CN101121743B - 一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤产品的生产工艺 - Google Patents
一种从天然植物中提取治疗恶性肿瘤产品的生产工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术,具体是涉及从天然植物中提取20(S)-人参皂甙混合物的制备工艺。
Description
技术领域
本发明涉及从天然药用植物中提取有效成分制备成药方面的技术,确切地谈属于精细有机化工提取技术。商品名称:毅爱隆胶囊、散剂、颗粒剂、片剂、注射剂。英文名称:Theproductive technology for extracting a product treating malignant tumor from naturalplants
其中一种有效成分中文名:20(S)-人参皂甙-Rh2;英文名:20(S)-ginsenoside-Rh2;化学名:3β-0-达玛-24-烯-吡喃葡萄糖甙。
背景技术
国外现有技术是这样记载的:
癌症是威胁患者生命的主要病症之一,目前治疗癌症的主要手段是放化疗,但放化疗在杀死肿瘤细胞的同时也大量杀死正常细胞。因而引起许多毒副反应,如白细胞、血小板急剧减少,病人抗病能力下降,其他正常器官功能大受影响,从而引起恶心、呕吐、厌食、脱发、溃疡、炎症等多种并发症。在医院里,许多患者没有被病魔打倒却被放化疗引起的并发症夺取了生命。尤其是被迫中断放化疗的患者,由于患者抗病力较以前大大下降,病魔会以更快的速度蔓延全身,威胁患者的生命。本着综合治疗、联合用药的原则,中西结合,在放化疗前、中、后的一段时间内服用一些既抑制肿瘤生长、扩散,又能减轻放化疗毒副反应的药物,取得更好的杀死肿瘤细胞的效果。人参有抗肿瘤、抗衰老、抗辐射等多种生物学活性。人参皂甙被公认是一类主要的有效成分,迄今已确定结构的至少在40种以上。人参皂甙-Rh2的体内、体外实验已证实具有抑制癌细胞的繁殖与生长的作用。临床前试验研究显示,该药对肺癌细胞、Morris肝癌细胞、小鼠的B16黑色素瘤细胞具有较明显的特异性抑瘤作用。其作用机理被认为是再分化诱导作用;既人参皂甙-Rh2并非直接杀伤癌细胞,而是使癌细胞在其增殖过程中产生再分化。从而使癌细胞不能再增殖而停止在一定的繁殖期中,诱导其逆转为正常细胞。相反,与20(S)-人参皂甙-Rh2分子结构相似的Rh1不但不抑制B16瘤细胞的生长,反而明显促进黑色素合成,且呈浓度依赖性关第。Rh1属原人参三醇配基的皂甙,β-D-葡萄糖基结合在原人参三醇的C6位上,仅糖基结合位置之差异,其抑瘤作用大为不同,这说明了分子构效关系的重要意义。因此广大药学工作者正在寻求大量生产Rh2的制备方法,这对于研制一种高效低毒的抗癌天然药物,以克服化学合成抗癌药物的毒性,为癌症病人解除痛苦具有重要意义。
发明内容
本发明的目的公开一种先进、安全、方法简单、收益率为35%以上的制取20(S)-人参皂甙-Rh2及混合物的生产工艺。
本发明的目的是通过如下方案来实现。
本发明的技术构思分为四个部分:
A精细有机化工提取有效成分
原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。
通式
(1)式中R1、R2、R3分别为不同糖链。
(1)式中-OR3=H时,为原人参二醇系列皂甙,R1=H时,为原人参三醇系列皂甙。
将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解,得20(S)-人参皂甙混合物通式(2);
通式:
(2)式中R=glu-,A=H时为20(S)-人参皂甙-Rh2;R=H,A=glu-O-时为20(S)-人参皂甙-Rh1;R=glu-glu,A=H时为20(S)-人参皂甙-Rh3;R=A=H,为20(S)-原人参二醇;R=H,A=OH时,为20(S)-原人参三醇。
将(2)式所示混合物用硅胶柱层析法,以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2:2:4:1,下层)洗脱,得(3)式化合物
(3)式化合物为20(S)-人参皂甙-Rh2。
B物理化学温度的定位
发明者经反复实验,发现反应中的难度是温度,温度高反应速度快,而一般的溶剂,达到沸点温度,再无法提高温度,一般采用高压釜进行高温、高压水反应。本发明采用高沸点有机溶剂,在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20(S)-人参皂甙-Rh2及其混合物。该法先进、安全、方法简单、收率高、成本低,适合工业化生产。
C回收率及药物有效成分回收部分
1、取人参皂甙100g,甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中,搅匀,沙浴加热230℃最适宜温度),恒温加热30min(最适宜加热时间),停止加热,放置,待温度降至约150℃,在强烈搅拌下滴加水5000ml,水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出,过滤,水洗至中性,过滤后将产物溶于500ml无水乙醇,过滤,回收溶剂,得20(S)-人参皂甙混合物35g,收率35%。
2、20(S)-人参皂甙混合物10g,溶于30ml无水乙醇中,加硅胶15g,搅匀,沸水浴蒸干,研细、过200目筛,上硅胶H柱,用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2:2:4:1,下层)洗脱,硅胶G板TLC检测,喷10%硫酸,105℃加热数分钟,显紫色斑点,回收溶剂,甲醇/水重结晶,得20(S)-人参皂甙-Rh21.2g,收率3%(以皂甙计算)。
D制备工艺
A组成原料为人参、西洋参、三七、西洋参茎叶皂甙。
(1)R1、R2、R3分别为不同糖链。
(1)式中-OR3=H时,为原人参二醇系列皂甙,R1=H时,为原人参三醇系列皂甙。
将(1)式的皂甙在强碱催化下在高沸点有机溶剂中水解,得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式:
(2)式中R=glu-,A=H时为20(s)-人参皂甙-Rh2;R=H,A=glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1;R=glu-glu-,A=H时为20(s)-人参皂甙-Rg3;R=A=H,为20(s)-原人参二醇;R=H,A=OH时,为20(s)-原人参三醇。
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法,以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2:2:4:1,下层)洗脱,得(3)式化合物
B最佳实施方案发明者经反复实验,发现反应中的难点是温度,温度高反应速度快,而一般的溶剂,达到沸点温度,再无法提高温度,一般采用高压釜进行高温、高压水解反应。本发明采用高沸点有机溶剂,在普通的容器中进行(1)式所示三萜皂甙碱性水解制备20(S)-人参皂甙-Rh2及其混合物。
具体实施方式
C实例
1、取人参皂甙100g,甘油600ml、氢氧化钠100g于烧杯中,搅匀,沙浴加热230℃最适宜温度,恒温加热30min(最适宜加热时间),停止加热,放置,待温度降至约150℃,在强烈搅拌下滴加水5000ml,水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出,过滤,水洗至中性,过滤后将产物溶于500ml无水乙醇,过滤,回收溶剂,得20(S)-人参皂甙混合物35g,收率35%。
2、取20(S)-人参皂甙混合物10g溶于30ml无水乙醇中,加硅胶15g,搅匀,沸水浴蒸干,研细、过200目筛,上硅胶H柱,用氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2:2:4:1,下层)洗脱,硅胶G板TLC检测,喷10%硫酸,105℃。℃加热数分钟,显紫色斑点,回收溶剂,甲醇/水重结晶,得20(S)-人参皂甙-Rh21.2g,收率3%(以皂甙计算)。
3.20(S)-人参皂甙Rh2生产工艺
将从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得(1)式所示三萜皂甙为原料,用强碱催化,在高沸点有机溶剂中水解。
强碱是指甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾。高沸点有机溶剂是指正丁醇、″丙二醇、丙三醇、二甘醇、聚乙二醇等。
将(1)式所示三萜皂甙溶于高沸点有机溶剂中,加强碱催化,温度在50~400℃,加热1~4h,停止加热,在搅拌下滴加水,水解产物形成固体自溶液中析出,过滤,水洗至中性后减压过滤,将滤后固体溶于无水乙醇中,过滤,回收溶剂,得20(s)-人参皂甙-Rh2组合物。
通式
(2)式中R=glu-,A=H时为20(s)-人参皂甙-Rh2;R=H,A=glu-O-时为20(s)-人参皂甙-Rh1;R=glu-glu-,A=H时为20(s)-人参皂甙-Rg3;R=A=H,为20(s)-原人参二醇;R=H,A=OH时,为20(s)-原人参三醇。
4、20(s)-人参皂甙-Rh2生产工艺
将(2)式所示化合物用硅胶柱层析法,以氯仿-甲醇-乙酸乙酯-水(2:2:4:1,下层)洗脱,得(3)式化合物
(3)式为20(s)-人参皂甙-Rh2
5、利用20(s)-人参皂甙-Rh2组合物制成的制剂(颗粒剂,片剂,胶囊,注射剂)
本发明的积极效果
提供先进、安全、方法简单、收率高、成本低、适合工业化生产的制备20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺。
20(s)-人参皂甙-Rh2作为有效抗癌活性物质,使20(s)-人参皂甙-Rh2及组合物的生产工艺实现工业化,对于开发新的抗癌药物具有十分重要的意义
本发明的创造性通过实审时提供毒理、药理动物实验数据来实现。
Claims (2)
1.一种从天然植物中提取20(S)-人参皂甙混合物的生产工艺,其特征在于:
以从人参、西洋参、三七、西洋参茎叶中所得式(1)所示的三萜皂甙为原料,将其溶于高沸点有机溶剂中,加强碱催化,温度在50-400℃,加热1-4h,停止加热,在搅拌下滴加水,水解产物形成固体自溶液中析出,过滤,水洗至中性后减压过滤,将滤后固体溶于无水乙醇中,过滤,回收溶剂得式(2)所示的20(S)-人参皂甙混合物;强碱选自甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾;高沸点有机溶剂选自正丁醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇或聚乙二醇;
式(1)
式(1)中R1、R2、R3分别为不同糖链;OR3=H时,为原人参二醇系列皂甙;R1=H时,为原人参三醇系列皂甙;
式(2)
式(2)中R=glu-,A=H时为20(S)-人参皂甙-Rh2;R=H,A=glu-o-时,为20(S)-人参皂甙-Rh1;R=glu-glu-,A=H时为20(S)-人参皂甙-Rg3;R=A=H时,为20(S)-原人参二醇;R=H,A=OH,为20(S)-原人参三醇。
2.一种从天然植物中提取20(S)-人参皂甙混合物的生产工艺,其特征在于取人参皂甙100g、丙三醇600ml、氢氧化钠100g于烧杯中,搅匀,沙浴加热230℃,恒温加热30min,停止加热,放置,待温度降至150℃,在强烈搅拌下滴加水5000ml,水解产物自溶液中形成灰白色沉淀析出,过滤,水洗至中性,过滤后将产物溶于500ml无水乙醇,过滤,回收溶剂,得20(S)-人参皂甙混合物35g。
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