CS252494B2 - Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin. Především se vynález týká derivátů benzofuran-5-yloctové kyseliny a benzofuranu-5-ylpropionové kyseliny, jakož i benzothiofen-5-ylpropionové kyseliny, popřípadě substituovaných v poloze 6 a obsahujících aroylový substituent v poloze 7. Vynález se také týká 2,3-dihydroanalogů shora uvedených sloučenin nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, přičemž všechny tyto sloučeniny mají obecný vzorec I

kde značí atom kyslíku nebo atom siry,

Ár znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu_ nezávisle substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru, methylsulfonylovou skupinu nebo methylthioskupinu, a čárkovaiíá čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a jednotlivých (1)- a (d)-isomerů derivátů propionové kyseliny nebo propionátů.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků ve směsi s farmaceuticky vhodnými excipienty. Těchto farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I, se používá jakožto analgetik, jako protizánětlivých a protihorečnatých prostředků pro savce, přičemž se savcům podává účinné množství prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným excipientem nebo účinné množství samotné sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce X a jejich farmaceuticky přijatelných solí, který spočívá v tom, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce V

kde Ar, a X^ mají shora uvedený význam a R^ znamená esterotvornou skupinu, alkylačním prostředkem v přítomnosti silné báze a potom se popřípadě převádí ester obecného vzorce I na volnou kyselinu, nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na jiný ester sloučeniny obecného vzorce I, přičemž ve vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.

Jako alkylační prostředek se obvykle používá methyljodid. Alkylace se většinou provádí za teploty -78 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I spadají do dvou podskupin podle toho, znamená-li X^ atom kyslíku nebo atom síry. V rámci obou těchto podskupin jsou výhodnými sloučeninami, kde Ar znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je nesubstituována nebo je nezávisle substituována alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru, methylthioskupinu a methylsulfonylovou skupinu. Nejvýhodnějšími jsou tyto sloučeniny: 7-benzoylbenzofuran-5-yloctová kyselina, d,l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionová kyselina, 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctová kyselina, 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctová kyselina, d,l-2-£7-/4-methylthiobenzoVi/benzofuran-5-ylJpropionová kyselina a 0,1-2-^7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yÍ]propionová kyselina.

Číslování benzofuranové a benzothiofenové struktury je toto:

3

Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:

Výrazem methylsulfonylová skupina se míní methylová skupina vázaná na arylovou skupinu prostřednictvím skupiny vzorce -SC^Fenylové jádro může být substituováno toliko atomy vodíku nebo může být nezávisle substituováno jednou nebo několika skupinami uvedenými při definování významu symbolu Ar. Výrazem nezávisle substituovaný” se míní, že jádro má více než jeden substituent, přičemž tyto substítuenty jsou stejné nebo různé. Kombinace substituentů není nijak omezená.

Fenylové jádro může být substituováno jediným substituentem jako je například methoxyskupina nebo atom chloru. Jestliže fenylové jádro obsahuje toliko jeden substituent, je tento substituent s výhodou v poloze 4, tedy v para-poloze, třebaže alternativně může být v poloze orto nebo v poloze meta. Jestliže má fenylové jádro několik substituentů, je nejvýhodnější, aby byly stejného typu i když mohou být také různé. Poloha v případě několika substituentů je zčásti dána chemismem při jejich přípravě. Nejsou žádné zvláštní požadavky na jejich polohu, zvláště v případě různých substituentů. V případě trisubstituovaného fenylového jádra jsou však substituenty nejčastěji v poloze 2, 4 a 6. Do rámce vynálezu spadá také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a pentasubstituovaným fenylovým jádrem, přičemž jsou substituovány všechny polohy 2, 3, 4, 5 a 6 například atomem chloru nebo methylovou skupinou.

Protože aromatický kruh je substituován methylovou skupinou a/nebo znamená-li Ar fenylovou skupinu substituovanou methylsulfonylovou skupinou, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat bud v opticky aktivní formě nebo ve formě racemických směsí. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny popisované sloučeniny v racemické formě. Tím však není míněno, že by byl vynález omezen na tuto racemickou formu, jsou vždy míněny také jednotlivé optické isomery sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou štěpit na své optické antipody o sobě známými způsoby štěpení, například separací (například frakcionovanou krystalizači) diastereomerních solí připravených reakcí těchto sloučenin s opticky aktivními kyselinami.

K dosažení takového rozdělení se může použít jakéhokoliv jiného vhodného způsobu.

Izolaci a čištění sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu a jejich meziproduktů je možné provádět jakýmkoliv vhodným způsobem, například filtrací, extrakcí, krystalizači, sloupcovou chromatografií na tenké vrstvě, chromatografií na tlusté vrstvě nebo kombinací těchto způsobů. Specifické objasnění vhodných způsobů dělení a izolace jsou uvedeny v následujících příkladech praktického provedení. Samozřejmě se však může použít jakýchkoliv ekvivalentních způsobů dělení a izolace.

Farmaceuticky vhodnou solí může být jakákoliv sůl odvozená od anorganické nebo od organické báze, která nenarušuje účinnost základní sloučeniny a je pro subjekt netoxická. Soli se mohou odvozovat od anorganických iontů, jako tvoří sodík, draslík, lithium, amonium, vápník, hořčík, dvojmocné železo, zinek, med, dvojmocný mangan, hliník, trojmocné železo a trojmocný mangan. Obzvláště výhodnými solemi jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a horečnaté soli. Farmaceuticky vhodné soli odvozené od organických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů, bázických ionexových pryskyřic, jako jsou například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamid, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, thoebromin, puriny, piperazin, piperidin, n-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné bázické látky. Obzvláště výhodnými organickými bázemi jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyklohexylamin, cholin £ kofein.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné netoxické estery a jejich soli jsou vhodné jakožto analgetické prostředky, jako protizánetlivé prostředky, jako prostředky proti horečce, jako inhibitory cévních křečí, proti migréně, jako inhibitory srážení krevních destiček, jako fibrinolytické prostředky, jako relaxanty hladkého svalstva (například pro ošetřování bolestivých měsíčků). Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se může používat jak pro profylaktické tak pro terapeutické účely.

Prostředky, obsahující sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, jsou tedy vhodné pro tišení bolestí a pro ošetřování a eliminaci zánětů. Prostředky jsou také vhodné pro tišení bolestí, které nejsou nutně spojeny se záněty, například migrény a pooperačních bolestí. Kromě toho tyto prostředky se mohou používat pro ošetřování jiných stavů, jako pyrexie, srážení krevních destiček, relaxace hladkého svalstva, vasospasmy a podobně.

Skríningové testy používající malých zvířat ke stanovení analgetické účinnosti zahrnující analgetickou zkoušku v případě myši {protisvíjivou) způsobem, který popsal Hendershot .152494 a Ι·*π t ή a i t h , J. ΓΙι.ι ί >! . Ηχμ. Thor., 12 5 , 2 37 až 240 (1959).

Skt íii i titfovr* Tm,ty n.· stanovení protizánětlivé účinnosti zahrnují karrageninem navozený zánět packy krysy způsobem, který popsal Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111,

544 až 547 (1962) a test s granulomem za použití bavlněné pelety u krysy způsobem, který popsal Meier a kol., Expcri.ent.ia j/, 469 až 471 a modifikace těchto způsobů.

Kromě toho se protinúnetlivá účinnost v určitých případech může hodnotit za použití adjuvant artritis testu, který popsal Pearson, Proč. Soc. Exp. Biol. Med.¹, 91, 95 až

101 (1956). Jsou možné také zkoušky in vitro, například za použití synoviálních explantů pacientů s rheumatoidní arthrididou, kterou popsal Dayer a kol., J. Exp. Med. 145, 1 399 až 1 404 (1977). Všechny uvedené zkoušky jsou vhodné pro posouzení, zda mají sloučeniny obecného vzorce I protizánětlivou účinnost.

Obecné se potenciální protihorečnatý účinek posuzuje podle protizánětlivé účinnosti stanovené při shora uvedených testech.

Inhibice srážení krevních destiček se posuzuje turbidimetrickou metodou, kterou popsal Born, J. Physiol., (Londýn) 1962, str. 67 až 68 (1962).

Potenciální účinnost jakožto relaxantu hladkého svalstva se stanovuje in vitro za použití metody, kterou popsal Vickery, Prostaglandins Med., 2., 299 až 315 (1979) nebo Vickery, Prostaglandins Med., 2^, 225 až 235 (1979).

Podávání účinných sloučenin obecného vzorce I, ve formě vhodných farmaceutických prostřed ků, je možné jakýmkoliv vhodným běžným způsobem pro podávání prostředků pro ošetřování bolestí, zánětů nebo horečky nebo pro předcházení těmto potížím. Podání může být například orální, parenterální nebo lokální ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, roztoky, suspenze, emulze, krémy, lotiony, aerosoly, masti a podobné formy, s výhodou ve formě jednotkolvých dávek vhodných pro jednoduché podání přesných dávek. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat běžné farmaceutické nosiče nebo excipienty a účinnou látku obecného vzorce I a kromě toho mohou obsahovat jiná medicinální činidla, framaceutické prostředky, nosiče, adjuvanty a podobné látky.

Výhodným způsobem podávání ze shora uvedených způsobů je orální podání při běžném denním dávkovacím režimu upraveném podle stupně onemocnění. Obecně se podává dávka 0,02 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti účinné látky obecného vzorce I za den. Nejčastěji se podává denní dávka 0,05 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Tak například při ošetřování osoby o hmotnosti 70 kg bude denní dávka 1,4 až 1 400 mg, s výhodou 3,5 až 140 mg.

Pro takové orální podání se připravují farmaceuticky vhodné netoxické prostředky začleňováním jakýchkoli normálně používaných excipientů, jako je například mannitol, farmaceuticky čistý, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, natriumsacharin, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně. Takové prostředky se upravují na formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků a podobných forem.

S výhodou farmaceutické prostředky mají formu pilulek nebo tablet, a proto prostředky obsahují vedle účinné látky obecného vzorce I ředidlo, jako je například laktóza, sacharóza, dikalciumhydrogenfosfát, složku usnadňující rozpadnutí, jako je například škrob nebo jeho deriváty, mazadlo, jako je stearát hořečnatý a podobně, a pojidlo jako je škrob, arabská klovatina, polyvinylpyrrolidon, želatina, celulóza a její deriváty a podobně.

Obecně farmaceuticky přijatelné prostředky obsahují hmotnostně 1 až přibližně 90 % farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu a hmotnostně 99 až 10 % vhodného farmaceutického excipientu. S výhodou prostředky obsahují hmotnostně 3,5 až 60 % farmaceuticky přijatelné sloučeniny, přičemž zbytek tvoří farmaceuticky vhodný excipient.

Účinné látky obecného vzorce I se mohou zpracovávat na formu čípků za použití například polyethylenglykolů (PEG), například polyethylenglykolů 1 000 (96%) a polyethylenglykolů 4 000 (4%) jakožto nosiče. Farmaceutické prostředky, podávané v kapalné formě, se mohou připravovat například rozpouštěním, dispergováním a podobnými způsoby účinné sloučeniny popsané výše a popřípadě pomocných látek v nosiči, jako je voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobně za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě farmaceutické podávané prostředky mohou také obsahovat menší množství netoxických pomocných látek, jako jsou například smáčedla a emulgátory, pufrující látky upravující hodnotu pH a podobně. Jako příklady takových netoxických látek se uvádějí octan sodný, sorbitanmonolaurát a triethanolaminoleát a podobně.

Skutečné způsoby přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známé nebo odvoditelné pro odborníky v oboru. Jsou popsány například v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. vydání, 1980. V každém případě mají farmaceutické prostředky obsahovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky potřebném množství v závislosti na příslušných podmínkách ošetřování zdravotních potíží.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také relaxanty hladkého svalstva dělohy, a proto jsou také vhodné jako prostředky pro udržování těhotenství těhotných savců příznivě působící na matku a/nebo plod až do doby, která se považuje za ukončení těhotenství z lékařského hlediska. Avšak v případech, když již započal například porod, to znamená kontrakce dělohy matky zvláště v období očekávaného porodu, podání sloučenin zde výše popsaných nemůže prodloužit těhotenství. V případě, kdy se však těhotenství chce mírně prodloužit, kteréžto prodloužení by bylo příznivé pro matku a/nebo pro plod, jsou účinné látky podle vynálezu použitelné.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou však vhodné jako prostředky pro oddálení nebo odsunutí začátku porodu. Výrazem odsunutí začátku porodu se míní oddálení začátku porodu podáním účinné látky obecného vzorce I v kterékoli chvíli před započetím kontrakcí děložního svalstva. Tím se míní zabránění potratu předčasným porodem, před tím než je plod životaschopný, a oddálení porodu předčasného, kterýžto výraz se někdy používá v souvislosti s předčasným porodem provedeným později v těhotenství, kdy plod je životaschopný. V obou případech se prostředky podávají profylakticky, aby se podáním působilo proti započetí porodu. Toto podávání je obzvláště vhodné v případě žen, které mají za sebou již spontánní potraty nebo předčasné porody (to je porody před vypočteným termínem). Takové podávání je užitečné také v případech, kdy jsou klinické indikace, že by se těhotenství mohlo ukončit před takovým termínem a bylo by to považováno za příznivé pro matku a/nebo plod.

Se zřetelem na živočichy se takového ošetření také může použít k synchronizaci porodů u skupiny březích živočichů, aby k porodu došlo přibližně ve stejnou dobu nebo v žádané době a/nebo na žádaném místě, kde se porod může snadněji zvládnout.

Odsunutím porodu se zde míní oddálení porodu způsobené podáním sloučenin obecného vzorce I, kdy již začaly kontrakce děložního svalstva. Stav rodičky, včetně doby v těhotenství, kdy započaly kontrakce, závažnost kontrakcí a doba trvání kontrakcí ovlivňují výsledky dosažené podáním sloučenin obecného vzorce I. Tak například se může snížit intenzita a/nebo doba trvání kontrakcí /porod se prodlouží nebo mohou kontrakce ukončit. V závislosti na stavu rodičky se tedy v obou případech porod může prodloužit, přičemž působení může být slabé nebo za určitých okolností silnější. Takovým podáváním se může předcházet spontánímu potratu, porod se může usnadňovat a učinit méně bolestným pro matku, nebo se může posunout na vhodnější dobu a/nebo na vhodnější místo.

Ve všech případech podání sloučenin obecného vzorce I, jakožto relaxantů děložního hladkého svalstva, jak zde bylo vyloženo, by bylo v souladu s nejllepšími a/nebo přijatelnými praktikami medicíny nebo veterinárního lékařství, právě tak jako s maximálně příznivým působením na matku a plod. V podávání se však nepokračuje, jestliže plod v děloze zemře.

Při ošetřování se terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, podává těhotným savcům jakýmkoliv vhodným způsobem známým v oboru. Sloučenina se může podávat bud samotná nebo ve směsi s jinou sloučeninou nebo sloučeninami, jak bylo uvedeno shora, nebo ve směsi s farmaceutickými prostředky, nosiči, pomocnými a podobnými látkami. Taková sloučenina nebo takové sloučeniny obecného vzorce I nebo takové prostředky se mohou podávat orálně, parenterálně, bud ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem. Zpravidla se podávají farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky účinnou látku a jeden nebo několik farmaceutických nosičů nebo pomocných látek.

Podávatelné farmaceutické prostředky mohou mít formu orálních tablet, vaginálních nebo děložních tablet nebo čípků, pilulek, kapslí, kapalných roztoků, suspenzí nebo podobných prostředků, s výhodou jednotkových forem vhodných pro jednoduché podávání 'přesných dávek.

Mezi běžné netoxické pevné nosiče se například zahrnuje mannitol farmaceutické čistoty, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, natriumsacharin, mastek, celulóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně. Účinná sloučenina shora uvedená se může formulovat na čípky za použití například polyalkylenglykolů, například polypropylenglykolu jako nosiče. Kapalné farmaceutické prostředky se mohou připravovat například rozpuštěním, dispergaci a podobně shorajuvedené účinné sloučeniny a vhodných farmaceutických pomocných látek v nosiči, jako je například voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobné látky, za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě se také mohou podávat farmaceutické prostřed ky obsahující menši množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgátory, pufry a podobné látky, jako například octan sodný, sorbitanmonolaurát, triethanolaminoleát a podobně. Příslušné způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou známy odborníkům v oboru a jsou popsány například v publikací Remington's Pharmaceutícal Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. vydání, 1980. Prostředek určený k podávání v každém případě obsahuje účinnou sloučeninu nebo sloučeniny v účinném množství k odložení začátku porodu, nebo k prodloužení porodu, jestliže kontrakce dělohy již nastaly. Obecnou denní dávkou účinné sloučeniny je 0,5 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž se denně podává jedna dávka nebo pravidelně až 3 nebo 4 menší dávky denně. Množství podávané účinné sloučeniny závisí na její relativní účinnosti.

Výchozí látky pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V jsou bud známé z literatury a také z části dostupné na trhu, nebo se dají vyrobit sledem reakcí, který je popsán v našem souvisejícím československém patentu č. 252 476.

Následující příklady objasňují vynález, avšak nijak ho neomezují. Pokud není jinak uvedeno, provádějí se reakce při teplotě místnosti, přičemž se teplotou místnosti míní teplota 20 až 30 °C.

Přikladl

Způsob výroby 2-propen-l-yl-[j7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu]

2,0 ml allylalkoholu se přidají do roztoku 2,0 g 7-/4-methylthíobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetylchloridu ve 100 ml acétonitrilu a 2,0 ml triethylaminu. Tento roztok se-míchá za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří do sucha a odparek se vyjme roztokem ethylacetátu a vody, promyje třikrát vodou, ethylacetát se vysuší a odpaří do sucha, načež se odparek čistí chromatografií.

Jestliže se použije stejného způsobu, převede se kterýkoliv halogenid kyseliny na svůj 2-propen-l-ylester.

Příklad 2

Způsob výroby 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl[7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yl acetátuj

Roztok 8 g 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetylchloridu 75 ml tetrahydrofuranu,

8,0 ml 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu a 8,0 ml pyridinu se míchá za teploty místnosti po dobu 4 dní. Reakční směs se potom vnese do systému ether a voda, extrahuje se etherem a promyje se šestkrát vodou. Ether se vysuší a odpaří, načež se zbytek oddělí na silikagelu, aby se získala titulní sloučenina o teplotě tání 88 až 90 °C.

Všechny ostatní acetylchloridové nebo propionylchloridové sloučeniny připravené podle příkladu 1, se mohou převádět na 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-methylester. Rovněž náhradou 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanolu jinými 2,2-di/nižší alkyl/1,3-dioxolan-4-yl-methanolovými sloučeninami se mohou připravit další sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená nižší alkylovou skupinu.

Příklad 3

Způsob výroby kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctové

Roztok 10,0 g ethyl-[/7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl/acetátu], ml methanolu, 200 ml vody a 4 g hydroxidu sodného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně 2 hodin. Reakční směs se pak ochladí a promyje se etherem. Etherem promytý vodný zbytek se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a odpaří, čímž se získá odparek, který se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu. Dostane se kyselina 7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 150 až 152 °C.

Jestliže se postupuje podobným způsobem, ale ethyl[/7-/4-methylthiobenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-ylacetátJ se nahradí libovolnou 2,3-dihydrosloučeninou, mohou se získat volné kyseliny, jak je ilustrováno na těchto sloučeninách:

kyselina 7-benzoyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 148 až 150 °C, kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 170 až 171 °C, kyselina 7-/2,6-difluorbenzoyl/-2, 3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 161 až

163 °C, kyselina 7-/2-thiofenylkarbonyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová o teplotě tání 111 až

112 °C, kyselina 7-benzoyl-2,3-dihydrobenzothiofen-5-yloctová o teplotě tání 167 až 169 °C a kyselina 7-/4-chlorbenzoyl/-2, 3-dihydrobenzothiofen-5-yloctová o teplotě tání 137 až 138 °C.

Příklad 4

Způsob výroby natriům-7/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu

Do roztoku 250 mg kyseliny 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu sodného ve formě 0,lN roztoku. Rozpouštědlo se odpaří do sucha a zbytek se vyjme do 2 ml methanolu, načež se provede vysrážení etherem, čímž se získá natrium-7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu.

Podobně se připravují jiné soli, například amonné a draselné soli kyseliny 7-/4-chlorbenzoyl/benzofuran-5-yloctové, <za použití hydroxidu amonného nebo hydroxidů draselného místo hydroxidu sodného.

Podobným způsobem se jiné deriváty kyseliny octové a kyseliny propionové, připravené způsobem podle příkladu 3 a 4 mohou převádět ha odpovídající sodné, draselné a amonné soli,

I jak formou příkladů je doloženo na těchto sloučeninách:

natrium-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 130 °C (jako trihydrát) a kalium-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 148 až 151 °C.

Příklad 5

Způsob výroby 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetátu vápenatého

Do roztoku 200 mg kyseliny 7-benzoylbenzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě O,1N roztoku, čímž se získá roztok obsahující 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát draselný. Roztok 60 mg uhličitanu vápenatého v minimálním množství IN kyseliny chlorovodíkové potřebném pro rozpuštění uhličitanu vápenatého se pufruje 150 mg pevného chloridu amonného, načež se přidá 5 ml vody. Takto získaný pufrovaný vápenatý roztok se pak vnese do roztoku 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetátu draselného a vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, aby se získal 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát vápenatý.

Podobně se připraví 7-benzoylbenzofuran-5-ylacetát hořečnatý, za použití uhličitanu hořečnatého místo uhličitanu vápenatého.

Podobně použitím jiných karboxylových kyselin z příkladu 3 a 4 místo.kyseliny 7-benzoylbenzofuran-5-yloctové se získají odpovídající hořečnaté a vápenaté soli, jak formou příkladu je doloženo na této soli:

7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát vápenatý o teplotě tání 148 °C (rozklad).

Příklad 6

Způsob výroby 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu mědnatého

Do roztoku 200 mg kyseliny 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 5 ml methanolu se přidá 1 molární ekvivalent hydroxidu draselného ve formě O,1N roztoku. Rozpouštědlo se odežene stripováním a zbytek se rozpustí v 5 ml vody. Takto získaný vodný roztok 7-/4-methoxy benzoyl/benzofuran-5-ylacetátu draselného se vnese do roztoku 150 mg trihydrátu dusičnanu mědnatého v 5 ml vody. Vytvořená sraženina se oddělí, promyje vodou a suší na vzduchu. Tak se získá 7-/4-methoxybenzoyl/benzofuran-5-ylacetát mědnatý.

Podobným způsobem se sloučeniny, získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3, mohou převést na odpovídající mědnaté soli.

Příklad 7

Způsob výroby isopropylamin- [7-/4-methylthiobenzyl/benzofura-5-ylacetátuJ

Na roztok 2Ó0 mg kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové v 15 ml horkého benzenu se působí 60 mg isopropylaminu. Roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, promyje etherem a suší, čímž se získá isopropylaminová sůl kyseliny 7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctové.

Podobně se získají další aminové soli, například diethylaminová sůl, ethanolaminová sů¹ piperidinová sůl, trimethaminová sůl, cholinová sůl a kafeinová sůl kyseliny 7-/4-methyl· thiobenzoyl/ben2ofuran-5-yloctové, za použití odpovídajících aminů místo isopropylaminu.

Stejným způsobem se mohou sloučeniny, získané ve formě volné kyseliny způsobem podle příkladu 3 převádět na odpovídající isopropylaminové, diethylaminové, ethanolaminové, piperidinové, tromethaninové, cholinové a kafeinové soli.

Příklad 8

Způsob výroby 2,3-dihydroxyprop-l-yl- [?-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yl acetátu]

Do roztoku 1,5 g 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl-7-/4-methylthiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetátu v 30 ml acetonu se přidá 10 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a míchá se za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Tento roztok se pak vnese do systému tvořeného etherem a vodou, extrahuje se etherem, promyje šestkrát vodou, vysuší a odpaří. Po chromatografii na silikagelu se získá připravovaný 2,3-dihydroxypropan-l-yl-7-/4-methyl-thiobenzoyl/benzofuran-5-ylacetát o teplotě tání 88 až 90 °C. Jestliže se postupuje podobným způsobem ale použije se vhodné 2,2-dialkyl-l,3-dioxolan-4-methylové sloučeniny podle příkladu 1, připraví se další 2,3-dihydroxyprop-l-ylestery podle vynálezu.

Příklad9

Složky

Množství, mg/tableta

kyselina d, l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionová kukuřičný škrob laktóza, sušená rozprašováním stearát hořečnatý	25 20 153 2
Shora uvedené složky se důkladně	promísí a lisují se na jednotlivé tablety a ryskou.

kyselina d,l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-yl/propionová kukuřičný škrob laktóza, sušená rozprašováním stearát hořečnatý	25 20 153 2
Shora uvedené složky se důkladně	promísí a lisují se na jednotlivé tablety a ryskou.
Příklad 10

Složky Množství, mg/tableta

účinná látka laktóza, sušená rozprašováním stearát hořečnatý	100 148 2
Shora uvedené složky se důkladně	promísí a vnesou se do tvrdé želatinové kapsle.

Příklad 11

Složky	Množství, mg/tableta
účinná látka	200
kukuřičný škrob laktóza	50 145
stearát hořečnatý	5
Shora uvedené složky se důkladně ryskou.	promísí a slisují se na jednotlivé tablety opatřené

Příklad 12
Složky	Množství
účinná látka	0,2 g
KH^PO^ pufr (0,4M roztok) hydroxid draselný (IN) voda (destilovaná, sterilní)	2,0 ml do hodnoty pH 7 do množství 20 ml

Příklad 13

Připravuje se orálně podávaná suspenze tohoto složení

Složky	Množství
účinná látka	0, i g
kyselina fumarová chlorid sodný methylparaben granulovaný cukr sorbitol (70% roztok)	0,5 g 2,0 g 0,1 g 25,5 g 12,85 g
Veegum K (výrobek firmy Vanderbilt chufová přísada barvivo	Co.) 1,0 g 0,035 ml 0,5 mg
destilovaná voda	do 100 ml

Příklad 14

Lokální prostředek Složky	Množství
účinná látka	0,2 až 2,0
Spán 60 Tween 60	2 2
minerální olej	5
vaselina	10
methylparaban propylparaban butylovaný hydroxyanisol (BHA) voda	0,15 0,05 0,01 do 100
Všechny shora uvedené složky,	kromě vody, se smísí a udržují se na teplotě 60 °C za

míchání. Při teplotě 60 °C se pak přidá dostatečné množství vody za intenzivního míchání k emulgování složek a voda se pak doplní na 100 g.

Ochranné známky v příkladech 13 a 14 označují tyto látky:

Veegum K je koloidní hlinka na bázi křemíčitanu hořečnatohlinitého, která se používá jako anorganický emulgátor, suspendační prostředek nebo želatinizační prostředek.

Tween 60 je polyoxyethylenový derivát sorbitolu, který se používá jako povrchově aktivní látka.

Spán 60 je hexitan-ester sorbitolu, který se používá jako emulgátor.

Příklad 15

Čípky o celkové hmotnosti 2,5 g se připraví z této směsí:

kyselina 7-/methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctová 25 mg, witepsol-H-15 /triglyceridy nasycených mastných kyselin rostlinných olejů, produkt společnosti Riches-Nelson, lne.

New York, N.Y., (USA) k doplnění

Skríningový test protizánětlivé účinnosti

Orální protizánětlivá účinnost se stanoví za použití karrageninera navozeného zánětu packy krysy způsobem, který popsal Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., III, 544 až 547 (1962).

Použije se samičky krysy o hmotnosti 80 až 90 g. Zkoušená látka se podá v hodině 0 orálně v 1 ml vodného nosiče. V hodině 1 se do pravé přední packy vstřj.kne 0,05 ml 1% roztoku (v 0,9% roztoku chloridu sodného) karrageninu, přičemž toto vstřiknutí způsobí zánět packy. Krysy se usmrtí v hodině 4, obě zadní packy se oddělí a jednotlivě se stanoví jejich hmotnosti. Procentuální přírůstek rozměru packy se vypočte ze vztahu:

hmotnost pravé packy - hmotnost levé packy

- _x ioo hmotnost pravé packy

Čím menší je vzrůst rozměru packy, tím menší je stupeň zánětu a tím větší je protizánětlivá účinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I, účinnost uvedenou v tabulce I:	připravené podle	vynálezu,	vykazují protizánětlivou
Tabulka I	O R2	H
		/0
	Ar j(QJ	xcx2r3	(I)
Ar RT Χχ	X2 R2	R3	Fenylbutazon = 1 Protizánětlivá účinnost

fenyl fenyl

4-CH₃S-fenyl

4-Cl-fenyl

4-CH₃S-fenyl

4-Cl-fenyl

4-Cl-fenyl

H O

H O

H O

H O

H O

H O

H S

O Η H o ch₃ H

OH H

O Η H o ch₃ H

O CH₃ h

O Η H

1,5

0,5

1,5

Příklad 17

Skríningový test analgetické účinnosti

Potenciální orální analgetická účinnost se stanoví za použití myši analgetizované (proti svíjení) zkouškou, kterou popsal Hendersbot a Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 až 240 (1959) . *

Zkoušená látka se podává orálně ve vodném nosiči v hodině 0 samečkovi myši Swiss-Webster o hmotnosti 18 až 20 g. Za 20 minut se intraperitoneálně vstřikuje 0,5 ml 0,02% roztoku fenylchinonu. Tento roztok navozuje svíjení. Celkový počet-myší, které se svíjejí a střední počet křečí na myš udává účinnost zkoušené sloučeniny, menší svíjení' znamená větší účinnost prostředku. Sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, vykazují analgetickou účinnost uvedenou v tabulce II.

Tabulka II

Analgetická účinnost (Aspirin = 1) (Aspirin = kyselina acetylsalicylová) fenyl fenyl

4-CHjS-fenyl

4-Cl-fenyl

4-CHjS-fenyl

4-Cl-fenyl

4-Cl-fenyl

H 0

H 0

H O

H O

H O

H 0

H S

OHH 0 ch₃ H

OH H

OHH O ch₃ H

O ch₃ H

OHH

Claims (1)

1. PŘEDMET

   VYNALEZU

   Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothíofenalkylových kyselin obecného vzorce I kde

   Xj. značí atom kyslíku nebo atom síry,

   Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nezávisle substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methoxyskupinu, atom chloru, methylsulfonylovou skupinu nebo methylthioskupinu a čárkovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, a jejich farmaceutických solí, vyznačující se tím, že se alkyluje sloučenina obecného vzorce V kde Ar a X^ mají shora uvedený význam a R₃ znamená esterotvornou skupinu, alkylačním prostředkem v přítomnosti silné báze a potom se popřípadě převádí ester obecného vzorce I na volnou kyselinu, nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na jiný ester sloučeniny obecného vzorce I, přičemž ve vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.