CN103204860A - 具有神经保护作用的石蒜科生物碱类化合物 - Google Patents
具有神经保护作用的石蒜科生物碱类化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及石蒜科生物碱,具体提供了一种由黄花石蒜、杂交石蒜(黄花石蒜和石蒜的杂交品)或其它石蒜科植物中提取的力克拉敏类化合物,该类化合物对神经细胞具有保护作用,对阿尔茨海默症具有预防和治疗作用,可用于制备神经保护剂和防止阿尔茨海默症的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及两个新颖的石蒜科生物碱类化合物(N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物)在神经保护及防治阿尔茨海默症方面的应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种中枢神经系统原发性退行性疾病,全世界超过3650万人罹患此症。该病主要表现为进行性智力、记忆力及认知力的降低,患者在逐步丧失思考、说话及活动能力的同时迈向死亡。我国现有AD患者约有800万之多。由于晚期AD患者生活不能自理,并常伴有严重的精神、神经症状,不但严重降低了老年人的生活质量,还给家庭和社会带来了沉重的精神和经济负担。AD作为老年期痴呆的主要类型,是继心脏病、癌症、中风之后的第四位死因。因此,对AD的防治已引起医药学界乃至全社会的广泛关注。针对AD进行的新型先导化合物的发现及其作用机理的研究,已成为中西医药学工作者致力研究的重要课题。
目前国内外尚无根治AD的理想药物。可供临床使用的AD治疗药物的多为乙酰胆碱酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitor,AChEI):如美国FDA批准的5个AD治疗药物中有4个是AChEI;由我国首创的AD治疗药物石杉碱甲(huperzine A)也是AChEI。AChEI仅能抑制阿尔茨海默症患者乙酰胆碱神经传递的减少从而缓解AD症状,使患者短期内能够正常生活,但并不能逆转其病理过程,从而不能解决引发疾病的根本原因。理想的AD治疗药物除了补偿神经退行性病变所影响的神经递质外,还应能阻止甚至逆转AD发病的各个环节如Aβ的异常产生和沉积,从而对AD起到根治作用。由于传统中药具有多靶点、多环节、多方式的作用机制,在AD治疗中,起到越来越重要的作用。基于中药和植物药基础上的新型抗AD药物的研究和开发正显示出巨大的应用前景。
石蒜科石蒜属(Lycoris)植物全世界有20多种,主要分布于中国和日本,我国有16种,占全属植物的75%。该属植物在我国主要分布于长江以南地区,尤以温暖湿润地区种类较多。石蒜始载于《图经本草》,主要用于“敷贴肿毒”。《本草纲目拾遗》记载,石蒜能“治喉风、痰核、白火丹、肺痈,煎酒服”。该属植物在民间主要用于治疗老年性痴呆,目前FDA批准上市的治疗阿尔茨海默症的5种药物中就包括了从石蒜中提取的加兰他敏(galantamine,Reminyl)。
石蒜属植物的鳞茎主要含有生物碱及多糖等类成分。早在60年代,我国学者洪山海等对红花石蒜、紫花石蒜、黄花石蒜中生物碱进行了系统分离,从中得到12种生物碱单体成分。但在60-70年代之后,对石蒜属植物生物碱的研究处于停滞状态。目前对石蒜属植物的研究主要集中在染色体的结构与核型进化,而对该属其它植物的化学成分及药理活性等研究鲜有报道。
目前,由于AD致病机制尚不明确,故AD的治疗药物均只能改善AD患者的症状,而没有能够对其病因进行治疗,所以没有达到很好的治疗效果。天然药物具有多靶点、多环节、多方式的作用机制,能够改善AD患者的症状,调理脑功能,在AD治疗和预防中,起到越来越重要的作用。许多具有抗痴呆、抗炎症、抗氧化作用的天然药物都具有治疗AD的潜力,且天然药物多经过长期临床使用,其疗效已被肯定,使用安全性较高。如石杉碱甲、人参皂苷、远志皂苷、姜黄素、白藜芦醇、银杏提取物、蛇床子素、丹酚酸等已被证实具有不同程度的抗AD活性。
从石蒜科植物中分离得到的加兰他敏已开发成为治疗AD的首选药物之一,已经报道的石蒜科生物碱有100多种,有丰富的生物活性。如抗菌抗炎抗病毒、抗癌、抗焦虑、抗惊厥、免疫激活、镇痛等活性。因此基于石蒜科生物碱基础上的新型抗AD药物的研究和开发正显示出巨大的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有力克拉敏母核的生物碱类化合物,使其具有神经保护及防治阿尔茨海默症方面的作用。
本发明还提供这种力克拉敏母核的生物碱类化合物的制备方法。
本发明进一步还提供了以这种力克拉敏母核的生物碱类化合物为活性成分的用于神经保护或防治阿尔茨海默症的药物。
实现本发明的技术方案是:
本发明提供的这种力克拉敏母核的生物碱类化合物具有以下式(I)所示的化学结构:
式(I)
其中:R1=CH3,R2=CH2Cl
或R1=H,R2=O-
在本专利申请中,将R1=CH3,R2=CH2Cl对应的式(I)化合物称为N-氯甲基力克拉敏;将R1=H,R2=O-对应的式(I)化合物称为O-去甲基力克拉敏N-氧化物,即:
N-氯甲基力克拉敏
O-去甲基力克拉敏N-氧化物
上述式(I)化学物制备方法,包括以下步骤:
步骤一:用有机溶剂提取石蒜科植物的鳞茎,提取液减压浓缩得浸膏;
步骤二:将所得浸膏均匀分散于水中,先用二氯甲烷萃取除去中性成分;然后以盐酸调节水相pH值至2~5,用二氯甲烷萃取除去其它非生物碱成分,再以饱和氢氧化钠溶液调节水相pH值至9~12,用二氯甲烷萃取得到生物碱部位总浸膏;
步骤三:将所得生物碱部位总浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到权利要求1所述的化合物。
上述步骤一中所述的有机溶剂是10%-100%含1至4个碳原子的低级醇中的1种或2种以上的醇,或丙酮。
上述步骤一中所述的石蒜科植物可以是黄花石蒜(Lycoris aurea)或杂交石蒜(Hybridizedlycoris)。
当步骤一中所述的石蒜科植物是黄花石蒜(Lycorisaurea)时,步骤三所述的将所得生物碱部位总浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到式(I)化学物的具体方法是:取黄花石蒜生物碱部位总浸膏,甲醇溶解后进行Sephadex LH-20凝胶色谱层析,按薄层板上的色谱行为合并洗脱液,得四个部位(I-IV),将生物碱存在的部位III进行硅胶柱层析分离纯化,以二氯甲烷∶甲醇的混合溶剂按体积比1∶0至0∶1梯度洗脱,洗脱液经薄层层析检测后,按薄层板上的色谱行为合并,得四个部位(A-D),将其中的部位C(二氯甲烷∶甲醇10∶1至5∶1洗脱部分)进行凝胶柱色谱,甲醇洗脱得到一种白色针晶为对应式(I)中R1=CH3,R2=CH2Cl的化合物(N-氯甲基力克拉敏),经UV、IR、NMR、MS、CD等一系列光波谱数据分析确证其结构。其提取分离的详细步骤流程见附图1。
当步骤一中所述的石蒜科植物是杂交石蒜(Hybridized lycoris)时,步骤三所述的将所得生物碱部位总浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到式(I)化学物的具体方法是:取杂交石蒜(黄花石蒜L.aurea和石蒜L.radiata的杂交品)pH10部位生物碱总浸膏,甲醇溶解后进行凝胶色谱层析,洗脱液经薄层色谱合并,得6个部位(I-VI)。将部位III进行硅胶中压柱层析,二氯甲烷∶甲醇1∶0至0∶1梯度洗脱、经薄层层析检测后,按薄层板上的色谱行为合并洗脱液,得11个部位(A-K),将部位K进行凝胶柱层析,甲醇洗脱,按薄层板上的色谱行为合并洗脱液,得4个部位(Fr1-4),将部位Fr-3进行反相半制备高效液相柱层析分离,甲醇∶水4∶6洗脱,在保留时间6分钟时得到的黄色油状物质为对应式(I)中R1=H,R2=O-的化合物(O-去甲基力克拉敏N-氧化物),经UV、IR、NMR、MS、CD等一系列光波谱数据分析确证其结构。其提取分离的详细步骤流程见附图2。
N-氯甲基力克拉敏:白色针晶,易甲醇;(c1.54,CH3OH);UVλmax(CH3OH):211nm;IR(KBr):νmax=3574,3405,3266,3021,2954,1648,1626,1513,1460,1355,1297,1275,1206,1074,1017,948,890,802cm-1;CD(c1.17×10-3,MeOH):[θ](nm)=-35260.1(205,tr),-8130.8(212,pk),-26419.5(218,tr),-6398.3(227,pk);1H-and13C-NMR(CD3OD)见图3-4;HR-ESI-MS:m/z338.1499[M+H]+,(calcd for338.1517)。
O-去甲基力克拉敏N-氧化物:黄色油状,易甲醇;(c2.5,CH3OH);UVλmax(CH3OH):214nm;IR(KBr):νmax=3329,2936,1632,1601,1510,1468,1446,1400,1310,1288,1165,1131,1068,1026,948,811,753,652cm-1;CD(c0.93×10-3,MeOH):[θ](nm)=-276774.2(211,tr),-25483.9(225,pk),-55806.4(235,tr),-967.7(264,pk),-16881.7(279,tr);1H-and13C-NMR(CD3OD)见图5-6;HR-ESI-MS:m/z292.1529[M+H]+,(calcd for292.1549)。
本发明提出的神经细胞保护剂或防治阿尔茨海默症药物的组合物含有治疗有效量的上述二个个力克拉敏母核的生物碱类化合物中的一种或两种,以及一种或多种药学上可以接受的载体。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂、赋形剂如水等,填充剂如淀粉、蔗糖等;粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂如甘油;崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂如季铵化合物;表面活性剂如十六烷醇;吸附载体如高岭土和皂粘土;润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明可以以组合物的形式通过口服,鼻吸入、直肠或者肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等。制成液体制剂如水或油悬浮剂或者其它液体制剂如糖浆剂等;用于肠胃外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合,然后将其制成所需的剂型。
附图说明
图1N-氯甲基力克拉敏提取分离流程图
图2O-去甲基力克拉敏N-氧化物提取分离流程图
图3N-氯甲基力克拉敏的1H-NMR图(实施例1所获样品)
图4N-氯甲基力克拉敏的13C-NMR图(实施例1所获样品)
图5O-去甲基力克拉敏N-氧化物的1H-NMR图(实施例2所获样品)
图6O-去甲基力克拉敏N-氧化物的13C-NMR图(实施例2所获样品)
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1N-氯甲基力克拉敏的制备方法
黄花石蒜Lycoris aurea的新鲜鳞茎100kg切碎,95%乙醇热提5次(每次2h),提取液合并,减压浓缩大部分乙醇后,将浸膏均匀分散于水中(共计30L)。先用二氯甲烷萃取除去非生物碱类成分。然后用饱和氢氧化钠溶液调节水相pH值(9、10、11、12),再分别用二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷萃取物,得到生物碱总浸膏300ml。
将生物碱总浸膏用甲醇溶解,进行凝胶色谱层析,薄层层析检测合并相同流分,得到4个部分(I-IV)。部分III(7.9g)粗硅胶拌样,150g硅胶柱层析,二氯甲烷∶甲醇7∶1,薄层层析检测合并相同流分得到4个部分(A-D)。部分C溶解在甲醇中并上甲醇凝胶柱,得N-氯甲基力克拉敏(122.1mg)。
实施例2O-去甲基力克拉敏N-氧化物的制备方法
杂交石蒜(黄花石蒜L.aurea和石蒜L.radiata的杂交品)的新鲜鳞茎5.6kg切碎,95%乙醇热提回流提取5次(每次2h),提取液合并(约15L),减压浓缩出去大部分乙醇后,将浸膏均匀分散于水中,用稀盐酸调节pH值至2,用二氯甲烷萃取除去非生物碱成分。再用氢氧化钠溶液调节水相pH值至10和12,分别用二氯甲烷萃取,得到pH10萃取部位生物碱总浸膏22.7g和pH12萃取部位生物碱总浸膏12.06g。
将pH10萃取部位生物碱总浸膏用甲醇溶解,进行凝胶柱色谱层析,薄层层析检测合并相同流分,得到6个部分(I-VI)。部位III粗硅胶拌样,200g硅胶柱层析,二氯甲烷∶甲醇(1∶0至0∶1),薄层层析检测合并相同流分,得到11个部分(A-K)。部位K为混合溶剂为二氯甲烷∶甲醇0∶1洗脱下的部分,进行甲醇凝胶层析,薄层层析检测合并相同流分,得到4个部分(Fr1-4)。部位Fr-3进行反相半制备高效液相柱层析分离,甲醇∶水4∶6洗脱得O-去甲基力克拉敏N-氧化物(3.1mg)。
实施例3N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物对H2O2诱导的神经细胞损伤的保护作用
结果显示,N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物对H2O2诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤具有保护作用。在12.5,25,50,100μM浓度下,N-氯甲基力克拉敏给药组的细胞存活率与模型组细胞存活率之间均存在极显著性差异(P<0.001或P<0.01);在25μM浓度下,O-去甲基力克拉敏N-氧化物给药组的细胞存活率与模型组细胞存活率之间均存在极显著性差异(P<0.05)。说明两化合物能有效减少H2O2诱导的神经细胞损伤。其中N-氯甲基力克拉敏给药组细胞的存活率较O-去甲基力克拉敏N-氧化物给药组更高。
1.实验材料
1.1受试样品
N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物分别用DMSO(sigma)溶解并配置成10000μM的储备液,然后用DMEM培养基稀释成所需的浓度。
1.2细胞株
SH-SY5Y(人神经母瘤细胞)
1.3培养液
DMEM+10%NBS+双抗
1.4其他仪器材料
BioTek-Synergy2多功能酶标仪、细胞培养箱、超净工作台、96孔培养板、细胞培养瓶等。30%H2O2购于sigma,使用时配置成浓度为300μM,每次使用前新鲜配置。
2.实验方法
MTT法:96孔板每孔加入浓度为3~4×104个/ml的细胞悬液92μL,置于37℃,5%CO2培养箱内。细胞贴壁22h后,加入待测样品,每孔11.5μL,3复孔,37℃,5%CO2作用2h。随后每孔加入11.5μLH2O2溶液(300μM),继续培养20h。加入5mg/μL的MTT溶液,作用4h后离心,吸去上清。加入DMSO,每孔100μL,置于摇床上振摇10min,溶解后用全自动酶标仪测570nm OD值。
3.实验结果
结果见表1。
表1N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物对H2O2诱导SH-SY5Y神经细胞损伤的保护作用
afor P<0.001,bfor P<0.01,cfor P<0.05,NT:not test
实施例4N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物对CoCl2诱导的神经细胞损伤的保护作用
结果显示,N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物对CoCl2诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤具有保护作用。在25,50和100μM浓度下,N-氯甲基力克拉敏给药组的细胞存活率与模型组细胞存活率之间存在极显著性差异(P<0.001或P<0.01);在6.25μM浓度下,O-去甲基力克拉敏N-氧化物给药组的细胞存活率与模型组细胞存活率之间存在极显著性差异(P<0.01)。说明两化合物能有效减少CoCl2诱导的神经细胞损伤。其中N-氯甲基力克拉敏给药组细胞的存活率较O-去甲基力克拉敏N-氧化物给药组更高。
1.实验材料
1.1受试样品
同上
1.2细胞株
同上
1.3培养液
同上
1.4其他仪器材料
同上。CoCl2购于sigma,使用时配置成浓度为300μM,每次使用前新鲜配置。
2.实验方法
MTT法:96孔板每孔加入浓度为3~4×104个/ml的细胞悬液92μL,置于37℃,5%CO2培养箱内。细胞贴壁22h后,加入待测样品,每孔11.5μL,3复孔,37℃,5%CO2作用2h。随后每孔加入11.5μLCoCl2溶液(300μM),继续培养20h。加入5mg/μL的MTT溶液,作用4h后离心,吸去上清。加入DMSO,每孔100μL,置于摇床上振摇10min,溶解后用全自动酶标仪测570nm OD值。
3.实验结果
结果见表2。
表2N-氯甲基力克拉敏和O-去甲基力克拉敏N-氧化物对CoCl2诱导SH-SY5Y神经细胞损伤的保护作用
实施例5
制备方法:将活性成分、乳糖和淀粉混合物,用水均匀湿润制成软材,把湿润后的混合物制粒,过20目筛,80℃烘干,加入硬脂酸镁,再过筛,然后将混合物压片,每片重140mg,活性成分含量为10mg。
实施例6
取活性成分(N-氯甲基力克拉敏或O-去甲基力克拉敏N-氧化物)2.5g,加入丙二醇和乙醇各200ml,搅拌使溶解,加注射用水稀释至10000ml,0.22μm微孔滤膜过滤,灌封,20ml/支,流通蒸汽灭菌30min,检验、包装,得注射液。
Claims (11)
1.具有以下式(I)所示结构的化合物:
式(I)
其中:
R1=CH3,R2=CH2Cl;
或
R1=H,R2=O-。
2.权利要求1所述的化合物在制备用于神经保护的药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物在制备用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
4.权利要求1所述的化合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤一:用有机溶剂提取石蒜科植物的鳞茎,提取液减压浓缩得浸膏;
步骤二:将所得浸膏均匀分散于水中,先用二氯甲烷萃取除去中性成分;然后以盐酸调节水相pH值至2~5,用二氯甲烷萃取除去其它非生物碱成分,再以饱和氢氧化钠溶液调节水相pH值至9~12,用二氯甲烷萃取得到生物碱部位总浸膏;
步骤三:将所得生物碱部位总浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到权利要求1所述的化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所述的有机溶剂是10%-100%含1至4个碳原子的低级醇中的1种或2种以上的醇,或丙酮。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所述的石蒜科植物是黄花石蒜(Lycoris aurea)或杂交石蒜(Hybridized lycoris)。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所述的石蒜科植物是黄花石蒜(Lycorisaurea),步骤三所述的将所得生物碱部位总浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到权利要求1所述的化合物的具体方法是:取黄花石蒜生物碱部位总浸膏,甲醇溶解后进行Sephadex LH-20凝胶色谱层析,按薄层板上的色谱行为合并洗脱液,得四个部位(I-IV),将生物碱存在的部位III进行硅胶柱层析分离纯化,以二氯甲烷∶甲醇的混合溶剂按体积比1∶0至0∶1梯度洗脱,洗脱液经薄层层析检测后,按薄层板上的色谱行为合并,得四个部位(A-D),将其中的部位C(二氯甲烷∶甲醇10∶1至5∶1洗脱部分)进行凝胶柱色谱,甲醇洗脱得到一种白色针晶为对应式(I)中R1=CH3,R2=CH2Cl的化合物(N-氯甲基力克拉敏),经UV、IR、NMR、MS、CD等一系列光波谱数据分析确证其结构。
8.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤一中所述的石蒜科植物是杂交石蒜(Hybridized lycoris),步骤三所述的将所得生物碱部位总浸膏经反复硅胶柱层析、反相色谱层析及凝胶色谱层析得到权利要求1所述的化合物的具体方法是:取杂交石蒜(黄花石蒜L.aurea和石蒜L.radiata的杂交品)pH10部位生物碱总浸膏,甲醇溶解后进行凝胶色谱层析,洗脱液经薄层色谱合并,得6个部位(I-VI)。将部位III进行硅胶中压柱层析,二氯甲烷∶甲醇1∶0至0∶1梯度洗脱、经薄层层析检测后,按薄层板上的色谱行为合并洗脱液,得11个部位(A-K),将部位K进行凝胶柱层析,甲醇洗脱,按薄层板上的色谱行为合并洗脱液,得4个部位(Fr1-4),将部位Fr-3进行反相半制备高效液相柱层析分离,甲醇∶水4∶6洗脱,在保留时间6分钟时得到的黄色油状物质为对应式(I)中R1=H,R2=O-的化合物(O-去甲基力克拉敏N-氧化物),经UV、IR、NMR、MS、CD等一系列光波谱数据分析确证其结构。
9.一种组合物,含有权利要求1所述的化合物。
10.一种药物制剂,含有有效量的权利要求1所述的化合物及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂是片剂、粉剂、粒剂、胶囊、悬浮剂、糖浆或注射用溶液。
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