CS252476B2 - Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production - Google Patents
Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS252476B2 CS252476B2 CS845459A CS545984A CS252476B2 CS 252476 B2 CS252476 B2 CS 252476B2 CS 845459 A CS845459 A CS 845459A CS 545984 A CS545984 A CS 545984A CS 252476 B2 CS252476 B2 CS 252476B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- acid
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk^oNyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkylsulfinyoivou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsuioonyoovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyllhosskupiriu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 2-thieoylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné pro přípravu farmaceutických prostředků ve směsi s farmaceeuicky vhodnými exc^pienty. Těchto farmaceutických prostředků, obsaahjících sloučeninu obecného vzorce I, se používá jakožto annlgeeik, jako protizáoětlívých a prooihorečnatých prostředků pro savce, přčeemž se savcům podává účinné mnooství prostředků obsah^^^íci^c^h sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceeuicky vhodným excipieneem nebo účinné mnoossví samotné sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se tedy týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, a jejich farmaceeuicky přiiaeeiných solí, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΓΙ o R2 h kde Ar, R2 a X^ maj shora uvedený význam a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s dehydroeeolčoím čioideem, a potom se popřípadě převádí kyselina obecného vzorce I na farmaceeiuicky vhodnou sůl, nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na iul^nut kyseeiou, nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí fai^m^c^c^i^Uiicky vhodná sůl na jinou farmaceeuicky vhodnou sůl nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na jiný ester sloučeniny obecného vzorce I, p^eemž ve vyrobených sloučeninách mail jednoolivé sym^^s^l.y shora uvedený význam.
2,3-DihydroSenzufurαnuvV struktura se může převádět na benzofuran některými vhodnými dehydrogenačními prostředky, jako je η-SrumsuUcCnimid, v příookatalytccéého mnnožsví peroxidu, jako je nebo 2-3-dichlor-5,6-dikyaaol,4-Senzochiooou. Jessliže se poujSjn první látky, reakce se provádí rozpuštěním 2,3-dihydrutloučtoioy v halogenovaném uhlovodíkovém rozponštědle nebo podobné látce, jako je například chlorid uHičitý, obsahnuícím o-SrumseUcioimid a benzoo^-peroxid. Tato směs se vaří po zpětným chladičem po dobu 1 až 4 hodin, s výhodou po dobu přiSliioě 2 hodin, načež se reakční produkt extrahuje vodným roztokem slabé zásady, jako je uhhičitao sodný. Vodoý extrakt se pak okysseí a benzo^an se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem.
Dehydrogeoace za poruští 2,3-dichlor-5,6-dikyaaol,4-beozochinonu-(DDQ) se provádí přidáním 2,3-dichlorl5,6-diCyalol,4lSenzochinonu do roztoku 2,3-dihydrutloučeoiny rozpuštěné v rozpouštědle, jako je dioxan. Tento roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu několika hodio, s výhodou po dobu jedné hodiny, přidá se do vody po ochlazení a produkt se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem.
Sloučeniny obecného vzorce I spadaj do dvou podskupin podle toho, znarnenO-li X^ atom kyslíku oebo atom síry. V rámci obou těchto podskupin jsou výhodnými sloučeniny, kde Ar znamená feoyl·o>iuu skupinu, p^eemž skupina je onsubstiUuovVoa oebo je oe2ááitln tubstiUuováol alespoň jedním tubstiuuennee ze souboru zahrnuuícího nižší alkylDvou 'skupinu, nižší αlkuxytCupiou, atom halogenu, nižší UCiI^-^Iií^í^C^upí^ou, nižší llClltulfilyliVou skupinu oebo nižší alкlltullonyOovou skupinu. NeevýhodnOjšími jsou tyto sloučeniny: 7-SenzoylSenzoluraol5lyloctlvV С^<^(^П1о1, d,1-2-(7lSenizulbenizOuuaαo-5yl)prl>pioouiV kyselina, 7-(4^6^^1thioSnozuyl)Snozofuran-l5ll1octoiV Cyseniol, 7-(4-chlurSnozoyl)Snozofurln-5-lloctoiV kyselina, d, 1 - 2 - 7 - ( 4-meohylt hitbenzoyl) benzoturan-5~ylJ proyltnova ^selina a d, l-2-_7- ( ^ch^rben^yl) bcnzof Liran-t-yl pi-opi^ová ky s e i ina.
Číslování benzofuranové a benzothiofenové struktury je toto:
3
Jednotlivé používané výrazy mají následující význam:
Výrazem alkyl.ové skupina se míní skupina obsahuuící toliko atomy uhlíku a vodíku s plně nasycenými vazbami a obsahmuící 1 až 6 atomů uhlíku. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc.butylová, isoamylová, pentylová, istyentyltvá a hexylová.
Výrazem fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou se míní fenylová skupina, která obsahuje alespoň 1 methylenovou skupinu avšak až 6 methylenových skupin, přičemž fenylové jádro je vázáno na stanovený takových skupin se uvádděi skupina benzylová, 5-fenylpentyloáá a 6-fenslh1xsltáá skupina.
substituent přes alkylový řetězec. Jako příklady fenethylová, 3-fenylprooylooá,-4--f enylbutylová,
Vfraz^m nižší alkylová skupina se vždy míní alkanová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Jakožto příklady takových nižších alkylových skupin se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, terc.butsltáá, isoamylová, pentylová, isoy1ntaloáá a hexylová skupina.
Výrazem nižší a^oxiskupina se vždy míní skupiny známé pod tímto označením jen s tím om^é^ením, že mají 1 až 6 atomů uhlíku. Jakožto příklady těchto skupin se uááclějí me^oxyskupina, etUtxyskupiia, propoxyskupýna, ist-yrtytxyskupiia, butoxyskuppna, pentoxyskupina, hexo:^^^sk^]^:ina a podobné skupiny.
Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, bromu a chloru.
Výrazem nižší na arylovou skupinu alkylthioskupina se míní shora definovaná nižší alkylová skupina vázaná prostřednictvím atomu síry.
Výrazem nižší alkylsulfinsltáá skupina se míní nižší alkylová skupina, která je vázaná na arylovou skupinu prostřednictvím skupiny -SO- jakožto můstkového členu.
Výrazem nižší alkylsulfonylová skupina se opět míní shora definovaná nižší alkylová skupina vázaná na aryl^t^vtu skupinu prostřednictvím skupiny vzorce -SO2Fenylové jádro může být substiuuováno toliko atomem vodíku nebo může být ncz^usle významů symbolu Ar. si^ssí^i^, přičemž nijak substiuuováno jednou nebo několika skupinami uvedenými při definování V^raze^m nezávvsle substiuuovaný se míní, Že jádro má více než jeden tyto stbstitu1nty jsou stejné nebo různé. Kombbnace substitu1itů není
Fenylové jádro může být substituováno jediným substituentem jako ethylová, methoxyskupina, atom chloru, atom fluoru nebo me1hultUioskupina. Jestliže fenylové jádro obsahuje toliko jeden ^дЬьЬ^лпР, je tento substitu^t s výhodou v poloze 4, v para-poloze, jakkoliv alternativně může být v poloze orto nebo v poloze meta. Jestliže má fenylové jádro několik substituentů, je nejáýhoOnnjší, aby byly stejného typu, jakkoliv mohou být také různé. Poloha v případě několik subbtituentů je zčásti dána chemizrnem při jejich přípravě.
jsou například skupina
Nejsou žádné zvláštní požadavky na jejich polohu, zvláště v případě různých substituentů. V případě trisubstituovaného fenylového jádra jsou však substituenty nejčastěji v poloze 2, 4 a 6. Do rámce vynálezu spadá také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I s pentasubstituovaným fenylovým jádrem, přičemž jsou substituovány všechny polohy 2, 3, 4, 5 a 6 například atomem chloru nebo methylovou skupinou.
Jestliže R2 znamená nethylovou skupinu a/nebo Ar fenylovou skupinu substituovanou nižší alkylsulfinylovou skupinou, mohou se sloučeniny obecného vzorce I připravovat bud v opticky aktivní formě racemických směsí. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny popisované sloučeniny v racemické formě. Tím však není míněno, že by byl vynález omezen na tuto racemickou formu, jsou vždy míněny také jednotlivé optické isomery sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou štěpit na své optické antipody o sobě známými způsoby Štěpení, například separací (například frakcionovanou krystalizací) diastereomerních solí připravených reakcí těchto sloučenin a opticky aktivními kyselinami. К dosažení takového roztělení se může použít jakéhokoliv jiného vhodného způsobu.
Izolaci a Čištění sloučenin obecného vzorce I, připravitelných způsobem podle vynálezu a jejich meziproduktů je možné provést jakýmkoliv vhodným způsobem, například filtrací, extrakcí, krystalizací, sloupcovou chromatografií na tenké vrstvě, chromatografií na tlusté vrstvě nebo kombinací těchto způsobů. Specifické objasnění vhodných způsobů dělení a izolace jsou uvedeny v následujích příkladech praktického provedení. Samozřejmě se však může použít jakýchkoliv ekvivalentních způsobů dělení a izolace.
Farmaceuticky vhodnou solí může být jakákoliv sůl odvozená od anorganické nebo od organické báze, která nenarušuje účinnost základní sloučeniny a je pro subjekt netoxická. Soli se mohou odvozovat od anorganických iontů, jako tvoří sodík, draslík, lithium, vápník, hořčík, dvojmocné železo, zinek, měd, dvojmocný mangan, hliník, trojmocné železo a trojmocný mangan. Obzvláště výhodnými solemi jsou amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté soli. Farmaceuticky vhodné soli odvozené od organických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně v přírodě se vyskytujících substituovaných aminů, cyklických aminů, bázických ionexových pryskyřic, jako jsou například isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol,
2-diethylaminoethanol, tromethamin, dicyklohexylamin, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglukamin, thoebromin, puriny, piperazin, piperidin, n-ethylpiperidin, polyaminové pryskyřice a podobné bázické látky. Obzvláště výhodnými organickými bázemi jsou isopropylamin, diethylazin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné netoxické estery a jejich soli jsou vhodné jakožto analgetické prostředky, jako protizánětlivé prostředky, jako prostředky proti hořečce, jako inhibitory cévních křečí, proti migréně, jako inhibitory srážení krevních destiček, jako fibrinolytické prostředky, jako relaxanty hladkého svalstva (například pro ošetřování bolestivých měsíčků). Sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se může používat jak pro profylaktické tak pro terapeutické účely.
Prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I, připravené podle vynálezu, jsou .tedy vhodné pro tišení bolesti a pro ošetřování a elininaci zánětů. Prostředky jsou také vhodné pro tišení bolestí, které nejsou nutně spojeny se záněty, například migrény a pooperačních bolestí. Kromě toho tyto prostředky se mohou používat pro ošetřování jiných stavů, jako pyrexie, srážení krevních destiček, relaxace hladkého svalstva, vasospasmy a podobně.
Skríningové testy používající malých zvířat ke stanovení analgetické účinnosti zahrnují analgetickou zkoušku v případě myši (protisvíjivou) způsobem, který popsal Hendershot a Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 až 240 (1959).
Skríningové testy ke stanovení protizánětlivé účinnooti zahrnuuí karrageninem navozený zánět packy krysy způsobem, který popsal Wnne^:r a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Meei. 111, 544 ai 547 (1962) a test s granulomem za použití bavlněné pelety u krysy způsobem, který popsal Meier a koL·, Exxprřentia _6, 469 ai 471 a mooífikace těchto způsobů.
Kromě toho se protizánětlivá účinnost v určitých případech může hodnnUt za poutití adjuvant artritis testu, který popsal Pearson, Proč. Soc. Exp. Biol. Mee., 91, 95 ai 101 (1956) . Jsou možné také zkoušky in vitro, například za poutití tyioviálníca explantů pacientů a rheumaojidn:í rrnaritidot, kterou popsal Dayer a kol, J. Exp. Med. 14 5 , 1 399 ai 1 404 (1977). Všechny uvedené zkoušky jsou vhodné pro posouzení, zda-li maj sloučeniny obecného vzorce I protizánětlivou účinnost.
Obecné se potenciální přotiaorrairtý účinek posuzuje podle protizánětlivé účinnosti stanovené při shora uvedených testech. In-habice trážiií krevních destiček se posuzuje turbidimetrickou metodou, kterou popsal Born, J. Phyniol, (Londýn) 16 2, 67 ai 68 (1962) .
použití metody, kterou Vickery Prostaglandins
Pooenncílní účinnost jrkožtl г^г-ч-п^ hladkého svalstva se ttaiovuji in vitro za popsal Vickery, Pr(lstaglriniis Md., 2_, 299 ai 315 (1979) nebo №í^. , 2 , 225 ai 235 (1979) .
Podávání účinných látek obecného vzorce I, připravených! způsobem podle vynálezu, ve formě vhodných farmaceutických prostředků, je možné jrkýmkoliv vhodným beiným způsobem pro podávání prostředků pro ošetřování bdeetí, zánětů nebo horečky nebo pro předcházení těmto potíším. Podání může být například orální, parenterální nebo lokální ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem, jako jsou například tablety, čípky, pilulky, kapsle, prášky, roztoky, suspenze, emnuze, krémy, lotiony, aerosoly, marti a podobné formy, s výhodou ve formě jednotkových dávek vhodných pro jednoduché podáni přesných dávek. Farmaeižtncké prostředky mohou obsahovat běiné farmaceutické nosiče nebo ixcipiiitr a účinnou látku obecného vzorce I a kromě prostředky, nosiče, adjuvanty a toho mohou obsahovat jiná meeiičální činidla, farmaceutické podobné látky.
Výhodným způsobem podávání ze sh^ra uvedených způsobů je orální podání při běsném denním dávkovacím režimt upraveném podle stupně oidmce^ně^i. Obecně se podává dávka 0,02 ai 20 denní 7 0 kg rng/kg tělesné hmoonnosi účinné látky obecného vzorce I za den. Nejčaasěji se podává dávka 0,05 ai 2 mg/kg tělesné hmmotnoti. Tak například při ošetřování osoby o hmootinoti bude denní dávka 1,4 ai 1 400 mg, s výhodou 3,5 ai 140 mg.
Pro takové orální pod-áni se přípravuuí farmaceuticky vhodné netoxi^cké prostředky začleňováním jakýchkoliv normálně používaných exc^rp^n^ů, jako je například manniiol farmaceuticky čistý, laktóza, škrob, stmelt hořečnatý, natriumsacharin, maatek, celulóza, glukóza, želatiia, sacharóza, thaiainri hořečna-tý a podobně. Takové prostředky se upravnu! na formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapssí, prášků a podobných forem.
S výhodou farmaceиtické prostředky mají formu pilulek nebo tablet, a proto prostředky obsahuuí vedle účinné látky obecného vzorce I ředidlo, jako je například laktóza, sacharóza, iikalciumhyУioo'eeffltát, složku usnadňuuící rozpadnntí, jako je například škrob nebo jeho deriváty, maaadlo, jako je stea^t hořečnatý a podobně, a pojilo, jako je škrob, arabská klovatina, polyvinylpyrrolidon, ielatina, celulóza a její deriváty a podobně.
Obecně farmaceuticky přijatelné prostředky obsahují hmoonostně ceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu a hmoonostně 99 ai tického excipientu. S výhodou obsahují prostředky hmoonostně 3,5 ai přijatelné sloučeniny, ai přibližně 90 % farma10 % vhodného frrmrcet60 % farmaceuticky přičemi zbytek tvoří farmaceuticky vhodný excipient.
Účinné látky obecného vzorce I se mohou zpracovávat na formu čípků za poutití například polyenhrliiglrkolU (PEG), například polyetaylenglykllt 1 000 (96 %) a polyinhylinglykolt 4 000 (4 %) jak^to nosiče. Farmaaeprostředky, podávané v kapalné formě, se mohou
I
I připravovat například rozpouštěním, dispergováním a podobnými způsoby účinné sloučeniny popsané výše a popřípadě pomocných látek v nosiči, jako je voda, fyziologický roztok soli, vodná dextróza, glycerin, ethanol a podobně, za vzniku roztoku nebo suspenze. Popřípadě farmaceutické podávané prostředky mohou také obsahovat menší mnnosSví netoxických pomocných látek, jako jsou nappíklad smmáedla a emmuggáory, pUr^ící látky upravvjící hodnotu pH a podobně. Jako příklady takových netoxických látek se uvádějí octan sodný, sorbiannmonolaurát a treetaanolaminoleát a podobně.
Skutečné způsoby přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známé nebo odvoodtelné pro odborníky v oboru. Jsou popsány nappíklad v publikaci Reeington's Pliarmmaceuical Sciences, Mack PuUlishing Company, Easton, PeeggsУvavga, 16. vydání, 1980. V každém případě maaí farmaceuUické prostředky obsahovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I ve farmaceeUicky potřebném m^n^osst^íí v zááissossi na přísněných podmínkách ošetřování zdravotních p^íži.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou také relaxanty hladkého svalstva dělohy, a proto jsou také vhodné jako prostředky pro udržování těhotenství těhotných savců příznivě působící na matku a/nebo plod až do doby, která se považuje za ukončení těhotenství z lékařského hlediska. Avšak v případech, kdy již započal nap^kl-ad porod, to znamená kontrakce dělohy mmtky zvláště v období očekávaného porodu, podání sloučenin zde výše popsaných nemůže prodlouUžit těhotennsví. V případě, kdy se však těhotenství chce mírně prodlo^žt, kteréžto prodloužení by bylo příznivé pro matku a/nebo pro plod, jsou účinné látky podle vynálezu pouUžtelné.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou však vhodné jako prostředky pro oddálení nebo odsunnUÍ začátku porodu. Výrazem odsunnUÍ začátku porodu se míní oddálení začátku porodu podáním účinné látky obecného vzorce I v kterékon chhvíi před započetím kontrakcí děložního svalstva. Tím se míní zabránění potratu předčasným porodem, před tím, než je plod životaschopný, a oddálení porodu předčasného, kterýchžto výraz se někdy používá v s^v^uvl^si^s^s:^ s předčasným porodem provedeným řozddji v těhotennsví, kdy v obou případech se prostředky řodáávví profylakticky, aby se podáním půsooilo prU zapoočtí porodu. Toto podávání je obzvláště vhodné v případě žen, které maaí za sebou již spontání potraty nebo předčasné porody (to je porody před vypočteným termínem). Takové podávání je užitečné také v případech, kdy jsou klinccké indikace, že by se těhotenství mohlo ukonnit před takovým termínem a bylo by to považováno za příznivé pro matku a/nebo plod.
Se zřettoem na živočichy se takového ošetření také může pouUžt k synchronizaci porodů u skupiny březích živočichů, aby k porodu došlo při^H.ž^r^ě ve stejnou dobu nebo v žádané době a/nebo na žádaném místě, kde se porod může snadn^i zvládnout.
Odsunutím porodu se zde míní oddálení porodu způsobené podáním sloučeniny obecného vzorce I, kdy již začaly kontrakce děložního svalstva. Stav rodičky, včetně doby v těhotenství, kdy započaly kontrakce, závažnost kontrakcí a doba trvání kontrakcí svlnvňují výsledky dosažené podáním sloučenin obecného vzorce I. Tak nappíklad se může snnžšt intenzita a/nebo doba trvání kontrakcí (porod se prodlouží) nebo mohou kontrakce uk^nčt. V závíslossi na stavu rodičky se tedy v obou případech porod může proddouUžt, přičemž působení může být slabé nebo za určitých okolnossí silnější. Takovým podáváním se může předcházet spontánímu potratu, porod se může usnadňovat a učinit méně bolestným pro matku, nebo se může posunout na vhodněěší dobu a/nebo na vhodn^ší misto.
Ve všech případech podání sloučenin obecného vzorce I, jakožto relaxantů děložního hladkého svalstva, jak zde bylo vyloženo, by bylo v souladu s nejlepšími a/nebo při.áteln^J^i praktikami meedciny nebo veterinární lékařství, právě tak jako s maximálně příznivý působením na matku a plod. V podávání se však nepokračuje, jestlžže plod v děloze zemře.
Při ošetřování se terapeuticky účinné m^n^ožst^jí sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsa)^!, podává těhotným savcům jakým^kUv , vhodným způsobem onámým v oboru. Sloučenina se může podávat bud samotná nebo ve směsi s jnnou sloučeninou nebo tlouieninam., jak bylo uvedeno shora, nebo ve smUsi s Oarmaccuuickými prostředky, rn^e^ic^i, pomocnými a podobnými látkami. Taková sloučenina nebo takové sloučeniny obecného vzorce I nebo takové prostředky se mohou podávat orálně, parenterálně, bud ve formě pevných, polopevných nebo kapalných dávkovačích forem. Zppaaidla se podááaaí farmaceutické prostředky obsaauiící Oarmaceeuicky účinnou látku a jeden nebo někkořk farmaceutických nosičů nebo pomocných látek.
Poddávaclné 0armaceelické prostředky mohou mít formu orálních taHet, vaginálních nebo d^iLožních tablet nebo čípků, pilulek, kapssí kapalných roztoků, suspenzí nebo podobných prostředků, s výhodou jednotkových dávkovačích forem vhodných pro jednoduché podávání přesných dávek. Mmzí běžné netoxické pevné nosiče se nappíklad zahrnuje manžii^]. farmaceutické čistoty, laktóza, škrob, stearát horečnatý, natriuusacCuaiz, maatek, celulóza, želatina, sacharóza, ι^Ιι^^ζ hořečnatý a podobně. Účinná sloučenina shora uvedená se může formulovat na čípky za pouu^tí nappíklad polyalkylenglykolů, nappíklad polypropylenglykolu jako nosiče. Kapalné farmaceeuické prostředky se mohou připravovat nappíklad rozpuštěním, dispergací a podobně shora uvedené sloučeniny a vhodných OaruaceeUieUýcU pomocných látek v nosSči, jako je nappíklad voda, fyziologický roztok scoi, vodná dextróza, glycerin, eLhan^l a za vzniku suspenze.
podobné látky, menší mnzOství podobné látky,
Popřípadě se také mohou podávat farmaceutické prostředky obssaulící netoxických pomocných látek, jako jsou smUáedla nebo emuuggáory, pufry a jako nappíklad octan sodný, sorlitanuonzOauuát, trituaanoaauinoleát a podobně. Přísežné způsoby přípravy takových dávkovačích forem jsou známy odborníkům v oboru a jsou popsány nappíklad v puHikaci Remúnngon9 Pharmuacetical Sciences, Mack PuUlitUizg Company, Easton, Peennslvaana, 16. vydání, 1980. Prostředek určený k podávání v každém případě obsahuje účinnou sloučeninu nebo sloučeniny v účinném unoSství k odložení začátku porodu, nebo k prodloužení porodu, jestliže kontrakce dělohy již nastaly. Obecnou denní dávkou účinné sloučeniny je 0,5 až 25 mg/kg tělesné UmuOtzsSt, přčeeuž se denně podává jedna dávka nebo pravidelně až 3 nebo 4 menší dávky denně. Mmzožsví podávané účinné sloučeniny závisí na její relativní účinnosti.
Násseediící přípravy a se také popřípadě opaauií pro není jňnak uvedeno, provád^í uíní teplota 20 až 30 °C.
příklady objasňuj vynález avšak nijak ho neci^ez^. Příklady přípravu dalších uaateiáH pro zásSeddlíeí- příklady. Pokud se reakce při teplotě místnosti, přičemž se teplotou místnosti
Příprava 1
5-Actyyl-2,3-dihydrobčnzofuran
g) v dichSoruethanu (30 ml) se při teplotě (5,9 ml) a bezvodého chloridu hlinitého (5,5 g) °C. Jakmile je přidávání la-diclilor°C.
Do roztoku l,3-diUydrolenzofurazl (5,0
-l0 °C pomulu přidává roz^ aceeylculofidl v d^hoDm-ietlanu (30 ml) za udržování teplo^ pod -6 benzo^anu ukoniSeno, mícM se reakcí směs ještS po dobu 10 minut při teplotě -10
Reakční směs se pak přidá do sUsí ledu a chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem. Spojené dicUSoruιethazoaé extrakty se prouyií vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaaí se. Vznňklý zbytek se překrystaluje z hexanu, čímž se získá 5-aceetJ-^^^i^dro^nzo^ran o iploi tání 56 až 57 °C.
Příprava 2
MosfoSid l,3-DihydrobeezoSuran-5--/ldios>ctové kyseliny
Na teplotě opětného toku se udržuje moofooiz (1,5 ml), !3-dihydro-5-acetylbezoo0uraz (2,0 g) , síra (0,395 g) a p-tolueztuioonová kyselina (0,060 g) . Po třech hodinách se reakční směs ochladí a přidá se 6 ml uuehanolu. Tento roztok se dále ochladí, čímž se vytráží morfolid. Sraženina se odfiltruje, promyje se studeným methanolem, čímž se získá morfolid
2.3- dihydrobenzofuran55-ylthiooctové kyseeiny o tópl.rtó tánl I44 až I47 °C.
Za těchto podmínek se přetáddjí další 5na^i^1ty]^i^t^0 sloučeniny podle přípravy 1 na cdppctíhjjcí morfoZidy.
Příprava 3
2.3- Dididrcbenenrouane5-ylcotová kyselina
Na teplotě npětnOdo toku se udržuje 2,3-hidihrcbbezofurrn-5-ylthZocotov0 k^^¢^e.i_ey (5,0 g) v roztoku ootovO kyseliny (20 ml), koncentrovanO sírovO kyseliny (3,0 ml) a vody (4,5 ml). Po třech hodinách se reakční směs ochladí a přidá se do vody. Produkt se extrahuje ethylacetáeem a spojenO extrakty se pětkrát promíjí vodou. Organický roztok se pak extrahuje vodným nasyceným roztokem dydrogebeUdičitrLnu sodnOho. Vodný roztok se okyseei a extrahuje se btdylacbtátbi. SpojenO extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá zbytek, který se překrystaluje ze směji acetonu a hexanu, čímž se získá 2.3- cU^robenzofuran-^J.oct^ kyselina o ^plo-^ ^ní 96 až 98 °C.
Tímto způsobem se mohou jěnO sloučeniny, připaаvbeO způsobem podle přípravy 2, převádět na odpo^ídaící -5^10(^0^7^ kyselinu.
Příprava 4
Eth^- [2,3-hididrcbenezoofarle55ylαcetát
Na teplotě zpětnOho toku se udržuje 2,3-didydrcbbnez)Zuran-5-ylcctr>vá kyselina (5,4 g) v roztoku toluenu (200 ml), ьУ^ш^ (20 ml) a koncentrovanO kysebiey sírovO (0,5 ml) s rneotrcpickým odstraňováním vody. Jakmile je reakce ukončena, přibližně za 6 hodin, směs se vnese do síí^í vody a btdilαobtáУu a extrahuje se btdylaobtábei. OrganickO extrakty se spcoí, promyjí se 10% vodným roztokem uddičiraeu sodnOho, vysuší se síranem sodným a roz^uštěcHo se odpa^^ čímž se z^ská ve oormě oleje ettdlipn,3“benenlofaαen5-lrceУáyJ.
Jessiiže sepostupuje podobně, převedou se další sloučeniny podle přípravy 3 na ethylester nebo na jánO estery.
Příklad 1
EthyL· C77n4-mibhdithicbebenci/-n2,3-hidydrcbebenlourαen5-i/robtátJ
Do roztoku btddi-£2,3-didyhrcbebenroffα-55yilrobátyf (10^ g) v dicdrorπlbthreu (l20 mL) a 4-iebУditdίcbbnen)cicdd<lridu (9,0 g) se přidá 12 ml cHloridu oíeiči0édc. Směs se udržuje na teplotě zpětnOho toku po dobu přibližně tří hodin, ochladí se a vnese se do vody. Vodný roztok se extrahuje hichCoimeddabbm, spojenO extrakty se promý! vodou, vysuší se sírabem sodným a odpaří se, čímž se získá etdyyn£7-/4~ietdyltdΐcbenenciln2,3-hihidfcbbezoifrαen5nil/robtátJ o te^o^ tání 64· až 66 °C.
Jessiiže se postupuje podobným způsobem, nahradí se však vhodným αrcylodll)rfbei 4-iebУditdicbebenclcCdocid, mohou se ořiojfrviУ cdpoctdhrící 7-arcylsubstiUcovae0 2,3nhidihrcn bebzooufrncv0 a 2,3·ndididfobbezotdicbeect0 realogi etdyl-/7-/4-ietdyltdicbenznril-2,3-hidihrcbenenouuane5-ylrobtáyuJ neto alkoxy neto alkil-6·ssubstyUcovae0 bebzo^^m ^d^ 4.
Příklad 2 ^hy^^cl, l-2-/7-/n-ietdyltdrcbbezzci/-2,3-hidyhrcbβbenrourαen5-i/orcpiceátj
Do roztoku iscoropylcikCohbxyraiieu (4,15 Íl) v suchOm Уbtαadyhrcfuraef se při teplotě
О °С přidá n-butyllithium (16,6 ml 1,6M roztoku). Po 30 minutách se tento roztok ochladí na teplotu -78 °C a vnese se do roztok etoyl-[7-/4-methylithobenzooll-2,3-ditydrobenzo(9,0 g) v tetratydrofuranu (100 ml) při teplotě -78 °C. Po 30 minutách furan-5· se do tototo roztoku přiclá 4,0 ml jodmethrnu, přieemž se teplotr stále udržuje na -78 °C. V následuuícíct 30 minutách se roztok nechá ohřát na teplotu místnosti. Po další dvouhodinové prodlevě při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi ledu a ettylrcetátt a extrahuje se ethylacetáeem. Spojené extrakty organické se promylí vodou, vysuší se síranem sodným a po ctromarosrarfi se odparí, iímž se získá ve formě oleje ettyl-£d,L-2-77-44-mettyl ttisbenooslL-2,3-ditydrobbeooSftrro55yУLpropionátJ.
Za p^v^uit^^í tohoto způsobu se všechny ostatní acetátové sloučeniny, připaavené způsobem podle příkladu 1, mohou převést na odppovídjící propionáty.
Píklad3 7-/4-Meehtlttiobenoool/-2,3-dhtydrobenzoSuran-5-yloctová kyselina Roztok et^l-[7-meehtltthsbenocolL-2,3-ditydrobeeoosftrro55-yacceátt] (10,0 g) , 50 ml methanolu, 200 ml vody a 4 g hydroxidu sodného se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu přibližně dvou hodin. Reakční směs se pak ochladí a promyje se etherem. Etherem promytý vodný zbytek se okysseí zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a pak se extrahuje tttyljcttátem. Spojené organické extrakty se promyyí vodou a odpaří se, iímž se získá zbytek, který se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu, iímž se získá 7-/4-meehtlttisbenooslL-2,3-ditydrs^nnz^uran-S-yloctová kyselina o teplstě tání I50 až I52 °C.
Jestližie se postupuje podobným z^sobem, ale tttyl-[7-44-mettylttisbenzcolL-2,3-ditydrs- benooftaan-5 se však nahradí jakoukoliv 2,3-dhtydrotlouitohosu, připaavenou podle příkladu 1 a 2, mohou se získat volné k^^ť^e-iny, jak je příkaadně dáae uvedeno:
7,-benoosl—2,3—di tydrsbenzo surano5—ylsctsvá. kyseaina o t^lotó -t-ání 148 až 150 °C, 7-/4-ctlsrbenooolL-2,3-dihydrsbenzosuran-5-ylsctsvá kyselina o tepastě tání 170 až 171 °C, 7-/2,6-diftusrbenooslL-2,3-dhtydrsbenzoSuran-'5-ylsctová kyselina o teplotě tání 161 až 163 °C,
7-/ttisfto-2-ylCrrbonolL-2,3-dhtydrsbenzoSuran-5-ylsctsvá kyseaina o teplotě tání 111 až 112 °C,
7-/bennoslL-2,3-ditydrsbenooSttofen-5-yl/sctsvá kyselina o teplotě tání 167 až 169 °C,
7-/4-ctlsrbenooolL-2,3-ditydasbenooSttofen-5-ylsctsvá kyselina o te^o^ -tání 137 až 138 °C.
Příklad 4 .
7-/4-Methylttiobtoooyl/beozofurrn-5-ylsctsvá kyselina
a) Na teplotu zpětného toku se . zahřeje 7-/4-methtlttisbenoosУ/-2,3-dhhydrobtnzoftrrn-5-yloctová kyselina (1,0 g) v ^^а!^ uhličitém (100 ml) obsahiuícím n-bromsuukinhmid (0,54 g) a katalytické mnnožsví benooolpeaoxidt. Na teplotě zpětného toku se udažuje po dobu dvou hodin a pak se reakcí směs ochladí a extrahuje se zředěným vodným roztokem thličiaarlt sodného. Vodný extrakt se o^^^s^c^elí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se etylacetátem, vysuší se a odpaří se, iímž se získá zbytek, který se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanu, iímž se získá 7-/4-methylttiobtozoyl/btoooftrrn-5-ylsctsvá kyselina o teplotě tání 151 až 153 °C.
b) V dioxanu (20 ml) se rozpustí 7-/4-methyibenzoyl/-2,3-dihydrobenzofuran-5-yloctová kyselina (1,0 g). Přidá se 2,3-dichlor-5,6-dikyan--,4-benzociínyn (DDQ) (1,2 g) a roztok se udržuje na teplotě opětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vnese do vody a extrahuje se etiylncetáeem, vysuší se síranem iořečnntým a odpaní se k suciu. Zbytek se vnese na sloupec silikagelu oa eluování smmsi etiylncetátu a hexanu, čímž se získá etiyl-77-44-metillbenzoyl/benzoyfsrnn-5-l/nceeátJ. Acetát se tydrol^uje stejným opůsobem, jako je popsáno v příkladu 3, čímž se získá 7-/4“metiylbenzool/benzoУuran-5-ylyctová kyselina se stejnou teplotou tání. Tento způsob je zvláště vhodný, jestliže 2,3-dLÍydro-výcio^:í látka obsahuje ^kylovou skupinu.
Za pyoužtí obou shora uvedených způsobů, avšak za náhrady 7-74-methylthУobenzoyl/benzofur^an-S-yl^c^c^l^c^v^é kyseliny sloučeninami podle příkladu 3 nebo 7-/4-metiylbenzoyl/benzofsrnn-5-lloctУvé kyseliny vhodnými 2,3-diiydrosloučeninami podle příkladu 1 a 2, se mohou připravit násseduúící sloučeniny:
'^^nzo^Jjenno^mn-S-yloctová ^selina o teplotě tání 147 až 150 °C, 7 -/4-metiУxybbnzoyl/bennoyusann5“ylУCtУVs kyselina o teplotě tání 154 až 155 °C,
7-/4-cilyrbenzyyl/benzyfurnn-5-llyctУvá kyselina o teplotě tání 159 až 160 °C, 7-/2,6-difluyrbenzoyl/benzofurnn-5-ylУCtová kyselina o tepoté tání 135 až 137 °C, 7-/4-meetillusfinylbenzyyl/benzyfurnn-5-ylyctyvá kyselina o teplotě tání 145 až 146 °C, u,l22--77bЬnnzyybЬenzyfuran-6-ll/pyρpynnyvá ^selina o teplotě tání 114 až И6 °C, u,l22/774/4-etiyxxyЬenzyyl/benзyfuran-5-yl/pyypynnyvá tyselina o teplotě tání 185 až 193 °C. U,122/77-74-meihyliУiobnozoy//benzyfsran-5-y//rУPpУonoiS kyselina o teplotě tání 132 až 134 °C, d, l-2-77/ 44cihyerbnozyy/7benzyfurkn-5-yl7rУppyonyis tyselina o teplotě tání 165 °C (rozklad),
U,1~2-47-/2,4,6-trCihУybbenzУll4benzyfsran-5-yl4pyopУonyvS kyselina o teplotě tání 149 až 151 °C a 7--/4-cilyybenzyyl/benzytiyyfen-5-llyctУvá kyselina o teplotě tání 168 až 170 °C.
Příklad 5
6-HudУXУУ_7-enoyyylbnoyfSuanrl-5-yCoyisvá kyselina
a) Na teplotě zpětného toku se udržuje '6-meehi>yχl77benzoolbbnzoУflsaкl-5-yloctová kyselina (5,0 g) ve směěi kyselipy octové (50 ml') a 48% kyseliny bromyvydíkové (50 ml). Jakmile je reakce ukončena, přiblžžně po jedné hodině, zchladlý roztok se vnese do 400 ml vody a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyj čtyřikrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaaí se, čímž se získá 6-hydroxy-7-btnzoylbtnzofuran-5-ylyctУvS kyselina.
b) Ryoppusí se etiyl266-ilttiyχy-7244-ietiyχybbežoyl4-2,3-UiiyUrobtnoyfuran-5“ylacetátJ (3,6 g) v di^chy(rmtt^i^кnu (40 ml) a ochlad se na tepotu °C. Do smměi se ^i^ chlorů booitý (30 ml 1M). Reakdní. směs se nechá ohřát na teplotu místnooti a po dvou hodinách se vnese do vody. Dycilormttinnyvý roztok se promyje dvakrát vodou, vysuší se a odppaí.
Odparek se vnese na sloupec tiliaagtls, jako elučního prostředku se pouSžjt si^ěi etiylacetátu a hexanu, čímž se získ^ ttiyl-£6-hydryχy-7-442ietiyχybetžoyl4-2,3-dyiydrybtnoofsrnn252ylacetátJ »
| Zmýdelněním způsobem podle příkladu 3 furan-5-yloctová kyselina. | se získá 6-hydroxy“7-/4-methoxybenzoyl/-2,3-dihydrobenzo- |
Příklad б
| Složky | Množství mg/tableta |
d,l-2-/7-benzoylbenzofuran-5-
| -yl/propionová kyselina kukuřičný škrob laktóza sušená rozprašováním stearát hořečnatý | 25 20 15<3 2 |
| Shora uvedené složky se důkladně | promísí a lisují se na jednotlivé tablety s ryskou. |
Příklad 7
| Složky | Množství, mg/kapsle |
| účinná látka laktóza, sušená rozprašováním stearát hořečnatý | 100 148 2 |
| Shora uvedené složky se důkladně | promísí a vnesou se do tvrdé želatinové kapsle. |
Příklad 8
| Složky | Množství, mg/kapsle |
| účinná látka | 200 |
| kukuřičný škrob laktóza stearát hořečnatý | 50 145 5 |
| Shora uvedené složky se důkladně | promísí a slisují se na jednotlivé tablety s ryskou. |
Příklad 9
| Složky | Množství |
| účinná látka | 0,2 g |
| KH2PO4 pufr (0,4M roztok) hydroxid draselný (IN) voda (destilovaná, sterilní) | 2,0 ml do hodnoty pH 7 do množství 20 ml |
Příklad 10
Připravuje se orálně podávaná suspenze tohoto složení:
| Složky | Množství |
| účinná látka | 0,10 g |
| fumarová kyselina chlorid sodný methylparaban granulovaný cukr sorbitol (70% roztok) | 0,50 g 2,00 g 0,10 g 25,50 g 12,85 g |
Veegum К (produkt společnosti Vanderbilt Co.) chuřová přísada barvivo destilovaná voda
1,00 g
0,035 ml
0,50 mg do 100 ml
Příklad 11
Lokální prostředek
Složky
Množství, g účinná látka
Spán 60
Tween 60 minerální olej vaselina methylparaban propylparaban BHA (butylovaný hydroxyanisol) voda
0,2 až 2,0
2,0
2,0
5,0
10,00
0,15
0,05
0,01 do 100 g
Všechny shora uvedené složky, kromě vody, se smísí a udržují se na teplotě 60 °C za míchání. Při teplotě 60 °C se pak přidá dostatečné množství vody za intenzivního míchání к emulgování složek a voda se pak doplní na 100 g.
Ochranné známky v příkladech 10 a 11 označují tyto látky:
Veegum К je koloidní hlinka na bázi křemiČitanu hořečnatohlinitého, která se používá jako anorganický emulgátor, suspendační prostředek nebo želatinizační prostředek.
Tween 60 je polyoxyethylenový derivát sorbitolu, který se používá jako povrchově aktivní látka.
Spán 60 je hexitan-ester sorbitolu, který se používá jako emulgátor.
Příklad 12
Cípky o hmotnosti 2,5 g se připraví s.tímto složením:
7-/Methylthiobenzoyl/benzofuran-5-yloctová kyselina 25 mg; witepsol H-15 (triglyceridy nasycených mastných kyselin rostlinných olejů, produkt společnosti Riches-Nelson, lne., New York, N.Y./ к doplnění.
Příklad 13
Skríningový test protizánětlivé účinnosti
Orální protizánětlivá účinnost se stanoví za použití karrageninem navozeného zánětu packy krysy způsobem, který popsal Winter a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., III, 544 až 547 (1962) .
Použije se samičky krysy o hmotnosti 80 až 90 g. Zkoušená látka se podá v hodině orálně v 1 ml vodného nosiče. V hodině 1 se do pravé přední packy vstřikne 0,05 ml 1% roztoku (v 0,9% roztoku chloridu sodného) karrageninu, přičemž toto vstřiknutí způsobí zánět packy. Krysy se usmrtí v hodině 4, obě zadní packy se oddělí a jednotlivě se zváží. Procentový přírůstek rozměru packy se vypočte ze vztahu:
hmotnost pravé packy - hmotnost levé packy hrnmOnost pravé packy x 100
Čím menší je % vzrůstu rozm^jru packy, zánětlivá účinnost.
tím menší je stupeň zánětu a tím větší je protiSloučeniny obecného vzorce účinnost uvedenou v tabulce I:
I, přepravitelné podle vynálezu, vykazují protizánětlivou
Tabulka I
Ar
(I)
Fenylbutazon = 1 Prot:.izánětlivá účinnost
| fenyl | H | 0 | 0 | H | H | 1,0 |
| fenyl | H | 0 | 0 | CH3 | H | 2,0 |
| 4-CH3S-fenyl | H | 0 | 0 | H | H | 1,5 |
| 4-Cl-fenyl | H . | 0 | 0 | H | H | 0,5 |
| 4~ClHS-fenyl | H | 0 | 0 | CH3 | H | 15,0 |
| 4-Cl-fenyl | H | 0 | 0 | CH3 | H | 4,0 |
| 4-Cl-fenyl· | H | S | O | H | H | 1,5 |
| Příklad 14 | ||||||
| Skríningový test analgetické | účinnosti |
Poteeniální orální analgetická účinnost se stanový ua pcou^í myši analgetzzované (proo! svíjení) zkouškou, kterou popsal Henddeshot a F^o^í^s^iith, J. РИатаЯ. Exp. Thee. 125, 237 až 240 (1959) .
Zkoušená látka se podává orálně ve vodném nosSČi v hodině 0 sameč^c^\^i. moši Swiss-Weester o hmotnos! 18 až 20 g. Za 20 min^t se vstřikuje IP 0,5 ml Q,02% roztoku fenylchinonu. Tento roztok navozuje svíjení. Celkový počet myší, které se sv^ejí a střední počet křečí na myš udává účinnost zkoušené sloučeniny; menší svíjení znamená větší účinnost prostředku. Sloučeniny obecného vzorce I, připravitelné podle vynálezu, vykaa^í analgetickou účinnost uvedenou v tabulce II.
Tabulka II
Ar R1 X1 X2 R2 R3
Analgetická účinnost (Aspirin = 1) (Aspirin = lcetylsllicylová kyselina) fenyl fenyl CH3
4-CH33-fenyl
4-Cl-fenyl
4-CH33-fenyl CH3
4-Cl-fenyl C«3
4-Cl-fenyl
Claims (2)
- Způsob výroby nových subístiLu^c^x^č^ný^ch alkylových kyselin obecného vzorce I derivátů benzofuranalkylových a benzenthiofen- (I) kde R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s vzorce1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu X1ArHoC - CH - CH„
- 2, i 2QH OH neboHoC - CH z I iRx°CH2 ve kterém R znamená vždy stejnou alkylovou značí atom kyslíku nebo atom síry a skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nezávisle znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substi^^cneem zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, αlklxysktpint s 1 až 6 atomy uhlíku, atom haloeenu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky^ulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 2-thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III (III) , kdeAr, R2 a X1 mají shora uvedený význam a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, s dehydrogenačním činidlem, a potom se popřípadě převádí kyselina obecného-vzorce I na farmaceuticky vhodnou sů', nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na volnou kyselinu, nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na sůl, nebo se převádí farmaceuticky vhodná sůl na jinou farmaceuticky vhodnou sůl nebo se převádí ester sloučeniny obecného vzorce I na jiný ester sloučeniny obecného vzorce I, přičemž ve vyrobených sloučeninách mají jednotlivé symboly shora uvedený význam.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS856654A CS252495B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
| CS856652A CS252493B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituove^ých derivátů benzofuranalkylových a benzothiaofenalkylových kyselin |
| CS856653A CS252494B2 (cs) | 1983-07-14 | 1985-09-18 | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51354583A | 1983-07-14 | 1983-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS545984A2 CS545984A2 (en) | 1987-01-15 |
| CS252476B2 true CS252476B2 (en) | 1987-09-17 |
Family
ID=24043724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845459A CS252476B2 (en) | 1983-07-14 | 1984-07-13 | Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0132130B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6038376A (cs) |
| KR (1) | KR880002533B1 (cs) |
| AR (1) | AR240815A1 (cs) |
| AT (1) | ATE50769T1 (cs) |
| AU (1) | AU567953B2 (cs) |
| CA (1) | CA1241008A (cs) |
| CS (1) | CS252476B2 (cs) |
| DE (1) | DE3481512D1 (cs) |
| DK (1) | DK347484A (cs) |
| ES (2) | ES8604554A1 (cs) |
| FI (1) | FI842738A (cs) |
| GR (1) | GR79949B (cs) |
| HU (1) | HU200450B (cs) |
| IL (1) | IL72409A (cs) |
| NO (1) | NO842878L (cs) |
| NZ (1) | NZ208894A (cs) |
| PH (1) | PH20790A (cs) |
| PL (4) | PL255162A1 (cs) |
| PT (1) | PT78905B (cs) |
| SU (2) | SU1409130A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA845445B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0226670B1 (en) * | 1985-12-04 | 1991-04-10 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for hydroxyaraldehydes |
| GB8825505D0 (en) | 1988-11-01 | 1988-12-07 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ES2301161T3 (es) * | 1994-07-27 | 2008-06-16 | Vanderbilt University | Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios. |
| US5656661A (en) * | 1994-07-27 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684002A (en) * | 1994-09-07 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydorbenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5672620A (en) * | 1996-02-01 | 1997-09-30 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| US5684031A (en) * | 1996-02-01 | 1997-11-04 | The Procter & Gamble Company | Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
| GB9814801D0 (en) * | 1998-07-09 | 1998-09-09 | Univ Strathclyde | Integrin dependent cell adhesion inhibitors |
| US7232835B2 (en) | 2002-12-10 | 2007-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2023210740A1 (ja) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 第一三共株式会社 | ベンゾチオフェン化合物 |
| CN115403544B (zh) * | 2022-09-16 | 2024-05-31 | 台州永健医药科技有限公司 | 一种丹酚酸c的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2077733B1 (cs) * | 1970-02-10 | 1973-03-16 | Roussel Uclaf | |
| DE2909754A1 (de) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| US4237144A (en) * | 1979-06-21 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans |
| DE2931672A1 (de) * | 1979-08-04 | 1981-02-26 | Basf Ag | Substituierte 2,3-dihydrobenzofurylmethylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von schaedlingen |
| JPS5951275A (ja) * | 1982-05-31 | 1984-03-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規な複素環化合物 |
| EP0117675B1 (en) * | 1983-02-19 | 1986-07-23 | Beecham Group Plc | Benzofuran and benzothiophene-carboxylic-acid derivatives |
-
1984
- 1984-07-09 FI FI842738A patent/FI842738A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-13 ES ES534324A patent/ES8604554A1/es not_active Expired
- 1984-07-13 DK DK347484A patent/DK347484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-13 NO NO842878A patent/NO842878L/no unknown
- 1984-07-13 DE DE8484304793T patent/DE3481512D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-13 PH PH30987A patent/PH20790A/en unknown
- 1984-07-13 EP EP84304793A patent/EP0132130B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-13 NZ NZ208894A patent/NZ208894A/en unknown
- 1984-07-13 CA CA000458906A patent/CA1241008A/en not_active Expired
- 1984-07-13 SU SU843765004A patent/SU1409130A3/ru active
- 1984-07-13 GR GR75294A patent/GR79949B/el unknown
- 1984-07-13 IL IL72409A patent/IL72409A/xx unknown
- 1984-07-13 AU AU30593/84A patent/AU567953B2/en not_active Ceased
- 1984-07-13 PL PL25516284A patent/PL255162A1/xx unknown
- 1984-07-13 AR AR297217A patent/AR240815A1/es active
- 1984-07-13 HU HU842740A patent/HU200450B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 PL PL1984248729A patent/PL145622B1/pl unknown
- 1984-07-13 KR KR1019840004126A patent/KR880002533B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 PL PL1984255163A patent/PL146523B1/pl unknown
- 1984-07-13 CS CS845459A patent/CS252476B2/cs unknown
- 1984-07-13 PT PT78905A patent/PT78905B/pt unknown
- 1984-07-13 AT AT84304793T patent/ATE50769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 ZA ZA845445A patent/ZA845445B/xx unknown
- 1984-07-13 JP JP59146685A patent/JPS6038376A/ja active Pending
- 1984-07-13 PL PL1984255164A patent/PL146833B1/pl unknown
-
1985
- 1985-06-25 ES ES544539A patent/ES8607960A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-07 SU SU864024097A patent/SU1614762A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4232038A (en) | 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids | |
| US4097579A (en) | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof | |
| CS252476B2 (en) | Method of benzofuranalkyl and benzothiophenylalkyl acids' new substituted derivatives production | |
| HU195220B (en) | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them | |
| AU2005331482B2 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| US4344943A (en) | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0130044A1 (en) | Pyridine derivatives | |
| PL124445B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrrole-1-carboxylic acid | |
| FR2540109A1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP0147915B1 (en) | New azulene derivatives useful as anti-ulcerative and anti-flammatory agents | |
| US4560699A (en) | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories | |
| US4780480A (en) | Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| EP0199641B1 (fr) | Nouveaux dérivés du triazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS252495B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných derivátů benzofuranalkylových a benzothiofenalkylových kyselin | |
| US4816473A (en) | Aroyl benzofuran and benzothiophene acetic and propionic acids | |
| US4228170A (en) | 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds | |
| JPS5840544B2 (ja) | １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ | |
| US4410534A (en) | 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors | |
| US4038407A (en) | Benzisothiazoline-1,1-dioxide derivatives, compositions and methods | |
| JPS6045191B2 (ja) | 新しい抗受精剤 | |
| JPH02108684A (ja) | ベンゾピラン誘導体の製造法 | |
| US4379162A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| US7015234B2 (en) | Hydroxamic acid derivatives | |
| KR800001036B1 (ko) | 새로운 항수정제의 제조방법 |