JPH11507061A

JPH11507061A - ビニルスルホキシドおよびその合成法

Info

Publication number: JPH11507061A
Application number: JP9501552A
Authority: JP
Inventors: エイキンズ，ジェイムズ・エイ; ミラー，ランドール・エス; ツァン，トニー・ワイ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 1999-06-22
Also published as: CN1192741A; EA000405B1; AU697352B2; CZ393097A3; WO1996040691A1; BR9608579A; NO5987A; AU6092096A; NO20005987D0; NO975578D0; NO975578L; TR199701510T1; EA199800028A1; NZ310179A; EP0830361A4; HUP9900922A3; HUP9900922A2; IL122090A0; CA2220145A1; TR199801495T2

Abstract

(57)【要約】本発明は新規ジアリールビニルスルホキシド類およびその新規な合成法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ビニルスルホキシドおよびその合成法本発明は、新規ビニルスルホキシドおよびその合成法、特にジアリールビニルスルホキシドに関する。これらの化合物はベンゾ［ｂ］チオフェンの合成に有用である。ベンゾ［ｂ］チオフェンは、いくつかの異なる合成経路によって製造されている。最も広く用いられる方法の一つは、ｏ−メルカプトシナミック酸を酸化的に環化する方法である。この合成経路は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラートの製造に限られる。２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンは、２−フェニルチオアセトアルデヒドジアルキルアセタールを酸触媒環化して製造される。非置換のベンゾ［ｂ］チオフェンは、スチレンおよび硫黄の触媒縮合によって製造される。３−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンは、アリールチオメチルケトンの酸触媒環化によって製造される。しかし、この合成経路は、３−アルキルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造に限られている。参照資料は、Campaigne,”Thiophenes a nd their Benzo Derivatives:（iii）Synthesis and Applications,”in Compre hensive Heterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees，eds.),Volume IV，Part III，863-934(1984).である。３−クロロ−２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェンは、ジフェニルアセチレンを二塩化硫黄に反応せしめて製造する。参照資料は、Barton and Zika，J．Org.Chem.，35，1729-1733(1970).である。ベンゾ［ｂ］チオフェンはまた、スチリルスルホキシドを熱分解して製造されているが、低収量と大層な高温のために、この合成経路は工業規模の合成法にはふさわしくない。参照資料は、Ando，J．Chem．Soc.，Chem．Comm.，704-705(1975).である。６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法に関しては、米国特許第4,133,814および第4,380,635で述べられている。上記の特許で述べられている製造法の一つは、α−（３−メトキシフェニルチオ）−４−メトキシアセトフェノンの酸触媒分子内環化または転位である。約８５ ℃ 〜９０℃での純ポリリン酸内におけるこの出発化合物の反応により、次の二種類のレギオ異性体混合物がおよそ３：１の割合で生成される。すなわち、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェンおよび４−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンがそれである。これらの異性体ベンゾ［ｂ］チオフェンは、反応混合物から共沈して、前記化合物両方を含む混合物を生成する。単一のレギオ異性体を得るためには、レギオ異性体をクロマトグラフィーあるいは分別結晶などにより分離しなければならない。したがって、入手しやすい出発物質から２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンを効果的にしかもレギオ特異的に合成する方法が現在求められている。本発明の化合物は、入手しやすい出発物質から２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンを効果的にしかもレギオ特異的に合成するために有用である。本発明は、新規のビニルスルホキシドおよびその新しい合成方法、特に、ジアリールビニルスルホキシドに関する。とりわけ、本発明は、式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ２が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ３が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］の化合物に関する。したがって、本発明は、式ＩＩ化合物のＥおよびＺ異性体を個々に、またはその混合物を含む。このＥおよびＺレギオ異性体は次の構造式で表わされる。本発明のもう一つの様態は、式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル、またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］の化合物の製造方法であり、次の工程を含む。（１）式（式中、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のベンジルスルフィドを酸化剤で酸化し、式（式中、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のベンジルスルホキシドを製造し、（２）該ベンジルスルホキシドを強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを形成し、（３）該ベンジルアニオンを、式（式中、Ｒ₁が上記の定義のとおり）のベンツアルデヒドと縮合し、（４）第三工程の縮合産物を酸クロライドと反応せしめて、式［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり；Ｒ₄がＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（アリールアルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（アリール）、ＳＯ₂（アリールアルキル）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＣＯ₂（アリール）、ＣＯ₂（アリールアルキル）、または、ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂である］のエステルを製造し、（５）該エステルを第二強塩基で処理する。式ＩＩ化合物のＥおよびＺレギオ異性体は次の構造式で表わされる。本発明のもう一つ別の様態は、式ＩＩ化合物のＺ異性体のレギオ選択的合成法である。特に、本発明は、式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］の化合物の製造方法に関し、次の工程を含む。（１）式（式中、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のベンジルスルフィドを強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを形成し、（２）該ベンジルアニオンを、式（式中、Ｒ₁が上記の定義のとおり）のベンツアルデヒドと縮合し、（３）第二工程の縮合産物を酸クロライドと反応せしめて、式［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり；Ｒ₄がＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（アリールアルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（アリール）、ＳＯ₂（アリールアルキル）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＣＯ₂（アリール）、ＣＯ₂（アリールアルキル）またはＣＯＮ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）₂である］のエステルを製造し、（４）該エステルを第二強塩基で処理して、式（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のスチリルスルフィドを製造し、（５）該スチリルスルフィドを酸化剤で酸化する。さらに、本発明の別の様態は、式［式中、Ｒ₈が、水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシル；Ｒ₉が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシル；Ｒ₅およびＲ₆が独立にＣ₁−Ｃ₄アルキル、またはＲ₅ およびＲ₆が一緒に隣接の窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノよりなる群から選択される複素環を形成し；ＨＸがＨＣｌまたはＨＢｒである］の化合物の合成方法であり、次の工程を含む。（ａ）式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］の化合物を酸触媒の存在化で環化して、式（式中、Ｒ₁およびＲ₂が上記の定義のとおり）のベンゾチオフェン化合物を製造し、（ｂ）該ベンゾチオフェン化合物を、式（式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＨＸが前記の定義のとおり；Ｒ₇がクロロ、ブロモまたはヒドロキシル）のアシル剤でＢＸ'₃（Ｘ'がクロロまたはブロモである）の存在下にアシル化し、（ｃ）Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである場合、工程（ｂ）のアシル化産物の１またはそれ以上のフェノール基を追加のＢＸ'₃（式中、Ｘ'が上記の定義のとおりである）との反応により脱アルキルし、次いで（ｄ）式ＸＩＩの化合物を単離する。 “Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”なる用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表わす。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、等を含む。“Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”なる用語は、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝アルキル鎖を表わし、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。 “Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ”なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、等の基を表わす。“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはイオド基を表わす。 “アリール”なる用語は、フェニルおよび置換フェニルなどの基を表わす。“ 置換フェニル”なる用語は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、トリクロロメチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の基によって置換されたフェニル基を表わす。置換フェニル基の例として、４−クロロフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２, ５−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３− ブロモフェニル、４−ブルモフェニル、３,４−ジブロモフェニル、３−クロロ −４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３ −ヒドロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２,４−ジニトロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−プロピルフェニル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、２, ３−ジフルオロフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２,６−ジメチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニル、２ −トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３,５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル、２−メトキシフェニル、３ −メトキシフェニル、３,５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−メチル−４−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、などが挙げられる。 “アリールアルキル”なる用語は、１個あるいはそれ以上のアリール基を有するＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表わす。この基の代表的なものには、ベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル（例えば、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−イオドベンジルなど）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−メチル−２−フェニルプロピル、（２,６−ジクロロフェニル）メチル、ビス（２,６ −ジクロロフェニル）メチル、（４−ヒドロキシフェニル）メチル、（２,４− ジニトロフェニル）メチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）−ジフェニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、などがある。 “アリールアルコキシ”なる用語は、１個あるいはそれ以上のアリール基を有するＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基を表わす。この基の代表的なものには、ベンジルオキシ、ｏ−ニトロベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシ、ｐ−ハロベンジルオキシ（例えば、ｐ−クロロベンジルオキシ、ｐ−ブロモベンジルオキシ、ｐ− イオドベンジルオキシなど）、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、２−メチル−２−フェニルプロポキシ、（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ、ビス（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ、（４−ヒドロキシフェニル）メトキシ、（２,４−ジニトロフェニル）メトキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メトキシ、ビス（２−ニトロフェニル）メトキシ、などがある。 “熱反応活性または、酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルＣ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基”なる用語は、加熱または酸触媒による処理によって、スルホキシド（ＳＯ）基から容易に遊離する基を表わす。熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個のベータ水素原子を有する直鎖または分枝アルキル鎖である。代表的な熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基として、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１,１−ジメチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−メチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,４ −ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘキシル、などがある。熱反応活性または酸反応活性Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル基は、４〜１０個の炭素原子、少なくとも１箇所の不飽和結合およびベータ水素またはデルタ水素のいずれかを有する直鎖または分枝鎖である。代表的な熱反応活性または酸反応活性Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニル基として、２−ブテニル、３−ブテニル、２ −メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル− ４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、などがある。熱反応活性または酸反応活性アリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）なる用語は、１またはそれ以上のアリール基およびアリール置換メチル基をさらに含有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基を表わす。代表的なアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基として、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニル−プロピル、３−フェニル−プロピル、などがある。“硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀ アルケニルあるいはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基”なる用語は、これだけには限らないが、次のような基を表わす。すなわち、ｔ−ブチル、１,１−ジメチルプロピル、１,１−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１,１−ジメチルペンチル、１−エチル−１−メチルブチル、１,１−ジエチルプロピル、１, １−ジメチルヘキシル、トリフェニルメチル、などである。 “酸クロライド”なる用語は、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドなどのアシルクロライド；メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライド；メトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライドなどのアルコキシカルボニルクロライド；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライドなどのジアルキルアミノカルボニルクロライドを表わす。好ましい酸クロライドはスルホニルクロライドである。更に好ましいのは、メタンスルホニルクロライドである。本発明の化合物は、多数の経路で製造できる。式ＩＩの化合物を製造する方法は、製造設計１に示す。製造設計１通常、式ＩＸの化合物をルイス酸の存在下に式ＨＳＲ₃のメルカプタンとの反応によりスチリルスルフィドに転換する。次いで、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩの化合物スチリルスルホキシドに酸化する。更に詳しく述べると、式ＩＸの化合物（式中、Ｒ₁およびＲ₂は上記の定義のとおり）を、例えば、塩化チタニウム（ＩＶ）のようなルイス酸で処理する。この反応は、例えば、乾燥テトラヒドロフランのような無水有機溶剤中、温度約０℃ 〜３５℃で行なう。およそ１５分から１時間後に、その反応混合物をアミン塩基と式ＨＳＲ₃（式中、Ｒ₃は上記の定義のとおり）のメルカプタンで処理する。メルカプタンおよびアミン塩基は溶液として反応溶剤に加えるのが好ましい。代表的なアミン塩基はトリエチルアミンである。メルカプタンおよびアミン塩基を加えた後、反応物を通常３５℃〜６５℃に加熱する。加熱温度は５０℃が好ましい。この反応産物は、結晶化あるいはクロマトグラフィーなど、業界でよく知られる技術で精製し得る。次に、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記の定義のとおり）を酸化して、式ＩＩの化合物を製造する。この反応に適した酸化剤は、過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素などのような過酸である。この酸化反応は、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロルメタンなどの有機溶剤中で型通りに行なう。酸化剤として過酸を使用する場合、反応を通常温度約−３０℃〜１５℃で行ない、−２０℃が好ましい。この反応産物は再結晶法で容易に精製できる。式中のＲ₃がｔ−ブチルである場合、この反応結果の結晶性産物が式ＩＩのＥレギオ異性体である。式中のＲ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する場合、式ＩＩの化合物であるＺレギオ異性体は、製造設計２に表す経路により選択的に製造される。製造設計２通常、式Ｖの化合物であるベンジルアルコールを式Ｒ₃ＳＨのメルカプタンと反応せしめて、式ＶＩの化合物であるベンジルスルフィドを製造する。このベンジルスルフィドを強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを形成し、それをベンツアルデヒドと縮合する。この縮合産物を酸クロライドと反応せしめ、生成中間体エステルを第二強塩基で処理し、式ＩＩＩＺの化合物であるスチリルスルフィドを製造する。次に、このスチリルスルフィドを酸化剤で酸化し、式ＩＩＺの化合物を製造する。Ｚスチリルスルホキシド化合物の合成における第一工程は、ベンジルアルコールを式ＶＩの化合物であるベンジルスルフィドに転換することである。式Ｖの化合物（式中、Ｒ₂は上記の定義のとおり）を式Ｒ₃ＳＨ［式中、Ｒ₃は硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］のメルカプタンとルイス酸の存在下で反応せしめて、式ＶＩの化合物であるベンジルスルフィドを製造する。この転換に適したルイス酸は、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二鉄、塩化チタニウム（ＩＶ）、三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウムなどで、好ましいのはヨウ化亜鉛である。この反応は、通常、１,２ −ジクロロエタンまたはメチレンクロライドなどの有機溶剤中で行なう。この反応を室温で行なうと、反応は約１８時間後に完了する。ベンジルスルフィドを強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを形成せしめる。この反応に適した強塩基には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ナトリウムヒドライド；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウムがある。この反応に好ましい強塩基はｎ−ブチルリチウムである。この反応に好ましい溶剤は乾燥テトラヒドロフランである。ｎ−ブチルリチウムを強塩基として使用するときは、反応を温度約−３５℃〜−１５℃で実施する。ベンジルアニオンをベンツアルデヒドと縮合し、中間縮合産物を製造する。このベンツアルデヒドは、一般式Ｒ₁(Ｃ₆Ｈ₄)ＣＨＯ（式中、Ｒ₁は水素、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノである）で表わされる。好ましい方法は、ベンジルアニオンを製造し、そのままベンツアルデヒドをベンジルアニオンの冷却溶液に加えることにより縮合産物を形成せしめることである。縮合産物を酸クロライドで処理し、中間体エステルを製造する。代表的な酸クロライドには、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドなどのアシルクロライド；メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどのスルホニルクロライド；メトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライドなどのアルコキシカルボニルクロライド；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライドなどのジアルキルアミノカルボニルクロライド；などがあり、好ましいのは、スルホニルクロライドである。縮合産物の形成直後に、メタンスルホニルクロライドを反応混合物に加えることが好ましい。この中間体エステルを第二強塩基と反応せしめて、式ＩＩＩＺ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記の定義のとおり）の化合物であるスチリルスルフィドを製造する。この反応に使用するに適した強塩基には、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ− ブトキシドなどの金属アルコキシド；ナトリウムヒドライド；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルチリウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；ナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドなどがある。この反応に使用する強塩基で好ましいのはカリウムｔ−ブトキドである。通常、この反応は温度約１５℃ から室温の間で行なうが、好ましいのは室温である。スチリルスルフィドを酸化して、対応するスチリルスルホキシドを製造する。この反応に適した酸化剤は、過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸；ｔ−ブチルペルオキシドなどの有機ペルオキシド；過酸化水素などである。好ましい酸化剤は過酢酸である。この酸化は、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロライド、１,２−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどの有機溶剤中で典型的に実施される。好ましくはメチレンクロライドである。この酸化は温度約−４０℃ 〜０℃で行なうことができる。上記に代わる方法として、Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する場合、式ＶＩの化合物であるベンジルスルフィド中間体を使用して、式ＩＩの化合物であるスチリルスルホキシドのＥおよびＺ異性体の混合物を製造できる。この合成法の全体を次の製造設計３に示す。製造設計３上記の方法で製造したベンジルスルフィドを酸化して、対応するベンジルスルホキシドを製造する。このベンジルスルホキシドを強塩基と反応せしめ、得たアニオンをベンツアルデヒドと縮合する。この縮合産物を酸クロライドと反応せしめて、得たエステル中間体を第二強塩基と反応せしめて、スチリルスルホキシドを製造する。式ＶＩの化合物であるベンジルスルフィド［式中、Ｒ₂が上記の定義のとおりで、Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］を酸化して、対応する式Ｘの化合物であるベンジルスルホキシドを製造する。この反応に適した酸化剤は、過酢酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸；ｔ−ブチルペルオキシドなどの有機ペルオキシド；および過酸化水素などである。酸化剤として好ましいのは過酢酸である。この酸化は、トルエン、ベンゼン、キシレン、メタノール、エタノール、メチルアセテート、エチルアセテート、メチレンクロライド、１,２−ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの有機溶剤中で典型的に実施される。好ましい温度は約−３０℃〜５℃である。式Ｘ（式中のＲ₂およびＲ₃は、上記の定義のとおり）の化合物であるベンジルスルホキシドを強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを製造する。この反応に適した強塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドなどである。この転換に好ましい塩基はｎ− ブチルリチウムである。このプロトン除去反応は、テトラヒドロフランまたは１ ,２−ジメトキシエタンなどの乾燥有機溶剤中、温度約−２５℃で実施される。ベンジルアニオンを単離せずに、式ｐ−Ｒ₁（Ｃ₆Ｈ₄）ＣＨＯ（式中のＲ₁は上記の定義のとおり）の化合物であるベンツアルデヒドと縮合せしめる。ほぼ等量のベンツアルデヒドを、前節で述べた方法で製造した冷却溶液に加えることが好ましい。得られた縮合産物のジアステレオマー混合物は、単離するか、または単離せずに次の工程に使用され得る。縮合産物は、ｎ−ブチルリチウムのような塩基で処理し、次いで酸クロライドと反応せしめる。代表的な酸クロライドは、アセチルクロライド、ベンゾイルクロライドなどのアシルクロライド；メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ブタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、イソプロピルスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、などのスルホニルクロライド；メトキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライドなどのアルコキシカルボニルクロライド；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロライドなどのジアルキルアミノカルボニルクロライドなどであり、好ましいのはスルホニルクロライドである。酸クロライドを冷却反応混合物に加え、次に、得た混合物を室温に温める。縮合産物の生成直後に、メタンスルホニルクロライドを反応混合物に加えるのが好ましい。それによって、追加の塩基を加えるのを省略できる。得た中間体エステルを第二強塩基と反応せしめ、式ＩＩ（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記の定義のとおり）の化合物であるＥおよびＺスチリルスルホキシドを製造する。この脱離反応に使用する代表的な第二強塩基は、ナトリウムメトキド、ナトリウムエトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ナトリウムヒドライド；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；ナトリウムアミド、マグネシウムジイソプロピルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドなどである。この転換に好ましい塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。第二塩基の２０％過剰、すなわち、等量の１.２倍を加えるのが好ましい。通常、この反応は温度約１５℃〜室温で行ない、好ましいのは室温である。スチリルスルホキシド中間体は、製造設計４で示すように、２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンの合成に有用である。製造設計４通常、中間体スチリルスルホキシド化合物を加熱し、酸触媒で処理して、式Ｉの化合物を製造する。この反応に適した酸触媒はルイス酸またはブレンステッド酸である。代表的なルイス酸は、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどである。また、代表的なブレンステッド酸は、硫酸、リン酸などの無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、エタンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ヘキサンスルホン酸、１, ５−ナフタレンジスルホン酸、１−オクタンスルホン酸、カンフルスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸；Na fion（商標）、Amberlyst（商標）、Amberlite（商標）などの重合アリールスルホン酸などである。更に好ましい酸触媒は、メタンスルホン酸、ベンゼン−スルホン酸、カンフルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸である。最も好ましい酸触媒はｐ−トルエンスルホン酸である。典型的には、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの有機溶剤中あるいは、１,１,２−トリコロロ−エタンなどの高沸ハロゲン化炭化水素溶媒中の酸触媒溶液を、温度約８０℃〜１４０ ℃に加熱して、次いで同じ溶媒中のスチリルスルホキシドで処理する。過剰の酸触媒が使用され、酸の二倍等量が好ましい。最良の結果を得るために、出発化合物の最終濃度は、約０.０１Ｍ〜約０.２Ｍであり、好ましいのは０.０５Ｍである。更に、最大の収量を得るには、スチリルスルホキシドを約２０分〜３時間を越える時間をかけて、加熱した酸溶液にゆっくりと加えることである。最良の結果は、残留水をDean-Stark捕捉器またはソックスレー抽出器で反応溶液から除去し、反応物を純窒素で精製して得られる。式Ｉの化合物は、一連の３−アロイル−２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンの合成における中間体として有用である。米国特許第4,133,814および第4,418,0 68（参照によりここに合体する）は、３−アロイル−２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェンおよび式Ｉの化合物から製造する方法を記述している。式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである）の化合物から３−アロイル−２−アリールベンゾ［ｂ］チオフェン類を合成する改良法の全体を製造設計５に示す。製造設計５式Ｉ（式中、Ｒ₁およびＲ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである）の化合物であるベンゾチオフェンを式ＸＩ（式中のＲ７がクロロまたはヒドロキシである。）の化合物でボロントリクロリドまたはボロントリブロミドの存在下においてアシル化する。ボロントリクロリドが好ましい。この反応は、クロロホルム、メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタン、１,２,３−ジクロロプロパン、１,１,２,２−テトラ−クロロエタン、１,２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼンのような種々の有機溶剤中で行なわれる。この合成に好ましい溶剤は１,２−ジクロロエタンである。この反応は温度約 −１０℃〜２５℃で行なわれ、好ましいのは０℃である。この反応を行なうに最良の条件は、式Ｉの化合物であるベンゾチオフェンの約０.２Ｍ〜１.０Ｍの濃度で行うことである。このアシル化反応は、通常、２時間〜８時間後に完了する。式Ｉ中のＲ₁および／またはＲ₂がＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシ基である場合、アシル化反応からの産物を単離せずに、アシル化ベンゾチオフェンを式ＸＩ（式中のＲ₈および／またはＲ₉がヒドロキシである）の化合物に転換する。この転換は、追加のボロントリハリドまたはボロントリブロミドを加え、反応混合物を加熱することにより行われる。２〜５モル等量のボロントリハリドを反応混合物に加えるのが好ましく、３モル等量が最も好ましい。この反応は、温度約２５℃〜４０℃で行なわれ、３５℃が好ましく、通常４時間〜４８時間後に完了する。アシル化反応またはアシル化／脱アルキル化反応をアルコールまたはアルコール混合物でクエンチ（quench）する。反応をクエンチするに適したアルコールには、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどがある。アシル化／脱アルキル化反応混合物をエタノールおよびメタノールの９５：５混合物（３Ａエタノール）に加えるのが好ましい。この３Ａエタノールは室温のままか、加熱還流するが、還流が好ましい。クエンチをこの方法で行なえば、式ＸＩＩの化合物は、得られたアルコール混合物から具合よく結晶化できる。通常、ベンゾチオフェン出発物質のミリモルにつき、アルコールを１.２５ｍＬ〜３.７５ｍＬ使用する。更に、本発明を次の実施例で説明する。ただし、この実施例はいかなる観点にしろ、本発明の範囲を制限するものではなく、そのようにとるべきでない。実験はすべて乾燥窒素の加圧の下で行なわれた。溶媒および試薬はすべて手に入りやすいものを使用する。％は、通常重量（ｗ／ｗ）ベースで算出する。例外は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）溶媒の場合で、容量（ｖ／ｖ）ベースで算出する。プロトン核磁気共鳴（¹ＨＮＭＲ）スペクトルおよび¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（¹³ＣＮＭＲ）を、Bruker AC-300 FTNMR スペクトロメーター３００.１３５ＭＨｚ、または、GE QE-300スペクトロメーター３００.１５ＭＨｚで得た。シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーを、Still他が述べたように、シリカゲル６０（230-400メッシュ、E.Merck）を用いて実施した。参照資料は、Still et al.，J．Org．Chem.,43，2923(1978).である。炭素、水素、窒素などの元素分析は、Control Equipment Corporation 製の４４０元素アナライザーで測定した。硫黄の元素分析はブリンクマン測色元素分析器で測定した。融点は、Mel-Temp II 融点測定器のオープン・グラス・細管あるいはMettler FP62 自動測定器などで測定した。これらの融点値は修正しなかった。フィールド脱着質量スペクトル（ＦＤＭＳ）を、VarianInstruments VG 70-SE あるいはVG ZAB- 3F 質量分光器を使用して得た。高質解像フリー原子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢＭＳ）を、Varian Instruments VG ZAB-2SE 質量分光器を使用して得た。６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンのin s itu 収量を、参考文献の信頼できる合成工程で製造された本混合物のサンプルと照合しながら、高速液体クロマトグラフィー（ＦＨＰＬＣ）を使用して測定した。参照資料は、米国特許第4、133、814である。通常、反応混合物のサンプルはアセトニトリルで希釈し、その希釈したサンプルを、ＵＶ検出装置（２８０ｎｍ）付きの Zorbax RX-C8 カラム（４.６ｍｍｘ２５ｃｍ）を使用して、ＨＰＬＣによって検定した。次の直線勾配溶媒システムをこの分析に使用した。結晶体物質（ポテンシー）中の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンヒドロクロライドの量（パーセンテージ）を次の方法で測定した。結晶固体（５ｍｇ）のサンプルを１００−ｍＬ容量測定フラスコ中で測量し、７５ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ２.０）およびアセトニトリルの７０／３０（ｖ／ｖ）混合物に溶解した。この溶液（１０μＬ）のアリコートを Zorbax Rx-C8 カラム（２５ｃｍｘ４.６ｍｍＩＤ、μ particle）およびＵＶ検出器（２８０ｎｍ）を使用して、高性能液体クロマトグラフィーで検定した。それには、次の勾配溶媒システム使用した。サンプル中の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４− （２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンヒドロクロリドのパーセンテージを、次の等式で、較正曲線のピーク域、勾配（ｍ）、および切片（ｂ）を使用して計算した。結晶化物質中に存在する１,２−ジクロロエタンなどの溶媒の量（パーセンテージ）をガスクロマトグラフィーで測定した。結晶固体（５０ｍｇ）を容量測定フラスコ中で測量し、ジメチルスルホキシド中の２−ブタノール（０.０２５ｍｇ／ｍＬ）の溶液に溶解した。この溶液のサンプルは、ガスクロマトグラフ上でＤＢＷａｘカラム（３０ｍｘ０.５３ｍｍＩＤ、１μ particle）を使用して、カラムフロー１０ｍＬ／分および水素炎イオン化検出器で分析した。カラムの温度を１２分間以上で３５℃から２３０℃にした。溶媒の量を内部標準（２ −ブタノール）と比べて測定した。実施例１Ｅ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシドＡ．Ｅ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルフィドの製造デスオキシアニソリン(１２.８２ｇ)のテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)溶液をチタニウム(ＩＶ)クロライド(１０.４３ｇ)で処理した。チタニウム(ＩＶ)クロライドを滴下する間、反応物は３５℃以下の温度を保つように冷やした。滴下が完了すると、得た混合物を３０℃で撹拌した。更に３０分後、この混合物を２ −メチル−２−プロパンチオール(６.７６ｍＬ)およびトリエチルアミン(１６. ７０ｍＬ)のテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)溶液で処理した。得た混合物を５０ ℃で撹拌した。２時間後、混合物を１０％炭酸ナトリウム(５００ｍＬ)に加えた。得た混合物をメチレンクロライドで抽出した。合わせたメチレンクロライド抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮すると、油状物１７.２ｇが得られ、室温に冷やすと結晶化した。この結晶状物質を熱エタノールから再結晶すると、標記の化合物１２.３ｇが得られた。融点７１℃〜７３℃。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₂Ｓについての計算値：Ｃ、７３.１３；Ｈ、７_.３６；Ｓ、９_.７６。実験値：Ｃ、７３.３７；Ｈ、７.５１；Ｓ、９.８７Ｂ．Ｅ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシドの製造上記の実施例１Ａで述べた方法で製造した結晶化合物をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解し、得た溶液を約−２０℃に冷やした。この冷やした溶液を過酢酸（希酢酸中３２％ｗ／ｗ、１.２４ｇ）で１０分間以上処理した。得た混合物を飽和亜硫酸ナトリウムおよび塩水で抽出した。有機相を真空で濃縮した。残留物をエチルアセテート／ヘプタンから再結晶して、標記化合物１４.１１ｇを得た。融点１０４℃（ｄｅｃ）。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓについての計算値：Ｃ、６９.７４；Ｈ、７.０２；Ｓ、９.３１。実験値：Ｃ、６９.４７；Ｈ、７.０４；Ｓ、９.５４。実施例２Ｚ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシドＡ．ｔ−ブチル４−メトキシベンジルスルフィドの製造１,２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１０.１３ｇ）とヨウ化亜鉛（１１.７ｇ）との混合溶液を、２−メチル−２− プロパンエチオール（９.９２ｍＬ）の分液で処理した。得た混合物を室温で撹拌した。約１８時間後、反応物を水（１００ｍＬ）およびメチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、油状物１４.４ｇが得られた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.２８（ｄ,２Ｈ）、６.８５（ｄ,２Ｈ）、３ .７７（ｓ,３Ｈ）、３.７３（ｓ,２Ｈ）、１.３６（ｓ,９Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３０、１１４、５６、３５、３２。Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＯＳについての計算値：Ｃ、６８.５２；Ｈ、８.６３。実験値：Ｃ、６８.８；Ｈ、８.６７。Ｂ．Ｚ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルフィドの製造上記製造例２Ａで述べた方法で製造した化合物（２.５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を約−２０℃に冷やした。この冷却溶液を、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６Ｍ,７.４７ｍＬ）で１０分以上かけて処理した。得た溶液を３５分以上かけて約０℃までに温めた。この冷却溶液をｐ−アニスアルデヒド（１.４６ｍＬ）で処理した。更に１５分後、反応溶液をメタンスルホニルクロライド（０.９５ｍＬ）で処理した。得た反応物を室温とした。更に４５分後、反応混合物をカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１.０Ｍ,１２.０ｍＬ）溶液で処理した。更に４５分後、反応物を、１Ｎ塩酸（１２. ０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物（４.４ｇ）を得た。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ７.９５(ｄ,Ｈ)、７.０５(ｓ,Ｈ)、６.９(ｄ,Ｈ) 、６.８(ｄｄ,２Ｈ)、３.７５(ｓ,３Ｈ)、０.９５(ｓ,９Ｈ)。 ¹³ＣＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ１５３、１３９、１３７、１１４、５６、３２。Ｃ．Ｚ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシドの製造実施例２Ｂから得た化合物を実施例１Ｂで述べた方法を用いて標記の化合物に転換した。 ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ７.６１(ｄ,Ｈ)、７.５６(ｄ,Ｈ)、７.１(ｓ,Ｈ) 、６.９(ｄｄ,２Ｈ)、３.８３(ｓ,３Ｈ)、１.０５(ｓ,９Ｈ)。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１４２、１３２.５、１３１、１１８、１１７、５６、２４。Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｓについての計算値：Ｃ、６９.７４；Ｈ、７.０２。実験値：Ｃ、６９.９８；Ｈ、６.９４。実施例３ＥおよびＺ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシドＡ．ｔ−ブチル４−メトキシベンジルスルフィドの製造１,２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（１０.１３ｇ）とヨウ化亜鉛（１１.７ｇ）との混合溶液を、２−メチル−２− プロパンチオール（９.９２ｍＬ）分液で処理した。得た混合物を室温で撹拌した。約１８時間後に、反応物を水（１００ｍＬ）およびメチレンクロライド（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、油状物１４.４ｇが得られた。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.２８（ｄ,２Ｈ）、６.８５（ｄ,２Ｈ），３ .７７（ｓ,３Ｈ）、３.３７（ｓ,２Ｈ）、１.３６（ｓ,９Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３０、１１４、５６、３５、３２。Ｃ₁₂Ｈ₁₈ＯＳについての計算値：Ｃ、６８.５２；Ｈ、８.６３。実験値：Ｃ、６８.８；Ｈ、８.６７。Ｂ．ｔ−ブチル４−メトキシベンジルスルホキシドの製造実施例３Ａで述べた方法で製造した化合物（１４.４ｇ）の１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）溶液を約５℃に冷やし、この冷やした溶液を過酢酸（希酢酸中３２％ｗ／ｗ、１４.２ｍＬ）で３０分間以上処理した。この過酢酸の滴下が完了すると、反応物を水および重炭酸ナトリウムで処理した。有機相を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の沈殿物を得た。この残留物をヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得た混合物を室温で撹拌した。およそ１８時間後、混合物を濾過し、得た固形物をヘキサン（１００ｍＬ）で洗った。固形物質を真空で乾燥して、標記の化合物（１４.０７ｇ）が得られた。融点１２４ ℃〜１２６℃。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７.２６(ｄ,２Ｈ)、６.８９(ｄ,２Ｈ)、３.７９(ｄ,Ｈ)、３.７８(ｓ,３Ｈ)、３.５８(ｄ,Ｈ)、１.３(ｓ,９Ｈ)。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１３２、１１４、５６、５３、２３。Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｏ₂Ｓについての計算値：Ｃ、６３.６８；Ｈ、８.０２。実験値：Ｃ、６３.７２；Ｈ、７.９３。Ｃ．ＥおよびＺ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシドの製造実施例３Ｂで述べた方法で製造した化合物（１０.０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を約−３０℃〜−２５℃に冷やした（ドライアイス／アセトン浴）。この冷やした溶液をｎ−ブチルリチウムのシクロヘキサン（１.６Ｍ、２７.６５ｍＬ）溶液で２５分以上処理した。３５分間撹拌後、反応混合物をｐ−アニスアルデヒド（５.４ｍＬ）で処理した。ドライアイス／アセトン浴を除去し、反応物をおよそ２０℃に温めた。この混合物をメタンスルホニルクロライド（３.５ｍＬ）で処理した。メタンスルホニルクロライドを加えると、反応の温度は約２０℃から約３５℃に上昇した。この混合物をおよそ２５℃に冷やし、次にカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、５０.９ｍＬ）溶液で処理した。更に３５分間撹拌した後、反応物を１Ｎ塩酸（５１.０ｍＬ）で処理した。相が分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物（１６.６７ｇ）が得られた。この物質をこれ以上精製せずに、次の工程で使用した。炭素およびプロトンＮＭＲスペクトルは、実施例１および２で述べた方法により製造した化合物から得たスペクトルに近似していた。実施例４Ｚ−ｔ−ブチル４,４'−ジメトキシスチルベニルスルホキシド実施例３Ｂで述べた方法により製造した化合物（３.０ｇ）のテトラヒドロフラン（１.６Ｍ、８.３ｍＬ）溶液をおよそ−１５℃に冷やした。この冷やした溶液をｎ−ブチルルリチウムのシクロヘキサン（１.６Ｍ、８.３ｍＬ）溶液で１５分間以上処理した。この反応混合物を１０分間撹拌して０℃に温め、ｐ−アニスアルデヒド（１.６１ｍＬ）で処理した。氷浴を除去し、反応物をおよそ室温に温めた。この混合物をアセチルクロライド（０.９５ｍＬ）で処理した。およそ１時間後、この反応混合物をカリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、１６.０ｍＬ）溶液で処理した。更に１.５時間その反応物を撹拌して、１Ｎ塩酸（１７.０ｍＬ）で処理した。相を分離して、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物（５.２６ｇ）が得られた。この物質をこれ以上精製せずに、次の工程で使用した。炭素およびプロトンＮＭＲスペクトルは、実施例２で述べた方法で製造した化合物から得たスペクトルに近似していた。実施例５６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２.２５ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を加熱環流し、水分をDean-Starkトラップに集めて除去した。コンデンサーの上端を通過する窒素ガス流を使って、実施例１で述べた方法で製造した化合物（２ .０４ｇ）のトルエン（３３ｍＬ）溶液を環流している酸溶液に１.５時間以上で滴下した。得た混合物を窒素ガス流の下でおよそ５℃に冷やし、次に水（８ｍＬ）で処理した。得た懸濁液を３時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、結晶化産物を水（８ｍＬ）およびアセトン（８ｍＬ）とで洗った。その結晶化産物を真空下４０℃で１８時間乾燥して、標記化合物１.３０ｇが淡褐色の固体で得られた。この化合物は、公表参照文献の方法で製造した化合物と全く一致した。融点１９６℃〜１９９℃。実施例６６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェンｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２.４９ｇ）のトルエン（１０８ｍＬ）溶液を加熱環流し、水をDean-Starkトラップに集めて除去した。実施例１で述べた方法で製造した化合物（９.００ｇ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液を、環流している酸溶液に６時間以上滴下した。滴下が完了すると、無水エタノール（３５ｍＬ）を反応溶液に加え、得た混合物を室温に冷やした。およそ１８時間後、沈殿物を濾過して分離した。この沈殿物をトルエン／無水エタノール（４：１、２９ｍＬ）で洗い、真空下４０℃で１８時間乾燥して固体４.８６ｇが得られた。この化合物は、公表参照文献の方法で製造した化合物と全く一致した。融点１９９℃〜２００℃。実施例７６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）−ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンヒドロクロライド１,２− ジクロロエタン溶媒和物Ａ．エチル４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾエイトの製造エチル４−ヒドロキシベンゾエイト(８.３１ｇ)、１−（２−クロロエチル）ピペリジンモノヒドロクロライド(１０.１３ｇ)、カリウムカルボネイト（１６. ５９ｇ）のメチルエチルケトン（６０ｍＬ）溶液を８０℃に加熱した。１時間後、混合物をおよそ５５℃に冷やし、１−（２−クロロエチル）−ピペリジンモノヒドロクロライド（０.９２ｇ）を加えて処理した。得た混合物を８０℃に加熱した。その反応を、シリカゲルプレートおよびエチルアセテート／アセトニトリル／トリエチルアミン（１０：６：１、ｖ／ｖ）を使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって観察した。初めの４−ヒドロキシベンゾエイトエステルが使い尽くされるまで、１−（２−クロロエチル）ピペリジンヒドロクロライドの追加分を加える。反応が完了すると、その反応混合物を水（６０ｍＬ）で処理して室温に冷やした。水層を捨て去り、有機層を真空下４０℃、４０ｍｍＨｇで濃縮した。得た油状物は、それ以上精製せずに次の工程において使用した。Ｂ．４−（２−ピペリジノエトキシ）安息香酸ヒドロクロライドの製造実施例７Ａで述べた方法で製造した化合物（約１３.８７ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ）で処理し、４０℃に加熱した。４.５時間後、それに水（４０ｍＬ）を加えた。得た混合物を５℃〜１０℃ に冷やし、濃塩酸（１８ｍＬ）をゆっくりと加えた。標記の化合物が、酸性化の間に結晶化した。この結晶化産物を濾過して集め、真空下、４０℃〜５０℃で乾燥して、標記の化合物を８３％の収率で得た。融点２７０℃〜２７１℃。Ｃ．４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイルクロライドヒドロクロライドの製造実施例７Ｂで述べた方法で製造した化合物（３０.０１ｇ）およびジメチルホルムアミド（２ｍＬ）のメチレンクロライド（５００ｍＬ）溶液をオキサリルクロライド（１０.５ｍＬ）で３０〜３５分以上かけて処理した。およそ１８時間撹拌したのち、その反応の完成をＨＰＬＣ分析で検定した。もし、初めのカルボキシル酸が存在すれば、追加のオキサリルクロライドを反応物に加えるとよい。反応が完了すると、反応溶液を真空下で蒸発乾固した。残留物をメチレンクロライド（２００ｍＬ）で溶解し、得た溶液を蒸発乾固した。この溶解／蒸発を繰り返して、標記の化合物が固体として得られた。標記の化合物は、固体として、あるいは、メチレンクロライド（５００ｍＬ）の０.２Ｍ溶液として貯蔵できる。Ｄ．６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンヒドロクロライド１,２ −ジクロロエタン溶媒和物の製造１,２−ジクロロエタン（５２ｍＬ）中の実施例５あるいは６で述べた方法で製造した化合物（２.９２ｇ）と実施例７Ｃで述べた方法で製造した化合物（３. ４５ｇ）との混合物を約０℃で冷やした。ボロントリクロライドガスを冷やした目盛り付きシリンダー（２.８ｍＬ）に凝縮し、それを上記の冷やした混合物に加えた。０℃の状態で８時間後、反応混合物を更に追加のボロントリクロライド（２.８ｍＬ）で処理した。得た溶液を３５℃に加熱した。１６時間後、反応は完了した。メタノール（３０ｍＬ）を環流させながら、上記の溶液から得た反応混合物で２０分以上かけて処理した。得た懸濁液を２５℃で撹拌した。１時間後、結晶化産物を濾過し、冷やしたメタノール（８ｍＬ）で洗い、真空下４０℃で乾燥して標記の化合物５.１４ｇが得られた。融点２２５℃。ポテンシー：８６.８％１,２−ジクロロエタン：６.５％（ガスクロマトグラフィー）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ツァン，トニー・ワイアメリカ合衆国46236インディアナ州インディアナポリス、ムーン・リバー・コート 12345番

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］である化合物。２．Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである、請求項１の化合物。３．Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール（Ｃ₁ −Ｃ₁₀アルキル）基である、請求項２の化合物。４．Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基である、請求項３の化合物。５．Ｒ₁が水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ；Ｒ₂が水素またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシである、請求項４の化合物。６．Ｒ₁およびＲが₂Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシである、請求項５の化合物。７．Ｒ₃がｔ−ブチルである、請求項６の化合物。８．Ｒ₁およびＲ₂がメトキシである、請求項５の化合物。９．式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］による、請求項１の化合物。１０．Ｒ₁およびＲ₂がメトキシ；Ｒ₃がｔ−ブチルである、請求項１０の化合物。１１．式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−₁₀アルケニルまたはアリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基である］による、請求項１の化合物。１２．Ｒ₁およびＲ₂がメトキシ；Ｒ₃がｔ−ブチルである、請求項１１の化合物。１３．式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が、硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたは、アリール(Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル)基である］の化合物の製造において、次の各工程、（１）式（式中、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のベンジルスルフィドを酸化剤で酸化して、式（式中、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のベンジルスルホキシドを製造し、（２）該ベンジルスルホキシドを第一強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを形成し、（３）該ベンジルアニオンを、式（式中、Ｒ₁が上記の定義のとおり）のベンツアルデヒドと縮合し、（４）第三工程の縮合産物を酸クロライドと反応せしめて、式［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり；Ｒ₄がＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＣＯ（アリール）、ＣＯ（アリールアルキル）、ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（アリール）、ＳＯ₂（アリールアルキル）、ＣＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＣＯ₂（アリール）、ＣＯ₂（アリールアルキル）またはＣＯＮ（Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル）₂である］のエステルを製造し、（５）該エステルを第二強塩基で処理する、を含む方法。１４．Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコシキである、請求項１３の方法。１５．Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である、請求項１４の方法。１６．酸化剤が過酢酸である、請求項１５の方法。１７．第一強塩基がアルキルリチウムである、請求項１６の方法。１８．第一強塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項１７の方法。１９．酸クロライドがスルホニルクロライド、Ｒ₄がＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル) 、ＳＯ₂(アリール)またはＳＯ₂(アリールアルキル)である、請求項１７の方法。２０．スルホニルクロライドがメタンスルホニルクロライドである、請求項１９の方法。２１．第二強塩基が金属アルコキシドである、請求項１７の方法。２２．金属アルコキシドがカリウムt-ブトキシドである、請求項１９の方法。２３．Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基である、請求項２２の方法。２４．Ｒ₁およびＲ₂がメトキシで、Ｒ₃がｔ−ブチルである、請求項１７の方法。２５．式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である］の化合物の製造において、次の各工程、（１）式（式中、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のベンジルスルフィドを第一強塩基と反応せしめて、ベンジルアニオンを形成し、（２）該ベンジルアニオンを、式（式中のＲ₁が、上記の定義のとおり）のベンツアルデヒドと縮合し、（３）第二工程の縮合産物を酸クロライドと反応せしめて、式［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり；Ｒ₄がＣＯ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ＣＯ(アリール)、ＣＯ(アリールアルキル)、ＳＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ＳＯ₂(アリール)、ＳＯ₂(アリールアルキル)、ＣＯ₂(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)、ＣＯ₂ (アリール)、ＣＯ₂（アリールアルキル）またはＣＯＮ(Ｃ₁−Ｃ₆アルキル)₂である］のエステルを製造し、（４）該エステルを第二強塩基で処理して、式（式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が上記の定義のとおり）のスチリルスルフィドを製造し、（５）該スチリルスルフィドを酸化剤で酸化する、を含む方法。２６．Ｒ₁が水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、またはアリールアルコキシ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシである、請求項２５の方法。２７．Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基である、請求項２５の方法。２８．酸化剤が過酢酸である、請求項２６の方法。２９．第一強塩基がアルキルリチウムである、請求項２８の方法。３０．第一強塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項２９の方法。３１．酸クロライドがスルホニルクロライドで、Ｒ₄がＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、ＳＯ₂（アリール）、またはＳＯ₂（アリールアルキル）である、請求項２９の方法。３２．スルホニルクロライドがメタンスホニルクロライドである、請求項３１の方法。３３．第二強塩基が金属アルコキシドである、請求項２９の方法。３４．金属アルコキシドがカリウムt-ブトキシドである、請求項３３の方法。３５．Ｒ₃が硫黄原子に隣接の第三級炭素原子を有する熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル基である、請求項３４の方法。３６．Ｒ₁およびＲ₂がメトキシで、Ｒ₃がｔ−ブチルである、請求項２９の方法。３７．式（式中、Ｒ₈が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシル；Ｒ₉が水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシル；Ｒ₅およびＲ₆が独立にＣ₁−Ｃ₄アルキル、またはＲ₅ およびＲ₆が一緒に隣接の窒素原子と共にピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびモルホリノよりなる群から選択される環式化合物を形成し；ＨＸがＨＣｌまたはＨＢｒである）の化合物の製造において、次の工程、（ａ）式［式中、Ｒ₁が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アリールアルコキシ、ハロまたはアミノ；Ｒ₃が熱反応活性または酸反応活性Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₄−Ｃ₁₀アルケニルまたはアリール（Ｃ₁−Ｃ₁₀）基である］の化合物を酸触媒の存在下で環化して、式（式中、Ｒ₁およびＲ₂が上記の定義のとおり）のベンゾチオフェン化合物を製造し、（ｂ）該ベンゾチオフェン化合物を、式（式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＨＸが前記の定義のとおり；Ｒ₇がクロロ、ブロモまたはヒドロキシル）のアシル化剤でＢＸ'₃（式中、Ｘ'がクロロまたはブロモである）の存在下にアシル化し、（ｃ）Ｒ₁および／またはＲ₂がＣ₁−Ｃ₄アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、（ｂ）工程におけるアシル化産物の１個またはそれ以上のフェノール基を追加のＢＸ'₃（式中、Ｘ'が上記の定義のとおりである）との反応により脱アルキル化し、（ｄ）選択的に式ＸＩＩの化合物を分離する、を含む方法。