CZ393097A3 - Vinylsulfoxidy a způsob jejich syntézy - Google Patents
Vinylsulfoxidy a způsob jejich syntézy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ393097A3 CZ393097A3 CZ973930A CZ393097A CZ393097A3 CZ 393097 A3 CZ393097 A3 CZ 393097A3 CZ 973930 A CZ973930 A CZ 973930A CZ 393097 A CZ393097 A CZ 393097A CZ 393097 A3 CZ393097 A3 CZ 393097A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- carbon atoms
- hydrogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 16
- HQSMEHLVLOGBCK-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylsulfinylethene Chemical class C=CS(=O)C=C HQSMEHLVLOGBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 benzyl anion Chemical class 0.000 claims description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 33
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical group CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 11
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfinylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)CC1=CC=CC=C1 HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 6
- WJIWPVDNHDRFJL-WHYMJUELSA-N CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C\C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C\C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C Chemical compound CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C\C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C\C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C WJIWPVDNHDRFJL-WHYMJUELSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 3
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfanylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)C)C=C1 DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- WJIWPVDNHDRFJL-JYFOCSDGSA-N CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C/C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C/C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C Chemical compound CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C/C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C/C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C WJIWPVDNHDRFJL-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfinylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)C(C)(C)C)C=C1 CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 1-butylperoxybutane Chemical compound CCCCOOCCCC PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKIBXMNKFSRTSS-WHYMJUELSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC HKIBXMNKFSRTSS-WHYMJUELSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQYPXBFLSAAJOV-UHFFFAOYSA-N ClCCCl.OC=1C=CC2=C(SC(=C2C(C2=CC=C(C=C2)OCCN2CCCCC2)=O)C2=CC=C(C=C2)O)C1 Chemical compound ClCCCl.OC=1C=CC2=C(SC(=C2C(C2=CC=C(C=C2)OCCN2CCCCC2)=O)C2=CC=C(C=C2)O)C1 PQYPXBFLSAAJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N [(Z)-2-[(Z)-2-phenylethenyl]sulfinylethenyl]benzene Chemical class O=S(\C=C/c1ccccc1)/C=C\c1ccccc1 HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- JMPVZWBJWHQJDD-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrachloride Chemical compound ClS(Cl)(Cl)Cl JMPVZWBJWHQJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
• ♦··♦ ·* ·· ·♦ ♦« • · · · · · · · » φ ·
• « ·· · · · ·· • ♦ φ* · I · ·«· · ♦ • · « · · · · · ·*· · mé éméé éé ♦ «
Vinylsulfoxidy a způsob jejich syntézy Oblast techniky
Vynález se týká nových vinylsulfoxidů a nového způsobu jejich syntézy, zvláště pak diarylvinylsulfoxidů. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro syntézu benzo[b]thiofenů.
Dosavadní stav techniky
Benzo[b]thiofeny se připravují množstvím různých způsobů syntézy. Jednou z nejrozšířeněji používaných metod je oxidativní cyklizace o-merkaptoskořicových kyselin. Tato cesta je omezena na přípravu benzo[b]thiofenT2-karboxylátú. 2- Fenylbenzo[blthiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací 2-fenylthioacetaldehydových dialkylacetalů. Nesubstituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány katalytickou kondenzací styrenu a síry. 3- Substítuované benzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací arylthiomethylketonú, avšak tato cesta je omezena na přípravu 3-alkylbenzo[b]thiofenů, viz Campaigne, „Thiophenes and their Benzo Derivatíves: (iii) Synthesis and Applications", v Comprehensive Keterocyclic Chemistry (Katritzky a Rees}, svazek IV, část III, 863-934 (1984). 3-Chlor-2-fenylbenzo[b]thiofen je připravován reakcí difenylacetylenu s chloridem sirnatým, viz Bartoň a Zika, J. Org. Chem., 3_5, 1729 - 1733 (1970). Benzo[b]-thiofeny byly také připraveny pyrolýzou styrylsulfoxidu. Avšak nízké výtěžky a extrémně vysoké teploty zapříčiňují, že tato cesta je nevhodná pro syntézy v průmyslovém měřítku, viz Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704 - 705 (1975) . * 1 · ·· « ·· • · • * · * · • · • · » • • * • • · *# ♦ * * * • • »·· • · • • • · • • • · • * * • «* • ·* * é * Příprava 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]-thiofenů byla popsána v US patentových spisech č. 4 133 814 a iOkt>Wfa Αΐ 4 380 635. Jedním ze způsobů popsaných v těchto patentech, je kysele katalyzovaná intra-molekulární cyklizace/přesmyk. a-(3-methoxyfenylthio·)-4-methoxyacetofenonu. Reakce výchozí sloučeniny v čisté polyfosforečné kyselině při teplotě asi 85 °C až přibližně 90 eC dává směs dvou regioizomerních produktů, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu a 4-methoxy-2-(4-methoxýfenyl)benzo[b]thiofenu přibližně v poměru 3:1. Tyto izomerní benzo[b]thiofeny koprecipituji z reakčni směsi za vzniku směsi obsahující obě sloučeniny. Pro získání jednoho regioizomeru musí být regioizomery odděleny, například pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace. Proto v současnosti existuje potřeba účinné a regiospecifické syntézy 2-arylbenzo[b]thiofenu ze snadno dostupných výchozích látek. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro účinnou a regiospecifickou syntézu 2-arylbenzo[b]thiofenu ze snadno dostupných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových vinylsulfoxidů a nového způsobů jejích syntézy, zvláště pak diarylvinyl-sulfoxidú. Zvláště je tento vynález zaměřen na sloučeninu obecného vzorce II
O
ve kterém • ···· «« • 9 99 9 9 • · 9 9 9 m · 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 • * 9 9 • 9 ’ « t 9 9 • Μ» 9 9 » 9 9 9 9 • 9 9 * * ·· ·Μ· Λ 9 ft §
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo ammoskupina, ι& R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,,arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo ammoskupina a R.í je termolabilní nebo acídolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části.
Vynález tak zahrnuje individuálně E a Z izomery sloučeniny obecného vzorce II, nebo jejich směsi. Tyto E a Z regioizomery jsou znázorněny následujícími strukturami:
Jiný aspekt vynálezu představuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II t ···· *· 1« Μ • ♦ · * · « » l « ι * · ·· « · « μ # t I · ♦ » « ·»» · | • * · · I ···
*·» * ·« «··« *» «I Ο
ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R: je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a R_i je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, mající terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, zahrnující kroky: 1) oxidaci benzylsulfidu obecného vzorce 2)
R J
R ve kterém R^ a R.í máji význam jako je definován výše, oxidačním činidlem za vzniku benzylsulfoxidu obecného vzorce
ve kterém R: a R? mají význam jako je definován výše, 2) reakci tohoto benzylsulfoxidu se silnou bází za vzniku benzylového aniontu, 3) kondenzaci tohoto benzylového aniontu s benzaldehydem obecného vzorce 0
ve kterém R, má význam jako je definován výše, 4)reakci kondenzačního produktu z kroku 3 s chloridem kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce - 6 • ••9 « · 9 9 9 « 9 9 9 9 9 • 9 t 9 9 · 9 99 • 9 9 9 9 · · 9999 9 9 9 1 9 9 9 · 9 •·» · 9· ··*· «9 99
Ri, R2 a R3 mají význam jako je definován výše a R,] je CO{Ci-Cé alkyl), CO(aryl), CO (arylalkyl), SO:(Ci-C6 alkyl), S02(aryl), SO? (arylalkyl), C02(C!-Ce alkyl), C02(aryl), C02 (arylalkyl) nebo CON(Ci-C6 alkyl)?, a 5) .zpracování tohoto esteru s druhou silnou bází. E a Z. regioizomery sloučeniny obecného vzorce II jsou reprezentovány následujícími strukturami: 0 ! I S-Rí
IIE R?
Jiný aspekt vynálezu představuje způsob regio-selektivní syntézy Z izomeru sloučeniny obecného vzorce II. Zvláště se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce ΓΙΖ 7 « ·· ♦ * «Φ« «
ΙΙΖ ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R:- je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a R.í je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, mající terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, zahrnující kroky: 1) reakci benzylsulfidu obecného vzorce
ve kterém R:.; a R.! jsou definovány výše, • ·«·· Μ ·* «* ti ·· · ♦ * ♦ · ιιιι • · ·· » » ft ·· • · *· * · *·· » .«
• « · « t Φ · I ··· · ·· 9»·· i· 9« se silnou bází za vzniku benzylového aniontu, 2) kondenzací tohoto benzylového aniontu s benzaldehydem obecného vzorce 0
H
ve kterém
Ri má význam jako je definován výše, 3)reakci kondenzačního produktu z kroku 2 s chloridem kyseliny za vzniku esteru obecného vzorce
ve' kterém
Rlř R:: a R.-< mají význam jako je definován výše a R,i je CO (Cí-Cí, alkyl), CO(aryl), CO (arylalkyl} , SOj (Ci-Cp, alkyl), SO;(aryl), S02 (arylalkyl), C0;.; (C i -Cfl alkyl), COt:(aryl), C0.; (arylalkyl) nebo 0011(0,-0,. alkyl), 4) reakci tohoto esteru s druhou silnou bázi za vzniku styrylsulfidu obecného vzorce
ve kterém
Ri, R: a R.< mají význam jako je definován výše, a 5) oxidaci tohoto styrylsulfidu oxidačním činidlem.
Ještě další aspekt vynálezu představuje způsob syntézy sloučeniny obecného vzorce XII
HX «.ΛΛ /y^
XII
ve kterém R>·,· je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupma, - 10 * ···· ·♦ ·« * · · • · * · • · * · · • · · · ··· * ·· «ν «· ·♦ • · · · « · • i · ·· • · ··♦ * .* * · ♦ · tfttl «λ ·« R9 je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina,
Rs a Rtí znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R$ a Rs spolu se sousedním atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh, a HX je HC1 nebo HBr, zahrnující kroky:
a} cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II
O
ve kterém
Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina a - 11 ·# ·* ·· ·· • * • » * · • • • · • · • · • • ··· • • · ♦ • • ·# ·»
Rj je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části,
v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku benzo-thiofenové sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
Ri a R? mají význam jako je definován výše, b) acylací této benzothiofenové sloučeniny acylačním činidlem obecného vzorce 0
ve kterém R·,, Rf, a HX máji význam jako je definován výše a
Rv je atom chloru, atom bromu nebo hydroxyskupina, m ···· t· ·* *· ·· m · • « · · * • · « » • · * • · ·· « • ·. « · · * • · • • « · · • • ·♦ * • •t ·*·· ·· ·· v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce BX'3, ve kterém X' je atom chloru nebo atom bromu, c) když Ri a/nebo R: je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylaci jedné nebo několika fenolových skupin acylačního produktu z kroku b} reakcí s další sloučeninou obecného vzorce BX'3, ve kterém X' má význam jako je definován výše a d) izolaci sloučeniny obecného vzorce XXI.
Pojem „alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku" představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Typickými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terc.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobně. Pojem „alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku" představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a terc.-butyl .
Pojem „alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku" představuje skupiny, jako jsou methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, terč.-butoxylová a podobné skupiny. Pojem „atom halogenu" představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. - 13
V V «V «V * « * · · • » · * · * · · · · t · · *·»· *
• « * » * · * * ·»#··· II II
Pojem „aryl" představuje skupinu, jako je fenyl· a substituovaný fenyl. Pojem „substituovaný fenyl" představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou nebo více skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu. Příklady substituované fenylové skupiny zahrnují 4-chlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 4-methylfenyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-propylfenyl, 4-n-butylfenyl, 4-terc.-butylfenyl, 3-flUor-2-methylfenyl, 2, 3-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, -2,6-dimethylfenyl, 2-fluor-5-methylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2-chlor-5-trifluormethylfenyl, 3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 4-hydroxy-3-methylfenyl, 3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl, 2-methyl-4-nitrofenyl, 4-methoxy-2-nitrofenyl a podobně.
Pojem „aralkyl" představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Jako reprezentativní příklady této skupiny je možno uvést benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl (jako je p-chlorben2yl, p-brombenzyl, p-jodbenzyl), 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 2-methyl-2-fenylpropyl, (2,6-=· dichlorfenyl)methyl, bis(2,6-dichlorfenyl)methyl, (4-hydroxyfenyl)methyl, (2,4-dinitrofenyl)methyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, (p-methoxyfenyl)difenyl- • ···· ·· · * t ·· • * • • · * 1 • 1 » · ♦ • · » • ·« * • « • * « « « · · * · * * • · * • · ftt • ·· * ·* ♦ m · methyl, bis(p-methoxyfenyl)methyl, bis (2-nitrofenyl)methyl a podobně.
Pojem „arylalkoxylová skupina" přestavuje alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Repre-zentativní příklady této skupiny zahrnují benzyl-oxylovou, o-nitrobenzyloxylovou, p-nitrobenzyloxylovou, p-halogenbenzyloxylovou skupinu (jako je p-chlorbenzyloxylová, p-brombenzyloxylová a p-jod-benzyloxylová skupina), 1-fenylethoxylovou, 2-fenyl-ethoxylovou, 3-fenylpropoxylovou, 4-fenylbutoxylovou, 2-methyl-2-fenylpropoxylovou, (2,6-dichlorfenyl)-methoxylovou, bis(2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, (4-hydroxyfenyl)methoxylovou, (2,4-dinitrofenyl)-methoxylovou, difenylmethoxylovou, trifenylmethoxylovou, (p-methoxyfenyl)difenylmethoxylovou, bis(p-methoxyfenyl ) methoxylovou, bis(2-nitrofenyl)methoxylovou skupinu a podobně.
Pojem „termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části" představuje skupinu, která se snadno uvolní ze sulfoxidové skupiny (SO) po zahřátí nebo zpracování s kyselým katalyzátorem. Termolabilní nebo acidolabilní alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, které mají od 2 do 10 atomů a mají alespoň jeden atom vodíku v poloze β. Příklady termolabilních nebo acidolabilních alkylových skupin obsahujících 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1,2-dimethylbutyI, 1,3-dimethylbuty.l, 2,4- - 15 · « I · · * 4 I * « • · « « ft ft t ·* • I I I · · · ·«· I « • · · · · ·«· »·» # ♦· + ··· ·* ·* dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, 1-methylpentyl, 2- methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, n-he'xyl· a podobně. Termolabilni nebo acidolabilní alkenylové skupiny obsahující 4 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové řetězce mající od 4 do 10 atomů uhlíku, alespoň jedno místo nenasycené a buď atom vodíku v poloze β nebo atom vodíku v poloze δ. Reprezentativní příklady termolabilních nebo acidolabilních alkenylových skupin obsahujících 4 až 10 atomů uhlíku zahrnují 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl^2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl- 3- butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně. Pojem termolabilni nebo acidolabilní aralkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje termolabilni nebo acidolabilní alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku dále obsahující jednu nebo více arylových skupin a arylsubstituovaných methylových skupin. Příklady aralkylových skupin obsahujících 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, p-methoxybenzyl, 2-fenethyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl a podobně. Pojem „termolabilni nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, a.lkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, mající terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry" zahrnuje, ale není limitována na, takové skupiny, jako terc.-butyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, 1, 1-dimethyl-pentyl, a m 999 0« ·* ·* ·« ·· 9 • * · · * * • · • • • · · • ♦ ·· • • « · · · · • · • • 9 «»· • ·· tM· ·· • Φ 1-ethyl-l-methylbutyl, 1,1-diethylpropyl, 1,1-dimethyl-hexyl, trifenylmethyl a podobně.
Pojem „chlorid kyseliny" zahrnuje acylchloridy, jako je' acetylchlorid a benzoylchlorid, sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, 1-butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, iso-propylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid, alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethy1aminokarbonylehlorid. Výhodným chloridem kyseliny je sulfonylchlorid. Zvláště výhodně chloridem kyseliny je methansulfonylchlorid.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny řadou různých způsobů. Jeden ze způsobů přípravy sloučeniny obecného vzorce II je uveden na schématu 1.
Schéma 1
Obecně se sloučenina obecného vzorce IX přeměňuje na styrylsulfid reakcí s merkaptanem obecného vzorce HSR; # • Hl ·» 1* ět • t • • t · * « · ft » t 1 t · • · i 1 1 > · · ··· • .· • • • » * • • • ·»· t ·♦ »«* ·· • f v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Sloučenina obecného vzorce l· III je potom oxidována na styrylsulfoxid, sloučeninu i obecného vzorce II.
Konkrétně, sloučenina obecného vzorce IX, ve kterém Ri a R_> mají výše uvedený význam, se zpracuje s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid titaničitý. Tato reakce se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle,· jako je suchý tetrahydrofuran, při teplotě od asi 0 *C do asi 35 °C. Po přibližně 15 minutách až asi jedné hodině se reakční směs zpracuje s aminovou bází a merkaptanem obecného vzorce HSR.í, kde Rj má význam jak je definován výše. Výhodně se přidává merkaptan a aminová báze jako roztok v reakčním rozpouštědle. Reprezentativním příkladem aminové báze je triethylamin. Po přídavku merkaptanu a aminové bá2e je reakční směs obecně zahřívána na teplotu od asi 35 °C do asi 65 °C, výhodně na teplotu přibližně 50 °C. Produkty této reakce mohou být přečištěny za použití v oblasti chemie dobře známých technik, jako je krystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina obecného vzorce III, kde Ri, R2 a Rn mají význam jako je definován výše, je poté oxidována za vzniku sloučenin obecného vzorce II. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová, a peroxid vodíku. Tato oxidačni reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, methylen-chlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Pokud je jako oxidantu použito peroxykyseliny, je reakce obecně prováděna při teplotě od asi ^-30 °C do asi 15 °C, výhodně při asi -20 °C. Reakční produkty se snadno přečistí rekrystalizaci. Pokud je R< terc.-butyl, krystalický produkt tohoto sledu reakci je E regíoizomer obecného vzorce II. - 18 ·««· β · «ν« ♦ · • 1» • Φ » * * » · • • • • • * Ψ • · • « ·' • • * » ♦ · · * .4 • * · • É • • fl « » MM V *
Pokud má R.í terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry,, může být Z regioizomer sloučenin obecného vzorce II připraven selektivně cestou uvedenou na schématu 2.
ψ· ««·· • « 19 • · »· • it » ·· • · é βι ·#
Schéma 2
Obecně je benzylalkohol, sloučenina obecného vzorce V, podroben reakci s merkaptanem obecného vzorce R^SH za vzniku benzylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VI. Tento benzylsulfid se nechá reagovat se silnou bázi tvořící benzylový anion, který je kondenzován s benzaldehydem.
Tento kondenzační produkt se podrobí reakci s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt, ester, se zpracuje s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce IIIZ. Styrylsulfid je potom oxidován oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIZ.
Prvním krokem v syntéze Z-styrylsulfoxidových sloučenin je konverze benzylalkoholu na benzylsulfid, sloučeninu obecného vzorce VI. Reakce sloučeniny obecného vzorce V, kde R:j má význam jak je definován výše, s merkaptanem obecného vzorce R(SH, kde R.t je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomu uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, v přítomnosti Lewisovy kyseliny dává vzniknout benzyl-sulfidu, sloučenině obecného vzorce VI. Vhodnými Lewisovými kyselinami pro tuto transformaci jsou bromid zinečnatý, chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý,, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý, výhodně jodid zinečnatý. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlor-ethan nebo methylenchlorid. Když se reakce provádí při teplotě místnosti, je dokončena· po asi 18 hodinách.
Benzylsulfid reaguje se silnou .bází za vzniku benzylového aniontuVhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid litný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný, dále natriumhydrid a alkyllithia, jako je n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium. Výhodnou silnou bází pro tuto reakci je n-butyllithium. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je suchý tetrahydrofuran. Pokud je jako silné báze použito n-butyllithia, reakce se provádí při teplotě od asi -35 °C až do asi -15 °C.
Benzylový anion se podrobí kondenzaci s benzaldehydem za vzniku kondenzačního meziproduktu. Benzaldehyd má obecný vzorec Ri (Cdů) CHO, kde Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aralkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina. Výhodně se připravuje benzylový aniont a kondenzační produkt se vytvoří in sítu přídavkem benzaldehydu do chladného roztoku benzylového aniontu.
Kondenzační produkt reaguje s chloridem kyseliny za vzniku esterového meziproduktu. Jako příklad chloridů - 21 «· t • **β .; * ι • * # *· ·· • 1 · ♦ ♦ · φ* • φφφ φ .* φ · · • Φ φ* kyseliny lze uvést acylchloridy/ jako je acetylchlorid a benzoylchlorid, dále sulfonylchloridy, jako je methan-sulfonylchlorid, benzensulfonylchorid, 1-butan-sulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropyl-sulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid, dále alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid, a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid, výhodně sulfonylchlorid. S výhodou se přidává methan-sulfonylchlorid k reakčni směsi krátce po vytvořeni kondenzačního produktu.
Tento esterový meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bázi za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce IIIZ, kde Ri, R2 a R3 mají významy jako jsou definovány výše. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnuji alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný, dále natriumhydrid, alkyllithia, jako jsou n-butýllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium, a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithium-diisopropylamid. Výhodnou silnou bázi pro tuto reakci je terč.-butoxid draselný. Obecně se tato reakce provádí při teplotě od asi 15 °C až do zhruba teploty místnosti, výhodně za teploty místnosti.
Styrylsulfid je oxidován za vzniku odpovídajícího styrylsulfoxidu. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová, organické peroxidy, jako je t-butylperoxid a také peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, - 22 - 22 • Ml ·· * 9 Μ· 9 .* *» Μ β Μ· xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform, výhodně methylenchlorid. Tato oxidace může být prováděna při teplotě od asi -40 °C do asi 0 °C.
Alternativně, pokud R3 obsahuje terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, benzylsulfidový meziprodukt (sloučenina obecného vzorce VI y může být použit k výrobě směsi E a 2 izomerů styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II. Tato syntéza je naznačena na schématu 3.
Benzylsulfid, jehož příprava je popsána výše, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu. Tento benzylsulfoxid je podroben reakci se silnou bází a výsledný aniont dále kondenzaci s benzaldehydem. Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem kyseliny a výsledný ester jako meziprodukt reaguje s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfoxidu. • m • m
- 23 • · « · » · t » f · t ·. * I * * % · ·· « C « I « 4 * ««· «. -ψ • * «« · « « ··· ϋ ·»·*«· * ··
Benzylsulfid, sloučenina obecného vzorce VI, kde Rj má význam jako je definován výše a R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1'až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu, sloučeniny obecného vzorce X. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a m-chlorperoxybenzoová, organické peroxidy, jako je terč.-butylperoxid a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlor-ethan nebo chloroform, výhodně při teplotě od asi -30 °C do až asi 5 °C.
Benzylsulfoxid, sloučenina obecného vzorce X, kde R: a R.í mají význam jako je výše definován, se podrobí reakci se silnou bází 2a vzniku benzylového aniontu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terc.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný, dále natriumhydrid, alkyllithia, jako jsou n-butyl- lithium, terc-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium, a amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je n-butyllithium. Tato deprotonační reakce je prováděna v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dímethoxyethan, a pří teplotě asi -25 °C.
Benzylový aniont se podrobí bez izolace kondenzační reakci s benzaldehydovou sloučeninou obecného vzorce p- 24 24
• t M *««·
t ti*» • » I • « · • · * ·». • Λ 1«· i 4 R! (CgíLi) CHO, ve kterém Ri má význam jako je definován výše. Výhodně se přidává přibližně jeden ekvivalent benzaldehydu do chladného roztoku připraveného postupem popsaným v předchozím odstavci. Výsledná diastereomerní směs kondenzačních produktů může být izolována nebo výhodně použita v dalším kroku bez izolace.
Kondenzační produkt se popřípadě zpracuje s bází,'jako je n-butyllithium, a podrobí reakci s chloridem kyseliny. Mezi reprezentativní příklady chloridů kyseliny se zahrnuji acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid, dále sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, 1-butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid, alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid, a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethyl-aminokarbonylchlorid, výhodně sulfonylchlorid. Chlorid kyseliny se přidá do studené reakční směsi a potom se výsledná směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Výhodně se methansulfonylchlorid přidá k reakční směsi krátce po tvorbě kondenzačního produktu, což eliminuje potřebu přidávat další bázi. Výsledný esterový meziprodukt se podrobí reakcí s druhou silnou bází za vzniku E a Z styrylsulfoxidů, sloučenin obecného -vzorce II, kde Ri, R; a R:í mají význam jako je definován výše. Reprezentativní příklady druhých silných bází pro tuto eliminační reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, terč.-butoxid lithný a terč.-butoxid draselný, dále natriumhydrid, alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, terč.-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium, a - 25 • * ♦ » 1 1 » • • • i · * 9 • • · · * · · • ♦· »4t* • 9 *t# ♦ • ί ft » amidy kovů, jako je natriumamid, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou bází pro tuto transformaci je terc.-butoxid draselný. Výhodně je druhá báze přidána v asi 20% přebytku, jako je 1,2 ekvivalentu. Obecně se tato reakce provádí při teplotě mezi asi 15 °C a přibližně teplotou místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Styrylsulfoxidové meziprodukty jsou vhodné pro syntézu 2-arylbenzo[b]thiofenů, jak je uvedeno na schématu 4.
Obecně se styrylsulfoxidové meziprodukty zahřívají a zpracovávají s kyselými katalyzátory za vzniku sloučenin obecného vzorce I. Vhodné kyselé katalyzátory pro tuto reakci zahrnuji Lewisovy kyseliny nebo Bronstedovy· kyseliny. Mezi reprezentativní příklady Lewisových kyselic se zahrnuje chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Jako příklady Bronstedových kyselin lze uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná, karboxylové kyseliny, jako jsou kyselina octová nebo trifluoroctová, sulfonové kyseliny jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová, 1-naftalensulfonová, 1-butansulfonová, ethansulfonová, 4-ethylbenzensulfonová, 1-hexan-sulfonová, 1,5-naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová a p-toluen-sulfonová, a polymerní aryisulfonové kyseliny, jako jsou Nafion'", Amberlysť" nebo
26 ·« ·* • * • * • «' • · • ·
• · · ♦ ♦ * · *» • * « *♦ *·
Amberlite®. Zvláště výhodnými kyselými katalyzátory jsou kyseliny sulfonové, jako je methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina. Nejvýhodnějšim katalyzátorem je ρ-toluensulfonová kyselina. Obvykle je roztok kyselého katalyzátoru v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, nebo vysokovroucím halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako je 1,1,2-trichlorethan, zahříván na asi 80 °C až asi 140 DC, a dále je přidán roztok styrylsufoxidu ve stejném rozpouštědle. Je použito přebytku kyselého katalyzátoru, výhodně dva ekvivalenty kyseliny. Pro nej lepši výsledky, je vhodná konečná koncentrace výchozí sloučeniny asi 0,01 M až asi 0,2 M, výhodně 0,05 M. Kromě toho nejlepších výsledků je dosaženo ještě v případě, že styrylsulfoxid se pomalu přidává do zahřátého roztoku kyseliny během asi 20 minut až asi tři hodin. Za účelem dosažení nej lepších výsledků je voda odstraňována z reakčního roztoku za použití Dean-Starkova odlučovače nebo Soxhletova extraktoru, a reakční roztok je proplachován přečištěným dusíkem.
Sloučeniny vzorce I jsou vhodné jako meziprodukty při syntéze řady 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů. US patentové spisy č. 4 133 814 a 4 418 068, na které se tímto odkazuje, popisují tyto 3-aroyl-2-arylbenzo[b]-thiofeny, stejně jako způsoby jejich přípravy ze sloučenin obecného vzorce I. Zlepšený způsob syntézy skupiny těchto 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů ze sloučenin obecného vzorce I, kde Ri a R; jsou atom vodíku, alkoxylskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxylskupina, je uveden na schématu 5.
Schéma. 5
Benzothiofenová sloučenina obecného vzorce I, kde Ri. a R: jsou atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, se acyluje sloučeninou obecného vzorce XI, kde R7 je atom chloru nebo hydroxyskupina, v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého, přičemž výhodný je chlorid boritýi Reakce může být prováděna v různých organických rozpouštědlech, jako je chloroform, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2,3-dichlorpropan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, 1,2-dichlorbenzen, chlorbenzen a fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem pro tuto syntézu je 1,2-dichlorethan. Reakce se provádí při teplotě od přibližně -10 °C až asi 25 °C, výhodně při 0 °C. Nejlépe se reakce provádí při koncentraci benzothiofenu obecného vzorce I asi 0,2 M až asi 1,0 M. Acylační reakce ]e obecně dokončena po asi 2 až asi 8 hodinách.
Když je Ri a/nebo R2 alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, acylovaný benzo-thiofen se přednostně převede na sloučeninu obecného vzorce ♦ »m I * ·· • * 09 ** • * • * # • · 9 9 ·' • • • * 9 9 • • ♦ 4 9 0 + •f* Φ • 0 0 » » 9 * • 9 9 • · · • «« 9 000 09 94 XI, kde Re a/nebo R9 jsou hydroxyskupiny, bez izolace produktu z acylačni reakce. Tato konverze je prováděna přídavkem dalšího halogenidu boritého nebo bromidu boritého a zahřátím reakčni směsi. Výhodně se do reakční směsi přidá 2 až 5 molárních ekvivalentů halidu boritého, nejvýhodněji 3 molární ekvivalenty. Tato reakce se provádí při teplotě od asi 25 °C až do asi 40 °C, výhodně při 35 °C. Reakce je obecně dokončena po asi 4 až asi 48 hodinách.
Acylačni reakce nebo acylační/dealkylační reakce se zastavuje alkoholem nebo směsí alkoholů. Vhodné alkoholy pro použití k zastavení reakce zahrnují methanol, ethanol a isopropanol. Výhodně se acylační/dealkylační reakční směs přidá do směsi ethanolu a methanolu v poměru 95 : 5 (3A ethanol). Tento 3A ethanol může mít teplotu místnosti nebo může být zahřát k refluxu, výhodně se pracuje při refluxu. Pokud se zastavení provede tímto způsobem, sloučenina obecného vzorce XII se obvykle krystalizuje z výsledné směsi alkoholů. Obecně se používá 1,25 ml až 3,75 ml alkoholu na milimol benzothiofenu jako výchozí sloučeniny. Následující příklady provedení dále ilustrují tento vynález. Příklady v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu a nesmí tak být chápány. Všechny pokusy byly provedeny za přetlaku suchého dusíku. Všechna rozpouštědla a reagenty byly použity tak, jak byly získány. Procenta jsou obecně vztažena na hmotnostní základ (hmotnost/hmotnost) , s výjimkou roztoků pro vysokoúčinnou’ 1 kapalinovou chromatografii (HPLC)., která jsou vztažena na objemový základ (objem/objem). Spektra protonové nukleární magnetické resonance (’H NMR) a spektra 1 (C nukleární magnetické resonance (l'C NMR) byla získána na spektrometru
Bruker - 29 - 29 m · • t Μ
• · * · «I • * · ·« * · * « » ··· · .· • · ♦ t « * ·· ·♦*# *« «« AC-300 FTNMR při 300,135 MHz nebo na spektrometru GE QE-300 při 300,15 MHz. Rychlá chromatografie na silikagelu byla provedena, jak popsal Still a kol. za použiti silikagelu Silica Gel 60, 230 až 400 mesh (rozměr částic 0,038 až 0,068 mm, výrobce E. Merck), viz Still a kol., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík byly provedeny na přístroji Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Elementární analýzy pro síru byly provedeny na Brinkmanově kolorimetrickém analyzátoru. Teploty tání byly zjištěny v otevřených skleněných kapilárách na přístroji Mel-Temp II nebo Mettler FP62 Automatic a nejsou korigovány. Desorpční hmotová spektra (Field desorption mass spectra - FDMS) byla získána za použití hmotnostních spektrometrů Varian Instruments VG 70-SE nebo VG ZAB-3F. Vysokorozlišovací hmotnostní spektra s bombardováním rychlými atomy (free atom bombardment mass spectra - FABMS) byla získána za použití hmotnostního spektrometru Varian Instruments VG ZAB-2SE. Výtěžky 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu in šitu byly stanoveny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) ve srovnání s autentickým vzorkem této sloučeniny připravené publikovanými způsoby syntézy (viz US patent č. 4’ 133 814) . Obecně byly vzorky reakční směsi zředěny acetonitrilem a zředěný vzorek byl testován HPLC za použití kolony Zorbax^ RX-C8 (4,6 mm x 25 cm) a UV detekce (280 nm). Pro tuto analýzu bylo použito následujícího rozpouštědlového systému s lineárním gradientem: - 30 * «1·· ·· • • * • · ·; « • · • ♦ * * · Ψ • • · ·· « • ·· »«·· a* «« • · · * * · *· ·*» · · • · · ·* ·«
Gradientový rozpouštědlový systém (min) A (%) B (%) 0 50 50 2 50 50 20 20 80 35 20 80 37 50 50 45 50 50 A: 0,01M vodný fosforečnan sodný (pH 2,0) B: acetonitril
Množství (procentuální) hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]--benzo[bjthiofenu v krystalickém materiálu (síla) bylo zjištěno dále popsanou metodou. Vzorek krystalické pevné látky (5 mg) byl odvážen ve 100 ml odměrné baňce a rozpuštěn ve směsi pufru na bází 75 mM fosforečnanu draselného (pH 2,0) a acetonitrilu v objemovém poměru 70:30. Alikvotní díl tohoto roztoku (10 μΐ) byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií za použití kolony Zorbax® RX-C8 (25 cm x 4,6 mm vnitřní průměr, 5pm částice) a UV detekce (280 nm). Bylo použito tohoto gradientového rozpouštědlového systému:
Gradientový rozpouštědlový systém (síla) _čas (min)_A (%)_B (%)_ 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 ·. 31 • ··
A: 75 mM ΚΗ2Ρ04 pufru (pH 2/0) • i B: acetonitril
Procentuální zastoupení hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]--benzo[b]thiofenu ve vzorku bylo vypočteno z plochy píku, sklonu (m) a úseku (b), který vytíná kalibrační křivka, použitím následující rovnice: plocha píku - b objem vzorku (ml) x m % síla hmotnost vzorku (mg)
Množství (procentuální) rozpouštědla, jako je 1,2-dichlorethan, přítomného v krystalickém materiálu bylo stanoveno plynovou chromatografií. Vzorek krystalické pevné látky (50 mg) byl zvážen v lOml odměrné baňce a rozpuštěn v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku byl analyzován na plynovém chromatografu za použití kolony DB Wax (30 m x 0,53 mm vnitřní průměr, 1 pm částice), s průtokem 10 ml/min a plamenově ionizační detekcí. Teplota kolony vzrostla po zahřátí z 35 °C na 230 ŮC během 12 minut. Množství rozpouštědla bylo určeno porovnáním s vnitřním standardem (2-butanol). Příklady provedení vynálezu Příklad 1 E-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid A. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-diraethoxystilbenyl-sulfidu - 32 • ·*·♦ ·· ·· ·· ♦ · • ·♦ ♦ • · ·· • ··♦ · ·· • t « ·· ·« • t · » ♦ · · * * · * · * ·# »··· K roztoku desoxyanisoinu (12,82 g) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán chlorid titaničitý (10,43 g). Během přikapávání chloridu titaničitého byla reakčni směs chlazena tak, aby se teplota udržovala pod 35 eC. Po dokončeni přidáváni byla výsledná reakčni směs míchána.při 30 °C. Po dalších 30 minutách byl do této směsi přidán roztok 2-methyl-2-propanthiolu (6,76 ml) a triethylaminu (16,70 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla míchána při 50 eC. Po 2 hodinách byla směs přidána k desetiprocentnímu uhličitanu sodnému (500 ml). Výsledná směs byla podrobena extrakci methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku, za vzniku 17,2 g oleje, který krystalizoval po ochlazení ná teplotu místnosti. Tento krystalický materiál byl překrystalizován z horkého ethanolu za vzniku 12,3 g titulní sloučeniny.' Teplota tání odpovídá 71 až 73 °C.
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O2S (%) ; C, 73,13; H, 7,36; S, 9,76. Naměřeno: C, 73, 37; H, 7,51; S 9, 87 . B. Příprava E-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenyl-sulfoxidu
Krystalická sloučenina připravená způsobem podle příkladu. 1A byla rozpuštěna v toluenu (150 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na asi -20 °C. Chladný roztok byl zpracován kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 1,24 g) po dobu deseti minut. Výsledná směs byla extrahována nasyceným siřičitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl překrystalizován z ethyl- * 99 «« 99 99 * 9 0 * * • · 9- 9 9 9 • 9 9 · • 9 9 99 • • ♦ · • 9 990 9 -9 ♦ • 9 9 9 0 9 9 • 90 • 09 999* 99 99 acetátu a heptanu za vzniku 14,11 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 104 °c (za rozkladu).
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O3S (%) : C, 69,74; H, 7,02; S, 9,31. Naměřeno: C, 69,47; H, 7,04; S 9,54. Příklad 2 Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) byl přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylenchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje. XH NMR (CDCI3) : 6 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). UC NMR (CDC1.0 : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2H19OS (¾) : C, 68,52; H, 8,63. Naměřeno: C, 68,8; H, 8,67. B. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenyl-sulfidu
Roztok sloučeniny připravené jak popsáno v příkladu 2A (2,51 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi -20 “c. Tento chladný roztok byl zpracováván s roztokem 34 34
·· ·· • · » t »·« · ·· • · f ΦΦ ·· • · ♦ • · n-butyllithia v hexanu (1,6 Μ, 7,47.ml) po dobu 10 minut. Výsledný roztok byl ponechán ohřát na teplotu přibližně 0 °C po dobu 35 minut. Tento chladný roztok byl podroben reakci s p-anisaldehydem (1,46 ml). Po dalších 15 minutách byl k reakčnímu roztoku přidán methansulfonylchlorid (0,95 ml). Výsledná reakčni směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. Po dalších 45 minutách byl k„reakčni směsi přidán roztok terč.-butoxidu draselného v tetra-hydrofuranu (1,0 M, 12,0 ml). Po dalších 45 minutách byla reakce ukončena přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové (12,0 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (4,4 g)'. NMR (CDC13) : 6 7,95 (d, H), 7,05 (s, H) , 6,9 (d, H), 6.8 (dd, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 0,95 (s, 9H) . UC NMR (CDClj): 5 153, 139, 137, 114, 56, 32. C. Příprava Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenyl-sulfoxidu
Sloučenina z příkladu 2B byla převedena na titulní sloučeninu způsobem, který je v zásadě popsán v příkladu 1B. !H NMR (CDClj): δ 7,61 (d, H) , 7,56 (d, H) , 7,1 (s, H), 6.9 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H) . 13C NMR. (CDClj): δ 142, 132, 5, 131, 118, 117, 56, 24.
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O3S (%) : C, 69, 74; H, 7,02.. Naměřeno: C, 69,98; H, 6,94. Příklad 3 E a Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid A. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichloroethanu (120 ml) byl přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti, Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku za vzniku 14,4 g oleje. *Η NMR (CDC13) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). 13C NMR (CDClj) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro C^HieOS (¾) : C, 68,52; H, 8,63. Naměřeno: C, 68,8; H, 8,67. B. Příprava terč.-butyl-4-methoxybenzylsulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3A (14,4 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi 5 °C a studený roztok byl zpracováván s kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních, ve zředěné kyselině octové, 14,2 ml) po dobu 30 minut. Po dokončení přídavku peroctové kyseliny byla reakční směs zpracována s roztokem chloridu sodného a hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na žlutý precipitát. K tomuto odparku byl přidán hexan (100 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla směs přefiltrována a pevná látka promyta hexanem (100 ml). Pevná - 36 * * t « ·«« • * I* IMt «« i-;·· * ♦ · · ·«· « « • * » *· ·♦ látka byla vysušena vakuově za vzniku 14,07 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 124 až 126 °C. XH NMR (CDC13) : δ 7,26 (d, 2H>, 6,89 (d, 2H) , 3,79 (d, H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (d, H), 1,3 (s, 9H). UC NMR (CDCl.d : δ 132, 114, 56, 53, 23.
Analytické hodnoty vypočtené pro C^H^C^S (%): C, _63,68; H, 8,02, Naměřeno: C, 63,72; H, 7,93. . C. Příprava E a Z-terc.-butyl-4,4'-dimethoxystilbenyl-sulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené v příkladu 3B (10,0 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) byl ochlazen na teplotu asi -30 °C až -25 °C (lázeň suchý led/aceton). Do tohoto chladného roztoku bylo přidáváno n-butyllithium v cyklohexanu (1,6 M, 27,65 ml) po dobu 25 minut. Po míchání po dobu 35 minut byl k reakční směsi přidán p-anisaldehyd (5,4 ml). Lázeň suchý led/aceton byla odstraněna a reakční směs byla ponechána,, aby se ohřála na teplotu asi 20 °C. K této směsi byl přidán methansulfonylchlorid (3,5 ml). Teplota reakční směsi vzrostla po přidáni raethansulfonylchloridu z asi 20 °C na přibližně 35 °C. Směs byla ochlazena na asi 25 eC a poté byl přidán terč.-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 50,9 ml). Po mícháni po dobu dalších 35 minut byla k reakční směsi přidána 1N kyselina chlorovodíková (51,0 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (16,67 g) .
Tato látka byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění. Uhlíková a protonová NMR spektra jsou podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladech 1 a 2. - 37 • Ι·Μ • t | • · * * • · ·*Ι · • 9 • f # ·* 9 « • 9 * · » » · • • r Λ * · 9 ♦ • • · « · • « * * ♦ 9 V* MM • · 9 · Příklad 4 Z-terc.-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu· 3B (3,0 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) byl ochlazen na. teplotu asi -15 °C. K tomuto chladnému roztoku byl přidáno n-butylithium v cyklohexanu (1,6 M, 8,3 ml) během 15 minut. Po míchání po dobu 10 minut, byla reakční směs ohřátá- na 0 °C a byl přidán p-anisaldehyd (1,61 ml). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. K této směsi byl přidán acetylchlorid (0,95 ml). Po asi jedné hodině byl k reakční směsi přidán terč.-butoxid horečnatý v tetrahydrofuranu (1 M, 16,0 mí). Po míchání po dobu další 1,5 hodiny byla k reakční směsi přidána 1N kyselina chlorovodíková (17,0 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olejovitou látku (5,26 g). Tato látka byla použita bez dalšího přečištění. Uhlíková a protonová NMR spektra jsou podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 2. Příklad 5 6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (2,25 g) v toluenu (60 ml) byl zahřát k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Za profukování přečištěného plynného dusíku, vháněného horní částí chladiče, byl během 1,5 hodiny přidáván do refluxovaného roztoku kyseliny roztok sloučeniny připravené 38 * ·« *
·· ·· • · * · I I ·
·· ·· * · • · «I • · · ♦♦ ·*·* • · Μ Μ '· jak je popsáno v přikladu 1 (2,04 g) v toluenu (33 ml). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu asi 5 °C při proplachováni dusíkem a poté byla ke směsi přidána voda (8 ml). Výsledná kaše byla míchána po dobu tří hodin. Kaše byla přefiltrována a krystalický produkt byl promyt vodou (8 ml) a acetonem (8 ml). Krystalický produkt byl vakuově sušen při 40 °C pod dobu asi 18 hodin, čímž bylo získáno 1,30 g titulní sloučeniny jako světle žlutohnědé pevné látky. Tato sloučenina byla stejná, jako sloučenina připravená zveřejněným způsobem. Teplota tání odpovídá 196 až 199 °C. Příklad 6 6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (2,49 g) v toluenu (108 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 1 (9,00 g) v toluenu (32 ml) byl přidán k refluxovanému roztoku kyseliny během šesti hodin. Po dokončení přídavku byl přidán k reakční roztoku absolutní ethanol (35 ml) a výsledná směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Po asi 18 hodinách byl izolován precipitát pomocí filtrace. Tento precipitát byl promyt toluenem/ absolutním ethanolem (poměr 4:1, 29 ml) a vakuově sušen při 40 °C po dobu asi 18 hodin, čímž bylo získáno 4,86 g pevné látky. Tato sloučenina je stejná, jako sloučenina připravená zveřejněným způsobem. Teplota tání odpovídá 199 až 200
O c Příklad 7 39 • • 1 ·· ·♦ *· • * · • · * * • · • * ♦ · 1 * t ·· • • · • · 1 · ·· + • '« • • • · « ♦ 9 tl· • ·· ••1« »t • Ψ 1,2-Dichlorethanový solvát hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[bj thiofenu A. Příprava ethyl-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoátu]
Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g), monohydro-chloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) byla zahřáta na 80 eC. Po jedné hodině byla směs ochlazena na teplotu asi 55 eC a byl přidán další monohydrochlorid 1-(2-chlorethyl)piperidinu (0,92 g) . Výsledná směs byla zahřáta na 80 ®C. Reakce byla monitorována pomocí tenkovrstevné chromatografie (TLC), za použití silikagelových desek a systému ethylacetát/acetonitri.l/ triethylamin (v poměru 10:6:1, objemové díly). Další dávky monohydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu byly přidávány tak dlouho, dokud nebyl spotřebován výchozí ester 4-hydroxybenzoátu. Po dokončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (60 ml) a směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla odpařena za sníženého tlaku pří 40 °C a 40 mm Hg (5,33 kPa). Výsledný olej byl použit v dalším kroku bez dalšího přečištění. B. Příprava hydrochloridu 4-(2-piperidínoethoxy)-benzoové kyseliny K roztoku sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7A (asi 13,87 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného(15 ml) a vše bylo zahřáto na 40 °C. Po 4,5 hodinách byla přidána voda (40 ml). Výsledná směs byla ochlazena na teplotu 5 až 10 °C a pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). Během okyselování krystalizovala titulní sloučenina. Získaný krystalický produkt byl oddělen filtrací a vakuově vysušen při 40 až 50 °Cj čímž bylo dosaženo 83% výtěžnosti titulní sloučeniny. Teplota tání činí 270 až 271 eC. C. Příprava hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)-benzoylchloridu.
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7b (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) byl zpracován oxalylchloridem (10,5 ml) během doby 30 až 35 minut. Po míchání po dobu 18 hodin byla reakční směs analyzována pomocí HPLC za účelem zjištění, zda je reakce završena. Je-li přítomna výchozí karboxylová kyselina, může být do reakční směsi přidán další oxalyl-chlorid. Po dokončení byl reakční roztok vakuově odpařen dosucha. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu (200 ml) a výsledný roztok-byl odpařen do sucha. Tato procedura rozpuštění/odpaření byla opakována za vzniku titulní sloučeniny jako pevné látky. Titulní sloučenina byla skladována jako pevná látka nebo jako 0,2 M roztok v methylenchloridu (500 ml). D. Příprava 1,2-dichlorethanového solvátu hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4- (2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiofenu
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 5 nebo 6 (2,92 g), sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 7C (3,45 g), a 1,2-dichloréthanu (52 ml) byla ochlazena na tepúotu asi 0 °C. Plynný chlorid boritý byl zkondenzován v chladném odměrném válci (2,8 ml) a přidán do • ·«·* 1« ·♦ ** ι· • i « · · · · · · · · • · · · · ·*«<*♦ fr · * ♦' · «·*··· » • · · · » · ♦ · · *·· · ·· ·♦·· ♦ * Μ výše popsané studené směsi. Po osmi hodinách při 0 °C byl do reakční směsi přidán další chlorid boritý (2,8 ml). Výsledný roztok byl zahřát na 35 eC. Po 16 hodinách byla reakce dokončena.
Methanol (30 ml) byl smíchán s výše uvedenou reakční směsí během 20 minut, což způsobilo reflux methanolu·. ' Výsledná kašovitá směs byla míchána při 25 eC. Po jedné' ' hodině byl krystalický produkt odfiltrován, promyt studeným methanolem (8 ml) a vysušen za vakua při 40 °C, čímž bylo získáno 5,14 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá * 225 °C. ' Síla (HPLC): 86,8%. 1,2-Dichlorethan (plynová chromatografie): 6,5 %.
Claims (35)
- 42 - (náhradní strana) PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce II Ov kterém Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R: je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminokupina a Rj je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, s podmínkou, že když R.; je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomu uhlíku v alkylové části, R-( a Rj nepředstavují oba vodík, a když R, je atom vodíku a R,< je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, R-, není alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde 43 - (náhradní strana) Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a R2 je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylová části.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R? je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R\ je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a R: je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde RL a R: jsou alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R.-, je terc.-butyl.
- 8. Sloučenina podle nároku 5, kde Ri a R> jsou methoxy-skupiny.
- 9. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IIE 44 - (náhradní strana)S=0 I Rji vě kterém Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R: je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina,. atom halogenu nebo aminokupina a R.í je termolabilní nebo1 acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, s podmínkou, že když Rj je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomu uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, RL a R: nepředstavují oba vodík, a když R_ je atom vodíku a R.; je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, Ri není alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 10. Sloučenina podle nároku 10, kde Ri a R.: jsou methoxy-skupiny a. R( je terc.-butyl.
- 11. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce IIZ 45 - (náhradní strana)ve kterém Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R: je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminokupina a Rj je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 1 atomů uhlíku v alkylové části, s podmínkou, že když R_, je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, Ri a R; nepředstavují oba vodík, a když R; je atom vodíku a R.( je alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, Ri není alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 12. Sloučenina podle nároku 11, kde Ri a R.: jsou methoxy-skupiny a R, je terc.-butyl.
- 13. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II 46 - (náhradní strana) Ove kterém Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R.· je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminokupina a R; je termolabilní nebo acidolabilní [C;-C10 alkyl, ] alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 .atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, které všechny mají terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky . 1) oxidaci benzylsulfidu obecného vzorceve kterém R a R, mají význam jako je definován výše, oxidačním činidlem za vzniku benzylsuLfoxidu obecného vzorce ··»« ·» • · 47 - (náhradní strana) • «ve kterém R2 a Rn mají význam jako je definován výše, 2) reakci tohoto benzylsulfoxidu s první silnou bází za vzniku benzylového aniontu, 3) kondenzaci tohoto benzylového aniontu s benzaldehydem obecného vzorce 0ve kterém Ri má význam jako je definován výše, 4)reakci kondenzačního produktu z kroku 3 s chloridem kyse-liny za vzniku esteru- obecného vzorce- 48 - (náhradní strana) • · ··* «* · • · • « • · Λ » ** **· ♦ * * *» v • « · * • * ·» ·♦♦ f « • · * ·· ·« ve kterém Rt, R; a R3 mají význam jako je definován výše a R4 je CO(Ci-Cg alkyl), CO(aryl), CO(arylalkyl) , SO? (Či-Cě alkyl), SO?(aryl), ŠO? (arylalkyl), CO?(Ci-Cg alkyl), C02(aryl), CO? (arylalkyl) nebo CON(Ci-C6 alkyl)? a 5) zpracováni tohoto esteru s druhou silnou bázi.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se ti m, že Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a R; je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačují c* í se tí m; že R;< je termolabilní nebo acidolabilní [C?-Cto alkyl, ] alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, které všechny mají terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je kyselina peroctová. 11. Způsob podle nároku 16, vyznačující se ti m, že první silnou bází je alkyllithium.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tí m, že první silnou bází je n-butyllithium. 49 - (náhradní strana)
- 19. Způsob podle nároku 17, vyznačujíc, i se t m, že chloridem kyseliny je sulfonylchlorid a R4 znamená SO:(C C6 alkyl), S02(aryl) nebo S02 (arylalkyl).
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t m, že sulfonylchloridem je methansulfonylchlorid. 21. · Způsob podle nároku 17, vyznačující se t m, že druhou silnou bází je alkoxid kovu.
- 22. Způsob podle nároku 19, vyznačující se t m, že alkoxidem kovu je terč.-butoxid draselný.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se t m, že R.< je termolabilní nebo acidolabilní [Cb-Cio] alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry.
- 24. Způsob podle nároku 17, vyznačující se m, že R-, a R_· jsou methoxyskupiny a R,, je terc.-butyl.
- 25. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce HZve kterém ♦ 50 - (náhradní strana) Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R: je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminokupina a Rji je termolabilní nebo acidolabilní [C?-Ci0] alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, které všechny mají terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky 1) reakci benzylsulfidu obecného vzorceve kterém R2 a R,; mají význam jako je definován výše, s první silnou bází za vzniku benzylového aniontu, 2) kondenzaci benzylového aniontu s benzaldehydem vzorce 51 - (náhradní strana) Rl má význam jako je definován výše, 3)reakci kondenzačního produktu z kroku 2 s chloridem kyse-liny za vzniku esteru obecného vzorceve kterém Ri, R; a R3 mají význam jako je definován výše a R.i je CO {C i —Ce alkyl), CO(aryl), CO (arylalkyl) , SOj (Ci C alkyl), SO-taryl), SO; (arylalkyl) , CO, (Ci-CĚ alkyl), C02(aryl), C02 (arylalkyl) nebo CON(Ci-C6 alkyl),, 4) reakci esteru s druhou silnou bází za vzniku styryl-sulfidu obecného vzorce IIIZve kterém Ri, R- a R( mají význam jako je definován výše a 52 - (náhradní strana) 5) oxidaci styrylsulfidu oxidačním činidlem.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že R,. je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina a R2 je atom vodíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že Rjt je termolabilní nebo acidolabilní [C2-Cl0] alkylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové Části, které všechny mají terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry.
- 28. Způsob podle nároku· 26, vyznačující se t:L m, že oxidačním činidlem je kyselina peroctová.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že první silnou bází je alkyllithium.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že první silnou bází je n-butyllithium.
- 31. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že'chloridem kyseliny je sul fonylchlorid a R.( značí S02 (C i—C ř, alkyl), S02(aryl} nebo S02 (arylalkyl) .
- 32. Způsob podle nároku 31, vyznačuj.ící se tím, že sulfonylchloridem je methansulfonylchlorid.
- 33. Způsob podle nároku 29, vyznačující se 53 - (náhradní strana) tím, že druhou silnou bází je alkoxid kovu.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že alkoxidem kovu je terč.-butoxid draselný.
- 35. Způsob podle nároku 34,'vyznačující se tím, že R.í je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry.
- 36. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že Ri a R2 jsou methoxyskupiny a R^ je terc.-butyl.
- 37. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce XII.HX XII ve kterém . R* je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina, R<> je atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo hydroxyskupina, Rfi a Rf, je nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo R*. a Rfi spolu se sousedním atomem 54 - (náhradní strana) dusíku tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnu-jící pyrrolidinový, piperidinový, hexamethyleniminový a morfolinový kruh a HX je HC1 nebo HBr, l- 4 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky a) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II O S-RII ve kterém Ri je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminoskupina, R> je atom vodíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxyskupina, atom halogenu nebo aminokupina a R.( je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku benzo-thiofenové sloučeniny obecného vzorce I • Mfl *· * • · • I » » ··· f ww -- ·#·» * · I · t · ♦ · · ·· • « · * ··* ♦ · • · ♦ I · » - 55 - (náhradní strana)·« ·*♦· »t ·· ve kterém R] a R; mají význam jako je definován výše, b) acylaci benzothiofenové sloučeniny acylačním činidlem obecného vzorceve kterém Rfj, R6 a HX mají význam jako je definován výše a R7 je atom chloru, bromu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce BX'.<, kde X' je atom chloru nebo bromu, c) když R; a/nebo R.: je alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxyskupina, dealkylaci jedné nebo více fenolových skupin acylačního produktu z kroku b) reakcí s další sloučeninou obecného vzorce BX'n, kde X' má význam jako je definován výše, a 1 1 t I 56 - (náhradní strana) ··· * É · · · • « · • * » • * * «· f··· « · · · * ·* • «··♦ · ♦ ♦ · • f ♦· d) případně izolaci sloučeniny obecného vzorce XII, í i i) i«1 ! A ,1i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/478,706 US5659087A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Diarylvinyl sulfoxides |
| US08/483,130 US6372945B1 (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ393097A3 true CZ393097A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=27045988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973930A CZ393097A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Vinylsulfoxidy a způsob jejich syntézy |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0830361A4 (cs) |
| JP (1) | JPH11507061A (cs) |
| KR (1) | KR19990022362A (cs) |
| CN (2) | CN1192741A (cs) |
| AU (1) | AU697352B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608579A (cs) |
| CA (1) | CA2220145A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ393097A3 (cs) |
| EA (1) | EA000405B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9900922A3 (cs) |
| IL (1) | IL122090A0 (cs) |
| NO (2) | NO975578D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ310179A (cs) |
| PL (1) | PL324035A1 (cs) |
| TR (3) | TR199701510T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996040691A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000059495A1 (en) * | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (e)-styryl sulfone anticancer agents |
| ATE541840T1 (de) | 2002-09-30 | 2012-02-15 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ387997A3 (cs) * | 1995-06-07 | 1998-09-16 | Eli Lilly And Company | Způsob syntézy derivátů kyseliny vinylsulfenové |
| US5512701A (en) * | 1995-06-07 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives |
| US5514826A (en) * | 1995-06-07 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Vinyl sulfenic acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-04 HU HU9900922A patent/HUP9900922A3/hu unknown
- 1996-06-04 IL IL12209096A patent/IL122090A0/xx unknown
- 1996-06-04 TR TR97/01510T patent/TR199701510T1/xx unknown
- 1996-06-04 KR KR1019970708842A patent/KR19990022362A/ko not_active Withdrawn
- 1996-06-04 CZ CZ973930A patent/CZ393097A3/cs unknown
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009163 patent/WO1996040691A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 PL PL96324035A patent/PL324035A1/xx unknown
- 1996-06-04 BR BR9608579A patent/BR9608579A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 TR TR1998/01494T patent/TR199801494T2/xx unknown
- 1996-06-04 CN CN96196167A patent/CN1192741A/zh active Pending
- 1996-06-04 AU AU60920/96A patent/AU697352B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 CA CA002220145A patent/CA2220145A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 JP JP9501552A patent/JPH11507061A/ja active Pending
- 1996-06-04 TR TR1998/01495T patent/TR199801495T2/xx unknown
- 1996-06-04 EP EP96918211A patent/EP0830361A4/en not_active Ceased
- 1996-06-04 NZ NZ310179A patent/NZ310179A/en unknown
- 1996-06-04 EA EA199800028A patent/EA000405B1/ru not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-03 NO NO975578A patent/NO975578D0/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-27 NO NO20005987A patent/NO20005987D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 CN CN00130779A patent/CN1341596A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9608579A (pt) | 1999-01-05 |
| NO5987A (no) | 1997-12-03 |
| IL122090A0 (en) | 1998-04-05 |
| EA000405B1 (ru) | 1999-06-24 |
| CA2220145A1 (en) | 1996-12-19 |
| AU6092096A (en) | 1996-12-30 |
| CN1192741A (zh) | 1998-09-09 |
| EP0830361A1 (en) | 1998-03-25 |
| TR199801494T2 (xx) | 1998-09-21 |
| NO20005987D0 (no) | 2000-11-27 |
| KR19990022362A (ko) | 1999-03-25 |
| WO1996040691A1 (en) | 1996-12-19 |
| NO975578L (no) | 1997-12-03 |
| CN1341596A (zh) | 2002-03-27 |
| TR199801495T2 (xx) | 1998-09-21 |
| TR199701510T1 (xx) | 1998-03-21 |
| NO975578D0 (no) | 1997-12-03 |
| EA199800028A1 (ru) | 1998-08-27 |
| AU697352B2 (en) | 1998-10-01 |
| PL324035A1 (en) | 1998-05-11 |
| JPH11507061A (ja) | 1999-06-22 |
| EP0830361A4 (en) | 1998-12-30 |
| NZ310179A (en) | 1999-09-29 |
| HUP9900922A3 (en) | 2000-06-28 |
| HUP9900922A2 (hu) | 1999-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
| US5606075A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
| US5606076A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
| CZ393097A3 (cs) | Vinylsulfoxidy a způsob jejich syntézy | |
| EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
| US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
| US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
| US6372945B1 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides | |
| JPH11507346A (ja) | ビニルスルフェン酸誘導体の合成方法 | |
| MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen | |
| MXPA97009239A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
| MXPA97009548A (es) | Sulfoxidos de vinilo y un proceso para su sintesis | |
| MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
| MXPA97009672A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |