CS252493B2 - Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin - Google Patents

Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CS252493B2
CS252493B2 CS856652A CS665285A CS252493B2 CS 252493 B2 CS252493 B2 CS 252493B2 CS 856652 A CS856652 A CS 856652A CS 665285 A CS665285 A CS 665285A CS 252493 B2 CS252493 B2 CS 252493B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
benzofuran
compounds
solution
compound
Prior art date
Application number
CS856652A
Other languages
English (en)
Other versions
CS665285A2 (en
Inventor
James P Dunn
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS845459A external-priority patent/CS252476B2/cs
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Priority to CS856652A priority Critical patent/CS252493B2/cs
Publication of CS665285A2 publication Critical patent/CS665285A2/cs
Publication of CS252493B2 publication Critical patent/CS252493B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin. Především se vynález týká derivátů ber.zofuran-5-yloctové kyseliny a benzofuran-5-ylpropionové kyseliny, jakož i benzothiofen-S-yloctové kyseliny a benzothiofen-5-ylpropionové kyseliny, popřípadě substituovaných v poloze 6 a obsahujících aroylový substituent v poloze 7. Vynález se také týká 2,3-dihydroanalogů shcra uvedených sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, přičemž všechny tyto sloučeniny mají obecný vzorec I
O Ar | H H / O
xcor3 (I)
kde
R3 znamená skupinu vzorce
H..C - CH - CH - CH„ Z i i Z nebo HOC - CH - CH„ - Z , 1 Z
Óh oh f » 0^ X
ve kterém R znamená vždy stejnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, značí atom kyslíku nebo atom síry,
Ar· znamená fenylovou skupinu substituovanou methylthio^Hipinou a
čárkovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jednotlivých (1)- a (d)-isomerů derivátů propionové kyseliny nebo propionátů.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty. Těchto farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, se používá jakožto analgetik, jako protizánětlivých a protihorečnatých prostředků pro savce, přičemž se savcům podává účinné množství prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným excipientem nebo účinné množství samotné sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se tedy týká způsobu vyroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde Ar, R^, Xj a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, a potom se popřípadě převádí ester obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí - farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na jiný ester sloučeniny obecného vzorce I, přičemž na vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.
Jako esterifikační činidlo se obvykle používá příslušný alkohol. Esterifikace za teplot místnosti trvá až 4 dny.
Sloučeniny obecného vzorce I spadají do dvou podskupin, podle toho, znamená-li X^ atom kyslíku nebo atom síry. V rámci obou těchto podskupin jsou vhodnými sloučeninami, kde Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou alkylthioskupinou. Nejvýhodnějšími jsou tyto sloučeniny: 7-benzoylbenzofuran-5-yloctová kyselina, d,l-2-/benzoylbenzofuran-5-yl/propionová kyselina, 7/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctová kyselina, 7-/5-chlorbenzoyl/benzoFuran-5-yloctová kyselina, d,1-2-/7-(4-methylthiobenzoyl)benzofuran-5-yl/propionová kyselina a d,1-2-/7-(4-chlorbenzoyl)benzofuran-5-yl/propionová kyselina.
Číslování benzofuranové a benzothiofenové struktury je toto
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:
Výrazem alkylová skupina se míní skupina obsahující toliko atomy uhlíku a vodíku s plně nasycenými vazbami a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc.-butylová, isobutylová, isoamylová, pentylová, isopentylová a hexylová.
Fenylové jádro může být substituováno jediným substituentem, který je s výhodou v poloze 4, tedy v para poloze, třebaže alternativně může být v poloze orto nebo v poloze meta.
Izolaci a čištění slouče·’ ·η obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu a jejich meziproduktů mo'' xé provést jakýmkoliv vhodným způsobem, například filtrací, extrakcí, krystalizaci, sloupcovou chromatografií na tenké vrstvě, chromatografií na tlusté vrstvě nebo kombinací K-chtc zunsobů. Srd·-,: fleká objasnění vhodných způsobů dělení a izolace jsou uvedeny v násb-dujicích příkladech praktického provedení. Samozřejmě se však může použít jakýchkoliv ekv i. va J on1 nich coucobů dělení a izolace.
Farmaceuticky vhodnou solí může být jakákoliv sůl odvozená od anorganické nebo organické báze, která nenarušuje účinnost základní sloučeniny a je pro subjekt netoxická. Soli se mohou odvozovat od anorganických iontů, jako tvoří sodík, draslík, lithium, amonium, vápník, hořčík, dvojmocné železo, zinek, meč, dvojmocný mangan, hliník, trojmocné železo a trojmocný mangan. Obzvláště výhodnými solemi jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Farmaceuticky vhodné soli odvozené od organických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárnicn aminj, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů, bázických ionexovýcn pryskyřic, jako jsou například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, thoebromin, puriny, piperazin, piperidin, n-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné bázické látky. Obzvláště uhiiodnými organickými bázemi jsou isopropyiamín, diethylamín, ethanolamin, piperidin, trometnTmin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné netoxické estery a jejich soli jsou vhodné jakožto analqetické prostředky, jako protizánětlivé prostředky, jako prostřed ky proti horečce, jako inhibitory cévních křečí, proti migréně, jako inhibitory srážení krevních destiček, jako fibrinolytické prostředky, jako relaxanty hladkého svalstva (například pro ošetřování bolestivých měsíčků). Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se může používat jak pro profylaktické tak pro terapeutické účely.
Prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, jsou tedy vhodné pro tišení bolestí a pro ošetřování a eliminaci zánětů. Prostředky jsou také vhodné pro tišení bolestí, které nejsou nutně spojeny se záněty, například migrény a pooperačních bolestí. Kromě toho tyto prostředky se mohou používat pro ošetřování jiných stavů, jako pyrexie, srážení krevních destiček, relaxace hladkého svalstva, vasospasmy a podobně.
Skríninqové testy používající malých zvířat ke stanovení analgetické účinnosti zahrnující analgetickou zkoušku v případe myši (protisti dvou) způsobem, který popsal Hendershot a Forsaith, J. Pharmacol, Exp. Ther., 125, 237 až 240 (1959).
Skríningové testy ke stanovení protizánětlivé účinnosti zahrnují karrageninem navozený zánět packy krysy způsobem, který popsal Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111,
544 až 547 (1962) a test s granulomem za použití bavlněné pelety u kry-.y způsobem, který popsal Meier a kol., Experientia 6_, 469 až 471 a modifikace těchto t| ůsobů.
Kromě toho se protizánětlivé účinnost v určitých případech může hodnotit za použití adjuvant artritis testu, který popsal Pearson, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 91, 95 až 101 (1956). Jsou možné také zkoušky in vitro, například za použití synoviálních explaní.ů pacientů s rheumatoidní arthritidou, kterou popsal Dayer a kol., J. Exp. Med. 145, i .f ίζ 404 (1977). Všechny uvedené zkoušky jsou vhodné pro posouzení, zda-li mají sloučeniny obecného vzorce I protizánétlivou účinnost.
Obecně se potenciální protihorečnatý účinek posuzuje podle protizánětlivé účinnosti stanovené při shora uvedených testech.
Inhibice srážení krevních destiček se posuzuje turbidimetrickou metodou, kterou popsal Born, J. Physiol., (Londýn) 162, 67 až 68 (1962).
I
Potenciální účinnost jakožto relaxantu hladkého svalstva se stanovuje in vitro za použití metody, kterou popsal Vickery, Prostaglandins Med., 2^ 299 až 315 (1979) nebo Vickery, Prostaglandins Mec., 2.' 225 až 235 (1979).
Podávání účinných sloučenin obecného vzorce I, ve formě vhodných farmaceutických prostředků, je možné jakýmkoliv vhodným běžným způsobem pro podávání prostředků pro ošetřování bolestí, zánětů nebo horečky nebo pro předcházeni těmto potížím. Podání může být například orální, parenterální nebo lokální ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, roztoky, suspenze, emulze, krémy, lotiony, aerosoly, masti a podobné formy, s výhodou ve formě jednotkových dávek vhodných pro jednoduché podání přesných dávek. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou látku obecného vzorce I a kromě toho mohou obsahovat jiná medicinální činidla, farmaceutické prostředky, nosiče, adjuvanty a podobné látky.
Výhodným způsobem podávání ze shora uvedených způsobů je orální podání při běžném denním dávkovacím režimu upraveném podle stupně onemocnění. Obecně se podává dávka 0,02 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti účinné látky obecného vzorce I za den. Nejčastěji se podává denní dávka 0,05 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Tak například při ošetřování osoby o hmotnosti 70 kg bude denní dávka 1,4 až 1 400 mg, s výhodou 3,5 až 140 mg.
Pro takové orální podání so připravují farmaceuticky vhodné netoxické prostředky začleňováním jakýchkoli normálně používaných excipi-rtů, jako je například mannitol farmaceuticky čistý, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, na-rr;... sacharin, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně. Takové prostředky se upravují na formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků a podobných forem.
S výhodou farmaceutické prostředky mají formu pilulek nebo tablet, a proto prostředky obsahují vedle účinné látky obecného vzorce I ředidlo, jako je například laktóza, sacharóza, dikalciumhydrogenfosfát, složku usnadňující rozpadnutí, jako je například škrob nebo jeho deriváty, mazadlo, jako je stearát hořečnatý a podobně a pojidlo, jako je škrob, arabská klovatina, polyvinylpyrrolidon, želatina, celulóza a její deriváty a podobně.
Obecně farmaceuticky přijatelné prostředky obsahují hmotnostně 1 až přibližně 90 % farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu a hmotnostně 99 až 10 % vhodného farmaceuticky excipientu. S výhodou prostředky obsahují hmotnostně 3,5 až 60 % farmaceuticky přijatelné sloučeniny, přičemž zbytek tvoří farmaceuticky vhodný excipient.
Účinné látky obecného vzorce I se mohou zpracovávat na formu čípků za použití například polyeuhvlenglykolů (PEG), například polyethylenglykolu 1 000 (96%) a polyethylenglykolu 4 000 (4%) jakožto nosiče. Farmaceutické prostředky, podávané v kapalné formě, se mohou připravovat například rozpouštěním, dispergováním a podobnými způsoby účinné sloučeniny popsané výše a popřípadě pomocných látek v nosiči, jako je voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobně, za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě farmaceutické podávané prostředky mohou také obsahovat menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou například smáčedla a emulgátory, pufrující látky upravující hodnotu pH a podobně. Jako příklady takových netoxických látek se uvádějí octan sodný, sorbitanmonolaurát a triethanolaminoleát a podobně.
Skutečné způsoby přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známé nebo odvoditelné pro odborníky v oboru. Jsou popsány například v publikaci Remington”s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. vydání, 1980. V každém případě mají farmaceutické prostředky obsahovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky potřeoném množ;.ví v závislosti na příslušných podmínkách ošetřování zdravotních potíží.
25249?
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také relaxanty hladkého svalstva dělohy, a proto jsou také vhodné jako prostředky pro udržování těhotenství těhotných savců příznivě působící na matku a/nebo plod až do doby, která se považuje za ukončení těhotenství z lékařského hlediska. Avšak v případech, když již započal například porod, to znamená kontrakce dělohy matky zvláště v období očekávaného porodu, podání sloučenin zde výše popsaných nemůže prodloužit těhotenství. V případě, kdy se vsak těhotenství chce mírně prodloužit, kteréžto prodloužení by bylo příznivé pro matku a/nebo pro plod, jsou účinné látky podle vynálezu použitelné.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou však vhodné jako prostředky pro oddálení nebo odsunutí začátku porodu. Výrazem odsunutí začátku porodu se míní oddálení začátku porodu podáním účinné látky obecného vzorce I v kterékoli chvíli před započetím kontrakcí děložního svalstva. Tím se míní zabránění potratu předčasným porodem, před tím, než je plod životaschopný, a oddálení porodu předčasného, kterýžto výraz se někdy používá v souvislosti v předčasným porodem provedeným později v těhotenství, kdy plod je životaschopný, V obou případech se prostředky podávají profylakticky, aby se podáním působilo proti započetí porodu. Toto podávání je obzvláště vhodné v případě žen, které mají za sebou již spontání potraty nebo předčasné porody (to je porody před vypočteným termínem). Takové podávání je užitečné také v případech, kdy jsou klinické indikace, že by se těhotenství mohlo ukončit před takovým termínem a bylo by to považováno za příznivé pro matku a/nebo plod.
Se zřetelem na živočichy se takového ošetření také může použit k synchronizaci porodů u skupiny březích živočichů, aby k porodu došlo přibližně ve stejnou dobu nebo v žádané době a/nebo na žádaném místě, kde se porod může snadněji zvládnout.
Odsunutím porodu se zde míní oddálení porodu způsobené podáním sloučenin obecného vzorce I, kdy již začaly kontrakce děložního svalstva. Stav rodičky, včetně doby v těhotenství, kdy započaly kontrakce, závažnost kontrakcí a doba trvání kontrakcí ovlivňují výsledky dosažené podáním sloučenin obecného vzorce I. Tak například se může snížit intenzita a/nebo doba trvání kontrakcí (porod se prodlouží”) nebo mohou kontrakce ukončit-. V závislosti na stavu rodičky se tedy v obou případech porod může prodloužit, přičemž působení může být slabé nebo za určitých okolností silnější. Takovým podáváním se může předcházet spontánímu potratu, porod se může usnadňovat a učinit méně bolestným pro matlu, nebo se může posunout na vhodnější dobu a/nebo na vhodnější místo.
Ve všech případech podání sloučenin obecného vzorce I, jakožto relaxantů děložního hladkého svalstva, jak zde bylo vyloženo, by bylo v souladu s nejlepsími a/nebo přijatelnými praktikami medicíny nebo veterinárního lékařství, právě tak jako s maximálně příznivým působením na matku a plod. V podávání se však nepokračuje, jestliže plod v děloze zemře.
Při ošetřování se terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, podává těhotným savcům jakýmkoli vhodným způsobem známým v oboru. Sloučenina se může podávat bud samotná nebo ve směsi s jinou sloučeninou nebo sloučeninami, jak bylo uvedeno shora, nebo ve směsi s farmaceutickými prostředky, nosiči, pomocnými a podobnými látkami. Taková sloučenina nebo takové sloučeniny obecného vzorce I nebo takové prostředky se mohou podávat orálně, parenčt v ll.ně; bud ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem. Zpravidla se podávají farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky účinnou látku a jeden nebo několik farmaceutických nosičů nebo pomocných látek.
Podávatelné farmaceutické prostředky mohou mít formu orálních tablet, vaginálních nebo děložních tablet nebo čípků, pilulek, kapslí kapalných roztoků, suspenzí naho podobných prostředků, s výhodou jednotkových dávkovačích forem vhodných pro jednoduché podává.'. 1 přesných dávek. Mezí běžné netoxické pevné nosiče se například zahrnuje mannitol farmaceutické čistoty, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, natriumsacharin, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně. Očinná sloučenina shora uvedená se mů;· -- formulovat na čípky za použití například polyalkylenglykolú, například polypropylene :/kolu jako nosiče.
I β
Kapalné farmaceutické prostředky se mohou připravovat například rozpuštěním, dispergací a podobně shora uvedené účinné sloučeniny a vhodných farmaceutických pomocných látek v nosiči, jako je například voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobné látky, za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě se také mohou podávat farmaceutické prostředky obsahující menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgátory, pufry a podobné látky, jako například octan sodný, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát a podobně. Příslušné způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou známy odborníkům v oboru a jsou popsány například v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanis, 16. vydání, 1980. Prostředek určený'k podávání v každém případě obsahuje účinnou sloučeninu nebo sloučeniny v účinném množství k odložení začátku porodu, nebo k prodloužení porodu, jestliže kontrakce dělohy již nastaly. Obecnou denní dávkou účinné sloučeniny je 0,5 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se denně podává jedna dávka nebo pravidelně až 3 nebo 4 menší dávky denně. Množství podávané účinné sloučeniny závisí na její relativní účinnosti.
Výchozí látky pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV jsou bud známé z literatury a zčásti také dostupné na trhu nebo se dají vyrobit sledem reakcí, který je popsán v našem souvisejícím československém patentu č. (PV 5459-84).
Následující příklady objasňují vynález, avšak nijak ho neomezují. Pokud není jinak uvedeno, provádějí se reakce oři teplotě místnosti, přičemž se teplotou místnosti míní teplota 20 až 30 °C.
Přiklad 1
Způsob výroby ethyl-£/7-(4-methylthiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátuJ
Do roztoku 10,0 g ethyl-[2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetátuJ ve 120 ml dichlormethanu a 9,0 g 4-methylthiobenzoylchloridu se přidá 12 ml chloridu cíničitého. Směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně 3 hodin, ochladí se a vnese do vody. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá ethyl-[/7-(4-methylthiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátj o teplotě tání 64 až 66 °C.
Jestliže se postupuje podobným způsobem, ale nahradí se vhodným aroylchloridem 4-methylthiobenzoylchlorid, mohou se připravit odpovídající 7-aroylsubstituované 2,3-dihydrobenzofuranové a 2,3-dihydrobenzothiofenové analogy ethyl-[/7-(4-methylthiobenzoyl)-2,3-díhydrobenzofuran-5-yl/acetátuJ nebo alkoxy- nebo alkyl-6-substituované benzofurany.
P ř i 1 a d 2
Způsob výroby ethyl-'d,1-2-/7-(4-methylthiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5yl/propionátuJ
Do roztoku 4,15 ml isopropylcyklohexylaminu v suchém tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C přidá 16,6 ml 1,6M roztoku n-butyllithia. Po 30 minutách se tento roztok ochladí na teplotu -78 °C a vnese do roztoku 9,0 g ethyl-£/7-(4-methylthiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátu^ ve 100 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Po 30 minutách se do tohoto roztoku přidá 4,0 ml jodmethanu, přičemž se teplota stále udržuje na -78 °C. V následujících okamžicích 30 minut se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti. Po další dvouhodinové prodlevě při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi ledu a ethylacetátu a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty organické se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a po chromatografií se odpaří, čímž se získá titulní sloučenina ve formě oleje.
Za použití tohoto způsobu ... všechny ostatní acetátové sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 1, mohou převé-,na odpovídající propionáty.
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctové
Roztok 10,0 g c? thy 1-7-( 4-met hy Ithiobenzoy 1)-2,3-dihydrobenzof uran-5-y 1/acetátuJ , ml methanolu, 200 ml vody a 4 g hydroxidu sodného se udržuje na teplotě zpěthého toku po dobu přibližně 2 hodin. Reakční směs se pak ochladí a promyje se etherem. Etherem promytý vodný zbytek se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a odpaří, čímž se získá odparek, který se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Dostane se kyselina 7-/4-methylthiobenzoyl/-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 150 až 152 °C.
Jestliže se postupuje podobným způsobem, ale ethyl-^7-(4-methylthiobenzoyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetátl se nahradí libovolnou 2,3-dihydrosloučeninou, připravenou podle příkladu 1 a 2, mohou se získat volné kyseliny, jak je ilustrováno na těchto sloučeninách:
kyselina 5-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 148 až 150 °C, kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 170 až 171 °C, kyselina 7-/2,6-difluorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloetová o teplotě tání 161 až
163 °C, kyselina 7-/2-thiofenylkarbonyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 111 až
112 °C, kyselina 7-benzoyl-2,3-dihydrobenzothiofen-5~yloctová o teplotě tání 167 až 169 °C a kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzothiofen-5-yloctová o teplotě tání 137 až
138 °C.
Příklad 4
Způsob výroby kyseliny ^7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylJoctové
a) 1,0 g kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctové se zahřívá na teplotu zpětného toku ve 100 ml chloridu uhličitého, který obsahuje 0,54 g n-bromsukcinimidu a katalytické množství benzoylperoxidu. Přibližně po 2 hodinách se reakční směs ochladí a extrahuje se zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodný extrakt se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří, čímž se získá odparek, který se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Dostane se kyselina [7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylj octová o teplotě tání 151 až 153 °C.
b) Ve 20 ml dioxanu se rozpustí 1,0 g kyseliny £7-/4-methylbenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] octové, k tomuto roztoku se přidá 1,2 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon (DDQ) a roztok se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vnese do vody a extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Odparek se vnese na silikagelovou kolonu za eluování směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá ethyl^/7-(4 -methylbenzoyl)benzofuran-5-yl/acetátJ . Acetát se hydrolyzuje stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, čímž se získá kyselina [7-/4-methylbenzoyl/benzofuran-5-yljoctová o stejné teplotě tání. Tento způsob je zvláště vhodný, jestliže 2,3-dihydro výchozí látka obsahuje alkylovou skupinu.
Za použití obou shora uvedených způsobů, avšak za náhrady kyseliny 7-/4-methylthiobezoyl/benzofuran-5-yl/octové sloučeninami podle příkladu 3 nebo kyseliny f/-7-/4-methylbenzoyl/benzofuran-5-ylj octové vhodnými 2,3-dihydrosloučeninami podle příkladu 1 a 2, se mohou připravit tyto sloučeniny:
kyselina 7-benzoylbenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 147 až 150 °C, kyselina 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-yloctová o teplotě tání 154 až 155 °C, kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctová o teplotě tání 159 až 160 °C, kyselina 7-/2,6-difluorbenzoyl/benzofuran-5-yloctová o teplotě táni 135 až 137 °C, kyselina 7-/4-methylsulfinylbenzoyl/benzcfuran-5-yloctová o teplotě tání 145 až 146 °C, kyselina d, l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propinová o teplotě tání 114 až 116 °C,
151 °C a kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/benzothiofen-5-yloctová o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 5
Způsob výroby 7-/4-methylthiobenzyl/benzofuran-5-ylacetylchloridu
Roztok 10 g kyseliny 7-/4-methylthiobenzyl/benzofuran-5-yloctové, 100 ml dichlormethanu, 10,0 ml thionylchloridu a 0,2 ml dimethylformamidu se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se pak odpaří, čímž se získá odparek, který obsahuje 7-/4-methylthiobenzyl/benzofuran-5-ylacetylchlorid o teplotě tání 118 až 123 °C.
Jestliže se postupuje stejným způsobem, mohou se všechny kyseliny podle příkladu 3, 4a 5 převést na své odpovídající chloridy.
Příklad 6
Způsob výroby 2-propen-l-yl- 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu
2,0 ml allylalkoholu se přidají do roztoku 2,0 g 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetylchloridu ve 100 ml acetonitrilu a 2,0 ml triethylaminu. Tento roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří do sucha a odparek se vyjme roztokem ethylacetátu a vody, promyje třikrát vodou, ethylacetát se vysuší a odpaří do sucha, načež se odparek čistí chromatografií.
Jestliže se použije stejného způsobu, převede se kterýkoliv halogenid kyseliny podle příkladu 7 na svůj 2-propan-l-ylester.
Příklad 7
Způsob výroby 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl£7“/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-
Roztok 8 g 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetylchloridu, 75 ml tetrahydrofuranif, 8,0 ml 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu a 8,0 ml pyridinu se míchá za teploty místnosti po dobu 4 dní. Reakční směs se potom vnese do systému ether a voda, extrahuje se etherem a promyje se šestkrát vodou. Ether se vysuší a odpaří se, načež se zbytek oddělí na silikagelu, aby se získala titulní sloučenina o teplotě tání 88 až 90 °C.
Všechny ostatní acetylchloridové nebo propionylchlori^lové sloučeniny připravené podle příkladu 7, se mohou převádět na 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methylester. Rovněž náhradou 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu jinými 2, 2-di(nižší alkyl)-1,3-dioxolan-4-yl-methanolovými sloučeninami se mohou připravit další sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená nižší alkylovou skupinu.
Příklad 8
Způsob výroby 2,3-dihydroxypropen-l-yl-H-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yl/acetátu]
Do roztoku 1,5 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu v 30 ml acetonu se přidá 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a míchá se 2a teploty místnosti po dobu 12 hodin. Tento roztok se pak vnese do systému tvořeného etherem a vodou, extrahuje se etherem, promyje šestkrát vodou, vysuší a odpaří. Po chromatografií na silikagelu se získá připravovaný 2,3-dihydroxypropan-l-yl-7-/4-methyl-thiobeň'zoyl/benzofuran-5-yl-acetát o teplotě tání 88 až 90 °C. Jestliže se postupuje podobným způsobem, ale použije se vhodné 2,2-dialkyl-l,3-dioxolan-4-methylové sloučeniny podle příkladu 7, připraví se další 2,3-dihydroxyprop-l-ylestery podle vynálezu.
Příklad 9
Způsob výroby isoamil-[7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylacetátuJ
Roztok 300 mg kyseliny 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 5 ml isoamylalkoholu se nasytí chlorovodíkem. Po 24 hodinách se nadbytek alkoholu oddestiluje ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá isoamyl-^7-/4-methoxybenzoyl/benzo“ furan-5-ylacetátJ. Podobně se získají jiné estery, například pentylester, hexyester, oktyester, nonylester, dodecylester a podobné estery, za použití jiných alkoholů, například pentylalkoholu, hexyalkoholu, oktyalkoholu, nonylalkoholu, dodecylalkoholu atd. místo isoamylalkoholu .
Stejným způsobem se sloučeniny, získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3, 4 a 5 esterifikují vhodným alkoholem na odpovídající estery.
Příklad 10
Způsob výroby natriuTn-7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu
Do roztoku 250 mg kyseliny 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu sodného ve formě 0,lN roztoku. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se vyjme do 2 ml methanolu, načež se provede vysrážení etherem, čímž se získá natrium-7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-ylacetát.
Podobně se připravují jiné soli, například amonné a draselné soli kyseliny 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctové, za použití hydroxidu amonného nebo hydroxidu draselného místo hydroxidu sodného.
Podobným způsobem se jiné deriváty kyseliny octové a kyseliny propionové, připravené způsobem, podle příkladu 3 a 4 mohou převádět na odpovídající sodné, draselné a amonné soli, jak formou příkladů je doloženo na těchto sloučeninách:
natrium-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 130 °C (jako trihydrát) a kalium-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 148 až 151 °C.
Příklad 11
Způsob výroby 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetátu vápenatého
Do roztoku 200 mg kyseliny 7-benzoylbenzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě O,1N roztoku, čímž se získá roztok obsahující 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát draselný. Roztok 60 mg uhličitanu vápenatého v minimálním množství kyseliny chlorovodíkové potřebném pro rozpuštění uhličitanu vápenatého se pufruje 150 mg pevného chloridu amonného, načež se přidá 5 ml vody. Takto získaný pufrovaný vápenatý roztok se pak vnese do roztoku 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetátu draselného a vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, aby se získal 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát vápenatý.
Podobně se připraví 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát hořečnatý, za použiti uhličitanu hořečnatého místo uhličitanu vápenatého.
Podobně použitím jiných karboxylových kyselin z příkladů 3, 4 a 5 místo kyseliny 7-benzoylbenzofuran-5-yloctové se získají odpovídající hořečnaté a vápenaté soli, jak formou příkladu je doloženo na této soli:
7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát vápenatý o teplotě tání 148 °C (rozklad).
Příklad 12
Způsob výroby 7-/4-methoxybenzoyl/-benzofuran-5-ylacetátu měánatého
Do roztoku 200 mg kyseliny 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,lN roztoku. Rozpouštědlo se odežene stripováním a zbytek se rozpustí v 5 ml vody. Takto získaný vodný roztok 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylaoetátu draselného se vnese do roztoku 150 mg trihydrátu dusičnanu měánatého v 5 ml vody. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje vodou a suší na vzduchu. Tak se získá 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylacetát měánatý.
Podobným způsobem se sloučeniny, získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3 a 4 mohou převést na odpovídající měánaté soli.
Příklad 13
Způsob výroby isopropylamin-[7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu '
Na roztok 200 mg kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 15 ml horkého benzenu se působí 60 mg isopropylaminu. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, promyje etherem a suší, čímž se získá isop-opylaminová sůl kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové.
Podobně se získají další aminové soli, například diethylaminová sůl, ethanolaminová sůl, piperidinová sůl, tromethaminová sůl, cholinová sůl a kafelnová sůl kyseliny 7-/4-methyl thiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové, za použití odpovídajících aminů místo isopropylaminu.
Stejným způsobem se mohou sloučeniny získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3 a 4 převádět na odpovídající isopropylaminové, diethylaminové, ethanolaminové, piperidinové, tromethaninové, cholinové a kafelnové soli.
P ř ί k 1 a cl 14
Způsob výroby methyl-j d,1-2-/7-benzoylbenzofuranu-5-y1/propionátuJ
Roztok 200 ml kyseliny d,1-2-/7-benzoylbenzofuran-5-y1/propionové v 5 ml dichlormethanu se zpracuje s nadbytkem etherového diazomethanu a reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu 30 minut. Rozpouštědlo a nadbytek reakčního činidla se odstraní za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje ze systému tvořeného ethylacetátem a methanolem, čímž se získá methyl-[_d, 1-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionátj.
Podobně, avšak za použití diazoethanu, diazopropanu a diazobutanu místo diazomethanu se získají:
ethyl- [d,1-2-/7-nemzoylbenzofuran-5-yl/propionátj , propyl-[d,l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionátj a butyl-|d-1-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionát J.
Podobným způsobem se mohou volné kyseliny, získané způsobem podle příkladu 3 a 4 převést na odpovídající methylestery, ethylestery, propylestery a butylestery.
Příklad 15
Složky Množství, mg/tableta kyselina D,l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-y1/propionová 25 kukuřičný škrob 20 laktóza, sušená rozprašováním 153 stearát hořečnatý 2
Shora uvi kmé složky se důkladně promísí n lisují se na. jednotlivé tablety s ryskou.
Pří k lad 16
Složí· Množství, mg/tableta :inná látka 100 laktóza, sušená rozprašováním 148 stearát hořečnatý 2
Shora uvedené složky se důkladně promísí a vnesou se do tvrdé želatinové kapsle.
Příklad 17
Složky Množství, mg/tableta účinná látka 200 kukuřičný škrob
I
145 a slisují se na jednotlivé tablety opatřené
0,2 g
2,0 ml do hodnoty pH 7 do množství 20 ml laktóza stearát hořečnatý
Shora uvedené složky se důkladně promísí ryskou.
Příklad 18
Složky Množství účinná látka
KH^PO^ pufr (0,4M roztok) hydroxid draselný (IN) voda (destilovaná, sterilní)
Příklad 19
Připravuje se orálně podávaná suspenze tohoto složení:
Množství
0,1 g
0/5 g
2,0 g
0,1 g
25,5 g
12,85 g
1/0 g
0,035 ml
0,5 mg do 100 ml
Složky účinná látka kyselina fumarová chlorid sodný methylparaban granulovaný cukr sorbitol (70% roztok)
Veegum K (výrobek firmy Vanderbilt Co.) chuřová přísada barvivo destilovaná voda
Příklad 20
Lokální prostředek
Složky účinná látka
Spán 60
Množství, g
0,2 a z 2,0
Tween 60 minerální olej 5 vaselina 10 methylparaban 0,15 propylparaban 0,05 butylovaný hydroxyanisol (BHA) 0,01 voda do 100 g
Všechny shora uvedené složky kromě vody, se smísí a udržují se na teplotě 60 °C za míchání. Při teplotě 60 °C se pak přidá dostatečné množství vody za intenzivního míchání k emulgování složek a voda se pak doplní na 100 g.
Příklad 21
Cípky o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví z této směsi:
kyselina 7-/methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctová 25 mg, witepsol H-15 /triglyceridy nasycených mastných kyselin rostlinných olejů/, produkt společnosti Riches-Nelson, lne.,
New York, N.Y. (USA) k doplnění.
Ochranné známky v příkladech 20 a 21 označují tyto látky:
Veegum K je koloidní hlinka na bázi křemičitanu hořečnato hlinitého, která se používá jako anorganický emulgátor, suspendační prostředek nebo želatinizační prostředek.
Tween 60 je polyoxyethylenoví derivát sorbitolu, který se používá jako povrchově aktivní látka.
Spán 60 je hexitan-ester sorbitolu, který se používá jako emulgátor.
Příklad 22
Skríningový test protizánětlivé účinnosti ' .rální protizánětová účinnost se stanoví za použití karrageninem navozeného zánětu pa-.-:--· krysy způsobem, který popsal Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., III, 544 až (1962).
Použije se samičky krysy o hmotnosti 80 až 90 g. Zkoušená látka se podá v hodině 0 orálně v 1 ml vodného nosiče. V hodině 1 se do pravé přední packy vstřikne 0,05 ml 1% roztoku (v 0,9% roztoku chloridu sodného) karrageninu, přičemž toto vstřiknutí způsobí zánět packy. Kry..· ze usmrtí v hodině 4, obě zadní packy se oddělí a jednotlivě se stanoví jejich hmotnosti, Procentuální přírůstek rozměru packy se vypočte ze vztahu:
hmotnost pravé packy - hmotnost levé packy
-----x 100 hmotnost pravé packy
Cím menší je vzrůst rozměru packy, tím menší je stupeň zánětu a tím větší je protizánětlivá účinnost.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, vykazují protizánětlivou účinnost uvedenou v tabulce I:
(I)
Fenylbutazon = 1 Protizánětlivá účinnost fenyl fenyl
4-CH3S-fenyl
4-Cl-fenyl
4-CH3S-fenyl
4-Cl-fenyl
4-Cl-fenyl
H
H
H
H
H
H
H
O
O o
o o
s
OHH o ch3 II
OHH
OHH o ch3 H o ch3 H
OHH
1,5
0,5
1,5
Příklad 23
Skríningový test analgetické účinnosti
Potenciální orální analgetická účinnost se stanoví za použití myši analgetizované (proti svíjení) zkouškou, kterou papsal Hendershot a Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 aš 240 (1959).
Zkoušená látka se podává orálně ve vodném nosiči v hodině 0 samečkovi myši Swiss-Webster o hmotnosti 18 až 20 g. Za 20 minut se intraperitoneálně vstřikuje 0,5 ml 0,02% roztoku fenylchinonu. Tento roztok navozuje svíjení. Celkový počet myší, které se svíjejí a střední počet křečí na myš udává účinnost zkoušené sloučeniny, Menší svíjení znamená větší účinnost prostředku. Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, vykazují analgetickou účinnost uvedenou v tabulce TI.
Tabulka II
Ar
cx2r3
O
II
Ar R3 Analgetická účinnost (Aspirin = 1) (Aspirin = kyselina acetylsalicylová) fenyl fenyl
4“CíI^S~fenyl
4-Cl-fenyl
4-CH^S-fenyl
4-C1-fenyl
4-Cl-fenyl
CHO

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin obecného vzorce I ve kterém R znamená vždy stejnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, značí atom kyslíku nebo atom síry,
    Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou substituentem methylthioskupinou a čárkovaná čára ni-jnena jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačujíc! e tím, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde Ar, R2, a čárkovaná čára mají shora uvedený význam, a potom se popřípadě převádí ester obecného vzorce I na sul, nebo se převádí farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na jiný ester sloučeniny obecného vzorce I, přičemž ve vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.
CS856652A 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin CS252493B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS856652A CS252493B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51354583A 1983-07-14 1983-07-14
CS845459A CS252476B2 (en) 1983-07-14 1984-07-13 Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production
CS856652A CS252493B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS665285A2 CS665285A2 (en) 1987-01-15
CS252493B2 true CS252493B2 (cs) 1987-09-17

Family

ID=25746173

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856654A CS252495B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin
CS856652A CS252493B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin
CS856653A CS252494B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856654A CS252495B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856653A CS252494B2 (cs) 1983-07-14 1985-09-18 Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS252495B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS252494B2 (cs) 1987-09-17
CS665385A2 (en) 1987-01-15
CS252495B2 (cs) 1987-09-17
CS665285A2 (en) 1987-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS63258831A (ja) ロイコトリエンアンタゴニストの改良
US4232038A (en) 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
JPS6056973A (ja) 鎮静作用の弱い抗ヒスタミン剤
US4344943A (en) 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0132130B1 (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4727084A (en) Novel 4H-1,2,4-triazole derivatives
EP0085959A2 (en) Aromatic compounds
US4654352A (en) Method for treating diarrhea with benzothiophene derivatives
CS252493B2 (cs) Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin
US4780480A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
US4366158A (en) 1-(8-Quinolyl)-2-pyrrolidone and its pharmaceutical compositions
EP0082404B1 (en) Novel forms of diflunisal and related compounds
JPH01250316A (ja) 抗脂血剤
JPH0559117B2 (cs)
US4542158A (en) Prodrug esters of diflunisal and related compounds
US4816473A (en) Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids
KR100616025B1 (ko) 11β-아릴-17,17-스피로티올란-치환 스테로이드
CS119492A3 (en) N-hydroxy-n-/3-/2-/halophenylthio/phenyl/prop-2-enyl/urea and apharmaceutical composition comprising thereof
AU621479B2 (en) New benzothiazolinone derivatives, process for manufacturing them, and pharmaceutical compositions which contain them
US4038407A (en) Benzisothiazoline-1,1-dioxide derivatives, compositions and methods
JPS631305B2 (cs)
US2714595A (en) Derivatives of isonicotinic acid-1-oxides
US4539419A (en) Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids
EP0106988A1 (en) Pharmacologically active lactam derivatives
US4594442A (en) Naphthalenyloxy substituted carboxylic acids