JPS6056973A - 鎮静作用の弱い抗ヒスタミン剤 - Google Patents
鎮静作用の弱い抗ヒスタミン剤Info
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- JPS6056973A JPS6056973A JP59161452A JP16145284A JPS6056973A JP S6056973 A JPS6056973 A JP S6056973A JP 59161452 A JP59161452 A JP 59161452A JP 16145284 A JP16145284 A JP 16145284A JP S6056973 A JPS6056973 A JP S6056973A
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮静作用の弱い抗ヒスタミン活性を表わす新
規化学的化合物に関する。
規化学的化合物に関する。
米国特許第２．６３０．４３５号には抗ヒスタミン活性
を有するＮ−ベンズヒドリルピペラジン群力玉開示され
ており、その最も著明な化合物（１１−（４−クロロベ
ンズヒドリル）−４−メチル−ピペラジンであり、以下
この化合物を一般名σ）クロルシフリジンの名前で呼ぶ
。クロルシフリジンを１臨床的には、かなり受け入れら
れて（・る。し力）し、臨床上用いられる他のすべての
強力な抗ヒスタミン剤と同じように、それは大部分の患
者に種々の程度で鎮静およびうとうと状態をもたらす（
エル。
を有するＮ−ベンズヒドリルピペラジン群力玉開示され
ており、その最も著明な化合物（１１−（４−クロロベ
ンズヒドリル）−４−メチル−ピペラジンであり、以下
この化合物を一般名σ）クロルシフリジンの名前で呼ぶ
。クロルシフリジンを１臨床的には、かなり受け入れら
れて（・る。し力）し、臨床上用いられる他のすべての
強力な抗ヒスタミン剤と同じように、それは大部分の患
者に種々の程度で鎮静およびうとうと状態をもたらす（
エル。
グツドマン（Ｌ、Ｇ○ｏｄｍａｎ ）およびニー、ギル
マン（九Ｇｉ１ｍａｎ ）、治療の薬理学的基礎、第４
版、６４０頁、マクミラン、ニューヨーク、 １９７０
）。
マン（九Ｇｉ１ｍａｎ ）、治療の薬理学的基礎、第４
版、６４０頁、マクミラン、ニューヨーク、 １９７０
）。
この鎮静作用により機械類の操作、車の運転をしなくて
はならない又は精神的敏捷性が要求される活動に従事し
な（てはならない患者は抗ヒスタミン剤の使用が制限さ
れる。
はならない又は精神的敏捷性が要求される活動に従事し
な（てはならない患者は抗ヒスタミン剤の使用が制限さ
れる。
実質上鎮静効果が無く、また抗コリン作用がほとんど無
いか又は全く無い強力な抗ヒスタミン活性を有する新規
な化合物群が発見された。
いか又は全く無い強力な抗ヒスタミン活性を有する新規
な化合物群が発見された。
従って本発明は式ｌなる化合物を提供する。
２
式中Ｒ０は−ＣＯＯＨ、−（１！Ｈ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ，
−（Ｃ！Ｈ２）。Ｃ０ＯＨ。
−（Ｃ！Ｈ２）。Ｃ０ＯＨ。
又は−０−（ＣＨ２）ｎＣ！ＯＯＨ（ｎ ＝ ｉ〜４）
である。Ｒ２はアルキル（１−４の炭素）又はベンジル
（１−４の炭素のアルキル置換基を有してもよい）であ
る。Ｒ３はアルコキシ（１−４の炭素）、アルキル（１
−４の炭素）又はハロゲノである。この発明はさらに式
１なる化合物のエステルおよびアミド誘導体ならびに酸
付加塩およびカルボン酸基の塩をも包含する。
である。Ｒ２はアルキル（１−４の炭素）又はベンジル
（１−４の炭素のアルキル置換基を有してもよい）であ
る。Ｒ３はアルコキシ（１−４の炭素）、アルキル（１
−４の炭素）又はハロゲノである。この発明はさらに式
１なる化合物のエステルおよびアミド誘導体ならびに酸
付加塩およびカルボン酸基の塩をも包含する。
特に活性であると認められる式（１）なる化合物は次の
ものである。
ものである。
化合物 例番号 ＲＩ Ｒ２Ｒ５
Ａ １ ３．−ｃＨ＝＝ＣＨ−ＣＯＢＨ−ＣＨ３−Ｃ１
Ｂ ２ ３．−ＣＯＯＨ−ＣＨ３−ＣＪＣ３２，−ＣＯ
ＯＨ−ＣＨｒ３ −ＣＪＤ、 ４ ４．−ＣＯＯＨ−Ｃ
Ｈ３−ｃｉ。
Ｂ ２ ３．−ＣＯＯＨ−ＣＨ３−ＣＪＣ３２，−ＣＯ
ＯＨ−ＣＨｒ３ −ＣＪＤ、 ４ ４．−ＣＯＯＨ−Ｃ
Ｈ３−ｃｉ。
Ｋ ５ ３−Ｃ０ＯＨ−ＣＨ３−。ＣＨ３Ｆ ６ ３−
ＯＣＲ２ＣＯＯＨ−ＣＨ３（Ｊａ ７ ５−ｏｃｎ２ｃ
ｏｏＨ−ｃＨ２＠”” ｃｖＨ８３−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ
−ｃＨ，、＠−ｃ（ｃＨ３）３（Ｊ式（１）なる化合物
およびそれらの塩は当業者に知られている同様の構造を
有する化合物の合成方法によって合成されてもよい。
ＯＣＲ２ＣＯＯＨ−ＣＨ３（Ｊａ ７ ５−ｏｃｎ２ｃ
ｏｏＨ−ｃＨ２＠”” ｃｖＨ８３−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ
−ｃＨ，、＠−ｃ（ｃＨ３）３（Ｊ式（１）なる化合物
およびそれらの塩は当業者に知られている同様の構造を
有する化合物の合成方法によって合成されてもよい。
１、Ｒ１が−Ｃ＝Ｃ−ＣＯＯＨ（トランス）である時の
式（１）なる化合物の製造方法は、化合物（ｎ）をパラ
ジウムの存在下にアクリル酸の保護形態たとえばエステ
ルと反応させ、次に酸基の脱保護、たとえば加水分解、
を行うことからなる。
式（１）なる化合物の製造方法は、化合物（ｎ）をパラ
ジウムの存在下にアクリル酸の保護形態たとえばエステ
ルと反応させ、次に酸基の脱保護、たとえば加水分解、
を行うことからなる。
別に１、式（ｎ）なる化合物をｎ−ブチルリチウムで、
次にジメチルホルムアミドで処理して相当するベンズア
ルデヒドを得、次にこれを良く知られているマロン酸と
のクネーフエナーデル反応により又は適当な試薬たとえ
ば（Ｃ２Ｈ，０）２ＰＯＣＨ，Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５とのウィ
ツテイヒ反応により、次に塩基性加水分解を行うことに
よって式（１）なる化合物に変換す式（１）なる化合物
は、Ｌがジュー。マーチ（Ｊ。
次にジメチルホルムアミドで処理して相当するベンズア
ルデヒドを得、次にこれを良く知られているマロン酸と
のクネーフエナーデル反応により又は適当な試薬たとえ
ば（Ｃ２Ｈ，０）２ＰＯＣＨ，Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５とのウィ
ツテイヒ反応により、次に塩基性加水分解を行うことに
よって式（１）なる化合物に変換す式（１）なる化合物
は、Ｌがジュー。マーチ（Ｊ。
Ｍａｒｃｈ ） 、アドバンスト オーがニック ケミ
ストリー（Ａｄｖａｍｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉＳｔｒｙ） 、第二版、６８３頁および８９５頁、
マツクグロウーヒ／ｌ／ （ＭｃＧｒｏｗ−Ｈｉｌｌ
） 、 ＝ニーヨーク、 １９７７によって定義されて
いる如き離れる基、たとえ＋ｆ−Ｂｒ 、−Ｃ１、）ル
エン スルホネート等、である式（鳳）なる化合物を、
ピペラジン（ＩＶ）と反応させることによって製造して
もよ−・。
ストリー（Ａｄｖａｍｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉＳｔｒｙ） 、第二版、６８３頁および８９５頁、
マツクグロウーヒ／ｌ／ （ＭｃＧｒｏｗ−Ｈｉｌｌ
） 、 ＝ニーヨーク、 １９７７によって定義されて
いる如き離れる基、たとえ＋ｆ−Ｂｒ 、−Ｃ１、）ル
エン スルホネート等、である式（鳳）なる化合物を、
ピペラジン（ＩＶ）と反応させることによって製造して
もよ−・。
Ｒ２およびＲ３は上記定義と同じである。
続いてＬがＣＩである式（１）なる化合物し１、式（Ｖ
）なる化合物を架剤たとえば５ＯＣＪ２と反応させるこ
とによって製造されることかできる。式（Ｖ）なる化合
物は、式（Ｖｌ）なる化合物をｎ−ブチル１ノチウムと
反応させ、次に式（Ｖｎ）なる化合物と縮合させること
によって得られる。
）なる化合物を架剤たとえば５ＯＣＪ２と反応させるこ
とによって製造されることかできる。式（Ｖ）なる化合
物は、式（Ｖｌ）なる化合物をｎ−ブチル１ノチウムと
反応させ、次に式（Ｖｎ）なる化合物と縮合させること
によって得られる。
２． 式（１）なる化合物がフェニル環に直接カルボ／
酸基を有する時には、製造は式（…）なる化合物を適・
当な金属化試薬と反応させて式（％１１）（但しＭはア
ルカリ又はアルカリ土類金属である）なる化合物を製造
することからなる。
酸基を有する時には、製造は式（…）なる化合物を適・
当な金属化試薬と反応させて式（％１１）（但しＭはア
ルカリ又はアルカリ土類金属である）なる化合物を製造
することからなる。
Ｒま
たとえばｎ−ジチルリチウム又はマグネシウムを適当な
溶媒と一緒に用いてリチウム又はマグネシウム（グリニ
ヤール試薬）をつくることができる。式（Ｖｌ）なる化
合物を二酸化炭素と反応させて式（１）なる相当する化
合物を得ることができる。
溶媒と一緒に用いてリチウム又はマグネシウム（グリニ
ヤール試薬）をつくることができる。式（Ｖｌ）なる化
合物を二酸化炭素と反応させて式（１）なる相当する化
合物を得ることができる。
３、Ｒ，が−０（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである式（＋）な
る化合物は、式（■）（但しＲ４はメチル、ベンジル又
は他の適当な保護基である）なる化合物を知られている
方法により、たとえばＲ４がメチル又はベンジルである
場合には三臭化ホウ素で、脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｎｇ ） Ｌ、次に得られたフェノールを式（Ｘ）（
但しＬは上記定義と同じであり、セしてＲ５は低級アル
キル又はペンシルである）なる化合物と塩基−触媒反応
をさせることによって製造することができる。得られた
エステルを次に加水分解して遊離酸を得てもよい。
る化合物は、式（■）（但しＲ４はメチル、ベンジル又
は他の適当な保護基である）なる化合物を知られている
方法により、たとえばＲ４がメチル又はベンジルである
場合には三臭化ホウ素で、脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｎｇ ） Ｌ、次に得られたフェノールを式（Ｘ）（
但しＬは上記定義と同じであり、セしてＲ５は低級アル
キル又はペンシルである）なる化合物と塩基−触媒反応
をさせることによって製造することができる。得られた
エステルを次に加水分解して遊離酸を得てもよい。
式（［）なる化合物は式（Ｉｆ）なる化合物の製造に用
いた方法と同様の方法（但しＢｒを−ＯＲ，と置き換え
る）によって製造することができる。
いた方法と同様の方法（但しＢｒを−ＯＲ，と置き換え
る）によって製造することができる。
４、 Ｒ，が−（ＣＨ，）ｎＣＯＯＨである式（りなる
化合物は、式（ＸＩ）なるアリールアルキルケトンにウ
ィルプロット（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ ）反応（ゾ主−
、マーチ（ｔＴ、 Ｍａｒｃｈ ）、前掲書、１０００
頁）を適用し、次に得られたアミドを加水分解して製造
することが、できる。
化合物は、式（ＸＩ）なるアリールアルキルケトンにウ
ィルプロット（Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ ）反応（ゾ主−
、マーチ（ｔＴ、 Ｍａｒｃｈ ）、前掲書、１０００
頁）を適用し、次に得られたアミドを加水分解して製造
することが、できる。
２
式（ＸＩ）なる化合物は式（ＩＩ）なる化合物なｎ−ジ
チル−リチウムで、次にＣＨ３（ＣＨａ）ｎ−ｘｃＯＮ
（ＣＨｓ）ｇで処理することによって得られる。
チル−リチウムで、次にＣＨ３（ＣＨａ）ｎ−ｘｃＯＮ
（ＣＨｓ）ｇで処理することによって得られる。
別に、Ｒ１が−（ＣＨ，Ｂ）２ＣＯＯＨである式（１）
なる化合物は、Ｒ１が−Ｃ！Ｈ＝ＣＨＣ！ＯＯＨである
式（１）なる化合物を、たとえば水素と白金で、還元す
ることによって製造してもよい。
なる化合物は、Ｒ１が−Ｃ！Ｈ＝ＣＨＣ！ＯＯＨである
式（１）なる化合物を、たとえば水素と白金で、還元す
ることによって製造してもよい。
この発明の化合物は現在臨床的に用いられている抗ヒス
タミン剤と同じ有用法を有する。それらは風邪および血
管運動神経性鼻炎による鼻づまりの症状軽減に、および
鼻アレルギー、慢性鼻炎、じんま疹、脈管神経性浮腫、
アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、薬剤および血清
反応、虫さされおよび脱感作反応を含むすべてのアレル
ギー状態の症状抑制に用いられることができる。本化合
物はさらにアレルギー性皮膚病、神経性皮膚炎、肛門部
痛痒、および非特定源たとえば湿疹の痛痒、および特定
原因たとえば水痘、光感受性および日焼けの痛痒を含む
その止痒活性に反応するすべての状態に必要とされる。
タミン剤と同じ有用法を有する。それらは風邪および血
管運動神経性鼻炎による鼻づまりの症状軽減に、および
鼻アレルギー、慢性鼻炎、じんま疹、脈管神経性浮腫、
アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、薬剤および血清
反応、虫さされおよび脱感作反応を含むすべてのアレル
ギー状態の症状抑制に用いられることができる。本化合
物はさらにアレルギー性皮膚病、神経性皮膚炎、肛門部
痛痒、および非特定源たとえば湿疹の痛痒、および特定
原因たとえば水痘、光感受性および日焼けの痛痒を含む
その止痒活性に反応するすべての状態に必要とされる。
現在用いられている抗ヒスタミン剤と対照に、この発明
の化合物は鎮静作用を持たず、また抗コリン性副作用は
ほとんど無いか又は全（ない。
の化合物は鎮静作用を持たず、また抗コリン性副作用は
ほとんど無いか又は全（ない。
上詰の状態下に用いられる本活性化合物の量は、投与経
路、処置下の状態および哺乳動物の受ける処置によって
異なり、最終的には医師の裁量に任される。哺乳動物へ
の本活性化合物の適当な経口投与量は１日量０．３ない
し６．０雫／体重に９の範囲内にあり、好ましくは０，
９ないし３．Ｑり７ｋｇである。たとえば化合物（Ａ）
の人間への典型的投与量は１日量２．１雫／体重ｋｇで
ある。
路、処置下の状態および哺乳動物の受ける処置によって
異なり、最終的には医師の裁量に任される。哺乳動物へ
の本活性化合物の適当な経口投与量は１日量０．３ない
し６．０雫／体重に９の範囲内にあり、好ましくは０，
９ないし３．Ｑり７ｋｇである。たとえば化合物（Ａ）
の人間への典型的投与量は１日量２．１雫／体重ｋｇで
ある。
所望や１日投与量を、必要時に１日に適当な間隔をあけ
て１回から６回に分けて投与するのが好ましい。式（１
）なる化合物を３回に分けて用いる場合には、各々は０
．３ないし１．０ｒＲ９／体重ｋｇの範囲内にあるのが
好ましく、たとえば、人間への本化合物の典型的投与量
はおよそ５ｏ■である。
て１回から６回に分けて投与するのが好ましい。式（１
）なる化合物を３回に分けて用いる場合には、各々は０
．３ないし１．０ｒＲ９／体重ｋｇの範囲内にあるのが
好ましく、たとえば、人間への本化合物の典型的投与量
はおよそ５ｏ■である。
前記活性化合物を粗化学物質としてそのまま投与するこ
ともできるが、本活性化合物、式（１）なる化合物、は
製剤として提供されるのが好ましい。
ともできるが、本活性化合物、式（１）なる化合物、は
製剤として提供されるのが好ましい。
獣医学および人間への医学の両方に使用される本発明の
製剤は、本活性化合物を１種又は２種以上の薬剤上相客
れるその担体ならびに場合によってはいずれか他の治療
成分と一緒に包含する。たとえば、活性化合物を交感神
経興奮剤たとえばうっ血除去するシンイドエフェドリン
、鎮咳剤たとえばコディン、鎮痛剤、消炎剤、解熱剤、
又は去痰剤と一緒に製剤化してもよい。担体は製剤中の
他の成分と適合する意響において薬剤として相客れるも
のでな（てはならず、またその受容体に有害であっては
ならない。
製剤は、本活性化合物を１種又は２種以上の薬剤上相客
れるその担体ならびに場合によってはいずれか他の治療
成分と一緒に包含する。たとえば、活性化合物を交感神
経興奮剤たとえばうっ血除去するシンイドエフェドリン
、鎮咳剤たとえばコディン、鎮痛剤、消炎剤、解熱剤、
又は去痰剤と一緒に製剤化してもよい。担体は製剤中の
他の成分と適合する意響において薬剤として相客れるも
のでな（てはならず、またその受容体に有害であっては
ならない。
本製剤は経口、直腸、局所、鼻、眼又は非経口（皮下、
筋肉内および静脈内を含む）投与に適した製剤を含む。
筋肉内および静脈内を含む）投与に適した製剤を含む。
製剤は便宜上、単位投与量形態で提供されてよ（、また
薬学業界に公知のいずれか１つの方法によって製造され
てもよい。すべての方法とも活性化合物を、１種もしく
は２種以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程
を含んでいる。一般に、製剤は活性成分を液体の担体と
、もしくは細かく分けた固体の担体と又はその両方と均
一に、そしてしっかりと混ぜ、次に、必要ならば、生成
物を所望の製剤に形づ（ることによって製造する。
薬学業界に公知のいずれか１つの方法によって製造され
てもよい。すべての方法とも活性化合物を、１種もしく
は２種以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程
を含んでいる。一般に、製剤は活性成分を液体の担体と
、もしくは細かく分けた固体の担体と又はその両方と均
一に、そしてしっかりと混ぜ、次に、必要ならば、生成
物を所望の製剤に形づ（ることによって製造する。
経口投与に適した本発明の製剤は個々別々の単位たとえ
ばカプセル剤、カシェ−１錠剤およびトローチ剤として
、各々前に決めた量の活性化合物（式（１）なる化合物
として本文中で定義した）を含有するものとして、また
散剤もしくは顆粒剤として、支は水性液剤もしくは非水
性液剤たとえばシロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤又゛
は水剤として提供されてもよい。
ばカプセル剤、カシェ−１錠剤およびトローチ剤として
、各々前に決めた量の活性化合物（式（１）なる化合物
として本文中で定義した）を含有するものとして、また
散剤もしくは顆粒剤として、支は水性液剤もしくは非水
性液剤たとえばシロップ剤、エリキシル剤、乳濁剤又゛
は水剤として提供されてもよい。
錠剤は、場合によっては１種もしくは２種以上の補助成
分と一緒にして、圧縮又は鋳型に入れることにより製造
してもよい。圧縮錠剤は適当な機械の中で、自由に流れ
ている形態の活性化合物たとえば散剤又は顆粒剤を、場
合によっては結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、
表面活性剤又は分散剤と一緒にして、圧縮することによ
り製造すればよい。粉末活性化合物と何らかの適当な担
体との混合物からなる鋳型錠剤は、適当な機械で鋳型に
入れて形づくることによってっ（ればよい。
分と一緒にして、圧縮又は鋳型に入れることにより製造
してもよい。圧縮錠剤は適当な機械の中で、自由に流れ
ている形態の活性化合物たとえば散剤又は顆粒剤を、場
合によっては結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、
表面活性剤又は分散剤と一緒にして、圧縮することによ
り製造すればよい。粉末活性化合物と何らかの適当な担
体との混合物からなる鋳型錠剤は、適当な機械で鋳型に
入れて形づくることによってっ（ればよい。
シロップ剤は活性成分を、糖たとえば蔗糖の濃縮、水性
溶液（さらにここへ何らかの補助成分を添加してもよい
）へ加えることＫよってっ（ればよい。かかる補助成分
は芳香剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤又はいずれか他の
成分、たとえばポリヒドリックアルコールたとえば、グ
リセロールもしくはソルビトール、および適当な防腐剤
、の溶解性を増加させる薬剤を含んでよい。
溶液（さらにここへ何らかの補助成分を添加してもよい
）へ加えることＫよってっ（ればよい。かかる補助成分
は芳香剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤又はいずれか他の
成分、たとえばポリヒドリックアルコールたとえば、グ
リセロールもしくはソルビトール、および適当な防腐剤
、の溶解性を増加させる薬剤を含んでよい。
直腸投与製剤は通常の担体たとえばココアバター、又は
水素添加脂肪もしくは水素添加脂肪カルボン駿と一緒の
坐剤として提供されてよい。
水素添加脂肪もしくは水素添加脂肪カルボン駿と一緒の
坐剤として提供されてよい。
非経口投与に適した製剤は便宜上活性化合物の無菌水性
製剤（受容体の血液と等張であるのが好ましい）からな
る。
製剤（受容体の血液と等張であるのが好ましい）からな
る。
鼻噴霧剤は活性化合物の純粋な水性溶液を防腐剤および
等張剤と一緒にしてつ（る。かかる製剤を鼻の粘膜と適
合するーおよび等張状態に調整する。
等張剤と一緒にしてつ（る。かかる製剤を鼻の粘膜と適
合するーおよび等張状態に調整する。
眼科用製剤は鼻噴霧剤と同じ方法で製造するが、但し−
および等張性因子を目のそれと適合するよう調整する。
および等張性因子を目のそれと適合するよう調整する。
局所製剤は媒質たとえば鉱油、石油、ポリヒドロキシア
ルコール又は局所製剤に用いられる他の塩基中に、活性
化合物を溶解もしくは懸濁させてつ（る。他の補助成分
（下記参照）の添加が望ましい。
ルコール又は局所製剤に用いられる他の塩基中に、活性
化合物を溶解もしくは懸濁させてつ（る。他の補助成分
（下記参照）の添加が望ましい。
前記成分に加えて、この発明の製剤はさらに希釈剤、緩
衝剤、芳香剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、シックナ
ー、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等から選択さ
れた１種もしくは２種以上の補助成分を含んでもよい。
衝剤、芳香剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、シックナ
ー、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等から選択さ
れた１種もしくは２種以上の補助成分を含んでもよい。
医薬品として用いる時には、式（１）なる化合物の塩は
薬理学的にも薬剤としても相客れるものであるべきだが
、薬剤として相客れない塩を便宜上、遊離活性化合物又
はその薬剤として相客れる塩を製造するために用いても
よく、またこれは本発明の範囲から除外されない。かか
る薬理学的におよび薬剤として相客れる塩は次の酸から
製造されるものであるが、これに限定するものではない
１塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、す／酸、マレイン（
Ｉｌ、＋＋）チル酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コ
ハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸おょびベンゼンス
ルホン酸。さらに薬剤として相客れる塩をアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルボン酸基の
ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩、として製
造してもよい。
薬理学的にも薬剤としても相客れるものであるべきだが
、薬剤として相客れない塩を便宜上、遊離活性化合物又
はその薬剤として相客れる塩を製造するために用いても
よく、またこれは本発明の範囲から除外されない。かか
る薬理学的におよび薬剤として相客れる塩は次の酸から
製造されるものであるが、これに限定するものではない
１塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、す／酸、マレイン（
Ｉｌ、＋＋）チル酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石
酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コ
ハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸おょびベンゼンス
ルホン酸。さらに薬剤として相客れる塩をアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルボン酸基の
ナトリウム、カリウムもしくはカルシウム塩、として製
造してもよい。
次の例は本発明を例証する方法として提供するものであ
るが、これによって本発明を限定するものではない。示
したすべての温度は摂氏度を表わす。
るが、これによって本発明を限定するものではない。示
したすべての温度は摂氏度を表わす。
例１：（Ｅ）−５１４−クロロ−α−（４−メチ皮酸
１２５−の乾燥テトラヒドロフラン中の４−ブロモクロ
ロベンゼン（２０，Ｏｇ、１０４ミ’）モル）の浴液を
窒素下に一７８°まで冷却し、′そしてヘキサン中７Ｕ
艷の１，５モルのｎ−ブチルリチウム火２０分１目１で
滴下添加する。さらに１０分間攪拌後、１２．５ｍ６（
１０４ミリモル）の６−プロモベンズアルデヒドケ滴下
添加し、反応物χもう１０分間−７８°で攪拌する。飽
和水性塩化アンモニウム（１００ｄ）火添加し、反応物
火室温まで加温し、そｔｊ：５［１０−のエーテルで抽
出する。エーテル層を１モル重亜硫酸ナトリウムの７５
−で６回、７５−の１モル水酸化ナトリウム、７５ｍ１
の水、および７５−のブラインで抽出する。エーテル層
ｙ１１′眺酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除いて３
１．２！！の６−ブロモー４′−クロロ−ベンズヒドリ
ルアルコール乞薄黄色固体として得る。これ火５％エー
テルを含むヘキサンから再結晶して白色針状物賀、ｍ・
ｐ・６７−６８°）ン得８０Ｃ１ｒ５Ｈ１０ＢｒＣＪｏ
の計算値： ｃ ５２．４７ 、Ｈ５，６９Ｂｒ ２６
．８５ ｙ Ｃ” １１−９１ 。笑ｍ’Ｈ直： Ｃ５
２，２５；Ｅ（６−２５ｓ Ｂｒ ２６．７２＋ ＣＩ
−１２，Ｌｌ ９゜１００ｒｎｌの塩化メチレンと５ゴ
σ）ビ１ノジン中の上記ベンズヒドリルアルコール（１
５，０＆、４５ミリモル）の溶液欠、蔓温で、２０−σ
）塩１メチレン中の４．７ ｒｎｔ（６４ミリモル）の
塩化チオニルを滴下重加している間中、攪拌する。−夜
（髭拌後、反応溶液ン６（１ｍｇの１Ｍ塩酸で２回と５
０−の水で洗浄し、そして誠ハマグイ・シウムで乾燥さ
せる。
ロベンゼン（２０，Ｏｇ、１０４ミ’）モル）の浴液を
窒素下に一７８°まで冷却し、′そしてヘキサン中７Ｕ
艷の１，５モルのｎ−ブチルリチウム火２０分１目１で
滴下添加する。さらに１０分間攪拌後、１２．５ｍ６（
１０４ミリモル）の６−プロモベンズアルデヒドケ滴下
添加し、反応物χもう１０分間−７８°で攪拌する。飽
和水性塩化アンモニウム（１００ｄ）火添加し、反応物
火室温まで加温し、そｔｊ：５［１０−のエーテルで抽
出する。エーテル層を１モル重亜硫酸ナトリウムの７５
−で６回、７５−の１モル水酸化ナトリウム、７５ｍ１
の水、および７５−のブラインで抽出する。エーテル層
ｙ１１′眺酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除いて３
１．２！！の６−ブロモー４′−クロロ−ベンズヒドリ
ルアルコール乞薄黄色固体として得る。これ火５％エー
テルを含むヘキサンから再結晶して白色針状物賀、ｍ・
ｐ・６７−６８°）ン得８０Ｃ１ｒ５Ｈ１０ＢｒＣＪｏ
の計算値： ｃ ５２．４７ 、Ｈ５，６９Ｂｒ ２６
．８５ ｙ Ｃ” １１−９１ 。笑ｍ’Ｈ直： Ｃ５
２，２５；Ｅ（６−２５ｓ Ｂｒ ２６．７２＋ ＣＩ
−１２，Ｌｌ ９゜１００ｒｎｌの塩化メチレンと５ゴ
σ）ビ１ノジン中の上記ベンズヒドリルアルコール（１
５，０＆、４５ミリモル）の溶液欠、蔓温で、２０−σ
）塩１メチレン中の４．７ ｒｎｔ（６４ミリモル）の
塩化チオニルを滴下重加している間中、攪拌する。−夜
（髭拌後、反応溶液ン６（１ｍｇの１Ｍ塩酸で２回と５
０−の水で洗浄し、そして誠ハマグイ・シウムで乾燥さ
せる。
温媒χ蒸発させて１４．０ ｇの６−ブロモー４′−ク
ロロベンズヒドリルクロリド火薄黄色？由状物として得
る。これケシリカデル上にてヘキサンン用いたクロマト
グラフィーにより精製して尖氏色７山状−火得る。Ｃ１
５ＨｇＢＣ１５Ｈの計算１１ｉ：Ｃ４９，４１゜Ｈ２，
８７ｔ Ｂｒ ２５．２ ＥＬ ＣＩ２２．４４゜実測
値：Ｃ４９，５０，Ｈ２，８２，Ｂｒ ２５．２７．ｃ
ｆ２２．４Ｂ。
ロロベンズヒドリルクロリド火薄黄色？由状物として得
る。これケシリカデル上にてヘキサンン用いたクロマト
グラフィーにより精製して尖氏色７山状−火得る。Ｃ１
５ＨｇＢＣ１５Ｈの計算１１ｉ：Ｃ４９，４１゜Ｈ２，
８７ｔ Ｂｒ ２５．２ ＥＬ ＣＩ２２．４４゜実測
値：Ｃ４９，５０，Ｈ２，８２，Ｂｒ ２５．２７．ｃ
ｆ２２．４Ｂ。
１０ｍｇ（７）Ｎ−メーＦ−ルビペラジン中σ）上記σ
）塩化ベンズヒドリル（８，５５、Ｌ ２６．４ミリモ
ル）ン１１Ｕ０まで１２時間、屋素下に加熱する。蚕温
まで？市却麦、残゛ｄ吻を７５ｍ１の塩化メチレン中に
浴かし、でして４ｏ−の１Ｍ水酸化ナトリウムで、およ
び５０−の水で２回洗浄する。腕酸ナトリウムで乾燥後
、浴媒を減圧下に除去してＩＯ，２＆の１−Ｃ６−１０
モー４’−１０ロペンス＝ トリル）−４−メチル−ピ
ペラジン火暗色油状物として得る。油状物の一部ンエー
テル中に溶かし、そしてエフノニル性塩化水素で二塩酸
塩に変換する。２：１のエタノール：メタノールから再
結晶させて白色粉末結晶、ｍ、ｐ、２２９−２５１°、
ケ得る。
）塩化ベンズヒドリル（８，５５、Ｌ ２６．４ミリモ
ル）ン１１Ｕ０まで１２時間、屋素下に加熱する。蚕温
まで？市却麦、残゛ｄ吻を７５ｍ１の塩化メチレン中に
浴かし、でして４ｏ−の１Ｍ水酸化ナトリウムで、およ
び５０−の水で２回洗浄する。腕酸ナトリウムで乾燥後
、浴媒を減圧下に除去してＩＯ，２＆の１−Ｃ６−１０
モー４’−１０ロペンス＝ トリル）−４−メチル−ピ
ペラジン火暗色油状物として得る。油状物の一部ンエー
テル中に溶かし、そしてエフノニル性塩化水素で二塩酸
塩に変換する。２：１のエタノール：メタノールから再
結晶させて白色粉末結晶、ｍ、ｐ、２２９−２５１°、
ケ得る。
（４ＢＨ２０ＢｒＣＪＮ２ ・２Ｈｃｚのη士算イ直二
ｃ４７．７６ｐＨ４，９０，Ｎ ６．１ ９ 。 実１
４す１ｉ ： ｃ ４ ７．５ ５． Ｈ４，９１゜Ｎ
６．１６゜ 上記のベンズヒドリルピペラジン（１，１２ｇ、２．９
６ ミ’）モル）を６−のアセトニトリル中に溶かし、
２５−のテフロン線のスチールボンベ中ニ０．５５ ｍ
ｊ！ （６，０ミリモル）のメチルアクリレート、０．
５１ ｍ （５，７ミリモル）のトリエチルアミン、１
７１１１９（Ｌ］、０７５ミリモル）のパラジウムアセ
テート、および５１ ｎν（０，１２ミリモル）のトリ
フェニルホスフィンと一緒に入れる。ポンベｙｔｗ封し
、１２５”で２４時間加熱する。内容物乞２０−の１モ
ル塩酸中に浴かし、２０ｍ１のエーテルで２回抽出する
。酸の／ｍ’％”１モルの水ば化ナトリウムで塩基性と
し、そして４０ｍ１！と１ｏｒｎｌのクロロホルムで抽
出する。合併したクロロホルム抽出物χ硫畝ナトリウム
で乾燥させ、浴媒ケ除去して１．００ ｇの残留物？得
る。シリカダル上クロマトグラフィー（ウォータースプ
レツブ（Ｗａｔａｒｓ Ｐｒｅｐ）５００．０．５％エ
タノールと肌１％’ｌ・リエチルアミン火含有する塩化
メチレン）にかけて、４６６■（６８％）のメチル（Ｅ
）−３−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ベンジル）シンナメートを無色油状物として得
る。
ｃ４７．７６ｐＨ４，９０，Ｎ ６．１ ９ 。 実１
４す１ｉ ： ｃ ４ ７．５ ５． Ｈ４，９１゜Ｎ
６．１６゜ 上記のベンズヒドリルピペラジン（１，１２ｇ、２．９
６ ミ’）モル）を６−のアセトニトリル中に溶かし、
２５−のテフロン線のスチールボンベ中ニ０．５５ ｍ
ｊ！ （６，０ミリモル）のメチルアクリレート、０．
５１ ｍ （５，７ミリモル）のトリエチルアミン、１
７１１１９（Ｌ］、０７５ミリモル）のパラジウムアセ
テート、および５１ ｎν（０，１２ミリモル）のトリ
フェニルホスフィンと一緒に入れる。ポンベｙｔｗ封し
、１２５”で２４時間加熱する。内容物乞２０−の１モ
ル塩酸中に浴かし、２０ｍ１のエーテルで２回抽出する
。酸の／ｍ’％”１モルの水ば化ナトリウムで塩基性と
し、そして４０ｍ１！と１ｏｒｎｌのクロロホルムで抽
出する。合併したクロロホルム抽出物χ硫畝ナトリウム
で乾燥させ、浴媒ケ除去して１．００ ｇの残留物？得
る。シリカダル上クロマトグラフィー（ウォータースプ
レツブ（Ｗａｔａｒｓ Ｐｒｅｐ）５００．０．５％エ
タノールと肌１％’ｌ・リエチルアミン火含有する塩化
メチレン）にかけて、４６６■（６８％）のメチル（Ｅ
）−３−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）ベンジル）シンナメートを無色油状物として得
る。
上記のエステル（１，０５、Ｖ、２．７５ミリモル）を
２０−のメタノール中に８ｍｌの１そル水ポ化カリウム
と一緒に溶かし、そして−夜室温にて攪拌する。メタノ
ールケ減圧Ｆに除去し、残任する水性ｍ液に１５−のエ
ーテルで２回抽出する１、水１住層ンＰＨ７に１モル塩
ばでｆＡ整する。この溶液ン冷却し、白色の粉末状沈戚
酊ろ過１−ることによって蒐集し、５０４ｊｉゼ（４６
≠）の（ｇ） −５−（４−クロロ−α−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンジル）ケイ皮酸、ｍ、ｐ、１
６１−１４１°、に得る。ｃ２１ｉ匂３ＣＪ、Ｎ２Ｏ２
・２Ｈ２０のＩｆ算１直： ｃ゛６ Ｃ９９。
２０−のメタノール中に８ｍｌの１そル水ポ化カリウム
と一緒に溶かし、そして−夜室温にて攪拌する。メタノ
ールケ減圧Ｆに除去し、残任する水性ｍ液に１５−のエ
ーテルで２回抽出する１、水１住層ンＰＨ７に１モル塩
ばでｆＡ整する。この溶液ン冷却し、白色の粉末状沈戚
酊ろ過１−ることによって蒐集し、５０４ｊｉゼ（４６
≠）の（ｇ） −５−（４−クロロ−α−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ベンジル）ケイ皮酸、ｍ、ｐ、１
６１−１４１°、に得る。ｃ２１ｉ匂３ＣＪ、Ｎ２Ｏ２
・２Ｈ２０のＩｆ算１直： ｃ゛６ Ｃ９９。
Ｈ６，６９，Ｎ ６．８８． ＣＪ８．７１゜実測値：
Ｃ６１，９８゜Ｈ６，７２，Ｎ ６．８９． Ｃ１，
８，６６゜例１の中間体、１−（６−ブロモー４′−ク
ロロベンズヒドリル）−４−メチルビベラシン（１，１
０ｇ、２．９０ミリモル）、を１０ｆｆ１７！の乾燥テ
トラヒドロフラン中に浴かし、さらに４Ａ分子フルイで
２４時間乾燥させる。溶液を乾燥フラスコへ窒素下に移
し、そして−７８°まで冷却する。ヘキサン（１，１モ
ル、２．６ｍＡ）中のｎ−ブチルリチウム７滴下添加し
、この溶液火１０分間−７８°で攪拌する。二酸化灰素
ガス欠、赤色溶液か黄色に変化するまで反応体中に泡だ
てる。反応坏χ呈温まで加温し、そして溶媒娑蒸発させ
る。残市物乞２０ｆｎｌの水中に浴かし、そし゛Ｃ１Ｃ
１モルルー化ナトリウム藺加えΦことによって纏基性と
する。
Ｃ６１，９８゜Ｈ６，７２，Ｎ ６．８９． Ｃ１，
８，６６゜例１の中間体、１−（６−ブロモー４′−ク
ロロベンズヒドリル）−４−メチルビベラシン（１，１
０ｇ、２．９０ミリモル）、を１０ｆｆ１７！の乾燥テ
トラヒドロフラン中に浴かし、さらに４Ａ分子フルイで
２４時間乾燥させる。溶液を乾燥フラスコへ窒素下に移
し、そして−７８°まで冷却する。ヘキサン（１，１モ
ル、２．６ｍＡ）中のｎ−ブチルリチウム７滴下添加し
、この溶液火１０分間−７８°で攪拌する。二酸化灰素
ガス欠、赤色溶液か黄色に変化するまで反応体中に泡だ
てる。反応坏χ呈温まで加温し、そして溶媒娑蒸発させ
る。残市物乞２０ｆｎｌの水中に浴かし、そし゛Ｃ１Ｃ
１モルルー化ナトリウム藺加えΦことによって纏基性と
する。
水性浴液’ｉ’５０Ｔｉ１ｍｇのエーテルで２回抽出し
、Ｐｌｌを１モル塩酸で７−８に調整１−る。氷冶中に
て冷却佐、沈殿物をろ過して蒐集し、５４１”ｇ（５５
％）の６−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ベンジル）−安息香（ｆｌ ５白色粉末、Ｉ
Ｑ、ｐ、 ２２５−２５０°（分解）、として得る。
、Ｐｌｌを１モル塩酸で７−８に調整１−る。氷冶中に
て冷却佐、沈殿物をろ過して蒐集し、５４１”ｇ（５５
％）の６−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ベンジル）−安息香（ｆｌ ５白色粉末、Ｉ
Ｑ、ｐ、 ２２５−２５０°（分解）、として得る。
Ｃ１９Ｈ２１ＣＪＮ２０２・０．７５ Ｒ２０の計算値
： ｃ ６５．６８゜Ｈ６，５３，Ｎ ７．８２． Ｃ
Ｊ９．’８９゜実測値：Ｃ６ろ、６８゜Ｈ６，５４，Ｎ
７．８２． ＣＪ、９．８９゜次の例６−５は例２を
得るのに用いたのと同じ方法によって製造する。
： ｃ ６５．６８゜Ｈ６，５３，Ｎ ７．８２． Ｃ
Ｊ９．’８９゜実測値：Ｃ６ろ、６８゜Ｈ６，５４，Ｎ
７．８２． ＣＪ、９．８９゜次の例６−５は例２を
得るのに用いたのと同じ方法によって製造する。
最初に４−ブロモクロロベンゼンおよび２−ブロモベン
ズアルデヒドで出発して、経木生成Ｑ＋／１灰色がかっ
た白色の粉床、ｍ−ｐ、１４４−１５０°、として得金
。Ｃ１９Ｈ２１ＣＪ、Ｎ２Ｏ２・Ｒ２０の訂１１１直：
Ｃ６２，８９，Ｈ６，５９，Ｎ ７．７ ２． （Ｊ９
．７ ７ 。 実り鴫り１直 ： ｃ６６．０７． Ｈ
６，０５，Ｈ７，７９，Ｃ１９，７７゜最初に４−ブロ
モクロロベンゼンおよび４−ブロモベンズアルデヒドで
出発して、終末生成物に灰白色粉末、ｍ、ｐ、 ２５０
−２５５°（分解）、として得る。ＣｘｅＨ２１ＣＩＮ
＝ｏ２−０．２５ Ｈ２０’） Ｎｔ ｌＦ−値：Ｃ６
５，，５２，Ｈ６，２０，Ｈ８，０２ｔ ｃｚｌ Ｏ，
１５゜実測値： Ｃ６５，２６，Ｈ６，２４，Ｈ８，０
２，Ｃノ１０．１４゜ 最初に４−ブロモアニソールおよび６−ブロモベンズア
ルデヒドで出発して、終末生成物を純粋でない固体とし
て得、これχ七のオキサレート塩に変換し、そしてエタ
ノールとエーテルかう再結晶によって精製して薄黄色粉
末、ｍ、ｐ、 １２．ｏ −１６０°（分解）、を得る
。ＣＩＨＩ２４Ｎ２０３’０２Ｈ２０４’Ｈ２０・ ０
．５ Ｃ２Ｈ５０Ｈの１を算１直： ｃ ５ ８．５
９． Ｈ６，６５＋Ｎ ５．９４゜ 実測値：ｃ５Ｂ、２５ｐ Ｈ／Ｓ、２４．Ｈ５，８６゜
酢酸 １−＜５−−ｙ”ロ七−４′−クロロベンズヒドリル）
−４−メチルビペラジン製造に例１で用いたと同じ方法
により、１−（３−ペンジルオΦシー４′−クロローベ
ンズヒドリル）−４−メチルビペラジンの製造を、４−
ブロモクロロベンゼンと６−ペンジルオキシーペンズア
ルデヒｒで出発して行う。
ズアルデヒドで出発して、経木生成Ｑ＋／１灰色がかっ
た白色の粉床、ｍ−ｐ、１４４−１５０°、として得金
。Ｃ１９Ｈ２１ＣＪ、Ｎ２Ｏ２・Ｒ２０の訂１１１直：
Ｃ６２，８９，Ｈ６，５９，Ｎ ７．７ ２． （Ｊ９
．７ ７ 。 実り鴫り１直 ： ｃ６６．０７． Ｈ
６，０５，Ｈ７，７９，Ｃ１９，７７゜最初に４−ブロ
モクロロベンゼンおよび４−ブロモベンズアルデヒドで
出発して、終末生成物に灰白色粉末、ｍ、ｐ、 ２５０
−２５５°（分解）、として得る。ＣｘｅＨ２１ＣＩＮ
＝ｏ２−０．２５ Ｈ２０’） Ｎｔ ｌＦ−値：Ｃ６
５，，５２，Ｈ６，２０，Ｈ８，０２ｔ ｃｚｌ Ｏ，
１５゜実測値： Ｃ６５，２６，Ｈ６，２４，Ｈ８，０
２，Ｃノ１０．１４゜ 最初に４−ブロモアニソールおよび６−ブロモベンズア
ルデヒドで出発して、終末生成物を純粋でない固体とし
て得、これχ七のオキサレート塩に変換し、そしてエタ
ノールとエーテルかう再結晶によって精製して薄黄色粉
末、ｍ、ｐ、 １２．ｏ −１６０°（分解）、を得る
。ＣＩＨＩ２４Ｎ２０３’０２Ｈ２０４’Ｈ２０・ ０
．５ Ｃ２Ｈ５０Ｈの１を算１直： ｃ ５ ８．５
９． Ｈ６，６５＋Ｎ ５．９４゜ 実測値：ｃ５Ｂ、２５ｐ Ｈ／Ｓ、２４．Ｈ５，８６゜
酢酸 １−＜５−−ｙ”ロ七−４′−クロロベンズヒドリル）
−４−メチルビペラジン製造に例１で用いたと同じ方法
により、１−（３−ペンジルオΦシー４′−クロローベ
ンズヒドリル）−４−メチルビペラジンの製造を、４−
ブロモクロロベンゼンと６−ペンジルオキシーペンズア
ルデヒｒで出発して行う。
終末生成物ケ白色ジヒドロクロリド塩、ｍ、ｐ。
１６８°−１７２°、として得る。Ｃ２５Ｈ２，（ＪＮ
２０−２ＨＣＪ、・０．７５ Ｈ２０の計算値： Ｃ６
０，８６、Ｈ６，２５゜Ｎ ５．６８ｔ ｃｔ２１．５
６゜実測値：Ｃ６０，６５゜Ｈ５，９４，Ｎ ５．６４
． Ｃ１０１，４０゜上記のジヒドロクロリド塩（１２
，０ｇ、２５ミリモル）Ｆｔ’２５０−の塩化メチレン
中に懸濁し、そし等塩化メチレン中の５０ｍの０．５モ
ル三−Ｍ化ホウ素ｙ！ｌ−Ｎ温で滴下添加する。反応物
火−夜攪拌し、そして２００ｍのメタノールケ添加して
急冷する。醪媒ン減圧Ｆに除去して残留物ｙ＜５ｏｏ−
の水中に溶かす。１５０−のエーテルで２回抽出咬、水
性層ン１モルの水酸化ナトリウムでｐｉ−１９に調整し
、２００ｔｄのニーデルで４回抽出する。後者のエーテ
ル抽出１勿Ｙ ＩｊｌＬ ｍナトリウムで乾燥させ、溶
媒を除去して８．５０ ／の残存フェノールを傅、これ
は祠製ヲすることなくそのまま用いる。
２０−２ＨＣＪ、・０．７５ Ｈ２０の計算値： Ｃ６
０，８６、Ｈ６，２５゜Ｎ ５．６８ｔ ｃｔ２１．５
６゜実測値：Ｃ６０，６５゜Ｈ５，９４，Ｎ ５．６４
． Ｃ１０１，４０゜上記のジヒドロクロリド塩（１２
，０ｇ、２５ミリモル）Ｆｔ’２５０−の塩化メチレン
中に懸濁し、そし等塩化メチレン中の５０ｍの０．５モ
ル三−Ｍ化ホウ素ｙ！ｌ−Ｎ温で滴下添加する。反応物
火−夜攪拌し、そして２００ｍのメタノールケ添加して
急冷する。醪媒ン減圧Ｆに除去して残留物ｙ＜５ｏｏ−
の水中に溶かす。１５０−のエーテルで２回抽出咬、水
性層ン１モルの水酸化ナトリウムでｐｉ−１９に調整し
、２００ｔｄのニーデルで４回抽出する。後者のエーテ
ル抽出１勿Ｙ ＩｊｌＬ ｍナトリウムで乾燥させ、溶
媒を除去して８．５０ ／の残存フェノールを傅、これ
は祠製ヲすることなくそのまま用いる。
フエンール部（４，２７、Ｖ、１５．５ミリモル）を５
０ｒｎｔの乾燥テトラヘヒドロフラン中に溶かし、これ
’ｆ＜Ｑつくりと６５０１＃（１５，５ミリモル）の５
０％水素化ナトリウム分散液へ窒素下に添加する。反応
液ケ加熱して閤単に還流させ、アニオン生成ケ完成させ
る。呈諷まで冷却後、１．４９１ｎｔ（１５，５ミ’）
モル）のエチルブロモアセテートを添加し、そして反応
液ｔ１時間攪拌する。反応液’＜１５０ｍ１のエーテル
で希釈し、そして９ｏ−の０．６モル塩酸で抽出する。
０ｒｎｔの乾燥テトラヘヒドロフラン中に溶かし、これ
’ｆ＜Ｑつくりと６５０１＃（１５，５ミリモル）の５
０％水素化ナトリウム分散液へ窒素下に添加する。反応
液ケ加熱して閤単に還流させ、アニオン生成ケ完成させ
る。呈諷まで冷却後、１．４９１ｎｔ（１５，５ミ’）
モル）のエチルブロモアセテートを添加し、そして反応
液ｔ１時間攪拌する。反応液’＜１５０ｍ１のエーテル
で希釈し、そして９ｏ−の０．６モル塩酸で抽出する。
水性鳩ケ１モル水酸化ナトリウムで塩基性とし、７５＃
！１！のエーテルで２回抽出する。抽出物’５ｔｌｌｔ
酸ナトｖウムで乾燥させ、溶媒欠除去して５．９８１の
エチル６−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ベンジル）フエノキシアセテートケ黄色油状
物として得る。
！１！のエーテルで２回抽出する。抽出物’５ｔｌｌｔ
酸ナトｖウムで乾燥させ、溶媒欠除去して５．９８１の
エチル６−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）ベンジル）フエノキシアセテートケ黄色油状
物として得る。
上記エステル（４，４５ｇ、１１．０ミリモル）ｙｒ６
０ｍｊのメタノール中に２２ｆｎｔの１モル水酸化カリ
ウムと一緒に溶かし、−夜厘温にて攪拌する。
０ｍｊのメタノール中に２２ｆｎｔの１モル水酸化カリ
ウムと一緒に溶かし、−夜厘温にて攪拌する。
メタノールケ減圧下に除去して残存する水性ノーヶ水で
４０−まで希釈し、そして５０−のエーテルで抽出する
。水性層Ｙ２０ｒｎｔまで濃縮し、１モル塩酸ｙ、’ｐ
＋５で沈殿が生ずるまで滴下添加する。数時間放置後、
上澄液ケ塩酸塩と思われる油状の黄色沈殿から頭部する
。この物賀火晶出させようと繰り返し試みたが成功しな
かった。残存生成物（１，８ｇ）を２０ｍの１モル水酸
化カリウム中に溶かして０．５モルシュウ酸によりＰＩ
Ｆ、−５に調整する。上置液を油状の黄色沈殿から傾
瀉し、これを２：１の工ｌノール：メタノール中に−Ａ
拳ｊのシュウ酸と一緒に溶かし、そして加熱する。顆粒
の白色結晶であるジオキサレート塩が乍却下に生成する
。これン２：１のエタノール：メタノールから２１ｇＩ
再結晶させて白色プリズム状の６−１４−クロロ−α−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノキ
シ酢酸ジオキサレート、ｍ、ｐ。
４０−まで希釈し、そして５０−のエーテルで抽出する
。水性層Ｙ２０ｒｎｔまで濃縮し、１モル塩酸ｙ、’ｐ
＋５で沈殿が生ずるまで滴下添加する。数時間放置後、
上澄液ケ塩酸塩と思われる油状の黄色沈殿から頭部する
。この物賀火晶出させようと繰り返し試みたが成功しな
かった。残存生成物（１，８ｇ）を２０ｍの１モル水酸
化カリウム中に溶かして０．５モルシュウ酸によりＰＩ
Ｆ、−５に調整する。上置液を油状の黄色沈殿から傾
瀉し、これを２：１の工ｌノール：メタノール中に−Ａ
拳ｊのシュウ酸と一緒に溶かし、そして加熱する。顆粒
の白色結晶であるジオキサレート塩が乍却下に生成する
。これン２：１のエタノール：メタノールから２１ｇＩ
再結晶させて白色プリズム状の６−１４−クロロ−α−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノキ
シ酢酸ジオキサレート、ｍ、ｐ。
１７５−１７５°（分解）、を得る。Ｃ’２０Ｈ２３Ｃ
ＩＮ２０３ ”２Ｃ２Ｈ２０４のｄ［算値： ｃ ４８
．４２． Ｈ４，’５５゜Ｎ ４．５４． ｃＪ、５．
５ Ｄｏ実測値： Ｃ４８，２１１Ｈ４，５７゜Ｎ ４
．４ Ｂ、 ｃｚ５．７３゜ エステルのエチル５−（４−１０ローα−〔４−（６−
メチルベンジル）−１−ピペラジニル〕ベンシル）フェ
ノキシアセテートを例６の製法と同様のやり方で製造す
る。エステル（４，８１１，１０ミ！ｊ−１１＝ル）Ｙ
９１Ｊ−のメタノール中に１０ｍの４モル水酸化カリウ
ムと一緒に溶解する。−夜、冨温にて攪拌後、反応溶液
火少蓋のプム状の沈殿から顧問し、かつ蒸発乾燥させる
。残留物化クロロホルム中に溶かし、５ｏ−の１モル塩
酸と一緒に振りまぜ、そして酸ノーンクロロホルムで２
回抽出する。クロロホルム抽出物Ｙ：誠Ｍマグネシウム
で乾燥させ、溶媒ケ除去して５．１１のベージュ色ノ泡
状物χ得る。生成物をわずかのエタノールケ含むベンゼ
ンから再結晶させて２．０６ ｇの６−（４−クロロ−
α−（４−（５−メチルベンジル）−ｉ−ｆ−＜２ジニ
ル〕ペンシル）フェノキシ−師酸ン吸湿性白色粉末、ｍ
、ｐ、１１４−１２０’、とし”〔得る。Ｃ２）Ｈ２ｇ
ＣＪＮ２０３・０−５ Ｃ６Ｈ６・０−６ Ｈ２０の計
算値： Ｃ６９，２９、Ｈ６，４６、Ｎ ５．６１、ｃ
Ｊ７．１０゜実測値：Ｃ６９，５０，Ｈ６，５０゜Ｎ
５．４５． Ｃ２０，０９゜ 題記化合’Ｊｍｗ例７と同じ方法で製造し、５チィップ
ロバノール：ベンゼン中の祷液ケ蒸発させることによっ
てその塩酸塩として単離して吸湿性の白色粉−末、ｍ、
ｐ、 １１５−１２５°（分解）、を得る。Ｃ３０Ｈｒ
５５ＣｊＮ２０３’ ＨＣＪ−’、 ０．５ Ｃ６Ｈ６
・Ｕ、７ ｂ Ｈ２０の計４＋１１１： Ｃ６６，４９
，Ｈ６，８５，Ｎ４．７０゜Ｃ１１，８９゜実測１区：
Ｃ６６，１４ｔ Ｈ６，４７ｔＮ ４．７１ 、Ｃ１
１，６２゜ インヴイトロでの抗ヒスタミン活性：縦の（ｌｏｎｇｉ
ｔｕｄｉｎａｌ ）筋肉をモルモット（゛ハートレイ（
Ｈａｒｔ；ｌｅｙ ）、雄、２５０−４００．９）の無
傷回腸から単離し、６００ダ張力下に器′１浴に入れる
。
ＩＮ２０３ ”２Ｃ２Ｈ２０４のｄ［算値： ｃ ４８
．４２． Ｈ４，’５５゜Ｎ ４．５４． ｃＪ、５．
５ Ｄｏ実測値： Ｃ４８，２１１Ｈ４，５７゜Ｎ ４
．４ Ｂ、 ｃｚ５．７３゜ エステルのエチル５−（４−１０ローα−〔４−（６−
メチルベンジル）−１−ピペラジニル〕ベンシル）フェ
ノキシアセテートを例６の製法と同様のやり方で製造す
る。エステル（４，８１１，１０ミ！ｊ−１１＝ル）Ｙ
９１Ｊ−のメタノール中に１０ｍの４モル水酸化カリウ
ムと一緒に溶解する。−夜、冨温にて攪拌後、反応溶液
火少蓋のプム状の沈殿から顧問し、かつ蒸発乾燥させる
。残留物化クロロホルム中に溶かし、５ｏ−の１モル塩
酸と一緒に振りまぜ、そして酸ノーンクロロホルムで２
回抽出する。クロロホルム抽出物Ｙ：誠Ｍマグネシウム
で乾燥させ、溶媒ケ除去して５．１１のベージュ色ノ泡
状物χ得る。生成物をわずかのエタノールケ含むベンゼ
ンから再結晶させて２．０６ ｇの６−（４−クロロ−
α−（４−（５−メチルベンジル）−ｉ−ｆ−＜２ジニ
ル〕ペンシル）フェノキシ−師酸ン吸湿性白色粉末、ｍ
、ｐ、１１４−１２０’、とし”〔得る。Ｃ２）Ｈ２ｇ
ＣＪＮ２０３・０−５ Ｃ６Ｈ６・０−６ Ｈ２０の計
算値： Ｃ６９，２９、Ｈ６，４６、Ｎ ５．６１、ｃ
Ｊ７．１０゜実測値：Ｃ６９，５０，Ｈ６，５０゜Ｎ
５．４５． Ｃ２０，０９゜ 題記化合’Ｊｍｗ例７と同じ方法で製造し、５チィップ
ロバノール：ベンゼン中の祷液ケ蒸発させることによっ
てその塩酸塩として単離して吸湿性の白色粉−末、ｍ、
ｐ、 １１５−１２５°（分解）、を得る。Ｃ３０Ｈｒ
５５ＣｊＮ２０３’ ＨＣＪ−’、 ０．５ Ｃ６Ｈ６
・Ｕ、７ ｂ Ｈ２０の計４＋１１１： Ｃ６６，４９
，Ｈ６，８５，Ｎ４．７０゜Ｃ１１，８９゜実測１区：
Ｃ６６，１４ｔ Ｈ６，４７ｔＮ ４．７１ 、Ｃ１
１，６２゜ インヴイトロでの抗ヒスタミン活性：縦の（ｌｏｎｇｉ
ｔｕｄｉｎａｌ ）筋肉をモルモット（゛ハートレイ（
Ｈａｒｔ；ｌｅｙ ）、雄、２５０−４００．９）の無
傷回腸から単離し、６００ダ張力下に器′１浴に入れる
。
平衡に１よってから１時゛間後に、ヒスタミンに対する
累積濃度一応答曲線〔バンロサム（Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕ
ｍ）、ジエー・エム、（Ｊ、Ｍ、）、アーチ・インド・
ファーマーコグイン。セル、 （Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、
Ｐｈａｒｍａｃｃｘｉｙｎ。
累積濃度一応答曲線〔バンロサム（Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕ
ｍ）、ジエー・エム、（Ｊ、Ｍ、）、アーチ・インド・
ファーマーコグイン。セル、 （Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、
Ｐｈａｒｍａｃｃｘｉｙｎ。
Ｔｈｅｒ−） １４５ｅ ２９９−５５０，１９６５）
）！に得る。洗＃後、組織ｙ１１′１時間、試験化合物
と一緒にインキュベートして、もう一つのヒスタミン濃
度一応答曲線ｔつくる。抗ヒスタミン活性％’ Ｉ）Ａ
２ （Ｉｌｌとし゛（アラ／ラクシャナ（Ａｒｕｎｌａ
ｋｓｈａｎａ ）、オー （０，）およびシールド、エ
イチ、オー、 （Ｓｃｈｉｌｄ。
）！に得る。洗＃後、組織ｙ１１′１時間、試験化合物
と一緒にインキュベートして、もう一つのヒスタミン濃
度一応答曲線ｔつくる。抗ヒスタミン活性％’ Ｉ）Ａ
２ （Ｉｌｌとし゛（アラ／ラクシャナ（Ａｒｕｎｌａ
ｋｓｈａｎａ ）、オー （０，）およびシールド、エ
イチ、オー、 （Ｓｃｈｉｌｄ。
Ｈ，Ｏ，） ノ方法（−ｆル、シエー、ファーマコル。
（Ｂｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、１４，４
８−５８゜１９５９）によって一定する。
８−５８゜１９５９）によって一定する。
第１表：抗ヒスタミン効力検定の結果
化合物 ｐＡ２’
クロルシフリジン ８．６畳畳
Ａ ６．６
Ｂ ６．４
Ｃ５，６
Ｄ ５．６
Ｅ ６．５
Ｆ ６・８
０ ８．８
Ｈ８，２
贅は著明な抗ヒスタミン効果を与える製置のネガティブ
ｌｏｇ Ｙ示す（高いＩ）Ａ２ ｉＫはより強力な抗ヒ
スタミン活性７衣わす）。
ｌｏｇ Ｙ示す（高いＩ）Ａ２ ｉＫはより強力な抗ヒ
スタミン活性７衣わす）。
Ｉアール、ビー、バーロウ（Ｒ，Ｂ、Ｂａｒｌｏｗ ）
、化字薬理字への入門、第２版、６５７頁、ウィリー（
Ｗｉｌｅｙ ）、ニューヨーク、１９６４゜例１０：製
剤 四−注射液 式中なる化合＠ ５０．０〜 注射用水 全量 １．０ｒｎｔ 細かく砕いたγ占性化合物を江射用水に浴かす。
、化字薬理字への入門、第２版、６５７頁、ウィリー（
Ｗｉｌｅｙ ）、ニューヨーク、１９６４゜例１０：製
剤 四−注射液 式中なる化合＠ ５０．０〜 注射用水 全量 １．０ｒｎｔ 細かく砕いたγ占性化合物を江射用水に浴かす。
浴ｒＬ火ろ過し、オートクレーブで殺菌する。
（Ｂｌ−坐 剤
成 分 全開当りの量
式（１）なる化合物 ’ ５０．０〜
ココアバター 全量 ２．Ｏｌ
又はＷｅｃｏｂｅｅＴＭ基剤
Ｗｓｃｏｂｅｅは藺標であり、水素添加脂肪カルボン酸
である。
である。
細かく砕い１こ活性化合物を融解した全開基剤（ココア
バターかＷｅｃｏｂｅｓ”基剤かのいずれか）と混会し
、鋳型の中へ注ぎ、そして冷却させて所望の全開ン得る
。
バターかＷｅｃｏｂｅｓ”基剤かのいずれか）と混会し
、鋳型の中へ注ぎ、そして冷却させて所望の全開ン得る
。
式中７よる化付物 ５０．０９
エタノール ０・６ダ
シヨ循 ２．Ｏｍｆ／
メチルパラベン ０．５ノリ
安、智、香酸ナトリウム ｉ、５＋１シチエリー香料
通 量 涜色料 適 量 水 全量 ５．０− エタノール、ショ糖、安、１香酸ナトリウム、メチルパ
ラベン、および芳香剤乞全滅の７０％に当たる水中に合
併して溶かす。着色料と活性化合物に残りの水に俗かし
てから二液ケ混合し、ろ過によって清澄にする。
通 量 涜色料 適 量 水 全量 ５．０− エタノール、ショ糖、安、１香酸ナトリウム、メチルパ
ラベン、および芳香剤乞全滅の７０％に当たる水中に合
併して溶かす。着色料と活性化合物に残りの水に俗かし
てから二液ケ混合し、ろ過によって清澄にする。
φ）−錠剤
成 分 錠剤当りの量
式（１）なる化合物 ５０・０〜
乳糖 １１０．０７１１１９
ジヤガイモデンゾン １２．０ｍ？
ステアリン酸マグネシウム ０．５９
清性化合物を細かく砕き、まず粉末状の賦ルＡＩＪであ
る乳糖と、次にコーンスターチ、ジャガイモデンプン、
そしてステアリン敵マグネシウムとン足付する。次にこ
才りを圧締して１７５ｎジＭ血の跳斉１」とずろ。
る乳糖と、次にコーンスターチ、ジャガイモデンプン、
そしてステアリン敵マグネシウムとン足付する。次にこ
才りを圧締して１７５ｎジＭ血の跳斉１」とずろ。
式（１１なる化合物 ５０．０１１１＆乳 Ａｍ、 ４
４０ 、 Ｏ）ｖ ステアリン酸１グイ・シウム ５．０ 細かく伜いｔこ油性化合物ケ粉末賦形剤（１）１１糖、
コーンスターチ、およびステアリン酸と？足付してから
ゼラチンカプセルに充填する。
４０ 、 Ｏ）ｖ ステアリン酸１グイ・シウム ５．０ 細かく伜いｔこ油性化合物ケ粉末賦形剤（１）１１糖、
コーンスターチ、およびステアリン酸と？足付してから
ゼラチンカプセルに充填する。
（Ｆ）−錠剤
式（Ｉ）なる化合物 ５０．０＋％’
プノイドエフエドリンＨ（Ｊ ６０．０■乳糖 ６２．
５〜 ジャガイモデンプン １４．０＋％’ ステアリンばマグイ・シウム １．ｏｍｙゼラチン ２
．Ｂｍｙ 鯛剤ン上記の処方で、−〇ｃ四０７時に６己載した方法
によって製造する。
５〜 ジャガイモデンプン １４．０＋％’ ステアリンばマグイ・シウム １．ｏｍｙゼラチン ２
．Ｂｍｙ 鯛剤ン上記の処方で、−〇ｃ四０７時に６己載した方法
によって製造する。
成 分 ５−尚りの瀘
式（１，１ｉ−ｘ ｂ 化合物 ５０．ＬＮａｐプソイ
ドエフエドリ７ＨＣＬ ５Ｕ、Ｏｎ＆リンばコディン
１０．０〜 グアイ７工不シン １００ ■ メチルパラベン ０．５■ 安息香峡ナトリウム ０．５”智 香料 適量 着色料 通量 グリセロール ５０［］１１’ｌｉ／ ショ８ ２０００ ｍｓ／ 棺製水 全量 ５．Ｏ一 式（１）に加えて他の活性成分χ含市するシロップ剤は
、上記の成分で、上記例７ （Ｃ）にｈ己祇したのと同
じ方法により製造される。
ドエフエドリ７ＨＣＬ ５Ｕ、Ｏｎ＆リンばコディン
１０．０〜 グアイ７工不シン １００ ■ メチルパラベン ０．５■ 安息香峡ナトリウム ０．５”智 香料 適量 着色料 通量 グリセロール ５０［］１１’ｌｉ／ ショ８ ２０００ ｍｓ／ 棺製水 全量 ５．Ｏ一 式（１）に加えて他の活性成分χ含市するシロップ剤は
、上記の成分で、上記例７ （Ｃ）にｈ己祇したのと同
じ方法により製造される。
（６）−昇噴務剤
式（１）なる化合物 ５ｇ
塩化ナトリウム ０．８ｇ
防腐剤 ０，５ｇ
紐製氷 全量１００．０ ｍｇ ’
防腐７４１Ｊ ’ｐｔ温かい積装水中に浴がし、２５°
−５０’Ｄまで冷却後に塩化ナトリウムと式（１）なる
化合物ケ隙加する。ＰＨン仄に５．５−６．５ に調整
し、イｎ製水χ添加して終末谷斌ン１ｏｏ−とする。
−５０’Ｄまで冷却後に塩化ナトリウムと式（１）なる
化合物ケ隙加する。ＰＨン仄に５．５−６．５ に調整
し、イｎ製水χ添加して終末谷斌ン１ｏｏ−とする。
式（１）なる化合物 ｉ、ｏｇ
垣化ナトリウム ｏ、ｓ ｇ
防腐剤 ０．５ ｇ
注射用水 全景 １００．Ｏｔｎｔ
この処方で其噴霧剤と同じ方法にて製造する。
式（１）なる化合物 ｓ、ｏ ｇ
乳化ワックスＩ Ｎ、Ｆ、 １５．０ｇ鉱油 ５．０
、？ 白色ワセリン ５．Ｏｙ 防腐剤 ０．２５ｇ 梢製精製 全ｋ（１００＆ 防腐剤ンおよそ５０ｇの諷棺製水中に府かし、約２５°
−６００までＱ動径に式（１）なる化合物欠如える。別
の容器内に乳化ワックス、鉱油、そして自己ワセリンを
よく混合し、そしておよそ７０’−８０°まで加熱する
。式（１）なる化合物欠きむ水性醪液を乳化ワックス、
鉱油とワセリンの温混合物へ、献しく攪拌しながら、そ
して２５℃まで６却しなから添加する。さらに和製水火
混合しなから添加して全景火１００．０ 、！ｉ＋とす
る。
、？ 白色ワセリン ５．Ｏｙ 防腐剤 ０．２５ｇ 梢製精製 全ｋ（１００＆ 防腐剤ンおよそ５０ｇの諷棺製水中に府かし、約２５°
−６００までＱ動径に式（１）なる化合物欠如える。別
の容器内に乳化ワックス、鉱油、そして自己ワセリンを
よく混合し、そしておよそ７０’−８０°まで加熱する
。式（１）なる化合物欠きむ水性醪液を乳化ワックス、
鉱油とワセリンの温混合物へ、献しく攪拌しながら、そ
して２５℃まで６却しなから添加する。さらに和製水火
混合しなから添加して全景火１００．０ 、！ｉ＋とす
る。
曽−局所ローション剤
式（１）なる化合物 ５０・０５＋
カーボーｑ−（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）＋Ｎ、Ｆ、 ０．１
５ ｊｊトリエタノールアミン ０．１５ｇ 防腐剤 ０．５ ｙ プロピレングリコール ５．０ｇ 梢装水 全量 １００ ｍｅ 防腐剤ンおよそ５０．９の温狛゛製水中に浴かし、この
浴液に２５°−６０”０まで伍ムＩＩ してがら式（１
）なる化合物ンん≦加する。カーボマーゲ仄に混合して
かり、トリエタノールアミンおよ０・プロピレングリコ
ールン混曾する。梢砿水に姫加して芋量ゲ１００−とじ
、これらを０よくｃ足台する。
５ ｊｊトリエタノールアミン ０．１５ｇ 防腐剤 ０．５ ｙ プロピレングリコール ５．０ｇ 梢装水 全量 １００ ｍｅ 防腐剤ンおよそ５０．９の温狛゛製水中に浴かし、この
浴液に２５°−６０”０まで伍ムＩＩ してがら式（１
）なる化合物ンん≦加する。カーボマーゲ仄に混合して
かり、トリエタノールアミンおよ０・プロピレングリコ
ールン混曾する。梢砿水に姫加して芋量ゲ１００−とじ
、これらを０よくｃ足台する。
代理人 桟材 皓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式（１） （式中Ｒ，は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ。 −（ＣＨ，）ｆｌＣＯＯＨ又は−〇−（ＣＨ２）ｎｃＯ
ＯＨ（ｎは１〜４である）でらり；Ｒ２はアルキル（１
−４個の炭素）又は１−４個の炭素からなるアルキル置
換基を持っていてもよいベンジルであり；Ｒ３はアルコ
キシ（１−４個の炭素）、アルキル（１−４個の炭素）
又はハロゲノである） なる化合物又はその塩、エステルもしくはアミド。 （２１Ｒ２がメチル、メチルベンジル又はｔ−ブチルベ
ンジルであり、モしてＲ３がクロロもしくはメトキシで
ある特許請求の範囲第１項の化合物。 （３） （］１１−５− （４−クロロ−α−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ベンジル）−ケイ良識、６−
（４−クロロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
ベンジル）安息香酸、 ２−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）安息香酸、 ４−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ベンジル）安息香酸、 ３−（４−メトキシ−α−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）ベンジル）安息香酸、 ６−（４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ペンシル）フェノキシ酢酸、６−（４−クロロ−α
−（４−（３−メチルベンジル）−１−ｖペラジニル）
ペンシル）−フェノキシ酢酸、および ３−（４−クロロ−α−（４−（４−胆■−ブチルベン
ジル）−１−ピペラジニル）ペンシル）−フェノキシ酢
酸 からなる群から選択されるいずれか１つの化合物ならび
にその塩、エステルおよびアミドである特許請求の範囲
第１項の化合物。 （４）風邪および血管運動神経性鼻炎による鼻づまりの
処置に用いる特許請求の範囲第１項から３項までのいず
れか一つに記載の化合物。 （５）アレルギー状態の症状抑制に用いる特許請求の範
囲第１項から３項までのいずれか一つに記載の化合物。 （６） 式（１）なる化合物を、１種もしくは２種以上
の薬剤上相客れる担体および場合によってはいずれか他
の治療成分と一緒に包含する製剤。 （７） 式（１１なる化合物の製造において、ａ） Ｒ
４が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ２Ｈである式（１）なる化合物
を製造したい時には、 １）式（…） ２ （式中Ｒ２およびＲ３は上記の定義と同じである）なる
化合物のパラジウムの存在下におけるアクリル酸の保護
形態、たとえばエステル、との反応、引き続いて行う酸
基の脱保護（ａｅｏｒｏｔ、ｅｃｔｉｏｎ ）、１１）
式（Ｉ［ａ） 墨 Ｒり （式中Ｒ２およびＲ３は上記の定義と同じである）（但
しＲｘはフェニルもしくはＣニー４アルキルであり、ま
たＲＹはＣ１−４アルキルである）なるウィツテイヒ試
薬との反応、引き続いて行う塩基性加水分解 ｂ） Ｒ１が−Ｃｏ２Ｈである式（１）なる化合物を製
造したい時には式（Ｉｔ）なる化合物の金属化、引き続
いて行う二酸化炭素との反応 ｃ） Ｒ４が−０（ＣＨ２）ｎＣ０２Ｈである式（１）
なる化合物を製造したい時には、式（Ｍａ） （但しＲ
３およびＲ３は上記の定義と同じである）なる化合物の
式（Ｘ）（但しＬは離れる基であり、セしてＲ５はＣ１
−４アルキル又はベンシルである）なる化合物との反応
２ ｄ）式（１）なる化合物の別の式（１）なる化合物への
当業者周知の方法による変換（但しその方法はカルボン
酸のエステル化又はカルボン酸力）らのアミドの生成を
含む）、ならびにＲ工、がＣＨ＝ＣＨＣ０，Ｈである式
（１）なる化合物のＲ工がＣＨ２ＣＨ２Ｃ０２Ｈである
式（１）なる化合物への還元からなるその製造方法。 （８） 式（Ｉｔ）、（Ｉｌ＆）および（［ａ ）なる
新規中１１Ｊ１体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838320701A GB8320701D0 (en) | 1983-08-01 | 1983-08-01 | Chemotherapeutic agent |
| GB8320701 | 1983-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056973A true JPS6056973A (ja) | 1985-04-02 |
| JPH0415786B2 JPH0415786B2 (ja) | 1992-03-19 |
Family
ID=10546620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59161452A Granted JPS6056973A (ja) | 1983-08-01 | 1984-07-31 | 鎮静作用の弱い抗ヒスタミン剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757074A (ja) |
| EP (1) | EP0133323B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6056973A (ja) |
| DE (1) | DE3469173D1 (ja) |
| GB (1) | GB8320701D0 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62148860U (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-19 | ||
| JP2000502679A (ja) * | 1995-12-22 | 2000-03-07 | アストラ・フアーマ・インコーポレイテツド | 鎮痛作用を有する新規化合物 |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60222472A (ja) * | 1984-03-30 | 1985-11-07 | Kanebo Ltd | 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物 |
| IT1190375B (it) * | 1985-06-20 | 1988-02-16 | Recordati Chem Pharm | N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica |
| US5153198A (en) * | 1989-03-15 | 1992-10-06 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| US5087627A (en) * | 1989-03-15 | 1992-02-11 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for treatment of disorders of the cerebro-neural transmission system |
| GB8914060D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| GB8914040D0 (en) * | 1989-06-19 | 1989-08-09 | Wellcome Found | Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance |
| WO1990015599A1 (en) * | 1989-06-19 | 1990-12-27 | The Wellcome Foundation Limited | Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties |
| US5681830A (en) * | 1992-02-03 | 1997-10-28 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Opioid compounds |
| US5807858A (en) * | 1996-06-05 | 1998-09-15 | Delta Pharmaceutical, Inc. | Compositions and methods for reducing respiratory depression |
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