Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów benzofury- lo- lub benzotienylokarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R- oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki i Ar oznacza nie podstawiony rod¬ nik fenylowy, rodnik fenyIowy zawierajacy jeden podstawnik, taki jak grupa (C.-Cg)alki¬ lowa, (C1-C6)-alkoksylowai (^-C^alkilosulfinylowa, (C1-C6)alkilosulfpnylowa lub (Cj-Cr-Jalkilotio, albo tez rodnik fenyIowy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorow¬ ca. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli lub estrów zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja przeciwbólowo i zwalczaja stany zapalne i goraczkowe, totez moga stanowic substancje czynna srodków przeznaczonych do zwalczania tych stanów chorobpwych u ssaków.Zwiazki o wzorze 1 mozna podzielic na 2 grupy, a mianowicie te, w których X ozna¬ cza atom tlenu i te, w których X oznacza atom siarki. Przykladami zwiazków o najkorzyst¬ niejszych wlasciwosciach sa: kwas 7-benzoilobenzofurylo-5-octowy, kwas d,1-2-/7-benzoi- lo/-benzofurylo-5-propionowy, kwas 7-/4-metylotiobenzoilo/-benzofurylo-5-octowy, kwas 7-/4-chlorobenzoilo/-benzofurylo-5-octowy, kwas d,l-2-/7-/4-metylotiobenzoilo/-benzofu- rylo-5/-propionowy i kwas d,l-2-/7-/4-chlorobenzoilo/-benzofurylo-5/-propionowy.Numeracje pozycjj w pierscienicach benzofuranu i benzotiofenu przedstawia wzór 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie.Okreslenie "rodnik (C^-Cg)alkilowy" oznacza proste albo rozgalezione rodniki alki¬ lowe o 1 - 6 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy,2 145 622 III-rzed•butylowy, izoamylowy, pentylowy, izopentylowy i heksylowy. Okreslenie "chloro¬ wiec" oznacza fluor, brom i chlor.W grupach alkilotio, alkilosulfinylowych i alkilosulfonylowych, bedacych podstaw¬ nikami grupy arylowej, rodnik alkilowy jest zwiazany z grupa aryIowa poprzez atom siarki, grupe -S0- lub grupe -SOp-» Jezeli rodnik fenylowy ma tylko jeden podstawnik, to korzyst- nie znajduje sie on w pozycji 4, to jest para, ale moze tez byc w pozycji orto lub metaf Jezeli rodnik fenylowy jest podstawiony dwoma atomami chlorowców, to korzystnie sa one jednakowe, ale moga byc rózne i w róznych kombinacjach* Pozycje, w których te podstawniki wystepuja, zaleza od chemizrau.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Ar, R. i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie odwodornianiu.Zwiazek o wzorze 1, otrzymany w postaci wolnego kwasu, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól lub nietoksyczny ester, lub tez zwiazek otrzymany w postaci soli albo estru ewentualnie przeprowadza sie w wolny kwas lub w inna, farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól lub w inny ester.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1, jak równiez wytwarzanie produktów wyjscio¬ wych, stosowanych w tym procesie, przedstawiaja schematy 1 i 2. tfe wzorach wystepujacych w tych schematach symbole R^f Ar i X maja wyzej podane znaczenie, a Et oznacza rodnik etylowy. Schemat 1 przedstawia przebieg reakcji wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki, natomiast schemat 2 ilustruje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a pozostale symbole maja wyzej podane zna¬ czenie.Zgodnie ze schematem 1, znany tianaften o wzorze 4 utlenia sie, korzystnie metoda F.G. Bordwell i wsp., J.Am. Chera. Soc, tom 71, strona 1702 (1949) sporzadzajac jego roz«* twór w silnie polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy i do tego roztworu dodaje sie srodek utleniajacy, np. 3096 nadtlenek wodoru. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze* nia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 5 - 30, a korzystnie 15 minut, po czym dodaje sif wody i oddziela wytracony 1,1-dwutlenek tionaftenu o wzorze 5. W otrzymanym zwiazku redu* kuje sie podwójne wiazanie stosujac metode F.G. Bordwell i W.H. McKellin, J.Am. Chem.Soc, tom 73, strona 2251 (1951). Zwiazek o wzorze 5 rozpuszcza sie w polarnym rozpusz¬ czalniku, takim jak prosty alkohol lub ester o malej czasteczce, np. octan etylowy, do¬ daje katalizator w postaci metalu przejsciowego, np. 1096 palladu na weglu i wstrzasa mieszanine w atmosferze wodoru, pod cisnieniem okolo 2760 hPa az do wchloniecia stechio- metrycznej ilosci wodoru, otrzymujac zwiazek o wzorze 6.Otrzymany zwiazek redukuje sie wodorkiem metalicznym, takim jak wodorek litowo- glinowy. Korzystnie rozpuszcza sie zwiazek o wzorze 6 w rozpuszczalniku, takim jak tetra- hydrofuran, a nastepnie wkrapla do roztworu wodorku metalicznego w innym rozpuszczalniku, takim Jak eter dwuetylowy. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu krótkiego czasu, np. okolo 15 minut, po czym chlodzi, dodaje kroplami wode i ekstrahuje produkt o wzorze 7. Produkt ten przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 w spo¬ sób podany przy omawianiu schematu 2, otrzymujac zwiazek o wzorze 1a, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza atom siarki.Zgodnie ze schematem 2, do 2,3-dihydrobenzofuranu lub jego pochodnej o wzorze 8 grupe acetylowa wprowadza sie w pozycje 5 metoda Friedel-Crafts'a, stosujac chlorek ace¬ tylu i bezwodny chlorek glinowy w rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan. Reakcje prowadzi sie dodajac powoli roztwór chlorku acetylu i chlorku glinowego do roztworu zwiaz¬ ku o wzorze 8 w takim samym rozpuszczalniku, utrzymujac mieszanine w temperaturze od oko¬ lo -20°C do 0°C, korzystnie nizszej od -6°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie dalej w ciagu okolo 5 - 20, korzystnie w ciagu okolo 10 minut, utrzymujac podana wyzej tempera¬ ture, po czym mieszanine wlewa sie do lodu z kwasem mineralnym, korzystnie z kwasem sol¬ nym i ekstrahuje z roztworu 5-acetylobenzofuran o wzorze 9.145 622 3 Otrzymany zwiazek o wzorze 9 miesza sie z morfolina, siarka i katalityczna ilos¬ cia kwasu p-toluenosulfonowego lub podobnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1-5 godzin, korzystnie 3 godzin, po czym chlodzi, dodaje alkoho¬ lu, np. metanolu i oddziela wytracony zwiazek o wzorze 10.. Zwiazek ten rozpuszcza sie w kwasie octowym, zawierajacym okolo 15 - 20% kwasu siarkowego i taka sama ilosc wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 - 4 zwykle w ciagu okolo 3 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 11. W zwiazku z tym zabezpiecza sie grupe karboksylowa, utrzymujac go w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie niepolarnego rozpuszczalnika, takiego jak toluen (okolo 1096) i zwyklego alkoholu, takiego jak etanol (okolo 10%) oraz stezonego kwasu mineralnego, ta¬ kiego jak kwas siarkowy (okolo 0,2%). Podczas ogrzewania usuwa sie azeotropowo wode, prowadzac reakcje w ciagu okolo 4-8, korzystnie w ciagu okolo 6 godzin.Do otrzymanego zwiazku o wzorze 12 wprowadza sie w pozycje 7 grupe aroilowa. Sto¬ suje sie w tym celu reakcje typu Friedel-Crafts, dzialajac halogenkiem aroilu. Zwiazek o wzorze 12 miesza sie najpierw z rozpuszczalnikiem, takim jak dwuchlorometan, do którego dodaje sie katalizator, np. czterochlorek cyny, albo tez reakcje prowadzi sie w dwusiar¬ czku wegla, stosujac trójchlorek glinu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1,5, a zwlaszcza w ciagu okolo 3 godzin, po czym chlo¬ dzi, wlewa do wody i ekstrahuje rozpuszczalnikiem zwiazek o wzorze 13.Analogiczny zwiazek, to jest propionian o wzorze 14, wytwarza sie dzialajac na octan o wzorze 13 Jodometanem w obecnosci mocnej zasady. Najpierw przygotowuje sie roz¬ twór zasady, dodaje go do roztworu zwiazku o wzorze 13 w obnizonej temperaturze, po czym dodaje sie Jodometan. Mieszanine zasady ze zwiazkiem o wzorze 13 przygotowuje sie dodajac mocna zasade, taka jak N-butylolit, do bezwodnego rozpuszczalnika aprotycznego, takiego Jak tetrahydrofuran, zawierajacego izopropylocykloheksyloamine, po czym miesza sie w temperaturze okolo 0°C w ciagu okolo 30 minut, a nastepnie chlodzi roztwór do tem¬ peratury okolo -78°C i w tej temperaturze dodaje roztwór zwiazku o wzorze 13. Po uplywie dalszych 30 minut dodaje sie jodometan i utrzymuje mieszanine w temperaturze okolo -78°C w ciagu okolo 30 minut, po czym pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i w tej temperaturze kontynuuje reakcje w ciagu okolo 1-4, korzystnie w ciagu okolo 2 go¬ dzin. Produkt wyosobnia sie zwyklymi sposobami.Estry etylowe o wzorach 13 lub 14 hydrolizuje sie zasada w obecnosci alkoholu i wody, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Korzystnie prowadzi sie te reakcje w srodowisku metanolu z woda, dzialajac 20% wodorotlenkiem sodowym. Reakcja trwa okolo 1-3 przewaznie okolo 2 godzin. Mieszanine poreakcyjna zakwasza sie rozcienczonym kwasem mi¬ neralnym, np. kwasem solnym i wyodrebnia sie znanymi metodami, np. przez ekstrakcje, wolny kwas o wzorze 3.Wytworzone pochodne 2,3-dihydrobenzofuranowe o wzorze 3 przeksztalca sie w odpo¬ wiadajace im pochodne benzofuranowe o wzorze 1 na drodze odwodorniania, np. dzialajac n-bromoimidem kwasu bursztynowego w obecnosci katalitycznych ilosci nadtlenku, np. nad¬ tlenku benzoilu, albo 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu. Stosujac pierwsza z tych metod zwiazek o wzorze 3 rozpuszcza sie w chlorowcowanym weglowodorze, np. w czte¬ rochlorku wegla, zawierajacym n-bromoimid kwasu bursztynowego i nadtlenek benzoilu, po czym mieszanine te utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,4 ko¬ rzystnie w ciagu okolo 2 godzin, a nastepnie ekstrahuje produkt wodnym roztworem slabej zasady, np. weglanu sodowego. Wodny wyciag zakwasza sie i ekstrahuje pochodna benzofu- ranu odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Odwodornianie za pomoca 2,3-dwuchloro- -5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu (DDQ) prowadzi sie w ten sposób, ze DDQ dodaje sie do roztworu 2,3-dihydrobenzofuranu w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, utrzymuje miesza¬ nine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin, a korzystnie w ciagu okolo 1 godziny, po czym chlodzi, wlewa do wody i ekstrahuje produkt odpowiednim roz¬ puszczalnikiem.4 145 622 Gdy we wzorze 1 symbol R,. oznacza rodnik metylowy i/albo Ar oznacza rodnik fenylo- wy podstawiony nizsza grupa alkilosulfinyIowa, to zwiazki takie mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku w postaci zwiazków optycznie czynnych lub w postaci racemicznych miesza¬ nin* Jezeli nie zaznaczono inaczej, to opisywane zwiazki wystepuja w postaci racematów, ale nie stanowi to ograniczenia zakresu wynalazku, zgodnie z którym wytwarza sie tez po¬ jedyncze izomery optyczne* W razie potrzeby, wytworzone zwiazki rozdziela sie na antypody, optyczne, zwyklymi metodami, np. przez frakcjonowana krystalizacje diastereoizomeryoznych soli, wytworzonych z tych zwiazków i optycznie czynnych kwasów. Mozna tez stosowac inne sposoby rozdzielania• Wyosobnianie i oczyszczanie zwiazków o wzorze 1 oraz produktów posrednich mozna, w razie potrzeby, prowadzic dowolnymi sposobami, np, za pomoca filtrowania, ekstrahowa¬ nia, krystalizacji, chromatografii kolumnowej lub chromatografii cienko- albo grubowars¬ twowej, lub tez stosujac kombinacje tych zabiegów.Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 sa to sole tych zwiazków z nieorganiczna lub organiczna zasada, zachowujac aktywnosc zwiazku o wzorze 1 i nieto¬ ksyczne* Moga to byc np* sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, ze¬ lazawe, cynkowe, miedziowe, manganawe, glinowe, zelazowe i manganowe* Korzystne sa zwlaszcza sole amonowe, potasowe, sodowe, wapniowe i magnezowe* Farmakologicznie dopuszczalne sole z zasadami organicznymi sa to np* sole z aminami pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowymi, z podstawionymi aminami, w tym tez z aminami pochodzenia naturalnego, z aminami cyklicznymi, i z wymieniaczami zywicznymi majacymi jon zasadowy. Przykladami takich amin sa: izopropy- loamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, dwucykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabaraina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glikozoami- na metyloglikamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, n-etylopiperydyna i zywice poliamidowe* Szczególnie korzystne sa jako zasady organiczne izopropyloamina, dwuetyloami¬ na* etanoloamina* piperydyna, trometamina, dwucykloheksyloamina, cholina i kofeina* Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne estry i sole sa uzyteczne jako srodki znieczulajace, przeciwzapaleniowe, przeciwgoraczkowe, przeciwko skurczom naczyn krwionosnych (np. przeciw migrenie), przeciwko skupianiu sie plytek krwi, Jako srodki fibrynolityczne oraz jako srodki rozluzniajace miesnie gladkie, np. przy la¬ godzeniu bolesnego miesiaczkowania. Zwiazki te moga byc stosowane w celach zapobiegaw¬ czych i jako srodki lecznicze. srodki zawierajace te zwiazki sa przeto uzyteczne przy zwalczaniu bólu i przy le¬ czeniu stanów zapalnych, przy czym moga to byc bóle nie tylko wywolane stanami zapalnymi, ale takie jak migrena lub ból pooperacyjny, srodki te sa tez przydatne w zwalczaniu sta¬ nów goraczkowych, zapobieganiu skupianiu sie plytek krwi, w rozluznianiu miesni gladkich i zwalczaniu skurczu naczyn krwionosnych. Dzialanie przeciwbólowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na malych zwierzetach, a mianowicie myszach, metoda Hen- dershot i Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125; 237 - 240, (1959).Badanie wlasciwosci przeciwzapaleniowych tych zwiazków prowadzono w próbach zwal¬ czania zapalenia lap szczurów, wywolanego za pomoca mchu islandzkiego, metoda Winter'a i innych, Proc* Soc* Exp* Biol. Med., 111: 544 - 547* (1962) oraz w próbach ziarniniaka wywolanego u szczurów za pomoca kulek bawelny, metoda Meier'a i innych* Experientia 6: 469 - 471 (1950) oraz metodami zmodyfikowanymi.W niektórych przypadkach wlasciwosci przeciwzapaleniowe mozna oceniac w próbie zapalenia stawów, metoda Pearson'a, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91s 95 - 101, (1956).Mozna tez prowadzic próby in vitro, np. stosujac próbki maziowe pobrane od chorych na gosccowe zapalenie stawów, metoda Dayer'a i innych, J. Exp. Med., 145: 1399 - 1404 (1977).Ogólnie biorac, zdolnosc dzialania przeciwgoraczkowego jest wykazywana przez dzialanie145 622 5 przeciwzapaleniowe, które mierzy sie sposobami podanymi wyzej. Zdolnosc zapobiegania skupianiu sie plytek krwi okresla sie przez oznaczanie stopnia zmetnienia, metoda Born'a, J. Physiol. (London) 162: 67 - 68f (1962), zas zdolnosc rozluzniania miesni gladkich o- kresla sie in vitro metoda Vickery, Pro3taglandins Med., 2: 299 - 315, (1979) oraz 2: 225 - 235, (1979). srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1 jako czynna substancje mozna podawac w do¬ wolny sposób, stosowany zwykle przy zwalczaniu bólu, zapalen lub goraczki, albo przy za¬ pobieganiu tym stanom. Mozna je wiec podawac w postaci preparatów stalych, pólstalych i cieklych, np. jako tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, roztwory, zawiesiny, emulsje, kremy aerozole i mascie. srodki te oprócz zwiazku o wzorze 1 zawieraja nosniki i ewentualnie inne dodatki, stosowane w preparatach leczniczych. Korzystnie podaje sie te srodki doustnie, w dawkach zaleznych od stanu chorobowego. Przewaznie stosuje sie dzienne dawki w ilosci 0,02 - 20 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala, a na ogól u- zyskuje sie dobre wyniki przy dawkach dziennych 0,05 - 2 mg/kg. Oznacza to, ze dla oso¬ by o wadze ciala 70 kg dawka dzienna wynosi okolo 1,4 - 1400 mg, a korzystnie 3,5 - 140 mg. srodki do podawania doustnego zawieraja takie nosniki jak np. farmaceutyczny ma¬ nnit, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sacharyna sodowa, talk, celuloza, glikoza, zelatyna, sacharoza i weglan magnezowy, srodki te maja postac roztworów, zawiesin, tab¬ letek, pigulek, kapsulek, proszku lub preparatów z opóznionym wyzwalaniem. Zawartosc czynnej substancji w tych srodkach wynosi od okolo 1 do okolo 90% wagowych, a korzystnie 3,5 - 60% wagowych, srodki w postaci czopków zawieraja jako nosnik np. poliglikole ety¬ lenowe, np. 96% PEG 1000 i 4% PEG 4000. srodki w postaci cieczy wytwarza sie przez roz¬ puszczanie lub dyspergowanie czynnej substancji w cieklych nosnikach, np. takich jak wo¬ da, solanka, uwodniona dekstroza, gliceryna i etanol, ewentualnie z dodatkiem malych ilosci substancji pomocniczych, takich jak substancje zwilzajace, emulgatory i substan¬ cje wplywajace na wartosc pH, np. takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu lub ole- inian trójetanoloaminy. 2dTiazki o wzorze 1 dzialaja takze rozluzniajaco na miesnie gladkie macicy, totez sa uzyteczne w czasie ciazy u ssaków, dzialajac korzystnie na matke i/albo plód az do zakonczenia ciazy. Oczywiscie jednak, w pewnych sytuacjach, np. gdy poród juz sie roz¬ poczal, to jest gdy u matki wystepuja skurcze macicy, podawanie tych srodków moze juz nie powodowac przedluzenia ciazy na dluzszy okres czasu, aczkolwiek moze wywolac pewne przedluzenie, które moze byc korzystne dla matki i/albo dla plodu.W szczególnosci, zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako srodki opóznienia porodu przez podawanie tych zwiazków przed wystapieniem skurczów macicy. Srodki te sa wiec szczególnie przydatne przy zapobieganiu poronieniom we wczesnych okresach ciazy oraz przedwczesnym porodom. Szczególnie wskazane jest podawanie tych srodków kobietom, które juz mialy samorzutne poronienia lub przedwczesne porody.W odniesieniu do zwierzat srodki te moga byc wykorzystywane dla synchronizowania porodów u grupy zwierzat ciezarnych tak, aby poród odbyl sie w zadanym czasie i/albo miejscu, gdy latwiej bedzie prowadzic czynnosci zwiazane z porodem. We wszystkich przy¬ padkach stosowania zwiazków o wzorze 1 jako srodków rozluzniajacych miesnie gladkie ma¬ cicy nalezy postepowac zgodnie ze wskazaniami lekarza lub lekarza weterynarii, aby u- zyskac mozliwie najlepszy wplyw na matke i plód. Na przyklad, nie nalezy podawac tych srodków w ciagu zbyt dlugiego okresu tak, ze plód móglby zemrzec w macicy. srodki te podaje sie ciezarnym ssakom znanymi sposobami, ewentualnie wraz z in¬ nymi srodkami, np. doustnie lub pozajelitowo, w postaci preparatów stalych lub cieklych, np« w postaci tabletek doustnych, tabletek lub czopków dopochwowych albo domacicznych, a takze w postaci pigulek, kapsulek, roztworów lub zawiesin, srodki te zawieraja oprócz czynnej substancji wspomniane wyzej nosniki i dodatki, a wytwarza sie te preparaty zna-6 145 622 nymi sposobami, np. podanymi w Remington 's Fharmaceutical Sciences, Mack Publishing Com¬ pany, Easton, Pennsylvania, wydanie 16, 1980. Dzienna dawka czynnej substancji wynosi 0,5 do okolo 25 mg/kg, przy czym mozna ja dzielic na 3 - 4 dawki pojedyncze. Wielkosc dawki zalezy oczywiscie od aktywnosci danego zwiazku.Ponizej opisano badania wlasciwosci zwiazków o wzorze 1, prowadzone dwiema meto¬ dami.Metoda 1. Badanie dzialania^przeciwzapaleniowego. Przeciwzapaleniowe dzia¬ lanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przy podawaniu doustnym badano na szczurach, u których za pomoca mchu islandzkiego wywolano zapalenie lap. Próby prowadzo¬ no metoda Winter'a i wspólpracowników, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., III: 544 - 547, (1962), na samicach szczura po 80 - 90 g. Badane zwiazki podawano w godzinie zero doust¬ nie, razem z 1 ml wodnego nosnika. 0 godzinie 1 do prawej tylnej lapy szczura wstrzyki¬ wano 0,05 ml 196 roztworu mchu islandzkiego w 0,9% roztworze NaCl, wywolujac stan zapalny lapy. W godzinie 4 szczury zabijano, usuwano obie tylne lapy i wazono je oddzielnie.Procentowy wzrost wielkosci lapy obliczano z wzoru: ciezar prawej lapy - ciezar lewe.j lapy 1QQ ciezar prawej lapy Im mniejszy jest ten procentowy wzrost, tyra slabszy jest stan zapalny, czyli tym wieksze dzialanie przeciwzapaleniowe. Wyniki prób dla 7 zwiazków o wzorze 1 podano w ta¬ beli 1, w której podano równiez znaczenie podstawników w badanych zwiazkach. Wyniki po¬ dano przyjmujac dzialanie fenylobutazonu za ¦ 1.Tabela 1 I Ar Fenyl Fenyl | 4-CH3S-fenyl 4-Cl-fenyl 4-CH,S-fenyl 4-Cl-fenyl 4-Cl-fenyl I X 0 0 0 0 0 , 0 s p^ H CH3 H H CH, CH, H Dzialanie przeciwza- I paleniowe 1 2 1,5 0,5 15 | 4 1,5 | Metoda 2. Badanie dzialania przeciwbólowego. Przeciwbólowe dzialanie poda¬ wanych doustnie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach, meto¬ da Hendershot i Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125: 237 - 240, (1959). Samcom myszy Swiss-Webster o ciezarze ciala 18 - 20 g podawano badane zwiazki z nosnikiem wodnym do¬ ustnie w godzinie zero. Po 20 minutach wstrzykiwano myszom sródotrzewnowo 0,5 ml 0,02% roztworu fenylochinonu, wywolujac wicie sie z bólu. Calkowita liczba myszy z objawami bólu oraz przecietna liczba skretów u 1 myszy wskazuja aktywnosc badanych zwiazków, a mianowicie, im mniejsza jest liczba skretów na 1 mysz, tym silniejsze jest dzialanie ba¬ danego zwiazku. Wyniki prób dla 7 zwiazków o wzorze 1 podano w tabeli 2, przy czym dzia¬ lanie aspiryny przyjeto tu za = 1.145 622 T ab e 1 a 2 f • Ar Fenyl Fenyl | 4-CH3-S-fenyl 4-Cl-fenyl 4-CH,S-fenyl 4-Cl-fenyl 4-Cl-fenyl X 0 0 0 0 0 0 s R1 H CH3 H H CH, 3 CH3 H Dzialanie przeciwbólowe 25 | 50 | 90 | 32 | 25 | 35 | 7 | Przyklad I, Kwas 7-/4-metylotiobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowy a) 1,0 g kwasu 7-/4-metylotiobenzoilo/-2f3-dihydrobenzofuranylo-5-octowego w 100 ml czterochlorku wegla, zawierajacego 0,54 g N-bromoimidu kwasu bursztynowego i ka¬ talityczna ilosc nadtlenku benzoilu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu okolo 2 godzin, po czym chlodzi i ekstrahuje rozcienczonym roztworem wodnym weglanu sodowego. Wyciag zakwasza sie kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylu, organicz¬ ny wyciag suszy sie, odparowuje i pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu z heksanem, otrzymujac kwas 7-/4-metylotiobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowy o temperaturze topnienia 151 - 153°C. b) Do roztworu 1,0 g kwasu 7-/4-metylobenzoilo/-2f3-dihydrobenzofuranylo-5-octo- wego w 20 ml dioksanu dodaje sie 1,2 g 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu (DDQ) i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym wlewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. *Vyciag suszy sie MgSO,t odparowuje do sucha i pozosta¬ losc chromatografuje na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac octanem etylu z heksanem.Otrzymany ester etylowy kwasu 7-/4-metylobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowego hydrolizuje sie sposobem podanym wyzej w czesci opisowej, otrzymujac kwas 7-/4-metylobenzoilo/-benzo- furanylo-5-octowy. Ta metoda hydrolizy jest szczególnie przydatna gdy wyjsciowy zwiazek 2,3-dihydro zawiera grupe alkilowa.Stosujac opisane wyzej reakcje, ale zastepujac kwas 7-/4-metylotiobenzoilo 2,3-di¬ hydrobenzofuranylo-5-octowy odpowiednimi zwiazkami o wzorze 3, wytwarza sie nastepujace zwiazki: kwas 7-benzoilobenzofuranylo-5-octowy o temperaturze topnienia 147 - 150 C, kwas 7-/4-metoksybenzoilo/-benzofuranylo-5-octowy o temperaturze topnienia 154-155 C, kwas 7-/4-chlorobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowy o temperaturze topnienia 159-160 C, kwas 7-/2,6-dwufluorobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowy o temperaturze topnienia 135-137°Cf kwas 7-/4-chlorobenzoilo/-benzotiofenylo-5-octowy o temperaturze topnienia 166~170°C, kwas 7-/4-metylosulfinylobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowy o temperaturze topeienia 145-146°C, kwas df1-2-/7-benzoilofuranylo-5/-propionowy o temperaturze topnienia 114^1t6aCt kwas d,l-2-/7-/4-metoksybenzoilo/-benzofuranylo-5/-propionowy o temperaturze top¬ nienia 185-193°C,8 145 622 kwas d, l-2-/V-A-metylotiobenzoilo/-benzofuranylo-5/-propionowy o temperaturze-top¬ nienia 132-134°C, kwas d,l-2~/7-A-chlorobenzoilo/-benzofuranylo-5./-propionowy, topniejacy z objawa¬ mi rozkladu w temperaturze 165°C oraz kwas d^^-Z^-A-metylosulfonylobenzoiloAbenzofuranylo-5/-propionowy o temperatu¬ rze topnienia 149-151°C.Przyklad II. Sól sodowa kwasu 7-A-inetylotiobenzoilo/-benzofuranylo-5-oc- towego Do roztworu 250 mg kwasu 7-A-metylotiobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowego w 5 ml metanolu dodaje sie 1 równowaznik molowy wodorotlenku sodowego w postaci 0f1n roztworu, po czym odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 2 ml metanolu i wytraca eterem, otrzymujac sól podana w tytule. Sól ta w postaci trójwodzianu topnieje w temperaturze 130°C. w analogiczny sposób, stosujac zamiast wodorotlenku sodowa równowazna ilosc wodo¬ rotlenku potasowego, otrzymuje sie sól potasowa kwasu 7-A-metylotiobenzoilo/-benzofura- nylo-5-octowego o temperaturze topnienia 148-151°C.Przyklad III• Sól wapniowa kwasu 7-A-metylotiobenzoilo/-benzofuranylo- -5-octowego Do roztworu 200 mg kwasu 7-A-metylotiobenzoilo/-benzofuranylo-5-octowego w 5 ml metanolu dodaje sie 1 równowaznik molowy wodorotlenku potasowego w postaci 0,1n roztworu, wytwarzajac roztwór zawierajacy sól potasowa kwasu 7-benzoilobenzofuranylo-5-octowego. 60 mg weglanu wapniowego rozpuszcza sie w mozliwie najmniejszej ilosci 1n kwasu solnego i buforuje przez dodanie 150 mg stalego chlorku amonowego, a nastepnie 5 ml wody. Tak przygotowany roztwór chlorku wapniowego dodaje sie do przygotowanego w wyzej opisany sposób roztworu soli potasowej, odsacza osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac sól podana w tytule. Sól ta topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 148°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów benzofurylo- lub benzotienylokarboksy- lowych o ogólnym wzorze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki i Ar oznacza nie podstawiony rodnik fenyIowy, rodnik fenylowy majacy jeden podstawnik, taki jak grupa (C^-C^)alkilowa, (C^-C^alkoksylowa, (a|-C6)alki- losulfinylowa, (C^-O-Jalkilosulfonylowa lub (C^-Cgjalkilotio, albo tez rodnik fenylowy podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowca, jak równiez farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli lub estrów tych kwas&r, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Ar, R. i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu srodka odwodorniaja- cego, po czym zwiazek o wzorze 1, wytworzony w postaci wolnego kwasu, ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól lub nietoksyczny ester, albo zwiazek o- trzymany w postaci soli albo estru ewentualnie przeprowadza sie w wolny kwas lub w inna, farmakologicznie dopuszczalna sól lub w inny, nietoksyczny ester.1*5 62? Wzór 3 Wzór7 Wzór 6 V 9 Ri H " " COOH W/ Wzór 1q Schemat 1 Wzór 8 Wzór9 OoH /Tzó/' // ^P0^Ar xXor ecp /T-rtf- 12 Wzór 13 Schemat 2 (sirj)145 622 cd schematu 2 Wzór 14 V \k Wzór 3 W Wzór 1 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 220 zl PL PL PL