CZ387997A3 - Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové - Google Patents

Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové Download PDF

Info

Publication number
CZ387997A3
CZ387997A3 CZ973879A CZ387997A CZ387997A3 CZ 387997 A3 CZ387997 A3 CZ 387997A3 CZ 973879 A CZ973879 A CZ 973879A CZ 387997 A CZ387997 A CZ 387997A CZ 387997 A3 CZ387997 A3 CZ 387997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
compound
alkyl
Prior art date
Application number
CZ973879A
Other languages
English (en)
Inventor
David Warren Hoard
Wayne Douglas Luke
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/483,607 external-priority patent/US5514826A/en
Priority claimed from US08/482,692 external-priority patent/US5512701A/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ387997A3 publication Critical patent/CZ387997A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/08—Sulfenic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/18—Sulfenamides
    • C07C313/20—Sulfenamides having sulfur atoms of sulfenamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové
Oblast techniky
Tento vynález je zaměřen nanové deriváty kyseliny vinylsulfenové a nový způsob jejich syntézy. Tyto nové sloučeniny jsou vhodné pro syntézu benzo[b]thiofenů a zvláště 2-arylbenzo[b]thiofenů.
Dosavadní stav techniky
Benzo[b]thiofeny se přepravují řadou různých způsobů syntézy. Jednou z nejrozšiřenějšich metod je oxidativni cyklizace kyselin o-merkaptoskořicových. Tato cesta je omezena na přípravu benzo[b]thiofén-2-karboxylátů. 2Fenylbenzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací 2-fenylthioacetaldehydových dialkylacetalů. Nesubstituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány katalytickou kondenzaci styrenu a síry. 3Substituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací arylthiomethylketonů, avšak tato cesta je omezena na přípravu 3-alkylbenzo[b]thiofenů [viz Campaigne, „Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, v „Comprehensive Heterocyclic ( Chemistry (Katritzky a Rees, red.), svazek IV, část III,
863-934 (1984)]. 3-Chlor-2-fenylbenzo[b]thiofen je připravován reakci difenylacetylenu s chloridem sirnatým, viz Bartoň a Zika, J. Org. Chem., 35(/ 1729 - 1733 (1970). Benzo[b]thiofeny byly také připraveny pyrolýzou styrylsulfoxidů. Avšak nízké výtěžky a mimořádně vysoké teploty zapříčiňují, že tato cesta je nevhodná pro syntézy v průmyslovém měřítku [viz Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704 - 705 (1975)].
• 4
Kyseliny sulfenové jsou vyžadovány jako klíčové meziprodukty při různých chemických reakcích, avšak vyskytuje se velmi málo přikladu izolace těchto sloučenin [viz Shelton a Davis, J. Am. Chem. Soc., 89(3), 718-719 (1968) a Davis a kol., J. Am. Chem. Soc., 100, 2844 (1978)·]. Kyseliny sulfenové se tvoří in šitu a intramolekulárně nebo?intermolekulárně cyklizuji š olefiny a acetyleny [viz Mazzanti a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 3299-3004 _(1944) a Davis a kol., J. Org. Chem., 45, 1650-1653 (1980)]. Veliký počet trimethylsilylarensulfenátů se připravuje z odpovídajících N-benzylidenarensulfinamidů, avšak výtěžek trimethylsilyiesteru je obecně velni nízký [viz Davis a kol·., J. Org. Chem., 4 5, 1650-1653 (1980)].
Příprava 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofenů je popsána v US patentových spisech č. 4 133 814 a 4 380 635. Jedním ze způsobů popsaných v těchto patentech je kysele katalyzovaná intramolekulárni cyklizace/přesmyk a- (3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenonu, Reakce této výchozí sloučeniny v čisté polyfosforečné kyselině při teplotě asi 85 až přibližně 90 °C dává směs dvou regioisomernich produktů, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu a 4-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu přibližně v poměru 3:1. Tyto isomerní benzo[b]thiofeny se koprecipituji z reakční směsi za vzniku směsi obsahující obě sloučeniny. Pro získáni jednoho regioisomeru musí být regioisomery odděleny, například pomoci chromatografie nebo frakčni krystalizace. Proto v současnosti existuje potřeba účinné a regiošpecifické • 99
9 9
99·9 99
9 9 · · •999 9999
99 ·9·99
9 9 99*9 •9 9· 9··· syntézy 2-arylbenzo[b]thiofenů z běžně dostupných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na nové deriváty kyseliny vinylsulfenové, nové silylestery, sulfenamidy a disulfidy kyseliny sulfenové a na způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové. Vynález je zaměřen zejména na sloučeniny obecného vzorce III
ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R: je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R,; je skupina vzorce OSi (R) 3, NR5R6 nebo SRe, kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, arylová skupina nebo .
aralkylová skupina,
R5 a Rejsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina, nebo
Rs a Rb dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo hexamethyleniminu a
Rs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu tak zahrnují jednotlivě E isomer a Z isomer nebo jejich směsí. Tyto E a Z regioisomery jsou představovány dále uvedenými strukturami:
IIIE
Jedním aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy sulfenát silylesterů, sulfenamidů a -disulfidů. Tento vynález je zaměřen na způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III
(III) ve kterém
Rj je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
I R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4
..atomy .uhlíku, arylalkoxyskupina, atom-halogenu nebo-· ’ ' aminoskupina,
R4 je skupina vzorce OSi(R)3, NR5R6 nebo SR8, každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,
Re a RĚ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina nebo
R6 a R6 spolu s atomem dusíku tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový, pyrrolidinový, morfolinový a hex.amethyleniminový kruh, a
R* je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, ' arylová skupina nebo aralkylová skupina, který spočívá v tom, že se « ···
1) reaguje sloučenina obecného vzorce II
ve kterém a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše a
R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 1Ό atomů uhlíku nebo araikylová skupina obsa1 hující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, ,se syli.lačním reakčním činidl.em za vzniku sily.iesteru .. kyseliny sulfenové obecného vzorce IV
ve kterém
R, a R_. máji Stejný význam, jak je uveden výše,
R7 znamená skupinu vzorce OSi(R):t a kde každý R je nezávisle na sobě alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo
aralkylová skupina,
2) popřípadě se nechá reagovat uvedený silylester kyseliny sulfenové s aminem obecného vzorce NR5R6, ve kterém R5 a R6mají význam uvedený výše, nebo
3) popřípadě se nechá reagovat -uvedený silylester kyseliny sulfenové s merkaptanem obecného vzorce NR8; ve kterém R* má význam uvedený výše, v přítomnosti báze.
Jedním znakem tohoto vynálezu je způsob syntézy silylesterů kyseliny sulfenové obecného vzorce IV. Tento vynález se zvláště týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
Ri je .atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
V v ««V » » * ’ • » · · ♦·· · ·· « ··· · · · · · · · · · ·«» ··«· · · · θ 2··· ·· ·· ·· ·» ·»
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina,. atom halogenu nebo aminoskupina,
R? znamená skupinu vzorce OSi(R)3 a kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II , O
ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše a je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se sílylačním reakčním činidlem.
Jiný znak tohoto vynálezu spočívá ve způsobu syntézy sulfenamidů obecného vzorce V. Tento vynález se zejména týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce V • ♦·· ··
ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R$ a R6jsou nezávislé na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina., nebo.
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo hexamethyleniminu . a který zahrnuje stupeň
1) reakce sloučeniny obecného vzorce II o
(II) ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R3 je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se silylačnim činidlem za vzniku silylesteru kyseliny sulfenové obecného vzorce IV
(IV) ve kterém • ·· · ♦ ··
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R-7 je skupina vzorce OSi(R)3, a kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a
2) reakce silylesteru kyseliny sulfenové s aminem obecného vzorce
HNR5Rě, ve kterém '
R5 a Rémají význam uvedený výše.
Jiným znakem- tohoto vynálezu je způsob syntézy disulfidů obecného vzorce XIV. Tento-vynález se obzvláště týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce XIV ve kterém
R, je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a t Ji./ • · ·9 ··· • · · * « · · • · i · · ··
-....... **
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, a az
Re znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, který zahrnuje stupeň
1) reakce sloučeniny obecného vzorce II
(II ) ve kterém
Rl a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R:t je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se silylačnim činidlem za vzniku silylesteru kyseliny sulfenové obecného vzorce IV
* · • · Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ • «φφ • · Φφ • ·«
(IV) ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R7 je skupina vzorce OSi(R)3, a kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a
2) reakce silylesteru kyseliny sulfenové s merkaptanem obecného vzorce
HNRg, ve kterém
Re má význam uvedený výše, v přítomnosti aminové báze.
Jiným znakem tohoto vynálezu je způsob syntézy sloučenin obecného vzorce XIII
44
V 4 • 4Φ· · ·· • 44 ♦ · ·· • 4 4 4 4 ♦4
- 14 -···· ·· ··*·
(XIII) Rn •HX ve kterém
Rg je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,
Rio je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,
Rn a R12 jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo
Rn a Rl2 spolu se sousedním atomem dusíku tvoři hetero-cyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh a
HX jeHCl nebo HBr, zahrnující kroky:
a) cyklizace sloučeniny obecného vzorce III
(III) to · toto· to · ·· • · · toto · ·. ·»· to to • ···· ·· « •to ·· ♦· ·♦ to··· toto ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo f
aminoskupina,
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R4 je skupina vzorce OSi(R)3, NR5R6 nebo SRa, každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,
R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina nebo
R5 a R6 spolu s atomem dusíku tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový, pyrrolidinový, morfolinový a. hexamethyleniminový. kruh a
Rg je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce I
(I) «·*· · * ve kterém
Ri a R2 mají' význam jaký je definován výše,
b) acylace této této benzothiofenové sloučeniny acyiačním činidlem vzorce XII
ve kterém.
Rn, R12 a HX mají význam jaký je definován dříve a
Rij je atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce
BXý, kde
X' je atom chloru nebo atom bromu,
c) když Ri a/nebo R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylace jedné nebo více fenolových skupin acylačniho produktu z kroku b) reakci s další sloučeninou obecného vzorce
BXý,
• · · · • · · · · • · ·· ·· kde
X' má význam jak je definován výše, a
d) izolace sloučeniny obecného vzorce XIII.
Pojem „kyselý katalyzátor představuje Lewisovu kyselinu nebo Bronstedovu kyselinu. Reprezentativním příkladem Lewisovy kyseliny jsou chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Reprezentativní příklady Bronstedových kyselin zahrnuji anorganické'kyseliny, 'jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová· nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny, jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalen-sulfonová, 1butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzen-sulfonová, 1hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansuifonová a p-toluensulfonová; a polymerní arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion®, Amberlyst® nebo Amberlite®. Výhodnými kyselinami pro použití ke katalýze při způsobech podle vynálezu jsou kyseliny sulfonové nebo polymerní sulfonové kyseliny. Zvláště výhodně kyselé katalyzátory jsou sulfonové kyseliny, jako jsou methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a ptoluensulfonová kyselina. Nej výhodnějším katalyzátorem je. p-toluensulfonová kyselina.
Pojem „alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje skupiny, jako jsou methoxylbvá, ethoxylová, npropoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, terč.-butoxylová a podobné skupiny. Pojem „atom halogenu představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
• 4 · · 4*4 4 4«· • · ♦ · · 4 4 4 ··· ** • · · · · · ♦ 4 44
4444 44 4· · 4»44
Pojem „alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující' jeden až šest atomů uhlíku. Typickými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobně. Pojem „alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje.přímý nebo rozvětvený alkylový- řetězec obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl) n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a terč.-butyl.
Pojem „aryl představuje skupinu, -jako je fenyl a substituovaný fenyl. Pojem „substituovaný fenyl představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou nebo- více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu. Příklady' substituované fenylové skupiny zahrnují 4-chlorfenyl, 2,6— dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 3-nitrofenyl, 4nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-propylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-terc.butylfenyl, 3-fluor-2-methylfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-fluor-5-methylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2-chlor-5trifluormethylfenyl, 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, 2methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 4-
hydroxy-3-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl, 2methyl-4-nitro-fenyl, 4-methoxy-2-nitrofenyl a podobně.
Pojem „aralkyl představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Reprezenztativní příklad této skupiny zahrnují benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, phalogenbenzyl (jako je p-chlorbenzyl, p-brombenzyl, pjodbenzyl), 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpřopyl, 4fenylbutyl, 2-methyl-2-fenylpropyl, (2,6-dichlorfenyl)methyl, bis(2,6-dichlorfenyl)- methyl, (4-hydřoxyfenyl)methyl, (2,4-dinitrofenyl)methyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, (p-methoxyfenyl)difenylmethyl, bis(p,l<
methoxyfenyl)methyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a podobně.
f
Pojem „arylalkoxyskup.ina přestavuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese'jednu nebo více arylových skupin. Příklady této skupiny zahrnují benzyloxy-. lovou, o-nitrobenzyloxylovou, p-nitrobenzyloxylovou, phalogen-benzyloxylovou skupinu (jako je p-chlorbenzyloxylová, p-brombenzyloxylová a p-jodbenzyloxylová skupina), 1-fenylethoxylovou, 2-fenyiethoxylovou, 3-fenylpropoxylovou, 4-fenylbutoxylovou, 2-methyl-2-fenylpropoxylovou, (2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, bis(2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, (4-hydroxyfenyl)methoxylovou, (2,4dinitrofenyl)methoxylovou, difenylmethoxylovou, trifenylraethoxylovou, (p-methoxyfenyl)-difenylmethoxylovou, bis(p-methoxyfenyl)methoxylovou, bis(2-nitrofenyl)methoxylovou skupinu a podobně.
Pojem „termolabilní nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina
• « « · ··· · * ·» • c « · · · * · · · · · • *· · · · · · · ♦
- 2·β· -»...... ·· obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje skupinu, která se snadno uvolni ze sulfoxidové skupiny (SO) po zahřátí nebo zpracování s kyselým katalyzátorem. Termolabilni nebo acidolabilní alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, které mají od dvou do deseti atomů uhlíku a mají alespoň jeden β-vodíkový atom. Reprezentativní příklady termolabilních nebo acidolabilnich alkylových skupin obsahujících 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, nbutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 2methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1,2dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,4-dimethylbutyl, 3,3dimethylbutyl, n-pentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, n-hexyl a podobně.
Termolabilni nebo acidolabilní alkenylové skupiny obsahující 4 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové řetězce mající od čtyř do deseti atomů uhlíku, alespoň jedno místo nenasycené a- buď β-vodíkový nebo δvodíkový atom. Reprezentativní termolabilni nebo acidolabilní alkenylové skupiny obsahující od 4 až do 10 atomů .uhlíku zahrnuji 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-3pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, '4-methyl-3-pentenyl, 2methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně. Pojem termolabilni nebo acidolabilní aralkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje termolabilni nebo acidolabilní alkylové skupiny
obsahující 2 až. 10 atomů uhlíku, které dále obsahují jednu nebo více arylových skupin a arylsubstituovaných methylových skupin. Representativní aralkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, p-methoxybenzyl, 2fenylethyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl a podobně.
Jednou skupinou sloučenin, které jsou použitelné při způsobech podle tohoto vynálezu jsou silylěstery kyseliny sulfenové. Zejména sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R< znamená OSi(R)3 a každý, R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina a sloučeniny obecného vzorce IV jsou silylestery kyselin sulfenových. Výhodné silylestery kyselin sulfenových se vyjadřují zkratkami za použití nomenklatury dobře známé v chemickém oboru, jak ukazuje tabulka zařazená dále.
Tabulka 1
Zkratka Silylová skupina
TMS trimethylsilyl
TES triethylsilyl
TIPS triisopropylsilyl
DMI PS dimethylisopropylsilyl
DEIPS diethylisopropylsilyl
TDS dimethylhexylsilyl
TBDMS terč.-butyldimethylsilyl
TBDPS terč.-butyldifenylsilyl
TBS tribenzylsilyl
TPS tri fenylsilyl
DPMS
TBMPS
- 22* -* « · ·«·« φ ·#· • to 9 ·· 9· toto · · • to to · · toto difenylmethylsilyl terc.-butyldi(methoxyfenyl)silyl
Výraz silylační činidlo představuje sloučeninu nebo kombinaci sloučenin používanou pro konverzi intermediární sulfenové kyseliny na silylester kyseliny sulfenové. Mezi reprezentativní silylační činidla se zahrnují bis(trialkyl silyljmočoviny, jako je 1,3-bis(trimethylsilyl)močovina,
1.3- bis(triethylsilyljmočovina, 1,3-bis(dimethylisopropylsilyl)močovina, 1,3-bis(triisopropylsilyl)močovina,
1.3- bis(diethylisopropylsilyl)močovina, 1, 3-bis(dimethylhexylsilyl)močovina a 1,3-bis(terč.-butyldimethylsilyl)močovina, dále bis(triarylsilyl)močoviny, jako je
1.3- bis(trifenylsilyl)močovina; bis(diarylalkylsilyl)močoviny, jako je 1,3-bis(difenylmethylsilyl)močovina a
1.3- bis(terč.-butyldifenylsilyl)močovina; a ‘ hexaalkyldisilylazany, jako je hexamethyldisilylazan; nebo kombinace hexaalkyldisilylazanu a katalytické množství chlortrialkylsilanu, jako je chlor-trimethylsilan.
Sloučeniny obecného vzorce III existují ve dvou regioisomerních formách, jako E isomer a jako Z isomer. Tyto E a Z regioisomery jsou představovány dále uvedenými strukturami IIIE a IIIZ
IIIE
IIIZ
* ··· « · · · »« r·
Výchozí sloučeniny pro. způsoby podle tohoto vynálezu mohou být připraveny řadou způsobů. Jeden ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II je uveden na schématu 1.
schéma 1
Obecně se sloučenina vzorce VII přeměňuje na styrylsulfid reakcí s merkaptanem obecného vzorce HSR.< v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Sloučenina vzorce VIII je potom oxidována na styrylsulfoxid, sloučeninu vzorce II.
Uvedeno konkrétněji, sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, se zpracovává s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid titaničitý. Tato reakce se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je suchý tetrahydrofuran, při teplotě od asi 0 do přibližně 35 °C. Po asi 15 minutách až asi jedné hodině je reakční směs zpracována aminovou bází a merkaptanem obecného vzorce HSR-j, kde R? je- termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina
· obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části. Výhodně je přidán merkaptan a aminová báze jako roztok v reakčním rozpouštědle. Reprezenativním příkladem aminové báze je triethylamin. Po přídavku merkaptanu a aminové báze se reakční směs obecně zahřívá na teplotu od přibližně 35 do asi 65 ’C, výhodně na zhruba 50 °C. Produkty této reakce mohou být přečištěny za použití v oblasti chemie dobře známých technik, jako je krystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde Ri, R2 a R3 mají význam jaký je- definován výše, je poté oxidována za vzniku sloučenin obecného vzorce II. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová, a peroxid vodíku. Tato oxidační reakce obvykle probíhá v organickém rozpouštědle, jako je toluen, methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Pokud je jako oxidantu použito peroxykyseliny, je reakce obecně prováděna při teplotě od asi -30 do zhruba 15 °C, výhodně při asi -20 °C. Reakční produkty se snadno přečistí rekrystalizací. Pokud je R3 terc.-butyl, krystalický produkt tohoto sledu reakcí je E regioisomer obecného vzorce II,
Pokud má R3 terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, může být Z regoisomer sloučenin obecného vzorce II připraven selektivně druhou cestou uvedenou ve schématu 2.
Schéma 2
o
Obecně se benzylalkohol, sloučenina obecného vzorce IX, podrobí reakci š merkaptanem obecného vzorce R3SH za vzniku benzylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce X. Tento benzylsulfid se podrobí reakci se silnou bází tvořící benzylový anion, který je kondenzován s benzaldehydem. Tento kondenzační produkt se podrobí reakci s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt se zpracuje s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VIIIZ. Styrylsulfid je potom oxidován oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIZ.
Prvním krokem v syntéze Z styrylsulfoxidových sloučenin je konverze benzylalkoholu na benzylsulfid, sloučeninu obecného vzorce X. Reakce sloučeniny obecného vzorce IX, kde R> má význam jaký je definován výše, s merkaptanem obecného vzorce R3SH, kde R3 je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku * « · φ · ·φ φ ···
Φ Φ ♦ · Φ · · φ * Φ Φ V · φ · « φ · · φ«*
Φ4>· «φ φφ φφ ···<
- · - * ζ 6 nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, v přítomnosti Lewisovy kyseliny dává vzniknout benzylsulfidu, sloučenině obecného vzorce X. Vhodnými Lewisovými kyselinami pro tuto transformaci jsou bromid zinečnatý, chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý, výhodně jodid zinečnatý. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan nebo methylenchloridu Když se reakce-provádí při teplotě místnosti, je dokončena po asi 18 hodinách.
Benzylsulfid se nechá reagovat se silnou bází za vzniku benzylového anionu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ·. ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid .lithný a terč.-butoxid draselný; natriumhydrid a .alkyllithia, j.ako je n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium. Výhodnou silnou bází pro tuto reakci je nbutyllithium. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je suchý, tetrahydrofuran. Pokud je jako silné báze použito nbutyllithia, reakce se provádí při teplotě asi -35 až přibližně -15 °C.
Benzylový anion je podroben kondenzaci s benzaldehydem za vzniku kondenzačního meziproduktu. Benzaldehyd má obecný vzorec p-Ri (C6H-4) CHO, ve kterém RL je atom vodíku, aikoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina. Výhodně je benzylový anion připravován a kondenzační produkt tvořen ih šitu přídavkem benzaldehydu do chladného roztoku benzylového anionu.
• 444 • 4 * ·4
44· · · «4 4·4 · ♦ • 4 « «44« 4 4 ·
ŤT-** *· ·· ββ ”
Kondenzační produkt se zpracuje s chloridem kyseliny za vzniku meziproduktu. Jako reprezentativní příklad chloridů kyseliny lze uvést acylchloridy, jako je' acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid,' benzensulfonylchorid, 1-butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,řídíme thylaminokarbony lehl o.rid; výhodně sulfonylchlorid. S výhodou, je přidán·methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po vzniku kondenzačního produktu.
I
Tento meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bázi za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VIIIZ, ve kterém Rlz R2 a R3 mají význam jako je definován výše. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkox.idy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terc.-butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyl-lithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a -i lithiumdiisopropylamid. Výhodnou silnou bází pro tuto reakci je terc.-butoxid draselný. Obecně se tato reakce ‘‘ provádí při zhruba 15 °C až asi teplotě místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Styrylsulfid je oxidován za vzniku odpovídajícího styrylsulfoxidu. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je terč.-butylperoxid; a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle • · * «·· • * · » · « á
-^s* - * *· ·*
provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně methylenchlorid. Tato oxidace může být prováděna při teplotě od asi -40 do zhruba 0 ’C.
Alternativně, pokud R3 má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, benzylsulfidový meziprodukt (sloučenina obecného vzorce X) může být použit k výrobě ' směsi E a Z isomerů styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II. Tato 1 syntéza je naznačena na schématu 3.
Schéma 3
O
Benzylsulfid, jehož příprava je popsána výše, se ' oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu. Tento benzylsulfoxid se podrobí reakci se silnou.bází a výsledný anion dále kondenzaci s benzaldehydem. Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfoxidu.
»' * • · • · · *2 5β * * *
Benzylsulfid, sloučenina obecného vzorce X, ve kterém R2 má význam jako je definován výše a R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 áž 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu, sloučeniny obecného vzorce XI. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, ( jako je kyselina peroctová a m^chlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako, je terc.-butylperoxid; a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle,, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2dichlorethan nebo chloroform; výhodně při teplotě od přibližně -30 až do asi 5 °C.
Benzylsulfoxid, sloučenina obecného vzorce XI, ve kterém R2 a R3 mají význam jako je definován výše, se podrobí-reakci se silnou bází za vzniku benzylového anionu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč,-butoxid draselný; . natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesium-diisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je n-butyllithium. Tato deprotonační reakce je prováděna v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotě přibližně -25 °C.
• · • ♦·· « « ·
- *3tr * · · · *· -< «· • · · • « ··
Benzylový anion se podrobuje bez izolace kondenzační reakci s benzaldehydem obecného vzorce'p-Ri (C6H4) CHO, ve kterém R; má význam jako je definován výše. Výhodně je při‘dán asi jeden ekvivalent benzaldehydu do chladného roztoku připraveného postupem popsaným v předchozím odstavci. Výsledná diastereo-merní směs kondenzačních produktů může být izolována- nebo výhodně použita v dalším kroku bez izolace.
Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem
I kyseliny za vzniku meziproduktu. Tento produkt kondenzace je. popřípadě zpracován s bází, jako je n-butyllithium, a podroben reakci s chloridem kyseliny.. Reprezentativní příklady chloridů kyselin zahrnují acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako, je methansulfonylchlorid, benzen-sulfonylchlorid, 1butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchiorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonyichlorid,· a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid; výhodně sulfonylchlorid. Chlorid kyseliny se přidává do chladné reakční směsi a potom se výsledná směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Výhodně je přidán methansulfonylchlorid k reakční směsi, krátce po vzniku kondenzačního produktu, což eliminuje potřebu přidávat další bázi.
Výsledný meziprodukt se podrobí reakci s druhou silnou bází za vzniku E a Z styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Ri, R2 a R3 mají význam jako je definován výše. Reprezentativně příklady druhých silných bází pro tuto eliminační reakci zahrnují alkoxidy kovů, • 4 jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, £ terc.-butoxid lithný a terc.-butoxid draselný;
natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a ' i
amidy kovů, jako- je natriumamid, magnesium-diisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je terc.-butoxid draselný. Výhodně je druhá báze přidána v asi 20% přebytku, jako 1,2 ekvivalentu. Obecně se tato reakce provádí při teplotě zhruba od 15 °C přibližně až do teploty místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce II. Nové silylestery kyseliny sulfenové se připravují ze styrylsulfoxidů, jak je uvedeno na schématu 4.
Schéma 4
Obecně silylestery kyseliny sulfenové, kde Ru R2 a R? mají význam vymezený výše a Rj je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 1 až 10'atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až' 10 atomů uhlíku v alkylové části, se připravují reakci sloučeniny obecného vzorce II se silylačním činidlem. Mezi vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se zahrnuje benzen, toluen, xylen a
- - *Í2· φ 9 ··· A, > ·· ♦ · · ··· · ·♦ • · · ♦ · · · ♦· · · · « · ♦ · · ·9 · · • —9'9 Φ9IP vysokovroucí halogenovaná uhlovodíková rozpouštědla, která mají teplotu varu vyšší než 80 °C nebo rovnou této teplotě, jako je 1,1,2-trichlorethan. Mezi vhodná silylační činidla se zahrnují bis(trialkylsilyl)-močoviny, jako je 1,3► 1 bis(trimethylsilyl)močovina, 1,3-bis-(triethylsilyl)močovina, 1,3-bis(dimethylisopropylsilyl)-močovina, 1,3bis (terc.-butyldimethylsilyl)močovina, bis (triarylsilyl)močoviny, jako je 1,3-bis(trifenylsilyl)močovina, bis(dialkylarylsilyl)močoviny, jako je 1,3bis(difenylmethýl-silyl)močovina a hexaalkyldisilylazany, jako je hexamethylen-disilylazan nebo kombinace hexaalkyldisilylazanu a katalytické množství chlortrialkylsilanu, jako je chlortrimethylsilan. Pro dosaženi nej lepších výsledků konečná koncentrace, po úplném ukončení přidávání, sloučeniny obecného vzorce II je přibližně 0,001 až asi 0,5 M. Výhodně se používá slabého přebytku silylačního činidla, jako 10 %. Tato reakce se může provádět za teploty od přibližně 80 do zhruba 140 °C během doby od přibližně 10 minut do zhruba 2 hodin. Protože isomer^Z reaguje mnohem rychleji než odpovídající E isomer, použití toliko Z isomeru jako výchozí sloučeniny vyžaduje méně času pro úplné převedení.
Nové sulfenámidy se připravují ze silylesterů kyseliny sulfenové, jak je znázorněno ve schématu 5.
Schéma 5
• toto ·, to ·· • · e·· to «♦· to * · « »«« ·to to · · · · ·· .π «· ·ο m . too oto
Obecně silylester kyseliny sulfenové, kde Ri, R2 a R7 mají význam vymezený výše, se připravuje ze styrylsulfoxidu a výhodně bez izolace nebo čištění se reakční produkt nechá reagovat s aminem obecného vzorce HNR5R6, ve kterém R5 a R6 mají význam definovaný výše. Obvykle se připraví silylester kyseliny sulfenové, reakční roztok se ochladí na teplotu asi. .0 až asi 50 °C a zpracuje s aminem. Výhodně se používá jednoho až dvou ekvivalentů aminu. Konverze silylesteru na sulfenamid je běžně ukončena za přibližně 2 až zhruba 8 hodin. Výslední sulfenamidy se mohou čistit za použití normalizovaných postupů organické chemie, jako chromatografií na silikagelu. ’
Nové disulfidy se připravují ze silylesteru kyseliny sulfenové, jak je znázorněno ve schématu 6.
Schéma 6 • ··♦
IV XIV
Obecně silylester kyseliny sulfenové, kde Rlf R2 a R7 mají význam vymezený výše, se připravuje ze styrylsulfoxidu a výhodně bez izolace nebo čištění se reakční produkt nechá reagovat s merkaptanem obecného vzorce HSR8, ve kterém R8 má význam definovaný výše, v přítomnosti aminové báze. Výhodně se připraví silylester kyseliny sulfenové, reakční roztok se nechá ochladit na teplotu místnosti a reakční roztok se zpracuje s roztokem, který obsahuje merkaptan a aminovou bázi. Rozpouště-dly pro takový roztok obsahující merkaptan.a aminovou bázi jsou stejná rozpouštědla, jako rozpouštědla pro směs obsahující silylester. Mezi reprezentativní aminové báze se zahrnuje triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, morfolin, N-methylmorfolin a kolidin. Konverze silylesteru kyseliny sulfenové je obvykle ukončena po přibližně jedné až zhruba osmi hodinách. Výsledné disulfidy se mohou čistit za použití standardních organických technik, jako chromatografií na siiikagelu.
J
Intermediárni silylestery, sulfenamidy a disulfidy kyseliny sulfenové jsou vhodné pro syntézu 2-arylbenzo[b]thiofenů, jak je znázorněno ve schématu 7.
Schéma 7
Obecně se silylestery, sulfenamidy nebo disulfidy kyseliny sulfenové zpracovávaj i- s kyselými katalyzátory za vzniku sloučenin obecného'vzorce I. Vhodné kyselé katalyzátory pro tuto-.reakci zahrnují Lewisovy kyseliny nebo Bronstedovy'kyseliny. Reprezentativní příklady Lewisových kyselin zahrnují chlorid zinečnatý, jodid' zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Jako reprezentativní příklady Bronstedových kyselin lze uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1hexansulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová a p-toluensulfonová; a polymerni arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion®, ’ Amberlyst® nebo Amberlite®. Výhodnějšími kyselými katalyzátory jsou kyseliny sulfonové, jako je i
methansulfonova kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina. Nej výhodnějším katalyzátorem je p-toluensulfonová kyselina. Obvykle je roztok kyselého katalyzátoru v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, nebo ve vysoko-vroucím halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je 1,1,2-trichlorethan, zahříván na teplotu od 80 až do zhruba 140 °C, a zpracován s roztokem silylesteru, • « · • · ♦ · • · ♦ ♦
- • «fafa · «·« • · · · ·♦♦ ·· « « « ♦ ·· sulfenamidu nebo disulfidu kyseliny sulfenové ve stejném rozpouštědle. Je použito přebytku kyselého katalyzátoru, výhodně 3 ekvivalentů kyseliny. Pro nej lepší výsledky, je vhodná konečná koncentrace výchozí sloučeniny asi 0,01 až %
asi 0,2 M, výhodně 0,05 M. Nejlepších výsledků je dosaženo' ještě v případě, že silylester kyseliny sulfenové je pomalu přidáván do zahřátého roztoku kyseliny během asi 15 minut až asi 3 hodin. Za účelem dosažení nejlepších výsledků je zbytková voda odstraňována z reakčního roztoku za použiti Dean-Starkova odlučovače nebo Soxhletova extraktoru.
Styrylsuífoxidy jsou také vhodné pro přípravu benzothio-fenstrylsulfidů, jak je uvedeno na schématu 8.
Schéma '8
Tyto benzothiofenstyrylsulfidy, kde Ri a R2 mají význam vymezený výše, se připravují ze styrylsulfoxidů. Obecně se roztok styrylsulfoxidu, kde Ri a R2 mají význam vymezený výše a R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo araikylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku • · ··· 9 999
9 9 9 9 9 9 ·*< «9
999999*
9« 99 9«9<
v alkylové části, přidá k roztoku kyselého katalyzátoru za teploty od přibližně 100 do zhruba 140 °C, přičemž kyselý katalyzátor je definován výše. Koncentrace kyselého katalyzátoru závisí na konečné koncentraci sloučeniny obecného vzorce II a rychlosti přidáváni této sloučeniny obecného vzorce II. Pokud konečná koncentrace styrylsulfoxidu je přibližně 0,2 M a přidá se za šest hodin, koncentrace kyseliny činí zhruba 0,002 M. Když
4“ J.·..
styrylsulfoxid má konečnou koncentraci přibližně 0,05 M a je přidán během 30 minut, koncentrace kyseliny je zhruba 0,025 M. Významná množství sloučenin obecného vzorce VI. jsou přítomna v reakční směsi po přibližně 1 až 2 hodinách.· Delší reakční doby vedou k produkci sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecnho vzorce VI se mohou následně převést na sloučeniny obecného vzorce I zpracováním s další kyselinou, jako přibližně 0,5 až zhruba 3 ekvivalenty, a zahřát na teplotu od asi 100 do zhruba 140 ’C. Koncentrace sloučeniny obecného vzorce VI v tomto rozmezí je přibližně 0,01 až zhruba 0,5 M. Mezi vhodná rozpouštědla jak pro přípravu sloučenin obecnéhéo vzorce VI, tak jejich konverzi na sloučeniny obecného vzorce I, se zahrnuje toluen, xylen a 1,2-dichlorethan.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako meziprodukty při syntéze řady 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů. US patentové spisy č. 4 133 814 a 4 418 068, na které se tímto odkazuje jako na literární odkazy, popisují tyto 3aroyl-2-arylbenzo[b]thiofeny, stejně jako způsoby jejich přípravy ze sloučenin obecného vzorce I. Zlepšený způsob syntézy skupiny těchto 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 jsou atom t · · · ·* · * II « *·· ·· *· ··♦· · • · « · · » · * · · - W -· -·· ·· vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, je uveden na schématu 9.
Schéma 9
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri a R2 jsou atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, je acylována sloučeninou obecného vzorce XII, ve kterém Ri3 je atom chloru nebo hydroxyskupina, v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého, přičemž výhodný je chlorid boritý. Reakce může být prováděna v různých organických rozpouštědlech, jako je chloroform, methylen-chlorid, 1,2-dichlorethan,
1,2,3-dichlorpropan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2dichlorbenzen, chlorbenzen a fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem pro tuto syntézu je 1,2-dichlorethan. Reakce se provádí.při teplotě asi -10 až asi 25 °C, výhodně při 0 °C. Nejlépe se reakce provádí při koncentraci benzothiofenu obecného vzorce I asi 0,2 až asi 1,0 M. Acylační reakce je obecně dokončena po asi 2 až asi 8 hodinách.
· · ··· · • · · ♦ ♦ ·
« 4 O 4 *4
Když je Ri a/nebo R2 alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, acylovaný benzothiofen se přednostně převede na sloučeninu obecného vzorce XIII, ve kterém R5 a/nebo R6 jsou hydroxyskupiny, bez izolace produktu z acylační reakce. Tato konverze je prováděna přídavkem dalšího chloridu boritého nebo bromidu boritého a zahřátím reakční směsi. Výhodně jsou přidány do reakční směsi dva až pět molárních ekvivalentů chloridu boritého, nejvýhodněji tři molárni ekvivalenty. Tato reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 40 °C, výhodně při 35 °c. Reakce je obecně dokončena po asi 4 až asi 48 hodinách.
Acylační reakce nebo acylační/dealkylační reakce se zastavuje alkoholem nebo směsí alkoholů. Vhodné alkoholy pro použití k zastavení reakce zahrnují methanol, ethanol a isopropanol. Výhodně se acylační/dealkylační· reakční směs přidá do směsi ethanolu a methanolu v poměru 95 : 5 (’3A ethanol). Tento 3A ethanol může být o teplotě místnosti nebo zahříván k refluxu, výhodně při varu pod zpětným chladičem. Pokud se zastavení provede tímto způsobem, sloučenina obecného vzorce XIII snadno krystalizuje z výsledné směsi alkoholů. Obecně se používá 1,25 až 3,75 ml alkoholu na milimol benzothiofenu, použitého jako výchozí látka.
Následující příklady provedeni dále ilustrují tento vynález. Příklady v žádném případě nemají být pokládány za omezeni rozsahu vynálezu a nejsou tak ani sestaveny. Všechny pokusy byly provedeny za přetlaku suchého dusíku. Všechna rozpouštědla a reagenty byly použity tak, jak byly získány. Procenta jsou obecně vztažena na hmotnostní základ (hmotnost//hmotnost), s výjimkou roztoků pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), která jsou vztažena na objemový základ (objem/objem), Spektra protonové nukleární magnetické resonance (lH NMR) a spektra 13C nukleární magnetické resonance (Í3C NMR) byla získána na spektrometru Bruker AC-300 FTNMR při 300,135 MHz nebo při 75,469 MHz pro proton a uhlík nebo na spektrometru GE QE-300 při 300,15 <
MHz. Velmi rychlá chromátografie na silikagelu se provedla, jak popsal Still a kol., za použiti silikagelu Silica Gel 60 (230-400 mesh, rozměř částice 0,038 až 0,066 mm, E. Měrek), viz Still a Rol., J. Org. Chem., £3, 2923 (1978). Elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík byly provedeny na přístroji Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Elementární analýzy pro síru byly provedeny na Brinkmanově kolorimetrickém analyzátoru. Teploty tání byly zjištěny v otevřených skleněných kapilárách na přístroji Mel-Temp II nebo Mettler FP62 Automatic a nejsou korigované. Desorpčni hmotnostní spektra (field desorption mass spectra - FDMS) byla získána za použití hmotnostních spektrometrů Varian Instruments VG 70-SE nebo VG ZAB-3F. Vysokorozlišovací hmotnostní spektra s bombardováním rychlými atomy (free atom bombardment mass spectra FABMS) byla získána za použití hmotnostního spektrometru Varian Instruments VG ZAB-2SE.
Výtěžky 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu in šitu byly stanoveny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) ve srovnání s autentickým vzorkem této sloučeniny připravené publikovanými způsoby syntézy (viz US patent číslo 4 133 814). Obecně byly vzorky reakční směsi zředěny acetonitrilem a zředěný vzorek byl testován HPLC za použití kolony Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm) a UV detekce (280 nm). Pro tuto analýzu bylo použito q _·· * · ·ΰ následujícího rozpouštědlového systému s lineárním gradientem:
Gradientovy rozpouštědlový systém
čas (min) A .(%) B (%)
0 50 50
2 50 50
20 20 80
35 20 80
37 50 ; ' 50
45 50 50
A: 0,01 M vodný fosforečnan sodný (pH 2,0)
B: acetonitril . .
Množství (procentické) hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenu v krystalickém materiálu (síla) bylo zjištěno dále popsanou metodou. Byla stanovena hmotnost vzorku krystalické pevné látky (5 mg) v lOOml odměrné baňce, přičemž vzorek byl rozpuštěn v 70/30 (objem/objem) směsi 75 mM pufru na bázi fosfátu draselného (pH 2,0) a acetonitrilu. Alikvotní díl tohoto roztoku (10-ml) byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii za použití kolony Zorbax® RX-C8 (vnitřní průměr 25 cm x 4,6 mm, 5pm částice) a UV detekce (280 nm). Bylo použito tohoto gradientového rozpouštědlového systému:
Gradientovy rozpouštědlový systém (síla)
čas (min). A (¾) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 2 5 75
16 70’ 30
25· 70 30
• · · · · » • · · · · · v
Λ ·?>·«·»» • · ♦ · • · · ·
A: 75 mM KH2PO4 pufru (pH 2,0)
B: acetonitril
Procentické zastoupení hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b] thiofenu ve vzorku.bylo vypočteno z plochy píku, sklonu (m) , a úseku (b) , který vytiná kalibrační křivka, použitím, následující rovnice:
<5 plocha píku - b objem vzorku (ml) % síla = ——.------- x------m hmotnost vzorku (mg)
Množství (procentické) rozpouštědla, jako je 1,2dichlorethan, přítomného v krystalickém materiálu bylo stanoveno plynovou chromatografií. Byla stanovena hmotnost vzorku krystalické pevné látky (50 mg) v 10 ml odměrné baňc.e, přičemž vzorek byl rozpuštěn v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku byl analyzován na plynovém chromatografu za použití kolony DB Wax (vnitřní průměr 30 m x 0,53 mm, lpm částice),
Λ s průtokem kolonou 10 ml/min a plamenově ionizační detekcí. Teplota kolony vzrostla po zahřátí z 35 na 230 °C během 12 minut. Množství rozpouštědla bylo určeno porovnáním s vnitřním standardem (2-butanol).
Přiklad 1
E-terc.-Butyl-4,4'-dimethóxystilbenylsulfoxid • · • toto ··
• · to ♦ · · ♦ to • · ♦ to*
A. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu
K roztoku desoxyanisoinu (12,82 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán chlorid titaničitý (10,43 g). Během přikapávání chloridu titaničitého byla reakční směs chlazena tak, aby se teplota udržovala pod 35· °C. Po dokončeni přidávání··, byla výsledná reakční směs míchána při teplotě 30 ’C. Po dalších 30 minutách byl do této směsi přidán roztok 2-methy-l-2-propanthiolu (6,76 ml) a triethylaminu (16,70 ml) v tetra- hydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě 50 °C. Po dvou hodinách byla směs přidána k desetiprocentnímu roztoku uhličitanu sodného (500 ml). Výsledná směs byla podrobena, extrakci methylenchloridem. Spojené methylen-chloridové extrakty byly vysušeny síranem-horečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku za vzniku 17,2 g oleje,1 který krystalizoval po ochlazení na teplotu místnosti. Tento krystalický materiál byl překrystalizován z horkého ethanolu za vzniku12,3 g titulní sloučeniny. Teplota táni odpovídá 71 až 73 °C.
Analytické hodnoty vypočtené pro C2ůH24O2S (%) : C, 73,13; H, 7,36; S, 9,76. Nalezeno: C, 73,37; H, 7,51; S 9, 87 .
B. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Krystalická sloučenina připravená jak je popsáno v příkladu 1A byla rozpuštěna v toluenu (150 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu asi -20 °C. Chladný roztok byl zpracován kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve
to · • · • •to • · «to
• to • to · • • · ··· · ·
• toto • .· · * « to · ·
•·· ·· ·'· • ·' • to ··
zředěné kyselině octové, 1,24 g) během deseti minut. Výsledná směs byla extrahována nasyceným roztokem r· siřičitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická fáze-byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl překrystalizován z ethylacetátu a heptanu a tak se dostalo 14,11 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 104 °C (za rozkladu).
Analytické hodnoty vypočtené pro Cío^OjS (%) : C,
69, 74; H, 7,02; S, 9,31. Nalezeno: C, 69, 47'; H, 7,04; S 9,54.
Přiklad 2
Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) byl přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylenchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje.
lH NMR (CDC13) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3/77 (s, 3H) , 3, 73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
13C NMR (CDCI3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro C12H18OS (%) : C, 68,52; H, 8,63. Nalezeno: C, 68,8; H, 8,67.
···· «·
B. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu
Roztok sloučeniny připravené jak popsáno v příkladu 2A (2,51 g). v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na teplotu přibližně -20 °C. Tento chladný roztok byl zpracováván s roztokem n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 7,47 ml) po dobu 10 minut. Výsledný roztok, byl ponechán ohřát na teplotu přibližně 0 °C během doby 35 minut. Tento chladný roztok byl podroben reakci s. p-anisaldehydem (1,46 ml). Po dalších 15 minutách byl k reakčnímu roztoku přidán methansulfonylchlorid (0,95 ml). Výsledná reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. Po dalších 45 minutách byl k reakční směsi přidán roztok terc.butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (1,0 M, 12,0 ml). ,Po ještě dalších 45 minutách byla reakce ukončena přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové (12,0 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (4,4 g).
NMR (CDClj) : 8 7,95 (d, Η) , 7,05 (s, Η) , 6,9 (d, Η) , 6,8 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H) , 0,95 (s, 9H) .
13C NMR (CDClj): δ 153, .139, 137, 114, 56, 32.
C. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Sloučenina z příkladu 2B byla převedena na titulní slouče-ninu způsobem, který je v podstatě popsán v příkladu 1B.
‘H NMR (CDC13) : δ 7,61 (d, Η) , 7,56 (d, Η) , 7,1 (s, Η) , 6,9 (dd, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H) .
• ··· • fa '« • fafa L3C NMR (CDC13) : δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O3S (%) : C, 69,74; H, 7,02. Nalezeno: C, 69,98; H, 6,94.
Příklad 3
E- a Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylšulfoxid
A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu . Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichloroethanu (120 ml) byl i
přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce.
Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje.
'H NMR (CDCI3) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
nC NMR (CDCI3) : 6 130, 114, 56, 35, 32. ·
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2H13OS (%) : C, 68,52; H, 8,63. Nalezeno: C, 68,80; H, 8,67.
B. Příprava terc.-butyl-4-methoxybenzylsulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3A (14,4 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi 5 °C a studený roztok byl zpracováván s kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 14,2 ml) po dobu 30 minut. Po dokončení přídavku peroctové kyseliny byla reakční směs zpracována s φ φ φ • φ * * φφφ φ · · · φ φ • · · φ φ φ «φφ φ·Φ· φφ Φ· φφ φ · φ» roztokem chloridu sodného a hydrogenuhličitanem.sodným. Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na žlutý precipitát. K tomuto odparku byl přidán hexan (100 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla směs přefiltrována a pevná látka promyta hexanem (100 ml). Pevná látka byla vysušena vakuově za vzniku 14,07 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 124 až 126 °C.
/H NMR (CDC13) : δ 7,26 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 3,79 (d, H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (d, Η) , 1,3 (s, 9H) .
13C NMR (CDCls) : δ 132, 114, 56, 53, 23.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2Hl8O2S (%) : C, 63,68; Ή, 8,02. Nalezeno: C, 63,72; H, 7,93.
C. Příprava E- a Z-terc.-butyl-4, 4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3B (10,0 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) byl ochlazen na teplotu od asi -30 do až -25 °C (lázeň suchý led/aceton). Do tohoto chladného roztoku bylo přidáváno n-butyllithium v cyklohexanu (1,6 M, 27,65 ml) po dobu 25 minut. Po míchání po dobu 35 minut byl k reakční směsi přidán p-anisaldehyd (5,4 ml). Lázeň suchý led/aceton byla odstraněna a reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu asi 20 °C. K této směsi byl přidán methansulfonylchlorid (3,5 ml) . Teplota reakční směsi vzrostla po přidáni methansulfonylchioridu z asi 20 °C na přibližně 35 °C. Směs byla ochlazena na asi 25 °C a poté byl přidán terč.-butoxid • · toto· · ··♦ • · · · ♦ ··· *· ♦ to · « to toto toto ·« ·· té draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 50,9 ml). Po míchání po dobu dalších 35 minut byla k reakční směsi přidána IN kyselina chlorovodíková (51,0 ml). Fáze byly odděleny, * organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým, přefiltro-vána a odpařena na olej (16,67 g). Tato látka byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění. Uhlíková a protonová NMR spektra jsou podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladech 1 a 2.
Příklad 4'
E- a Z-Trimethylsilyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenát
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 1 (350 mg) a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny (116’mg) v toluenu (11 ml) byla refluxována a po 90 minutách reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti, filtrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku. Tak se dostala směs regioisomerů E a Z slouče-niny pojmenované v nadpisu v poměru 7:1.
FDMS: m/Z = 361 (M+l).
E isomer:
NMR (d6-benzen) : δ 7,39 (d, 2H) , 7,10 (d, 2H) , 6,68 (d, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 6,57 (d, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 3,17 (s, 3H), 0,23 (s, 9H) .
Z isomer:
··· ·· XH NMR (d6~benzen) : δ 7,71 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,60 (s, 1H) , 3,28 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), -0,05 (s, 9H).
Přiklad 5' *í
E- a Z-Trimethylsilyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenát
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 2 , a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny v toluenu byla *
refluxována a po 10 minutách reakční směs byla ponechána ochladnout, filtrována a filtrát odpařen za sníženého , tlaku. Tak se dostala směs regioisomerů E a Z sloučeniny pojmenované v nadpisu v poměru 7:1.
E isomer:
i3C NMR (d6-benzen) : δ 160, 49, 158,53, 141,54, 131,97,
129,91, 129,65, 125,59, 116,41, 114,68, 113,98, 54,56, 0,09.
Přiklad 6
E- a Z-N,N-Dimethylsilyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenamidu
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 1 (1,74 g) a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny (578 mg) v toluenu (54 ml) byla refluxována a po 90 minutách reakční směs byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a poté byla zpracována s dimethylaminem (2,80 ml, 2,0 M v
« 9 * »»· 9 9 99
• · · « · · 9 • · ·
9099 99 9 9. ·· 99
tetrahydrofuranu). Po dalších 2 hodinách se reakční roztok odpařil do.sucha a byla získána směs regioisomerů E a Z sloučeniny pojmenované v nadpisu v poměru 7:1. Tato získaná směs byla čištěna velmi rychlou chromatografií na '-Silikagelu, při .eluování„směsí, ethylacetátu a hexanu v poměru 9:1. Dostalo se 1,06 g titulní sloučeniny jako směsi regioisomerů E a Z v poměru 8:1.
FDMS: m/Z - 315 (M+) .
Analytické hodnoty vypočtené pro Cl8H2iNO2S (%) : C, 68,54; H, 6,71; N, 4,44. Nalezeno: C, 68,40; H, 6,69; N, 4,22.
E isomer:
Ή NMR (dg-benzen) : δ 7,44 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H), 6,99 (s, 1H) , 6,71 (d, 2H) , 6,56 (d, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 3.,18 (s, 3H), 2,66 (s, 6H).
13C NMR (d6~benzen) : δ 160,00, 158,83, 139, 70, 131,48,
130,78, 130, 51, 129,94, 123,77, 114,55, 113, 97, 54,63, 54,61, 48,17.
Z isomer:
*H NMR (dÉ-benzen) : 6 7,61 (d, 4H), 6,82 (d, 2H) , 6,80 (d, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 2,41 (s, 6H) .
13C NMR (ds-benzen) : 6 159, 89, 159, 30, 139,76, 136,46,
131,94, 131, 82, 130,22, 130,20, 113,83, 113,76, 54,81,
54,73, 48,61.
• · · * ··♦ 9 9 99
• 9 · 9 9 9 9 9 ·99 v 9
• 9 · 9 9 9 • 9 9 9
9*99 «9 99 99
Přiklad 7
E- a Z-N-Benzyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfenamid
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 1 (1,74 g) a 1,3-bis(trimethylsilyl)močoviny (578 mg) v toluenu (54 ml) byla ref-luxována a po 90 minutách reakční směs byla ponechána-ochladnout na teplotu místnosti a poté byla zpracována s benzylaminem (0,575 ml)·. Po dalších 2 hodinách se reakční roztok odpařil dosuchaa byla získána směs regioisomerů Ě a Z sloučeniny pojmenované v nadpisu v poměru 7:1. Tato výsledná směs byla čištěna velmi rychlou· chromatografií na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 7:1. Dostalo se 1,06 g titulní sloučeniny jako směsi regioisomerů E a Z v poměru 6:1.
Analytické hodnoty vypočtené pro C23H23NO2S (%) : C,
73,18; H, 6,14; N, 3,71. Nalezeno: C, 73,16;·Η,· 6,18; N,
3,50.
E isomer:
‘H NMR (d6-benzen) : δ 7,41 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,12-
7,03 (m, 5H) , 6,87 (s, 1H) , 6,71 (d, 2H), 6,59 (d, 2H) ,
3, 89 (d, 2H), 3,23 (s, 3H) , 3,20 (s, 3H), 2,71 (t, 1H) .
13C NMR (d6-benzen) : 6 159,98, 158,91, 140, 53, 139,77,
131,45, 130,50, 129,87, 128,77, 128,66, 128,59, 127,53,
123,10, 114,74, 114,02, 56,14, 54,69, 54,64.
Z isomer:
· · ··· · ♦ ·· * · ♦ · ·' · ·♦ · » • » · » · · · · · · ··*· ·· ·· ·· ·· ··
- 52 lH NMR (d6~benzen) : δ 7,59 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,016,91 (m, 5H), 6,83 (s, 1H) , 6,79 (d, 2H), 6,77 (d, 2H) ,
3,62 (d, 2H), 3,31 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 2,82 (t, 1H)..
* 13C NMR (d6-benzenjT'δ“16θ7θ5;^Ϊ597Γ47'14θ7487'139727;.....’
132, 50, 131,32, 130,04, 129, 86, 128,87, 128,58, 128,46, 127,49, 114,48, 114,00, 56,23, 54,90, 54,78.
Příklad 86-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen . Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (552 mg) byl přidán k toluenu (15 ml) a zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regio-isomernich sloučenin připravený jak je popsáno v přikladu 4 (523 mg) v toluenu (15 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku během 15 minut. Po dokončeni přídavku byl odebrán alikvot pro analýzu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Tato analýza ukazuje výtěžnost 46,6 % in šitu titulní sloučeniny.
Příklad 9
6-Methoxy-;2“ (4-methoxyfenyl) benzo [b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,26 g) v toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerních sloučenin připraven jak je popsáno v příkladu 6 (650 mg) v toluenu (9 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny během 1,8 hodiny. Reakční roztok byl zpracován s ethanolem (10 ml) a výsledná směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se dále míchala za teploty místnosti. Po asi 18 hodinách se směs ochladila na teplotu přibližně 5 °C a odfiltrovala. Dostalo se 290 mg titulní sloučeniny.
«.Teplota tání. odpovidá„199^až„.200,°C.*__ :
Ιττ *τί> rr\ i _1 m \ . C i' O7 / -J 1 tt S Π /7 4 / —1 n rr \
n wrrn ; u / f u / (U/ in/ f i f U4 ! f UX
(S, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H) , 3,81
o (s, 3H)3,79 (s, 3H) . ...
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci6Hi4O2S (%) : C,
71,09; H, 5,22. Nalezeno: C, 71,09; H, 5,27.
'4
Příklad 10
E- a Z-3-(4,4'-Dimethoxystilbenylsulfid)-6-methoxy-2(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (552 mg) v toluenu (111 ml) byl zahříván k refluxu a voda bylá odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v. přikladu 1 (10 g) v toluenu (34 ml) byl přidáván do redluxovaného roztoku kyseliny během šesti hodin. Po dalších dvou hodinách byla směs ochlazena na 0 °C. Po dalších 18 hodinách byla chladná · směs přefiltrována za účelem oddělení vysráženého 6methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Filtrát byl extrahován stejným objemem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem sodným, přefiltrována a vakuově odpařena za vzniku 4,8 g oranžové olejovité látky. Tento olej byl rozdělen na dva díly a oba byly přečištěny za použití velmi rychlé chromatografie na silikagelu, při eluci systémem hexan/ethylacetát(3;5:1). Frakce obsahující požadované
• 4 • *444 4 · 44
• 4 4 • «44 4 4- 4
4444 44 44. »· 44 44
regioizomery byly odpařeny na olej. Tento olej byl zpracován diethyletherem za účelem selektivní krystalizace dříve eluovaného regioizomeru (155 mg). Matečný louh z těchto krystalizací byl obohacen později eluovaným
„...regioizomerem.
rH NMR (CDC13) : δ 7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 1H) , 7,46 (d,
2H) , 7,06 (d, 1H), 6, 94 (d, 2H), 6,92 (d, 2H) , 6, 90· (m,
1H), 6, 85 (d, 2H), 6,59 (s, 1H.) , 6, 45 (d, 2H) , 3, 86 (s,
3H) , 3, 85 (s, 3H), 3, 80 (s, 3H), 3, 66 (s, 3H) .
Vysokorozlišovaci FÁBMS vypočtené pro C32H29O4S2 (MH+)
541,1507. Nalezeno: 541,1491.
Později eluovaný izomer:
lH NMR (CDCI3) : 6 7,90 (d, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,24 (1H), 7,08 (d, 2H) , 7,02 (dd, 1H) , 6,96 (d, 2H) , 6,74-6,71 (d, 2H), 6,70 (d, 2H) , . 6, 55 (d, 2H), 6,21 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) .
FDMS: m/z = 540 (m+) .
Příklad 11
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Sloučenina (dříve eluovaný izomer), připravená jak je popsáno v příkladu 4 (125 mg), byla přidána k refluxovanému roztoku monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (4,2 mg) v toluenu (1,5 ml). Po šesti hodinách byla k reakční směsi přidána kyselina methansulfonová (7,5 ml). Po další hodině byla reakční směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Výsledná směs byla zředěna acetonitrilem a • ···· φ · »0
Φ ΦΦΦ Φφ φ φ φφΦΦ Φ
Φ · Φ ΦΦ·φ ΦΦ Φ • ΦΦΦ Φ* ·· ΦΦ ΦΦ Φ·
- 55 analyzována pomocí HPLC, která vykázala in sítu 71,1% výtěžnost titulní sloučeni-ny.
Příklad 12
1,2-Dičhlorethanový solvát hydrochloridu b-hydroxy-2(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenu
A, Příprava, ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoátu
Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g) , monohydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) byla zahřáta na 80 °C. Po jedné hodině byla směs ochlazena na asi 55 °C a byl přidán další monohydrochlorid 1— (2— chlorethyl)piperidinu (0,92 g). Výsledná směs byla zahřáta na 80 °C. Reakce byla monitorována pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) za použití silika-gelových desek a systému ethylacetát/acetonitril/triethylamin. (10:.6:1, objemové díly). Další dávky monohydrochloridu 1—(2— chlorethyl)piperidinu byly přidávány tak dlouho, dokud nebyl spotřebován výchozí ester kyseliny 4-hydroxybenzoové. Po dokončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (60 ml) a směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla vakuově odpařena při 40 °C a tlaku 5,33 kPa (40 mm Hg). Výsledný olej byl použit v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
B. Příprava hydrochloridu kyseliny 4-{2-piperidinoethoxy) benzoové « · *»« * » ·· • ·· · · · · ♦ ··· · φ • · · ♦ · · · · • · ·* ·« ··
Κ roztoku sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 12A (asi 13,87 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného (15 ml) a zahřát na teplotu 40 ’C. Po 4,5 hodinách., byl a._ přidána. vodami,40Mml)i.?J7ýsledná*r-t^ směs byla ochlazena na 5 až 10 °C a pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). Během okyselování krystalovala titulní sloučenina. Krystalický produkt byl oddělen filtrací a vakuově vysušen při teplotě 40 až 50 °C, čímž bylo dosaženo 83% výtěžnosti titulní
I 1' sloučeniny. Teplota tání činí 270 až 271 °C.
C. Příprava hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 12B (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) byl zpracován s oxalylchloridem (10,5 ml) během doby 30 až 35 minut. Po míchání během přibližně 18 hodin byla reakční směs analyzována pomocí HPLC za účelem zjištění, zda je reakce završena. Je-lipřítomna výchozí karboxylové kyselina, může být do reakční směsi přidán další oxalylchlorid. Po dokončení byl reakční roztok vakuově odpařen dosucha. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (200 ml) a výsledný roztok byl odpařen dosucha. Tato procedura rozpuštění/odpaření byla opakována, aby se dostala titulní sloučenina jako pevná látka.
D. Příprava 1,2-dichlorethanového solvátu hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4- hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofenu . * « ···· «4
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 8 nebo 9 (2,92 g) , sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 12C (3,45 g) a 1,2-dichlorethanu (52 ml) byla ochlazena na teplotu asi 0 °C. Plynný chlorid boritý byl „kondenzován v chladném_odměrném_válci^(2,8 ml) a přidán do . _ výše uvedené chladné směsi. Po osmi hodinách při teplotě 0
°C byl do reakční směsi přidán další chlorid boritý (2,8 ml),. Výsledný roztok byl zahřát ,na .teplotu 35 °C. Po 16 hodinách byla reakce dokončena.
Methanol (30 mlj- byl zpracován s výše uvedenou reakční směsí během 20 minut, což způsobilo reflux methanolu. Výsledná kašovitá směs byla míchána při 25 °C. Po jedné hodině byl krystalický produkt odfiltrován, promyt studeným methanolem (8 ml) a vysušen.za vakua při 40 °C, čímž bylo získáno 5,14 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 225 °C.
Síla (HPLC): 86,8 %.
1,2-Dichlorethan (plynová chromatografie): 6,5 %.
Příklad 13
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,05 g) v toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerni sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7 (780 mg) v toluenu (9 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny během deseti minut. Po jedné hodině byl přidán k reakčnímu roztoku ethanol (10 ml) a výsledná směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Výsledná suspenze byla míchána za teploty
* · • · • · · »·a · a· • · ♦ · ·· ·♦ místnosti. Po asi 18 hodinách směs byla filtrována a bylo získáno 149 mg titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá
199 až 200 *C.
Analytické hodnoty-'vypočtené pro~Ci6H1402S —
U **/
--!
5,- 22.
Příklad 14
E- a Z-4,4'-dimeťhoxystilbenylethyldisulfid
Roztok regioisomernich sloučenin připravených jak je popsáno v příkladu 4 (1,83 g) v toluenu (54 ml) byl zpracován s ethanthiolem (0,433 ml) a triethylaminem (0,715 ml). Reakční směs se ponechala po dobu 2,5 hodiny za teploty místnosti a potom byl reakční roztok odpařen dosucha za použiti vakua, aby se došlo ke směsi regioisomerů. Odparek byl vyčištěn za použiti chromatografie na silikagelu, při eluování směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 9:1. Dostalo se 1,14 g směsi regioisomerů E a Z. titulních sloučenin v poměru 5,7:1.
Analytické hodnoty vypočtené pro CiSH2qO2S2 (¾) : C, 65,03; H, 6,06. Nalezeno: C, 65,32; H, 6,28.
E isomer:
NMR (d6-benzen) : δ 7,35 (d, 2H) , 7,19 (s, 1H) , 7,05 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,14 (s,
3H) , 2,39 (q, 2H), 1,09 (t, 3H) .
• φ · φ φ φ · · φ · φ φ · φ
- 59 13C NMR (d6-benzen): δ 160, 09, 159, 16, 135, 95, 131,71,
130, 61, 130, 16, 129, 48, 126, 88, 114,54, 113, 99, 54,64,
54, 61, 32, 2.9, 14,33.
Ζ_ isomer: , ---- . ....................... „ .
ΧΗ NMR (d6-benzen) : 5 7, 67 (d, 2Η), 7,58 (d, 2Η) , 6,90 i (s, ΙΗ), 6,83 (d, 2H), 6,80 (d, 2H) , 3,30 (s, 3H), 3,28 (s, 3H),· 2,26 (q, 2H) ,· 0,94 (t, 3H) .
nC NMR (d6-benzeri) : δ 159, 98, 159, 53, 137,58, 134,03, 132,79, 131,69, 130,45, 113,91, 113,87, 54,79, 54,73, 32, 61, 14,25.
Příklad 15
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (1,21 g) v toluenu (20 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Ďean-Starkově odlučovači. Roztok regioisomerních sloučenin, připravený jak je popsáno v příkladu 14 (685 mg, regioisomerni směs v poměru 5,7:1) v toluenu (9 ml), byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny v průběhu 1,8 hodiny. Alikvot směsi byl podroben analýze vysokoúčinnou kapalinovou chromato-grafií (HPLC). Tato analýza ukazuje výtěžnost 23,2 % in šitu titulní sloučeniny.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) reakce sloučeniny obecného vzorce II • · ·
4 4 ··· «Μ* • ·4· ··· 4· • 4· »44 4
Ο ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R3 .je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylové skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se silylačním činidlem za vzniku'silýlesteru kyseliny sulfenové obecného vzorce IV ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše, (IV) • · • fa • fa fa fa · ·«· • fafa fa • fa · · fafa fafa fa fa fa * fa fa fafa • ·· fa fa • fa fa fafa fa fa r7 je skupina vzorce OSi(R>3, a kde každý R je nezávisle na sobě_alkýlová^skupina^ __-— obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a ·’
1) reakce sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše, (II) ·'·9 a · •· ♦ 99
9*0 · -·· • 9 9 9 * 9· » 99 99 ·999 »9 9 9 99 99*9·
9 9 9» · ·♦
8 9 . JS 99»9
R3 je termolabilní nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se. silylačním činidlem za vzniku silylesteru kyseliny sulfenové obecného vzorce IV (IV) ve kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R? je skupina vzorce OSi(R)3, a kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, a
1) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém • ·*· toto· to· · · • «· to··.· ♦ ··
.. .. *.....
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše a
R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se sýlilačním reakčním činidlem za vzniku šilylesteru kyseliny sulfenové obecného vzorce IV ve 'kterém
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše,
R7 znamená skupinu vzorce OSi(R)3 a kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, ť ~ f ....... ‘
1. Sloučenina obecného vzorce III ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R2 je· atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R< je skupina vzorce OSi(R)3, NR6Re nebo SR8, každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,
Rjra R& jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina nebo
R^a Re spolu s atomem dusíku tvoři kruh-vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový, pyrrolidinový, morfolinový a hexamethyleniminový kruh a
Rg je alkylová skupina”obsahujicí*l-až*6“atomů-uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová.skupina.
2) reakce silylester kyseliny sulfenové s merkaptanem obecného vzorce
HNRe, ve kterém
Rs má význam uvedený výše, v přítomnosti aminové báze. i
34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se t i m, že ,
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 “ atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že aminovou bázi je triethylamin, diisopropylethylamin nebo pyridin.
« · · « «*«Φ • « ΦΦ· » · ·· ««· · »Γ » · ·« · · Φ • Φ Φ · · ΦΦΦ
95 , Φ Φ
36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že silylačním činidlem je bis(trimethylsilyl)močovina a R představuje methyl.
37., Způsob podle nároku*j36, vyž*n’á*č’uj^í^c*i“s’e t i m, že R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkýlová s skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se t i m, že aminovou bází je triethylamin.
39. T Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že Ri a R2 jsou methoxyskupiny a R3 znamená terc.butyl.
40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že R0 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku.
41. Způsob podle nároku 40, vyznačující se s t i m, že Ra je ethyl.
42. Způsob syntézy sloučenin obecného vzorce XIII
a · w v * ♦ ’ • 0 ♦ ·· • · 0 · • * · • · 0 ♦ ·· 0 · • 0 • ♦ 0' 0- ·' • 0 • · • · • 0
(Χΐιΐ) ve kterém
R9 je atom vodíku, atom halogenu,' aminoskupina nebo hydroxyskupina,
Rio je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,
Rn a R12 jsou nezávisle na sobě alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo
Rn a R12 spolu se sousedním atomem dusíku tvoří hetero-cyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh a - - HX je HC1 nebo HBr, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky
a) cyklizace sloučeniny obecného vzorce III (III) « * « • « «* « •· ·· ··« ·· • ·· s »« · ve kterém
RL je atom vodíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina;-atomhalogenu*nebo: aminoskupina,
2) reakce silylesteru kyseliny sulfenové s aminem obecného vzorce
HNR5R6,
9 9♦
9·
9 9· _ 7 Ϊ* ·—* * • · · *· * · • · ♦·< 9 ·· · 9 9 · · «99 ·♦
9 9··99* «9 99 999· ve kterém
R5 a R6mají význam uvedený výše.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, ze RL je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se +
tím, že silylačním činidlem je bis(trimethylsilyl)močovina a R představuje methyl.
29. - Způsob, podle nároku 28, vyznačující se tím, že R3 je termolabilni nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující set í m‘, že Ri a R2 jsou methoxyskupiny a R3 znamená terc.butyl.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina.
« · ·· ··· · ♦
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že R5a R6 jsou methyl nebo R5 znamená atom vodíku a RĚ představuje benzyl.
-γν· τ Λ >! — H '» —* ·“ ·ητ·—’ - —.... - - —
33. Způsob podle nároku 18, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XIV ve kterém
I ’
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, a
Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně
2) popřípadě se nechá reagovat uvedený silylester kyseliny sulfenové s aminem obecného vzorce NR5Ré, ve kterém R5 a Re mají význam uvedený výše, nebo
2. Sloučenina podle nároku 1, kde
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
3) popřípadě se nechá reagovat uvedený silylester kyseliny sulfenové s merkaptanem obecného vzorce NRg, ve kterém Rg má význam uvedený výše, v přítomnosti báze.
19. Způsob podle nároku 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV ή
χ,
M., (IV) ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R2 je- atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, .arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R7 znamená, skupinu vzorce OSi(R)3 a kde každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Ri a R2 máji stejný význam, jak je uveden výše a
R3 je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se silylačním reakčnim činidlem.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že R? je ΟΤΜΞ, OTEŠ, OTIPS, ODMIPS, ODEIPS, OTDS, OTBDMS, OTBDPS, OTBS, OTPS, ODPMS nebo OTBMPS.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že silylačním činidlem je bis(trialkylsilyl)močovina » · w · ♦ • 9 nebo kombinace hexaalkyldisilylazanu a katalytického množství chlortrialkylsilanu a R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
to to
7**Ί>3. Způsob podlé nároku 22, vyznačující se t ifm, že silylačnim činidlem je bis(trimethylsilyl)močovina a R představuje methyl.
24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že Rj a R2 jsou methoxyskupiny a R3 znamená terc.butyl.
26. Způsob podle nároku 18, pro přípravu sloučeniny obecného, vzorce V ve kterém (V)
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomyfc,uhlíku,, arylalkoxyskupina,-atom-halogenu^nebo ^ aminoskupina, a
Rs a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina, nebo
Rs a R6 dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo hexamethyleniminu, vyznačují.ci se tím, že zahrnuje stupně
3. Sloučenina podle nároku 2, kde
R4 je skupina vzorce OSi(R)3 a ; každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina ‘obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R4 je OTMS, OTEŠ,
OTIPS, ODMIPS, ODEIPS, OTDS, OTBDMS, OTBDPS, OTBS, OTPS, ODPMS nebo OTBMPS.
5. Sloučenina podle nároku 4, kde R4 je OTMS, OTEŠ, ODMIPS, ODEIPS, OTBDMS, OTBS nebo OTPS.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde Rx a R2 jsou alkoxyskupíny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
• · · ·
7. Sloučenina podle nároku 6, kde Ri a R2 jsou methoxyskupiny a R4 je OTMS.
8. Sloučenina podle nároku 2, kde ' R4 je skupina-vzorce NR5R6 a 11 *
R5 a Re jsou' nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina, nebo . R5 a R6 dohromady s atomem dusíku tvoři kruh vybraný z piperidinu, pýrrolidiňu, morfolinu nebo hexamethyleniminu.
9. Sloučenina podle nároku 8, kde
-Φ
R5 a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aralkylová . skupina nebo
Rs a Re dohromady s atomem dusíku tvoří kruh vybraný z piperidinu a pyrrolidinu.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde Ri a R2 jsou álkoxyskupiny obsahující 1 áž 4 atomy uhlíku.
11. Sloučenina podle nároku 10, kde Ri a R2 jsou methoxyskupiny a Rs a RĚ jsou methyl. 12 13
12. Sloučenina podle nároku 10, kde Ri a R2 jsou methoxyskupiny, R5 je vodík a R6 je benzyl.
13. Sloučenina podle nároku 2, kde
R4 je skupina vzorce SRe a
Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.
to ·
14. Sloučenina podle nároku 13, kde Ra znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aralkylovou .skupinu.
• •to
- 65··Α ·· · v to··· ···· • to «· ····· • to · * · ·· ··«.*· ·♦ ··
15. Sloučenina podle nároku 14, kde R0 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde Ri a R2 jsou alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
>
17. Sloučenina podle nároku-16, kde Ri a R2 jsou alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a Rs znamená ethyl. .
18. Způsob, přípravy sloučeniny obecného vzorce III ▼
ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, r2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina,
R4.je skupina vzorce OSí(R)3, NR5Re nebo SR&, i každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,
Re a Re jsou nezávisle na sobe atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylová skupina nebo arylová skupina nebo
R6 a Re spolu s atomem dusíku tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový, pyrrolidinový, morfolinový a hexamethyleniminový kruh a
R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku., arylová skupina nebo aralkylová skupina, vyznačující se tím, že se
4 R2 je atom vodíku, alkoxyskupína obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a
R4 je skupina vzorce OSi(R)3, NR5R6 nebo SRe, každý R je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo aralkylová skupina,
Rs a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina nebo
R5 a R6 spolu s atomem dusíku tvoří kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinový, pyrrolidinový, morfolinový a hexamethylenlminový kruh a
R8 je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, < arylová skupina nebo aralkylová skupina, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, za vzniku benzothiofenové sloučeniny obecného vzorce I (I) • · · • · 4
- 7F·-·· ve kterémRi a R2 mají význam, jaký je definován výše,
b) acylace této této benzothiofenové sloučeniny Μ-.V · -rr - — τι ' κι·“·“Τ·^-· -·***’ -rn w » acylačním činidlem vzorce XII . ve kterém'
Ru, R12 a HX mají význam, jaký je definován dříve a
Ru je atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce
BX'3, kde
X' je atom chloru nebo atom bromu,
c) když Rx a/nebo R2 je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylace jedné nebo více fenolových skupin acylačniho produktu z kroku b) reakcí s další sloučeninou obecného vzorce
ΒΧΊ, « · • 1 kde
X má význam, jak je definován výše, a
d) izolace sloučeniny obecného vzorce XIII.
CZ973879A 1995-06-07 1996-06-04 Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové CZ387997A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/483,607 US5514826A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Vinyl sulfenic acid derivatives
US08/482,692 US5512701A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ387997A3 true CZ387997A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=27047368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973879A CZ387997A3 (cs) 1995-06-07 1996-06-04 Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0830362A4 (cs)
JP (1) JPH11507346A (cs)
KR (1) KR19990022503A (cs)
CN (2) CN1068883C (cs)
AU (1) AU698076B2 (cs)
BR (1) BR9608847A (cs)
CA (1) CA2224225A1 (cs)
CZ (1) CZ387997A3 (cs)
EA (1) EA000606B1 (cs)
HU (1) HUP9900923A3 (cs)
IL (1) IL122127A (cs)
NO (1) NO975633L (cs)
NZ (1) NZ310241A (cs)
PL (1) PL323907A1 (cs)
TR (1) TR199701511T1 (cs)
WO (1) WO1996040693A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1192741A (zh) * 1995-06-07 1998-09-09 伊莱利利公司 乙烯亚砜类化合物及其合成方法
SG106558A1 (en) * 1995-06-07 2004-10-29 Lilly Co Eli Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis
AU2003266940B2 (en) 2002-09-30 2007-02-08 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE3543567A1 (de) * 1985-12-10 1987-06-11 Degussa Verfahren zur herstellung von sulfensaeurechloriden und sulfensaeureestern

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996040693A1 (en) 1996-12-19
CN1068883C (zh) 2001-07-25
TR199701511T1 (xx) 1998-04-21
IL122127A0 (en) 1998-04-05
BR9608847A (pt) 1999-06-08
HUP9900923A3 (en) 2000-02-28
MX9709130A (es) 1998-03-31
HUP9900923A2 (hu) 1999-07-28
KR19990022503A (ko) 1999-03-25
IL122127A (en) 2001-05-20
PL323907A1 (en) 1998-04-27
NO975633L (no) 1998-01-28
CN1330071A (zh) 2002-01-09
EA199800026A1 (ru) 1998-06-25
AU6100396A (en) 1996-12-30
EP0830362A4 (en) 1998-09-02
EA000606B1 (ru) 1999-12-29
CA2224225A1 (en) 1996-12-19
NZ310241A (en) 1999-07-29
JPH11507346A (ja) 1999-06-29
EP0830362A1 (en) 1998-03-25
AU698076B2 (en) 1998-10-22
CN1192215A (zh) 1998-09-02
NO975633D0 (no) 1997-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5659087A (en) Diarylvinyl sulfoxides
US5606075A (en) Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes
US5514826A (en) Vinyl sulfenic acid derivatives
CZ387997A3 (cs) Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové
US5512701A (en) Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives
AU698558B2 (en) Process for the synthesis of benzo{b}thiophenes
AU702928B2 (en) Process for the synthesis of benzo{b}thiophenes
AU697352B2 (en) Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis
MXPA97009130A (en) Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen
MXPA97009129A (es) Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos
US6372945B1 (en) Process for the synthesis of vinyl sulfoxides

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic