Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych poohodnyoh kwasów benzofurylo- lub benzotienylokarboksylowych o ogólnym wzorze 1f w którym B oznacza atom wodoru lub rodnik (C^-C^) alkilowy, I oznacza atom tlenu lub siarki, linia przerywana oznacza wiazanie pojedyn- oze lub podwójne i Ar oznacza nie podstawiony rodnik fenyIowy, albo rodnik fenyIowy majacy podstawnik taki jak grupa (C1-C6)alkiloeulfinylowaf (C1-C6)alkilotiot albo majacy 1 lub 2 podstawniki takie jak atomy chlorowców. W zakres wynalazku wchodzi równiez wytwarzanie far¬ makologicznie dopuszozalnych soli lub estrów kwasów o wzorze 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja przeolwbólowo i przeciw stanom za¬ palnym i goraozkowym, totez moga stanowic czynne substancje srodków przeznaczonych do zwal- ozania takioh stanów chorobowyoh u ssaków.Przykladami zwiazków o najkorzystniejszych wlasciwosciach sax kwas 7-benzoilobenzofuxy- lo-5-octowy, kwas 7-(4-metylotiobenzoilo)-benzofuxylo-5-octowy i kwas 7-(4-ohlorobenzoilo)- -benzofurylo-5-ootowy. Numeracje pozycji w pierscieniach benzofuranu 1 benzotiofenu przed¬ stawia wzór 29 w którym X ma wyzej podane znaczenie• Okreslenie "grupa (C^-C^)alkilowa oznacza proste lub rozgalezione rodniki alkilowe o 1-6 atomaoh wegla. Takie tez rodniki alkilowe znajduja sie w podanych wyzej grupach (C1-C6)alkilosulfonylowych i (C^-C^-alkilotio, przy czym w grupie alkllotio rodnik ten jest zwiazany z grupa aryIowa poprzez atom siarki, a w grupie alkilosulfonylowej poprzez gru¬ pe -so2.Okreslenie "chlorowiec" oznaoza fluor, brom 1 chlor* W pierscieniu fenylowym podstawnik znajduje sie korzystnie w pozyoji 4, ale moze tez byc w pozycji orto lub meta.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, te zwiazek o wzo¬ rze 3f w którym Z i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie y a fcf oznaoza rodnik ^C1^°6^alkll0^3T• poddaje sie reakcji % halogenkiem aroilu o wzorze Ar-C(=0)-Hal, w którym 146 8332 146 833 Hal oznacza atom ohlorowoa 1 Ar ma wyzej podano znaozenie. Zwiazek o wzorze 1f otrzymany w postaoi estru, ewentualnie przeprowadza sie w wolny kwas lub w inny faimakologioznie do¬ puszczalny ester lub w sól, albo tez sól przeprowadza sie w inna, farmakologicznie dopusz- ozalna sól. Przeksztalcania takie prowadzi sie znanymi metodami.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1, jak równiez wytwarzanie produktów wyjsoiowych, przedstawiaja schematy 1 i 2. We wzorach wystepujacych w tyoh schematach symbole R, Ir, I i linia przerywana maja wyzej podane znaozenie, alt oznacza rodnik etylowy. Schemat 1 przedstawia przebieg reakoji wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym I oznao za atom siar¬ ki, a sohemat 2 ilustruje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki.Zgodnie ze schematem 1, znany tianaften o wzorze 4 utlenia sie korzystnie metoda P.G. Bordwell i wsp., J. Am. Chem. Soc, tom 71 strona 1702 (1949) • sporzadzajac jego roz¬ twór w silnie polarnym rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy i do tego roztworu dodaje sie srodek utleniajacy, np. 30% nadtlenek wodoru. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica, zwrotna w oiagu okolo 5 - 30, a korzystnie 15 minut, po czym dodaje sie wody i oddziela wytracony 1,1 -dwutlenek tionaftenu o wzorze 5. W otrzymanym zwiazku redu¬ kuje sie podwójne wiazanie stosujac metode P.G. Bordwell i W.H. MoKellin, J. Am. Chem.Soc, tom 73, strona 2251 (1951). Zwiazek o wzorze 5 rozpuszcza sie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak prosty alkohol lub ester o malej czasteczce, np. ootan etylowy, dodaje kataliza¬ tor w postaci metalu przejsciowego, np. 10% pallad na weglu i wstrzasa mieszanine w atmo¬ sferze wodoru, pod cisnieniem okolo 2760 hPa az do wchloniecia steohiometzyoznej ilosci wo¬ doru, otrzymujao zwiazek o wzorze 6.Otrzymany zwiazek redukuje sie wodorkiem metalioznym, takim jak wodorek litowoglinowy.Korzystnie rozpuszcza sie zwiazek o wzorze 6 w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, a nastepnie wkrapla do roztworu wodorku metalicznego w innym rozpuszczalniku, takim jak eter dwuetylowy. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu krótkiego ozasu, np. okolo 15 minut, po ozym chlodzi, dodaje kroplami wode i ekstrahuje produkt o wzorze 7* Produkt ten przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 w sposób podany przy omawianiu sohemat u 2.Do 2,3-dihydrobenzofuranu lub jego poohodnej o wzorze 8 grupe aoetylowa wprowadza sie w pozycje 5 metoda Friedel-Crafts*a stosujao chlorek acetylu i bezwodny chlorek glinowy w rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, Heakoje prowadzi sie dodajac powoli roztwór ohlorku acetylu i chlorku glinowego do roztworu zwiazku o wzorze 8 w takim samym rozpusz¬ czalniku, utrzymujac mieszanine w temperaturze od okolo -20°C do 0°C, korzystnie nizszej od -6°C. Po zakonczeniu dodawania miesza sie dalej w oiagu okolo 5-20, korzystnie w cia¬ gu okolo 10 minut, utrzymujac podana wyzej temperature, po czym mieszanine wlewa sie do lodu z kwasem mineralnym, korzystnie z kwasem solnym i ekstrahuje z roztworu 5-acetyloben- zofuran o wzorze 9» Otrzymany zwiazek o wzorze 9 miesza sie z morfolina, siarka i katalityczna iloscia kwa¬ su p-toluenosulfonowego lub podobnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod ohlodnioa zwrotna w ciagu okolo 1-5 godzin, korzystnie 3 godzin, po ozym chlodzi, dodaje alkoholu, np. meta¬ nolu 1 oddziela wytracony zwiazek o wzorze 10. Zwiazek ten rozpuszcza sie w kwasie octowym zawierajacym okolo 15 - 20% kwasu siarkowego i taka sama ilosc wody i utrzymuje w stanie wrzenia pod ohlodnica zwrotna w oiagu 2-4, zwykle w oiagu okolo 3 godzin, otrzymujac zwiazek o wzorze 11. W zwiazku tym zabezpieoza sie grupe karboksylowa, utrzymujao go w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w mieszaninie niepolarnego rozpuszczalnika, takiego jak toluen (okolo 10%) i zwyklego alkoholu, takiego jak etanol (okolo 10%) oraz stezonego kwa¬ su mineralnego, takiego jak kwas siarkowy (okolo 0,2%). Podczas ogrzewania usuwa sie azeo- tropowo wode, prowadzac reakcje w oiagu okolo 4 - 8, korzystnie w oiagu okolo 6 godzin.Do otrzymanego zwiazku o wzorze 3a, to jest zwiazku o wzorze 3, w którym R* oznacza rodnik etylowy, wprowadza sie w pozyoje 7 grupe aroilowa. Stosuje sie w tym oelu reakcje typu Priedel-Orafts, dzialajao halogenkiem aroilu. Zwiazek o wzorze 3a miesza sie najpierw z rozpuszczalnikiem, takim jak dwuchlorometan, do którego dodaje sie katalizator, np. czte¬ rochlorek cyny, albo tez reakcje prowadzi sie w dwusiarczku wegla, stosujao trójchlorek gli-146 833 3 nu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w olagu okolo 1 - 5f a zwlaszoza w ciagu okolo 3 godzin, po czym chlodzi, wlewa do wody 1 ekstrahuje rozpuszczal¬ nikiem zwiazek o wzorze 1a9 to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznaoza rodnik etylowy, a linia przerywana oznaoza wiazanie pojedyncze.Wytworzony zwiazek o wzorze 1a mozna przez dehydrogenaoje przeprowadzac w zwiazek o wzorze 19 w którym linia przezywana'oznaoza wiazanie podwójne. Mozna tez w procesie wedlug wynalazku stosowac zwiazki o wzorze 3, w których linia przezywana oznacza podwójne wiazanie.Gdy we wzorze 1 symbol Ir oznacza rodnik fenyIowy podstawiony nizsza grupa alkilosul- flnyIowa, to zwiazki takie mozna wytwarzac sposobem wedlug wynalazku w postaol zwiazków op¬ tycznie ozynnyoh lub w postaci racemicznyoh mieszanin. Jezeli nie zaznaczono inaczej, to opisywane zwiazki wystepuja w postaci raoematów, ale nie stanowi to ograniczenia zakresu wynalazku, zgodnie z którym wytwarza sie tei pojedyncze izomery optyozne.W razie potrzeby, wytworzone zwiazki rozdziela sie na antypody optyczne zwyklymi meto¬ dami, np. przez frakcjonowana krystalizacje dlastereolzomerycznych soli, wytworzonych % tyoh zwiazków 1 optycznie ozynnyoh kwasów. Mozna tei stosowac inne sposoby rozdzielania* Wyodrebnianie 1 oczyszczanie zwiazków o wzorze 1 oraz produktów posrednich mozna prowa¬ dzic dowolnymi sposobami, np. za pomooa filtrowania, ekstrahowania, kzystalizaojl, chroma¬ tografii kolumnowej lub chromatografii cienko- albo grubowarstwowej, lub tei stosujac kom¬ binacje tyoh zabiegów.Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 sa to nletoksyozne sole tyoh zwiazków z nieorganiozna lub organiczna zasada, zachowujace aktywnosc zwiazku o wzorze 1.Moga to byc np. sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnesowe, zelazawe, cyn¬ kowe, miedziowe, manganawe, glinowe, zelazowe 1 manganowe* Korzystne sa zwlaszoza sole amo¬ nowe, potasowe, sodowe, wapniowe i magnezowe. Farmakologioznie dopaszozalne sole z zasadami organioznymi, sa to np. sole z aminami pierwszo-, drugo- i trzeciorzedowymi, z podstawiony¬ mi aminami, w tym tez z aminami pochodzenia naturalnego, z aninami oyklioznymi z wymienia- ozami zywicznymi majaoymi jon zasadowy. Przykladami takioh amin sa: izopropyloamina, trój- metyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-^wumetylo- aminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, dwucykloheksyloamina, lizyna, arginina, histydyna, ko¬ feina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glikozamina, metyloglika- mina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, n-etylopiperydyna 1 zywioe poliaminowe.Szczególnie korzystne sa jako zasady organiczne izopropyloamina, dwuetyloamina, etanoloami¬ na, piperydyna, trometarnina, dwucykloheksyloamina, cholina 1 kofeina.Zwiazki o wzorze 1 i ioh farmakologicznie dopuszczalne, nletoksyozne estry 1 sole sa uzyteczne jako srodki znieczulajaoe przeoiwzapaleniowe, przeciwgoraczkowe, przeciwko skur- ozom naozyn krwionosnych (np. przeoiw migrenie), przeciwko skupianiu sie plytek krwi, jako srodki fibrynolityozne oraz jako srodki rozluzniajace miesnie gladkie, np. przy lagodzeniu bolesnego miesiaczkowania. Zwiazki te moga byc stosowane w celach zapobiegawczych i jako srodki leoznioze.Srodki zawierajaoe te zwiazki sa przeto uzyteczne przy zwalczania bólu 1 przy leczeniu stanów zapalnych, przy czym moga to byc bóle nie tylko wywolane stanami zapalnymi, ale ta¬ kie jak migrena lub ból pooperacyjny. Srodki te sa tez przydatne w zwalczaniu stanów go¬ raczkowych, zapobieganiu skupiania sie plytek krwi, w rozluznianiu miesni gladkich i zwal¬ czaniu skurczu naozyn krwionosnych.Dzialanie przeciwbólowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku badano na ma¬ lyoh zwierzetach, a mianowicie myszaoh, metoda Hendershot 1 Forsaith, J. Phazmaool. Xzp.Ther., 125t 237-240 (1959)* Badanie wlasciwosol przeciwzapalnych tyoh zwiazków prowadzono w próbach zwalczania zapalenia lap szczurów, wywolanego za pomoca mchu islandzkiego, meto¬ da ¥inter'a i innyoh, Proc Soc. Bzp. Biol. Med., 111* 544-547 (1962) oraz w próbach zlar- niniaka wywolanego u szczurów za pomoca kulek bawelny, metoda Meier*a 1 innych. 5xperien- tia 61 469-471 (1950) oraz metodami zmodyfikowanymi.W niektórych przypadkach wlasciwosol przeoiwzapaleniowe mozna oceniac w próbie zapale¬ nia stawów, metoda Pearson'a, Proc. Soo. Xxp. Blol. Med., 91i 95-101 (1956)^ Mozna tez pro-4 146 833 wadzic próby ±n vitro, np. stosujac próbki maziowe pobrane od ohorych na gosccowe zapale¬ nie stawów, metoda Sayer'a i innyoh, J. Bxp. Med,, 145* 1399-1404 (1977) • Ogólnie biorao, zdolnosc dzialania przeoiwgoraczkowego jest wykazywana przez dzialanie przeoiwzapaleniowe, które mierzy sie sposobami podanymi wyzej.Zdolnosc zapobiegania skupiania sie plytek krwi okresla sie przez oznaczanie stopnia zmetnienia, metoda Born*a, J, Physiol. (London) 162x 67-68 (1962), zas zdolnosc rozluznia¬ nia miesni gladkich okresla sie in *itro metoda Yiokery, Prostaglandins Med., 2t 299-315 (1979) oraz 2i 225-235 (1979).Srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1 jako czynna substanoje mozna podawac w dowolny sposób, stosowany zwykle przy zwalczaniu bólu, zapalen lub goraczki, albo przy zapobiega¬ niu tym stanom. Mozna je wieo podawac w postaci preparatów stalych, pólstalych 1 cieklych, np. jako tabletki, czopki, pigulki, kapsulki, proszki, roztwory, zawiesiny, emulsje, kre¬ my, aerozole 1 masoie. Srodki te oprócz zwiazku o wzorze 1 zawieraja nosniki i ewentualnie inne dodatki, stosowane w preparatach leczniczych. Korzystnie podaje sie te srodki doust¬ nie, w dawkach zaleznych od stanu oho robowego. Przewaznie stosuje sie dzienne dawki w ilo¬ sci 0,02 - 20 mg zwiazku o wzorze 1 na 1 kg wagi ciala, a na ogól uzyskuje sie dobre wy¬ niki przy dawkaoh dziennyoh 0,05 - 2 mg/kg. Oznacza to, ze dla osoby o wadze ciala 70 kg dawka dzienna wynosi okolo 1,4 - 1400 mg, a korzystnie 3,5 - 140 mg.Srodki do podawania doustnego zawieraja takie nosniki jak np. farmaceutyczny mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezowy, sacharyna sodowa, talk, celuloza, glikoza, zelaty¬ na, sacharoza i weglan magnezowy. Srodki te maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, pi¬ gulek, kapsulek, proszku lub preparatów z opóznionym wyzwalaniem. Zawartosc czynnej sub- stanoji w tych srodkaoh wynosi od okolo 1 do okolo 90% wagowych, a korzystnie 3,5-60% wa¬ gowych.Srodki w postaci czopków zawieraja jako nosnik np. poliglikole etylenowe, np. 96% PEG 1000 i 4% PEG 4000.Srodki w postaci oieozy wytwarza sie przez rozpuszozanie lub dyspergowanie ozynnej substancji w oleklyoh nosnikach, np. takloh jak woda, solanka, uwodniona dekstroza, gli¬ ceryna i etanol, ewentualnie z dodatkiem malych ilosoi substancji pomocniczyoh, takich jak substancje zwilzajaoe, emulgatory i substanoje wplywajace na wartosc pH, np. takie jak octan sodowy, monolaurynian sorbitu lub oleinian trójetanoloaminy.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja takze rozluzniajaoo na miesnie gladkie macicy, totez sa uzyteozne w ozasie ciazy u ssaków, dzialajac korzystnie na matke i/albo plód az do zakon¬ czenia ciazy. Oczywiscie jednak, w pewnyoh sytuaojach, np. gdy poród juz sie rozpoczal, to jest gdy u matki wystepuja skurcze macicy, podawanie tych srodków moze juz nie powodowac przedluzenia ciazy na dluzszy okres czasu, aczkolwiek moze wywolac pewne, niewielkie prze¬ dluzenie, które moze byc korzystne dla matki i/albo dla plodu.W szozególnosoi, zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako srodki opóznienia pradu przez po¬ dawanie tych zwiazków przed wystapieniem skurczów macicy. Srodki te sa wiec szozególnie przydatne przy zapobieganiu poronieniom we wozeanych okresach ciazy oraz przedwczesnym po¬ rodom. Szczególnie wskazane jest podawanie tych srodków kobietom, które juz mialy samorzut¬ ne poronienia lub przedwczesne porody. W odniesieniu do zwierzat srodki te moga byc wyko¬ rzystywane dla synchronizowanie porodów u grupy zwierzat ciezarnych, tak aby poród odbyl sie w zadanym czasie i/albo miejscu, gdy latwiej bedzie prowadzic czynnosci zwiazane z po¬ rodem.We wszystkich przypadkach stosowania zwiazków o wzorze 1 jako srodków rozluzniajacych miesnie gladkie maoioy nalezy postepowac zgodnie ze wskazaniami lekarza lub lekarza wete¬ rynarii, aby uzyskac mozliwie najlepszy wplyw na matke i plód. Na przyklad, nie nalezy po¬ dawac tych srodków w oiagu zbyt dlugiego okresu tak, ze plód móglby zamrzec w macicy. Srod¬ ki te podaje sie ciezarnym ssakom znanymi sposobami, ewentualnie wraz z innymi srodkami, np. doustnie lub pozajelitowe, w postaci preparatów stalych lub cieklych, np. w postaci tabletek doustnych, tabletek lub czopków dopochwowyoh, albo domaoioznych, a takze w poeta- oi pigulek , kapsulek, roztworów lub zawiesin. Srodki te zawieraja oprócz ozynnej substan- ojl wspomniane wyzej nosniki i dodatki, a wytwarza sie te preparaty znanymi sposobami, np.146 833 5 podanymi w Remlngton's Pharmaceutioal Soienoe89 Mack Publlshlng Company, Easton, Pensylwa¬ nia, wydanie 16, 1980. Dzienna dawka czynnej substanoji wynosi 0,5 do okolo 25 ng/fcg» przy czym mozna ja dzielic na 3 - 4 dawki pojedynoze. Wielkosc dawki zalezy oczywiscie od aktyw¬ nosci danego zwiazku.Ponizej opisano badania wlasciwosoi zwiazków o wzorze 1, prowadzone dwiema metodami.Metoda 1* Badanie dzialania przeoiwzapaleniowego* Przeciwzapaleniowe dzialanie zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przy podawaniu doustnym badano na szozuraoh, u któzyoh za pomoca mchu islandzkiego wywolano zapalenie lap. Próby prowadzono metoda Binter'* i wspólpracowników, Pro, Soc* 2xp. Biol. Med*, III: 544-547 (1962), na samloach szczura po 80 - 90 g. Badane zwiazki podawano w godzinie zero doustnie, razem z 1 ml wodnego nosnika, w godzinie 1 do prawej tylnej lapy szczura wstrzykiwano 0,05 ml Uf roztworu mohu islandz¬ kiego w 0,9% roztworze HaCl, wywolujac stan zapalny lapy* W godzinie 4 szczury zabijano, usuwano obie tylne lapy i wazono je oddzielnie* Prooentowy wzrost wielkosci lapy obliczono z wzoruj clgzar prawej lapy - olezar lewej lapy 100 oiezar prawej lapy Im mniejszy jest ten prooentowy wzrost, tym slabszy jest stan zapalny, czyli tym wieksze dzialanie przeciwzapaleniowe. Wyniki prób dla 4 zwiazków o wzorze 1 podano w tabeli 1, w której podano równiez znaczenie Ar, I i R w badanych zwiazkaoh, a linia przerywana oznacza podwójne wiazanie* Wyniki badano przyjmujao dzialanie fenylobutazonu za a 1* Tabela 1 Ar Fenyl 4-CH*S-fenyl 4-Cl-fenyl A-Cl-fenyl i J 1 I 0 0 0 s r R H E H H Dzialanie I i przeciwzapaleniowe 1 1i5 0,5 1,5 _ j Metoda 2* Badanie dzialania przeciwbólowego* Przeciwbólowe dzialanie podawanych do¬ ustnie zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku badano na myszach, metoda Hendershot i Forsaith, J# Pharmaool. Exp. Ther. 125: 237-240 (1959) • Samcon myszy Swiss-Webster o oie- zarze ciala 18 - 20 g podawano badane zwiazki z nosnikiem wodnym doustnie w godzinie zero* Po 20 minutach wstrzykiwano myszom sródotrzewnowo 0,5 ml 0,02% roztworu fenylochinonu wywo¬ lujac wicie sie z bólu* Calkowita liczba myszy z objawami bólu oraz przecietna liozba skre¬ tów na 1 mysz wskazuja aktywnosc badanych zwiazków, a mianowicie, im mniejsza jest liczba skretów na 1 m;< 3Z, tym silniejsze jest dzialanie badanego zwiazku* Wyniki prób dla 4 zwiaz¬ ków o wzorze 1 (w których linia przerywana oznacza wiazanie podwójne) podano w tabeli 2, przy czym dzialanie aspiryny przyjeto tu za s 1* Tabela 2 Ar Fenyl 4-CSJS-ifGnyl 4-01-fenyl 4-Cl-fenyl X 0 0 0 s R fi fi fi fi Dzialanie przeciwbólowe 1 25 90 32 76 146 833 Pr sy klad I. 1. Do roztworu 10,0 g astra etylowego kwasu 2,3-dibydrobenzofu- xylo-5-ootowego i 9,0 g ohlorku 4-metylotiobenzoilu w 120 ml dwuohlorometanu dodaje sie 12 ni ohlorku cynowego 1 mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod ohlodnloa zwrotna w olagu okolo 3 godzin, po czym ohlodzi i wlewa do wody. Wodny roztwór ekstrahuje sie dwu- ohlorometanem, polaczone wyoiagi plucze woda, suszy nad HagSO^ 1 odparowuje, otrzymujac ester etylowy kwasu 7-(4-*etylotiobenzoilo)-2,3-dihydrobenzofuxylo-5-ootowego o tempera¬ turze topnienia 64-66°C.B. Roztwór 10,0 g estru etylowego kwasu 7-(4-metylotiobenzoilo)-2,3^ihydrobenzofury- lo-5-ootowego w 50 al metanolu i 200 al wody z dodatkiem 4 g wodorotlenku sodowego utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2 godzin, po czym chlodzi, plucze eterem, zakwasza kwasem solnym 1 ekstrahuje ootanem etylu. Polaozone wyciagi plu¬ cze sie woda, odparowuje i pozostalosc przekiystalizowuje z aoetonu z heksanem, otrzymujac kwas 7-(4-metylotiobenzoilo)-2,3-diliydrobenzofuiylo-5^ctowy o temperaturze topnienia 150 - 152°C Przyklad II* Postepujao w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac zamiast ohlorku 4-metylotlobenzoilu równowazna ilosc chlorku benzoilu, otrzy¬ muje sie kwas 7-benzoilo-2,3-dihydrobenzofuxylo-5-ootowy o temperaturze topnienia 148-150°C.Przyklad III. Postepujao w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, leoz stosujac zamiast chlorku 4-metylotiobenzoilu równowazna ilosc chlorku 4-chlorobenzo- ilu, otrzymuje sie kwas 7-(4-ohlorobenzoilo)-2,3-dihydrobenzofuiylo-5-ootowy o temperatu¬ rze topnienia 170 - 171°C.Przyklad IV. Postepujao w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, leoz stosujao zamiast ohlorku 4-metylotiobenzoilu równowazna ilosc chlorku 2,6-dwu£luoro- benzoilu otrzymuje sie kwas 7-(2,6-dwafluorobenzoilo)-2,3-dihydrobenzofurylo-5-ootowy o temperaturze topnienia 161 - 16^°C.Przyklad ?• Postepujao w sposób analogiozny do opisanego w przykladzie I, leoz stosujao zamiast ohlorku 4-metylotlobenzoilu równowazna ilosc ohlorku 4-chlorobenzo- ilu, a zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dihydrobenzofurylo-5-ootowego równowazna ilosc estru etylowego kwasu 2,3-dihydrotienylo-5-ootowego, otrzymuje sie kwas 7-(4-ohlorobenzo- ilo)-2,3-dihydrobenzotienylo-5-ootowy o temperaturze topnienia 1J7 - 138°C.Przyklad TI. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, leoz stosujao zamiast chlorku 4-metylotiobenzoilu równowazna ilosc ohlorku benzoilu, otrzymuje sie kwas 7-benzoilo-2,3-dihydrobenzotienylo-5-octowy o temperaturze topnienia 167 - 169°C Przyklad VII* Postepujac w sposób analogiozny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dihydrobenzofurylo-5-ootowego równowazna ilosc estru etylowego kwasu benzofuiylo-5-octowego, otrzymuje sie kwas 7-(4-metylotiobenzo- ilo)-benzofuxylo-5-octowy o temperaturze topnienia 154 - 155°C.Przyklad VIII, Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujao zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dihydrobenzofurylo-5-ootowego równowazna ilosc estru etylowego kwasu benzofurylo-5-octowego i zamiast chlorku 4-metylotlobenzoilu równowazna ilosc chlorku 2,6-dwufluorobenzoilu, otrzymuje sie kwas 7-( 2,6-dwufluorobenzo- ilo)-benzofuiylo-5-ootowy o temperaturze topnienia 135 - 137°C Przyklad IZ, Postepujao w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dihydrobenzofuiylo-5-octowego równowazna ilosc estru etylowego kwasu benzofuxylo-5-ootowego, a zamiast ohlorku 4-metylotiobenzoilu równowazna ilosc chlorku 4-aetylosulflnylobenzoilu, otrzymuje sie kwas 7-(4-metylosulfiny- lobenzoilo)-benzofurylo-5-ootowy o temperaturze topnienia 145 - 146°C.Przyklad I. Postepujao w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dihydrobenzofuiylo-5-ootowego równowazna Ilosc estru etylowego kwasu benzotienylo-5-octowego i zamiast chlorku 4-metylotlobenzoilu równowazna ilosc ohlorku 4-chlorobenzoilu, otrzymuje sie kwas 7-(4-chlorobenzoilo)-benzo- tienylo-5-ootowy o temperaturze topnienia 168 - 170°C.146 833 7 Przyklad XI. Do roztworu 3,86 g kwasu 7-(4-«etylotiobenzoilo)benzofurylo-5- -ootowego w 100 ml metanolu dodaje sie wodny roztwór 0,9946 g wodoroweglanu sodowego 1 mie¬ sza w olagu 90 minut • Do otrzymanego roztworu dodaje sie 40 ml benzenu i odparowuje do su- ona metoda azeotropowa. Pozostalosc suszy sie nad silnie obnizonym olsnieniem i przekrysta- lizowuje z mieszaniny 60 al ootanu etylu i 5 ml etanolu, a nastepnie suszy w temperaturze 70°C pod silnie obnizonym olsnieniem w olagu 2 godzin. Otrzymuje sie 3,7 g jednowodzianu soli sodowej kwasu 7-{4-metylotiobenzoilo)benzofuiylo-5-ootowego o temperaturze topnienia 130 - 134°C Przyklad Ul. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie U, ale stosu¬ jac zamiast wodoroweglanu sodowego równowazna ilosc wodoroweglanu potasowego, wytwarza sie sól potasowa kwasu 7-(4-«etylotiobenzoilo)benzofuiylo-5-ootowego o temperaturze topnienia 148 - 151°C Przyklad XIII* Postepujao w sposób analogi ozny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dihydrobenzofurylo-5-ootowego równowazna ilosc estru etylowego kwasu benzofuiylo-5-ootowego i zamiast chlorku 4-metylobenzoilu rów¬ nowazna ilosc ohlorku benzoilu, otrzymuje sie kwas 7-benzoilobenzofurylo-5-ootowy o tempe¬ raturze topnienia 147 - 150°C.Przyklad XIY. Postepujac w sposób analogiozny do opisanego w przykladzie I, ale stosujao zamiast estru etylowego kwasu 2,3-dibydrobenzofuxylo-5-ootowego równowazna ilosc estru etylowego kwasu benzofurylo-5-ootowego i zamiast ohlorku 4-metylobenzoilu rów¬ nowazna ilosc 4-ohlorobenzoilu, otrzymuje sie kwas 7-(4-chlorobenzoilo)-benzofuzylo-5-ooto- wy o temperaturze topnienia 159 - 160°0.Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów benzofuiylo- lub benzotienylokarboksy- 1owy oh o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik (C1-C6) alkilowy f X oz¬ nacza atom tlenu lub siarki, linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne i Ar oznacza nie podstawiony rodnik fenyIowy, albo rodnik fenyIowy majacy podstawnik taki jak grupa (C,.- nym lub dwoma atomami chlorowoa, jak równiez farmakologieznie dopuszozalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym X i linia przerywa¬ na maja wyzej podane znaczenie, a B9 oznacza rodnik (C*-^)alkilowy, poddaje sie reakoji z halogenkiem aro11u o ogólnym wzorze Ar-C/*0/-Hal, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom ohlorowca, po czym zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaoi estru ewentual¬ nie przeprowadza sie w wolny kwas lub w inny, famakologicznie dopuszczalny ester lub w farmakologicznie dopuszczalna sól, albo sól przeprowadza sie ewentualnie w inna, farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester etylowy kwasu benzo- furylo-5-octowego poddaje sie reakoji z ohlorkiem 4-metylotiobenzoilu, wytwarzajac kwas 7-^4-metylotiobenzoilo)-benzofuiylo-5-ootowy, który ewentualnie przeprowadza sie w farmako¬ logicznie dopuszozalna sól, korzystnie w sól sodowa. 0 H H H Ar rOp^COOR 2 3 H H H :JSr Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3146 833 o2 H Wzór 4 Wzór 5 Wzór 8 0: Wzór 7 Wzór 5 ^r«* Wzór 11 I Wzór 9 Wzór 10 H O H Hx^ COOR f^pCp^ Aj^^rCD^ Wzór 1 Schemat 1 'Cr Wzór 3a Wzór 1a Schemat 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena400 zl PL PL PL