-benzoil-benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metoxibenzoil)benzofuran-5-il) propiénico;
I
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metilbenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-n-hexilbenzoil)benzofuran-5~il) propiénico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-hexiloxibenzoil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-t6~inetil-7-(4-fl'uorobenzoil)benzofuran-5-il) propionico;
acido d,l 2-(6-metil-7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-ç6-metil-7-<2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5 -il)propiónico;
ácido d,l 2-t6-metil-7-H-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-\,6-Bietil-7-(4-metilsulfinilbenzoil)benzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(4-metilsulfonil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(fur-2--ilcarbonil)benzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-6-metil-7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido d,l 2-(6-metil-7-(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il) propionico;
ácido 7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzotiofen-5-ilacetico;
ácido 7-(4-metilbenzobenzoil)benzotiofen-5-ilacético;
ácido 7-(4-n-hexilbenzoil)benzotL ofen-5-ilacético;
ácido d,l 2-(7-(4-metilbenzoil)benzotiofen-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(-7-(4-n-hexilbenzoil)benzotiofen)-5-il)propiónico; e
ácido d,l 2-(7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzotiofen-5~il)propionico;
Exemplo 5
ácido 6-hidroxi-7-benzoilbenzofuran-5-ilacético
a) 0 ácido 6-metoxi-7-benzoilbenzofuran-5-ilacético (5,0 g) foi aquecido em refluxo numa mistura de ácido acético (50 ml) e de ãcido bromidrico a 48% (50 ml). Depois que a reacçao ficou completa, aproximadamente 1 hora, a solução arrefecida foi adicionada a 400 ml de água que foi, em seguida, extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados quat· o vezes com água, secos com sulfato de sodio e foram evaporados de modo a dar ácido 6-hidroxi-7-benzoilbenzofuran-5-ilacético.
b). 0 6-metoxi-7“(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo (3,6 g) foi dissolvido em diclorometano (40 ml) e arrefecido até aos 0°C. A isto foi adicionado tricloreto de boro (30 ml IM). A reacção foi deixada a aquecer até à temperati ra ambiente e, passadas 2 horas, foi adicionada â água, A solução de diclorometano foi lavada 2 vezes com água, seca e foi evaporada.
0 residuo foi passado sobre uma coluna de silica gel, tendo
sido eluído com acetato de etilo/hexano de modo a dar 6-hidroxi-7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetato de etilo. A saponificação como no exemplo 3 deu
ácido 6-hidroxi-7-(4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran· -5-ilacético.
Procedendo de acordo com qualquer um dos métodos a) oa b) os compostos 6-alcoxi dos exemplos 3 e 4 são convertidos no seu composto hidroxi correspondente, conforme é exemplificado pelos seguintes compostos:
ácido 6-hidroxi-7-benzoilbenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-metoxibenzoil)benzofuran-5-ilacéticoj
ácido 6-hidroxi-7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-n-hexilbenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-fluorobenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-hidroxi-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5-il) acético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il)acético;
ácido 6-hidroxi-7“(4-metilsulfinilhenzoil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7“(4-metilsulfonilhenzoil)henzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(fur-3-ilcarbon.il)benzofuran-5-ilacático;
ácido 6-hidroxi-7-(tien-3-ilcarbonil)benzofuran-5-ilacético;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-benzoilbenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metilbenzoil)benzofuran--5“il) propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi--7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5~il) propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-n-hexiloxibenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-fluorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(2,4,6-triclorobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7“(2,4,6-trimetilbenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;'
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4“inetilsulfinilbenzoil)benzofuran-5-il)propiónico;
acido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metilsulfonilbenzoil)benzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2~(6-hidroxi-7-(4-n~butilsulfonilbenzoil)benzofuman· -5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il)pro pióni co;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(fur-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7~(tien-2-ilcarbonil)benzofuran-5-il) propionico;
acido 6-hidroxi-7-benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-hidroxi-7“k4-metoxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-elorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuranL'5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-n-hexiloxibenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-<4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-hidroxi-7-(2,4,6-triclorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacótico;
ácido 6-hidroxi-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-hidroxi-7-(4-metil’tiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido 6-hidroxi-7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzof uran-5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(4-metilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilaceti co;
ácido 6-hidroxi-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacótico;
ácido 6-hidroxi-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran- 5-ilacético;
ácido 6-hidroxi-7-(fur-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacóti co;
ácido 6-hidroxi-7-(tien-3-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-benzoil-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,12-(6-hidroxi-7-(4-clorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-n-hexiloxibenzoilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-fluorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(2,4,6-trielorobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(2,4,6-trimetilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metilsulfinilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-metilsulfonirbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(4-n-butilsulfonilbenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(fur-2-ilcarbonil)--2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propionico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónico;
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(fur-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzof uran-5-il) propiónico; e
ácido d,l 2-(6-hidroxi-7-(tien-2-ilcarbonil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)propiónieo;
Exemplo 6
Cloreto de 7-(4-metiltiobenzil)benzofuran-5-ilacetilo
Uma solução de ácido 7-(4-metiltioben zil)benzofuran-5-ilacótico (10 g), diclorometano (100 ml) cloreto de tionilo (10,0 ml) e de dimetilformamida (0,2 ml) foi agitada à temperatura ambiente, durante 6 horas. 0 sol Vente foi, em seguida, evaporado de modo a dar um resíduo, o qual coníinha o composto de titulo referido.
Procedendo do mesmo modo, todos os ácidos dos exemplos 3, 4 e 5 são convertidos no seu cloreto de ácido correspondente.
Exemplo 7
7-(4-metiltiobenzoil)-benzofuran-5-ilacetato de 2-propen-l-ilo
O álcool alilo (2,0 ml) foi adicionado a uma solução de cloreto de 7-(4-metiltiobenzoil)-2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilacetilo (2,0 g) em acetonitrilo (lOOml) e trietilamina (2,0 ml). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. 0 solvente foi, em seguida, evaporada até à secura e o residuo foi tomado numa solução acetato de etilo/água, lavado 3 vezes com água, o acetato de etilo, foi seco e evaporado à secura seco, após o que o residuo foi purificado por cromatografia.
Empregando este mesmo procedimento, quaisquer dos haletos ácidos preparados como no exemplo 8, sao convertidos no ester 2-propen-l-ilico.
Exemplo 8
I 7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5~il)acetato de
2,2-dimetil-l,5-dioxolan-4-il-metilo
Uma solução de cloreto de 7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il-acetilo, 75 ml de tetra-hidrofurano, 8,0 ml de 5,2-dimetil-l, 3-dioxolane-4-metanol e de 8,0 ml de piridina foi agitada à temperaiura ambiente, durante 4 dias. A mistura de reacção foi, em seguida, adicionada ao éter/água, foi extraída com éter, o qual foi lavado 6 vezes com água. 0 éter foi seco e evaporado após o que o residuo foi separado sobre silica gel.
Todos os outos compostos de cloreto de acetilo ou propionilo preparados no exemplo 8 podem ser conver· tidos no 2,2-dimetil-l,3~dioxolan-4-ilmetil éster. Também por substituição de outro composto 2,2-di inferior alquil-1,3-dioxolano-4-ilmetanol pelo 2,2-dimett1-1,3-dioxolano-4-metanol, podem ser preparados os outros composto s deste invento, que R é alquilo inferior.
Exemplo 9
(4-metil-tiobenz o il)benz ofuran-5-il)acetato de
2,3-di-hidroxipropan-l-ilo-7
A uma solução de 7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-ilacetato de 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il-nietilo, (1,5 g) em 30 ml de acetona foi adicionado ácido cloridrico a 10% (10 ml) e foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Esta solução foi, em seguida, adicionada a uma solução de éter/água, foi extraída com éter, lavada 6 vezes com água, seca e evaporada e depois da cromatografia da silica gel deu o composto de titulo referido.
Procedendo de um modo semelhante, mas substituindo o composto 2,2-dialquil-l,3-dioxolan-4-ilmetilo apropriado do exemplo 8 pelo composto de titulo referido, são preparados os ésteres 2,3-di-hidroxipropan-l-ílicos, do presente invento.
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Exemplo 10
7-(4-metoxibenzoil)-benzofuran-5-ilacetato
Isoamilo
Uma solução de 300 mg de ácido 7-(4-metoxibenzoil)-benzofuran-5-ilaeótico em 5 ml de álcool isoamílico ó saturada com cloreto de hidrogáiio. Depois de 24 horas, o álcool em excesso e destilado in vacuo e o resíduo ó purificado por cromatografia em silica gel de modo a produzir (7-(4-metoxibenzoil)benzofuran-5-ilacetato de isoamil. Do mesmo modo, outros esteres, por exemplo, pentílicos, hexilícos, octílicos, nonílicos, dodecílicos e outros afins, são ohtidos substituindo álcool isoamílico por outros álcoois, por exemplo, por álcool pentílico, hexilico, octílico, nonílico, dodecílico e out?os afins.
Pelo mesmo método, os compostos de áci do livre obtidos nos exemplos 3»4,5 e 6 são esterifiçados com álcool apropriado obtendo, deste modo, os ésteres correspondentes.
Exemplo 11
7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-ilacetato sodio
A uma solução de 250 mg de ácido (7-(4-clorobenzoil)benzofuran~5-ilacético em 5 ml de metanol ó adicionado 1 equivalente molar de hidróxido de sódio na forma de solução 0,1 N. 0 solvente ó evaporado ató fioar seco e o resíduo e formado em 2 ml de metanol, seguido de precipitação com óter de modo a produzir 7-(4-clorobenzoil) benzofuran-5-ilacetato de sódio.
Do mesmo modo, outros sais, por exempio, sais de amonio e potássio de ácido 7-(4-clorobenzoil) benzofuran-5-ilacético são preparados por substituição do hidroxido de sodio, por hidroxido de amonio e hidroxido de potássio.
Le um modo semelhante, os outros compostos do ácido acético e propiónico obtidos nos exemplos 3,4 θ 5 podem ser convertidos nos sais de sódio, potássio e de amónio correspondentes.
Exemplo 12
7-benzoilbenzofuran-5-ilacetato de cálcio
A uma solução de 2 00 mg de acido 7-benzoilbenzofuran-5-ilacético em 5 ml de metanol é adicionado um equivalente molar de hidroxido de potássio na forma de uma solução O,1N produzindo, deste modo, uma solução que contem 7-benzoilbenzofuran-5-ilacático de potássio. Uma solução de 60 mg de carbonato de cálcio dissolvido na quantidade minima de ácido cloridrico IN necessário para efectuar a solução do carbonato de cálcio é tamponada com 150 mg de cloreto de amónio sólido, seguindo-se a adição de 5 ml de água. A solução de cálcio deste modo tamponada é em seguida adicionada à solução de 7-benzoilbenzofuran-5-ilacetato de potássio e o precipi-fe. do que se forma é reunido por filtração, lavado com agua e seco ao ar a fim de produzir 7-benzoilbenzofuran-5-ilacetato de cálcio.
Do mesmo modo, o 7-benzoilbenzofuran-5-ilacetato de magnésio é preparado por substituição do carbonata de magnésio por carbonato de cálcio.
De modo semelhante, por substituição cb á· eido 7-benzoilbenzofuran-5-ilacético por outros aeidos carbo-η-
xílicos dos exemplos 3,4 e 5 são obtidos os sais de cálcio e de magnáio correspondentes.
Exemplo 13
7-(4-Metoxibenzoil)-benzofuran-5-ilacetato de
cobre
A uma solução de200 mg de ácido 7—(4— -metoxibenzoil)-benzofuran-5-ilacático em 5 ml de metanol é adicionado 1 equivalente molar de hidroxido de potássio na forma de solução 0,1 N. 0 solvente e removido e o resíduo é dissolvido em 5 ml de água. A solução aquosa assim obtida de 7-(4-metoxibenzoil)-benzofuran-5-ilacetato de potássio é adicionada a uma solução de 150 mg de tri-hidrato de nitrato cúprico em 5 ml de água. 0 precipitado formado é reunido, lavado com água e seco ao ar obtendo-se, deste modo, 7-(4-metoxibenzoil)-benzofuran-5-ilacetato de cobre.
De um modo semelhante, os compostos de ácido livre obtidos nos exemplos 3, 4 e 5 podem ser convertidos nos sais de cobre correspondentes.
Exemplo 14
7-(4-Metiltiobenzoil)benzofuran-5-ilacetato de isopropilamina
Uma solução de 200 mg de ácido (7-(4-metiltiobenzoil)-benzofuran-5-ilacático em 15 ml de
benzeno quente á tratada com 60 mg de isopropilamino. A
solução é deixada arrefecer ate à temperatura ambiente e o
produto á separado por filtração, lavado com éter e seco
de modo a produzir o sal de isopropilamina do ácido 7-(4-metiltiobenzoil)henzofuran-5-ilacótico.
Do mesmo modo, outros sais amina, por exemplo, sais de dietilamina, etanolamina, piperidina, trometamina, colina e de cafeina do ácido 7-(4-metiltiobenzoil) ben.zofuran-5-ilacótico são preparados por substituição da isopropilamina por cada uma das aminas respectivas.
De um modo semelhante, o composto ácido livre obtido nos exemplos 3,4 θ 5 pode ser convertido nos sais de isopropilamina, dietilamina, etanolamina, piperidina, trometamina, colina e de cafeina.
Exemplo 15
d,l 2-(7-benzoilbenzofuran-5-il)propionato de metilo
Uma solução de 200 mg de ácido d,l 2—(7— -benzoilbenzofuran-5-il)propiónico em 5 ml de diclorometano e tratada com um excesso de díazometano etóreo e a mistura de reacçao ó mantida à tempera ta. ra durante 30 minutos. 0
solvente e o reagente em excesso sao eliminados sob pressão reduzida e o residuo e cristalizado a partir de acetato de etilo/metanol a fim de produzir d,l 2-(7-henzoilbenzofuran-5-il)propionato de metil.
Do mesmo modo, mas utilizando diazoetano diazopropano e diazobutano em vez de diazoim ia no são obtidos respectivamente, d,l 2-(7-benzoilbenzofuran-5-il)propionato de etilo;
d,l 2-(7-benzoilbaizofuran-5-il)propionato de propilo; e
d,l 2-(7-henzoilbenzofuran-5-il)propionato de butilo.
De um modo semelhante, os ácidos obtidos
nos exemplos 3,4,5 são convertidos nos correspondentes
ésteres metilicos, propilicos e buti licos.
Exemplo 16
Ingredientes ácido d.l 2-(7-benzoilben- Quantidade por comprimido , mgs.
zofuran) propiónico 25
Amido de milho 20
lactose seca por pulverização 153
Estearato de magnésio 2
Os ingredientes anteriores são completa-
mente misturados e prensados em comprimbos únicos sulcados.
Exemplo 17
Ingredientes Quantidade por comprimido , mg*
Ingrediente activo 100
Lactose, seca por pulverização 148
Estearato de magnésio 2
Os ingredientes anteriores são misturados
e introduzidos numa capsula de gelatina de infolucro duro.
Exemplo 18
Ingredientes
Ingrediente activo
Amido de milho
lactose
Estearato de magnésio
Quantidade por comprimido, mg.
200
50
145
5
Os ingredientes anteriores são misturados intimamente e prensados em comprimidos únicos sulcados.
Exemplo 19
É preparada uma preparação injectável tamponada até pH 7, tendo a seguinte composição:
Ingredientes
Ingrediente activo 0,2 g
Tampão KH^PO^(solução 0,4 M) 2 ml
KOH(IN) q.s. até pH 7
água (destilada, estéril) 9.·θ· até 20 ml
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Exemplo 20
É preparada uma suspensão oral tendo a se-
guinte composição: Ingredientes
Ingrediente activo 0,1 g
ácido fumárico 0,5 g
Cloreto de sódio 2,0 g
Metilparaben 0,1 g
Açúcar granulado 25,5 g
Sorbitol(solução a 70%) 12,85 g
Veegum E (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aromatizantes 0,035 ml
Corantes 0,5 mg
Água destilada q.s. ate 100 ml
Exemplo 21
Formulaçao tópica
Ingredientes gramas
Composto activo 0,2-2
Span 60
2
Ingredientes gramas
óleo mineral 5
íetrolato 10
Metilparabeno 0,15
Propilparabeno 0,05
| HAB (hidroxi-anisol butilado) 0,01
água q.s. 100
Todos os ingredientes anteriores, excepto a água, são combinados e aquecidos até 60°C, sob agitação. Uma quantidade suficiente de água a 60°C é, em seguida, adicionada com agitação vigorosa a fim de emulsionar os ingredientes e, então, é adicionada água q.s.100 g.
Exemplo 22
Um supositório que totaliza 2,5 gramas é preparado tendo a seguinte composiçãoi
ácido 7-(metiltiobenzoil)benzofuran-5-il acético, 25 mg; o restante de Vitepsol H-15 (triglicerídeos de ácido gordo vegetal saturado; um produto de Riches-Nelson, Inc. New York, N.Y.).
I
Exemplo 25
Teste "Sçreening" para a actividade Anti-inflamatória
A actividade anti-inflamatória oral é
determinada utilizando-se a inflamação da pata induzida pela carragenina na ratazana de acordo com o método de Winter, et al., Pro. Soc. Exp.Biol.Med..III:544-547.(1962) Materiais e Métodos
São utilizadas nsfcazanas-fémeas pesando 80-90 gramas. Os materiais do teste sao dados à hora 0 por via oral com uma smxfe. em 1 ml de veiculo aquoso. À hora 1, 0,05 ml de uma solução a 1% (NaCl 0,9%) de carragenina é injectada na pata traseira direita. Esta injecção provoca a inflamação da pata. As ratazanas são sacrificadas à hora 4, altura em que amhas as palas traseiras são removidas e pesadas separadamente.
Parte final
0 aumento em percentagem verificado no tamanho da pata é calculado como se segue:
Peso da pata direita - Peso da pata esquerda x 100
peso da pata direita
0 menor do aumento em percentagan no tamanho da pata, o menor do grau de inflamação e a maior da actividade anti-inflamatória.
Os compostos deste invento mostram actividade anti-inflamatória neste teste, conforme está ilustrado no Quadro 1 que sé segue.
Quadro I
-79tQRTUGAI
?*·,
Exemplo 24
Teste "Screening11 para a actividade analgésica
A potência da actividade analgésica oral é determinada utilizando-se o ensaio analgésico do ratinho (anti-convulsões) de acordo com o método dè Hendershof & Porsaith, J. Pharmacol. Bxp. Ther. 125:237-240, (1959)
Materiais e Métodos
0 material do teste é administrado por via oral por sonda num veiculo aquoso ao tempo 0 a ratinhos macho "Swiss-Wehster" de 18-20 gramas. Vinte minutos mais
tarde é injectado IP 0,5 ml de uma solução a 0,02% de fenil quinona.
Esta solução induz convulsões.
Parte final
0 numero total de ratinhos que apresentam convulsões e o numero médio de convulsões por ratinho, indica a actividade do composto testado; as pulsações mais reduzidas por ratinho indicam uma grande actividade. Os compostos deste invento mostram actividade analgésica neste ensaio, conforme está ilustrado no Quadro 2 que se segue.
Quadro 2
Ar
R1 X1 X2
R~ Actividade Anal□ ' ·
“ gesica
(Aspirina =1)
fenilo H 0 0 H H 25
fenilo H 0 0 CEL 5 H 50
4-CH,S-fenilo H 0 0 H H 95
4-Cl-fenilo H 0 0 K H 32
4-CH^S-fenilo 5 H . 0 0 CHL 5 H 25
4-Cl-fenilo H 0 0 CH^ H 35
4-Cl-fenilo H s 0 H H 7
-81um

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1Λ. - Processo para a. preparação de composto de acordo com a fórmula I,
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R^ é hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, ou metilo; R^ é hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, alquilo, fenilo, fenil-alquilo inferior, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo
    H2C-CH-CH2-, H2C-^H-CH2-, H3C=CH-CH2-, or H2Ç-fH-CH2HÚ OH 0 □ q
    Λ
    em que os grupos R são iguais e são alquilo inferior: X^ é oxigénio ou é enxofre se R^ for hidrogénio, X2 é oxigénio ou enxofre; Ar é fenilo não-substituido ou independentemente substituido por um ou mais substituintes, os quais são alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, alquil inferior-tio, ou 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo ou 3-tienilo; e a linha tracejada representa uma ligação simples ou dupla, caracterizado por
    a) se tra-fer o composto da fórmula
    (D%
    em que fi^L e ^1 s^° tal como anteriormente definido e R‘^ um grupo formador de ésteres, com um haleto de aroílo; ou
    h) se traia r um composto da férmula
    COOR.
    em que Ar, Rp R^ e sao tal como anteriormente definidos e R”^ é hidrogénio ou um grupo alquilo, com um agente de desidrogenação; ou
    c) se esterificar um composto de formula
    Ar
    COOH
    em que Ar, R^, Rg e X^ são tal como anteriormente definidos; ou
    d) se alquilar um composto de fórmula
    em qie Ar, R^ e X^ são tal como anteriormente definidos e R* e um grupo formador de esteres, com um agente de alqui lação na presença de uma base forte; facultativamente segui do por
    e) se converter o ácido da fórmula I num sal farmaceuticamente aceitável; ou
    f) se converter um éster de fórmula I no ácido; ou
    g) se converter um éter de fórmula I num sal; ou
    h) se converter um sal farmaceuticamente aceitável num outro sal farmaceuticamente aceitável; ou
    i) se converter um éster num segundo éster.
  2. 2ã. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X^ ser oxigénio.
  3. 3-·- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Ar ser fenilo nâo-substituido ou substituido por um ou mais substituintes, os quais sao al-
    -84-
    quilo inferior, alcoxi inferior, halo, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo ou alquil inferior-sulfonilo.
  4. 4â. - Processo de acordo com a reivindicação
    3, caracterizado por R^ ser hidrogóiio.
  5. 5L. - Processo de acordo com a reivindicação
    4, caracterizado por Ar ser fenilo não-súbstituido.
    69. «. Processo de acordo com a reivindicação
    5, caracterizado por se preparar o ácido 7-benzoilbenzofurano-5-ilacetico.
  6. 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar o ácido d,l 2-(7-benzoilbenzofuran-5-il)propionico,
    89. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Ar ser fenilo substituido.
  7. 9-. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o ácido 7-(4-metiltiobenzoil )benzofuran-5-ilacético.
    109. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o ácido 7-(4-clorobenzoil) benzofuran-5-ilacetico.
    119. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o ácido d,l 2(7-(4-metiltiobenzoil)benzofuran-5-il)propionico.
    129. _ Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar o ácido d,l-2-(7-(4-clorobenzoil)benzofuran-5-il)propionico."
    Ο
    -8513δ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Xj ser enxofre.
  8. 14δ. - Processo de acordo com a reivindicação 10,caracterizado por Ar ser fenilo não-substituido ou substituido por 1 ou mais substituintes, os quais são alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo ou alquil inferior-sulfonilo.
  9. 153. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento da dor da inflamação ou da pirexia nos mamíferos, caracterizado por se incluir na referida composição um excipiente não-tóxico farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto sempre que preparado de acordo com a reivindicação 1.
  10. 16δ. - Método para o tratamento da dor, inflamação ou pirexia nos mamíferos, caracterizado por compreender a administração a um mamífero, que disso sofra, de um composto sempre que preparado de acordo com as reivindicações 1 a 14 ou de uma composição sempre que preparada de acordo com a reivindicação 15, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,02 a 20 mg por kg de peso corporal por dia.
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