JPH0415786B2 - - Google Patents

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JPH0415786B2
JPH0415786B2 JP59161452A JP16145284A JPH0415786B2 JP H0415786 B2 JPH0415786 B2 JP H0415786B2 JP 59161452 A JP59161452 A JP 59161452A JP 16145284 A JP16145284 A JP 16145284A JP H0415786 B2 JPH0415786 B2 JP H0415786B2
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acid
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piperazinyl
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JP59161452A
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Jooji Kookaa Jofurei
Uiriamu Adeison Fuindorei Jon
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Wellcome Foundation Ltd
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Wellcome Foundation Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮静作用の弱い抗ヒスタミン活性を
表わす新規化学的化合物に関する。 米国特許第2630435号には抗ヒスタミン活性を
有するＮ−ベンズヒドリルピペラジン群が開示さ
れており、その最も著明な化合物は１−（４−ク
ロロベンズヒドリル）−４−メチル−ピペラジン
であり、以下この化合物を一般名のクロルシクリ
ジンの名前で呼ぶ。クロルシクリジンは臨床的に
は、かなり受け入れられている。しかし、臨床上
用いられる他のすべての強力な抗ヒスタミン剤と
同じように、それは大部分の患者に種々の程度で
鎮静およびうとうと状態をもたらす｛エル．グツ
ドマン（L.Goodman）およびエー・ギルマン
（A.Gilman）、治療の薬理学的基礎、第４版、640
頁、マクミラン、ニユーヨーク、1970｝。この鎮
静作用により機械類の操作、車の運転をしなくて
はならない又は精神的敏捷性が要求される活動に
従事しなくてはならない患者は抗ヒスタミン剤の
使用が制限される。 実質上鎮静効果が無く、また抗コリン作用がほ
とんど無いか又は全く無い強力な抗ヒスタミン活
性を有する新規な化合物群が発見された。 従つて本発明は式なる化合物を提供する。 式中R1は−COOH，−CH＝CH−COOH，−
（CH2）oCOOH，又は−Ｏ−（CH2）oCOOH（ｎ＝
１〜４）である。R2はアルキル（１−４の炭素）
又はベンジル（１−４の炭素のアルキル置換基を
有してもよい）である。R3はアルコキシ（１−
４の炭素）、アルキル（１−４の炭素）又はハロ
ゲンである。この発明はさらに式なる化合物の
エステルおよびアミド誘導体ならびに酸付加塩お
よびカルボン酸基の塩をも包含する。 特に活性であると認められる式（）なる化合
物は次のものである。
【表】
【表】 式（）なる化合物およびそれらの塩は当業者
に知られている同様の構造を有する化合物の合成
方法によつて合成されてもよい。 １ R1が−Ｃ＝Ｃ−COOH（トランス）である時
の式（）なる化合物の製造方法は、化合物
（）をパラジウムの存在下にアクリル酸の保
護形態たとえばエステルと反応させ、次に酸基
の脱保護、たとえば加水分解、を行うことから
なる。 別に、式（）なる化合物をｎ−ブチルリチ
ウムで、次にジメチルホルムアミドで処理して
相当するベンズアルデヒドを得、次にこれを良
く知られているマロン酸とのクネ−フエナーゲ
ル反応により又は適当な試薬たとえば
（C2H5O）2POCH2CO2C2H5とのウイツテイヒ反
応により、次に塩基性加水分解を行うことによ
つて式（）なる化合物に変換する。 式（）なる化合物は、Ｌがジエー．マーチ
（J.March）、アドバンスト オーガニツク ケミ
ストリー（Advamced Organic Chemistry）、第
二版、683頁および895頁、マツクグロウ−ヒル
（McGrow−Hill）、ニユーヨーク、1977によつて
定義されている如き離れる基、たとえば−Br，−
Cl，トルエン スルホネート等、である式（）
なる化合物を、ピペラジン（）と反応させるこ
とによつて製造してもよい。 R2およびR3は上記定義と同じである。 続いてＬがClである式（）なる化合物は、式
（）なる化合物を薬剤たとえばSOCl2と反応さ
せることによつて製造されることができる。式
（）なる化合物は、式（）なる化合物をｎ−
ブチルリチウムと反応させ、次に式（）なる化
合物と縮合させることによつて得られる。 ２ 式（）なる化合物がフエニル環に直接カル
ボン酸基を有する時には、製造は式（）なる
化合物を適当な金属化試薬と反応させて式
（）（但しＭはアルカリ又はアルカリ土類金属
である）なる化合物を製造することからなる。 たとえばｎ−ブチルリチウム又はマグネシウム
を適当な溶媒と一緒に用いてリチウム又はマグネ
シウム（グリニヤール試薬）をつくることができ
る。式（）なる化合物を二酸化炭素と反応させ
て式（）なる相当する化合物を得ることができ
る。 ３ R1が−Ｏ（CH2）oCOOHである式（）なる
化合物は、式（）（但しR4はメチル、ベンジ
ル又は他の適当な保護基である）なる化合物を
知られている方法により、たとえばR4がメチ
ル又はベンジルである場合には三臭化ホウ素
で、脱保護（deprotecting）し、次に得られた
フエノールを式（）（但しＬは上記定義と同
じであり、そしてR5は低級アルキル又はベン
ジルである）なる化合物と塩基−触媒反応をさ
せることによつて製造することができる。得ら
れたエステルを次に加水分解して遊離酸を得て
もよい。 式（）なる化合物は式（）なる化合物の製
造に用いた方法と同様の方法（但しBrを−OR4
と置き換える）によつて製造することができる。 ４ R1が−（CH2）oCOOHである式（）なる化
合物は、式（XI）なるアリールアルキルケトン
にウイルゲロツト（Willgerodt）反応（ジエ
ー．マーチ（J.March）、前掲書、1140頁）を
適用し、次に得られたアミドを加水分解して製
造することができる。 式（XI）なる化合物は式（）なる化合物をｎ
−ブチル−リチウムで、次にCH3（CH2）o-1CON
（CH3）2で処理することによつて得られる。 別に、R1が−（CH2）2COOHである式（）な
る化合物は、R1が−CH＝CHCOOHである式
（）なる化合物を、たとえば水素と白金で、還
元することによつて製造してもよい。 この発明の化合物は現在臨床的に用いられてい
る抗ヒスタミン剤と同じ有用法を有する。それら
は風邪および血管運動神経性鼻炎による鼻づまり
の症状軽減に、および鼻アレルギー、慢性鼻炎、
じんま疹、脈管神経性浮腫、アレルギー性結膜
炎、食物アレルギー、薬剤および血清反応、虫さ
されおよび脱感作反応を含むすべてのアレルギー
状態の症状抑制に用いられることができる。本化
合物はさらにアレルギー性皮膚病、神経性皮膚
炎、肛門部痒、および非特定源たとえば湿疹の
痒、および特定原因たとえば水痘、光感受性お
よび日焼けの痒を含むその止痒活性に反応する
すべての状態に必要とされる。現在用いられてい
る抗ヒスタミン剤と対照に、この発明の化合物は
鎮静作用を持たず、また抗コリン性副作用はほと
んど無いか又は全くない。 上記の状態下に用いられる本活性化合物の量
は、投与経路、処置下の状態および哺乳動物の受
ける処置によつて異なり、最終的には医師の裁量
に任される。哺乳動物への本活性化合物の適当な
経口投与量は１日量0.3ないし6.0mg／体重Kgの範
囲内にあり、好ましくは0.9ないし3.0mg／Kgであ
る。たとえば化合物(A)の人間への典型的投与量は
１日量2.1mg／体重Kgである。 所望の１日投与量を、必要時に１日に適当な間
隔をあけて１回から６回に分けて投与するのが好
ましい。式（）なる化合物を３回に分けて用い
る場合には、各々は0.3ないし1.0mg／体重Kgの範
囲内にあるのが好ましく、たとえば、人間への本
化合物の典型的投与量はおよそ50mgである。 前記活性化合物を粗化学物質としてそのまま投
与することもできるが、本活性化合物、式（）
なる化合物、は製剤として提供されるのが好まし
い。獣医学および人間への医学の両方に使用され
る本発明の製剤は、本活性化合物を１種又は２種
以上の薬剤上相容れるその担体ならびに場合によ
つてはいずれか他の治療成分と一緒に包含する。
たとえば、活性化合物を交感神経興奮剤たとえば
うつ血除去するプソイドエフエドリン、鎮咳剤た
とえばコデイン、鎮痛剤、消炎剤、解熱剤、又は
去痰剤と一緒に製剤化してもよい。担体は製剤中
の他の成分と適合する意味において薬剤として相
容れるものでなくてはならず、またその受容体に
有害であつてはならない。 本製剤は経口、直腸、局所、鼻、眼又は非経口
（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適し
た製剤を含む。 製剤は便宜上、単位投与量形態で提供されてよ
く、また薬学業界に公知のいずれか１つの方法に
よつて製造されてもよい。すべての方法とも活性
化合物を、１種もしくは２種以上の補助成分を構
成する担体と一緒にする工程を含んでいる。一般
に、製剤は活性成分を液体の担体と、もしくは細
かく分けた固体の担体と又はその両方と均一に、
そしてしつかりと混ぜ、次に、必要ならば、生成
物を所望の製剤に形づくることによつて製造す
る。 経口投与に適した本発明の製剤は個々別々の単
位たとえばカプセル剤、カシエー、錠剤およびト
ローチ剤として、各々前に決めた量の活性化合物
（式（）なる化合物として本文中で定義した）
を含有するものとして、また散剤もしくは顆粒剤
として、又は水性液剤もしくは非水性液剤たとえ
ばシロツプ剤、エリキシル剤、乳濁剤又は水剤と
して提供されてもよい。 錠剤は、場合によつては１種もしくは２種以上
の補助成分と一緒にして、圧縮又は鋳型に入れる
ことにより製造してもよい。圧縮錠剤は適当な機
械の中で、自由に流れている形態の活性化合物た
とえば散剤又は顆粒剤を、場合によつては結合
剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤
又は分散剤と一緒にして、圧縮することにより製
造すればよい。粉末活性化合物と何らかの適当な
担体との混合物からなる鋳型錠剤は、適当な機械
で鋳型に入れて形づくることによつてつくればよ
い。 シロツプ剤は活性成分を、糖たとえば蔗糖の濃
縮、水性溶液（さらにここへ何らかの補助成分を
添加してもよい）へ加えることによつてつくれば
よい。かかる補助成分は芳香剤、糖の結晶化を遅
らせる薬剤又はいずれか他の成分、たとえばポリ
ヒドリツクアルコールたとえば、グリセロールも
しくはソルビトール、および適当な防腐剤、の溶
解性を増加させる薬剤を含んでよい。 直腸投与製剤は通常の担体たとえばココアバタ
ー、又は水素添加脂肪もしくは水素添加脂肪カル
ボン酸と一緒の坐剤として提供されてよい。 非経口投与に適した製剤は便宜上活性化合物の
無菌水性製剤（受容体の血液と等張であるのが好
ましい）からなる。 鼻噴霧剤は活性化合物の純粋な水性溶液を防腐
剤および等張剤と一緒にしてつくる。かかる製剤
を鼻の粘膜と適合するPHおよび等張状態に調整す
る。 眼科用製剤は鼻噴霧剤と同じ方法で製造する
が、但しPHおよび等張性因子を目のそれと適合す
るよう調整する。 局所製剤は媒質たとえば鉱油、石油、ポリヒド
ロキシアルコール又は局所製剤に用いられる他の
塩基中に、活性化合物を溶解もしくは懸濁させて
つくる。他の補助成分（下記参照）の添加が望ま
しい。 前記成分に加えて、この発明の製剤はさらに希
釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、崩壊剤、表面活
性剤、シツクナー、潤滑剤、防腐剤（酸化防止剤
を含む）等ら選択された１種もしくは２種以上の
補助成分を含んでもよい。 医薬品として用いる時には、式（）なる化合
物の塩は薬理学的にも薬剤として相容れるもので
あるべきだが、薬剤として相容れない塩を便宜
上、遊離活性化合物又はその薬剤として相容れる
塩を製造するために用いてもよく、またこれは本
発明の範囲から除外されない。かかる薬理学的に
および薬剤として相容れる塩は次の酸から製造さ
れるものであるが、これに限定するものではな
い！塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マ
レイン酸、サリチル酸、トルエン−ｐ−スルホン
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ
酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スル
ホン酸およびベンゼンスルホン酸。さらに薬剤と
して相容れる塩をアルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属塩、たとえばカルボン酸基のナトリウ
ム、カリウムもしくはカルシウム塩、として製造
してもよい。 次の例は本発明を例証する方法として提供する
ものであるが、これによつて本発明を限定するも
のではない。示したすべての温度は摂氏度を表わ
す。 例１：(E)−３−｛４−クロロ−α−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−ベンジル｝ケイ皮酸 125mlの乾燥テトラヒドロフラン中の４−ブロ
モクロロベンゼン（20.0ｇ、104ミリモル）の溶
液を窒素下に−78゜まで冷却し、そしてヘキサン
中70mlの1.5モルのｎ−ブチルリチウムを20分間
で滴下添加する。さらに10分間撹拌後、12.5ml
（104ミリモル）の３−ブロモベンズアルデヒドを
滴下添加し、反応物をもう10分間−78゜で撹拌す
る。飽和水性塩化アンモニウム（100ml）を添加
し、反応物を室温まで加温し、そして300mlのエ
ーテルで抽出する。エーテル層を１モル重亜硫酸
ナトリウムの75mlで３回、75mlの１モル水酸化ナ
トリウム、75mlの水、および75mlのブラインで抽
出する。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を除いて31.2ｇの３−ブロモ−4′−クロ
ロ−ベンズヒドリルアルコールを薄黄色固体とし
て得る。これを５％エーテルを含むヘキサンから
再結晶して白色針状物質、m.p.67−68゜、を得る。
C13H10BrCl0の計算値：C52.47，H3.39 Br26.85，
Cl11.91。実測値：C52.25；H3.25，Br26.72，
Cl12.09。 100mlの塩化メチレンと５mlのピリジン中の上
記ベンズヒドリルアルコール（13.0ｇ、43ミリモ
ル）の溶液を、室温で、20mlの塩化メチレン中の
4.7ml（64ミリモル）の塩化チオニルを滴下添加
している間中、撹拌する。一夜撹拌後、反応溶液
を60mlの1M塩酸で２回と50mlの水で洗浄し、そ
して硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を蒸発
させて14.0ｇの３−ブロモ−4′−クロロベンズヒ
ドリルクロリドを薄黄色油状物として得る。これ
をシリカゲル上にてヘキサンを用いたクロマトグ
ラフイーにより精製して無色油状物を得る。
C13H9BrCl2の計算値：C49.41，H2.87，Br25.28，
Cl22.41。実測値：C49.50，H2.82，Br25.27，
Cl22.48。 10mlのＮ−メチルピペラジン中の上記の塩化ベ
ンズヒドリル（8.33ｇ、26.4ミリモル）を110゜ま
で12時間、窒素下に加熱する。室温まで冷却後、
残留物を75mlの塩化メチレン中に溶かし、そして
40mlの1M水酸化ナトリウムで、および50mlの水
で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に除去して10.2ｇの１−（３−ブロモ−
4′−クロロベンズヒドリル）−４−メチル−ピペ
ラジンを暗色油状物として得る。油状物の一部を
エーテル中に溶かて、そしてエタノール性塩化水
素で二塩酸塩に変換する。２：１のエタノール：
メタノールから再結晶させて白色粉末結晶、m.
p.229−231゜、を得る。C18H20BrClN2・2HClの
計算値：C47.76，H4.90，N6.19。実測値：
C47.55，H4.91，N6.13。 上記のベンズヒドリルピペラジン（1.12ｇ、
2.96ミリモル）を６mlのアセトニトリル中に溶か
し、25mlのテフロン線のスチールボンベ中に0.53
ml（6.0ミリモル）のメチルアクリレート、0.51
ml（3.7ミリモル）のトリエチルアミン、17mg
（0.075ミリモル）のパラジウムアセテート、およ
び31mg（0.12ミリモル）のトリフエニルホスフイ
ンと一緒に入れる。ボンベを密封し、125゜で24時
間加熱する。内容物を20mlの１モル塩酸中に溶か
し、20mlのエーテルで２回抽出する。酸の層を１
モルの水酸化ナトリウムで塩基性とし、そして40
mlと10mlのクロロホルムで抽出する。合併したク
ロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を除去して1.00ｇの残留物を得る。シリカゲ
ル上クロマトグラフイー（ウオータースプレツプ
（Waters Prep）500、0.5％エタノールと0.1％ト
リエチルアミンを含有する塩化メチレン）にかけ
て、433mg（38％）のメチル(E)３−（４−クロロ−
α−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）
シンナメートを無色油状物として得る。 上記のエステル（1.05ｇ、2.73ミリモル）を20
mlのメタノール中に８mlの１モル水酸化カリウム
と一緒に溶かし、そして一夜室温にて撹拌する。
メタノールを減圧下に除去し、残存する水性溶液
を15mlのエーテルで２回抽出する。水性層をPH７
に１モル塩酸で調整する。この溶液を冷却し、白
色の粉末状沈殿をろ過することによつて蒐集し、
504mg（46％）の(E)−３−（４−クロロ−α−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ケイ皮
酸、m.p.131−141゜、を得る。C21H23ClN2O2・
2H2Oの計算値：C61.99，H6.69，N6.88，Cl8.71。
実測値：C61.98，H6.72，N6.89，Cl8.66。 例２：３−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンジル｝−安息香酸 例１の中間体、１−（３−ブロモ−4′−クロロ
ベンズヒドリル）−４−メチルピペラジン（1.10
ｇ、2.90ミリモル）、を10mlの乾燥テトラヒドロ
フラン中に溶かし、さらに4A分子フルイで24時
間乾燥させる。溶液を乾燥フラスコへ窒素下に移
し、そして−78゜まで冷却する。ヘキサン（1.1モ
ル、2.6ml）中のｎ−ブチルリチウムを滴下添加
し、この溶液を10分間−78゜で撹拌する。二酸化
炭素ガスを、赤色溶液か黄色に変化するまで反応
体中に泡だてる。反応体を室温まで加温し、そし
て溶媒を蒸発させる。残留物を20mlの水中に溶か
し、そして１モル水酸化ナトリウムを数滴加える
ことによつて塩基性とする。水性溶液を50mlのエ
ーテルで２回抽出し、PHを１モル塩酸で７−８に
調整する。氷浴中にて冷却後、沈殿物をろ過して
蒐集し、341mg（33％）の３−｛４−クロロ−α−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル｝−安
息香酸を白色粉末、m.p.225−230゜（分解）、とし
て得る。C19H21ClN2O2・0.75H2Oの計算値：
C63.68，H6.33，N7.82，Cl9.89。実測値：63.68，
H6.34，N7.82，Cl9.89。 次の例３−５は例２を得るのに用いたのと同じ
方法によつて製造する。 例３：２−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンジル｝−安息香酸 最初に４−ブロモクロロベンゼンおよび２−ブ
ロモベンズアルデヒドで出発して、終末生成物を
灰色がかつた白色の粉末、m.p.144−150゜、とし
て得る。C19H21ClN2O2・H2Oの計算値：C62.89，
H6.39，N7.72，Cl9.77。実測値：C63.07，
H6.03，N7.79，Cl9.77。 例４：４−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンジル｝−安息香酸 最初に４−ブロモクロロベンゼンおよび４−ブ
ロモベンズアルデヒドで出発して、終末生成物を
灰白色粉末、m.p.250−255゜（分解）、として得る。
C19H21ClN2O2・0.25H2Oの計算値：C65.32，
H6.20，N8.02，Cl10.15。実測値：C65.23，
H6.24，N8.02，Cl10.14。 例５：３−｛４−メトキシ−α−（４−メチル−１
−ピペラジニル）ベンジル｝−安息香酸 最初に４−ブロモアニソールおよび３−ブロモ
ベンズアルデヒドで出発して、終末生成物を純粋
でない固体として得、これをそのオキサレート塩
に変換し、そしてエタノールとエーテルから再結
晶によつて精製して薄黄色粉末、m.p.120−130゜
（分解）、を得る。C20H24N2O3・C2H2O4・H2O・
0.5C2H5OHの計算値：C58.59，H6.63，N5.94。 実測値：C58.23，H6.24，N5.86。 例６：３−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ベンジル｝−フエノキシ酢酸 １−（３−ブロモ−4′−クロロベンズヒドリル）
−４−メチルピペラジン製造に例１で用いたと同
じ方法により、１−（３−ベンジルオキシ−4′−
クロロ−ベンズヒドリル）−４−メチルピペラジ
ンの製造を、４−ブロモクロロベンゼンと３−ベ
ンジルオキシ−ベンズアルデヒドで出発して行
う。終末生成物を白色ジヒドロクロリド塩、m.
p.168゜−172゜、として得る。C25H27ClN2O・
2HCl・0.75H2Oの計算値：C60.86，H6.23，
N5.68，Cl21.56。実測値：C60.63，H5.94，
N5.64，Cl21.40。 上記のジヒドロクロリド塩（12.0ｇ、25ミリモ
ル）を250mlの塩化メチレン中に懸濁し、そして
塩化メチレン中の50mlの0.5モル三臭化ホウ素を
室温で滴下添加する。反応物を一夜撹拌し、そし
て200mlのメタノールを添加して急冷する。溶媒
を減圧下に除去して残留物を500mlの水中に溶か
す。150mlのエーテルで２回抽出後、水性層を１
モルの水酸化ナトリウムでPH９に調整し、200ml
のエーテルで４回抽出する。後者のエーテル抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して
8.50ｇの残存フエノールを得、これは精製をする
ことなくそのまま用いる。 フエノール部（4.27ｇ、13.5ミリモル）を50ml
の乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、これをゆ
つくりと650mg（13.5ミリモル）の50％水素化ナ
トリウム分散液へ窒素下に添加する。反応液を加
熱して簡単に還流させ、アニオン生成を完成させ
る。室温まで冷却後、1.49ml（13.5ミリモル）の
エチルブロモアセテートを添加し、そして反応液
を１時間撹拌する。反応液を150mlのエーテルで
希釈し、そして90mlの0.3モル塩酸で抽出する。
水性層を１モル水酸化ナトリウムで塩基性とし、
75mlのエーテルで２回抽出する。抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を除去して3.98ｇのエ
チル３−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ベンジル｝フエノキシアセテートを
黄色油状物として得る。 上記エステル（4.45ｇ、11.0ミリモル）を60ml
のメタノール中に22mlの１モル水酸化カリウムと
一緒に溶かし、一夜室温にて撹拌する。メタノー
ルを減圧下に除去して残存する水性層を水で40ml
まで希釈し、そして50mlのエーテルで抽出する。
水性層を20mlまで濃縮し、１モル塩酸をPH５で沈
殿が生ずるまで滴下添加する。数時間放置後、上
澄液を塩酸塩と思われる油状の黄色沈殿から傾瀉
する。この物質を晶出させようと繰り返し試みた
が成功しなかつた。残存生成物（1.8ｇ）を20ml
の１モル水酸化カリウム中に溶かして0.5モルシ
ユウ酸によりPHを５に調整する。上澄液を油状の
黄色沈殿から傾瀉し、これを２：１のエタノー
ル：メタノール中に過剰のシユウ酸と一緒に溶か
し、そして加熱する。顆粒の白色結晶であるジオ
キサレート塩が冷却下に生成する。これを２：１
のエタノール：メタノールから２回再結晶させて
白色プリズム状の３−｛４−クロロ−α−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ベンジル｝フエノキシ
酢酸ジオキサレート、m.p.173−175゜（分解）、を
得る。C20H23ClN2O3・2C2H2O4の計算値：
C48.42，H4.53，N4.34，Cl5.50。実測値：
C48.21，H4.57，N4.48，Cl5.73。 例７：３−｛４−クロロ−α〔４−（３−メチルベ
ンジル）−１−ピペラジニル〕−ベンジル｝フエ
ノキシ酢酸 エステルのエチル３−｛４−クロロ−α−〔４−
（３−メチルベンジル）−１−ピペラジニル〕ベン
ジル｝フエノキシアセテートを例６の製法と同様
のやり方で製造する。エステル（4.8ｇ、10ミリ
モル）を90mlのメタノール中に10mlの４モル水酸
化カリウムと一緒に溶解する。一夜、室温にて撹
拌後、反応溶液を少量のゴム状の沈殿から傾瀉
し、かつ蒸発乾燥させる。残留物をクロロホルム
中に溶かし、50mlの１モル塩酸と一緒に振りま
ぜ、そして酸層をクロロホルムで２回抽出する。
クロロホルム抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を除去して5.1ｇのベージユ色の泡状物
を得る。生成物をわずかのエタノールを含むベン
ゼンから再結晶させて2.06ｇの３−｛４−クロロ
−α−〔４−（３−メチルベンジル）−１−ピペラ
ジニル〕ベンジル｝フエノキシ−酢酸を吸湿性白
色粉末、m.p.114−120゜、として得る。
C27H29ClN2O3・0.3C6H6・0.6H2Oの計算値：
C69.29、H6.46、N5.61、Cl7.10。実測値：
C69.30，H6.30，N5.43，Cl7.09。 例８：３−｛４−クロロ−α−〔４−（４−tert−
ブチルベンジル）−１−ピペラジニル〕ベンジ
ル｝フエノキシ酢酸 題記化合物を例７と同じ方法で製造し、５％イ
ソプロパノール：ベンゼン中の溶液を蒸発させる
ことによつてその塩酸塩として単離して吸湿性の
白色粉末、m.p.115−125゜（分解）、を得る。
C30H35ClN2O3・HCl・0.5C6H6・0.75H2Oの計算
値：C66.49，H6.85，N4.70，Cl11.89。実測値：
C66.14，H6.47，N4.71，Cl11.62。 例９：抗ヒスタミン活性 インヴイトロでの抗ヒスタミン活性：縦の
（longitudinal）筋肉をモルモツト（ハートレイ
（Hartley）、雄、250−400ｇ）の無傷回腸から単
離し、300mg張力下に器官浴に入れる。平衡にな
つてから１時間後に、ヒスタミンに対する累積濃
度−応答曲線〔バンロサム（Van Rossum）、ジ
エー・エム、（J.M.）、アーチ・イント・フアー
マーコダイン・セル・（Arch.Int，
Pharmacodyn.Ther.）143，229−330，1963〕を
得る。洗浄後、組織を１時間、試験化合物と一緒
にインキユベートして、もう一つのヒスタミン濃
度−応答曲線をつくる。抗ヒスタミン活性をpA2
値としてアランラクシヤナ（Arunlakshana）、
オー（O.）およびシールド、エイチ・オー．
（Schild，H.O.）の方法〔ブル．ジエー．フアー
マコル．（Br.J.Pharmacol.）、14，48−58，
1959〕によつて測定する。 第表：抗ヒスタミン効力検定の結果 化合物 pA2 * クロルシクリジン 8.6** Ａ 6.3 Ｂ 6.4 Ｃ 5.6 Ｄ 5.6 Ｅ 6.5 Ｆ 6.8 Ｇ 8.8 Ｈ 8.2 ＊ は著明な抗ヒスタミン効果を与える濃度のネ
ガテイブlogを示す（高いpA2値はより強力な
抗ヒスタミン活性を表わす）。 ＊＊ アール．ビー．バーロウ（R.B.Barlow）、
化学薬理字への入門、第２版、357頁、ウイリ
ー（Wiley）、ニユーヨーク、1964。 例10：製剤 (A)−注射液 成 分 １アンプル当りの量 式（）なる化合物 50.0mg 注射用水 全量 1.0ml 細かく砕いた活性化合物を注射用水に溶かす。
溶液をろ過し、オートクレーブで殺菌する。 (B)−坐 剤 成 分 坐剤当りの量 式（）なる化合物 50.0mg ココアバター 全量 2.0ｇ 又はWecobeeTM基剤 Wecobeeは商標であり、水素添加脂肪カルボ
ン酸である。 細かく砕いた活性化合物を融解した坐剤基剤
（ココアバターかWecobeeTM基剤かのいずれか）
と混合し、鋳型の中で注ぎ、そして冷却させて所
望の坐剤を得る。 (C)−シロツプ剤 成 分 ５ml当りの量 式（）なる化合物 50.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 全量 5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メ
チルパラベン、および芳香剤を全量の70％に当た
る水中に合併して溶かす。着色料と活性化合物を
残りの水に溶かしてから二液を混合し、ろ過によ
つて清澄にする。 (D)−錠 剤 成 分 錠剤当りの量 式（）なる化合物 50.0mg 乳 糖 110.0mg コーンスターチ（前もつてゼラチン状にしてお
いたもの） 2.5mg ジヤガイモデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を細かく砕き、まず粉末状の賦形剤
である乳糖と、次にコーンスターチ、ジヤガイモ
デンプン、そしてステアリン酸マグネシウムと混
合する。次にこれを圧縮して175mg重量の錠剤と
する。 (E)−カプセル 成 分 カプセル剤当りの量 式（）なる化合物 50.0mg 乳 糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0 細かく砕いた活性化合物を粉末賦形剤の乳糖、
コーンスターチ、およびステアリン酸と混合して
からゼラチンカプセルに充填する。 (F)−錠 剤 成 分 錠剤当りの量 式（）なる化合物 50.0mg プソイドエフエドリンHCl 60.0mg 乳 糖 62.5mg ジヤガイモデンプン 14.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg ゼラチン 2.8mg 錠剤を上記の処方で、前に例７(D)に記載した方
法によつて製造する。 (G)−シロツプ 成 分 ５ml当りの量 式（）なる化合物 50.0mg プソイドエフエドリンHCl 30.0mg リン酸コデイン 10.0mg グアイフエネシン 100mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg 香 料 適量 着色料 適量 グリセロール 500mg シヨ糖 2000mg 精製水 全量 5.0ml 式（）に加えて他の活性成分を含有するシロ
ツプ剤は、上記の成分で、上記例７(C)に記載した
のと同じ方法により製造される。 (H)−鼻噴霧剤 成 分 100.0ml当りの量 式（）なる化合物 ５ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 精製水 全量100.0ml 防腐剤を温かい精製水中に溶かし、25゜−30℃
まで冷却後に塩化ナトリウムと式（）なる化合
物を添加する。PHを次に5.5−6.5に調整し、精製
水を添加して終末容量を100mlとする。 (I)−眼科用液剤 成 分 100.0ml当りの量 式（）なる化合物 1.0ｇ 塩化ナトリウム 0.8ｇ 防腐剤 0.5ｇ 注射用水 全量 100.0ml この処方で鼻噴霧剤と同じ方法にて製造する。 (J)−局所クリーム 成 分 100ｇ当りの量 式（）なる化合物 5.0ｇ 乳化ワツクス，N.F. 15.0ｇ 鉱 油 5.0ｇ 白色ワセリン 5.0ｇ 防腐剤 0.25ｇ 精製水 全量 100ｇ 防腐剤をおよそ50ｇの温精製水中に溶かし、約
25゜−30゜まで冷却後に式（）なる化合物を加え
る。別の容器内に乳化ワツクス、鉱油、そして白
色ワセリンをよく混合し、そしておよそ70゜−80゜
まで加熱する。式（）なる化合物を含む水性溶
液を乳化ワツクス、鉱油とワセリンの温混合物
へ、激しく撹拌しながら、そして25℃まで冷却し
ながら添加する。さらに精製水を混合しながら添
加して全量を100.0ｇとする。 (K)−局所ローシヨン剤 成 分 100ml当りの量 式（）なる化合物 50.0ｇ カーボマー（Carbomer），N.F. 0.15ｇ トリエタノールアミン 0.15ｇ 防腐剤 0.5ｇ プロピレングリコール 5.0ｇ 精製水 全量 100ml 防腐剤をおよそ50ｇの温精製水中に溶かし、こ
の溶液を25゜−30℃まで冷却してから式（）な
る化合物を添加する。カーボマーを次に混合して
から、トリエタノールアミンおよびプロピレング
リコールを混合する。精製水を添加して全量を
100mlとし、これらをよく混合する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） ｛式中R1は−COOH，−CH＝CH−COOH，−
    （CH2）oCOOH又は−Ｏ−（CH2）oCOOH（ｎは１
    〜４である）であり；R2はアルキル（１〜４個
    の炭素原子）又は１−４個の炭素原子を有するア
    ルキル置換基を有していてもよいベンジルであ
    り；R3はアルコキシ（１−４個の炭素原子）、ア
    ルキル（１−４個の炭素原子）又はハロゲンであ
    る｝ で表わされる化合物又はその塩、エステルもしく
    はアミド。 ２ R2がメチル、メチルベンジル又はｔ−ブチ
    ルベンジルであり、そしてR3がクロロもしくは
    メトキシである特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ (E)−３−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１
    −ピペラジニル）ベンジル｝−ケイ皮酸、 ３−｛４−クロロ−２−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）ベンジル｝安息香酸、 ２−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）ベンジル｝安息香酸、 ４−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）ベンジル｝安息香酸、 ３−｛４−メトキシ−α−（４−メチル−１−ピ
    ペラジニル）ベンジル｝安息香酸、 ３−｛４−クロロ−α−（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）ベンジル｝フエノキシ酢酸、 ３−｛４−クロロ−α−（４−（３−メチルベン
    ジル）−１−ピペラジニル）ベンジル｝−フエノキ
    シ酢酸、および ３−｛４−クロロ−α−（４−（４−tert−ブチ
    ルベンジル）−１−ピペラジニル）ベンジル｝−フ
    エノキシ酢酸 からなる群から選択される化合物、ならびにその
    塩、エステルおよびアミドである、特許請求の範
    囲第１項の化合物。 ４ 式（） 〔式中R1は−COOH，−CH＝CH−COOH，−
    （CH2）oCOOH又は−Ｏ−（CH2）oCOOH（ｎは１
    〜４である）であり；R2はアルキル（１−４個
    の炭素原子）又は１−４個の炭素原子を有するア
    ルキル置換基を有していてもよいベンジルであ
    り；R3はアルコキシ（１−４個の炭素原子）、ア
    ルキル（１−４個の炭素原子）又はハロゲンであ
    る〕 で表わされる化合物又はその塩、エステルもしく
    はアミドならびに、１種以上の医薬として許容さ
    れる担体および場合によつては他の治療成分から
    なる医薬製剤。
JP59161452A 1983-08-01 1984-07-31 鎮静作用の弱い抗ヒスタミン剤 Granted JPS6056973A (ja)

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