PL69900B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karboksylowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych heterocyklicznych kwasów karboksy¬ lowych o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza atom chloru lub bromu, R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Zj i Z2 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe albo tez atomy chlorowca o liczbie atomowej do 35, oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi zasadami.Stwierdzono, ze zwiazki te odznaczaja sie cen¬ nymi wlasciwosciami farmakologicznymi. Wykazu¬ ja one dzialanie moczopedne i saluretyczne, dzieki czemu moga byc stosowane w leczeniu zaklócen spowodowanych nieprawidlowym wydzielaniem elektrolitów, a zwlaszcza chlorku sodowego. Za¬ klócenia takie sa przyczyna obrzeków i nadcisnie¬ nia. Zwiazki, wytwarzane w sposobie wedlug wy¬ nalazku, wywoluja u psów i królików znaczne wzmozenie wydzielania moczu, a takze jonów so¬ dowych i chlorkowych.W heterocyklicznych kwasach karboksylow7ych o wzorze ogólnym 1 podstawniki Zj i Z2 moga ozna¬ czac nizsze grupy alkilowe, na przyklad metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe lub Ill-rz. butylowe, albo nizsze grupy alkoksylowe na przyklad metoksylowe, butoksylowe lub Il-rz. butoksylowe.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R, Y, 20 30 Zx i Z2 maja wyzej podane znaczenie, przylacza sie w znany sposób chlorowiec. Reakcje te pro¬ wadzi sie znanymi metodami, na przyklad wpro¬ wadzajac równomolowa ilosc chlorowca do mie¬ szanego roztworu zwiazku o wzorze ogólnym 2 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim, jak lodowaty kwas octowy, nitrobenzen lub chlorowce pochodne weglowodorów. Otrzymane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarzac mozna na przyklad z kwasów karboksy¬ lowych o wzorze ogólnym 3, w którym Y, Zx i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1. Zwiazki tego typu sa opisane w literaturze. Naleza do nich na przyklad: kwas benzofuranokarboksylowy-2 (patrz R. Fittig i wspólpr., Ann. Chem. 216, 162/1883), kwas 6-metylobenzofurakarboksylowy-2 (patrz K. von Auwers, Ann. Chem. 408, 255/1915) i kwas 4,6 - dwumetylobenzofuranokarboksylowy-2 (patrz F.M. Dean, J. Chem. Soc. 1953, 1250). Zwiazki o wzorze ogólnym 3 poddawac mozna na przyklad reakcji Friedla-Craftsa, przebiegajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodowisku nitrobenzenu, z halogenkiem kwasu karboksylowego o wzorze ogól¬ nym 4 lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym 5, w którym R ma znaczenie jak we wzo¬ rze 1, a Q oznacza atom chlorowca.Korzystne jest, jesli w zwiazkach o wzorze ogól¬ nym 4 symbol Q stanowi atom chloru lub bromu. 69 900 J69 900 Odpowiednimi katalizatorami reakcji Friedla- -Craftsa sa w szczególnosci chlorki; glinowy i cy¬ nowy, a takze chlorek cynkowy, stezony kwas siarkowy, kwas fosforowy, polifosforowy i piro- fosforowy. Wymienione kwasy korzystnie stosuje 5 sie w przypadku, gdy srodkiem acylujacym jest bezwodnik kwasowy. Reakcje dogodnie prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalników, którymi moga byc na przyklad weglowodory alifatyczne lub cy- kloalifatyczne, takie, jak heptan albo cykloheksan, 10 nitrowe pochodne weglowodorów, takie, jak nitro- metan, nitrocykloheksan lub nitrobenzen, chlorow¬ cowe pochodne weglowodorów, takie, jak cztero¬ chlorek wegla, chlorek etylenu, chlorek metylenu lub o-dwuchlorobenzen, a takze siarkowe pochód- 15 ne weglowodorów.Najkorzystniejszy sposób syntezy wyjsciowych zwiazków o wzorze ogólnym 2 polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 3 acyluje sie w pozycji —5, poddajac je reakcji Friedla-Craftsa, przebie- 20 gajacej w obecnosci chlorku glinowego, w srodo¬ wisku nitrobenzenu, z chlorkami kwasów karbo- ksylowych o wzorze ogólnym 6, w którym R ma znaczenie, jak we wzorze 1. Otrzymuje sie w ten sposób zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym R, 25 Y, Z1 i Z2 maja znaczenie, jak we wzorze 1, Zwiaz¬ ki te poddaje sie nastepnie reakcji Mannicha z formaldehydem lub paraformaldehydem i drugo- rzedowa amina, w wyniku której powstaja zwiazki o wzorze ogólnym 8, w którym R, X, Y, Zx i Z2 30 maja znaczenie jak we wzorze 1, a Am oznacza grupe wywodzaca sie z drugorzedowej zasady or¬ ganicznej.Jako drugorzedowe zasady stosowac mozna w procesie na przyklad dwumetyloamine, dwuetylo- amine, pirolidyne, piperydyne, morfoline lub szes- ciowodoro- lH-azepine.Zwiazki o wzorze ogólnym 8 mozna przepro¬ wadzic w prosty sposób w zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, ogrzewajac je w obecnosci slabych zasad w srodowisku rozpuszczalników zawierajacych w czasteczkach grupy wodorotlenowe. Jako slabe za¬ sady stosowac mozna na przyklad octan lub wo¬ doroweglan sodowy, a jako rozpuszczalniki naj¬ korzystniej wode lub nizsze kwasy tluszczowe.Odmienny sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 3 acyluje sie w pozycji —5, poddajac je reakcji Friedla-Craftsa z chlorkiem kwasu karbo- ksylowego o wzorze ogólnym 9, w którym R i Q 50 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole, stosuje sie najlepiej w postaci preparatów 55 podawanych doustnie. Sole wytwarza sie z nie¬ organicznych lub organicznych zasad, takich na przyklad jak wodorotlenki, weglany i wodorowe¬ glany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, trójetanoloamina albo cholina. Dzienna dawka zwiaz- 60 ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 50—1000 mg dla osoby doroslej. Odpowied¬ nie jednostkowe formy uzytkowe powinny zawie¬ rac najlepiej 25—500 mg zwiazku, wytwarzanego w sposób wedlug wynalazku (20—80% ciezaru 65 40 45 preparatu). Preparaty te wytwarza sie przez zmie¬ szanie zwiazku czynnego na przyklad ze sproszko¬ wanym nosnikiem, takim, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, taka, jak skrobia ziemnia¬ czana, kukurydziana lub amylopektyna, sproszko¬ wanym blaszencem lub sproszkowana pulpa cy¬ trusowa; pochodnymi celulozy lub zelatyna i ewentualnie srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy lub wapniowy albo glikol polietylenowy (do wyrobu tabletek i drazetek).Drazetki powleka sie na przyklad stezonym roz¬ tworem cukru, zawierajacym na przyklad dodatki gumy arabskiej, talku i dwutlenku tytanu, albo roztworem lakieru w latwolotnym organicznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.Polewy te moga byc barwione, na przyklad w celu znaczenia róznych dawek substancji czynnej.Innymi formami preparatów do stosowania do¬ ustnego sa laczone kapsulki zelatynowe oraz miek¬ kie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna. W kapsulkach laczonych substancja czynna powinna znajdowac sie najle¬ piej w postaci granulatu, na przyklad w miesza¬ ninie z wypelniaczem, takim jak skrobia kuku¬ rydziana, srodkiem poslizgowym, takim jak talk lub stearynian magnezowy i ewentualnie stabiliza¬ torem, takim jak pirosiarczyn sodowy (Na2S205) lub kwas askorbinowy. W miekkich kapsulkach zamknietych substancja czynna powinna znajdo¬ wac sie wraz z odpowiednia ciecza i ewentualnie takze stabilizatorem.Dla blizszego wyjasnienia podano nizej szcze¬ gólowy sposób sporzadzania tabletek i drazetek.I tak np. w przypadku wytwarzania tabletek, 1000 g kwasu 5-(2-bromo-2-bromometylobutyrylo)- -6-metylobenzofuranokarboksylowego-2- miesza sie z 500 g laktozy i 270 g skrobi ziemniaczanej. Mie¬ szanine zwilza sie wodnym roztworem 8 g zela¬ tyny i granuluje przepuszczajac przez sito. Po wysuszeniu granulat miesza sie z 60 g skrobi ziem¬ niaczanej, 60 g talku, 10 g stearynianu magnezo¬ wego oraz 20 g koloidalnego dwutlenku krzemu, po czym z otrzymanej mieszaniny wytlacza sie 10 000 tabletek, z których kazda wazy 200 mg i za¬ wiera 100 mg substancji czynnej. Tabletki moga byc ewentualnie nacinane w celu ulatwienia ich dzielenia na mniejsze dawki. Natomiast w przy¬ padku wytwarzania drazetek, z 1000 g kwasu 5-(2- -bromo-2-bromometylobutyrylo) - 6 -metylobenzofu- ranokarboksylowego-2, 345 g laktozy i wodnego roztworu 6 g zelatyny sporzadza sie granulat, któ¬ ry po wysuszeniu miesza sie z 10 g koloidalnego dwutlenku krzemu, 40 g talku, 40 g skrobi ziem¬ niaczanej oraz 5 g stearynianu magnezowego, po czym z mieszaniny wytlacza sie 10 000 rdzeni dra¬ zetek. Rdzenie drazetek powleka sie stezonym sy¬ ropem sporzadzonym z 533 g krystalicznej sacha¬ rozy, 20 g szelaku, 75 g gumy arabskiej, 250 g tal¬ ku, 20 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika. Kazda z otrzymanych drazetek wazy 240 mg i zawiera 100 mg substancji czynnej.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 oraz pólproduktów, sta¬ nowiacych równiez zwiazki nowe, ilustruja po¬ nizej podane przyklady, które nie ograniczaja za-69 900 15 kresu stosowania wynalazku. Temperature w przy¬ kladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) Rozpuszcza sie 1,0 g kwasu 5-(2-metylenobutyrylo)- 6 -metylobenzofuranokarbo- ksylowego-2 w 10 ml chloroformu, a do otrzyma¬ nego roztworu wkrapla sie w temperaturze oto¬ czenia roztwór 0,65 g bromu w 1 ml chloroformu.Wkraplanie roztworu bromu trwa 5 minut. Mie¬ szanine pozostawia sie nastepnie na 20 minut, po czym odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem chloroform. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu uzyskujac kwas 5-(2-bromo-2- -bromometylobutyrylo) -benzofuranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 193—195° (z rozkladem).Wyjsciowy kwas 5-(2-metylenobutyrylo)-6-mety- lenobenzofuranokarboksylowy-2 wytwarza sie w sposób nastepujacy: b) zawiesine 5,5 g kwasu 6-metylobenzofurano- karboksylowego-2 (patrz K. von Auwers, Ann.Chem. 408, 255/1915) w 20 ml nitrobenzenu chlodzi 20 sie do temperatury 0° i dodaje do niej porcjami 12,0 g sproszkowanego chlorku glinowego tak, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyla 10°. Do¬ daje sie nastepnie jednorazowo 4,0 g chlorku bu- tyrylu i calosc utrzymuje w temperaturze otocze- 25 nia w ciagu 24 godzin, po czym wylewa sie do mieszaniny 100 g lodu i 20 ml stezonego kwasu solnego. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 100 ml porcjami octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemywa sie 50 ml wody i eks- 30 trahuje go dwukrotnie 50 ml porcjami stezonego roztworu wodoroweglanu sodowego. Faze wodna zakwasza sie stezonym kwasem solnym do pH = 3 i miesza W ciagu 30 minut. Wytracony osad su¬ rowego produktu odsacza sie, suszy pod zmniej- 35 Fzonym cisnieniem w temperaturze 60° i przekry¬ stalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie kwas 5-bu- tyrylo-6-metylobenzofuranokarboksylowy-2 o tem¬ peraturze topnienia 154—156°C. c) Sporzadza sie zawiesine 2,3 g kwasu 5-buty- 40 rylo-6-metylobenzofuranokarboksylowego-2 oraz 0,5 g paraformaldehydu i 1,0 g chlorowodorku dwumetyloaminy w 20 ml dioksanu i miesza ja w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin. Miesza¬ nine chlodzi sie nastepnie i odparowuje do sucha 45 pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany surowy chlorowodorek kwasu 5-(2-dwumetyloaminometylo- butyrylo)-6-benzofuranokarboksylowego-2 zadaje sie 30 ml lodowatego kwasu octowego oraz 3,0 g bezwodnego octanu sodowego i calosc utrzymuje 50 sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Odparo¬ wuje sie nastepnie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc zadaje 50 ml wody i zakwasza roztwór wodny stezonym kwasem sol¬ nym do pH = 2—3. Otrzymana zawiesine miesza 55 sie w ciagu 0,5 godziny, po czym odsacza sie wy¬ tracone krysztaly, przemywa je woda, suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60° i przekrystalizowuje z mieszaniny benzenu z heksa¬ nem. Uzyskany kwas 5-(2-metylenobutyrylo)-6-me- 60 tylobenzofuranokarboksylowy-2 topnieje w tempe¬ raturze 187—188°.Przyklad II. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, z kwasu 5-(2-metylenobu- 65 tyrylo) - 6-etoksybenzofuranokarboksylowego - 2 o temperaturze topnienia 142—144° otrzymuje sie kwas 5-(2-bromo-2-bromometylobutyrylo) - 6 - eto- ksybenzofuranokarboksylowy-2, który po krystali¬ zacji z mieszaniny benzenu z heptanem topnieje w temperaturze 174—176° (z rozkladem).Przyklad III. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z kwasu 5-(2-metyleno- propionylo) - 6-metylobenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 185—186° otrzymuje sie kwas 5-(2-bromo-2-bromometylopropionylo)-6-me- tylobenzofuranokarboksylowy-2, który po krysta¬ lizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 210—211° (z rozkladem).Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, z kwasu 3,6-dwumetylo- -5-(2-metylenobutyrylo) - benzofuranokarboksylowe- go-2 o temperaturze topnienia 152—154° otrzymuje sie kwas 3,6-dwumetylo-5-(2,-bromo-2-bromomety- lobutyrylo)-benzofuranokarboksylowy-2, który po krystalizacji z benzenu topnieje w temperaturze 193—194° (z rozkladem).Przyklad V. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, z kwasu 4-chloro-5-(2- -metylenobutyrylo)-benzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 156—158° otrzymuje sie kwas 4-chloro-5-(2-bromc-2-bromometylobutyrylo)- -benzofuranokarboksylowy-2, który po krystaliza¬ cji z benzenu topnieje w temperaturze 193—194° (z rozkladem).Przyklad VI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, z kwasu 5-(2-metylenowa- lerylo) - 6 - metylobenzofuranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 160—162° otrzymuje sie kwas 5-(2-bromo-2-bromometylowalerylo)-6-mety- lobenzofuranokarboksylowy-2, który po krystali¬ zacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 205— 206° (z rozkladem).Przyklad VII. Rozpuszcza sie 1,1 g kwasu 5 - (2-metylenobutyrylo) - 6 - etylobenzofuranokarbo- ksylowego-2 w 20 ml chloroformu i przez otrzy¬ many roztwór przepuszcza sie w ciagu 5 minut w temperaturze otoczenia, gazowy chlor. Po usta¬ leniu sie zóltej barwy roztworu i gazu nad roz¬ tworem wstrzymuje sie doplyw chloru, a roztwór miesza sie w niezmiennej temperaturze w ciagu dalszych 15 minut. Odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem chloroform, a pozosta¬ losc przekrystalizowuje z mieszaniny benzenu z heksanem. Tak otrzymany kwas 5-(2-chloro-2-chlo- rometylobutyrylo) - 6 - etylobenzofuranokarboksylo - wy-2 topnieje w temperaturze 158—159°.Wyjsciowy kwas 5-(2-metylenobutyrylo)-6-ety- lobenzofuranokarboksylowy-2 wytwarza sie w spo¬ sób nastepujacy: b) 50,0 g m-etylofenolu, 55,0 g kwasu jablkowe¬ go i 100 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie ostroznie przy mieszaniu, do temperatury 130° i miesza w tej temperaturze w ciagu dalszych 20 minut, po czym wylewa na 2 kg lodu i ekstrahuje 500 ml eteru. Ekstrakt eterowy przemywa sie 200 ml wody i 200 ml stezonego wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarcza-*9<»(H 7 nem magnezowym i zateza. Pozostalosc, stanowia¬ ca surowa 7-etylokumaryne, przerabia sie bez dal¬ szego oczyszczania. c) 30,4 g 7-etylokumaryny rozpuszcza sie w 40 ml chloroformu, a do otrzymanego roztworu wkrapla sie, przy mieszaniu, 29*0 g bromu w 20 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie okresowo w lazni lodowej, tak, aby jej tempera¬ tura wynosila 20—25°. Po dodaniu bromu calosc miesza sie w ciagu 20 minut w temperaturze oto¬ czenia, po czym zateza w temperaturze 50° pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomo¬ ca pompki wodnej. Pozostalosc przenosi sie por¬ cjami do roztworu 80,0 g wodorotlenku potaso¬ wego w 160 ml etanolu ogrzanego do temperatury 30°, utrzymujac mieszanine reakcyjna w tempe¬ raturze S0—40°. Roztwór chlodzi sie i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie w ciagu 30 minut w temperaturze 80°.Mieszanine wlewa sie nastepnie do 1 1 lodowatej wody, a otrzymany alkaliczny roztwór wodny eks¬ trahuje sie dwukrotnie 300 ml porcjami eteru i zakwasza stezonym kwasem solnym do pH = 2—3.Wytracony osad surowego produktu odsacza sie, przekrystalizowuje z etanolu i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 80°. Otrzy¬ muje sie kwas 6-etylo-5-butyrylobenzofuranokar- boksylowy-2 o temperaturze topnienia 152—154°. d) Z kwasu 6-etylo-5-butyrylobenzofuranokarix- ksylowego-2, paraformaldehydu i chlorowodorku dwumetyloaminy otrzymuje sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie Ic, surowy chlo- 5 rowodorek kwasu 6-etylo-5-(2-dwumetyloaminome- tylobutyrylo)-benzofuranokarboksylowego-2, który przeprowadza sie nastepnie dzialaniem octanu so¬ dowego w lodowatym kwasie octowym w kwas 6-etylo - 5 - (2-metylenobutyrylo)-benzofuranokarbo- ksylowy-2 o temperaturze topnienia 121—122° (po krystalizacji z benzenu). PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych kwasów karboksyIowyeh o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza atom chloru lub bromu, R ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z1 i Z2 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alki¬ lowe lub alkoksylowe albo atom chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35, znamienny tym, ze do zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym R, Y, Zx i Z2 maja znaczenie jak we wzorze 1, przylacza sie w znany sposób chlorowiec, a otrzymane produkty przeprowadza sie ewentualnie w ich sole z nieor¬ ganicznymi lub organicznymi zasadami. 15 20KI. 12q, 24 69 900 MKP C07d 5/40 Z, Y R-C-CO I Q O^COOH CH2 0 II 2 II R-c — c-o Wzór 1 CH2 II 2 R-C-CO 1 /Y COOH l^zdr 4 CH, R-C-C R-C-C ^ CH, O Wzór 2 Wzór 5 ^/ ' V XTXOOH R-CH-CO-Cl Wror s? Wzór 6KI. 12q, 24 69 900 MKP C07d 5/40 R-CH2-CO L2 Wzór 7 CH0—Am 7 R-CH-CO-^/ 77^X0^C00H Wzór 8 CH2-Q R - C-COCL I Q Wzór 9 PZG w Pab., zam. 1952-73, nakl. 110+20 egz. Cena zl 10.— PL PL