CS252495B2 - Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin - Google Patents
Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS252495B2 CS252495B2 CS856654A CS665485A CS252495B2 CS 252495 B2 CS252495 B2 CS 252495B2 CS 856654 A CS856654 A CS 856654A CS 665485 A CS665485 A CS 665485A CS 252495 B2 CS252495 B2 CS 252495B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- pharmaceutically acceptable
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- -1 methylthio, methylsulfinyl Chemical group 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DESJPZBHDAQZLB-UHFFFAOYSA-N 2-(7-benzoyl-1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound C=12OC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DESJPZBHDAQZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CPUGJEXXTYFBLX-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-chlorobenzoyl)-1-benzofuran-5-yl]acetic acid Chemical compound C=12OC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CPUGJEXXTYFBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKXNPGFVKUGGKI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC(CC(O)=O)=CC2=C1OCC2 VKXNPGFVKUGGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 3
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUTBNKYATQJDLC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzofuran-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC=CC2=C1 XUTBNKYATQJDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXQIRRWHILWPAU-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-1-benzofuran-5-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC(CC(O)=O)=CC2=C1OC=C2 AXQIRRWHILWPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GROIWEPXPPESTL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(C=CO2)C1)C(C1=CC=CC=C1)=O.[Ca] Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(C=CO2)C1)C(C1=CC=CC=C1)=O.[Ca] GROIWEPXPPESTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2SC=CC2=C1 HOVPXJOSTYXDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJWAAOADLTZQA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2SC=CC2=C1 XIJWAAOADLTZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFITRZFNMVNKF-UHFFFAOYSA-N 2-(7-benzoyl-2,3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC=2CCSC=2C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 MMFITRZFNMVNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIWAWSVPXTVLX-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC=2CCOC=2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NOIWAWSVPXTVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXJICGWZLONHG-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-chlorobenzoyl)-2,3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC=2CCSC=2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZAXJICGWZLONHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDTUQSNRUFPNB-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(4-methylbenzenecarbothioyl)-1-benzofuran-5-yl]acetic acid;propan-2-amine Chemical compound CC(C)N.C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC(CC(O)=O)=CC2=C1OC=C2 LBDTUQSNRUFPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLNOSIZVSOUTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(thiophene-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl]acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC=2CCOC=2C=1C(=O)C1=CC=CS1 AJLNOSIZVSOUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarbothioyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=S)C=C1 NWPBFGWVZQGAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBEBDPJVSQPBIJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(C=CO2)C1)C(C1=CC=CC=C1)=O.[K] Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(C=CO2)C1)C(C1=CC=CC=C1)=O.[K] CBEBDPJVSQPBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJREAHCWNYPGH-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(C=CO2)C1)C(C1=CC=CC=C1)=O.[Mg] Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(C=CO2)C1)C(C1=CC=CC=C1)=O.[Mg] ZOJREAHCWNYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDPSRBDKNRPYOV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(CCO2)C1)C(C1=CC=C(C=C1)C)=S Chemical compound C(C)(=O)OC=1C=C(C2=C(CCO2)C1)C(C1=CC=C(C=C1)C)=S MDPSRBDKNRPYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WMAZTGFIAZPVLR-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)C2=CC(=CC=3CCOC32)CC(=O)O)C(=CC=C1)F Chemical compound FC1=C(C(=O)C2=CC(=CC=3CCOC32)CC(=O)O)C(=CC=C1)F WMAZTGFIAZPVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YIHJVBHGXREWML-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(C)C1=CC=C2OC=CC2=C1 Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=C2OC=CC2=C1 YIHJVBHGXREWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012308 Tagetes Nutrition 0.000 description 1
- 241000736851 Tagetes Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001805 anti-writhing effect Effects 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- ZIZHKQFWJMCSDD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2OCCC2=C1 ZIZHKQFWJMCSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylcyclohexanamine Chemical compound CC(C)NC1CCCCC1 UYYCVBASZNFFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkykových kyselin. Především se vynález týká derivátů benzofuran-5-yloctové kyseliny a benzofuran-5-ylpropinové kyseliny, jakož i benzothíofen-5-yloctové kyseliny a benzothiofen-5-ylpropionové kyseliny, popřípadě substituovaných v poloze 6 a obsahujících aroylový substituent v poloze 7. Vynález se také týká 2,3-dihydro analogů shora uvedených sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, přičemž všechny tyto sloučeniny mají obecný vzorec I
(i) kde
R_ znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce
HOC - CH - CH - CHO 2 I t 2
OH OH nebo
HnC 2 I
CH
I
O
R
CH ve kterém R znamená vždy stejnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X^ značí atom kyslíku nebo atom síry,
Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nezávisle substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru nebo fluoru, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylthioskupinu a čárkovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a jednotlivých (1)- a (d)-isomerů derivátů propinové kyseliny nebo propionátů.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty. Těchto farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, se používá jakožto analgetik, jako protizánětlivých a protihoreČnatých prostředků pro savce, přičemž se savcům podává účinná množství prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným excipientem nebo účinné množství samotné sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde má shora uvedený význam a znamená alkylovou skupinu, s halogenidem aroylkyseliny a potom se popřípadě převádí ester obecného vzorce I na volnou kyselinu, nebo se převádí ester obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester obecného vzorce I na jiný ester obecného vzorce I, přičemž ve vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.
Reakce s halogenidem aroylkyseliny se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle za teploty zpětného toku.
Sloučeniny obecného vzorce I spadají do dvou podskupin podle toho, znamená-li X^ atom kyslíku nebo atom síry. V rámci obou těchto podskupin jsou výhodnými sloučeninami, kde Ar znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo je nezávisle substituována alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru nebo fluoru, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu nebo methylsulfonylovou skupinu.
Nejvýhodnějšími jsou tyto sloučeniny: 7-benzoylbenzofuran-5-yloctová kyselina, d,l-2-(7-benzoylbenzofuran-5-yl)propionová kyselina, 7-(4-methylthiobenzoyl)benzofuran-5-yloctová kyselina, 7-(4-chlorbenzoyl)benzofuran-5-yloctová kyselina, d,1-2-[7-(4-methylthiobenzoyl)benzof uran-5-yl^] propionová kyselina a d,1-2-^7-(4-chlorbenzoyl)benzofuran-5-ylJpropíonová kyselina.
číslováni benzofuranové a benzothiofenové struktury je toto:
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:
Výrazem alkylová skupina se míní skupina obsahující toliko atomy uhlíku a vodíku s plně nasycenými vazbami a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terč.-butylová, isoamylová, pentylová, isopentylová a hexylová.
výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru nebo chloru.
Výrazem methylthioskupina se míní methylová skupina vázaná na arylovou skupinu prostřednictvím atomu síry.
Výrazem methylsulfinylová skupina se míní methylová skupina, která je vázána na arylovou skupinu prostřednictvím skupiny -SO- jakožto můstkového členu.
Výrazem methylsulfonylová skupina se opět míní methylová skupina vázaná na arylovou skupinu prostřednictvím skupiny vzorce -S02“.
Fenylové jádro může být substituováno toliko atomem vodíku nebo může být nezávisle substituováno jednou nebo několika skupinami uvedenými při definování významu symbolu Ar. Výrazem nezávisle substituovaný se míní, že jádro má více než jeden substituent, přičemž tyto substituenty jsou stejné nebo různé. Kombinace substituentů není nijak omezená.
Fenylové jádro může být substituováno jediným substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru, atom fluoru, methylsulfinyl, methylsulfonyl a methylthioskupinu. Jestliže fenylové jádro obsahuje toliko jeden substituent, je tento substituent s výhodou v poloze 4, tedy v para-poloze, třebaže alternativně může být v poloze orto nebo v poloze meta. Jestliže má fenylové jádro několik substituentů, je nejvýhodnější, aby byly stejného typu, i když mohou být také různé. Poloha v případě několika substituentů je zčásti dána chemizmem při jejich přípravě. Nejsou žádné zvláštní požadavky na jejich polohu, zvláště v případě různých substituentů. V případě trisubstituovaného fenylového jádra jsou však substituenty nejčastěji v poloze 2, 4 a 6. Do rámce vynálezu spadá také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I s pentasubstituovaným fenylovým jádrem, přičemž jsou substituovány všechny polohy 2, 3, 4, 5 a 6 například atomem chloru nebo methylovou skupinou.
Protože aromatický kruh je substituován methylovou skupinu a/nebo znamená-li Ar fenylovou skupinu substituovanou methylsulfinylovou skupinou, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat bud v opticky aktivní formě nebo ve formě racemických směsí. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny popisované sloučeniny v racemické formě. Tím však není míněno, že by byl vynález omezen na tuto racemickou formu, jsou vždy míněny jaké jednotlivé optické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou štěpit na své optické antipody o sobě známými způsoby štěpení, například separací (například frakcionovanou krystalizaci) diastereomerních solí připravených reakcí těchto sloučenin s opticky aktivními kyselinami. K dosažení takového rozdělení se může použít jakéhokoliv jiného vhodného způsobu.
Izolaci a čištění sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu a jejich meziproduktů je možné provádět jakýmkoliv vhodným způsobem, například filtrací, extrakcí, krystalizaci, sloupcovou chromatografii, chromatografii na tenké vrstvě, chromatografií na tlusté vrstvě nebo kombinací těchto způsobů. Specifická objasnění vhodných způsobů dělení a izolace jsou uvedeny v následujících příkladech praktického provedení. Samozřejmě se však může použít jakýchkoliv ekvivalentních způsobů dělení a izolace.
Farmaceuticky vhodnou solí může být jakákoliv sůl odvozená od anorganické nebo od organické báze, která nenarušuje účinnost základní sloučeniny a je pro subjekt netoxická.
Soli se mohou odvozovat od anorganických iontů, jako tvoří sodík, draslík, lithium, amonium, vápník, hořčík, dvojmocné železo, zinek, meč, dvojmocný mangan, hliník, trojmocné železo a trojmocný mangan. Obzvláště výhodnými solemi jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Farmaceuticky vhodné soli odvozené od organických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů, bázických ionexových pryskyřic, jako jsou například isopropyiamín, trimethylamin, diethylamín, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexyamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, thoebromin, puriny, piparazin, piperidín, n-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné bázické látky. Obzvláště výhodnými organickými bázemi jsou isopropyiamín, diethylamín, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné netoxické estery a jejich soli jsou vhodné jakožto analgetické prostředky, jako protizánětlivé prostředky, jako prostřed ky proti horečce, jako inhibitory cévních křečí, proti migréně, jako inhibitory srážení krevních destiček, jako fibrinolytické prostředky, jako relaxanty hladkého svalstva (například pro ošetřování bolestivých měsíčků). Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se může používat jak pro profylaktické tak pro terapeutické účely.
Prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, jsou tedy vhodné pro tišení bolestí a pro ošetřování a eliminaci zánětů. Prostředky jsou také vhodné pro tišení bolestí, které nejsou nutně spojeny se záněty, například migrény a pooperačních bolestí. Kromě toho tyto prostředky se mchou používat pro ošetřování jiných stavů, jako pyrexie, srážení krevních destiček, relaxace hladkého svalstva, vasospasmy a podobně.
Skríningové testy používající malých zvířat ke stanovení analgetické účinnosti zahrnují analgetickou zkoušku v případě myši (protisvíjivou) způsobem, který popsal Hendershot a Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 až 240 (1959).
Skríningové testy ke stanovení protizánětlivé účinnosti zahrnují karrageninem navozený zánět packy krysy způsobem, který popsal Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111,
544 až 547 (1962) a test s granulomem za použiti bavlněné pelety u krys způsobem, který popsal Meier a kol., Experientia 469 až 471 a modifikace těchto způsobů.
Kromě toho se protizánětlivé účinnost v určitých případech může hodnotit za použití adjuvant artritis testu, který popsal Pearson, Proč. Soč. Exp. Biol. Med., 91, 95 až 101 (1956). Jsou možné také zkoušky in vitro, například za použití synoviálních explantů pacientů s rheumatoidní arthritidou, kterou popsal Dayer a kol., J. Exp. Med. 145, 1 399 až 1 405 (1977). Všechny uvedené zkoušky jsou vhodné pro posouzení, zda-li mají sloučeniny obecného vzorce I protizánětlivou účinnost.
Obecně se potenciální protihorečnatý účinek posuzuje podle protizánětlivé účinnosti stanovené při shora uvedených testech.
Inhibice srážení krevních destiček se posuzuje turbidimetrickou metodou, kterou popsal Born, J. Physiol., (Londýn) 1962, str. 67 až 68 (1962).
Potenciální účinnost jakožto relaxantu hladkého svalstva se stanovuje in vitro za použití metody, kterou popsal Vickery, Prostaglandins, Med., 2^, 299 až 315 (1979) nebo Vickery, Prostaglandins Med., 2, 225 až 235 (1979).
Podávání účinných sloučenin obecného vzorce I, ve formě vhodných farmaceutických prostředků, je možné jakýmkoliv vhodným běžným způsobem pro podávání prostředků pro ošetřování bolestí, zánětů nebo horečky nebo pro předcházení těmto potížím. Podání může být například orální, parenterální nebo lokální ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, roztoky, suspenze, emulze, krémy, lotiony, aerosoly, masti a podobné formy, s výhodou ve formě jednotkových dávek vhodných pro jednoduché podání přesných dávek. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou látku obecného vzorce I a kromě toho mohou obsahovat jiná medicinální činidla, farmaceutické prostředky, nosiče, adjuvanty λ podobné látky.
Výhodným způsobem podávání ze shora uvedených způsobů je orální podání při běžném denním dávkovacím režimu upraveném podle stupně onemocnění. Obecně se podává dávka 0,02 až ;'O mg/kg tělesné hmotnosti účinné látky obecného vzorce I za den. Nejčastěji se podává denní dávka 0,05 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Tak například při ošetřování osoby o hmotnosti 70 kg bude denní dávka 1,4 až 1 400 mg, s výhodou 3,5 až 140 mg.
Pro takové orální podání se připravují farmaceuticky vhodné netoxické prostředky začleňováním jakýchkoli normálně používaných excipientů, jako je například mannitol farmaceuticky čistý, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, natriumsacharin, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně. Takové prostředky se upravují na formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků a podobných forem.
S výhodou farmaceutické prostředky mají formu pilulek nebo tablet, a proto prostředky obsahují vedle účinné látky obecného vzorce I ředidlo, jako je například laktóza, sacharóza, dikalciumhydrogenfosfát, složku usnadňující rozpadnutí, jako je například škrob nebo jeho deriváty, mazadlo, jako je stearát hořečnatý a podobně, a pojivo, jako je škrob, arabská klovatina, polyvinylpyrrolidon, želatina, celulóza a její deriváty a podobně.
Obecně farmaceuticky přijatelné prostředky obsahují hmotnostně 1 až přibližně 90 % farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu a hmotnostně 99 až 10 % vhodného farmaceutického excipientů. S výhodou obsahují hmotnostně 3,5 až 60 % farmaceuticky přijatelné sloučeniny, přičemž zbytek tvoří farmaceuticky vhodný excipien.
Očinné látky obecného vzorce I se mohou zpracovávat na formu čípků za použití například polyethylenglykolů (PEG), například polyethylenglykolu 1 000 (96%) a polyethylenglykolu 4 000 (4%) jakožto nosiče. Farmaceutické prostředky, podávané v kapalné formě, se mohou připravovat například rozpouštěním, dispergováním a podobnými způsoby účinné sloučeniny popsané výše a popřípadě pomocných látek v nosiči, jako je voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobně za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě farmaceutické podávané prostředky mohou také obsahovat menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou například smáčedla a emulgátory, pufrující látky upravující hodnotu pH a podobně. Jako příklady takových netoxických látek se uvádějí octan sodný, sorbitanmonolaurát a triethanolaminoleát a podobně.
Skutečné způsoby přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známé nebo odvoditelné pro odborníky v oboru. Jsou popsány například v publikaci Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16 vydání, 1980. V každém případě mají farmaceutické prostředky obsahovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky potřebném množství v závislosti na příslušných podmínkách ošetřování zdravotních potížích.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také relaxanty hladkého svalstva dělohy, a proto jsou také vhodné jako prostředky pro udržování těhotenství těhotných savců příznivě působící na matku a/nebo plod až do doby, která se považuje za ukončení těhotenství z lékařského hlediska. Avšak v případech, když již započal například porod, to znamená kontrakce dělohy matky zvláště v období očekávaného porodu, podání sloučenin zde výše popsaných nemůže prodloužit těhotenství. V případě, kdy se však těhotenství chce mírně prodloužit, kteréžto prodloužení by bylo příznivé pro matku a/nebo pro plod, jsou účinné látky podle vynálezu použitelné.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou však vhodné jako prostředky pro oddálení nebo odsunutí začátku porodu. Výrazem odsunutí začátku porodu se míní oddálení začátku porodu podáním účinné látky obecného vzorce I v kterékoli chvíli před započetím kontrakcí děložního svalstva. Tím se míní zabránění potratu předčasným porodem, před tím než je plod životaschopný, a oddálení porodu předčasného, kterýžto výraz se někdy používá v souvislosti s předčasným porodem provedeným později v těhotenství, kdy plod je životaschopný. V obou případech se prostředky podávají profylakticky, aby se podáním působilo proti započetí porodu. Toto podávání je obzvláště vhodné v případě žen, které mají za sebou již spontánní potraty nebo předčasné porody (to je porody před vypočteným termínem). Takové podávání je užitečné také v případech, kdy jsou klinické indikace, že by se těhotenství mohlo ukončit před takovým termínem a bylo by to považováno za příznivé pro matku a/nebo plod.
Se zřetelem na živočichy se takového ošetření také může použít k synchronizaci porodů u skupiny březích živočichů, aby k porodu došlo přibližně ve stejnou dobu nebo v žádané době a/nebo na žádaném místě, kde se porod může snadněji zvládnout.
Odsunutím porodu se zde míní oddálení porodu způsobené podáním sloučenin obecného vzorce I, kdy již začaly kontrakce děložního svalstva. Stav rodičky, včetně doby v těhotenství, kdy započaly kontrakce, závažnost kontrakcí a doba trvání kontrakcí ovlivňují výsledky dosažené podáním sloučenin obecného vzorce I. Tak například se může snížit intenzita a/nebo doba trvání kontrakcí (porod se prodlouží) nebo mohou kontrakce ukončit. V závislosti na stavu rodičky se tedy v obou případech porod může prodloužit, přičemž působení může být slabé nebo za určitých okolností silnější. Takovým podáváním se může předcházet spontánímu potratu, porod se může usnadňovat a učinit méně bolestným pro matku, nebo se může posunout na vhodnější dobu a/nebo na vhodnější místo.
Ve všech případech podání sloučenin obecného vzorce I, jakožto relaxantů děložního hladkého svalstva, jak zde bylo vyloženo, by bylo v souladu s nejlepšími a/nebo přijatelnými praktikami medicíny nebo vecerinárního lékařství, právě tak jako s maximálně příznivým působením na matku a plod. V podávání se však nepokračuje, jestliže plod v děloze zemře.
Při ošetřování se terapeuticky účinné pnožství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, podává těhotným savcům jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oboru. Sloučenina se může podávat bud samotná nebo ve směsi s jinou sloučeninounebo sloučeninami, jak bylo uvedeno shora, nebo ve směsi s farmaceutickými prostředky, nosiči pomocnými a podobnými látkami. Taková sloučenina nebo takové sloučeniny obecného vzorce I nebo takové prostředky se mohou podávat orálně, parenterálně, bud ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem. Zpravidla se podávají farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky účinnou látku a jeden nebo několik farmaceutických nosičů nebo pomocných látek.
Podávatelné farmaceutické prostředky mohou mít formu orálních tablet, vaginálních nebo děložních tablet nebo čípků, pilulek, kapslí kapalných roztoků, suspenzí nebo podobných prostředků, s výhodou jednotkových dávkovačích forem vhodných pro jednoduché podávání přesných dávek. Mezi běžné netoxické pevné nosiče se například zahrnuje mannitol farmaceutické čistoty, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, natriumsacharin, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně.
Očinná sloučenina shora uvedená se může formulovat na čípky za použití například polyalkylenglykolů, například polypropylenglykolu jako nosiče. Kapalné farmaceutické prostředky se mohou připravovat například rozpuštěním, dispergací a podobně shora uvedené účinné sloučeniny a vhodných farmaceutických pomocných látek v nosiči, jako je například voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobné látky za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě se také mohou podávat farmaceutické prostředky obsahující menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgátory, pufry a podobné látky, jako například octan sodný, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát a podobně. Přísluš7 né způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou známy odborníkům v oboru a jsou popsány například v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. vydání, 1980. Prostředek určený k podávání v každém případě obsahuje účinnou sloučeninu nebo sloučeniny v účinném množství k odložení začátku porodu, nebo k prodloužení porodu, jestliže kontrakce dělohy již nastaly. Obecnou denní dávkou účinné sloučeniny je 0,5 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se denně podává jedna dávka nebo pravidelně az 3 nebo 4 menší dávky denně. Množství podávané účinné sloučeniny závisí na její relativní účinnosti.
Výchozí látky pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II jsou bud známé z literatury a z části také dostupné na trhu, nebo se dají vyrobit sledem reakcí, který je popsán v našem souvisejícím československém patentu č. 252 ^76.
Následující příklady objasňují vynález, ani?, by ho jakkoli omezovaly. Pokud není jinak uvedeno, provádějí se reakce při teplotě místr.csti, přičemž se teplotou místnosti míní teplota 20 až 30 °C.
Příklad 1
Způsob výroby ethyl £/7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátu]
Do roztoku 10,0 g ethyl-[ 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetátu] ve 120 ml dichlormethanu a 9,0 g 4-methylthiobenzoylchloridu se přidá 12 ml chloridu cíničitého. Směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně 3 hodin, ochladí se a vnese do vody. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem, spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá ethyl-Q/7~/4-methylthiovenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátJ o teplotě tání 64 až. 66 °C.
Jestliže se postupuje podobným způsobem, ; 1- nahradí se vhodí.ým aroylchloridem 4-methylthiobezoylchlorid, mohou se připravit odpovídajíc.) -aroylsubstituované 2,3-dihydrobenzofuranové a 2,3-dihydrobenzothiofenové snalogv ethyl-|?7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátJ nebo aikoxy nebe alkyl-6-substituované benzofurany.
Příklad 2
Způsob výroby ethyl-£d,l-2-/7-4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/propionátiJ
Do roztoku 4,15 ml isopropylcyklohexylaminu v suchém tetrahydrofuranu se za teploty 0 °C přidá 16,6 ml 1,6M roztoku n-butyllithia. Po 3Ó minutách se tento roztok ochladí na teplotu -78 °C a vnese do roztoku 9,0 g ethyl-Q/7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátuJ ve 100 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Po 30 minutách se do tohoto roztoku přidá 4,0 ml jodmethanu, přičemž se teplota stále udržuje na -78 °C. V následujících okamžicích 30 minut se roztok nechá ohřát na'teplotu místnosti. Po další dvouhodinové prodlevě při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi ledu a ethylacetátu a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty organické se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a po chromatografií se odpaří, čímž se získá titulní sloučenina ve formě oleje.
Za použití tohoto způsobu se všechny ostatní acetátové sloučeniny, připravené způsobem podle příkladu 1, mohou převést na odpovídající propionáty.
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctové
Roztok 10,0 g ethyl-£/7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátuJ 50 ml methanolu, 200 ml vody a 1 g hydroxidu sodného se udržuje na teplotě zpětného toku
4 9 5 po dobu přibližně 2 hodin. Reakční směs se pak ochladí a promyje se etherem. Etherem promytý vodný zbytek so okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se extrahuje ethylacetátem. Spojeně organické extrakty so promyjí vodou a odpaří, čímž se získá odparek, který se překrystalujo ze směsi acetonu a hexanu. Dostane se kyselina 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydro benzofuran-5-yloctová o teplotě·tání 150 až 152 °C.
Jestliže se postupuje podobným způsobem, ale ethy1-^7-/4-methylthiobenzoyl-/-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetát] se nahradí libovolnou 2,3-dihydroslouěeninou připravenou podle příkladu 1 a 2, mohou se získat volné kyseliny, jak je ilustrováno na těchto sloučeninách:
kyselina 2-benzoyl-2,3-dihydrobenzofurnn-5-yloctová o teplotě tání 148 až 150 °C, kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 170 až 171 °C, kyselina 7-/2,6-difluorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 161 až 163 °C, kyselina 7-/2-thiofenylkarbonyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 111 až 112 °C, kyselina 7-benzoyl-2,3-dihydrobenzothiofen-5-yloctová o teplotě tání 167 až 169 °C a kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzothiofen-5-yloctová o teplotě tání 137 až 138 °C.
Příklad 4
Způsob výroby 2,3-dihydroxyprop-l-jl-f7-/4-methylthiobenzoyl/-benzofuran-5-yl/acetátg
Do roztoku 1,5 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu v 30 ml acetonu se přidá 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a míchá se za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Tento roztok se pak vnese do systému tvořeného etherem a vodou, extrahuje se etherem, promyje šestkrát vodou, vysuší a odpaří. .Po chromatografií na silikagelu se získá připravovaný 2,3-dihydroxypropan-l-yl-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 88 až 90 °C. Jestliže se postupuje podobným způsobem, ale použije se vhodné 2,2-dialkyl-l,3-dioxolan-4-methylové sloučeniny podle příkladu 1, připraví se další 2,3-dihydroxyprop-l-ylestery podle vynálezu.
Příklad 5
Zpiisob výroby natrium-7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu
Do roztoku 250 mg kyseliny 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu sodného ve formě 0,lN roztoku. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se vyjme do 2 ml methanolu, načež se provede vysrážení etherem, čímž se získá natrium-7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-ylacetát.
Podobně se připravují jiné soli, například amonné a draselné soli kyseliny 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctové, za použití hydroxidu amonného nebo hydroxidu draselného místo hydroxidu sodného.
Podobným způsobem se jiné deriváty kyseliny octové a kyseliny propiové, připravené způsobem podle příkladu 3 a 4 mohou převádět na odpovídající sodné, draselné a amonné soli, jak formou příkladů je doloženo na těchto sloučeninách:
natrium-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 130 °C (jako trihydrát) a kalium-7-4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 148 až 151 °C.
Příklad 6
Způsob výroby 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetátu vápenatého
Do roztoku 200 mg kyseliny 7-benzoylbenzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě O,1N roztoku, čímž se získá roztok obsahující 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát draselný. Roztok 60 mg uhličitanu vápenatého v minimálním množství IN kyseliny chlorovodíkové potřebném pro rozpuštění uhličitanu vápenatého se pufruje 150 mg pevného chloridu amonného, načež se přidá 5 ml vody. Takto získaný pufrovaný vápenatý roztok se pak vnese do roztoku 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetátu draselného a vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, aby se získal 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát vápenatý.
Podobně se připraví 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát hořečnatý, za použití uhličitanu hořečnatého místo uhličitanu vápenatého.
Podobně použitím jiných karboxylových kyselin z příkladu 3 a 4 místo kyseliny 7-benzoylbenzofuran-5-yloctové se získají odpovídající hořečnaté a vápenaté soli, jak formou příkladu je doloženo na této soli:
7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát vápenatý o teplotě tání 148 °C (rozklad).
Příklad 7
Způsob výroby 7-/4-methoxybenzoyl/-benzofuran-5-ylacetátu mědnatého
Do roztoku 200 mg kyseliny 7-/4-methoxybenzoylbenzofura-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě 0,lN roztoku. Rozpouštědlo se odežene stripováním a zbytek se rozpustí v 5 ml vody. Takto získaný vodný roztok 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu draselného se vnese do roztoku 150 mg trihydrátu dusičnanu mědnatého v 5 ml vody. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje vodou a suší na vzduchu. Tak se získá 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylacetát mědnatý.
Podobným způsobem se sloučeniny, získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3, mohou převést na odpovídající mědnaté soli.
Příklad 8
Způsob výroby isopropylamin-^7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátuJ
Na roztok 200 mg kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 15 ml horkého benzenu se působí 60 mg isopropylaminu. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, promyje etherem a suší, čímž se získá isopropylaminová sůl kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové.
Podobně se získají další aminové soli, například diethylaminová sůl, ethanolaminová sůl, piperidinová sůl, tromethaminová sůl, cholinová sůl a kafeinová sůl kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové, za použití odpovídajících aminů místo isopropylaminu.
Stejným způsobem se mohou sloučeniny získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3 převádět na odpovídající isopropylaminové, diethylaminové, ethanolaminové, piperidi nové, tromethaninové, cholinové a kafeinové soli.
Příklad 9
| Složky | Množství, mg/tableta |
| kyselina d,l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionové | 25 |
| kukuřičný škrob | 20 |
| laktóza, sušená rozprašováním | 153 |
| stearát hořečnatý | 2 |
| Shora uvedené složky se důkladně promísí | a lisují se na jednotlivé tabletky s ryskou |
Příklad 10
| Složky | Množství, mg/tableta |
| účinná látka | 100 |
| laktóza, sušená rozprašováním | 148 |
| stearát hořečnatý | 2 |
| Shora uvedené složky se důkladně promísí | a vnesou se do tvrdé želatinové kapsle. |
Příklad 11
| Složky | Množství, mg/tableta |
| účinná látka | 200 |
| kukuřičný škrob | 50 |
| laktóza | 145 |
| stearát hořečnatý | 5 |
| Shora uvedené složky se důkladně promísí ryskou. | a slisují se na jednotlivé tablety opatřené |
| Příklad 12 | |
| Složky | Množství |
| účinná látka | 0,2 g |
| KH2PO4 pufr (0,4M roztok) | 2,0 ml |
| hydroxid draselný (IN) | do hodnoty pH 7 |
voda (destilovaná, sterilní) do množství 20 ml
Příklad 13
Připravuje se orálně podávaná suspenze tohoto složení
| Složky | Množství |
| účinná látka | 0,1 g |
| kyselina fumarová | 0,5 g |
| chlorid sodný | 2,0 g |
| methylparaban | 0,1 g |
| granulovaný cukr | 25,5 g |
| sorbitol (70% roztok) | 12,85 g |
| Veegum K (výrobek firmy Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| chutová přísada | 0,035 ml |
| barvivo | 0,5 mg |
| destilovaná voda | do 100 ml |
Příklad 14
| Lokální prostředek | |
| Složky | Množství, g |
| účinná látka | 0,2 až 2,0 |
| Spán 60 | 2 |
| Tween 60 | 2 |
| minerální olej | 5 |
| vaselina | 10 |
| methylparaban | 0,15 |
| propylparaban | 0,05 |
| butylovaný hydroxyanisol (BHA) | 0,01 |
| voda | do 100 g |
Všechny shora uvedené složky, kromě vody, se smísí a udržují se na teplotě 60 °C za míchání. Při teplotě 60 °C se pak přidá dostatečné množství vody za intenzivního míchání k emulgování složek a voda se pak doplní na 100 g.
Ochranné známky v příkladech 13 a 14 označují tyto látky:
Veegum K jo koloidní hlinka na bázi křemičitan hořečnatohlinitého, která se používá jako anorganický emu 1 g.il or, suspendační prostředek nebo želatinizační prostředek.
Tween 60 je polyoxyethylenový derivát sorbitolu, který se používá jako povrchově aktivní', látka.
Spán 60 je hexatan-ester sorbitolu, který se používá jako emulgátor.
Příklad 15
Čípky o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví z této směsi·:
kyselina 7-/methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloxtová 25 mg, witepsol H-15 /triglyceridy nasycených mastných kyselin rostliných olejů/, produkt společnosti Riches-Nelson, lne.,
New York, N.Y., (USA) k doplnění.
Příklad 16
Skríningový test protizánětlivé účinnosti
Orální protizánetová účinnost se stanoví za použití karrageninem navozeného zánětu packy krysy způsobem, který popsal Winter a kol·., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., III, 544 až 547 (19621 .
Použije se samičky krysy o hmotnosti 80 až 90 g. Zkoušená látka se podá v hodině 0 orálně v 1 ml vodného nosiče. V hodině 1 se do pravé přední packy vstřikne 0,05 ml 1% roztoku (v 0,9% roztoku chloridu sodného) karrageninu, přičemž toto vstřiknutí způsobí zánět packy. Krysy se usmrtí v hodině 4, obě zadní packy se oddělí a jednotlivě se stanoví jejich hmotnosti. Procentuální přírůstek rozměru packy se vypočte ze vztahu:
hmotnost pravé packy - hmotnost levé packy χ hmotnost pravé packy
Čím menší je vzrůst rozměru packy, tím menší je stupeň zánětu a tím větší je protizánětlivá účinnost.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, vykazují protizánětlivou účinnost uvedenou v tabulce I:
Tabulka 1
Ar R^ Χχ X2 R2 R3 Fenylbutazon % 1
Protizánětlivá účinnost fenyl fenyl
4-CH3S-fenyl
1,5
Tabulka 1 pokračování
Ar R^ Χχ X2
Fenylbutazon % 1 Protizánětlivá účinnost
4-Cl-fenyl
4-CH3S-fenyl
4-Cl-fenyl
4-Cl-fenyl
CH,
0,5
1,5
Příklad 17
Skríningový test analgetické účinnosti
Potenciální orální analgetická účinnost se stanový za použití myši analgetizované (proti svíjení) zkouškou, kterou popsal Hendershot a Forsieth, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
125, 237 až 240 (1959).
Zkoušená látka se podává orálně ve vodném nosiči v hodině 0 samečkovi myši Swiss-Webster o hmotnosti 18 až 20 g. Za 20 minut se intraperitoneálně vstřikuje 0,5 ml 0,02% roztoku fenylchinonu. Tento roztok navozuje svíjení. Celkový počet myší, které se svíjejí a střední počet křečí na myš udává účinnost zkoušené sloučeniny, menší svíjení znamená větší účinnost prostředku. Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, vykazují analgetickou účinnost uvedenou v tabulce II.
Tabulka II
Analgetická účinnost (Aspirin = 1) (Aspirin = kyselina acetylsalicylová) fenyl fenyl
4-CHjS-fenyl
4-Cl-fenyl
4-CHjS-fenyl
4-Cl-fenyl
4-Cl-fenyl
CH,
CH,
Claims (1)
- Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofen- kdeR_ (1) znamená atom vodíku nebo skupinu vzorceH,,C - CH 2 fCH IOH OHCHn neboHOC 2 ICH - CH.I 2 vR· NRAr ve kterém R znamená vždy stejnou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, značí atom kyslíku nebo atom síry, znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nezávisle substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru nebo fluoru, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu nebo methylthioskupinu a čárkovaná čárá znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IIΗ H (II) kde X^ má shora uvedený význam a R' znamená alkylovou skupinu, s halotjenidem aroylkyseliny a potom se popřípadě převádí ester obecného vzorce I na volnou kyselinu, nebo se převádí ester obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester obecného vzorce I na jiný ester obecného vzorce I, přičemž ve vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856654A CS252495B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51354583A | 1983-07-14 | 1983-07-14 | |
| CS845459A CS252476B2 (en) | 1983-07-14 | 1984-07-13 | Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production |
| CS856654A CS252495B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS252495B2 true CS252495B2 (cs) | 1987-09-17 |
Family
ID=25746173
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856654A CS252495B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
| CS856652A CS252493B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin |
| CS856653A CS252494B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS856652A CS252493B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin |
| CS856653A CS252494B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS252495B2 (cs) |
-
1985
- 1985-09-18 CS CS856654A patent/CS252495B2/cs unknown
- 1985-09-18 CS CS856652A patent/CS252493B2/cs unknown
- 1985-09-18 CS CS856653A patent/CS252494B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS252494B2 (cs) | 1987-09-17 |
| CS665385A2 (en) | 1987-01-15 |
| CS252493B2 (cs) | 1987-09-17 |
| CS665285A2 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4232038A (en) | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| JPS63258831A (ja) | ロイコトリエンアンタゴニストの改良 | |
| JPS6254792B2 (cs) | ||
| UA64791C2 (en) | Quinoline derivatives, a method for the preparation thereof, a pharmaceutical composition and a method for treatment of diseases resulting from pathological inflammation or autoimmunity | |
| JP2010143937A (ja) | 抗凝血薬として用いるクマリン誘導体 | |
| EP0041711B1 (en) | 6-chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof, process for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS252476B2 (en) | Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production | |
| GB2114565A (en) | Amino carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JPS6254109B2 (cs) | ||
| EP0130044A1 (en) | Pyridine derivatives | |
| US4156002A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| FR2540109A1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| JPH0222059B2 (cs) | ||
| CS252495B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin | |
| FR2460947A1 (fr) | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| JPH0559117B2 (cs) | ||
| US4366158A (en) | 1-(8-Quinolyl)-2-pyrrolidone and its pharmaceutical compositions | |
| EP0082404B1 (en) | Novel forms of diflunisal and related compounds | |
| US4780480A (en) | Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids | |
| EP0114632A1 (en) | 5-(4-Vinyl- or 4-ethynylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2-A)-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4542158A (en) | Prodrug esters of diflunisal and related compounds | |
| JPS6254110B2 (cs) | ||
| CS255856B2 (en) | Process for preparing alkylendiaryl derivatives | |
| US4816473A (en) | Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids | |
| US3979468A (en) | 4'-Chloro-4-ethynylbiphenyl and method of preparing same |