CN1048730C

CN1048730C - 吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏

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Publication number: CN1048730C
Application number: CN98107669A
Authority: CN
Inventors: 刘润文; 常东明; 王长莲; 袁福祥; 张新辉; 马忠敏; 孙华; 刘宇珠; 郝长英; 郭亚萍
Original assignee: Xinxiang Institute Of Chemical Engineering Henan Academy Of Sciences; XINXIANG CITY NO 2 PEOPLE S HO; Xinxiang Medical University
Current assignee: Xinxiang Institute Of Chemical Engineering Henan Academy Of Sciences; XINXIANG CITY NO 2 PEOPLE S HO; Xinxiang Medical University
Priority date: 1998-04-23
Filing date: 1998-04-23
Publication date: 2000-01-26
Anticipated expiration: 2018-04-23
Also published as: CN1203917A

Abstract

吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏，属含两个或更多杂环且以氮原子为仅有环杂原子的杂环化合物及其配制品领域。吡哌酸锌结构式为：

其合成工艺包括吡哌酸与碱溶液反应和吡哌酸盐与锌盐溶液反应及后处理步骤。吡哌酸锌软膏由重量含量0.3-5%的吡哌酸锌原料药和亲水性乳剂基质配制而成。吡哌酸锌原料药及其软膏主要用于治疗烧伤，也可用于治疗慢性体表性溃疡、窦道、漏管、手术及外伤创面及药物过敏性皮肤创面。抗菌性好，愈合快。吡哌酸锌合成工艺简单，反应条件要求不高，易于进行。

Description

吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏

本发明属于含有两个或更多杂环且以氮原子为仅有的环杂原子的杂环化合物及其配制品技术领域，特别涉及吡哌酸锌、其合成工艺及吡哌酸锌软膏。

目前国内外用于治疗烧伤的外用药主要有①磺胺嘧啶银(Ag-SD)，其抗菌作用较好，不足之处是消耗国库银，价格较昂贵(目前原料药标准价2600元/kg)，外用治疗创面有银沉着，影响美观，甚至银吸收后引起一些粘膜部位银沉着。此外磺胺过敏者也不能使用Ag-SD。该药也无促进创面愈合作用。②磺胺嘧啶锌(Zn-SD)，该药优点是含有微量元素锌，为烧伤创面补充了锌，有促进刨面愈合作用，不足之处是抗菌作用不及Ag-SD，磺胺过敏者也不宜使用该药。③中药配方，多缺乏系统科学研究而不能市场化生产，市售的某些中药，病人用后还会发生局部甚至全身性严重感染。

本发明目的之一在于提供一种新化合物——吡哌酸锌及其合成工艺，目的之二在于提供一种既有较好抗菌作用又能补充微量元素锌促进创面愈合作用的原料药吡哌酸锌及其制剂吡哌酸锌软膏。

为达上述目的，本发明采用如下技术方案：吡哌酸锌。其结构式为：

吡哌酸锌合成工艺，包括如下步骤：

①吡哌酸与碱溶液于20-90℃反应生成吡哌酸盐，

②吡哌酸盐溶液与锌盐溶液于20-90℃反应生成吡哌酸锌沉淀，

③沉淀经后处理得吡哌酸锌成品。

所述的碱为NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、Na₂CO₃或K₂CO₃，吡哌酸与碱溶液中OH^-摩尔比为1∶1.2-1.6；所述锌盐为ZnCl₂、ZnSO₄、Zn(COOH)₂、ZnO或乳酸锌，吡哌酸与Zn²⁺摩尔比为2∶0.5-1.5。

后处理包括过滤、洗涤、干燥、粉碎、过筛、检验。

吡哌酸锌软膏，由吡哌酸锌和亲水性乳剂基质配制而成，吡哌酸锌重量含量为0.3-5％。

所述乳剂是水包油型乳剂。

图1为吡哌酸锌紫外分光光度吸收谱图；

图2为吡哌酸锌红外光谱图(仪器：尤尼卡SP300A型，测试条件：4000-400波数范围，样品制法：KBr压片法)。

图3为吡哌酸锌质谱谱图(仪器：ZH-P-5型双聚焦质谱仪，条件：正离子FAB氩原子枪(6KV/1mA)，用间硝基苄醇/硫代甘油/冰醋酸为底物)

本发明吡哌酸锌软膏制备工艺之一为：搅拌下把基质和原料药按规定量加入烧杯中，使之熔化，再把乳化剂和水一起加入上述烧杯中充分搅拌，使乳化混合均匀，即得成品。

本发明提供的吡哌酸锌英文名为：Zinc Pipemidate，缩写为Zn-PPA，其化学命名为8-乙基-5-氧-5、8-二氢-2(1-吡嗪基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的锌盐，结构式为：分子式为C₂₈H₃₂N₁₀O₆Zn，分子量为670.02。外观显淡黄色或黄色结晶性粉末，相对密度为D20201.3338，熔点256.5-258.7℃。根据对其进行的元素分析(仪器：意大利1106型元素分析仪，采用高纯氦气作载气，结果见表1)，可知经元素分析测得的C、H、N、Zn值与吡哌酸锌中所含C、H、N、Zn理论值相吻合。

表1；吡哌酸锌元素分析结果

吡哌酸锌核磁共振氢谱及碳谱数据见表2、表3

表2吡哌酸锌核磁共振氢谱测定数据

质子序号	化学位移(PPm)	多重性	质子数	相应质子
质子序号	化学位移(PPm)	多重性	质子数	相应质子	¹HNMR
4-H	8.36	s	2	-CH＝	¹HNMR
4-H	8.36	s	2	-CH＝	7-H	8.92	s	2	-CH＝
12-H	3.80	m	8	-CH₂-	7-H	8.92	s	2	-CH＝
12-H	3.80	m	8	-CH₂-	13-H	2.86	m	8	-CH₂-
14-H	4.15	q	4	-CH₂-	13-H	2.86	m	8	-CH₂-
14-H	4.15	q	4	-CH₂-	15-H	1.34	t	6	-CH₃

表3吡哌酸锌核磁共振碳谱测定数据

碳序号	化学位移(PPm)	碳序号	化学位移(PPm)
碳序号	化学位移(PPm)	碳序号	化学位移(PPm)	¹⁴CNMR
2-C	161.09	10-C	120.83或111.35	¹⁴CNMR
2-C	161.09	10-C	120.83或111.35	4-C	149.34	11-C	171.93
5-C	177.45	12-C	45.78	4-C	149.34	11-C	171.93
5-C	177.45	12-C	45.78	6-C	111.35或120.83	13-C	45.78
7-C	161.09	14-C	46.43	6-C	111.35或120.83	13-C	45.78
7-C	161.09	14-C	46.43	9-C	155.31	15-C	14.93

吡哌酸锌(Zn-PPA)粉剂体外抗菌试验：采用不同地方不同标本分离与从北京购置的球菌与杆菌共20个种(型)200株细菌。从标本中分离的菌株事先经过鉴定。所有菌株培养稀释制成使用菌液。药物用无菌蒸馏水稀释，间歇灭菌。再用溶化的无菌Muller-Hinton培养基，将药液进行倍比稀释，共10个稀释度，每稀释度分装三个平皿，接种上定量的使用菌液，培养18小时。结果表明：吡哌酸锌对所有菌株的抑菌作用远比磺胺嘧啶锌(Zn-SD)强，吡哌酸、吡哌酸锌与磺胺嘧啶银(Ag-SD)的抑菌作用没有明显差异。

吡哌酸锌软膏体外抑菌试验：试验方法及结果同上。

吡哌酸锌软膏体表抑菌试验：取18-22g小鼠，在麻醉下将其尾部造成烫伤，然后分别将其尾部浸入绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌菌液内，使其感染，尾部套上塑料管，将不同浓度的吡哌酸锌软膏和磺胺嘧啶银霜剂注入管内、封闭、连续观察14天内小鼠死亡情况，并计算其ED₅₀值(X±SDmg/kg)，结果表明：绿脓杆菌小鼠模型Zn-PPA ED₅₀＝58.16±15.22，Ag-SD ED₅₀＝80.10±22.24；金黄色葡萄球菌小鼠模型Zn-PPA ED₅₀＝69.84±18.27，Ag-SD ED₅₀＝73.49±19.98。Zn-PPA与Ag-SD两者没有明显差异。

吡哌酸锌软膏动物烧伤创面愈合试验：将大鼠背部脱毛24小时后，以直径2cm的圆铁板加热至230℃，接触脱毛区5分钟，造成深度一致的烧伤两处，分别涂敷5％、4％、2.5％、1％Zn-PPA软膏、1％Ag-SD霜、4％Zn-SD软膏、4％PPA软膏、软膏基质各0.3g，每天一次，共18天。结果表明：5％、4％、2.5％、1％Zn-PPA软膏与Zn-SD软膏均能促进创面愈合，两者无明显差异。但Ag-SD霜、PPA软膏促进创面愈合作用不明显。

吡哌酸锌软膏急性毒性试验：以吡哌酸锌小白鼠灌胃，小白鼠腹腔注射和大白鼠用90℃热水造成背部烫伤后用药三种方法进行急性毒性试验。结果表明：小白鼠烫伤处局部涂抹20％Zn-PPA软膏达10g/kg，大白鼠烫伤处局部涂抹20％Zn-PPA软膏达10g/kg(相当于Zn-PPA2400mg/kg)均未出现任何毒性反应。小白鼠腹腔注射LD₅₀(半数致死量)为278.53±24.92mg/kg，多数在用药后12小时内死亡，死亡前多出现短暂的惊厥，尸检重要脏器未发现异常变化。

吡哌酸锌软膏局部用药毒性研究试验：取白色家兔，分为完整皮肤组和破损皮肤组，实验前24小时，脱去背部脊椎两侧毛，实验时用10％、5％、2.5％Zn-PPA软膏1g，敷于局部，每天1次，连续7天。结果除10％PPA-Z_n软膏对破损皮肤局部勉强可见到发红外，其它各组均未发现有充血、水肿等现象。刺激作用不明显。

本发明提供的吡哌酸锌及其软膏主要用于治疗各种原因所致烧伤，可用于治疗慢性体表溃疡、窦道、漏管、手术及外伤创面(包括手术刀口感染、刀口裂开、皮肤擦伤或挫伤、手术供皮区等)及药物过敏性皮肤创面等。具体用法为将本发明软膏(按3％吡哌酸锌软膏计，用量1kg/24小时)直接涂于清洁过的皮肤创面或创口，也可涂于无菌纱布复盖面或创口，半暴露或包扎疗法。也可将本发明的吡哌酸锌原料药粉直接撒布创面、创口内或将吡哌酸锌混悬剂(将吡哌酸锌粉剂适量加入1‰新洁尔灭或洗必泰液或洗必泰酒精液等制成)直接涂抹创面，或涂于纱布贴于创面，半暴露或包扎之。需注意的是对喹喏酮类药物过敏者，小孩、孕妇及哺乳期妇女禁用。

吡哌酸锌接触创面后分解成吡哌酸与锌离子，吡哌酸通过破坏细菌的旋转酶起杀菌作用，锌离子一方面通过破坏细菌的细胞壁起杀菌作用，另方面可促进上皮细胞生长，因此吡哌酸锌原料药及软膏具有较好抗菌作用且有补充微量元素锌促进创面愈合作用。实验证明，与Ag-SD相比，可使浅II度烧伤提前3天左右愈合，使刃厚供皮区提前2-3天愈合，使中厚供皮区提前4天左右愈合。头部供皮区3-4天即愈合。即使久治不愈的慢性皮肤溃疡等也能很快治愈。本发明产品适应症广，疗效好。用于治疗浅II度、深II度烧伤，烧伤残余创面、烧伤植皮供皮区等，痊愈率95.2％，显效2.3％，进步1.8％。用于慢性皮肤溃疡、窦道、皮肤擦伤及手术刀口感染等总有效率98％以上。本发明产品安全性好、耐受性好，未发现过敏现象，规定剂量范围内未发现对心、肺、肝、肾等内脏有不良反应，对血液系统也无不良反应。与目前市售银制剂相比。使用本品后创面愈合部位无银沉着后遗症，外观平整、光洁。由于不消耗国库银、原料易得、合成工艺简单且无特殊条件及设备要求，收率及纯度较高，易于规模化生产，成本较低，也为濒临淘汰的吡哌酸药物找到一个出路。

下面通过实施例对本发明作进一步说明。

实施例1，称取吡哌酸20g，加10％的NaOH水溶液33ml，使吡哌酸完全溶解。将溶液移入150ml三口瓶中，25℃下滴加10％Zn₄SO₄水溶液44.7ml，15D/min，待滴加完毕后，继续搅拌30min。静置，反应结束，抽虑洗涤至中性，将沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黄色结晶粉末。其紫外分光光度吸收图谱表明在275.0nm和321.4nm波长处有最大吸收。

本实施例中收率90％，产品纯度95％。

实施例2，称取吡哌酸20g，加12.5％KOH水溶液33ml，使吡哌酸溶解完全。把溶液移入150ml三口瓶中，50℃下滴加15％的ZnCl₂水溶液31ml，10D/min，待ZnCl₂溶液滴加完毕后，继续搅拌30min，静置，反应结束，抽滤洗涤至中性，将沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黄色结晶粉末。其紫外分光光度吸收图谱显示在275.0nm和321.4nm波长处有最大吸收。

本实施例中收率为90％，纯度95％。

实施例3，称取吡哌酸20g。加20％NaOH溶液20ml，使吡哌酸完全溶解。将溶液移入150ml三口瓶中，90℃下滴加10％的Zn(COOH)₂水溶液69ml，20D/min，待Zn(COOH)₂滴加完毕后，继续搅拌30min。静置，反应结束，抽滤洗涤至中性，将沉淀移入干燥箱中干燥，粉碎得淡黄色结晶粉末。其紫外分光光度吸收图谱显示在275.0nm和321.4nm波长处有最大吸收。

本实施例中，收率89％，纯度95％。

实施例4、5、6、7、8为吡哌酸锌软膏实施例，其制备工艺为：搅拌下把凡士林、羊毛脂、十八醇、单硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、甘油、吡哌酸锌按配方量加入烧杯中，使之熔化，以吐温-80作乳化剂和水一起加入上述烧杯中。充分搅拌，使乳化混合均匀，即得成品。具体配方见表4。

表4，实施例4-8配方

Claims

1、吡哌酸锌，本发明特征为，其结构式为：

2、吡哌酸锌合成工艺，本发明特征在于，包括如下步骤：

①吡哌酸与碱溶液于20-90℃反应生成吡哌酸盐，

③沉淀经后处理得吡哌酸锌成品。

3、如权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述的碱为NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)₂、Na₂CO₃或K₂CO₃，吡哌酸与碱溶液中OH^-摩尔比为1∶1.2-1.6；所述锌盐为ZnCl₂、ZnSO₄、Zn(COOH)₂、ZnO或乳酸锌，吡哌酸与Zn²⁺摩尔比为2∶0.5-1.5。

4、如权利要求2或3所述的合成工艺，其特征在于，后处理包括过滤、洗涤、干燥、粉碎、过筛、检验。

5、吡哌酸锌软膏，本发明特征在于，由吡哌酸锌和亲水性乳剂基质配制而成，吡哌酸锌重量含量为0.3-5％。

6、如权利要求5所述的软膏，其特征在于，所述乳剂是水包油型乳剂。