KR19990022503A - 비닐 술펜산 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 비닐 술펜산 유도체 및 신규한 비닐 술펜산 유도체의 새로운 제조 방법을 개시한다. 이들 화합물은 벤조[b]티오펜, 특히 2-아릴벤조[b]티오펜의 제조에 유용하다.
Description
벤조[b]티오펜은 다양한 제조 경로에 따라 제조되어 왔다. 가장 널리 사용되어온 방법은 o-메르캅토신남산의 산화적 고리화 반응이다. 이 경로는 벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트의 제조에 제한되어 있다. 2-페닐벤조[b]티오펜은 2-페닐티오아세트알데하이드 디알킬 아세탈의 산-촉매 고리화 반응에 의하여 제조한다. 치환되지 않은 벤조[b]티오펜은 스티렌과 황의 촉매 축합에 의하여 제조한다. 3-치환 벤조[b]티오펜은 아릴티오메틸 케톤의 산-촉매 고리화 반응에 의하여 제조하나, 이 경로는 3-알킬벤조[b]티오펜의 제조에 제한되어 있다(Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees, eds.) 제IV권, 제III절, 863-934(1984))의 티오펜 및 그들의 벤조 유도체: (iii) 제조 및 제품 참조). 3-클로로-2-페닐벤조[b]티오펜은 디페닐아세틸렌과 이염화 황을 반응시켜 제조한다(Barton and Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733(1970) 참조). 또한 벤조[b]티오펜은 스티릴 술폭시드의 열분해에 의해 제조되어왔다. 그러나, 저 수율 및 극단적인 고온으로 인하여 이 경로는 공업적 수준의 제조에는 부적당하게 되었다(Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705(1975) 참조).
술펜산은 다양한 화학반응에서 중요한 중간체로서 요구되어 왔으나 이들 화합물의 단리의 예는 거의 존재하지 않는다(Shelton and Davis, J. Am Chem. Soc., 89(3), 718-719(1968) 및 Davis et al., J. Am Chem. Soc., 100, 2844(1978) 참조). 술펜산은 동일 반응계에서 생성되어 왔고, 올레핀 및 아세틸렌과 분자내 또는 분자간 고리화 되어왔다(Mazzanti et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 3299-3004 (1944) 및 Davis et al., J. Org. Chem., 45, 1650-1653(1980) 참조). 트리메틸실릴 아렌술페네이트 계열은 상응하는 N-벤질리덴아렌술핀아미드로부터 제조하여 왔으나, 트리메틸실릴 에스테르의 수율은 일반적으로 매우 낮았다(Davis et al., J. Org. Chem., 45, 1650-1653(1980) 참조).
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티오펜의 제조는 미국 특허 제4,133,814호 및 제4,380,635호에 기술되어 있다. 이들 특허에 기술되어 있는 하나의 방법은 (3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세톤페논의 산-촉매 분자내 고리화/재배열 방법이다. 약 85 내지 약 90 ℃에서 순수한 톨리인산중의 이들 출발 화합물의 반응은 두 개의 레지오이성질체 생성물, 즉 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜과 4-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜의 대략 3:1의 혼합물을 산출한다. 반응 혼합물로부터의 이들 이성질체 벤조[b]티오펜 공동침전물은, 상기 두 화합물을 함유하는 혼합물을 제조한다. 단일 레지오이성질체를 얻기 위하여, 레지오이성질체는, 예를들면 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 방법으로 분리되어야 한다. 따라서, 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 2-아릴벤조[b]티오펜의 효율적이고 레지오특이적인 제조가 필요하게 된다.
본 발명은 신규한 비닐 술펜산 유도체 및 이들의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 벤조[b]티오펜, 특히 2-아릴-벤조[b]티오펜의 제조에 유용하다.
본 발명은 신규의 비닐 술펜산 유도체, 신규한 술페네이트 실릴 에스테르, 술펜아미드 및 디술파이드, 및 비닐 술펜산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식(III)의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R4는 OSi(R)3, NR5R6또는 SR8이고,
각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,
R8은 C1-C6알킬, 알킬 또는 아릴알킬이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물의 개별적인 E 및 Z 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 E 및 Z 레지오이성질체는 다음의 구조식으로 나타내어진다.
본 발명의 또다른 면은 술페네이트 실릴 에스테르, 술펜아미드 및 디술파이드의 제조 방법이다. 본 발명은 (1) 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 단계, (2) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 화학식 HNR5R6의 아민과 임의로 반응시키는 단계, 또는 (3) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를, 아민 염기의 존재하에 화학식 HSR8의 메르캅탄과 임의로 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 III
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,
R4는 OSi(R)3, NR5R6또는 SR8이고,
각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,
R7은 OSi(R)3이고,
각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R8은 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
본 발명의 한 면은 화학식 (IV)의 화합물인 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 방법이다. 특히, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물과 실릴화제의 반응을 포함하는 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 IV
화학식 II
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,
R7은 OSi(R)3이고,
각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
본 발명의 또다른 면은 화학식 (V)의 화합물인 술펜아미드의 제조 방법이다.특히, 본 발명은 (1) 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 단계, (2) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 화학식 HNR5R6의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 II
화학식 IV
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,
R7은 OSi(R)3이고,
각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
본 발명의 다른 한 면은 화학식 (XIV)의 화합물인 디술파이드를 제조하는 방법이다. 특히, 본 발명은 (1) 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 단계, (2) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 아민 염기의 존재하에 화학식 HSR8의 메르캅탄과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (XIV)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 II
화학식 IV
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,
R7은 OSi(R)3이고,
각각의 R은 개별적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R8은 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
본 발명의 다른 한 면은 (a) 산 촉매의 존재하에 화학식 (III)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I)의 벤조티오펜 화합물을 제조하는 단계, (b) BX'3(여기서, X'은 클로로 또는 브로모임)의 존재하에 상기 벤조티오펜 화합물을 화학식 (XII)의 아실화제로 아실화 시키는 단계, (c) R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시일 때, 단계 (b)의 아실화 생성물의 페놀기 하나 이상을 추가의 BX'3(여기서, X'은 상기에 정의된 것과 같음)와 반응시켜 탈알킬화하는 단계, 및 (d) 화학식 (XIII)의 화합물을 분리하는 단계를 포함하는, 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 III
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,
R4는 OSi(R)3, NR5R6또는 SR8이고,
각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,
R8은 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,
R9는 수소, 할로 또는 아미노 또는 하이드록실이고,
R10은 수소, 할로 또는 아미노 또는 하이드록실이고,
R11및 R12는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, R11및 R12는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 헥사메틸이민 및 모르폴린으로 구성되는 기부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R13은 클로로, 브로모 또는 하이드록실이고,
HX는 HCl 또는 HBr이다.
산 촉매라는 용어는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산을 나타낸다. 전형적인 루이스 산은 염화 아연, 요오드화 아연, 염화 알루미늄 및 브롬화 알루미늄이다. 전형적인 브뢴스테드 산은 무기산, 예를들면 황산 및 인산; 카르복실산, 예를들면 아세트산 및 트리플루오로아세트산; 술폰산, 예를들면 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 에탄술폰산, 4-에틸벤젠술폰산, 1-헥산술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 1-옥탄술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 중합체 아릴술폰산, 예를들면 나피온(Nafion)(상표명), 암벨리스트(Amberlyst)(상표명) 또는 암벨라이트(Ambelite)(상표명)을 포함한다. 본 발명의 방법을 촉진시키는데 사용되는 바람직한 산은 술폰산 또는 중합체 술폰산이다. 더욱 바람직하게는, 산 촉매는 술폰산, 예를들면 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다. 가장 바람직한 산 촉매는 p-톨루엔술폰산이다.
상기 화학식에서, C1-C4알콕시라는 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 등과 같은 기를 나타낸다. 할로라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드기를 나타낸다.
C1-C6알킬이라는 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 사슬이다. 전형적인 C1-C6알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸 등과 같은 기를 포함한다. C1-C4알킬이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 사슬을 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
아릴이라는 용어는 페닐 및 치환된 페닐과 같은 기를 나타낸다. 치환된 페닐이라는 용어는 할로, 하이드록시, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리클로로메틸 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군으로부터 선택된 1 종 이상의 잔기로 치환된 페닐기를 나타낸다. 치환된 페닐기의 예는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-프로필페닐, 4-n-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-하이드록시-3-메틸페닐, 3,5-디메틸-4-하이드록시페닐, 2-메틸-4-니트로페닐, 4-메톡시-2-니트로페닐 등을 포함한다.
아릴알킬이라는 용어는 1 종 이상의 아릴기를 포함하는 C1-C4알킬기를 나타낸다. 전형적인 예는 벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질(예를들면, p-클로로벤질, p-브로모벤질, p-요오도벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-메틸-2-페닐프로필, (2,6-디클로로페닐)메틸, 비스(2,6-디클로로페닐)메틸, (4-하이드록시페닐)메틸, (2,4-디니트로페닐)메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)-디페닐메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸 등을 포함한다.
아릴알콕시라는 용어는 1 종 이상의 아릴기를 포함하는 C1-C4알콕시기를 나타낸다. 전형적인 예는 벤질옥시, o-니트로벤질옥시, p-니트로벤질옥시, p-할로벤질옥시(예를들면, p-클로로벤질옥시, p-브로모벤질옥시, p-요오도벤질옥시), 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 2-메틸-2-페닐프로폭시, (2,6-디클로로페닐)메톡시, 비스(2,6-디클로로페닐)메톡시, (4-하이드록시페닐)메톡시, (2,4-디니트로페닐)메톡시, 디페닐메톡시, 트리페닐메톡시, (p-메톡시페닐)-디페닐메톡시, 비스(p-메톡시페닐)메톡시, 비스(2-니트로페닐)메톡시 등을 포함한다.
열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이라는 용어는 가열하에 또는 산 촉매로 처리하여 술폭시드(SO)기로부터 즉시 제거할 수 있는 기를 나타낸다. 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기는 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 하나 이상의 β-수소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 사슬이다. 전형적인 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기는 에틸, n-프로필, i-프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 1,1-디메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,4-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, n-헥실 등을 포함한다. 열 불안정성 또는 산 불안정성 C4-C10알케닐기는 4 내지 10 개의 탄소 원자, 하나 이상의 불포화 위치 및 β-수소원자 또는 δ-수소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐 사슬이다. 전형적인 열 불안정성 또는 산 불안정성 C4-C10알케닐기는 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다. 열 불안정성 또는 산 불안정성 아릴(C1-C10알킬)이라는 용어는 추가로 1 종 이상의 아릴기 및 아릴로 치환된 메틸기를 포함하는 열 불안정성 또는 산 불안정성 아릴(C1-C10알킬)기를 나타낸다. 전형적인 아릴(C1-C10알킬)기는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, p-메톡시벤질, 2-페닐에틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필 등을 포함한다.
본 발명 생성물중 하나의 기는 술페네이트 실릴 에스테르이다. 특히, 화학식 (III)(여기서, R4는 OSi(R)3이고 각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)의 화합물 및 화학식 (IV)의 화합물은 술펜산의 실릴 에스테르이다. 바람직한 술페네이트 실릴 에스테르는, 표 1에 보이는 바와 같이, 화학계에서 잘알려진 명명법을 사용하여 약어로 나타낸다.
실릴화제라는 용어는 중간체 술펜산을 술페네이트 실릴 에스테르로 전환시키기 위하여 사용되는 화합물 또는 화합물의 배합물을 나타낸다. 전형적인 실릴화제는 비스(트리알킬실릴)우레아, 예를들면 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아, 1,3-비스(트리에틸실릴)우레아, 1,3-비스(디메틸헥실실릴)우레아, 1,3-비스(트리이소프로필실릴)우레아, 1,3-비스(디에틸이소프로필실릴)우레아, 1,3-비스(디메틸헥실실릴)우레아 및 1,3-비스(t-부틸디메틸실릴)우레아; 비스(트리아릴아릴실릴)우레아, 예를들면 1,3-비스(트리페닐실릴)우레아; 비스(디아릴알킬실릴)우레아, 예를들면 1,3-비스(디페닐메틸실릴)우레아 및 1,3-비스(t-부틸페닐실릴)우레아; 및 헥사알킬디실릴잔, 예를들면 헥사메틸디실릴잔 ; 또는 헥사알킬디실릴잔과 클로로트리알킬실란, 예를들면 촉매량의 클로로트리메틸실란의 배합물을 포함한다.
화학식 (III)의 화합물은 두 개의 레지오이성질체 형태인 E 및 Z로 존재한다. 이들 E 및 Z 레지오이성질체는 다음의 구조식으로 나타낸다.
화학식 IIIE
화학식 IIIZ
본 발명의 방법에서의 출발 화합물은 다양한 경로에 의해 제조할 수 있다. 화학식 (II)의 화합물의 하나의 제조 방법은 반응식 1 에 나타나 있다.
일반적으로, 화학식 (VII)의 화합물을 루이스 산의 존재하에 화학식 HSR3의 메르캅탄과 반응시켜 스티릴 술파이드로 전환시킨다. 그 후 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물인 스티릴 술폭시드로 산화된다.
더욱 특별하게는, 화학식 (VII)(여기서, R1및 R2는 상기에 정의되어 있음)의 화합물을 염화 티타늄(IV)과 같은 루이스 산으로 처리한다. 이 반응은 약 0 내지 약 35 ℃에서 무수 테트라하이드로푸란과 같은 무수 유기 용매중에서 수행한다. 약 15 분 내지 약 1 시간 후에, 반응 혼합물을 아민 염기 및 화학식 HSR3(여기서, R3는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C1-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임)의 메르캅탄으로 처리한다. 바람직하게는, 메르캅탄과 아민 염기는 반응 용매중의 용액으로서 첨가한다. 전형적인 아민 염기는 트리에틸아민이다. 메르캅탄 및 아민 염기의 첨가 후에, 반응을 일반적으로 약 35 내지 약 65 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃까지 가열한다. 이 반응의 생성물은 화학업계에서 공지된 기술, 예를들면 결정화 또는 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다.
그 후 화학식 (VIII)(여기서, R1, R2및 R3는 상기에 정의되어 있음)의 화합물을 산화시켜 화학식 (II)의 화합물을 제조한다. 이 반응에 적당한 산화제는 과산, 예를들면 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산 및 과산화수소이다. 이 산화 반응은 전형적으로 유기 용매, 예를들면 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소중에서 수행한다. 과산을 산화제로서 사용할 때, 반응은 일반적으로 약 -30 내지 약 15 ℃, 바람직하게는 약 -20 ℃에서 수행한다. 이 반응의 생성물은 재결정에 의해 쉽게 정제할 수 있다. R3가 t-부틸일 때, 이 반응 결과의 결정 생성물은 화학식 (II)의 E 레지오이성질체이다.
R3가 황 원자에 인접한 삽급 탄소를 가질 때, 화학식 (II)의 화합물인 Z 레지오이성질체는 반응식 2에서 보이는 바와 같이 두 번째 경로에 의하여 임의로 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (IX)의 화합물인 벤질 알콜을 화학식 R3SH의 메르캅탄과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물인 벤질 술파이드를 제조한다. 이 벤질 술파이드를 강염기와 반응시켜 벤즈알데하이드와 축합하는 벤질 음이온은 형성시킨다. 축합 생성물을 산 염화물과 반응시키고 생성 중간체는 두 번째 강염기로 처리하여 화학식 (VIIIZ)의 화합물인 스티릴 술파이드를 제조한다. 그 후 이 스티릴 술파이드를 산화제로 산화시켜 화학식 (IIZ)의 화합물을 제조한다.
Z 스티릴 술폭시드 화합물의 제조중의 첫 번째 단계는 벤질 알콜을 화학식 (X)의 화합물인 벤질 술파이드로 전환시키는 것이다. 루이스 산의 존재하에 화학식 (IX)(여기서, R2는 상기에 정의되어 있음)의 화합물을 화학식 R3SH(여기서, R3는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C1-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 황 원자에 인접한 삼급 탄소 원자를 갖는 아릴(C1-C10알킬)기임)의 메르캅탄과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물인 벤질 술파이드를 제조한다. 이 전환에 적당한 루이스 산은 브롬화 아연, 염화 아연, 염화 철(II), 염화 티타늄(IV), 삼염화 알루미늄 및 삼브롬화 알루미늄이고, 바람직하게는 요오드화 아연이다. 반응은 일반적으로 유기 용매, 예를들면 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드중에서 수행한다. 상온에서 반응을 수행할 때, 반응은 18 시간 후에 완성된다.
벤질 술파이드를 강 염기와 반응시켜 벤질 음이온은 형성시킨다. 이 반응에 적당한 강 염기는 금속 알콕시화물, 예를들면 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 리튬, t-부톡시화 리튬 및 t-부톡시화 칼륨, 수소화 나트륨; 알킬리튬, 예를들면 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬을 포함한다. 이 반응에서 바람직한 강 염기는 n-부틸리튬이다. 이 반응에서 바람직한 용매는 건조 테트라하이드로푸란이다. n-부틸리튬이 강 염기로서 사용할 때, 반응은 약 -35 내지 약 -15 ℃에서 수행한다.
벤질 음이온을 벤즈알데하이드와 축합시켜 중간체 축합 생성물을 제조한다. 벤즈알데하이드는 화학식 p-R1(C6H4)CHO(여기서, R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노임)를 갖는다. 바람직하게는, 벤질 음이온을 제조하고 벤즈알데하이드를 벤질 음이온의 냉용액에 첨가하여 축합 생성물을 원위치에 형성시킨다.
축합 생성물을 산 염화물로 처리하여 중간체 화합물을 제조한다. 전형적인 산 염화물은 아실 클로라이드, 예를들면 아세틸 클로라이드 및 벤조일 클로라이드; 술포닐 클로라이드, 예를들면 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드; 알콕시카르보닐 클로라이드, 예를들면 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드; 및 디알킬아미노카르보닐 클로라이드, 예를들면 N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드를 포함하고, 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 바람직하게는, 축합 생성물이 형성된 직후에 메탄술포닐 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가한다.
이 중간체 화합물을 두 번째 강 염기와 반응시켜 화학식 (VIIIZ)(여기서, R1, R2및 R3는 상기에 정의되어 있음)의 화합물인 스티릴 술파이드를 제조한다. 이 반응에 적당한 강 염기는 금속 알콕시화물, 예를들면 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 리튬, t-부톡시화 리튬 및 t-부톡시화 칼륨; 수소화 나트륨; 알킬리튬, 예를들면 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬; 금속 아미드화물, 예를들면 아미드화 나트륨, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 이 반응에서 바람직한 강 염기는 t-부톡시화 나트륨이다. 일반적으로, 이 반응은 약 15 ℃ 내지 상온, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
스티릴 술파이드를 산화시켜 상응하는 스티릴 술폭시드를 제조한다. 이 반응에서 적당한 산화제는 과산, 예를들면 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시벤조산; 과산화 유기물, 예를들면 과산화 t-부틸; 및 과산화수소이다. 바람직한 산화제는 퍼아세트산이다. 이 산화는 전형적으로 유기 용매, 예를들면, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름중에서 수행되고, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에서 수행한다. 이 산화는 약 -40 내지 약 0 ℃에서 수행할 수 있다.
별법에서, R3가 황 원자에 인접한 삼급 탄소를 가질 때, 벤질 술파이드 중간체(화학식 (X)의 화합물)를 사용하여 화학식 (II)의 화합물인 스티릴 술폭시드의 E 및 Z 이성질체의 혼합물을 제조할 수 있다. 이 제조는 반응식 3에 나타나 있다.
상기에 기술한 바대로 제조한 벤질 술파이드를 산화시켜 상응하는 벤질 술폭시드를 제조한다. 이 벤질 술폭시드를 강 염기와 반응시키고, 생성 음이온을 벤즈알데하이드와 축합한다. 축합 생성물을 산 염화물과 반응시키고 생성 중간체 화합물을 두 번째 강염기와 반응시켜 스티릴 술폭시드를 제조한다.
화학식 (X)(여기서, R2는 상기에 정의되어 있고, R3는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 황 원자에 인접한 삼급 탄소 원자를 갖는 아릴(C1-C10알킬)기임)의 화합물인 벤질 술폭시드를 산화시켜 이에 상응하는 화학식 (XI)의 화합물인 벤질 술폭시드를 제조한다. 이 반응에서 적당한 산화제는 과산, 예를들면 퍼아세트산 및 m-클로로퍼옥시 벤조산, 유기 퍼옥시드, 예를들면 과산화 t-부틸 및 과산화수소이다. 바람직한 산화제는 퍼아세트산이다. 이 산화는 전형적으로 유기 용매, 예를들면 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름중에서 수행되고, 바람직하게는 약 -30 내지 약 5 ℃에서 수행한다.
화학식 (XI)(여기서, R2및 R3는 상기에 정의되어 있음)의 화합물인 벤질 술폭시드를 강 염기와 반응시켜 벤질 음이온을 제조한다. 이 반응에서 적당한 강 염기는 금속 알콕시화물, 예를들면 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 리튬, t-부톡시화 리튬 및 t-부톡시화 칼륨; 수소화 나트륨; 알킬리튬, 예를들면 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬; 금속 아미드화물, 예를들면 아미드화 나트륨, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 이 반응에서 바람직한 강 염기는 n-부틸리튬이다. 탈양성자 반응은 약 -25 ℃에서 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 건조 유기 용매중에서 수행한다.
벤질 음이온을, 분리없이, 화학식 p-R1(C6H4)CHO(여기서, R1은 상기에 정의되어 있음)의 벤즈알데하이드 화합물과 축합한다. 바람직하게는, 약 하나의 등가 벤즈알데하이드를 상기에 기술한 바대로 제조한 냉용액에 첨가한다. 축합 생성물의 생성 부분입체이성질체 혼합물은 분리하거나, 바람직하게는 분리하지 않고 다음의 단계에서 사용할 수 있다.
축합 생성물을 산 염화물과 반응시켜 중간체 화합물을 제조한다. 축합 생성물을 임의로 염기, 예를들면 n-부틸리튬으로 처리하고, 산 염화물과 반응시킨다. 전형적인 산 염화물은 아실 클로라이드, 예를들면 아세틸 클로라이드 및 벤조일 크로라이드; 술포닐 클로라이드, 예를들면 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 1-부탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 이소프로필술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드; 알콕시카르보닐 클로라이드, 예를들면 메톡시카르보닐 클로라이드 및 벤질옥시카르보닐 클로라이드; 디알킬아미노카르보닐 클로라이드, 예를들면 N,N-디메틸아미노카르보닐 클로라이드를 포함하고, 술포닐 클로라이드가 바람직하다. 바람직하게는, 추가로 염기를 첨가할 필요없이, 축합 생성물의 생성 직후에 메탄술포닐 클로라이드를 반응 혼합물에 첨가한다.
생성 중간체 화합물을 두 번째 강 염기와 반응시켜 화학식 (II)(여기서, R1, R2및 R3는 상기에 정의되어 있음)의 화합물인 E 및 Z 스티릴 술폭시드를 제조한다. 이 제거 반응에서 전형적인 두 번째 강 염기는 금속 알콕시화물, 예를들면 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 에톡시화 리튬, t-부톡시화 리튬 및 t-부톡시화 칼륨; 수소화 나트륨; 알킬리튬, 예를들면 n-부틸리튬, t-부틸리튬, sec-부틸리튬 및 메틸리튬; 금속 아미드화물, 예를들면, 아미드화 나트륨, 마그네슘 디이소프로필아미드 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 이 반응에서 바람직한 강 염기는 t-부톡시화 나트륨이다. 바람직하게는, 두 번째 염기를 1.2 등가와 같은 20 % 과량으로 첨가한다. 일반적으로, 이 반응은 약 15 ℃ 내지 상온에서, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
본 발명의 화합물은 화학식 (II)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 신규한 술페네이트 실릴 에스테르는 반응식 4에서 보이는 바와 같이 스티릴 술폭시드로부터 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 술페네이트 실릴 에스테르(여기서, R1,R2및 R7은 상기에 정의되어 있고, R3는 열 불안정성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임)를 제조한다. 본 반응에서 적당한 용매는 비등점이 80 ℃이상인 고비등점 할로겐화 탄화수소 용매, 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,1,2-트리클루오로에탄을 포함한다. 적당한 실릴화제는 비스(트리알킬실릴)우레아, 예를들면 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아, 1,3-비스(트리에틸실릴)우레아, 1,3-비스(디메틸이소프로필실릴)우레아; 비스(디알킬아릴실릴)우레아, 예를들면 1,3-비스(트리베닐실릴)우레아와 같은 비스(트리아릴실릴)우레아, 1,3-비스(디페닐메틸실릴)우레아; 헥사알킬디실릴잔, 예를들면 헥사메틸디실릴잔 또는 헥사알킬디실릴잔, 예를들면 클로로트리메틸실란과 촉매량의 클로로트리알킬실란의 배합물을 포함한다. 최적의 생성물에서, 화학식 (II)의 화합물을 완전히 첨가한 후 최종 농도는 약 0.001 내지 약 0.5 M이다. 바람직하게는, 10 %와 같은 약간의 과량의 실릴화제를 사용한다. 이 반응은 약 80 내지 140 ℃에서 약 10 분 내지 2 시간 동안 수행할 수 있다. Z 이성질체가 상응하는 E 이성질체보다 빠르게 반응하여야 하기 때문에, 출발 화합물로서 단지 Z 이성질체의 사용은 완전한 전환에 더 적은 시간이 필요하다.
신규한 술펜아미드는 반응식 5에서 보인 바와 같이 술페네이트 실릴로부터 제조한다.
일반적으로, 술페네이트 실릴 에스테르(여기서, R1,R2및 R7은 상기에 정의되어 있음)는 바람직하게는 분리 또는 정제없이, 스티릴 술폭시드로부터 제조하고, 화학식 HNR5R6(여기서, R5및 R6는 상기에 정의되어 있음)의 아민과 반응한다. 전형적으로는, 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하고, 반응 용액을 약 0 내지 약 50 ℃까지 냉각시키고, 아민으로 처리한다. 바람직하게는, 하나 내지 두 개의 등가의 아민을 사용한다. 실릴 에스테르로부터 술펜아미드로의 전환은 전형적으로 2 내지 8 시간 후에 완성된다. 생성 술펜아미드는 실리카겔 크로마토그래피와 같은 표준 유기 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
신규한 디술파이드는 반응식 6에서 보인 바와 같이 술페네이트 실릴 에스테르로부터 제조할 수 있다.
일반적으로, 술페네이트 실릴 에스테르(여기서, R1,R2및 R7은 상기에 정의되어 있음)는 바람직하게는 분리 또는 정제없이, 스티릴 술폭시드로부터 제조하고, 아민 염기의 존재하에 화학식 HSR8(여기서, R8은 상기에 정의되어 있음)의 메르캅탄과 반응한다. 바람직하게는, 반응 용액을 상온까지 냉각시키고, 반응 혼합물을 메르캅탄과 아민 염기를 함유하는 용액으로 처리한다. 이 메르캅탄/아민 용액을 위한 용매는 술페네이트 실릴 에스테르를 함유하는 혼합물을 위한 용매와 같다. 전형적인 아민 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 및 콜리딘을 포함한다. 술페네이트 실릴 에스테르의 전환은 전형적으로 약 1 내지 약 8 시간 후에 완성된다. 생성 디술파이드는 실리카겔 크로마토그래피와 같은 표준 유기 기술을 사용하여 정제할 수 있다.
중간체 술페네이트 실릴 에스테르, 술펜아미드 및 디술파이드는 반응식 7에서 보인 바와 같이 2-아릴벤조[b]티오펜의 제조에 유용하다.
일반적으로, 술페네이트 실릴 에스테르, 술펜아미드 또는 디술파이드는 산 촉매와 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제조한다. 이 반응을 위한 적당한 산 촉매는 루이스 산 또는 브뢴스테드 산을 포함한다. 전형적인 루이스 산은 염화 아연, 요오드화 아연, 염화 알루미늄 및 브롬화 알루미늄이다. 전형적인 브뢴스테드 산은 무기산, 예를들면 황산 및 인산; 카르복실산, 예를들면 아세트산 및 트리플루오로세트산; 술폰산, 예를들면, 메틴술폰산, 벤젠술폰산, 1-나프탈렌술폰산, 1-부탄술폰산, 에탄술폰산, 4-에틸벤젠술폰산, 1-헥산술폰산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 1-옥탄술폰산, 캄포르술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산; 중합체 아릴술폰산, 예를들면 나피온(Nafion)(상표명), 암벨리스트(Amberlyst)(상표명) 또는 암벨라이트(Ambelite)(상표명)를 포함한다. 더욱 바람직한 산 촉매는 술폰산, 예를들면 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, 캄포르술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다. 가장 바람직한 산 촉매는 p-톨루엔술폰산이다. 전형적으로, 톨루엔, 벤젠, 크실렌과 같은 유기 용매 또는 1,1,2-트리클로로에탄중과 같은 고비등점 할로겐화 탄화수소 용매의 산촉매 용액을 약 80 내지 약 140 ℃까지 가열하고, 동일 용매중의 술페네이트 실릴 에스테르, 술펜아미드 또는 디술파이드로 처리한다. 과량의 산 촉매, 바람직하게는 세 개의 등가 산을 사용한다. 최적의 생성물에서, 출발 화합물의 최종 농도는 약 0.01 내지 0.2 M, 바람직하게는 0.05 M이다. 더욱이, 최적 수율은 술페네이트 실릴 에스테르가 약 15 분 내지 약 3 시간에 걸쳐 가열된 산용액에 천천히 첨가할 때 얻어진다. 최적의 생성물에서, 잔사는 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap) 또는 속슬레 추출기(Soxhlet extractor)를 사용하여 반응 용액으로부터 제거한다.
스티릴 술폭시드는 또한 반응식 8에서 보인 바와 같은 벤조티오펜 스티릴 술파이드의 제조에 유용하다.
벤조티오펜 스티릴 술파이드(여기서, R1및 R2는 상기에 정의되어 있음)는 스티릴 술폭시드로부터 제조한다. 일반적으로, 스티릴 술폭시드의 용액(여기서, R1및 R2는 상기에 정의된 것과 같고 R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기임)을 약 100 내지 약 140 ℃에서 산 촉매(여기서, 산 촉매는 상기에 정의된 것과 같음) 용액에 첨가한다. 산 촉매의 농도는 화학식 (II)의 화합물의 최종 농도 및 화학식 (II)의 화합물의 첨가율에 의존한다. 스티릴 술폭시드를 최종 농도 약 0.2 M로 6 시간에 걸쳐 첨가 할 때, 산 농도는 약 0.002 M이다. 스티릴 술폭시드를 최종 농도 약 0.05 M로 30 분에 걸쳐 첨가 할 때, 산 농도는 약 0.025 M이다. 반응 약 1 내지 약 2 시간 후에 화학식 (VI)의 상당한 양의 화합물이 존재한다. 반응 시간이 길어질수록 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
이어서 이들 화학식 (VI)의 화합물은 약 0.5 내지 약 3 당량과 같은 부가적인 산으로 처리하고 약 100 내지 약 140 ℃까지 가열하여 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다. 화학식 (VI)의 화합물의 농도는 약 0.01 내지 0.5 M의 범위이다. 화학식 (VI)의 화합물의 제조 및 화학식 (I)의 화합물로의 전환 양쪽에 적당한 용매는 톨루엔, 크실렌 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜 계열의 제조에서 중간체로서 유용하다. 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 제4,133,814호에서는 이들 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜 뿐만아니라 이들의 제조 방법에 대해서도 기술하고 있다. 화학식 (I)(여기서, R1및 R2는 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시임)의 화합물로부터의 이들 3-아로일-2-아릴벤조[b]티오펜기의 개량된 제조를 반응식 9에 약술하였다.
화학식 (I)(여기서, R1및 R2는 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시임)의 화합물을 삼염화 붕소 또는 삼브롬화 붕소(특히 삼염화 붕소가 바람직함)의 존재하에 화학식 (XII)(여기서, R13은 클로로 또는 하이드록시임)의 화합물과 아실화 시킨다. 이 반응은 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 1,2,3-디클로로프로판, 1,1,2,2-테트라클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠 및 플루오로벤젠과 같은 다양한 유기 용매에서 수행할 수 있다. 이 제조에 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이다. 이 반응은 약 -10 내지 약 25 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 수행한다. 이 반응은 화학식 (I)의 화합물인 벤조티오펜의 농도 약 0.2 내지 약 1.0 M에서 최적으로 수행된다. 이 아실화 반응은 일반적으로 약 2 내지 약 8 시간 후에 완성된다.
R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시기일 경우, 아실화 벤조티오펜은, 아실화 반응으로부터의 생성물의 분리없이, 화학식 (XIII)(여기서, R5및(또는) R6은 하이드록시임)의 화합물로 바람직하게 전환된다. 이 전환은 부가적인 염화 붕소 또는 삼브롬화 붕소의 첨가하고 반응 혼합물을 가열하여 수행한다. 바람직하게는, 2 내지 5, 가장 바람직하게는 3 몰 당량의 삼염화 붕소를 반응 혼합물에 첨가한다. 이 반응은 약 25 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 35 ℃에서 수행한다. 이 반응은 일반적으로 4 내지 48 시간 후에 완성된다.
아실화 반응 또는 아실화/탈알킬화 반응은 알콜 또는 알콜의 혼합물로 켄칭한다. 반응의 켄칭에 사용되는 적당한 알콜은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 바람직하게는, 아실화/탈알킬화 반응 혼합물을 메탄올과 에탄올의 95:5 혼합물(3A 에탄올)에 첨가한다. 3A 에탄올은 상온으로 존재하거나 환류까지 가열할 수 있으나, 바람직하게는 환류까지 가열하는 것이다. 이 방법으로 켄칭을 수행하는 경우, 화학식 (XIII)의 화합물은 통상적으로 생성 알콜 혼합물로부터 결정화한다. 일반적으로, 벤조티오펜 출발 재료 밀리몰(mM) 당 알콜 1.25 내지 3.75 mL을 사용한다.
다음의 실시예는 추가로 본 발명을 예시한다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 이렇게 해석되어서도 안된다. 실험은 건조 질소의 정압하에서 수행한다. 모든 용매 및 시약은 얻어진대로 사용한다. 비율은 일반적으로 중량 기준(w/w)으로 계산하나, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 용매는 부피 기준(v/v)으로 계산한다. 300.135 MHz 또는 75.469 MHz에서 양성자 및 탄소용 브루커(Bruker) AC-300 FTNMR 스펙트로메터 또는 300.15 MHz에서 GE QE-300 스펙트로메터로 양성자 핵 자기 공명(13H NMR) 스펙트럼 및13C 핵 자기 공명(13C NMR) 스펙트럼을 얻었다. 스틸(Still) 등이 기술한 바대로 실리카 겔 60(230 내지 400 메쉬, E. Merck)을 사용하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다(스틸 등의 J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) 참조). 탄소, 수소 및 질소의 원소 분석 콘트롤 장치사(Control Equipment Corporation)의 440 원소 분석기로 측정하였다. 황의 원소 분석을 브링크만 비색계 원소 분석기(Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer)로 측정하였다. 융점을 Mel-Temp II 융점 장치 또는 메틀러(Mettler) FR62 자동 기구(Automatic instrument)상의 개방 유리 모세관에서 측정하고, 수정하였다. 바리안 인스트루먼트(Varian Instrument) VG 70-SE 또는 VG ZAB-3F 매스 스펙트로머를 사용하여 장 탈착 매스 스펙트럼(Field desorption mass spectra : FDMS)을 얻었다. 바리안 인스트루먼트(Varian Instrument) ZBA 2-SE를 사용하여 고 해상도 자유 전자 충격 매스 스펙트럼(High resolution free atom bombardment mass spectra : FABMS)를 얻었다.
공개된 제조 경로에 의해 제조한 이 화합물의 인증된 샘플과 비교하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜의 원위치 수율을 측정하였다(미국 특허 제4,133,814호 참조). 일반적으로, 반응 혼합물의 샘플을 아세토니트릴로 희석하고 희석된 시료를 조르박스(Zorbax)(상표명) RX-18 칼럼(4.6 mm × 25 cm)을 사용하여 자외선 검출과 함께 HPLC에 의해 분석하였다. 이 분석을 위하여 다음의 선형-구배 용매 시스템을 사용하였다:
다음의 방법에 따라 결정 재료(잠재적)중의 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 양(퍼센트)를 측정하였다. 결정 고체(5 mg)의 샘플을 100 mL 용적 측정 플라스크로 계량하고, 75 mL 인산 칼륨 완충제(pH 2.0)와 아세토니트릴의 70/30 (v/v) 혼합물에 용해시켰다. 조르박스(Zorbax)(상표명) RX-C8 칼럼(25 cm × 4.6 mm ID, 5 mm 입자)을 사용하여 자외선 검출과 함께 HPLC로 이 용액(10 mL)의 부분을 분석하였다. 다음의 구배 용매 시스템을 사용하였다.
비크 영역, 기울기(m) 및 측정 곡선의 교차점(b)을 사용하여 다음의 식으로 샘플중의 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드의 퍼센티지를 계산하였다.
결정성 물질중에 존재하는 1,2-디클로로에탄과 같은 용매의 양(퍼센티지)을 크로마토그래피로 측정하였다. 결정 고체(50 mg)의 샘플을 10 mL 용적측정 플라스크로 계량하고, 디메틸술폭시드중의 2-부탄올(0.025 mg/mL) 용액에 용해시켰다. 이 용액의 샘플을 10 mL/분의 칼럼 흐름을 갖는 DB 왁스 칼럼(Wax column)(30 m ×0.53 mm ID, 1 m 입자)및 화염 이온화 검출을 사용한 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 칼럼 온도를 12 분에 걸쳐 35 내지 230 ℃까지 가열하였다. 내부 표준(2-부탄올)과 비교하여 용매의 양을 측정하였다.
실시예 1
E-t-부틸 4,4'-디디메톡시스틸베닐 술폭시드
A. E-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술파이드의 제조
테트라하이드로푸란(100 mL)중의 데스옥시아니조인 용액(12.82 g)을 염화 티타늄(IV)(10.43 g)으로 처리하였다. 염화 티타늄(IV)의 적가중에, 반응 혼합물을 냉각시켜 온도를 35 ℃이하로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후, 생성 혼합물을 30 ℃에서 교반하였다. 추가의 30분 후에, 이 혼합물을 테트라하이드로푸란(15 mL)중의 2-메틸-2-프로판티올(6.76 mL) 및 트리에틸아민(16.70 mL)의 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 50 ℃에서 교반하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물에 10 % 나트륨 카르보네이트(500 mL)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하여 상온까지 냉각하여 결정화된 오일 17.2 g을 얻었다. 이 결정성 물질을 뜨거운 에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 12.3 g을 얻었다. 융점은 71 내지 73 ℃였다.
C20H24O2S에 대한 계산치 : C, 73.13; H, 7.36; S, 9.76. 실측치 : C, 73.37; H, 7.51; S, 9.87.
B. E-t-부틸 4,4'-디디메톡시스틸베닐 술폭시드의 제조
실시예 1A에서 기술한 바대로 제조한 결정 화합물을 톨루엔(150 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 약 -20 ℃까지 냉각하였다. 냉 용액을 10 분 동안 퍼아세트산(희석 아세트산중의 32 % w/w, 1.24 g)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 포화된 나트륨 술파이트 및 염수로 추출하였다. 유기 상을 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 14.11 g을 얻었다. 융점은 104 ℃였다.
C20H24O3S에 대한 계산치 : C, 69.74; H, 7.02; S, 9.31. 실측치 : C, 69.47; H, 7.04; S, 9.54.
실시예 2
Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸벤질 술폭시드
A. Z-t-부틸 4,4'-메톡시벤질 술파이드의 제조
1,2-디클로로에탄(120 mL)중의 4-메톡시벤질 알콜(10.13 g)과 요오드화 아연 (11.7 g)의 혼합물을 한 부분중의 2-메틸-2-프로판티올(9.92 mL)로 처리하였다. 생성 혼합물을 상온에서 교반하였다. 약 18 시간 후에, 반응을 물(100 mL) 및 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일 14.4 g을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : d 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 1.36 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3) : d 130, 114, 56, 35, 32
C12H18OS에 대한 계산치 : C, 68.52; H, 8.63. 실측치 : C, 68.80; H, 8.67.
B. Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술파이드의 제조
테트라하이드로푸란(50 mL) 중의 실시예 2A에 기술된 바대로 제조한 화합물의 용액(2.51 g)을 약 -20 ℃까지 냉각하였다. 이 차가운 용액을 10 분 동안 헥산(1.6 M, 7,47 mL)중의 n-부틸리튬 용액으로 처리하였다. 생성 용액을 35 분에 걸쳐 약 0 ℃까지 올라가게 놓아두었다. 이 차가운 용액을 p-아니스알데하이드(1.46 mL)로 처리하였다. 추가의 15 분 후에, 반응 용액을 메탄술포닐 클로라이드(0.95 mL)로 처리하였다. 생성 반응을 상온까지 올라가게 놓아두었다. 추가의 45 분 후에, 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란(1.0 M, 12.0 mL)중의 칼륨 t-부톡시드 용액으로 처리하였다. 추가의 45 분 후에, 반응을 1N 염산(12.0 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 황상 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 오일(4.4 g)로 농축하였다.
1H NMR (CDCl3) : d 7.95 (d, H), 7.05 (s, H), 6.9 (d, H), 6.8 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 0.95 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3) : d 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C. Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드의 제조
실시예 2B로부터의 화합물을 실질적으로 실시예 1B에 기술되어 있는 공정을 사용하여 표제 화합물로 전환하였다.
1H NMR (CDCl3) : d 7.61 (d, H), 7.56 (d, H), 7.1 (s, H), 6.9 (dd, 2H), 3.83 (s, H), 1.05(s, 9H)
13C NMR (CDCl3) : d 142, 132.5, 131, 118, 117, 56, 24.
C20H24O3S에 대한 계산치 : C, 69.74; H, 7.02. 실측치 : C, 69.98; H, 6.94
실시예 3
E 및 Z-t-부틸 4,4'-디메톡스틸베닐 술폭시드
A. t-부틸 4-메톡시벤질 술파이드의 제조
1,2-디클로로에탄(120 mL)중의 4-메톡시벤질 알콜(10.13 g) 및 요오드화 아연(11.7 g)의 혼합물을 2-메틸-2-프로판티올(9.92 mL)으로 한 번에 처리하였다. 생성 혼합물을 상온에서 교반하였다. 약 18 시간 후에, 반응을 물(100 mL) 및 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 제거하고, 마그네슘 술페이트위로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 오일 14.4 g을 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) : d 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.77 (s, 3H) 3.73(s, 2H) 1.36(s, 9H)
13C NMR (CDCl3) : d 130, 114, 56, 35, 32.
C12H18OS에 대한 계산치 : C, 68.52; H, 8.63. 실측치 : C, 68.80; H, 8.67
B. t-부틸 4-메톡시벤질 술폭시드의 제조
1,2-디클로로에탄(50 mL)중의 실시예 3A에 기술된 바대로 제조한 화합물의 용액(14.4 g)을 약 5 ℃까지 냉각하고 이 차가운 용액을 30 분에 걸쳐 퍼아세트산(희석 아세트산중의 32 % w/w, 14.2 mL)으로 처리하였다. 퍼아세트산의 첨가를 완료하고, 반응을 염수 및 중탄산 나트륨으로 처리하였다. 유기 상을 제거하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 황색 침전물로 농축하였다. 이 잔사를 헥산(100 mL)로 처리하고 생성 혼합물을 상온에서 교반하였다. 약 18 시간 후에, 혼합물을 여과하고 고체를 헥산(100 mL)로 세척하였다. 고체 재료를 진공에서 건조하여 표제 화합물 14.07 g을 제조하였다. 융점은 124 내지 126 ℃였다.
1H NMR (CDCl3) : d 7.26 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.79 (d, H) 3.78 (d, H) 3.78 (s, 3H), 3.58 (d, H) 1.3 (s, 9H)
13C NMR (CDCl3) : d 132, 114, 56, 53, 32.
C12H18O2S에 대한 계산치 : C, 63.85; H, 8.02. 실측치 : C, 63.72; H, 7.93
C. E 및 Z-t-부틸 4,4'-디메톡시스틸베닐 술폭시드의 제조
테트라하이드로푸란(140 mL)중의 p실시예 3B에 기술된 바대로 제조한 화합물의 용액(10.0 g)을 약 -30 내지 -25 ℃까지 냉각하였다(드라이아이스/아세톤 조). 이 차가운 용액을 25분에 걸쳐 시클로헥산(1.6 M, 27.65 mL)중의 n-부틸리튬으로 처리하였다. 35 분 동안의 교반 후에, 반응 혼합물을 p-아니스알데하이드(5.4 mL)로 처리하였다. 드라이아이스/아세톤 조를 제거하고 반응을 약 20 ℃까지 올라가도록 놓아두었다. 이 혼합물을 메탄술포닐 클로라이드(3.5 mL)로 처리하였다. 메탄술포닐 클로라이드의 첨가로 반응 온도는 약 20 내지 약 35 ℃로 상승했다. 혼합물을 약 25 ℃까지 냉각 한 후 테트라하이드로푸란(1 M, 50.9 mL)중의 칼륨 t-부톡시드로 처리하였다. 추가의 35 분 동안 교반한 후, 반응을 1N 염산(51.0 mL)로 처리하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 마그네슘 술페이트위로 건조하고, 여과하고, 오일(16.67 g)로 농축하였다. 이 재료를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 탄소 및 양성자 NMR 스펙트럼은 실시예 1 및 2에 기술된 바대로 제조한 화합물로부터 얻어진 것과 비슷하였다.
실시예 4
E 및 Z-트리메틸실릴 4,4'-디메톡시스틸베닐 술페네이트
실시예 1에 기술된 바대로 제조한 화합물(350 mg)과 톨루엔(11 mL)중의 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아(116 mg)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 1.5 시간 후에, 반응 혼합물 상온까지 냉각되도록 놓아두고, 여과하고, 진공에서 여과물을 농축하여 7:1의 E/Z 레지오이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다.
FDMS : m/z = 361 (M+1)
E 이성질체 :
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.39 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 0.23 (s, 9H)
Z 이성질체 :
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.71 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), -0.05 (s, 9H)
실시예 5
E 및 Z-트리메틸실릴 4,4'-디메톡시스틸베닐 술페네이트
실시예 2에 기술한 바대로 제조한 화합물과 톨루엔중의 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 10분 후에, 혼합물을 냉각되게 놓아두고, 여과하고, 진공에서 농축하여 7:1의 E/Z 레지오이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다.
E 이성질체 :
C13NMR (d6-벤젠, 8 ℃) : d 160.49, 158.53, 141.54, 131.97, 129.91, 129.65, 125.59, 116.41, 114.68, 113.98, 54.56, -0.09.
실시예 6
E 및 Z-N,N-디메틸-4,4'-디메톡시스틸베닐 술펜아미드
실시예 1에 기술한 바대로 제조한 화합물(1.74 g)과 톨루엔(54 mL) 중의 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아(578 g)을 가열하여 환류시켰다. 1.5 시간 후에, 반응을 상온까지 냉각되도록 놓아두고, 디메틸아민(테트라하이드푸란중의 2.80 mL, 2.0 M)으로 처리하였다. 추가의 2 시간 후에, 반응 용액을 건조상태까지 증발시켜 표제 화합물을 7:1의 E/Z 레지오이성질체의 혼합물로 제조하였다. 잔여 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하고, 에틸 아세테이트/헥산(9:1)의 혼합물로 용리시켜 정제하여 8:1의 E/Z 레지오이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 1.06 g을 제조하였다.
FDMS : m/z = 315(M+)
C18H20NO2S에 대한 계산치 : C, 68.54; H, 6.71; N, 4.4. 실측치 : C, 68.40; H, 6.69; N, 4.22
E 이성질체
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.44 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.66 (s, 9H)
C13NMR (d6-벤젠) : d 160.00, 158.83, 139.70, 136.46, 131.94, 131.82, 130.22, 130.20, 113.83, 113.76, 54.81, 54.73, 48.61.
Z 이성질체 :
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.61 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.41 (s, 6H)
C13NMR (d6-벤젠, 8 ℃) : d 159.89, 159.30, 139.76, 136.46, 131.94, 131.82, 130.22, 130.20, 113.83, 113.76, 54.81, 54.73, 48.61.
실시예 7
E 및 Z-N-벤질-4,4'-디메톡시스틸베닐 술펜아미드
실시예 1에 기술한 바대로 제조한 화합물(1.74 g)과 톨루엔(54 mL) 중의 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아(578 g)을 가열하여 환류시켰다. 1.5 시간 후에, 반응을 상온까지 냉각되도록 놓아두고, 벤질아민(0.575 mL)으로 처리하였다. 추가의 2 시간 후에, 반응 용액을 건조상태까지 증발시켜 7:1의 E/Z 레지오이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 잔여 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하고, 에틸 아세케이트/헥산(7:1)의 혼합물로 용리시켜 정제하여 8:1의 E/Z 레지오이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 1.06 g을 제조하였다.
C23H23NO2S에 대한 계산치 : C, 73.18; H, 6.14; N, 3.71. 실측치 : C, 73.16; H, 6.18; N, 3.50
E 이성질체
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.41 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.12 내지 7.03 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.71 (t, 1H)
C13NMR (d6-벤젠) : d 159.98, 158.91, 140.53, 139.77, 131.45, 130.50, 129.87, 128.77, 128.66, 128.59, 127.53, 123.10, 114.74, 114.02, 56.14, 54.14, 54.69, 54.64
Z 이성질체 :
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.01 내지 6.91 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.82 (t, 1H)
C13NMR (d6-벤젠, 8 ℃) : d 160.05, 159.14, 140.48, 139.27, 132.50, 131.32, 130.04, 129.86, 128.87, 128.58, 128.46, 127.49, 114.48, 114.00, 56.23, 54.90, 54.78
실시예 8
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(552 mg)의 용액을 톨루엔(15 mL)에 첨가하고 가열하여 환류시키고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)에 집적되도록 하여 물을 제거하였다. 환류된 용액을 15 분에 걸쳐 실시예 4에 기술한 바대로 제조한 톨루엔(15 mL)중의 레지오이성질체 화합물의 용액으로 처리하였다. 첨가를 완료하여, HPLC 분석을 위하여 분취량을 회수하였다. 이 분석은 표제 화합물의 동일 반응계내에 46.6 %의 수율을 보여준다.
실시예 9
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔(15 mL)중의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(552 mg)의 용액을 가열하여 환류시키고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)에 집적되도록 하여 물을 제거하였다. 실시예 6에 기술한 바대로 제조한 톨루엔(9 mL)중의 레지오이성질체 화합물(650 mg)의 용액을 1.8 시간에 걸쳐 환류된 용액에 첨가하였다. 이 반응 용액을 에탄올(10 mL)로 처리하고, 생성 혼합물을 상온까지 냉각되도록 놓아두었다. 생성 슬러러를 상온에서 교반하였다. 약 18 시간 후에, 혼합물을 약 5 ℃까지 냉각하고 여과하여 표제 화합물 290 mg을 제조하였다. 융점은 199 내지 200 ℃였다. 첨가를 완료하여, 분리된 것을 제거하여 HPLC에 사용하였다.
1H NMR (d6-DMSO) : d 7.67 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.98 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)
C16H14O2S에 대한 계산치 : C, 71.09; H, 5.22. 실측치 : C, 71.09; H, 5.27.
실시예 10
E 및 Z-3-(4,4'-디메톡시스틸벤일 술파이드)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔(111 mL)중의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(552 mg)의 용액을 가열하여 환류시키고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)에 집적되도록 하여 물을 제거하였다. 톨루엔(34 mL)중의 실시예 1에 기술한 바대로 제조한 화합물(10 mg)의 용액을 6 시간에 걸쳐 환류된 용액에 첨가하였다. 추가의 2 시간 후에, 혼합물을 0 ℃까지 냉각하였다. 추가의 18 시간 후에, 냉 혼합물을 여과하여 침전된 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜을 제거하였다. 여액을 포화된 나트륨 비카르보네이트 용액의 등적으로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 나트륨 술페이트위로 건조하고, 여과하고, 진공중에서 농축하여 오렌지색 오일 4.8 g을 제조하였다. 이 오일을 두 부분으로 분리하고 각각 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 사용하고, 헥산/에틸 아세테이트(3.5:1)로 용리시켜 정제하였다. 목적하는 레지오이성질체중에 함유된 부분을 오일에 농축하였다. 이 오일을 디에틸 에테르로 처리하여 초기-용출 레지오이성질체(155 mg)를 선택적으로 결정화하였다. 이 결정화로부터의 모액은 후기-용출 레지오이성질체가 풍부하였다.
초기-용출 이성질체
1H NMR (CDCl3) : d 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (1H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.90 (m, 1H) 6.85 (d, 2H) 6.59 (s, 1H), 6.45 (d, 2H) 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
C32H29O4S2의 고해상력 FABMS 이론수치 (MH+) : 541.1507. 실측치 : 541.1419
후기-용출 이성질체 :
1H NMR (CDCl3) : d 7.90 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.24 (1H), 7.08 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.74 내지 6.71 (d, 2H) 6.70 (d, 2H), 6.55 (d, 2H) 6.21 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
FDMS : m/z = 540 (m+)
실시예 11
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
실시예 10에 기술한 바대로 제조한 화합물(초기-용출 이성질체)을 환류된 톨루엔 (1.5 mL)중의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(4.2 mg) 용액에 첨가하였다. 6 시간 후에, 메탄술폰산(7.5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가의 1 시간 후에, 반응 혼합물을 상온까지 냉각되도록 놓아두었다. 생성 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 HPLC로 분석하여, 표제 화합물의 원위치 수율 71.1 %를 나타내었다.
실시예 12
6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 1,2-디클로로에탄 용매화물
A. 에틸 4-(2-피페리디노에톡시)벤조에이트의 제조
에틸 4-하이드록시벤조에이트(8.31 g), 1-(2-클로로에틸)피페리딘 모노하이드로클로라이드(10.13 g), 칼륨 카르보네이트(16.59 g) 및 메틸 에틸 케톤(60 mL)의 혼합물을 80 ℃까지 가열하였다. 1 시간 후, 혼합물을 약 55 ℃까지 냉각하고 추가의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 모노하이드로클로라이드(0.92 g)로 처리하였다. 생성 혼합물을 80 ℃까지 가열하였다. 반응을 실리카 겔 플레이트 및 에틸 아세테이트/아세토니크릴/트리에틸아민(10:6:1, v/v)를 사용하여 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 모니터하였다. 추가분의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드를 출발 4-하이드록시벤조에이트 에스테르를 소비할 때까지 첨가하였다. 반응의 완료되었을 때, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 처리하고 상온까지 냉각되도록 놓아두었다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 30 ℃ 및 40 mmHg 진공에서 농축하였다. 생성 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 4-(2-피페리디노에톡시)벤조산 하이드로클로라이드의 제조
실시예 12A에 기술한 바대로 제조한 메탄올(30 mL)중의 화합물(약 13.87 g)의 용액을 5 N 수산화 나트륨(15 mL)로 처리하고, 40 ℃까지 가열하였다. 4.5 시간 후에, 물(40 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 5 내지 10 ℃까지 냉각하고 농축된 염산(18 mL)를 천천히 첨가하였다. 표제 화합물은 산성화 동안 결정화되었다. 이 결정 생성물을 여과로 모집하고, 40 내지 50 ℃ 진공에서 건조하여 수율 83 %로 표제 화합물을 얻었다. 융점은 270 내지 271 ℃였다.
C. 4-(2-피페리디노에톡시)벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드의 제조
실시예 12B에 기술된 바대로 제조한 화합물(30.01 g)의 용액과 메틸렌 클로라이드(500 mL)중의 디메틸포름아미드(2 mL)를 30 내지 35 분에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(10.5 mL)로 처리하였다. 약 18 시간 동안 교반한 후, HPLC 분석으로 반응의 완성도를 평가하였다. 출발 카르복실산이 존재하는 경우 추가의 옥살릴 클로라이드를 첨가할 수 있다. 반응이 완료되었을 때, 반응 용액을 건조상태 진공에서 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(200 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 건조상태로 증발시켰다. 이 용해/증발 과정을 반복하여 고체로서의 표제화합물을 제조하였다.
D. 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 하이드로클로라이드 1,2-티클로로에탄 용매화물의 제조
실시예 8 또는 9에 기술한 바대로 제조한 화합물(2.92 g), 실시예 12C에 기술한 바대로 제조한 화합물(3.45 g) 및 1,2-디클로로에탄(52 mL)의 혼합물을 약 0 ℃까지 냉각하였다. 삼염화 붕소 가스를 차가운 눈금 실린더(2.8 mL)에 농축하고 상기에 기술한 냉 혼합물에 첨가하였다. 0 ℃에서 8 시간 후, 반응 혼합물을 추가의 삼염화 붕소(2.8 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 35 ℃까지 가열하였다. 16 시간 후, 반응이 완료되었다.
20 분 이상에 걸쳐 메탄올(30 mL)을 반응 혼합물로 처리하여 환류시켰다. 생성된 슬러리를 25 ℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 결정 생성물을 여과하고, 냉 메탄올(8 mL)로 세척하고, 40 ℃ 진공에서 건조하여 표제 화합물 5.14 g을 제조하였다. 융점은 225 ℃였다.
농도 (HPLC) : 86.8 %
1,2-디클로로에탄(가스 크로마토그래피) : 6.5 %
실시예 13
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔(20 mL)중의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(1.05 g)의 용액을 가열하여 환류시키고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)에 집적되도록 하여 물을 제거하였다. 실시예 7에 기술한 바대로 제조한 톨루엔(9 mL)중의 레지오이성질체 화합물(780 mg)의 용액을 10 분에 걸쳐 환류된 용액에 첨가하였다. 1 시간 후에, 반응 용액을 에탄올(10 mL)로 처리하고 생성 혼합물을 상온까지 냉각되도록 놓아두었다. 생성 슬러리를 상온에서 교반하였다. 약 18 시간 후에, 혼합물을 여과하여 표제 화합물 149 mg을 제조하였다. 융점은 199 내지 200 ℃였다.
C16H14O2S에 대한 계산치 : C, 71.09; H, 5.22. 실측치 : C, 71.05; H, 5.22.
실시예 14
E 및 Z-4,4'-디메톡시스틸베닐 에틸 디술파이드
실시예 4에 기술한 바대로 제조한 톨루엔(54 mL)중의 레지오이성질체 화합물(1.83 g)을 에탄티올(0.433 mL) 및 트리에틸아민(0.175 mL)로 처리하였다. 상온에서 약 2.5 시간 후에, 반응 용액을 진공에서 건조상태까지 증발시켜 레지오이성질체 혼합물을 제조하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하고, 에틸 아세테이트/헥산(9:1)으로 용리시켜 5.7:1의 E/Z 레지오이성질체 혼합물로서 표제 화합물 1.14 g을 제조하였다.
C18H20O2S2에 대한 계산치 : C, 65.03; H, 6.06. 실측치 : C, 65.32; H, 6.28.
E 이성질체
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.35 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.39 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)
C13NMR (d6-벤젠) : d 160.09, 159.16, 135.95, 131.71, 130.61, 130.16, 129348, 126.88, 114.54, 113.99, 54.64, 54.61, 32.29, 14.33
Z 이성질체 :
1H NMR (d6-벤젠) : d 7.67 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.26 (q, 2H), 0.94 (t, 3H)
C13NMR (d6-벤젠, 8 ℃) : d 159.98, 159.53, 137.58, 134.03, 132.79, 131.69, 130.45, 113.91, 113.87, 54.79, 54.73, 32.61, 14.25
실시예 15
6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜
톨루엔(20 mL)중의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(1.21 g)의 용액을 가열하여 환류시키고, 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap)에 집적되도록 하여 물을 제거하였다. 실시예 14에 기술한 바대로 제조한 톨루엔(9 mL)중의 레지오이성질체 화합물(685 mg, 5.7:1의 레지오이성질체 혼합물)의 용액을 1.8 시간에 걸쳐 환류된 용액에 첨가하였다. 혼합물의 분리를 HPLC를 사용하여 분석하여, 표제 화합물의 원위치 수율 23.2 %를 나타내었다.
Claims (42)
- 화학식 (III)의 화합물화학식 III상기 식에서,R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R4는 OSi(R)3, NR5R6또는 SR8이고,각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,R8은 C1-C6알킬, 알킬 또는 아릴알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고, R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 화합물.
- 제2항에 있어서, R4가 OSi(R)3이고, 각각의 R이 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
- 제3항에 있어서, R4가 OTMS, OTES, OTIPS, ODMIPS, ODEIPS, OTDS, OTBDMS, OTBDPS, OTBS, OTPS, ODPMS 또는 OTBMPS인 화합물.
- 제4항에 있어서, R4가 OTMS, OTES, ODMIPS, ODEIPS, OTBDMS, OTBS 또는 OTPS인 화합물.
- 제5항에 있어서, R1및 R2가 C1-C4알콕시인 화합물.
- 제6항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R4가 OTMS인 화합물.
- 제2항에 있어서, R4가 NR5R6이고, R5및 R6가 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6가 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화합물.
- 제8항에 있어서, R5및 R6가 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 아릴알킬이거나, R5및 R6가 질소 원자와 함께 피페리딘 및 피롤리딘으로부터 선택되는 고리를 형성하는 화합물.
- 제9항에 있어서, R1및 R2가 C1-C4알콕시인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R5및 R6가 메틸인 화합물.
- 제10항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R5가 수소이고, R6가 벤질인 화합물.
- 제2항에 있어서, R4가 SR8이고, R8이 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
- 제13항에 있어서, R8이 C1-C6알킬 또는 아릴알킬인 화합물.
- 제14항에 있어서, R8이 C1-C6알킬인 화합물.
- 제15항에 있어서, R1및 R2가 C1-C4알콕시인 화합물.
- 제16항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R8이 에틸인 화합물.
- (1) 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 단계, (2) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 화학식 HNR5R6의 아민과 임의로 반응시키는 단계, 또는 (3) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 아민 염기의 존재하에 화학식 HSR8의 메르캅탄과 임의로 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법.화학식 III화학식 II화학식 IV상기 식에서,R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R3는 열불안정성 또는 산불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,R4는 OSi(R)3, NR5R6또는 SR8이고,각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 아릴알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,R7은 OSi(R)3이고,R8은 C1-C6알킬, 알릴 또는 아릴알킬이다.
- 제18항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시키는 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법.화학식 IV화학식 II상기 식에서,R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R3는 열 불안전성성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,R7은 OSi(R)3이고,각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
- 제19항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고, R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 방법.
- 제20항에 있어서, R7이 OTMS, OTES, OTIPS, ODMIPS, ODEIPS, OTDS, OTBDMS, OTBDPS, OTBS, OTPS, ODPMS 또는 OTBMPS인 방법.
- 제21항에 있어서, 실릴화제가 비스(트리알킬실릴)우레아 또는 헥사알킬디실릴잔과 촉매량의 클로로트리알킬실란의 배합물이고, R이 C1-C6알킬인 방법.
- 제22항에 있어서, 실릴화제가 비스(트리알킬실릴)우레아이고, R이 메틸인 방법.
- 제23항에 있어서, R3이 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기인 방법.
- 제24항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3가 t-부틸인 방법.
- 제18항에 있어서, (1) 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 단계, 및 (2) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 화학식 HNR5R6의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법.화학식 V화학식 II화학식 IV상기 식에서,R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,R7은 OSi(R)3이고,각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
- 제26항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고, R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 방법.
- 제27항에 있어서, 실릴화제가 비스(트리메틸실릴)우레아이고, R이 메틸인 방법.
- 제28항에 있어서, R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기인 방법.
- 제29항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3가 t-부틸인 방법.
- 제30항에 있어서, R5및 R6가 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 아릴인 방법.
- 제31항에 있어서, R5및 R6가 메틸이거나, R5가 수소이고 R6가 벤질인 방법.
- 제18항에 있어서, (1) 화학식 (II)의 화합물을 실릴화제와 반응시켜 화학식 (IV)의 술페네이트 실릴 에스테르를 제조하는 단계, 및 (2) 상기 술페네이트 실릴 에스테르를 아민 염기의 존재하에 화학식 HSR8의 메르캅탄과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (XIV)의 화합물의 제조 방법.화학식 XIV화학식 II화학식 IV상기 식에서,R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R3는 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬, C4-C10알케닐 또는 아릴(C1-C10알킬)기이고,R7은 OSi(R)3이고,각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,R8은 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
- 제33항에 있어서, R1이 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시이고, R2가 수소, C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 방법.
- 제34항에 있어서, 아민 염기가 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘인 방법.
- 제35항에 있어서, 실릴화제가 비스(트리메틸실릴)우레아이고, R이 메틸인 방법.
- 제36항에 있어서, R3가 열 불안전성 또는 산 불안정성 C2-C10알킬기인 방법.
- 제37항에 있어서, 아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
- 제38항에 있어서, R1및 R2가 메톡시이고, R3가 t-부틸인 방법.
- 제39항에 있어서, R8이 C1-C6알킬인 방법.
- 제40항에 있어서, R8이 에틸인 방법.
- (a) 산 촉매의 존재하에 화학식 (III)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I)의 벤조티오펜 화합물을 제조하는 단계, (b) 상기 벤조티오펜 화합물을 BX'3(여기서, X'은 클로로 또는 브로모임)의 존재하에 화학식 (XII)의 아실화제로 아실화시키는 단계, (c) R1및(또는) R2가 C1-C4알콕시 또는 아릴알콕시인 경우, 단계 (b)의 아실화 생성물의 페놀기 하나 이상을 추가의 BX'3(여기서, X'은 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시켜 탈알킬화시키는 단계, 및 임의로 (d) 화학식 (XIII)의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하는, 화학식 (XIII)의 화합물을 제조 방법.화학식 XIII화학식 III화학식 I화학식 XII상기 식에서,R1은 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R2는 수소, C1-C4알콕시, 아릴알콕시, 할로 또는 아미노이고,R4는 OSi(R)3, NR5R6또는 SR8이고,각각의 R은 독립적으로 C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고,R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린 또는 헥사메틸이민으로부터 선택되는 고리를 형성하고,R8은 C1-C6알킬, 알릴 또는 아릴알킬이고,R9는 수소, 할로, 아미노 또는 하이드록실이고,R10은 수소, 할로, 아미노 또는 하이드록실이고,R11및 R12는 독립적으로 C1-C4알킬이거나 R11및 R12는 인접한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노 및 모르폴리노로 구성되는 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하고,R13은 클로로, 브로모 또는 하이드록실이고,HX는 HCl 또는 HBr이다.
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