EA000606B1 - Производные винилсульфеновых кислот и способ их получения - Google Patents
Производные винилсульфеновых кислот и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA000606B1 EA000606B1 EA199800026A EA199800026A EA000606B1 EA 000606 B1 EA000606 B1 EA 000606B1 EA 199800026 A EA199800026 A EA 199800026A EA 199800026 A EA199800026 A EA 199800026A EA 000606 B1 EA000606 B1 EA 000606B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- compound
- alkoxy
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 68
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 12
- SLAWTOLLPNIOGD-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylethene Chemical class OSC=C SLAWTOLLPNIOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 145
- -1 pyrroimidine Chemical compound 0.000 claims abstract description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 94
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 17
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 14
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical group C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 76
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 47
- CEUFDOMMNXNEDK-UHFFFAOYSA-N sulfanyloxysilane Chemical class [SiH3]OS CEUFDOMMNXNEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 14
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfinylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)CC1=CC=CC=C1 HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003450 sulfenic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTHNLJKKOGLUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(benzhydrylsilyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)[SiH2]NC(=O)N[SiH2]C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OTHNLJKKOGLUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAOIWIMUZBFBAE-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(triphenylsilyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC(=O)N[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAOIWIMUZBFBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGVBWVXGSDJWAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[diethyl(propan-2-yl)silyl]urea Chemical compound CC[Si](CC)(C(C)C)NC(=O)N[Si](CC)(CC)C(C)C PGVBWVXGSDJWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYYWHNBEBYFKEZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[dimethyl(propan-2-yl)silyl]urea Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C(C)C PYYWHNBEBYFKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfanylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)C)C=C1 DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFLQJVJEWLQFHI-TWGQIWQCSA-N COC1=CC=C(C=C1)/C=C\C2=C(C(=C(C=C2)OC)[Si](C)(C)C)SO Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)/C=C\C2=C(C(=C(C=C2)OC)[Si](C)(C)C)SO PFLQJVJEWLQFHI-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N [(Z)-2-[(Z)-2-phenylethenyl]sulfinylethenyl]benzene Chemical class O=S(\C=C/c1ccccc1)/C=C\c1ccccc1 HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VYWJFFUJSLRRPW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(triethylsilyl)urea Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)N[Si](CC)(CC)CC VYWJFFUJSLRRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJNUXFVRBCIZTD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[hexyl(dimethyl)silyl]urea Chemical compound CCCCCC[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)CCCCCC ZJNUXFVRBCIZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPFXZLNBOKFILH-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[tert-butyl(dimethyl)silyl]urea Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C(C)(C)C CPFXZLNBOKFILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLSUBMXIZBYHL-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[tert-butyl(diphenyl)silyl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)NC(=O)N[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HRLSUBMXIZBYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKYFMZUARXLJV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[tri(propan-2-yl)silyl]urea Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)NC(=O)N[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C FEKYFMZUARXLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfinylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)C(C)(C)C)C=C1 CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical class S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- PDXIRRHBYATHAH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-sulfanylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1S PDXIRRHBYATHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC=C2S1 KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKJKOKZNWMOXPN-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)NC(=O)N Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)NC(=O)N ZKJKOKZNWMOXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAKDFLUCWKAHR-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl]urea Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)NC(N)=O NPAKDFLUCWKAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRORNVDHZREHC-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(diphenyl)silyl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](NC(N)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NFRORNVDHZREHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SVKJOUIZQRKDAI-UHFFFAOYSA-N difluoromethanesulfinic acid;zinc Chemical compound [Zn].OS(=O)C(F)F.OS(=O)C(F)F SVKJOUIZQRKDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical class C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUUDCWEKWOMFA-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-yl-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)N1C=CN=C1 OCUUDCWEKWOMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N raloxifene core Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2S1 MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZUJHPDSXDJCNNL-UHFFFAOYSA-N triethylsilylurea Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(N)=O ZUJHPDSXDJCNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylurea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(N)=O AATYKEFFPLPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/08—Sulfenic acids; Derivatives thereof
- C07C313/18—Sulfenamides
- C07C313/20—Sulfenamides having sulfur atoms of sulfenamide groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относится к новым производным винилсульфеновых кислот и новому способу их получения. Эти соединения используются для синтеза бензо [Ь]тиофенов, особенно 2арилбензо [Ь]тиофенов.
Бензо [Ь]тиофены получают многими различными синтетическими способами. Одним из самых широко используемых способов является циклизация о-меркаптокоричных кислот. Этот способ ограничен получением бензо[Ь]тиофен2- карбоксилатов. 2-Фенилбензо[Ь]тиофены получают циклизацией диалкилацеталей 2фенилтиоацетальдегида, катализируемой кислотой. Незамещенные бензо[Ь]тиофены получают каталитической конденсацией стирола и серы.
3- Замещенные бензо[Ь]тиофены получают циклизацией ариптиометилкетонов, катализируемой кислотой; однако, этот способ ограничен получением 3-алкилбензо[Ь]тиофенов. См. Campaigne, Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, in Comprehensive Hetercyclic Chemistry (Katritzky and Rees, eds.), Volume IV, Part III, 863-934 (1984). 3Хлор-2-фенил-бензо[Ь]тиофен получают реакцией дифенилацетилена с дихлоридом серы. Barton and Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970). Бензо[Ь]тиофены также получают пиролизом стирилсульфоксидов. Однако, низкие выходы и экстремально высокие температуры делают этот способ неприемлемым для синтезов в промышленном масштабе. См. Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975).
Полагают, что сульфеновые кислоты являются ключевыми полупродуктами многих химических реакций; однако, существует очень мало примеров выделения этих соединений. См. Shelton and Davis, J. Am. Chem. Soc.,89 (3), 718719 (1968) и Davis и др., J. Am. Chem. Soc., 100, 2844 (1 978). Сульфеновые кислоты получают in situ и внутримолекулярно или межмолекулярно циклизуют с олефинами и ацетиленами. Смотри, Maz-zanti и др., J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 3299-3004 (1944) и Davis и др., J. Org. Chem., 45, 1650-1653 (1980). Ряд триметилсилиларенсульфенатов получают из соответствующих Nбензилиденаренсульфинамидов; однако, выходы триметилсилильных эфиров обычно очень низки. Davis и др., J. Org. Chem., 45, 1650-1653 (1980).
Получение 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофенов описано в патентах США № 4 133 814 и 4 380 635. Одним из способов, описанных в этих патентах, является катализируемая кислотой внутримолекулярная циклизация/перегруппировка (3-метоксифенилтио)-4метоксиацетофенона. Реакция этого исходного соединения в неразбавленной полифосфорной кислоте при от примерно 85°С до примерно 90°С дает приблизительно 3:1 смесь региоизомеразных продуктов: 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофен и 4-метокси-2-(4метоксифенил)бензо [Ь]тиофен. Эти изомерные бензо[Ь]тиофены соосаждаются из реакционной смеси, давая смесь, содержащую оба соединения. Чтобы получить индивидуальный изомер, региоизомеры должны быть разделены, такими методами как хроматография или фракционная кристаллизация. Следовательно, в настоящее время существует необходимость в эффективном и региоселективном синтезе 2арилбензо[Ь]тиофенов из легко доступных исходных материалов.
Настоящее изобретение относится к новым производным винилсульфеновых кислот: новым силиловым эфирам сульфеновых кислот, сульфенамидам и дисульфидам, и к способу получения производных винилсульфеновых кислот. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
в которой
R1 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет собой водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R4 - OSi(R)3, NR5R6 или SR8;
каждый R, независимо, представляет С1С6-алкил, арил или арилалкил;
R5 и R6, независимо, представляют водород, С1-С6-алкил, арилалкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина; и
R8 представляет С1-С4-алкил, арил или арилалкил.
Следовательно, настоящее изобретение включает индивидуальные изомеры Е и Z или их смеси формулы III. Эти Е и Z региоизомеры представлены следующими структурами:
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения силилсульфенатов, сульфенамидов и дисульфидов. Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы III
III в которой
Ri представляет водород, С(-Сгалкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R4 представляет OSi(R)3, NR5R6 или SR8; каждый R, независимо, представляет С1-С4алкил, арил или арилалкил;
R5 и R6, независимо, представляет водород, С1-С6-алкил, арилалкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина; и
R8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил;
который включает:
(1) реакцию соединения формулы II
в которой R1 и R2 определены выше, и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил (С1-С10) алкил; с силилирующим реагентом с получением силилсульфенатов формулы IV
в которой
R1 и R2 определены выше;
R7 представляет OSi(R)3; и каждый R, независимо, представляет С1С6-алкил, арил или арилалкил;
(2) необязательно реакцию полученного силилсульфената с амином формулы HNR5R6, в которой R5 и R6 определены выше; или (3) необязательно реакцию силилсульфената с меркаптаном формулы HSR8, в которой R8 определен выше, в присутствии аминного основания.
Одним из объектов настоящего изобретения является способ получения силилсульфенатов формулы IV. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы IV
в которой
R, представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R7 представляет OSi(R)3, каждый R, независимо представляет С1-С6алкил, арил или арилалкил, который включает реакцию соединения формулы II
в которой R1 и R2 определены выше, и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил,
С4-С10 представляет алкенил или арил(С1С10)алкил; с силилирующим реагентом.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения сульфенамидов формулы V, в частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы V
в которой
R1 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R5 и R6, независимо представляют водород, С1-С6-алкил, арилалкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина, который включает:
(1 ) реакцию соединения формулы II:
в которой R1 и R2 определены выше, и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил (С1-С10)алкил; с силилирующим реагентом с получением силилсульфената формулы IV
в которой
R1 и R2 определены выше;
R7 представляет OSi(R)3; и каждый R, независимо, представляет С1С6-алкил, арил или арилалкил;
(2) реакцию полученного силилсульфената с амином формулы HNR5R6, в которой R5 и R6 определены выше.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения дисульфидов формулы XIV. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы XIV
в которой
Ri представляет водород, СгС4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил, который включает (1) реакцию соединения формулы II:
в которой R1 и R2 определены выше, и
R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил;
с силилирующим реагентом с получением силилсульфената формулы IV
в которой
R1 и R2 определены выше;
R7 представляют OSi(R)3; и каждый R, независимо представляет С1-С6алкил, арил или арилалкил; и (2) реакцию полученного силилсульфената с меркаптаном формулы HSR8, в которой R8 определен выше, в присутствии аминного основания.
Другим объектом изобретения является способ синтеза соединения формулы XIII
в которой R9 представляет водород, галоген, аминогруппу или гидроксигруппу;
R1 0 представляет водород, галоген, аминогруппу или гидроксигруппу;
R11 и R12, независимо друг от друга представляют С1-С4-алкил, или R11 и R12 вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидино, пиперидино, гексаметиленимино и морфолино; и
НХ является НШ или НВг, который включает:
(а) циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы III
в которой
R1 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;
R4 представляет OSi(R)3, NR5R6 или SR8; каждый R, независимо представляет С1-С4алкил, арил или арилалкил;
R5 и R6, независимо представляет водород,
С1-С6-алкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина; и
R8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил;
с получением бензотиофенового соединения формулы I
в которой R1 и R2 определены выше;
(б) ацилирование указанного бензотиофенового соединения ацилирующим реагентом формулы XII
XII в которой
R11 и R12 и НХ определены выше; и
R13 представляет хлор, бром или гидроксигруппу, в присутствии ВХ'3, в котором X' представляет хлор или бром;
(в) если R1 и/или R2 представляет С1-С4алкоксигруппу или арилоксигруппу, деалкилирование одной или нескольких фенольных групп продукта ацилирования со стадии (б) реакцией с дополнительным количеством ВХ'3, в котором X' определен выше; и (г) выделение соединения формулы XIII.
Термин кислотный катализатор обозначает кислоту Льюиса или кислоту Бренстеда. Типичными кислотами Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Типичные кислоты Бренстеда включают неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислота; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфокислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1 -нафталинсульфоновая, 1-бутансульфоновая, этансульфоновая,
4-этилбензолсульфоновая, 1 -гексансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфо7 новая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты;
и полимерные арилсульфокислоты, такие как Нафион1''. Амберлистк или Амберлитк. Предпочтительными кислотами для использования в катализировании процессов настоящего изобретения являются сульфоновые или полимерные сульфоновые кислоты. Более предпочтительно, кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является птолуолсульфоновая кислота.
Термин (Д-Сд-алкоксигруппа обозначает группы, такие как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, нбутоксигруппа, трет-бутоксигруппа и подобные группы. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или иоду.
Термин С1-С6-алкил обозначает нормальную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода. Типичные С1-С6-алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, 2-метилпентил и подобные группы. Термин С1-С4-алкил обозначает нормальную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от одного до четырех атомов углерода и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и третбутил.
Термин арил обозначает группы, такие как фенил и замещенный фенил. Термин замещенный фенил обозначает фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы. С1-С4-алкила, С1 -С4-алкоксигруппы, трихлорметила и трифторметила. Примеры замещенной фенильной группы включают 4-хлорфенил, 2,6дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4фторфенил, 2-фторфенил, 4-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, 3нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,4-динитрофенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4пропилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2,3-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилфенил, 2-фтор-5метилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5бис (трифторметил)фенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-гидрокси-3-метилфенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил, 2-метил-4-нитрофенил, 4-метокси-2нитрофенил и другие.
Термин арилалкил обозначает С1-С4алкильную группу, замещенную одной или несколькими арильными группами. Представители этой группы включают бензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил (такой, как пхлорбензил, п-бром-бензил, п-иодбензил), 1фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4фенилбутил, 2-метил-2-фенилпропил, (2,6дихлорфенил)метил, бис(2,6-дихлорфенил) метил, (4-гидроксифенил)метил, (2,4динитрофенил)метил, дифенилметил, трифенилметил, (п-метоксифенил)дифенилметил, бис(п-метоксифенил)метил, бис(2-нитрофенил) метил и другие.
Термин арилалкокси обозначает С1-С4алкоксигруппу, замещенную одной или несколькими арильными группами. Представители этой группы включают бензилокси, онитробензилокси, п-нитробензилокси, п-галогенбензилокси (такой как п-хлорбензилокси, пбромбензилокси, п-иодбензилокси), 1 -фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4фенилбутокси, 2-метил-2-фенилпропокси, (2,6дихлорфенил)метокси, бис(2,6-дихлорфенил) метокси, (4-гидроксифенил)метокси, (2,4динитрофенил)метокси, дифенилметокси, трифенилметокси, (п-метоксифенил)дифенилметокси, бис(п-метоксифенил)метил, бис(2-нитрофенил)метокси и другие.
Термин термически или кислотонеустойчивый С2-С1о-алкил, С4-С1о-алкенил или арил(С1-С10)алкил обозначает группу, которая легко отщепляется от сульфоксидной (SO) группы при нагревании или обработке кислотным катализатором.
Термически или кислотонеустойчивые С2С1о-алкильные группы имеют нормальную или разветвленную алкильную цепь, имеющую от двух до десяти атомов углерода и имеющую, по меньшей мере, один атом водорода в положении бета. Типичные термически или кислотнонеустойчивые С2-С1 о-алкилы включают этил, нпропил, изопропил, 1,1-диметилпропил, нбутил, втор-бутил, трет-бутил, 1,1диметилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1метилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,4-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, нпентил, 1-метил-пентил, 2-метилпентил, 3метилпентил, 4-метилпентил, н-гексил и другие.
Термически или кислотонеустойчивые С4С1о-алкенильные группы имеют нормальные или разветвленные алкенильные цепи, имеющие от четырех до десяти атомов углерода, по меньшей мере, одно место ненасыщенности и либо бета-водород, либо дельта-водород. Типичные термически или кислотнонеустойчивые С4-С1о-алкенильные группы включают 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2бутенил, 2-метил-3-бутенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 2-метил3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-49 пентенил, 4-метил-4-пентенил, 2-гексенил, 3гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и другие.
Термин термически или кислотонеустойчивый арил(СгС10)алкил представляет термически или кислотонеустойчивые С2-С10-алкильные группы, дополнительно содержащие одну или несколько арильных групп и арилзамещенные метильные группы. Типичные арил(С1С10)алкильные группы включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, п-метоксибензип, 2фенилэтил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и другие.
Одна группа соединений настоящего изобретения является силилсульфенатами. В частности, соединения формулы III, где R4 представляет OSi(R)3 и каждый R, независимо друг от друга, является С1-С6-алкилом, арилом ипи арилалкилом, и соединения формулы IV являются силилсульфенатами. Предпочтительные силилсульфенаты названы с помощью аббревиатуры по номенклатуре, известной в химии, как показано в следующей таблице.
Таблица 1
Аббревиатура | Силильная группа |
ТМС | Триметилсилил |
ТЭС | Триэтилсилил |
ТИПС | Триизопропилсилил |
ДМИПС | Диметилизопропилсилил |
ДЭИПС | Диэтилизопропилсилил |
ДМГС | Диметилгексилсилил |
ТБДМС | Трет-бутилдиметилсилил |
ТБДФС | Трет-бутилдифенилсилил |
ТБС | Трибензилсилил |
ТФС | Трифенилсилил |
ДФМС | Дифенилметилсилил |
ТБМФС | Трет-бутилди(метоксифенил)силил |
Термин силилирующий реагент обозначает соединение или комбинацию соединений, используемых для превращения промежуточной сульфеновой кислоты в силилсульфенаты.
Типичные силилирующие реагенты включают бис(триалкилсилил)мочевины, такие как 1 ,3-бис(триметилсилил)мочевины, ,3-бис(триэтилсилил)мочевина, 1 ,3-бис (диметилизопропилсилил)мочевина, ,3-бис(триизопропилсилил)мочевина, 1 ,3бис(диэтилизопропилсилил)мочевина, 1 ,3-бис (диметилгексилилсилил)мочевина и
1.3- бис(трет-бутилдиметилсилил)мочевина; бис(триарилсилил)мочевины, такие как 1,3бис(трифенилсилил)мочевина;
бис(диарилалкилсилил)мочевины, такие как 1,3-бис(дифенилметилсилил)мочевина и
1.3- бис(трет-бутилдифенилсилил)мочевина; и гексаалкилдисилилазаны, такие как гексаметилдисилилазан; или комбинация гексаалкилдисилилазана и каталитического количества триалкилсилилхлорида, такого как хлортриметилсилан.
Соединения формулы III существуют в двух региоизомерных формах, Е и Z. Эти E и Z региоизомеры представлены следующими
Исходные соединения для процессов настоящего изобретения могут быть получены различными способами. Один способ получения соединений формулы II показан на схеме 1 .
Обычно соединение формулы VII превращают в стирилсульфид реакцией с меркаптаном формулы HSR3 в присутствии кислоты Льюиса. Соединение формулы VIII затем окисляют в стирилсульфоксид формулы II.
Более подробно, соединение формулы VII, в которой R1 и R2 определены выше, обрабатывают кислотой Льюиса, такой как хлорид титана (IV). Эту реакцию проводят в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от примерно 0 до примерно 35°С. Через от примерно 15 мин до примерно одного часа реакционную смесь обрабатывают основанием амина и меркаптаном формулы HSR3, где R3 представляет термически или кислотонеустойчивую группу С2-С10-алкил, С4С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил. Предпочтительно меркаптан и основание амина добавляют в виде раствора в растворителе реакции. Представителем основания амина является триэтиламин. После добавления меркаптана и основания амина реакционную смесь нагревают до температуры от примерно 35°С до примерно 65°С, предпочтительно до примерно 50°С. Продукты этой реакции могут быть очищены с использованием методик, хорошо известных в химии, таких как кристаллизация или хроматография.
Соединение формулы VIII, где R1, R2 и R3 определены выше, затем окисляют с получением соединений формулы II. Подходящими окислителями для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и мхлорпероксибензойная кислота и пероксид водорода. Эту реакцию окисления обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорид углерода. Если в качестве окислителя используют перкислоту, реакцию обычно проводят при температуре от примерно -30°С до примерно 15°С, предпочтительно при примерно -20°С. Продукты реакции легко очищают перекристаллизацией. Если R3 является третбутилом, кристаллический продукт этой последовательности реакций является региоизомером Е формулы II.
Если R3 имеет третичный углерод, соединенный с атомом серы, то региоизомер Z соединений формулы II может быть получен селективно по второму пути, как показано на схеме 2.
Обычно, бензиловый спирт формулы IX, вводят в реакцию с меркаптаном формулы R3SH с получением бензилсульфида формулы X. Бензилсульфид вводят в реакцию с сильным основанием с образованием бензильного аниона, который конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации вводят в реакцию с ацилхлоридом и образовавшийся промежуточный продукт обрабатывают вторым сильным основанием для получения стирилсульфида формулы VIIIZ. Этот стирилсульфид затем окисляют окисляющим агентом с получением соединения IIZ.
Первой стадией синтеза Z-стирилсульфоксидных соединений является превращение бензилового спирта в бензилсульфид формулы X. Реакция соединения формулы IX, где R2 определен выше, с меркаптаном формулы R3SH, в которой R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10алкенил или арил(С1-С10)алкил, имеющий третичный атом углерода соседний с атомом серы, в присутствии кислоты Льюиса дает бензилсульфид формулы X. Подходящими кислотами Льюиса для этого превращения являются бромид цинка, хлорид цинка, иодид цинка, хлорид железа, хлорид титана (IV), трихлорид алюминия и трибромид алюминия, предпочтительно иодид цинка. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как 1 ,2дихлорэтан или метиленхлорид. Если реакцию проводят при комнатной температуре, то реакция завершается через 18 ч.
Бензилсульфид вводят в реакцию с сильным основанием с образованием бензильного аниона. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и третбутоксид калия; гидрид натрия; и литийалкилы, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, вторбутиллитий и метиллитий. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является н-бутиллитий. Предпочтительным растворителем для этой реакции является тетрагидрофуран. Если в качестве сильного основания используют н-бутиллитий, то реакцию проводят при температуре от примерно -35°С до примерно -15°С.
Бензильный анион конденсируют с бензальдегидом с получением промежуточного продукта конденсации. Бензальдегид имеет общую формулу п^(С6Н4)СНО, в которой R1 представляет водород, С1-С4-алкоксигруппа, арилалкоксигруппа, галоген или аминогруппа. Предпочтительно, получают бензильный анион и продукт конденсации образуют in situ добавлением бензальдегида к холодному раствору бензильного аниона.
Продукт конденсации обрабатывают хлорангидридом кислоты с получением промежуточного соединения. Представители хлорангидридов кислот включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонихлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как ^^диметиламинокарбонилхлорид; предпочтительно сульфонилхлорид. Предпочтительно, метансульфонилхлорид добавляют к реакционной смеси вскоре после образования продукта конденсации.
Промежуточное соединение вводят в реакцию со вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы VIIIZ, где R1, R2 и R3 определены выше. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; и литийалкилы, такие как н-бутиллитий, третбутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является трет-бутоксид калия. Обычно, эту реакцию проводят при температуре от примерно 1 5°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Стирилсульфид окисляют с получением соответствующего стирилсульфоксида. Подходящими окисляющими агентами для этой реакции являются перкислоты,такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как третбутилпероксид; и пероксид водорода. Предпоч13 тительным окисляющим агентом является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно, метиленхлорид. Это окисление может быть проведено при температуре от примерно -40°С до примерно 0°С.
Альтернативно, если R3 имеет третичный атом углерода, соседний с атомом серы, бензилсульфидный промежуточный продукт (соединение формулы X) может быть использован для получения смеси Е и Z изомеров стирилсульфоксидов формулы II. Этот синтез изображен на схеме 3:
выше, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида. Этот бензилсульфоксид вводят в реакцию с сильным основанием и образующийся анион конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации вводят в реакцию с хлорангидридом кислоты и образовавшееся промежуточное соединение вводят в реакцию со вторым сильным основанием с получением стирилсульфоксида.
Бензилсульфид формулы X, в которой R2 определен выше и R3 представляет термически или кислотонеустойчивый с С2-С10-алкил, С4С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил, имеющий тертичный атом углерода соседний с атомом серы, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида формулы XI.
Подходящими окисляющими агентами для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как трет-бутилпероксид; и пероксид водорода. Предпочтительно окисляющим агентом является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1 ,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно при температуре от примерно -35°С до примерно 5°С.
Бензилсульфоксид, соединение формулы XI, в которой R2 и R3 определены выше, вводят в реакцию с сильным основанием с получением бензильного аниона. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; и литийалкилы, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этого превращения является н-бутиллитий. Реакцию депротонирования проводят в сухом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1 ,2-диметоксиэтан, при температуре примерно -25°С.
Бензильный анион конденсируют, без выделения, с бензальдегидным соединением формулы п^^СбНДСНО, в котором R1 определен выше. Предпочтительно добавляют примерно один эквивалент бензальдегида к холодному раствору, полученному как описано в предшествующем параграфе. Полученная диастереомерная смесь продуктов конденсации может быть выделена или, предпочтительно, использована на следующей стадии без выделения.
Продукт конденсации реагирует с хлорангидридом кислоты с получением промежуточного соединения. Продукт конденсации, необязательно, обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий, и вводят в реакцию с хлорангидридом кислоты.Представители хлорангидридов кислот включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как N,Nдиметиламинокарбонилхлорид; предпочтительно, сульфонилхлорид. Хлорангидрид кислоты добавляют к холодной реакционной смеси и полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Предпочтительно метансульфонилхлорид добавляют к реакционной смеси вскоре после образования продукта конденсации, что избавляет от необходимости добавлять дополнительное основание.
Полученное промежуточное соединение вводят в реакцию со вторым сильным основанием с получением Е- и Z-стирилсульфоксида формулы II, где R1, R2 и R3 определены выше. Подходящие сильные основания для этой реакции элиминирования включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; и литийалкилы, такие как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является трет-бутоксид калия. Предпочтительно добавляют 20% избыток, такой как 1,2 эквивалента второго основания. Обычно, реакцию проводят при температуре от примерно 15°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены из соединений формулы II. Новые силилсульфенаты получают из стирилсульфоксидов как показано на схеме 4.
Обычно, силилсульфенаты, где R1, R2 и R7 определены выше и R3 - термически или кислотонеустойчивый С2-С1 о-алкил, С4-С10-алкени л или арил(С1-С10)алкил, получают реакцией соединения формулы II с силилирующим реагентом. Подходящие растворители для этой реакции включают бензол, толуол, ксилол и высококипящие галогенированные углеводородные растворители, имеющие точку кипения больше чем или равную 80°С, такие как 1,1,2трихлорэтан. Подходящие силилирующие реагенты включают бис(триалкилсилил) мочевины, такие как 1 ,3-бис(триметилсилил) мочевина, 1 ,3-бис(триэтилсилил)мочевина, 1 ,3-бис(диметилизопропилсилил)мочевина, 1 ,3-бис(триизопропилсилил)мочевина, 1 ,3-бис(диэтилизопропилсилил)мочевина, и 1,3-бис (трет-бутилдиметилсилил)мочевина; бис(триарилсилил) мочевины, такие как 1,3-бис(трифенилсилил)мочевина; бис(диалкиларилсилил)мочевины, такие как 1 ,3бис(дифенилметилсилил)мочевина и 1 ,3бис(трет-бутилдифенилсилил)мочевина; и гексаалкилдисилилазаны, такие как гексаметилдисилилазан;
или комбинацию гексаалкилдисилилазана и каталитического количества триалкилсилидхлорида, такого как триметилсилилхлорид.
Для лучших результатов, после завершения добавления, конечная концентрация соединения формулы II составляет примерно от 0,001 М до примерно 0,5 М. Предпочтительно используют небольшой избыток, такой как 1 0 процентов, силилирующего реагента. Эта реакция может быть проведена при от примерно 80°С до примерно 1 40°С в течение от примерно десяти минут до примерно двух часов. Поскольку Zизомер реагирует значительно быстрее соответствующего Е-изомера, то использование только Z-изомера в качестве исходного соединения требует меньше времени для полного превращения.
Новые сульфенамиды получают из силилсульфенатов как показано на схеме 5.
Обычно, силилсульфенат, где R1, R2 и R7 определены выше, получают из стирилсульфоксида и, предпочтительно без выделения или очистки, вводят в реакцию с амином формулы HNR5R6, где R5 и R6 определены выше. Обычно, получают силилсульфенат, реакционную смесь охлаждают до от примерно 0°С до примерно 50°С и обрабатывают амином. Предпочтительно используют один-два эквивалента амина. Превращение из силилового эфира в сульфенамид обычно завершается через примерно два-восемь часов. Полученные сульфенамиды могут быть очищены стандартными для органической химии методами, такими как хроматография на силикагеле.
Новые дисульфиды получают из силилсульфенатов как показано на схеме 6.
Обычно, силилсульфенат, где R1, R2 и R7 определены выше, получают из стирилсульфоксида и, предпочтительно без выделения и очистки, вводят в реакцию с меркаптаном формулы HSR8, где R8 определен выше, в присутствии аминного основания. Предпочтительно получают силилсульфенат, реакционному раствору дают охладиться до комнатной температуры и реакционную смесь обрабатывают раствором, содержащим меркаптан и аминное основание. Растворитель для получения раствора меркаптан/амин является тем же, что и растворитель для силилсульфенатсодержащей смеси. Типичные основания амина включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, морфолин, Nметилморфолин и коллидин. Превращение силилсульфената обычно завершается через примерно один-восемь часов. Образующиеся дисульфиды могут быть очищены стандартными для органической химии методами, такими как хроматография на силикагеле.
Промежуточные силилсульфенаты, сульфенамиды и дисульфиды полезны для синтеза 2арилбензо [^тиофенов как показано на схеме 7.
Обычно, силилсульфенаты, сульфенамиды или дисульфиды обрабатывают кислотными катализаторами с получением соединений формулы I. Подходящие кислотные катализаторы для этой реакции включают кислоты Льюиса или кислоты Бренстеда.
Типичными кислотами Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Типичные кислоты Бренстеда включают неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислота, карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты; сульфокислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1 -нафталинсульфоновая, 1-бутансульфоновая, этансульфоновая, 4этилбензолсульфоновая, 1 -гексансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфоновая, камфорсульфоновая, трифторметансульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфокислоты, такие как Нафионк, Амберлистк или Амберлитк. Более предпочтительными кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и птолуолсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является п-толуолсульфоновая кислота. Обычно, раствор кислотного катализатора в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол или высококипящем галогенированном углеводородном растворителе, таком как 1,1,2трихлорэтан, нагревают от примерно 80°С до примерно 140°С и обрабатывают раствором силилсульфената, сульфенамида или дисульфида в том же самом растворителе. Используют избыточное количество кислотного катализатора, предпочтительно три эквивалента кислоты. Для лучших результатов конечная концентрация исходного соединения составляет от примерно 0,01 М до примерно 0,2 М, предпочтительно 0,05 М. Кроме того, самые лучшие выходы получают, если силилсульфенат медленно добавляют к нагретому раствору кислоты в течение от примерно 1 5 мин до примерно трех часов. Для получения лучших результатов остаточную воду удаляют из реакционного раствора, используя насадку Дина-Старка и экстрактор Сокслета. Стирилсульфоксиды также используют для получения бензотиофенилстирилсульфида как показано на схеме 8.
Бензотиофенилстирилсульфиды, где Ri и R2 определены выше, получают из стирилсульфоксидов. Обычно, раствор стирилсульфоксида, где R1 и R2 определены выше и R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10алкил, С4-С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил, добавляют к раствору кислотного катализатора при температуре от примерно 100°С до примерно 140°С, причем кислотный катализатор определен выше. Концентрация кислотного катализатора зависит от конечной концентрации соединения формулы II и скорости добавления соединения формулы II. Если стирилсульфоксид присутствует в конечной концентрации примерно 0,2 М и добавляется в течение шести часов, то концентрация кислоты составляет примерно 0,002 М. Если стирилсульфоксид присутствует в конечной концентрации примерно 0,05 М и добавляется за 30 мин, то концентрация кислоты составляет примерно 0,025 М. Через примерно один-два часа в реакции присутствуют значительные количества соединений формулы VI. Длительное время реакции приводит к получению соединений формулы I.
Эти соединения формулы VI могут быть затем превращены в соединения формулы I обработкой дополнительным количеством кислоты, таким как от примерно 0,5 до примерно три эквивалента и нагреванием до примерно 1 00°С1 40°С. Концентрация соединения формулы VI находится в интервале от примерно 0,01 М до примерно 0,5 М. Подходящие растворители как для образования соединений формулы VI, так и для превращения их в соединения формулы 1 включают толуол, ксилол и 1 ,2-дихлорэтан.
Соединения формулы I полезны в качестве промежуточных соединений в синтезе ряда 3ароил-2-арилбензо[Ь]тиофенов. Патенты США № 4 133 814 и 4 418 068, которые включены сюда в качестве ссылки, описывают эти 3ароил-2-арилбензо[Ь]тиофены и способы их получения из соединений формулы I. Улучшенный синтез группы таких 3-ароил-2арилбензо[Ь]тиофенов из соединений формулы 1, в которой R1 и R2 представляет водород, С1С4-алкокси или арилалкоксигруппу, показан на схеме 9.
Соединение формулы I, в которой R1 и R2 представляют водород; С1-С4-алкокси- или арилалкоксигруппу, ацилируют соединением формулы XII, в которой R13 представляет хлор или гидроксигруппу, в присутствии трихлорида бора или трибромида бора; трихлорид бора предпочтителен. Реакцию можно проводить во мно19 гих органических растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3трихлорпропан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, 1,2дихлорбензол, хлорбензол и фторбензол. Предпочтительным растворителем для этого синтеза является 1,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при температуре от примерно -10°С до примерно 25°С, предпочтительно при 0°С.
Реакция лучше всего протекает при концентрации бензотиофена формулы I от примерно 0,2 М до примерно 1,0 М. Реакция ацилирования обычно завершается через примерно 2-8 ч.
Если Rj и/или R2 представляет С1-С4алкокси- или арилалкоксигруппу, ацилированный бензотиофен предпочтительно превращают в соединение формулы XIII, в которой R5 и/или R представляет гидроксигруппу, без выделения продукта из реакции ацилирования. Это превращение проводят добавлением дополнительного количества трихлорида бора или трибромида бора и нагреванием реакционной смеси. Предпочтительно два-пять мольных эквивалента трихлорида бора добавляют к реакционной смеси, наиболее предпочтительно три мольных эквивалента. Реакцию проводят при температуре от примерно 25°С до примерно 40°С, предпочтительно при 35°С. Реакция обычно завершается через примерно 4-48 ч.
Реакцию ацилирования или реакцию ацилирования/деалкилирования останавливают спиртом или смесью спиртов. Подходящие спирты для прекращения реакции включают метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно реакционную смесь ацилирования/деалкилирования добавляют к смеси этанола (этанол 3А) и метанола 95:5. Этанол ЗА может быть при комнатной температуре или нагрет до температуры кипения. Когда остановку реакции выполняют таким образом, соединение формулы XIII обычно кристаллизуется из полученной спиртовой смеси. Обычно используют 1,25-3,75 мл спирта на миллимоль бензотиофенового исходного материала.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Примеры не ограничивают объем настоящего изобретения и не должны быть так истолкованы. Все опыты проводились при положительном давлении сухого азота. Все растворители и реагенты использовались в том виде как были получены. Процентный состав, как правило, рассчитан на весовой (w/w) основе; за исключением растворителей для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), которые рассчитаны на объемной основе. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) и спектры 13С ядерного магнитного резонанса (13С ЯМР) получают на спектрометре Bruker AC-300 FINMR при 300, 135 МГц или при 75,469 МГц для протона и углерода, соответственно, или на спектрометре
GE QE-300 при 300,15 МГц. Флэшхроматографию на силикагеле выполняли как описано, Still et ак, используя Silica Gel 60 (230400 меш, E. Merk). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Элементные анализы на углерод, водород и азот выполняли на элементном анализаторе 440 Control Equipment Corporation. Элементные анализы на серу проводили на колориметрическом элементном анализаторе Brinkman. Точки плавления определяли в открытых стеклянных капиллярах на приборе для определения точки плавления Mel-Temp 11 или на автоматическом приборе Mettler FP62 и брали без поправки. Масс-спектры с полевой десорбцией (МСПД) получали на массспектрометрах Varian Instruments VG 70-SE или VG ZAB-3F. Масс-спектры высокого разрешения бомбардировкой свободными атомами (МСБСА) получали на масс-спектрометре Varian Instruments VG ZAB-2SE.
Выходы in situ 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ъ]тиофена определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) по сравнению с аутентичным образцом этого соединения, полученного известными способами. См. патент США № 4 133 814. Обычно образцы реакционной смеси разбавляли ацетонитрилом и разбавленные образцы анализировали ВЭЖХ с использованием колонки ZorbaxR RX-C8 (4,6 мм х 25 см) и УФ детектирования (280 нм). Для этих анализов использовали следующую линейно-градиентную систему растворителя.
Градиентная система растворителя
Время (мин) | А (%) | В (%) |
0 | 50 | 50 |
2 | 50 | 50 |
20 | 20 | 80 |
35 | 20 | 80 |
37 | 50 | 50 |
45 | 50 | 50 |
А: 0,01М водный раствор фосфата натрия (рН 2,0);
В: ацетонитрил.
Количество (процентное содержание) гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] -бензо [Ь]тиофена в кристаллическом материале (содержание) определяли следующим методом. Образец кристаллического твердого вещества (5 мг) отвешивали в 1 00 мл мерную колбу и растворяли в смеси 75 мМ калийфосфатного буфера (рН 2,0) и ацетонитрила 70/30 (об/об.). Аликвоту раствора (10 мл) анализировали ВЭЖХ с использованием колонки ZorbaxRRX-C8 (25 см х 4,6 мм (внут.диаметр), частица 5 м) и УФ детектирования (280 нм). Использовали следующую градиентную систему растворителя:
Градиентная система растворителя (содержание)
Время (мин) | А (%) | В (%) |
0 | 70 | 30 |
12 | 70 | 30 |
14 | 25 | 75 |
16 | 70 | 30 |
25 | 70 | 30 |
А: буфер 75 мМ КН2РО4 (рН 2,0); В: ацетонитрил.
Процентное содержание гидрохлорида 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена в образце рассчитывали с использованием площади пика, наклона (m) и отсекаемого отрезка (Ь) калибровочной кривой по следующему уравнению:
площадь пика - Ь объем образца (мл) % содержание =------------------------ x ---------------------------m вес образца (мг)
Количество (процентное) растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, присутствующего в кристаллическом материале определяли газовой хроматографией. Образец кристаллического твердого вещества (50 мг) отвешивали в мерную колбу объемом 10 мл и растворяли в растворе 2бутанола (0,025 мг/мл) в диметилсульфоксиде. Образец этого раствора анализировали на газовом хроматографе с использованием колонки DB Wax (30 мм х 0,53 мм (внутр. диаметр), (частица 1 м), скорости потока через колонку 1 0 мл/мин и пламенно-ионизационного детектирования. Колонку нагревали от 35 до 230°С за 12 мин. Количество растворителя определяли сравнением с внутренним стандартом (2бутанол).
Пример 1. Е-трет-Бутил(4,4'-диметоксистильбенил)сульфоксид.
А. Получение Е-трет-бутил(4,4'-диметоксистильбенил)сульфида.
Раствор дезоксианизоина (12,82 г) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывали хлоридом, титана (IV) (10,43 г). В течение добавления хлорида титана (IV) по каплям реакционную смесь охлаждали для поддержания температуры ниже 35°С. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 30°С. Через 30 мин эту смесь обрабатывали раствором 2-метил-2-пропантиола (6,76 мл) и триэтиламина (16,70 мл) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С. Через два часа смесь добавляли к 1 0% раствору карбоната натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные метиленхлоридные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 17,2 г масла, которое кристаллизуется после охлаждения до комнатной температуры. Кристаллический продукт перекристаллизовывали из горячего этанола с получением 12,3 г целевого соединения. Температура плавления 71-73°С.
Рассчитано для С^ЩЮ^; C 73,13; H 7,36; S 9,76.
Найдено: С 73,37; Н 7,51; S 9,87.
В. Получение Е-трет-бутил(4,4'-диметкосистильбенил)сульфоксида.
Кристаллическое соединение, полученное по примеру 1А, растворяли в толуоле (150 мл) и полученный раствор охлаждали до примерно -20°С. Холодный раствор обрабатывали перуксусной кислотой (32 вес.% в разбавленной уксусной кислоте, 1,24 г) в течение 10 мин. Полученную смесь экстрагировали насыщенным раствором сульфита натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептан с получением 14,11 г целевого соединения. Температура плавления 104°С (разл.).
Рассчитано для C20H24O3S: C 69,74; H 7,02; S 9,31.
Найдено: С 69,47; Н 7,04; S 9,54.
Пример 2. Z-трет-Бутил(4,4'-диметоксистильбенил)сульфоксид.
A. Получение трет-бутил(4-метоксибензил)сульфида.
Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорметане (1 20 мл) обрабатывали 2-метил-2-пропантиолом (9,92 мл), одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 1 8 ч реакцию разбавляли водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 14,4 г масла.
Ίΐ ЯМР (CDCl3): δ 7,28 (д, 2Н); 6,85 (д, 2Н); 3,77 (с, 3Н); 3,73 (с, 2Н); 1,36 (с, 9Н).
13С ЯМР (CDCl3): δ 130, 114, 56, 35, 32.
Рассчитано для C12H18OS: C 68,52; H 8,63.
Найдено: C 68,80; H 8,67.
B. Получение Z-трет-бутил(4,4'-диметкосистильбенил)сульфида.
Раствор соединения, полученного по примеру 2А (2,51 г) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до примерно -20°С. Холодный раствор обрабатывали раствором н-бутиллития в гексане (1,6 М, 7,47 мл) в течение 10 мин. Полученному раствору давали нагреться до примерно 0°С в течение 35 мин. Холодный раствор обрабатывали п-анисальдегидом (1,46 мл). Через 1 5 мин реакционный раствор обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,95 мл). Полученной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Через 45 мин реакционную смесь обрабатывали раствором трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 12,0 мл). Еще через 45 мин реакцию останавливали добавлением 1 Н соляной кислоты (12 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла (4,4 г).
‘H ЯМР (CDCl3): δ 7,95 (д, Н); 7,05 (с, Н); 6,9 (д,Н); 6,8 (дд, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 0,95 (с, 9Н).
13С ЯМР (CDCl3): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
С. Получение 2-трет-бутил(4,4'-диметоксистильбенил)сульфоксида.
Соединение примера 2В превращали в целевое соединение по методике, в основном описанной в примере 1В.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,61 (д, Н); 7,56 (д, Н); 7,1 (с, Н), 6,9 (дд, 2Н); 3,83 (с, 3Н); 1,05 (с, 9Н).
13C ЯМР (CDCl3): δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Рассчитано для C20H24O3S: C 69,74; Н 7,02.
Найдено: С 69,98; Н 6,94.
Пример 3. Е- и Z-трет-Бутил(4,4'-диметоксистильбенил)сульфоксид.
A. Получение трет-бутил(4-метоксибензил)сульфида.
Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорэтане (120 мл) обрабатывали 2-метил-2-пропантиолом (9,92 мл), одной порцией. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 1 8 ч реакцию разбавляли водой (100 мл) и метиленхлоридом (100 мл). Органическую фазу удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 14,4 г масла.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,28 (д, 2Н); 6,85 (д, 2Н); 3,77 (с, 3Н); 3,73 (с, 2Н); 1,36 (с, 9Н).
13С ЯМР (CDCl3): δ 130, 114, 56, 35, 32.
Рассчитано для C12H18OS: C 68,52; H 8,63.
Найдено: C 68,80; H 8,67.
B. Получение трет-бутил(4-метоксибензил) сульфоксида.
Раствор соединения, полученного как описано в примере 3А (14,4 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждали до примерно 5°С и холодный раствор обрабатывали перуксусной кислотой (32 вес .% в разбавленной уксусной кислоте, 14,2 мл) в течение 30 мин. После завершения добавления перуксусной кислоты реакционную массу обрабатывали насыщенным раствором хлорида натрия и бикарбонатом натрия. Органическую фазу удаляли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали до желтого остатка. Остаток обрабатывали гексаном (100 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 1 8 ч смесь фильтровали и твердые вещества промывали гексаном (100 мл). Сушка твердого материала в вакууме дает 14,07 г целевого соединения. Температура плавления 124-126°С.
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,26 (д, 2Н): 6,89 (д, 2Н); 3,79 (д, Н); 3,78 (с, ЗН); 3,58 (д, Н); 1,3 (с, 9Н).
13C ЯМР (CDCl3): δ 132, 114, 56, 53, 23.
Рассчитано для C12H18O2S: С 63,68; Н 8,02.
Найдено: С 63,72; Н 7,93.
С. Получение Е- и Z-трет-бутил(4,4'-диметоксистильбенил)сульфоксида.
Раствор соединения, полученного как описано в примере 3В, (10,0 г) в тетрагидро фуране (140 мл) охлаждали до примерно -30°С - -25°С (баня сухой лед/ацетон). Холодный раствор обрабатывали н-бутиллитием в циклогексане (1,6 М, 27,65 мл) в течение 25 мин. После перемешивания в течение 35 мин реакционную смесь обрабатывали п-анизальдегидом (5,4 мл). Баню сухой лед/ацетон удаляли и реакционной массе позволяли нагреваться до примерно 20°С. Смесь обрабатывали метансульфонилхлоридом (3,5 мл). Температура реакции поднималась от примерно 20 до примерно 35°С после добавления метансульфонилхлорида. Смесь охлаждали до примерно 25°С и обрабатывали раствором третбутоксида калия в тетрагидрофуране (1 М, 50,9 мл). После перемешивания в течение 35 мин реакцию обрабатывали 1Н соляной кислотой (51,0 мл). Фазы разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением масла (16,67 г). Этот материал использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. Спектры углеродного и протонного ЯМР подобны спектрам соединения, полученного в примерах 1 и 2.
Пример 4. Е- и Z-Триметилсилил-4,4'диметоксистильбенилсульфенат.
Смесь соединения, полученного как описано в примере 1, (350 мг) и 1,3-бис(триметилсилил)мочевину (116 мг) в толуоле (11 мл) кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением целевых соединений в виде смеси региоизомеров E/Z=7:1.
МСПД: m/z=361 (М+1). Е-изомер:
1H ЯМР ^-бензол): δ 7,39 (д, 2Н) ; 7,10 (д, 2Н); 6,68 (д, 2Н), 6,68 (с, 1Н); 6,57 (д, 2Н); 3,18 (с, 3Н); 3,17 (с, 3Н); 0,23 (с, 9Н). Z-изомер:
Ή-ЯМР Д6-бензол): δ 7,71 (д, 2Н); 7,31 (д, 2Н); 6,85 (д, 2Н); 6,79 (д, 2Н); 6,60 (с, 1Н); 3,28 (с, ЗН); 3,26 (с, 3Н); -0,05 (с, 9Н).
Пример 5.
Е- и Z-Триметилсилил-4,4'-диметоксистильбенилсульфенат.
Смесь соединения, полученного как описано в примере 2 и 1,3-бис(триметилсилил)мочевины в толуоле кипятили с обратным холодильником. Через 1 0 мин смеси позволяли охладиться, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением целевых соединений в виде смеси региоизомеров E/Z=7:1 .
Е-изомер:
13С ЯМР Д6-бензол. 8°С): δ 160,49, 158,53, 141,54, 131,97, 129,91, 129,65, 125,59, 116,41, 114,68, 113,98, 54,56, -0,09.
Пример 6. Е- и Z-N.N-4n\iCTH.i-4.4'-gn\icтоксистильбенилсульфенамид.
Смесь соединения, полученного как описано в примере 1.
(1,74 г) и 1,3-бис(триметилсилил)мочевину (578 мг) в толуоле (54 мл) кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и обрабатывали диметиламином (2,80 мл, 2,0 М раствор в тетрагидрофуране). Через два часа реакционный раствор упаривали досуха с получением целевых соединений в виде смеси региоизомеров E/Z=7: 1. Эту смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюент-смесь этилацетат/гексан 9:1, с получением 1,06 г целевых соединений в виде смеси региоизомеров E/Z=8:1.
МСПД: m/z=315 (M+).
Рассчитано для Ci8H2!NO2S: С 68,54; Н 6,71; N 4,44.
Найдено: С 68,40; H 6,69; N 4,22. Е-изомер:
'll ЯМР ^-бензол): δ 7,44 (д, 2Н); 7,11 (д, 2Н); 6,99 (с, 1Н); 6,71 (д, 2Н); 6,56 (д, 2Н); 3,22 (с, ЗН); 3,18 (с, 3Н); 2,66 (с, 6Н).
13С ЯМР (d-бензол): δ 160,00, 158,83, 139,70, 131,48, 130,78, 130,51, 129,94, 123,77, 114,55, 113,97, 54,63, 54,61, 48,17.
Z-изомер:
1H ЯМР (d -бензол): δ 7,61 (д, 4Н); 6,82 (д, 2Н); 6,80 (д, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 3,32 (с, 3Н); 3,27 (с, 3Н); 2,41 (с, 6Н).
13С ЯМР ^6-бензол): δ 159,89, 159,30, 139,76, 136,46, 131,94, 131,82, 130,22, 130,20, 113,83, 113,76, 54,81,54,73, 48,61.
Пример 7. Е- и Z-N,N-Диметил-4,4'-диметоксистильбенилсульфенамид.
Смесь соединения, полученного как описано в примере 1 (1,74 г) и 1,3бис(триметилсилил)мочевину (578 мг) в толуоле (54 мл) кипятили с обратным холодильником. Через 1,5 ч реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры и обрабатывали бензиламином (0,575 мл). Через два часа реакционный раствор упаривали досуха с получением целевых соединений в виде смеси региоизомеров E/Z=7:1 . Смесь очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюент-смесь этилацетат/гексан 7:1, с получением 1,06 г целевых соединений в виде смеси региоизомеров Е^=6:1.
Рассчитано для C23H23NO2S: С 73,18; Н 6,14; N 3,71.
Найдено: С 73,16; Н 6,18; N 3,50.
Е-изомер:
ΊI ЯМР ^-бензол): δ 7,41 (д, 2Н); 7,13 (д, 2Н); 7,12-7,03 (м, 5Н); 6,87 (с, 1Н); 6,71 (д, 2Н); 6,59 (д, 2Н); 3,89 (д, 2Н); 3,23 (с, 3Н); 3,20 (с, 3H); 2,71 (т, 1Н).
13С ЯМР ^6-бензол): δ 159,98, 158,91, 140,53, 139,77, 131,45, 130,50, 129,87, 128,77,
128,66, 128,59, 127,53, 123,10, 114,74, 114,02, 56,14, 54,69, 54,64. Z-изомер:
ΊI ЯМР ^-бензол): δ 7,59 (д, 2Н), 7,53 (д,
2Н);
7,01-6,91 (м, 5Н); 6,83 (с, 1Н); 6,79 (д, 2Н); 6,77 (д,2Н), 3,62 (д, 2Н); 3,31 (с, 3Н); 3,27 (с, ЗН); 2,82 (т, 1Н).
13C ЯМР Д6-бензол): δ 160,05, 159,14, 140,48, 139,27, 132,50, 131,32, 130,04, 129,86, 128,87, 128,58, 128,46, 127,49, 114,48, 114,00, 56,23, 54,90, 54,78.
Пример 8. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ъ]тиофен.
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (552 мг) добавляли к толуолу (1 5 мл) и кипятили с обратным холодильником, удаляя воду с применением насадки ДинаСтарка. Этот кипящий раствор обрабатывали раствором региоизомерных соединений, полученных как описано в примере 4, (523 мг) в толуоле (15 мл) в течение 15 мин. После завершения добавления отбирали аликвоту для анализа ВЭЖХ. Этот анализ показал in situ выход целевого соединения 46,6%.
Пример 9. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ъ] тиофен.
Раствор моногидрата птолуолсульфоновой кислоты (1,26 г) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником, удаляя воду с применением насадки ДинаСтарка. Раствор региоизомерных соединений, полученных как описано в примере 6, (650 мг) в толуоле (9 мл) добавляли к кипящему раствору кислоты в течение 1,8 ч. Реакционный раствор обрабатывали этанолом (10 мл) и полученной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 18 ч смесь охлаждали до примерно 5°С и фильтровали с получением 290 мг целевого соединения. Температура плавления 199-200°С.
ΊI ЯМР (d6-DMCO): δ 7,67 (д, 1Н); 7,64 (д, 2Н); 7,61 (с, 1Н); 7,52 (д, 1Н); 7,01 (д, 2Н); 6,98 (дд, 1Н); 3,81 (с, 3Н); 3,79 (с, 3Н).
Рассчитано дня С 71,09; Н 5,22.
Найдено: C 71,09; H 5,27.
Пример 10. Е- и Z-3-(4,4'-Диметоксистильбенилтио)-6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ъ]тиофен.
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (552 мг) в толуоле (111 мл) кипятили с обратным холодильником, удаляя воду с применением насадки Дина-Старка. Раствор соединения, полученного как описано в примере 1, (10 г) в толуоле (34 мл) добавляли к кипящему раствору кислоты в течение шести часов. Через два часа смесь охлаждали до 0°С. Через 18 ч холодную смесь фильтровали для удаления осажденного 6-метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ъ]тиофена. Фильтрат экстрагировали равным объемом насыщенного раствора бикарбо27 ната натрия. Органическую фазу отделяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Масло разделяли на две части и каждую часть очищали флэш-хроматографией, элюент гексан/этилацетат (3,5:1). Фракции, содержащие целевые региоизомеры, концентрировали до масла. Масло обрабатывали диэтиловым эфиром для селективной кристаллизации региоизомера, элюирующегося первым (155 мг). Маточная жидкость от этих кристаллизацией обогащена региоизомером, элиюрующимся вторым. Изомер, элюирующийся первым.
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,71 (д, 2Н); 7,64 (д, 1Н), 7,46 (д, 2Н); 7,06 (д, 1Н); 6,94 (д, 2Н); 6,92 (д, 2Н); 6,90 (м, 1Н); 6,85 (д, 2Н); 6,59 (с, 1Н); 6,45 (д, 2Н); 3,86 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 3,80 (с, ЗН); 3,66 (с, 3Н).
Высокого разрешения МСББА: рассчитано для С32Н29ОЛ (МН+) 541,1507.
Найдено: 541,1491.
Изомер, элюирующийся вторым.
'll ЯМР (CDCl3): δ 7,90 (д, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 7,24 (1Н); 7,08 (д, 2Н); 7,02 (дд, 1Н); 6,96 (д, 2Н); 6,74-6,71 (д, 2Н); 6,70 (д, 2Н); 6,55 (д, 2Н); 6,21 (с, 1Н); 3,86 (с, 3Н); 3,85 (с, ЗН), 3,76 (с, 3Н); 3,67 (с, 3Н).
МСПД: m/z=540 (m+).
Пример 11. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
Соединение (изомер, элюирующийся первым), полученный как описано в примере 1 0, (1 25 мг) добавляли к кипящему раствору моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (4,2 мг) в толуоле (1,5 мл). Через шесть часов добавляли к реакционной смеси метансульфоновую кислоту (7,5 мл). Через час реакционной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли ацетонитрилом и анализировали ВЭЖХ, которая показала in situ выход целевого соединения 71,1%.
Пример 12. 1,2-Дихлорэтановый сольват гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь] тиофена.
А. Получение этил-4-(2-пиперидиноэтокси)бензоата.
Смесь этил-4-гидроксибензоата (8,31 г), моногидрохлорида 1 -(2-хлорэтил)пиперидина (10,13 г), карбоната калия (16,59 г) и метилэтилкетона (60 мл) нагревали до 80°С. Через час смесь охлаждали до примерно 55 °С и обрабатывали дополнительным количеством моногидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина (0,92 г). Полученную смесь нагревали до 80°С. Реакцию контролировали тонкослойной хроматографией (ТСХ) с использованием пластинок силикагеля и смеси этилацетат/ацетонитрил/триэтил-амин (10:6:1, по объему) в качестве элюента. Дополнительные порции моногидрохлорида 1 -(2хлорэтил)пиперидина добавляли до тех пор, пока не израсходовался исходный 4гидроксибензоат. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывали водой (60 мл) и позволяли охладиться до комнатной температуры. Водный слой выбрасывали, а органический слой концентрировали в вакууме при 40°С и 40 мм рт.ст. Полученное масло использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
B. Получение гидрохлорида 4-(2пиперидиноэтокси)бензойной кислоты.
Раствор соединения, полученного как описано в примере 12А, (примерно 13,87 г) в метаноле (30 мл) обрабатывали 5 Н гидроксида натрия (15 мл) и нагревали до 40°С. Через 4 1/2 ч добавляли воду (40 мл). Полученную смесь охлаждали до 5-10°С и медленно добавляли концентрированную соляную кислоту (18 мл). Целевое соединение кристаллизовалось во время подкисления. Этот кристаллический продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 40-50°С с получением целевого соединения с выходом 83%. Температура плавления 270271°С.
C. Получение гидрохлорида 4-(2пиперидиноэтокси)бензоилхлорида.
Раствор соединения, полученного как в примере 12В, (30,01 г) и диметилформамида (2 мл) в метиленхлориде (500 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (10,5 мл) в течение 30-35 мин. После перемешивания в течение примерно 1 8 ч полноту протекания реакции анализировали ВЭЖХ анализом. Если присутствует исходная карбоновая кислота, то может быть добавлено дополнительное количество оксалилхлорида. После завершения реакции реакционный раствор упаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в метиленхлориде (200 мл) и полученный раствор упаривали досуха. Процедуру растворение/упаривание повторяли с получением целевого соединения в виде твердого вещества.
D. Получение 1,2-дихлорэтанового сольвата гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо [Ь]тиофен.
Смесь соединения, полученного как описано в примере 8 или 9, (2,92 г), соединения, полученного как описано в примере 12С, (3,45 г) и 1,2-дихлорэтана (52 мм) охлаждали до примерно 0°С. Газообразный трихлорид бора конденсировали в холодный градуированный цилиндр (2,8 мл) и добавляли к холодной смеси, описанной выше. Через восемь часов реакционную смесь обрабатывали при 0°С дополнительным количеством трихлорида бора (2,8 мл). Полученный раствор нагревали при 35°С. Через 16 ч реакция завершалась.
Метанол (30 мл) обрабатывали реакционной смесью, полученной выше, в течение 20 мин, что вызывала кипение метанола. Полученную суспензию перемешивали при 25°С. Через час кристаллический продукт отфильтровывали, промывали холодным метанолом (8 мл) и сушили при 40°С в вакууме с получением 5,14 г целевого соединения. Температура кипения 225°С. Степень разведения (ВЭЖХ): 86,8%. 1,2Дихлорэтан (газовая хроматография): 6,5%
Пример 13. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1 ,05 г) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником и воду удаляли, применяя насадку Дина-Старка. Раствор региоизомерных соединений, полученных как описано в примере 7, (780 мг) в толуоле (9 мл) добавляли к кипящему раствору кислоты в течение десяти минут. Через час реакционный раствор обрабатывали этанолом (10 мл) и полученной смеси позволяли охладиться до комнатной температуры. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через примерно 1 8 ч смесь фильтровали с получением 1 49 мг целевого соединения. Температура плавления 199-200°С.
Рассчитано для Ci6H14O2S: C 71,09; H 5,22.
Найдено: С 71,05; Н 5,22.
Пример 14. Е- и Z-4,4'-Диметоксистильбенилэтилдисульфид.
Раствор региоизомерных соединений, полученный как описано в примере 4, (1,83 г) в толуоле (54 мл) обрабатывали этантиолом (0,433 мл) и триэтиламином (0,71 5 мл). Через примерно 2,5 ч при комнатной температуре реакционный раствор упаривали в вакууме досуха с получением смеси региоизомеров. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (9:1) и получали 1 ,1 4 г целевых соединений в виде смеси региоизомеров Е^=5,7:1.
Рассчитано для C18H20O2S2: С 65,03; Н 6,06.
Найдено: С 65,32; Н 6,28.
Е-изомер:
1H ЯМР ^6-бензол): δ 7,35 (д, 2Н), 7,19 (с, 1Н); 7,05 (д, 2Н); 6,72 (д, 2Н); 6,54 (д, 2Н); 3,21 (с, 3Н); 3,14 (с, 3Н); 2,39 (к, 2Н); 1,09 (т, 3Н).
13С ЯМР ^6-бензол): δ 160,09, 159,16, 135,95, 131,71, 130,61, 130,16, 129,48, 126,88, 114,54, 113,99, 54,64, 54,61, 32,29, 14,33.
Z-изомер:
1H ЯМР ^6-бензол): δ 7,67 (д, 2Н); 7,58 (д, 2Н); 6,90 (с, 1Н); 6,83 (д, 2Н); 6,80 (д, 2Н); 3,30 (с, 3Н); 3,28 (с, 3Н), 2,26 (к, 2Н), 0,94 (т, 3Н).
13C ЯМР (d-бензол): δ 159,98, 159,53, 137,58, 134,03, 132,79, 131,69, 130,45, 113,91, 113,87, 54,79, 54,73, 32,61, 14,25.
Пример 1 5. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо [Ь]тиофен.
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (1 ,21 г) в толуоле (20 мл) кипятили с обратным холодильником и воду удаляли с применением насадки Дина-Старка. Раствор региоизомерных соединений, полученных как описано в примере 14, (685 мг, смесь региоизомеров 5,7:1) толуоле (9 мл) добавляли к кипящему раствору кислоты в течение 1,8 ч. Аликвоту смеси анализировали ВЭЖХ, которая показала ib situ выход целевого соединения 23,2%.
Claims (42)
- (1 ) реакцию соединения формулы IIII в которой R1 и R2 определены выше, иR3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил; с силилирующим реагентом с получением силилсульфенатов формулы IV в которой R1 и R2 определены выше;R7 представляет OSi(R)3; и каждый R независимо представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил; и (2) реакцию указанных силилсульфенатов с меркаптаном формулы HSR8, где R8 определен выше, в присутствии аминного основания.(1) реакцию соединения формулы IIII в которой R1 и R2 определены выше, иR3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил; с силилирующим реагентом с получением силилсульфенатов формулы IV в которой R1 и R2 определены выше;R7 представляет OSi(R)3; и каждый R, независимо, представляет С1С6-алкил, арил или арилалкил; и (2) реакцию силилсульфенатов с амином формулы HNR5R6, в которой R5 и R6 определены выше.(1 ) реакцию соединения формулы II оIIII в которой R1 и R2 определены выше, иR3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил(С1-С10)алкил; с силилирующим реагентом с получением силилсульфенатов формулы IV в которой R1 и R2 определены выше; R7 представляет OSi(R)3; и каждый R независимо представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил;
- (2) необязательную реакцию силилсульфената с амином формулы HNR5R6, в которой R5 и R6 определены выше; или (3) необязательную реакцию силилсульфената с меркаптаном формулы HSR8, в которой R8 определен выше, в присутствии аминного основания.2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет водород, С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу; и R2 представляет водород, С1-С4алкокси или арилалкоксигруппу.
- 3. Соединение по п.2, в котором R представляет OSi(R4) и каждый R независимо друг от друга представляет Ci-СД-алкил, арил или арилалкил.
- 4. Соединение по п.3, в котором R4 представляет о-триметилсилил, о-триэтилсилил, отриизопропилсилил, о-диметилизопропилсилил, о-диэтилизопропилсилил, о-диметилгексилсилил, о-третбутилдиметилсилил, о-третбутилдифенилсилил, о-трибензилсилил, о-трифенилсилил, о-дифенилметилсилил или о-третбутилди(метоксифенил)силил.
- 5. Соединение по п.4, котором R4 представляет о-триметилсилил, о-триэтилсилил, одиметилизопропилсилил, о-диэтилизопропилсилил, о-третбутилдиметилсилил, о-трибензилсилил, о-трифенилсилил.
- 6. Соединение по п.5, в котором R1 и R2 представляют CrQ-алкоксигруппу.
- 7. Соединение по п.6, в котором R1 и R2 представляют метоксигруппу и R4 представляет о-триметилсилил.
- 8. Соединение по п.2, в котором R4 представляет NR5R6; и R5 и R6 независимо представляют водород, ^-Оз-алкил, арилалкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина.
- 9. Соединение по п.8, в котором R5 и R6 независимо представляют водород, ^-^-алкил, арилалкил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина и пирролидина.
- 10. Соединение по п.9, в котором R1 и R2 представляют Q-Q-алкоксигруппу.
- 11. Соединение по п.10, в котором R1 и R2 представляют метоксигруппу и R5 и R6 представляют метил.
- 12. Соединение по п.10, в котором R1 и R2 представляют метоксигруппу, R5 представляет водород и R6 представляет бензил.
- 13. Соединение по п.2, в котором R4 представляет SR8 и R8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил.
- 14. Соединение по п.13, в котором R8 представляет С1-С6-алкил или арилалкил.
- 15. Соединение по п.14, в котором R8 представляет С1-С6-алкил.
- 16. Соединение по п.1 5, в котором R1 и R2 представляют С1-С4-алкоксигруппу.
- 17. Соединение по п.16, в котором R1 и R2 представляют метоксигруппу и R8 представляет этил.
- 18. Способ получения соединения формулы III в которой R1 представляет водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R4 представляет OSi(R)3, NR5R6 или SR8; каждый R, независимо, представляет С1С6-алкил, арил или арилалкил;R5 и R6, независимо, представляют водород, С1-С6-алкил, арилалкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина; иR8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил;который включает:
- 19. Способ по п.18 получения соединения формулы IV в которой R1 представляет водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R7 представляет OSi(R)3;каждый R, независимо, представляет С1С6-алкил, арил или арилалкил, который включает реакцию соединения формулы II оIIII в которой R1 и R2 определены выше, иR3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2-С10-алкил, С4-С10-алкенил или арил(С1-С10) алкил; с силилирующим реагентом.
- 20. Способ по п.19, в котором R1 представляет водород, С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу; и R2 представляет водород, С1-С4алкокси или арилалкоксигруппу.
- 21. Способ по п.20, в котором R7 представляет собой о-триметилсилил, о-триэтилсилил, отриизопропилсилил, о-диметилизопропилсилил, о-диэтилизопропилсилил, о-диметилгексилсилил, о-третбутилдиметилсилил, о-третбутилдифенилсилил, о-трибензилсилил, о-трифенилсилил, о-дифенилметилсилил или отретбутилди (метоксифенил) силил.
- 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что силилирующим реагентом является бис(триалкилсилил)мочевина или комбинация гексаалкилдисилилазана и каталитического количества триалкилсилилхлорида и R представляет C1-O6алкил.
- 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что силилирующим реагентом является бис(триметилсилил)мочевина и R представляет метил.
- 24. Способ по п.23, в котором R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2Сю-алкил.
- 25. Способ по п.24, в которой Ri и R2 представляют метоксигруппу и R3 представляет трет-бутил.
- 26. Способ по п.18 получения соединения формулы V в которой R1 представляет водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; иR5 и R6 независимо представляют водород, С1-С6-алкил или арил, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина, включающий:
- 27. Способ п.26, в котором R1 представляет водород, С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу и R2 представляет водород, С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу.
- 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что силилирующим реагентом является бис(триметилсилил)мочевина и R представляет метил.
- 29. Способ по п.28, в котором R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2С10-алкил.
- 30. Способ по п.29, в котором R1 и R2 представляют метоксигруппу и R3 представляет трет-бутил.
- 31. Способ по п.30, в котором R5 и R6, независимо, представляют водород, С1-С6-алкил или арил.
- 32. Способ по п.31, в котором R5 и R6 представляют метил или R5 представляет водород и R6 представляет бензил.
- 33. Способ по п.1 8 получения соединения формулы XIV в которой R1 представляет водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу; иR8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил, который включает:
- 34. Способ по п.33, в котором R1 представляет водород, С1-С4-алкокси или арилалкоксигруппу и R2 представляет водород, С1-С4алкокси или арилалкоксигруппу.
- 35. Способ по п.34, отличающийся тем, что основанием амина является триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин.
- 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что силилирующим реагентом является бис(триметилсилил)мочевина и R представляет метил.
- 37. Способ по п.36, в котором R3 представляет термически или кислотонеустойчивый С2С10-алкил.
- 38. Способ по п.37, отличающийся тем, что аминным основанием является триэтиламин.
- 39. Способ по п.38, в котором R1 и R2 представляет метоксигруппу и R3 представляет трет-бутил.
- 40. Способ по п.39, в котором R8 представляет С1-С6-алкил.
- 41. Способ по п.40, в котором R8 представляет этил.
- 42. Способ получения соединения формулы XIII в которойR9 представляет водород, галоген, амино или гидроксигруппу;R10 представляет водород, галоген, амино или гидроксигруппу;R11 и R12 независимо представляют С1-С4алкил, или R11 и R12 вместе с соседним атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина; и НХ является НШ или НВг;который включает:(а) циклизацию в присутствии кислотного катализатора соединения формулы III в которой R1 представляет водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R2 представляет водород, С1-С4-алкокси, арилалкокси, галоген или аминогруппу;R4 представляет OSi(R)3, NR5R6 или SR8; каждый R независимо представляет С1-С6алкил, арил или арилалкил;R5 и R6 независимо представляют водород, С1-С6-алкил или арил или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют кольцо, выбранное из пиперидина, пирролидина, морфолина или гексаметилимина; иR8 представляет С1-С6-алкил, арил или арилалкил;с получением бензотиофенового соединения формулы I в которой R1 и R2 определены выше;(б) ацилирование указанного бензотиофенового соединения ацилирующим реагентом формулы XIIXII в которой R11, R12 и НХ определены ранее; и R13 представляет хлор, бром или гидроксигруппу, в присутствии ВХ'3, в котором X' представляет хлор или бром;(в) если R1 и/или R2 представляет С1-С4алкокси или арилалкоксигруппу, деалкилирование одной или нескольких фенольных групп продукта ацилирования стадии (б) реакцией с дополнительным количеством ВХ'3, в котором X' определен выше; и ,необязательно, (г) выделение соединения формулы XIII.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/482,692 US5512701A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives |
US08/483,607 US5514826A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Vinyl sulfenic acid derivatives |
PCT/US1996/009460 WO1996040693A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800026A1 EA199800026A1 (ru) | 1998-06-25 |
EA000606B1 true EA000606B1 (ru) | 1999-12-29 |
Family
ID=27047368
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800026A EA000606B1 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Производные винилсульфеновых кислот и способ их получения |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0830362A4 (ru) |
JP (1) | JPH11507346A (ru) |
KR (1) | KR19990022503A (ru) |
CN (2) | CN1068883C (ru) |
AU (1) | AU698076B2 (ru) |
BR (1) | BR9608847A (ru) |
CA (1) | CA2224225A1 (ru) |
CZ (1) | CZ387997A3 (ru) |
EA (1) | EA000606B1 (ru) |
HU (1) | HUP9900923A3 (ru) |
IL (1) | IL122127A (ru) |
NO (1) | NO975633L (ru) |
NZ (1) | NZ310241A (ru) |
PL (1) | PL323907A1 (ru) |
TR (1) | TR199701511T1 (ru) |
WO (1) | WO1996040693A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG106558A1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-10-29 | Lilly Co Eli | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis |
WO1996040691A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Eli Lilly And Company | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis |
WO2004029046A2 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4835297A (en) * | 1985-12-10 | 1989-05-30 | Degussa Aktiengesellschaft | Method of preparing sulfenic acid chlorides and sulfenic acid esters |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
-
1996
- 1996-06-04 PL PL96323907A patent/PL323907A1/xx unknown
- 1996-06-04 CA CA002224225A patent/CA2224225A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 HU HU9900923A patent/HUP9900923A3/hu unknown
- 1996-06-04 CN CN96195947A patent/CN1068883C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 NZ NZ310241A patent/NZ310241A/xx unknown
- 1996-06-04 AU AU61003/96A patent/AU698076B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 EP EP96918314A patent/EP0830362A4/en not_active Withdrawn
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009460 patent/WO1996040693A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 IL IL12212796A patent/IL122127A/en active IP Right Grant
- 1996-06-04 BR BR9608847A patent/BR9608847A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 CZ CZ973879A patent/CZ387997A3/cs unknown
- 1996-06-04 JP JP9501774A patent/JPH11507346A/ja active Pending
- 1996-06-04 TR TR97/01511T patent/TR199701511T1/xx unknown
- 1996-06-04 EA EA199800026A patent/EA000606B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 KR KR1019970708984A patent/KR19990022503A/ko not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-12-04 NO NO975633A patent/NO975633L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-12-12 CN CN00130796A patent/CN1330071A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
US4835297A (en) * | 1985-12-10 | 1989-05-30 | Degussa Aktiengesellschaft | Method of preparing sulfenic acid chlorides and sulfenic acid esters |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9608847A (pt) | 1999-06-08 |
CA2224225A1 (en) | 1996-12-19 |
CZ387997A3 (cs) | 1998-09-16 |
CN1330071A (zh) | 2002-01-09 |
KR19990022503A (ko) | 1999-03-25 |
IL122127A (en) | 2001-05-20 |
JPH11507346A (ja) | 1999-06-29 |
NZ310241A (en) | 1999-07-29 |
HUP9900923A2 (hu) | 1999-07-28 |
HUP9900923A3 (en) | 2000-02-28 |
WO1996040693A1 (en) | 1996-12-19 |
TR199701511T1 (xx) | 1998-04-21 |
AU698076B2 (en) | 1998-10-22 |
MX9709130A (es) | 1998-03-31 |
NO975633L (no) | 1998-01-28 |
EP0830362A1 (en) | 1998-03-25 |
IL122127A0 (en) | 1998-04-05 |
CN1068883C (zh) | 2001-07-25 |
AU6100396A (en) | 1996-12-30 |
EA199800026A1 (ru) | 1998-06-25 |
EP0830362A4 (en) | 1998-09-02 |
CN1192215A (zh) | 1998-09-02 |
NO975633D0 (no) | 1997-12-04 |
PL323907A1 (en) | 1998-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
US5606075A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
EA000606B1 (ru) | Производные винилсульфеновых кислот и способ их получения | |
US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
AU698558B2 (en) | Process for the synthesis of benzo{b}thiophenes | |
AU702928B2 (en) | Process for the synthesis of benzo{b}thiophenes | |
AU697352B2 (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen | |
MXPA97009672A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |