CN1352977A - 一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤产品的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术,确切地谈属于精细有机化工提取技术。商品名称:毅爱隆胶囊、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂。本发明的技术构思分为四个部分:A精细有机化工提取有效成分;B物理化学温度的定位;C回收率及药物有效成分回收部分;D权利要求书特征部分的三项权项。本发明采用高沸点有机溶剂,在普通的容器中进行碱性水解制备20(s)－人参皂甙－Rh2及其组合物。该法先进、安全、方法简单、收率高、成本低、适合工业化生产。
Description
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术，确切地谈属于精细有机化工提取技术。商品名称：毅爱隆胶囊、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂。英文名称：The productive technology for extracting a product treatingmalignant tumor from natural plants
其中一种有效成分中文名：20(s)-人参皂甙-Rh2；英文名：20(s)-ginsenoside-Rh2；化学名：3β-O-达玛-24-烯-吡喃葡萄糖甙。
国外现有技术是这样记载的：
癌症是威胁患者生命的主要病症之一，目前治疗癌症的主要手段是放化疗，但放化疗在杀死肿瘤细胞的同时也大量杀死正常细胞。因而引起许多毒副反应，如白细胞、血小板急剧减少，病人抗病能力下降，其他正常器官功能大受影响，从而引起恶心、呕吐、厌食、脱发、溃疡、炎症等多种并发症。在医院里，许多患者没有被病魔打倒却被放化疗引起的并发症夺取了生命。尤其是被迫中断放化疗的患者，由于患者抗病力较以前大大下降，病魔会以更快的速度蔓延全身，威胁患者的生命。本着综合治疗、联合用药的原则，中西结合，在放化疗前、中、后的一段时间内服用一些既抑制肿瘤生长、扩散，又能减轻放化疗毒副反应的药物，取得更好的杀死肿瘤细胞的效果。人参有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物学活性。人参皂甙被公认是一类主要的有效成分，迄今已确定结构的至少在40种以上。人参皂甙-Rh2的体内、体外实验已证实具有抑制癌细胞的繁殖与生长的作用。临床前试验研究显示，该药对肺癌细胞、Morris肝癌细胞、小鼠的B16黑色素瘤细胞具有较明显的特异性抑瘤作用。其作用机理被认为是再分化诱导作用；既人参皂甙-Rh2并非直接杀伤癌细胞，而是使癌细胞在其增殖过程中产生再分化。从而使癌细胞不能再增殖而停止一定的繁殖期中，诱导其逆转为正常细胞。相反，与20(s)-人参皂甙-Rh2分子结构相似的-Rh1不但不抑制B16瘤细胞的生长，反而明显促进黑素合成，且呈浓度依赖性关系。-Rh1属原人参三醇配基的皂甙，β-D-葡萄糖基结合在原人参三醇的C6位上，仅糖基结合位置之差异，其抑瘤作用大为不同，这说明了分子构效关系的重要意义。因此广大药学工作者正在寻求大量生产-Rh2的制备方法，这对于研制一种高效低毒的抗癌天然药物，以克服化学合成抗癌药物的毒性，为癌症病人解除痛苦具有重要意义。
本发明的目的公开一种先进、安全、方法简单、收益率为35％以上的制取20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺。
本发明的目的通过如下方案来实现。
本发明的技术构思分为四个部分：
A精细有机化工提取有效成分
原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。
通式(1)式中R1、R2、R3分别为不同糖链。(1)式中-OR3＝H时，为原人参二醇系列皂甙，R1＝H时，为原人参三醇系列皂甙。
将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式：
(2)式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2；R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物(3)式化合物为20(s)-人参皂甙-Rh2。
B物理化学温度的定位
发明者经反复实验，发现反应中的难点是温度，温度高反应速度快，而一般的溶剂，达到沸点温度，再无法提高温度，一般采用高压釜进行高温、高压水解反应。本发明采用高沸点有机溶剂，在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20(s)-人参皂甙-Rh2及其组合物。该法先进、安全、方法简单、收率高、成本低，适合工业化生产。
C回收率及药物有效成分回收部分
1、取人参皂甙100g，甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230℃最适宜温度)，恒温加热30min(最适宜加热时间)，停止加热，放置，待温度降至约150℃，在强烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤，水洗至中性，过滤后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物35g，收率35％。
2、20(s)-人参皂甙-Rh2组合物10g，溶于30ml无水乙醇中，加硅胶15g，搅匀，沸水浴蒸干，研细、过200目筛，上硅胶H柱，用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，硅胶G板TLC检测，喷10％硫酸，105℃加热数分钟，显紫色斑点，回收溶剂，甲醇/水重结晶，得20(s)-人参皂甙-Rh21.2g，收率3％(以皂甙计算)。
D权利要求书特征部分的三项权项A组成原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。
通式
(1)R1、R2、R3分别为不同糖链。
(1)式中-OR3＝H时，为原人参二醇系列皂甙，R1＝H时，为原人参三醇系列皂甙。
将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式：
(2)式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2；R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物(3)式化合物为20(s)-人参皂甙-Rh2。
B最佳实施方案发明者经反复实验，发现反应中的难点是温度，温度高反应速度快，而一般的溶剂，达到沸点温度，再无法提高温度，一般采用高压釜进行高温、高压水解反应。本发明采用高沸点有机溶剂，在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20(s)-人参皂甙-Rh2及其组合物。
C实例
1、取人参皂甙100g，甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中，搅匀，沙浴加热230℃最适宜温度)，恒温加热30min(最适宜加热时间)，停止加热，放置，待温度降至约150℃，在强烈搅拌下滴加水5000ml，水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出，过滤，水洗至中性，过滤后将产物溶于500ml无水乙醇，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物35g，收率35％。
2、取20(s)-人参皂甙-Rh2组合物10g，溶于30ml无水乙醇中，加硅胶15g，搅匀，沸水浴蒸干，研细、过200目筛，上硅胶H柱，用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，硅胶G板TLC检测，喷10％硫酸，105℃加热数分钟，显紫色斑点，回收溶剂，甲醇/水重结晶，得20(s)-人参皂甙-Rh21.2g，收率3％(以皂甙计算)。
3、20(s)-人参皂甙-Rh2组合物生产工艺
将从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得(1)式所示三萜皂甙为原料，用强碱催化，在高沸点有机溶剂中水解。
强碱是指甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。高沸点有机溶剂是指正丁醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、聚乙二醇等。
将(1)式所示三萜皂甙溶于高沸点有机溶剂中，加强碱催化，温度在50～400℃，加热1～4h，停止加热，在搅拌下滴加水，水解产物形成固体自溶液中析出，过滤，水洗至中性后减压过滤，将滤后固体溶于无水乙醇中，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式
(2)式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2；R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
4、20(s)-人参皂甙-Rh2生产工艺
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物(3)式为20(s)-人参皂甙-Rh2
5、利用20(s)-人参皂甙-Rh2组合物制成的制剂(颗粒剂，片剂，胶囊，注射剂)
本发明的积极效果
提供先进、安全、方法简单、收率高、成本低、适合工业化生产的制备20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺。
20(s)-人参皂甙-Rh2作为有效抗癌活性物质，使20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺实现工业化，对于开发新的抗癌药物具有十分重要的意义
本发明的创造性通过实审时提供毒理、药理动物实验数据来实现。
Claims (3)
1、一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤的药物产品的生产工艺，其特征在于通式为20(s)-人参皂甙-Rh2组合物生产工艺
将从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得(1)式所示三萜皂甙为原料，用强碱催化，在高沸点有机溶剂中水解。
强碱是指甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。高沸点有机溶剂是指正丁醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、聚乙二醇等。
将(1)式所示三萜皂甙溶于高沸点有机溶剂中，加强碱催化，温度在50～400℃，加热1～4h，停止加热，在搅拌下滴加水，水解产物形成固体自溶液中析出，过滤，水洗至中性后减压过滤，将滤后固体溶于无水乙醇中，过滤，回收溶剂，得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式
式中R＝glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rh2：R＝H，A＝glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1；R＝glu-glu-，A＝H时为20(s)-人参皂甙-Rg3；R＝A＝H，为20(s)-原人参二醇；R＝H，A＝OH时，为20(s)-原人参三醇。
2、一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤的药物产品的生产工艺，其特征在于通式20(s)-人参皂甙-Rh2生产工艺
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法，以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2∶2∶4∶1，下层)洗脱，得(3)式化合物
(3)式为20(s)-人参皂甙-Rh2
3、一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤的药物产品的生产工艺，其特征在于利用20(s)-人参皂甙-Rh2组合物制成的制剂为散剂、颗粒剂，片剂，胶囊，注射剂。
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