JP2000506885A

JP2000506885A - ３―［４―（２―アミノエトキシ）ベンゾイル］―２―アリール―６―ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成

Info

Publication number: JP2000506885A
Application number: JP9533424A
Authority: JP
Inventors: ジョーンズ，チャールズ・デイビッド; マクギル，ジョン・マクニール・ザ・サード
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-03-19
Filing date: 1996-03-20
Publication date: 2000-06-06
Also published as: EP0888331A1; EP0888331A4; AU5258696A; WO1997034888A1; CA2249406A1; US6008377A

Abstract

(57)【要約】本発明は２−アリール−６−ヒドロキシ−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンの化学的製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成発明の背景本発明は２−アリール−６−ヒドロキシ−３−[４−(２−アミノエトキシ)− ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンの化学的製造方法に関する。芳香族ケトンの合成法はOrah，Friedel-Crafts and Related Reactions，Volume 3，Part 1， XXXI章（1964）中でGoreが概説している。一般に、アシル化合物と芳香族基質をルイス酸触媒存在下で反応させ、芳香族ケトンを生成する。この種の反応に適したルイス酸触媒には、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第二鉄および臭化第二鉄のような金属ハロゲン化物が含まれる(Orah，Friedel-Crafts and Re lated Reactions，Volume 1，II，IIIおよびIV章（1963）参照)。この方法により製造される化合物は米国特許第4,133,814号に最初に記載された。この特許は、２−アリールベンゾ[b]チオフェン−３−カルボン酸とアルキルフェニルエーテルとの反応を含む、該化合物の多くの製造方法について記載している。この特許は、フェナシル、ハロフェナシル、およびアルキル保護基をフェノールヒドロキシル基のために用いることを開示した。アルキル保護基はフェノールエーテルを塩酸ピリジンで処理することにより除去された。本特許は、三臭化ホウ素と反応させることにより３−アロイルアルコキシ基に影響を及ぼすことなくフェノールメチルエーテルを開裂させることを開示したが、３−アロイルアルコキシ置換化合物の収量は低かった。米国特許第4,358,593号に記載の方法は、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]−ベンゾ［ｂ］チオフェンを製造するのに特に有利な保護基を用いた。これら有利な保護基はアセチル、置換アセチル、ベンゾイル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニル基である。本特許は、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二スズ、臭化第二スズ、三塩化ビスマス、および塩化第二鉄といった金属ハロゲン化物を含む保護２−（４−ヒドロキシフェニル）−6−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンのアシル化における伝統的Friedel-Crafts触媒の使用を開示した。アシル化後、保護基は一般に塩基性条件下で除去された。この一連の２−アリール−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン由来の特に有用な化合物は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)−ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンである。該化合物およびその製造方法は、米国特許第4,418,068号に最初に記載された。該化合物は、エンドクリン標的器官のエストロゲン依存性の病的状態を軽減するのに有用な選択的エストロゲンレセプターモジュレーターである。米国特許第5,393,763号は、この化合物を用いる骨損失の治療方法を記載した。６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンの改良製造法は米国特許第4,380,63 5号に記載された。該化合物は、塩化アルミニウムを触媒に用いるジ−Ｏ−メチル保護ベンゾ［ｂ］チオフェンのFriedel-Craftsアシル化により製造された。該中間体アシル化生成物は、メタンチオール、エタンチオール、硫化ジエチルおよびメチオニンのような硫黄化合物を用いてアシル化反応混合物を処理することにより脱メチル化された。この反応の生成物は、一般に、該ベンゾチオフェンから除ェ去するのが困難なアルミニウム塩と種々のチオエステル副産物を含む。該生成物は望ましくない残留チオールまたは硫化物臭も有する。三塩化ホウ素および三臭化ホウ素のようなホウ素ハロゲン化物は、アリールメチルエーテルを開裂するのに有用である(BahttおよびKulkarni，Synthesis,249- 282(1983)参照)。三臭化ホウ素は、以前はベンゾチオフェン化合物中のアリールメチルエーテルを開裂するのに用いられてきた（ドイツ特許第DE4117512A1号参照）。上記方法は、２−アリール−６−ヒドロキシ−３−[４−(２−アミノエトキシ ) ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンを製造するための大規模合成方法には適さない。好ましい方法では、単純なフェノール保護基(メチルエーテルのような)、容易に利用可能な出発物質、容易に除去され、廃棄時に環境および健康事故を生じないFriedel-Craftsアシル化触媒、単一反応容器を用い、容易に単離される形の生成物が提供されるであろう。本発明の方法は、これらの要求をすべて満たす。発明の要約本発明は、アミノアルキルフェニルエーテルを適切に保護されたベンゾ［ｂ］チオフェンでアシル化し、該保護フェノール基を脱アルキル化することにより所望の生成物を提供する２−アリール−６−ヒドロキシ−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル]−ベンゾ［ｂ］チオフェンの効率的合成方法に関する。本発明の好ましい態様によれば、該アシル化および脱アルキル化工程は、単一反応容器中で効率的に行われる。より具体的には、本発明は、（ａ）式：［式中、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成し、ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を、ＢＸ’₃（ここで、Ｘ’はクロロまたはブロモである）の存在下で、式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである］で示されるアシル化剤でアシル化し、（ｂ）さらにＢＸ’₃（ここで、Ｘ’は前記と同意義）と反応させることにより１またはそれ以上のフェノール基を脱アルキル化し、（ｃ）結晶溶媒和物を単離する工程を含む、式：［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシルであり、ＨＸ、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示される化合物の結晶溶媒和物の製造方法に関する。本発明の第二の目的は、式：［式中、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成し、ＨＸはＣＨｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を、ＢＸ’₃（ここで、Ｘ ’はクロロまたはブロモである）の存在下で、式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである］で示されるアシル化剤でアシル化することを含む、式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成する］で示される化合物またはその塩酸塩または臭化水素酸塩の製造方法を目的とする。発明の詳細な説明上記式において、用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」は、炭素数１〜４の直鎖状アルキル鎖を表す。典型的なＣ₁−Ｃ₄アルキル基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが含まれる。用語「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびｎ−ブトキシのような基を表す。好ましいＣ₁−Ｃ₄ アルコキシ基はメトキシである。本明細書で用いている用語「モル当量」は、出発ベンゾチオフェン化合物のモル数に対するホウ素三ハロゲン化物試薬のモル数をいう。例えば、ベンゾチオフェン化合物１mmolと反応する三塩化ホウ素３mmolを三塩化ホウ素３モル当量いう。用語「溶媒和物」は、１分子またはそれ以上の、式Ｉの化合物のような溶質を１分子の溶媒と共に含む凝集物を表す。代表的な溶媒和物は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムおよび１，２，３−トリクロロプロパンを用いて形成される。本発明の方法は、抗エストロゲン様および抗アンドロゲン様活性を有する一連の化合物を合成するのに有用である(米国特許第4,418,068号、第4,133,814号および第5,393,763号参照)。本発明の方法による生成物である代表的な式Ｉの化合物には以下の物が含まれる：６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ −２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ) ベンゾイル]べンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４ −(２−ジエチルアミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ジエチルアミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル− ３−[４−(２−ジイソプロピルアミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ジイソプロピルアミノエトキシ)ベンゾイル]べンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４−(２−ジ−ｎ−ブチルアミノエトキシ)−ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ジ−ｎ−ブチルアミノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４−(２−ピロリジノエトキシ )ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル−３−[４−(２−ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６ −ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４−(２−ヘキサメチレンイミノエトキシ) ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ヘキサメチレンイミノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−フェニル−３−[４−(２−モルホリノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ−２−（４− ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−モルホリノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン。本発明の方法の好ましい生成物は、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²およびＲ³ が隣り合った窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ基を形成する式Ｉの化合物である。この好ましい基からの代表的な生成物には、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２ −ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ −２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ヘキサメチレンイミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。より好ましくは、本発明の生成物は、Ｒ２およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピロリジノまたはピペリジノ基を形成する式Ｉの化合物である。このより好ましい基からの代表的な生成物には、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ピロリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。最も好ましくは、本発明の生成物は、Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピペリジノ基を形成する式Ｉの化合物である。この最も好ましい生成物は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンである。本発明は上記先行技術文献記載の方法に比べ種々の利点を有する。本発明の方法では、塩化アルミニウムの代わりに三塩化ホウ素をアシル化触媒として用いる。塩化アルミニウムは、特に商業的規模での取り扱いが難しい。また、大量の塩化アルミニウム(典型的には６当量)がアシル化および脱アルキル化に必要である。塩化アルミニウムは、大量のアルミニウム副産物を生成するが、これは後処理溶媒に不溶性であり、医薬的に活性な２−アリール−６−ヒドロキシ−３−[４−( ２−アミノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンから除去するのが難しい。塩化アルミニウム触媒反応物は、一般的には不均一な混合物である。本発明の方法は、均質であり、ホウ素副産物は、後処理溶媒に可溶性である。さらに、塩化アルミニウム触媒脱アルキル化では、悪臭を持った硫化ジアルキルを生成するアルキルアリールエーテルの開裂のためにメルカプタンまたは硫化物を加える必要がある。該メルカプタンまたは硫化物は再結晶化により除去できるが、これにより臭いのある不純物を有する再結晶溶媒が生じる。典型的には、先行技術の方法では、最終産物中に大量の関連物質と高レベルの残留アルミニウム塩が生じた。代表的な関連物質には、６−ヒドロキシ−２−( ４−メトキシフェニル)−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、２−(４−ヒドロキシフェニル)−６−メトキシ−３− [４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６− ヒドロキシ−３−(４−ヒドロキシベンゾイル)−２−(４−ヒドロキシフェニル) ベンゾ［ｂ］チオフェン、プロピル４−(２−ピペリジノエトキシ)チオベンゾエート、メチル４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾエート、６−ヒドロキシ−２ −(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル］−５−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン、および６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］−７−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。本発明の方法では、ホウ素副産物は最終産物から容易に除去される。また、本発明の方法ではアルミニウム廃棄物の処理が必要でない。該反応を１，２−ジクロロエタン中で行う場合は、反応物は均質で、より高濃度を用いることができるため、容易に単離される結晶溶媒和物が生成される。本発明の出発物質である式IIおよびIIIの化合物は、標準的な有機的合成方法を用いて製造される。式IIの出発物質は以下に例示し、反応式Ｉに示す合成法により容易に得ることができる。Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が前記と同意義である式IIの化合物は、強塩基の存在下で、３−アルコキシベンゼンチオールをフェナシルまたは４’−アルコキシフェナシルブロミドと最初に反応させることにより製造することができる。この変換に適した塩基には、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれるが、これに限定されるものではない。典型的には、この反応は、エタノール、または水とエタノールの混合物中、約０〜約５０℃の温度で行われる。次の工程はアリールフェナシルスルフィドの環化である。環化はポリリン酸中でアリールフェナシルスルフィドを加熱することにより好都合に行われる。環化は典型的には温度約８０℃〜約１２０℃、好ましくは８５℃〜９０℃で行われる。中間体ベンゾチオフェンは、典型的には再結晶化により精製される。例えば、Ｒ⁴がメトキシでありＲ⁵がメチルであるときは、中間体ベンゾチオフェン化合物は酢酸エチルから再結晶させることができよう。中間体ベンゾチオフェン化合物は、ハロゲン化、リチウム化（lithiation）およびカルボキシル化を含む一連の工程により式IIの化合物に変換される。第一に、ベンゾチオフェン中間体は、ハロゲン化炭化水素溶媒中で臭素と反応させることにより対応する３−ブロモ同族体に変換される。この反応に適したハロゲン化溶媒には、四塩化炭素、クロロホルムおよび塩化メチレン、好ましくは四塩化炭素とクロロホルムの混合物が含まれる。この変換は温度約２５℃〜約５５℃で行われる。中間体３−ブロモベンゾチオフェン化合物は、再結晶化といつた標準的技術を用いて単離される。３−ブロモ中間体をリチウム化し、カルボキシル化することにより式IIの化合物を製造する。３−ブロモベンゾチオフェン化合物を、乾燥極性有機溶媒中でｎ −ブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させることにより、リチウム化化合物を生成する。この反応に適した溶媒には、無水ジエチルエーテル、無水テトラヒドロフランおよび無水ジメトキシエタンが含まれる。この反応は、典型的には、温度約−７８℃〜約−５０℃で行われる。中間体３−リチウム化ベンゾチオフェン化合物を固体またはガス状の二酸化炭素で処理し、Ｒ⁶がＯＨである式IIの化合物を生成する。この変換はリチウム化反応と同じ溶媒中で好都合に行われる。酸は、典型的には、反応混合物の酸性化、次いで再結晶化により単離される。例えば、R⁴がメトキシであり、Ｒ⁵がメチルであり、Ｒ⁶がヒドロキシであるときは、式IIの化合物を無水エタノールから再結晶化することができる。Ｒ⁶がクロロまたはブロモである式IIの化合物は、Ｒ⁶がヒドロキシルである式IIの化合物をハロゲン化することにより製造される。適切なハロゲン化剤には、塩化オキザリル、塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リン、トリホスゲン、およびホスゲンが含まれる。好ましくは、Ｒ⁶はクロロである。この反応に適した溶媒は、塩化メチレン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよび１，２−ジクロロエタンが含まれる。好ましくは、ハロゲン化反応は、次のアシル化反応と同じ溶媒中で行われる。約０．０５〜約０．２５当量の触媒量のジメチルホルムアミドを塩素化反応に加える。反応を１，２−ジクロロエタン中で行うときは、約４７℃で約２〜５時間後に反応を終了する。好ましくは、塩素化反応とアシル化反応は同じ反応容器中で連続的に行う。本発明の方法のためのアミノアルキルフェニルエーテルである式IIIの化合物は、反応式IIに示す通りに製造することができる(ここで、変数Ｒ²、Ｒ³およびＨＸは前記と同意義)。一般的には、フェノールを無機塩基の存在下でクロロエチルアミンでアルキル化し、塩酸塩または臭化水素酸塩として単離することにより、式IIIの化合物を生成する。式Ｉの化合物を製造するのに有用なクロロエチルアミンの例には、１ −(２−クロロエチル)ピペリジン、４−(２−クロロエチル)モルホリンおよび１ −(２−クロロエチル)ピロリジンがある。このアルキル化に適した無機塩基には，炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。このアルキル化に適した溶媒は、メチルエチルケトンおよびジメチルホルムアミドのような非反応性極性有機溶媒である。２−アリール−６−ヒドロキシ−３−[４−(２−アミノエトキシ)ベンゾイル［ｂ］チオフェンは、異なる２工程でか、または「ワン−ポット」反応で連続的に、アシル化、次いで脱アルキル化することにより製造される。段階的合成法は、以下のパラグラフに記載されている。アシル化ベンゾチオフェン中間体である式IVの化合物は、反応式IIIに示すごとく製造される(ここで、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＨＸは前記と同意義)。一般的に、ベンゾチオフェン中間体IIを、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素をアシル化触媒に用いて式IIIの化合物と反応させる。該反応は、クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２，３− トリクロロプロパンおよびフルオロベンゼンのような有機溶媒中で行われる。好ましくは、アシル化は塩化メチレン、クロロベンゼンまたは１，２−ジクロロエタン中で行われる。最も好ましくは、該アシル化工程は塩化メチレン中で行われる。三臭化ホウ素はフェノールエーテルを脱アルキル化するのにより好ましいので、アシル化を触媒するのに好ましいホウ素三ハロゲン化物は三塩化ホウ素である。塩化メチレン中の三塩化ホウ素触媒反応において、アシル化反応は、式III およびIVの化合物の脱アルキル化を最小限にして室温で行うことができる。他の溶媒中では、該アシル化反応は、反応出発物質および生成物の脱アルキル化される量を最小限にするため−１０℃〜１０℃といった低温で行われる。Ｒ⁶がクロロであるときは、アシル化には少なくとも２モル当量のホウ素三ハロゲン化物試薬が必要である。３−安息香酸をアシル化剤（Ｒ⁶はＯＨである）に用いるときは、典型的には、５当量のホウ素三ハロゲン化物を用いる。式IVの化合物は、塩酸塩または臭化水素酸塩としてか、または遊離塩基として単離することができよう。段階的方法では、アシル化中間体（式IVの化合物）を脱アルキル化し、反応式 IVに示すごとく式Ｉの化合物を生成する(ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＨＸは前記と同意義)。式Ｉの化合物は式IVの化合物の塩酸塩または臭化水素酸塩を、三臭化ホウ素または三塩化ホウ素と反応させることにより生成することができる。脱アルキル化のための好ましいホウ素三ハロゲン化物は三臭化ホウ素である。この脱アルキル化反応は、塩化メチレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロパン、１，２−ジクロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような種々の有機溶媒中で行うことができる。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタンである。酸付加塩を出発物質に用いるときは、アミノエチル基の脱アルキル化によって生じる副産物の量は最小限である。塩化メチレンを溶媒に用い、ホウ素試薬が三塩化ホウ素であるときは、一般的に温度約５５℃〜約７５℃で反応を行うことにより、検出し得るアミノエチル基の開裂を伴うことなく式Ｉの化合物が生成される。クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンおよびフルオロベンゼンのような他の溶媒中では、脱アルキル化は周囲温度で容易に生じる。例えば、１，２−ジクロロエタンが溶媒であるときは、一般的には、該反応は、２５℃〜３５℃で、検出し得るアミノエチル基の開裂を伴うことなく行われる。典型的には、妥当な時間内に反応を終了するために少なくとも４当量のホウ素三ハロゲン化物試薬を用いる。好ましくは、式Ｉの化合物を反応式Ｖ（ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ およびＨＸは前記と同意義）に示したごとく式IIおよびIIIの化合物から「ワン −ポット」合成法により製造される。式IIの化合物であるベンゾチオフェンを、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素の存在下で式IIIの化合物と反応させる(「ワン−ポット」法には三塩化ホウ素が好ましい)。該反応は、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロパン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２ −ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、およびフルオロベンゼンのような種々の有機溶媒中で行うことができる。この合成のための好ましい溶媒は、１，２−ジクロロエタンである。該反応は温度約−１０℃〜約２５℃、好ましくは０℃で行われる。該反応は、濃度約０．２Ｍ〜約１．０Ｍの式IIの化合物であるベンゾチオフェンで最も良好に行われる。好ましくは、２〜５モル当量、最も好ましくは３モル当量の三塩化ホウ素を反応混合物に加える。アシル化反応は一般的には約２時間〜約８時間後に終了する。式ＩＶの化合物であるアシル化ベンゾチオフェンは、単離することなく式Ｉの化合物に変換される。この変換は、さらにホウ素三ハロゲン化物を加え、反応混合物を加熱することにより行われる。脱アルキル化するには、好ましくは２〜５モル当量、最も好ましくは３モル当量の三塩化ホウ素を反応混合物に加える。該反応は温度約２５℃〜約４０℃、好ましくは３５℃で行われる。一般的には、該反応は約４〜４８時間後に終了する。アルコールまたはアルコール混合物を用いてアシル化／脱アルキル化反応を止める。反応を止めるために用いるのに適したアルコールには、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが含まれる。好ましくは、アシル化／脱アルキル化反応混合物をエタノールとメタノールの９５：５混合物（３Ａエタノール）に加える。３Ａエタノールは室温であるかまたは還流温度に加熱することができる (好ましくは還流温度である)。この方法で反応を止めるときは、生じるアルコール混合物から式Ｉの化合物を好都合に結晶させる。一般的には、ベンゾチオフェン出発物質１mmolあたりアルコール１．２５〜３．７５ｍＬを用いる。ＢＣｌ₃を用いるときはこの「ワン−ポット」法の結晶生成物は、塩酸塩の溶媒和物として単離される。該結晶溶媒和物は種々の条件下で得られる。Ｒ¹がヒドロキシルであり、ＨＸがＨＣｌであり、Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピペリジノ基を形成する式Ｉの化合物の溶媒和物の製造法はすでに記載された(Jonesら、J．Med．Chem.，27，1057(1984))。一般的には、本発明の方法による生成物の型は、アシル化／脱アルキル化溶媒、ホウ素三ハロゲン化物および後処理条件の選択により決定される。特に有用な式Ｉの化合物の溶媒和物は、１，２−ジクロロエタン溶媒和物である。この溶媒和物は１，２−ジクロロエタン中で「ワン−ポット」アシル化／脱アルキル化工程を行うことにより製造される。Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素と一緒になってピペリジノ基を形成し、ＨＸがＨＣｌであるときは、１，２−ジクロロエタン溶媒和物は異なる２つの型で存在し得る。Ｉ型結晶と名づけた一方の結晶溶媒和物型は、エタノールを用いて三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキル化反応を止めることにより製造される。好ましくは、この結晶型の製造にはエタノールとメタノールの混合物（９５：５）が用いられる。第二の結晶溶媒和物型をII型結晶と呼ぶ。この特定の型は、塩化メチレンまたはクロロホルムを溶媒に用いる三塩化ホウ素触媒アシル化／脱アルキル化工程により製造される。さらに以下の実施例により本発明の方法を例示する。実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではなく、そのように解釈すべきではない。すべての試験は乾燥窒素の陽圧下で行う。すべての溶媒および試薬は得られるものを用いた。パーセンテージは、ＨＰＬＣ溶媒を容量（ｖ／ｖ）単位で計算する以外は、一般的に重量（ｗ／ｗ）単位で計算する。Bruker AC-300 FTNMR分光光度計を用い、３００．１３５ＭＨｚでプロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）スペクトルを得た。融点はMel-Temp II装置（Laboratory Devices，USA）で測定し、補正せずに報告する。通常、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて反応の終了をモニターした。高性能液体クロマトグラフィ( ＨＰＬＣ)を用いて、アシル化、脱アルキル化、またはアシル化／脱アルキル化反応の終了をモニターした。反応混合物の試料は、下記の勾配を用いて溶出する Zorbax RX-C8カラム（25cmx4.6mm ＩＤ、５μ粒子）を用いてアッセイした。包配溶媒系時間（分）Ａ(％）Ｂ（％）０７０３０１２７０３０１４２５７５１６７０３０２５７０３０Ａ：０．０７５ホスフェート(ｐＨ＝2.0) Ｂ：アセトニトリル反応混合物の分析は、試料０．１〜０．２ｍＬをＡ／Ｂの６０：４０混合物で５０ｍＬに希釈して行った。製造例１６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３−メトキシベンゼンチオール（１００ｇ）および水酸化カリウム（３９．１ｇ）の水（３００ｍＬ）溶液を変性エタノール（７５０ｍＬ）に加え、得られた混合物を約０℃に冷却した。冷混合物を小部分に分けた４’−メトキシフェナシルブロミド（１６４ｇ）で処理した。添加し終えたら、混合物をさらに１０分間冷却し、次いで室温に温めた。３時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（２００ｍＬ）で処理した。得られる混合物を酢酸エチルで処理し、相を分離した。有機層相を水(２ｘ)、重炭酸ナトリウム溶液(２ｘ)および塩化ナトリウム溶液(２ｘ)で洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて乾燥し、α−（３−メトキシフェニルチオ−４−メトキシアセトフェノン２０２ｇを得た。この粗生成物をメタノールから結晶させ、ヘキサンで洗浄して１５８ｇを得た。融点５３℃。ポリリン酸（９３０ｇ）を８５℃に加熱し、小部分に分けた上記中間体生成物（１２４ｇ）で３０分間にわたり処理した。添加し終えたら、得られた混合物を９０℃で攪拌した。さらに４５分後、反応混合物を室温に冷却した。この混合物を氷浴中で冷却しながら砕いた氷で処理した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で処理し、淡桃色の沈殿物を生成した。沈殿物をろ過して単離し、水とメタノールで洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥し、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン１１９ｇを得た。この粗生成物を熱したメタノール中でスラリーとし、ろ過し、冷メタノールで洗浄した。得られた固体物質を酢酸エチル（４Ｌ）から再結晶し、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、表記化合物６８ｇを得た。融点１８７−１９０．５℃。製造例２３−ブロモ−６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン製造例１の記載に従って製造した化合物（１０．０ｇ）とクロロホルム（４００ｍＬ）の混合物を蒸気浴で加熱した。溶解し終えたら、クロロホルム溶液を５０℃から２５℃に冷却しながら、四塩化炭素中の臭素（５．９ｇ）の溶液で処理した。室温でさらに半時間後、該溶液を減圧下で濃縮し、放置すると結晶する油状物を得た。この結晶物質を熱した無水エタノール（６００ｍＬ）に溶解し、得られたエタノール溶液の容量を蒸留により約４００ｍＬに濃縮した。生じた小さな白色針状物をろ過して回収し、減圧下で乾燥して表記化合物１１．９gを得た。Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＢｒＯ₂Ｓの分析：理論値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，３．７５；Ｂｒ，２２．８８。実測値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，３．５２；Ｂｒ，２３．００。製造例３６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシサイクリック酸ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（８５ｍＬ、１．６Ｍ溶液）を無水ジエチルエーテル（４００ｍＬ）に加え、得られた溶液を約−７８℃に冷却した。製造例２に記載のごとく製造した化合物（４０ｇ）を（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を１〜１／２時間かけて徐々に冷ｎ−ブチルリチウムに加えた。さらに半時間後、さらにｎ−ブチルリチウムの部分（２５ｍＬ）を加えた。さらに半時間後、ドライアイス／アセトン冷浴を除去し、該溶液を徐々に室温に温めながら、二酸化炭素を通気した(bubble)。一夜放置後、得られた混合物を氷(２Ｌ) に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過して回収し、水洗し、空気乾燥した。この物質を熱した１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）に加え、得られた溶液をろ過した。ろ過物を濃塩酸で徐々に酸性化した。得られた白色沈殿物をろ過して回収し、水洗し、空気乾燥した。この物質を無水エタノールから結晶し、白色小柱状の標記化合物２．７１５ｇを得た。プロトン核磁気共鳴（¹ ＨＮＭＲ）スペクトルは標記化合物の構造と一致した。製造例４６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキシクリック酸クロリド１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のジメチルホルムアミド（２滴）および製造例３に記載のごとく製造した化合物（３００ｍｇ）の溶液を約０℃に冷却した。この冷溶液を５分間かけて塩化オキザリル（１１０μＬ）で処理した。室温で一夜攪拌した後、反応溶液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物を１，２− ジクロロエタン（２ｘ１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を蒸発させて乾燥した。この物質をさらに精製することなくアシル化反応に用いた。製造例５フェニル２−ピペリジノエチルエーテル塩酸塩ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）中のフェノール(４６．５ｇ)、１−（２ −クロロエチル）ピペリジン（１０３．５ｇ）および炭酸カリウム（２０７ｇ）の混合物を還流温度に加熱した。２時間還流後、反応混合物を室温に冷却した。この混合物をろ過し、固形物をジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）で洗浄した。混合ろ過物を減圧下で濃縮し、褐色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を水(２ｘ２００ｍＬ)および飽和食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色油状物とした。この油状物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３％メタノール塩酸（塩化アセチルとメタノールから製造、５００ｍＬ）で酸性化した。得られた溶液を減圧下で蒸発させて乾燥した。残留物（７４ｇ）をｉ−プロパノール（８００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）から結晶し、灰白色結晶固形の標記化合物５９．６ｇを得た・融点１７９−１８０℃。実施例１６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル]べンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩・１，２−ジクロロエタン溶媒和物１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の、製造例４に記載のごとく製造した酸クロリド（３０２ｍｇ）の溶液を製造例５に記載のごとく製造した化合物（３２０ｇ）で処理する。得られた溶液を約０℃に冷却し、三塩化ホウ素（１．２ｍＬ、２．３５Ｍ溶液）で処理した。冷目盛付シリンダー（ドライアイス／アセトン浴）中で３塩化ホウ素を縮合し、０℃で１，２−ジクロロエタンを総量が１０ｍＬとなるように加えることにより、１，２−ジクロロエタン中の、三塩化ホウ素の２．３５Ｍ溶液を製造する。反応生成物を０℃で攪拌した。６時間後、さらなる量の三塩化ホウ素（１．２ｍＬ、２．３５Ｍ溶液）を反応混合物に加えた。反応混合物を約１６−２０時間３５℃に温める。得られる反応混合物を約１８℃に冷却し、エタノール（５ｍＬ）で処理し、得られる溶液を還流温度とした。得られる溶液に標記化合物の種結晶を入れ、室温で約６５時間攪拌し、ろ過した。フィルターケーキ（平たく固まったもの）を冷メタノール（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、所望の化合物を４０℃で減圧乾燥し、標記化合物２２０ｍｇを得た。融点２５０−２６５℃。製造例６６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩メタノール（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．３１３ｇ）の溶液をさらにメタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。該溶液を実施例１に記載のごとく製造した化合物（４．０ｇ）で処理した。メタノール相を２Ｎ塩酸（４ｍＬ）で処理した。１時間後、結晶生成物をろ過し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥し、標記化合物２．２３ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）式：［式中、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成し、ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を、ＢＸ’₃（ここで、Ｘ’はクロロまたはブロモである）の存在下で、式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである］で示されるアシル化剤でアシル化し、（ｂ）さらにＢＸ’₃（ここで、Ｘ’は前記と同意義）と反応させることにより工程（ａ）のアシル化生成物の１またはそれ以上のフェノール基を脱アルキル化し、（ｃ）結晶溶媒和物を単離する工程を含む、式：［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシルであり、ＨＸ、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示される化合物の結晶溶媒和物の製造方法。２．Ｒ⁶がクロロであり、ＨＸがＨＣｌである請求項１に記載の方法。３．Ｒ¹がヒドキシルであり、Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである請求項２に記載の方法。４．Ｒ²とＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノおよびヘキサメチレンイミノからなる群から選ばれる複素環を形成する請求項３に記載の方法。５．Ｘ’がクロロである請求項４に記載の方法。６．Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵がメチルである請求項５に記載の方法。７．Ｒ²とＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピペリジノ基を形成する請求項６に記載の方法。８．アシル化が２〜５モル当量のＢＣｌ₃の存在下で行われる請求項７に記載の方法。９．脱アルキル化が３〜１０モル当量のＢＣｌ₃の存在下で行われる請求項７に記載の方法。１０．反応溶媒が、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロパン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼンおよびフルオロベンゼンからなる群から選ばれる１またはそれ以上の溶媒である請求項７に記載の方法。１１．反応溶媒が１，２−ジクロロエタンである請求項７に記載の方法。１２．式：［式中、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成し、ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を、ＢＸ’₃（ここで、Ｘ ’はクロロまたはブロモである）の存在下で、式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶はクロロ、ブロモまたはヒドロキシルである］で示されるアシル化剤でアシル化することを含む、式：［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義であり、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成する］で示される化合物またはその塩酸塩または臭化水素酸塩の製造方法。１３．Ｒ⁶がクロロであり、ＨＸがＨＣｌである請求項１２に記載の方法。１４．Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである請求項１３に記載の方法。１５．Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノおよびヘキサメチレンイミノからなる群から選ばれる複素環を形成する請求項１４に記載の方法。１６．Ｘ’がクロロである請求項１５に記載の方法。１７．Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵がメチルである請求項１６に記載の方法。１８．Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピペリジノ基を形成する請求項１７に記載の方法。１９．アシル化が２〜５モル当量のＢＣｌ₃の存在下で行われる請求項１８に記載の方法。２０．反応溶媒が、クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼン、１，２− ジクロロエタン、１，２，３−トリクロロプロパン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼンおよびフルオロベンゼンからなる群から選ばれる１またはそれ以上の溶媒である請求項１８に記載の方法。２１．反応溶媒が塩化メチレンである請求項１８に記載の方法。２２．Ｒ⁷がメチルである請求項²¹に記載の方法。２３．(ａ)式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶はヒドロキシルである］で示される化合物をホスゲン、塩化オキザリルまたは塩化チオニルで塩素化することによりＲ⁶がクロロである式IIの化合物を生成し、（ｂ）式：［式中、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成し、ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を、ＢＸ’₃（ここで、Ｘ ’はクロロまたはブロモである）の存在下で、Ｒ⁶がクロロである式IIの化合物でアシル化し、（ｃ）工程（ｂ）のアシル化生成物の１またはそれ以上のフェノール基を、さらにＢＸ’₃（ここで、Ｘ’は前記と同意義）と反応させることにより脱アルキル化し、（ｄ）結晶溶媒和物を単離する工程を含む、式：［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシルであり、ＨＸ、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示される化合物の結晶溶媒和物の製造方法。２４．Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである請求項２３に記載の方法。２５．Ｘ’がクロロであり、ＨＸがＣＨｌである請求項２４に記載の方法。２６．Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵がメチルである請求項２５に記載の方法。２７．Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になってピペリジノ基を形成する請求項２６に記載の方法。２８．（ａ）式：［式中、Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ⁶はヒドロキシルである］で示される化合物を塩素化することによりＲ⁶がクロロである式IIの化合物を生成し、（ｂ）式：［式中、Ｒ²およびＲ³は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルであるか、またはＲ²およびＲ³は隣り合った窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノからなる群から選ばれる複素環を形成し、ＨＸはＨＣｌまたはＨＢｒである］で示される化合物を、ＢＸ’₃（ここで、Ｘ ’はクロロまたはブロモである）の存在下で、Ｒ⁶がクロロである式IIの化合物でアシル化し、（ｄ）工程（ｃ）のアシル化生成物の１またはそれ以上のフェノール基をさらにＢＸ’₃（ここで、Ｘ’は前記と同意義）と反応させることにより脱アルキル化し、（ｅ）結晶溶媒和物を単離する工程を含む、式：［式中、Ｒ¹は水素またはヒドロキシルであり、ＨＸ、Ｒ²およびＲ³は前記と同意義である］で示される化合物の結晶溶媒和物の製造方法。２９．Ｒ¹がヒドロキシルであり、Ｒ⁴がＣ₁−Ｃ₄アルコキシである請求項２８に記載の方法。３０．Ｘ’がクロロであり、ＨＸがＨＣｌである請求項２９に記載の方法。３１．Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵がメチルである請求項３０に記載の方法。３２．Ｒ²およびＲ³が隣り合った窒素原子と一緒になつてピペリジノ基を形成する請求項３１に記載の方法。