KR19990022362A - 비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법 - Google Patents

비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19990022362A
KR19990022362A KR1019970708842A KR19970708842A KR19990022362A KR 19990022362 A KR19990022362 A KR 19990022362A KR 1019970708842 A KR1019970708842 A KR 1019970708842A KR 19970708842 A KR19970708842 A KR 19970708842A KR 19990022362 A KR19990022362 A KR 19990022362A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
KR1019970708842A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 에이. 아이킨스
랜들 에스. 밀러
토니 와이. 장
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/483,130 external-priority patent/US6372945B1/en
Priority claimed from US08/478,706 external-priority patent/US5659087A/en
Application filed by 피터 지. 스트링거, 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 피터 지. 스트링거
Publication of KR19990022362A publication Critical patent/KR19990022362A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 디아릴비닐 술폭시드 및 그의 신규 합성 방법에 관한 것이다.

Description

비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법
본 발명은 신규한 비닐 술폭시드 및 그의 신규한 합성 방법에 관한 것이고, 특히, 디아릴비닐 술폭시드에 관한 것이다. 이들 화합물은 벤조[d]티오펜의 합성에서 유용하다.
벤조[b]티오펜은 많은 상이한 합성 경로에 의해 제조되었다. 가장 널리 사용된 방법 중 하나는 ο-머캅토신남산의 산화적 환화(環化) 반응이다. 이 경로는 벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 제조에 제한된다. 2-페닐벤조[b]티오펜은 2-페닐티오아세트알데히드 디알킬 아세탈의 산-촉매 환화 반응에 의해 제조된다. 비치환 벤조[b]티오펜은 스티렌 및 황의 촉매적 축합에 의해 제조된다. 3-치환 벤조[b]치오펜은 아릴티오메틸 케톤의 산-촉매 환화 반응에 의해 제조되지만; 이 경로는 3-알킬벤조[b]티오펜의 제조에 제한된다. 문헌[캠페인(Campaigne), "Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications," Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees 출판), IV권, III부, 863-934 (1984)]를 참조하시오. 3-클로로-2-페닐벤조[b]티오펜은 디페닐아세틸렌을 이염화황과 반응시켜 제조된다. 문헌[바톤(Barton) 및 지카(Zika), J. Org. Chem. 35, 1729-1733 (1970)]을 참조하시오. 벤조[b]티오펜은 또한 스티릴 술폭시드의 열분해에 의해 제조되었다. 그러나, 낮은 수율 및 매우 높은 온도로 인해, 이 방법은 생산 규모의 합성에 부적합하다. 문헌[앤도(Ando), J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975)]를 참조하시오.
6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티오펜의 제조는 미국 특허 출원 제 4,133,814호 및 제 4,380,635호에 설명되어 있다. 이들 특허에 설명된 한 방법은 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논의 산-촉매 분자내 환화/전위 반응이다. 이 출발 화합물을 순수 폴리인산 중에서 약 85℃ 내지 약 90℃에서 반응시키면, 2종의 레지오이성질체 생성물(6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜 및 4-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜)의 약 3:1의 혼합물이 수득된다. 이들 벤조[b]티오펜의 이성질체는 반응 혼합물로부터 공침하여, 두 화합물을 모두 함유하는 혼합물을 생성시킨다. 단일 레지오이성질체를 얻기 위해, 레지오이성질체를 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리시켜야 한다. 따라서, 쉽게 구입가능한 출발 물질로부터 2-아릴벤조[b]티오펜을 유효하고 레지오특이적으로 합성하기 위한 방법이 여전히 필요하다. 본 발명의 화합물은 쉽게 구입가능한 출발 물질로부터 2-아릴벤조[b]티오펜을 유효하고 레지오특이적으로 합성하기 위해 유용하다.
본 발명은 신규한 비닐 술폭시드 및 그의 신규한 합성 방법, 특히, 디아릴비닐 술폭시드에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
R3은 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다. 따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 개별적인 E 및 Z 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 E 및 Z 레지오이성질체를 하기 화학식 ⅡE 및 ⅡZ의 구조로 표현할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은
(1) 하기 화학식의 벤질 술파이드를 산화제로 산화시켜
(상기 식에서, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음), 하기 화학식의 벤질 술폭시드를 생성시키는 단계
(상기 식에서, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음);
(2) 상기 벤질 술폭시드를 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 형성하는 단계;
(3) 상기 벤질 음이온을 하기 화학식의 벤즈알데히드와 축합시키는 단계
(상기 식에서, R1은 하기 정의한 바와 같음);
(4) 단계 3의 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 에스테르를 생성시키는 단계
(상기 식에서,
R1, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같고;
R4는 CO(C1-C6알킬), CO(아릴), CO(아릴알킬), SO2(C1-C6알킬), SO2(아릴), SO2(아릴알킬), CO2(C1-C6알킬), CO2(아릴), CO2(아릴알킬) 또는 CON(C1-C6알킬)2임); 및
(5) 상기 에스테르를 제 2 강염기로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ⅱ>
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
R3은 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 E 및 Z 레지오이성질체를 하기 화학식 ⅡE 및 ⅡZ의 구조로 표현한다.
<화학식 ⅡE>
<화학식 ⅡZ>
본 발명의 다른 측면은 화학식 Ⅱ의 화합물의 Z 이성질체의 레지오선택적 합성 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은
(1) 하기 화학식의 벤질 술파이드를 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 형성하는 단계
(상기 식에서, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음);
(2) 상기 벤질 음이온을 하기 화학식의 벤즈알데히드와 축합시키는 단계
(상기 식에서, R1은 하기 정의한 바와 같음);
(3) 단계 2의 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 에스테르를 생성시키는 단계
(상기 식에서,
R1, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같고;
R4는 CO(C1-C6알킬), CO(아릴), CO(아릴알킬), SO2(C1-C6알킬), SO2(아릴), SO2(아릴알킬), CO2(C1-C6알킬), CO2(아릴), CO2(아릴알킬) 또는 CON(C1-C6알킬)2임);
(4) 상기 에스테르를 제 2 강염기로 처리하여 하기 화학식 ⅢZ의 스티릴 술파이드를 생성시키는 단계
(상기 식에서, R1, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음); 및
(5) 상기 스티릴 술파이드를 산화제로 산화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 ⅡZ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 ⅡZ>
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
R3은 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
본 발명의 또 다른 측면은
(a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 산 촉매의 존재하에 환화시켜
<화학식 Ⅱ>
(상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
R3은 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임), 하기 화학식 I의 벤조티오펜 화합물을 제조하고
(상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음);
(b) 상기 벤조티오펜 화합물을 BX'3(여기에서, X'는 클로로 또는 브로모임)의 존재하에 하기 화학식의 아실화제를 사용하여 아실화시키며
(상기 식에서,
R5, R6및 HX는 하기 정의한 바와 같고;
R7은 클로로, 브로모 또는 히드록실이다);
(c) R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 경우, 단계 (b)의 아실화 생성물의 하나 또는 그 이상의 페놀기를 부가적인 BX'3(여기에서, X'는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시켜 탈알킬화시키며;
(d) 임의로 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R8은 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이고;
R9는 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이며;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, R5및 R6은 인접 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
HX는 HCl 또는 HBr이다.
용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타낸다. 대표적인 C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 및 2-메틸펜틸 등을 포함한다. 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "C1-C4알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시 등과 같은 기를 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 페닐 및 치환 페닐과 같은 기를 나타낸다. 용어 "치환 페닐"은 할로, 히드록시, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리클로로메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 잔기로 치환된 페닐기를 나타낸다. 치환 페닐기의 예는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-프로필페닐, 4-n-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3-메틸페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 2-메틸-4-니트로페닐 및 4-메톡시-2-니트로페닐 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 하나 또는 그 이상의 아릴기를 포함하는 C1-C4알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 대표적인 예는 벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질(예를 들면, p-클로로벤질, p-브로모벤질, p-요오도벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-메틸-2-페닐프로필, (2,6-디클로로페닐)메틸, 비스(2,6-디클로로페닐)메틸, (4-히드록시페닐)메틸, (2,4-디니트로페닐)메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)디페닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸 및 비스(2-니트로페닐)메틸 등을 포함한다.
용어 "아릴알콕시"는 하나 또는 그 이상의 아릴기를 포함하는 C1-C4알콕시기를 나타낸다. 이러한 기의 대표적인 예는 벤질옥시, o-니트로벤질옥시, p-니트로벤질옥시, p-할로벤질옥시(예를 들면, p-클로로벤질옥시, p-브로모벤질옥시, p-요오도벤질옥시), 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 2-메틸-2-페닐프로폭시, (2,6-디클로로페닐)메톡시, 비스(2,6-디클로로페닐)메톡시, (4-히드록시페닐)메톡시, (2,4-디니트로페닐)메톡시, 디페닐메톡시, 트리페닐메톡시, (p-메톡시페닐)디페닐메톡시, 비스(p-메톡시페닐)메톡시 및 비스(2-니트로페닐)메톡시 등을 포함한다.
용어 "열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기"는 가열하에 또는 산 촉매를 사용한 처리에 의해 술폭시드(SO)기로부터 쉽게 제거되는 기를 나타낸다. 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 β-수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 사슬이다. 대표적인 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬기는 에틸, n-프로필, i-프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 1,1-디메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,4-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸 및 n-헥실 등을 포함한다. 열불안정성 또는 산불안정성 C4-C10알케닐기는 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 하나의 불포화 자리를 가지며, β-수소 원자 또는 δ-수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 사슬이다. 대표적인 열불안정성 또는 산불안정성 C4-C10알케닐기는 2-부테닐, 3-부테틸, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐 등을 포함한다. 용어 "열불안정성 또는 산불안정성 아릴(C1-C10알킬)"은 부가적으로 하나 또는 그 이상의 아릴기 및 아릴 치환 메틸기를 포함하는 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬기를 나타낸다. 대표적인 아릴(C1-C10알킬)기는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필 및 3-페닐프로필 등을 포함한다. 용어 "황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기"는 t-부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1,1-디메틸펜틸, 1-에틸-1-메틸부틸, 1,1-디에틸프로필, 1,1-디메틸헥실 및 트리페닐메틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "산 클로라이드"는 아실 클로라이드, 예를 들면, 아세틸 클로라이드 및 벤질 클로라이드; 술포닐 클로라이드, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드; 알콕시카르보닐 클로라이드, 예를 들면, 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드; 및 디알킬아미노카르보닐 클로라이드, 예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드를 포함한다. 바람직하게는, 산 클로라이드는 술포닐 클로라이드이다. 더 바람직하게, 산 클로라이드는 메탄술포닐 클로라이드이다.
본 발명의 화합물은 많은 경로에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위한 한 방법을 반응식 1에 나타냈다.
일반적으로, 화학식 Ⅸ의 화합물을 루이스 산의 존재하에 화학식 HSR3의 머캅탄과 반응시켜 스티릴 술파이드로 전환시킨다. 이어서, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물 스티릴 술폭시드로 산화시킨다.
더 구체적으로, 화학식 Ⅸ의 화합물(여기에서 R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음)을 염화티탄(Ⅳ)과 같은 루이스 산으로 처리한다. 이 반응을 약 0℃ 내지 약 35℃의 온도에서 건조 테트라히드로푸란과 같은 무수 유기 용매 중에서 수행한다. 약 15 분 내지 약 1 시간 후, 반응 혼합물을 아민 염기 및 화학식 HSR3(여기에서 R3은 상기 정의한 바와 같음)의 머캅탄으로 처리한다. 바람직하게는, 머캅탄 및 아민 염기를 용액으로서 반응 용매중에 첨가한다. 대표적인 아민 염기는 트리에틸아민이다. 머캅탄 및 아민 염기를 첨가한 후, 반응물을 일반적으로 약 35℃ 내지 약 65℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 가열한다. 이 반응의 생성물을 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 것과 같은, 화학 분야에 잘 공지된 기술을 이용하여 정제할 수 있다.
이어서, 화학식 Ⅲ의 화합물(여기에서, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 산화시켜 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성시킨다. 이 반응에 적합한 산화제는 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과산 및 과산화수소이다. 이 산화 반응을 전형적으로 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 유기 용매 중에서 실행한다. 산화제로서 과산을 사용하는 경우, 반응물을 일반적으로 약 -30℃ 내지 약 15℃, 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 수행한다. 반응의 생성물은 재결정화에 의해 쉽게 정제된다. R3이 t-부틸인 경우, 이 반응 순서의 결정성 생성물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 E 레지오이성질체이다.
R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소를 갖는 경우, 화학식 Ⅱ의 화합물의 Z 레지오이성질체를 반응식 2에 나타낸 경로에 의해 선택적으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ⅴ의 화합물 벤질 알코올을 화학식 R3SH의 머캅탄과 반응시켜 화학식 Ⅵ의 화합물 벤질 술파이드를 생성시킨다. 이 벤질 술파이드를 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 형성하고, 이를 벤즈알데히드와 축합시킨다. 이 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시키고, 결과 중간물질 에스테르를 제 2 강염기로 처리하여, 화학식 ⅢZ의 화합물 스티릴 술파이드를 생성시킨다. 이어서, 이 스티릴 술파이드를 산화제로 산화시켜 화학식 ⅡZ의 화합물을 생성시킨다.
Z 스티릴 술폭시드 화합물의 합성에서 제 1 단계는 벤질 알코올을 화학식 Ⅵ의 화합물 벤질 술파이드로 전환시키는 단계이다. 루이스 산의 존재하에 화학식 Ⅴ의 화합물(여기에서, R2는 상기 정의한 바와 같음)을 화학식 R3SH의 머캅탄(여기에서, R3은 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임)을 반응시켜, 화학식 Ⅵ의 화합물 벤질 술파이드를 생성시킨다. 이러한 치환 반응에 적합한 루이스 산은 브롬화아연, 염화아연, 요오드화아연, 염화제2철, 염화티탄(Ⅳ), 삼염화알루미늄 및 삼브롬화알루미늄이고, 요오드화아연이 바람직하다. 반응을 일반적으로 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 수행한다. 반응을 실온에서 수행하는 경우, 반응은 약 18시간 후에 완료된다.
벤질 술파이드를 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 형성한다. 이 반응에 적합한 강염기는 금속 알콕시드, 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드; 수소화나트륨; 및 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬을 포함한다. 이 반응에 바람직한 강염기는 n-부틸리튬이다. 이 반응에 바람직한 용매는 건조 테트라히드로푸란이다. 강염기로서 n-부틸리튬을 사용하는 경우, 반응을 약 -35℃ 내지 약 -15℃의 온도에서 수행한다.
벤질 음이온을 벤즈알데히드와 축합시켜, 중간물질 축합 생성물을 제조한다. 벤즈알데히드는 화학식 R1(C6H4)CHO(여기에서, R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노임)를 갖는다. 바람직하게는, 벤질 음이온을 제조하고, 벤질 음이온의 냉용액에 벤즈알데히드를 첨가함으로써 축합 생성물을 적소에서 형성한다.
축합 생성물을 산 클로라이드로 처리하여 중간물질 에스테르를 생성시킨다. 대표적인 산 클로라이드는 아실 클로라이드, 예를 들면, 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드; 술포닐 클로라이드, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드; 알콕시카르보닐 클로라이드, 예를 들면, 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드; 및 디알킬아미노카르보닐 클로라이드, 예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드를 포함하고; 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 바람직하게는, 메탄술포닐 클로라이드를 축합 생성물의 형성 직후에 반응 혼합물에 첨가한다.
이 중간물질 에스테르를 제 2 강염기와 반응시켜 화학식 ⅢZ의 화합물(여기에서, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음) 스티릴 술파이드를 생성시킨다. 이 반응에 적합한 강염기는 금속 알콕시드, 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드; 수소화나트륨; 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬; 및 금속 아미드, 예를 들면, 나트륨 아미드, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 이 반응에 바람직한 강염기는 칼륨 t-부톡시드이다. 일반적으로, 이 반응을 약 15℃ 내지 약 실온에서 수행하며, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
스티릴 술파이드를 산화시켜 상응하는 스티릴 술폭시드를 제조한다. 이 반응에 적합한 산화제는 과산, 예를 들면, 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산; 유기 과산화물, 예를 들면, t-부틸 페록시드; 및 과산화수소이다. 바람직하게는 산화제는 퍼아세트산이다. 이 산화 반응을 전형적으로 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름; 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매 중에서 수행한다. 이 산화 반응을 약 -40℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행할 수 있다.
별법으로, R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는 경우, 벤질 술파이드 중간물질(화학식 Ⅵ의 화합물)을 사용하여, 화학식 Ⅱ의 화합물 스티릴 술폭시드의 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 생성시킬 수 있다. 이 합성을 반응식 3에 요약하였다.
전술한 바와 같이 제조된 벤질 술파이드를 산화시켜 상응하는 벤질 술폭시드를 생성시킨다. 이 벤질 술폭시드를 강염기와 반응시키고, 결과 음이온을 벤즈알데히드와 축합시킨다. 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시키고, 결과 중간물질 에스테르를 제 2 강염기와 반응시켜 스티릴 술폭시드를 생성시킨다.
화학식 Ⅵ의 화합물(여기에서, R2는 상기 정의한 바와 같고, R3은 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임) 벤질 술파이드를 산화시켜 화학식 Ⅹ의 화합물 상응하는 벤질 술폭시드를 생성시킨다. 이 반응에 적합한 산화제는 과산, 예를 들면, 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산; 유기 과산화물, 예를 들면, t-부틸 페록시드; 및 과산화수소이다. 바람직하게는 산화제는 퍼아세트산이다. 이 산화 반응을 전형적으로 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서; 바람직하게는 약 -30℃ 내지 약 5℃의 온도에서 수행한다.
화학식 Ⅹ의 화합물(여기에서 R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음) 벤질 술폭시드를 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 생성시킨다. 이 반응에 적합한 강염기는 금속 알콕시드, 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드; 수소화나트륨; 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬; 및 금속 아미드, 예를 들면, 나트륨 아미드, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 이 치환 반응에 바람직한 염기는 n-부틸리튬이다. 이 탈양성자 반응을 건조 유기 용매, 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄 중에서 약 -25℃의 온도에서 수행한다.
벤질 음이온을 단리하지 않고, 화학식 p-R1(C6H4)CHO(여기에서, R1은 상기 정의한 바와 같음)의 벤즈알데히드 화합물과 축합시킨다. 바람직하게는, 약 1 당량의 벤즈알데히드를 선행 단락에서 설명한 바와 같은 냉 용액에 첨가한다. 결과의 축합 생성물의 디아스테레오머 혼합물을 단리하거나, 바람직하게는 단리하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.
축합 생성물을 임의로 염기, 예를 들면, n-부틸리튬으로 처리하고, 산 클로라이드와 반응시킨다. 대표적인 산 클로라이드는 아실 클로라이드, 예를 들면, 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드; 술포닐 클로라이드, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드; 알콕시카르보닐 클로라이드, 예를 들면, 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드; 및 디알킬아미노카르보닐 클로라이드, 예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드를 포함하며; 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 산 클로라이드를 냉 반응 혼합물에 첨가한 다음, 결과 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 바람직하게는, 메탄술포닐 클로라이드를 축합 생성물의 형성 직후에 반응 혼합물에 첨가하며, 이로 인해 부가적인 염기를 첨가할 필요가 없다.
결과의 중간물질 에스테르를 제 2 강염기와 반응시켜, 화학식 Ⅱ의 화합물(여기에서, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음)의 E 및 Z 스티릴 술폭시드를 생성시킨다. 이 제거 반응에 대표적인 제 2 강염기는 금속 알콕시드, 예를 들면, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 리튬 t-부톡시드 및 칼륨 t-부톡시드; 수소화나트륨; 알킬리튬, 예를 들면, n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬; 및 금속 아미드, 예를 들면, 나트륨 아미드, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 이 치환 반응에 바람직한 염기는 칼륨 t-부톡시드이다. 바람직하게는, 20%의 과량, 예를 들면, 1.2 당량의 제 2 염기를 첨가한다. 일반적으로, 이 반응을 약 15℃ 내지 약 실온에서 수행하고, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
중간물질 스티릴 술폭시드는 반응식 4에 나타낸 2-아릴벤조[b]티오펜의 합성에 유용하다.
일반적으로, 중간물질 스티릴 술폭시드 화합물을 가열하고, 산 촉매로 처리하여 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. 이 반응에 적합한 산 촉매는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산을 포함한다. 대표적인 루이스 산은 염화아연, 요오드화아연, 염화알루미늄 및 브롬화알루미늄이다. 대표적인 브뢴스테드 산은 무기산, 예를 들면, 황산 및 인산; 카르복실산, 예를 들면, 아세트산 및 트리플루오로아세트산; 술폰산, 예를 들면, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 에탄술폰산, 4-에틸벤젠술폰산, 1-헥산술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 1-옥탄술폰산, 캄포술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 및 중합체성 아릴술폰산, 예를 들면, 나피온(Nafion)(등록상표), 앰버리스트(Amberlyst)(등록상표) 또는 앰버라이트(Amberlite)(등록상표)를 포함한다. 더 바람직한 산 촉매는 술폰산, 예를 들면, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다. 가장 바람직한 산 촉매는 p-톨루엔술폰산이다. 전형적으로, 유기 용매(예를 들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌) 또는 고비점 할로겐화 탄화수소 용매(예를 들면, 1,1,2-트리클로로에탄) 중 산 촉매의 용액을 약 80 내지 약 140℃로 가열하고, 동일 용매 중 스티릴 술폭시드의 용액으로 처리한다. 과량의 산 촉매를 사용하며, 바람직하게는 2 당량의 산을 사용한다. 최상의 결과를 위해, 출발 화합물의 최종 농도는 약 0.01 M 내지 약 0.2 M, 바람직하게는 0.05 M이다. 더욱, 스티릴 술폭시드를 가열된 산 용액에 약 20 분 내지 약 3 시간에 걸쳐 서서히 첨가하면, 최상의 결과를 얻는다. 최상의 결과를 위해, 잔류하는 물을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩 또는 석슬렛(Soxhlet) 추출기를 사용하여 반응 용액으로부터 제거하고, 반응물을 정제 질소로 퍼징한다.
화학식 I의 화합물은 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜 계열의 합성에서 중간물질로서 유용하다. 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제 4,133,814호 및 제 4,418,068호에서는 이들 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물로부터의 그들의 합성을 설명하였다. 화학식 I의 화합물(여기에서, R1및 R2는 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시임)로부터 이들 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜기의 개선된 합성법을 반응식 5에 요약하였다.
화학식 I의 화합물(여기에서, R1및 R2는 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시임) 벤조티오펜을 삼염화붕소 또는 삼브롬화붕소의 존재하에, 바람직하게는 삼염화붕소의 존재하에 화학식 ?의 화합물(여기에서, R7은 클로로 또는 히드록시임)로 아실화시킨다. 반응을 다양한 유기 용매, 예를 들면, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-디클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠 및 플루오로벤젠 중에서 수행할 수 있다. 이 합성 반응에 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 반응을 약 -10℃ 내지 약 25℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서 수행한다. 이 반응을 약 0.2 M 내지 약 1.0 M의 화학식 I의 화합물 벤조티오펜의 농도에서 가장 잘 수행한다. 아실화 반응은 일반적으로 약 2 시간 내지 약 8 시간 후에 완결된다.
R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시기인 경우, 아실화 반응물로부터 생성물을 단리하지 않으면서 아실화된 벤조티오펜을 화학식 ?의 화합물(여기에서, R8및(또는) R9는 히드록시임)로 전환시킨다. 이 전환 반응을 부가적인 삼할로겐화붕소 또는 삼브롬화붕소를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열함으로써 수행한다. 바람직하게는, 2 내지 4몰 당량, 가장 바람직하게는 3몰 당량의 삼할로겐화붕소를 반응 혼합물에 첨가한다. 이 반응을 약 25℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 35℃의 온도에서 수행한다. 반응은 일반적으로 약 4 내지 48 시간 후에 완결된다.
아실화 반응 또는 아실화/탈알킬화 반응을 알코올 또는 알코올의 혼합물을 사용하여 켄칭시킨다. 반응을 켄칭시키기에 적합한 알코올은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 바람직하게는, 아실화/탈알킬화 반응 혼합물을 에탄올 및 메탄올의 95:5 혼합물(3A 에탄올)에 첨가한다. 3A 에탄올은 실온이거나, 환류로 가열될 수 있으며, 환류로 가열하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로 켄칭을 수행하는 경우, 화학식 ?의 화합물은 편리하게 결과의 알코올성 혼합물로부터 결정화된다. 일반적으로, 벤조티오펜 출발 물질 1mM 당 1.25㎖ 내지 3.75㎖의 알코올을 사용한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 실시예는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 그렇게 해석되지 않아야 한다. 모든 실험을 건조 질소의 양압 하에 수행하였다. 모든 용매 및 반응제를 수득된 대로 사용하였다. 백분율을 일반적으로 중량 기준으로(w/w) 계산하며; 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 용매의 경우에는 용적 기준으로(v/v) 계산한다. 양성자 핵자기 공명 스펙트럼(1H NMR) 및13C 핵자기 공명 스펙트럼(13C NMR)을 300.135㎒에서 브루커(Bruker) AC-300 FTNMR 분광계 또는 300.15㎒에서 GE QE-300 분광계 상에서 얻었다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피를 실리카겔 60(230 내지 400 메쉬, E. Merck)을 사용하여 문헌[스틸(Still) 등, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소 분석을 컨트롤 이큅먼트 코오퍼레이션(Control Equipment Corporation) 440 원소 분석기 상에서 측정하였다. 황에 대한 원소 분석을 브링크만(Brinkman) 색도계 원소 분석기 상에서 측정하였다. 융점을 멜-템프(Mel-Temp) Ⅱ 융점 장치 또는 메틀러(Mettler) FP62 자동 기구 상에서 개방 유리 모세관내에서 측정하였고, 이를 보정하지 않았다. 필드 방출(Field desorption) 질량 스펙트럼(FDMS)을 배리안 인스트루먼트(Varian Instruments) VG 70-SE 또는 VG ZAB-3F 질량 분광계를 사용하여 얻었다. 고해상 자유 원자 충격 질량 스펙트럼(FABMS)를 배리안 인스트루먼트 VG ZAB-2SE 질량 분광계를 사용하여 얻었다.
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 적소 수율을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 공개된 합성 경로에 의해 제조된 본 화합물의 인증된 샘플과 비교 측정하였다. 미국 특허 제 4,133,824호를 참조하시오. 일반적으로, 반응 혼합물의 샘플을 아세토니트릴로 희석하고, 희석된 샘플을 UV 검출하며(280㎚) 조르박스(Zorbax) RX-C8 칼럼(4.6㎜×25㎝)을 사용하는 HPLC에 의해 분석하였다. 하기 선구배 용매계를 본 분석에서 사용하였다.
구배 용매계
시간 (분) A (%) B (%)
0 50 50
2 50 50
20 20 80
35 20 80
37 50 50
45 50 50
A: 0.01 M 수성 인산나트륨 (pH 2.0)
B: 아세토니트릴
결정성 물질 중 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염의 양(%)(효율)을 하기 방법으로 측정하였다. 결정성 고체의 샘플 5㎎을 칭량하여 100㎖의 용적 플라스크에 넣고, 75mM 인산칼륨 완충액(pH 2.0) 및 아세토니트릴의 70/30(v/v) 혼합물에 용해시켰다. 이 용액의 분액 10㎕을 조르박스 RX-C8 칼럼(25㎝×4.6㎜ ID, 5μ 입자)을 사용하고 UV 검출하는(280㎚) 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 하기 구배의 용매계를 사용하였다:
구배 용매계 (효능)
시간 (분) A (%) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A: 75 mM KH2PO4완충액 (pH 2.0)
B: 아세토니트릴
샘플 중 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염의 %를 검정 곡석의 피크 면적, 기울기(m) 및 인터셉트(b)를 이용하여, 하기 수학식으로 계산하였다.
결정성 물질 중에 존재하는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매의 양(%)를 가스 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 결정성 고체의 샘플 50㎎을 칭량하여 10㎖ 용적 플라스크에 넣고, 디메틸술폭시드 중 2-부탄올의 용액(0.025 ㎎/㎖)에 용해시켰다. 이 용액의 샘플을 10㎖/분의 칼럼 유동 및 화염 이온화 검출을 이용하여, DB 왁스(Wax) 칼럼(30m×0.53㎜ ID, 1μ 입자)을 사용하는 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 칼럼 온도를 12분에 걸쳐 35℃에서 230℃로 가열하였다. 용매의 양을 내부 표준물질(2-부탄올)과 비교 측정하였다.
실시예 1
E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드
A. E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술파이드의 제조
테트라히드로푸란 100㎖ 중 데스옥시아니소인 12.82g의 용액을 염화티탄(Ⅳ) 10.43g으로 처리하였다. 염화티탄(Ⅳ)을 적가하는 동안, 반응 혼합물을 35℃ 미만의 온도로 냉각시켜 유지하였다. 첨가가 끝나면, 결과 혼합물을 30℃에서 교반하였다. 부가의 30분 후, 이 혼합물을 테트라히드로푸란 15㎖ 중 2-메틸-2-프로판티올 6.76㎖ 및 트리에틸아민 16.70㎖의 용액으로 처리하였다. 결과 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 2시간 후, 혼합물을 10% 탄산나트륨 500㎖에 첨가하였다. 결과 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 17.2g의 오일을 수득하였고, 이는 실온으로 냉각시키면 결정화하였다. 이 결정성 물질을 열 에탄올로부터 재결정화하여 12.3g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 71-73℃.
C20H24O2S에 대한 분석:
계산치: C, 73.13; H, 7.36; S, 9.76.
실측치: C, 73.37; H, 7.51; S, 9.87.
B. E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드의 제조
실시예 1A에서 설명한 바와 같이 제조된 결정성 화합물을 톨루엔 150㎖에 용해시키고, 결과 용액을 약 -20℃로 냉각시켰다. 냉 용액을 10분에 걸쳐 퍼아세트산(희석 아세트산 중 32w/w%) 1.24g으로 처리하였다. 결과 혼합물을 포화 아황산나트륨 및 함수로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여, 14.11g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 104℃(분해).
C20H24O3S에 대한 분석:
계산치: C, 69.74; H, 7.02; S, 9.31.
실측치: C, 69.47; H, 7.04; S, 9.54.
실시예 2
Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드
A. t-부틸 4-메톡시벤질 술파이드의 제조
1,2-디클로로에탄 120㎖ 중 4-메톡시벤질 알코올 10.13g 및 요오드화아연 11.7g의 혼합물을 2-메틸-2-프로판티올 9.92㎖로 일부씩 처리하였다. 결과 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 18 시간 후, 반응물을 물 100㎖ 및 메틸렌 클로라이드 100㎖로 희석하였다. 유기상을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 14.4g의 오일을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
C12H18OS에 대한 분석:
계산치: C, 68.52; H, 8.63.
실측치: C, 68.8; H, 8.67.
B. Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술파이드의 제조
테트라히드로푸란 50㎖ 중 실시예 2A에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 2.51g의 용액을 약 -20℃로 냉각시켰다. 이 냉 용액을 헥산 중 n-부틸리튬의 용액(1.6M) 7.47㎖로 10분에 걸쳐 처리하였다. 결과 용액을 35분에 걸쳐 약 0℃로 가온하였다. 이 냉 용액을 p-아니스알데히드 1.46㎖로 처리하였다. 부가의 15분 후, 반응 용액을 메탄술포닐 클로라이드 0.95㎖로 처리하였다. 결과 반응물을 실온으로 가온시켰다. 부가의 45분 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드의 용액(1.0M) 12.0㎖로 처리하였다. 부가의 45분 후, 반응물을 1N 염산 12.0㎖을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기상을 분리하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 오일 4.4g을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.95 (d, H), 7.05 (s, H), 6.9 (d, H), 6.8 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.95 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) : δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C. Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드의 제조
실시예 2B의 화합물을 실질적으로 실시예 1B에 설명한 바와 같은 절차를 이용하여 표제 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.61 (d, H), 7.56 (d, H), 7.1 (s, H), 6.9 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) : δ 142, 132.5, 131, 118, 117, 56, 24.
C20H24O3S에 대한 분석:
계산치: C, 69.74; H, 7.02.
실측치: C, 69.98; H, 6.94.
실시예 3
E 및 Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드
A. t-부틸 4-메톡시벤질 술파이드의 제조
1,2-디클로로에탄 120㎖ 중 4-메톡시벤질 알코올 10.13g 및 요오드화아연 11.7g의 혼합물을 2-메틸-2-프로판티올 9.92㎖로 일부씩 처리하였다. 결과 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 18 시간 후, 반응물을 물 100㎖ 및 메틸렌 클로라이드 100㎖로 희석하였다. 유기상을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 14.4g의 오일을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
C12H18OS에 대한 분석:
계산치: C, 68.52; H, 8.63.
실측치: C, 68.8; H, 8.67.
B. t-부틸 4-메톡시벤질 술폭시드의 제조
1,2-디클로로에탄 50㎖ 중 실시예 3A에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 14.4g의 용액을 약 5℃로 냉각시키고, 냉 용액을 퍼아세트산(희석 아세트산 중 32%w/w) 14.2㎖로 30분에 걸쳐 처리하였다. 퍼아세트산의 첨가가 완료되면, 반응물을 함수 및 중탄산나트륨으로 처리하였다. 유기상을 제거하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 황색 침전물을 수득하였다. 이 잔사를 헥산 100㎖로 처리하고, 결과 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 18 시간 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 헥산 100㎖로 세척하였다. 고체 물질을 진공에서 건조시켜 14.07g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 124-126℃.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.26 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (d, H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (d, H), 1.3 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) : δ 132, 114, 56, 53, 23.
C12H18O2S에 대한 분석:
계산치: C, 63.68; H, 8.02.
실측치: C, 63.72; H, 7.93.
C. E 및 Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드의 제조
테트라히드로푸란 140㎖ 중 실시예 3B에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 10.0g의 용액을 약 -30℃ 내지 -25℃로 냉각시켰다(드라이 아이스/아세톤 욕). 이 냉 용액을 시클로헥산 중 n-부틸리튬(1.6 M) 27.65㎖로 25분에 걸쳐 처리하였다. 35분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 p-아니스알데히드 5.4㎖로 처리하였다. 드라이 아이스/아세톤 욕을 제거하고, 반응물을 약 20℃로 가온하였다. 이 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드 3.5㎖로 처리하였다. 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하면, 반응물의 온도가 약 20℃에서 약 35℃로 상승하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드(1M) 50.9㎖로 처리하였다. 부가의 35분 동안 교반한 후, 반응물을 1N 염산 51.0㎖로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일 16.67g을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 탄소 및 양성자 NMR 스펙트럼은 실시예 1 및 2에서 설명한 바와 같이 제조된 화합물에 대해 얻은 스펙트럼과 유사하였다.
실시예 4
Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드
테트라히드로푸란 40㎖ 중 실시예 3B에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 3.0g의 용액을 약 -15℃로 냉각시켰다. 이 냉 용액을 시클로헥산 중 n-부틸리튬(1.6 M) 8.3㎖로 15분에 걸쳐 처리하였다. 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, p-아니스알데히드 1.61㎖로 처리하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 약 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 아세틸 클로라이드 0.95㎖로 처리하였다. 약 1 시간 후, 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드(1M) 16.0㎖로 처리하였다. 부가의 1.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 1N 염산 17.0㎖로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 오일 5.26g을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 탄소 및 양성자 NMR 스펙트럼은 실시예 2에 설명한 바와 같이 제조된 화합물에 대해 얻은 스펙트럼과 유사하였다.
실시예 5
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔 60㎖ 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 2.25g의 용액을 환류로 가열하고, 물을 딘-스탁 트랩에 수집하여 제거하였다. 응축기의 상단을 통하여 배출되는 질소 가스 퍼지(purge)를 이용하여, 톨루엔 33㎖ 중 실시예 1에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 2.04g의 용액을 환류 산 용액에 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 결과 혼합물을 질소 퍼지하에 약 5℃로 냉각시킨 다음, 물 8㎖로 처리하였다. 결과 슬러리를 약 3 시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 결정성 생성물을 물 8㎖ 및 아세톤 8㎖로 세척하였다. 결정성 생성물을 진공에서 40℃에서 약 18시간 동안 건조시켜, 1.30g의 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체로 수득하였다. 이 화합물은 공개된 경로에 의해 제조된 화합물과 동일하다. 융점: 196-199℃.
실시예 6
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔 108㎖ 중 p-톨루엔술폰산 일수화물 2.49g의 용액을 환류로 가열하고, 물을 딘-스탁 트랩에 수집하여 제거하였다. 톨루엔 32㎖ 중 실시예 1에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 9.00g의 용액을 환류 산 용액에 6시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 무수 에탄올 35㎖을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 약 18 시간 후, 침전물을 여과에 의해 단리하였다. 이 침전물을 톨루엔/무수 에탄올(4:1) 29㎖로 세척하고, 진공에서 40℃에서 약 18 시간 동안 건조시켜 4.86g의 고체를 수득하였다. 이 화합물은 공개된 경로에 의해 제조된 화합물과 동일하다. 융점: 199-200℃.
실시예 7
6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 1,2-디클로로에탄 용매화물
A. 에틸 4-(2-피페리디노에톡시)벤조에이트의 제조
에틸 4-히드록시벤조에이트 8.31g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 일염산염 10.13g, 탄산칼륨 16.59g 및 메틸 에틸 케톤 60㎖의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 혼합물을 약 55℃로 냉각시키고, 부가의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 일염산염 0.92g으로 처리하였다. 결과 혼합물을 80℃로 가열하였다. 반응물을 실리카겔 평판 및 에틸 아세테이트/아세토니트릴/트리에틸아민(10:6:1, v/v)을 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염의 부가의 일부를 출발 4-히드록시벤조에이트 에스테르가 모두 소비될 때까지 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물 60㎖로 처리하고, 실온으로 냉각시켰다. 수성층을 폐기하고, 유기층을 진공에서 40℃ 및 40㎜Hg에서 농축시켰다. 결과 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B. 4-(2-피페리디노에톡시)벤조산 염산염의 제조
메탄올 30㎖ 중 실시예 7A에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 약 13.87g의 용액을 5N 수산화나트륨 15㎖로 처리하고, 40℃로 가열하였다. 4 1/2시간 후, 물 40㎖을 첨가하였다. 결과 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 농 염산 18㎖을 서서히 첨가하였다. 산성화시키는 동안 표제 화합물이 결정화되었다. 이 결정성 생성물을 여과 수집하고, 진공에서 40 내지 50℃에서 건조시켜 83% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 270-271℃.
C. 4-(2-피페리디노에톡시)벤조일 클로라이드 염산염의 제조
메틸렌 클로라이드 500㎖ 중 실시예 7B에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 30.01g 및 디메틸포름아미드 2㎖의 용액을 옥살릴 클로라이드 10.5㎖로 30 내지 35분에 걸쳐 처리하였다. 약 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 HPLC 분석에 의해 완결되었는지 분석하였다. 출발 카르복실산이 존재하면, 부가의 옥살릴 클로라이드를 반응물에 첨가할 수 있다. 반응이 완결된 때, 반응 용액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 200㎖ 중에 용해시키고, 결과 용액을 증발 건조시켰다. 이러한 용해/증발 절차를 반복하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 또는 메틸렌 클로라이드 500㎖ 중 0.2M 용액으로서 저장할 수 있다.
D. 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 1,2-디클로로에탄 용매화물의 제조
실시예 5 또는 6에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 2.92g, 실시예 7C에 설명한 바와 같이 제조된 화합물 3.45g 및 1,2-디클로로에탄 52㎖의 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 삼염화붕소 가스를 냉각시킨 눈금 실린더에 2.8㎖로 농축시키고, 상기 설명한 냉 혼합물에 첨가하였다. 0℃에서 8시간 후, 반응 혼합물을 부가의 삼염화붕소 2.8㎖로 처리하였다. 결과 용액을 35℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응이 완결되었다.
메탄올 30㎖을 반응 혼합물로 약 20분 이상에 걸쳐 처리하고, 메탄올을 환류시켰다. 결과 슬러리를 25℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 결정성 생성물을 여과하고, 냉 메탄올 8㎖로 세척하고, 40℃에서 진공에서 건조시켜 5.14g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 225℃.
효율: 86.8%.
1,2-디클로로에탄: 6.5% (가스 크로마토그래피).

Claims (37)

  1. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물.
    화학식 Ⅱ
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
    R3은 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고;
    R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3이 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬 또는 아릴(C1-C10알킬)기인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R3이 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬기인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2가 수소 또는 C1-C4알콕시인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1및 R2가 C1-C4알콕시인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R3이 t-부틸인 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, R1및 R2가 메톡시인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 ⅡE의 화합물.
    화학식 ⅡE
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
    R3은 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3이 t-부틸인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 ⅡZ의 화합물.
    화학식 ⅡZ
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
    R3은 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
  12. 제 11 항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3이 t-부틸인 화합물.
  13. (1) 하기 화학식의 벤질 술파이드를 산화제로 산화시켜
    (상기 식에서, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음), 하기 화학식의 벤질 술폭시드를 생성시키는 단계
    (상기 식에서, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음);
    (2) 상기 벤질 술폭시드를 제 1 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 형성하는 단계;
    (3) 상기 벤질 음이온을 하기 화학식의 벤즈알데히드와 축합시키는 단계
    (상기 식에서, R1은 하기 정의한 바와 같음);
    (4) 단계 3의 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 에스테르를 생성시키는 단계
    (상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같고;
    R4는 CO(C1-C6알킬), CO(아릴), CO(아릴알킬), SO2(C1-C6알킬), SO2(아릴), SO2(아릴알킬), CO2(C1-C6알킬), CO2(아릴), CO2(아릴알킬) 또는 CON(C1-C6알킬)2임); 및
    (5) 상기 에스테르를 제 2 강염기로 처리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ⅱ
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
    R3은 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고;
    R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬 또는 아릴(C1-C10알킬)기인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 산화제가 퍼아세트산인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 1 강염기가 알킬리튬인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 제 1 강염기가 n-부틸리튬인 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 산 클로라이드가 술포닐 클로라이드이고, R4가 SO2(C1-C6알킬), SO2(아릴) 또는 SO2(아릴알킬)인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 제 2 강염기가 금속 알콕시드인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 금속 알콕시드가 칼륨 t-부톡시드인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬기인 방법.
  24. 제 17 항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3이 t-부틸인 방법.
  25. (1) 하기 화학식의 벤질 술파이드를 제 1 강염기와 반응시켜 벤질 음이온을 형성하는 단계
    (상기 식에서, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음);
    (2) 상기 벤질 음이온을 하기 화학식의 벤즈알데히드와 축합시키는 단계
    (상기 식에서, R1은 하기 정의한 바와 같음);
    (3) 단계 2의 축합 생성물을 산 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식의 에스테르를 생성시키는 단계
    (상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같고;
    R4는 CO(C1-C6알킬), CO(아릴), CO(아릴알킬), SO2(C1-C6알킬), SO2(아릴), SO2(아릴알킬), CO2(C1-C6알킬), CO2(아릴), CO2(아릴알킬) 또는 CON(C1-C6알킬)2임);
    (4) 상기 에스테르를 제 2 강염기로 처리하여 하기 화학식 ⅢZ의 스티릴 술파이드를 생성시키는 단계
    화학식 ⅢZ
    (상기 식에서, R1, R2및 R3은 하기 정의한 바와 같음); 및
    (5) 상기 스티릴 술파이드를 산화제로 산화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 ⅡZ의 화합물의 제조 방법.
    화학식 ⅡZ
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
    R3은 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고;
    R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬 또는 아릴(C1-C10알킬)기인 화합물.
  28. 제 26 항에 있어서, 산화제가 퍼아세트산인 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 제 1 강염기가 알킬리튬인 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 제 1 강염기가 n-부틸리튬인 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 산 클로라이드가 술포닐 클로라이드이고, R4가 SO2(C1-C6알킬), SO2(아릴) 또는 SO2(아릴알킬)인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  33. 제 29 항에 있어서, 제 2 강염기가 금속 알콕시드인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 금속 알콕시드가 칼륨 t-부톡시드인 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, R3이 황 원자에 인접한 3급 탄소 원자를 갖는, 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬기인 방법.
  36. 제 29 항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3이 t-부틸인 방법.
  37. (a) 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 산 촉매의 존재하에 환화시켜
    화학식 Ⅱ
    (상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고;
    R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이며;
    R3은 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임), 하기 화학식 I의 벤조티오펜 화합물을 제조하고
    화학식 I
    (상기 식에서,
    R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음);
    (b) 상기 벤조티오펜 화합물을 BX'3(여기에서, X'는 클로로 또는 브로모임)의 존재하에 하기 화학식의 아실화제를 사용하여 아실화시키며
    (상기 식에서,
    R5, R6및 HX는 하기 정의한 바와 같고;
    R7은 클로로, 브로모 또는 히드록실이다);
    (c) R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 경우, 단계 (b)의 아실화 생성물의 하나 또는 그 이상의 페놀기를 부가적인 BX'3(여기에서, X'는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시켜 탈알킬화시키며;
    (d) 임의로 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 ⅩⅡ의 화합물의 제조 방법.
    화학식 ⅩⅡ
    상기 식에서,
    R8은 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이고;
    R9는 수소, 할로, 아미노 또는 히드록실이며;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C4알킬이거나, R5및 R6은 인접 질소 원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    HX는 HCl 또는 HBr이다.
KR1019970708842A 1995-06-07 1996-06-04 비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법 KR19990022362A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/483,130 US6372945B1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 Process for the synthesis of vinyl sulfoxides
US08/478,706 US5659087A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Diarylvinyl sulfoxides
US8/483130 1995-06-07
US8/478706 1995-06-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990022362A true KR19990022362A (ko) 1999-03-25

Family

ID=27045988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970708842A KR19990022362A (ko) 1995-06-07 1996-06-04 비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0830361A4 (ko)
JP (1) JPH11507061A (ko)
KR (1) KR19990022362A (ko)
CN (2) CN1192741A (ko)
AU (1) AU697352B2 (ko)
BR (1) BR9608579A (ko)
CA (1) CA2220145A1 (ko)
CZ (1) CZ393097A3 (ko)
EA (1) EA000405B1 (ko)
HU (1) HUP9900922A3 (ko)
IL (1) IL122090A0 (ko)
NO (2) NO975578L (ko)
NZ (1) NZ310179A (ko)
PL (1) PL324035A1 (ko)
TR (3) TR199801495T2 (ko)
WO (1) WO1996040691A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60020954T2 (de) * 1999-04-02 2006-05-11 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education (e)-styrylsulfone als krebsbestreitende mittel
AU2003266940B2 (en) 2002-09-30 2007-02-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5512701A (en) * 1995-06-07 1996-04-30 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives
US5514826A (en) * 1995-06-07 1996-05-07 Eli Lilly And Company Vinyl sulfenic acid derivatives
IL122127A (en) * 1995-06-07 2001-05-20 Lilly Co Eli Derivatives of sulfonic vinyl acids, process for their preparation and use in the synthesis of benzo [b]

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9900922A2 (hu) 1999-07-28
NO20005987D0 (no) 2000-11-27
EA199800028A1 (ru) 1998-08-27
NZ310179A (en) 1999-09-29
CA2220145A1 (en) 1996-12-19
HUP9900922A3 (en) 2000-06-28
CN1341596A (zh) 2002-03-27
TR199801495T2 (xx) 1998-09-21
WO1996040691A1 (en) 1996-12-19
PL324035A1 (en) 1998-05-11
TR199701510T1 (xx) 1998-03-21
CZ393097A3 (cs) 1998-06-17
AU6092096A (en) 1996-12-30
NO975578D0 (no) 1997-12-03
EP0830361A1 (en) 1998-03-25
AU697352B2 (en) 1998-10-01
TR199801494T2 (xx) 1998-09-21
IL122090A0 (en) 1998-04-05
CN1192741A (zh) 1998-09-09
BR9608579A (pt) 1999-01-05
NO975578L (no) 1997-12-03
JPH11507061A (ja) 1999-06-22
EP0830361A4 (en) 1998-12-30
EA000405B1 (ru) 1999-06-24
NO5987A (no) 1997-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5659087A (en) Diarylvinyl sulfoxides
US5606075A (en) Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
EP0859770B1 (en) PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO b]THIOPHENES
EP0830356B1 (en) PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES
US5514826A (en) Vinyl sulfenic acid derivatives
KR19990022362A (ko) 비닐 술폭시드 및 그의 합성 방법
US5512701A (en) Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives
US6372945B1 (en) Process for the synthesis of vinyl sulfoxides
KR19990022503A (ko) 비닐 술펜산 유도체의 제조 방법
MXPA97009239A (en) Process for the synthesis of benzo [b] tiofe
MXPA97009129A (es) Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos
MXPA97009130A (en) Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen
MXPA97009672A (en) Process for the synthesis of benzo [b] tiofe
MXPA97009548A (es) Sulfoxidos de vinilo y un proceso para su sintesis

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid