CN112920146B - 倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种倍半萜类化合物，所述倍半萜类化合物包括如下化合物中的一种：
Figure DDA0002923815600000011
其具有显著的抗炎活性以及潜在应用价值，可以预期发展成为抗炎药物，为开发新的抗炎药物提供了备选化合物，对药用植物资源的开发利用具有非常重要的意义。其在制备抗炎药物时，可单独使用、联合使用或作为药物组合物使用，可制备为散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、膜剂、膏剂、颗粒剂、气雾剂或凝胶剂等。

Description

倍半萜类化合物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用
技术领域
本发明专利涉及医药领域，尤其是指一种涉及倍半萜类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
倍半萜类化合物广泛存在于多种植物中，尤其在菊科植物中含量较高。这类成分有多种生物活性。由于结构多样，活性显著，一直是天然产物研究的热点。土木香(Inulahelenium L.)是菊科旋覆花属的多年生草本植物，其根作为传统中药，具有健脾和胃、调气解郁、行气止痛等功效。在我国资源丰富，目前已有栽培。研究表明土木香中含有活性显著的倍半萜类化合物。从其中寻找新的倍半萜类化合物，研究其药理活性，发现先导化合物，具有重要意义。
炎症是动物机体对各种致炎因子及局部损伤所产生的防御性反应，通常情况下，炎症对人体是有益的，但是有的时候，炎症也是有害的。炎症的发生往往伴随氧化应激的出现，活性氧的增加被认为是导致炎症的主要因素，大量的活性氧会引起细胞中脂质、蛋白质及DNA的氧化，从而导致细胞甚至组织的损伤。炎症因子则是一类具有药理活性的低分子量多肽，在不同的细胞因子和相关信号通路的参与下，协同调控炎症和免疫反应。近几十年来，从临床前研究到临床试验，中药及中药活性成分在抑制炎症、激活炎症免疫反应、抑制癌细胞增殖和肿瘤生长等方面的应用越来越受到重视，结合中药多成分多靶点的特点，寻找安全有效的抗炎药物具有广阔的前景。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本发明的第一方面，本发明提供一种倍半萜类化合物，所述倍半萜类化合物包括如下化合物：
Figure BDA0002923815580000021
优选地，所述倍半萜类化合物包括如下化合物：
Figure BDA0002923815580000022
在本发明的第二方面，本发明提供上述倍半萜类化合物的制备方法，所述倍半萜类化合物由土木香的根中分离得到。
在本发明的技术方案中，上述倍半萜类化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1)：浸膏提取：以土木香的根为原料，将其粉碎，用有机溶剂回流提取或浸泡提取，合并提取液、过滤浓缩成浸膏；
步骤2)：萃取：将步骤1)得到的浸膏混悬于纯净水中，分别用等体积的石油醚，二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3～5次，合并萃取液得到各部分；
步骤3)：柱色谱：将步骤2)得到的二氯甲烷部分通过硅胶分离，用体积配比为1:0～1:2的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，TLC监测，合并相同的部分，得到9个部分，第三部分先后通过凝胶和硅胶色谱分离，得到式1所示化合物，第六部分先后通过反相色谱，硅胶色谱和HPLC分离，得到式2所示化合物、式3所示化合物和式4所示化合物。
在本发明的技术方案中，所述步骤1)中，有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种或多种。
在本发明的第三方面，本发明提供上述倍半萜类化合物在制备抗炎药物中的应用。
上述倍半萜类化合物在制备抗炎药物中的应用包括式1所示化合物、式2所示化合物、式3所示化合物和式4所示化合物中两种或多种的联用。
在本发明的第四方面，本发明提供一种药物，包括上述的倍半萜类化合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或多种。
在本发明的技术方案中，上述的药物还包括药剂学可接受的辅料和载体。
在本发明的技术方案中，上述药物的药物制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、膜剂、膏剂、气雾剂、凝胶剂或注射剂。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种倍半萜类化合物，其具有显著的抗炎活性以及潜在应用价值，可以预期发展成为抗炎药物，为开发新的抗炎药物提供了备选化合物，对药用植物资源的开发利用具有非常重要的意义。
2、在制备抗炎药物时，可单独使用、联合使用或作为药物组合物使用，可制备为散剂、丸剂、胶囊剂、片剂、膜剂、膏剂、颗粒剂、气雾剂或凝胶剂等。
附图说明
图1为式2所示化合物的单晶结构图。
图2为式3所示化合物的单晶结构图。
图3为式4化合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
实施例1
本实施例提供一种倍半萜类化合物，所述倍半萜类化合物为如下化合物：
Figure BDA0002923815580000041
式1～4所示化合物的制备方法如下所述：
土木香根粉碎后，用甲醇提取4次，回收甲醇，所得浸膏分别采用石油醚，二氯甲烷和乙酸乙酯萃取，得到各部分。二氯甲烷部分通过硅胶分离，用体积配比为1:0、20:1、10:1、5:1、2:1、1:1、1:2的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，TLC监测，合并相同的部分，得到9个部分。第三部分经过凝胶色谱分离得到4个组分，组分3通过硅胶柱色谱(石油醚：丙酮＝12：1)分离得到式1化合物。第六部分通过反相色谱(40％-100％甲醇)分离得到9个组分，组分6硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分离，得到式3所示化合物和式4所示化合物，组分9通过HPLC(20％乙腈-水)得到式2所示化合物。
实施例2
式1～4化合物结构鉴定，以上述方法制备得到的倍半萜类化合物的结构通过高分辨质谱(HRESIMS)给出准分子离子峰以确定分子量和分子式，核磁共振氢谱和碳谱结合二维谱图的相关关系确定其结构式，NOE谱图确定其相对构型，单晶衍射确定其绝对构型。以下表1为式1所示化合物的氢谱和碳谱数据，表2～4依次为式2～4所示化合物的氢谱数据。
表1.1H(400MHz)NMR[δ,mult(J in Hz)]and13C NMR(100MHz)Spectroscopic Datafor Compound 1in CDCl3.
Figure BDA0002923815580000042
Figure BDA0002923815580000051
表2.1H(400MHz)NMR[δ,mult(J in Hz)]Spectroscopic Data for Compound 2in CD3OD.
Figure BDA0002923815580000052
表3.1H(400MHz)NMR[δ,mult(J in Hz)]Spectroscopic Data for Compound 3in CDCl3.
Figure BDA0002923815580000053
Figure BDA0002923815580000061
表4.1H(400MHz)NMR[δ,mult(J in Hz)]Spectroscopic Data for Compound 4in CDCl3.
Figure BDA0002923815580000062
图1为式2所示化合物的单晶结构图。
图2为式3所示化合物的单晶结构图。
图3为式4化合物的单晶结构图。
实施例3
式1～4所示化合物的抗炎活性测试
抗炎试验具体步骤如下：采用Griess法对样品进行抗炎活性评估。将RAW 264.7小鼠巨噬细胞接种于DMEM培养基(含10％FBS、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素)中，置于5％CO2培养箱中，于37℃下进行培养。预先用MTT试验测试样品对RAW 264.7的细胞毒性，并在样品对该细胞无毒性的最大浓度范围以内测试样品抗炎活性。用DMEM培养基稀释待测样品至适当浓度，用等体积的稀释过后样品溶液以及LPS溶液处理细胞，并将其置于CO2培养箱中培养24小时。取反应过后的培养基加Griess试剂混合，于室温反应10分钟，在540nm下测得吸光度。试验设空白对照组、造模组以及加入吲哚美辛(Indomethacin)的阳性对照组，每个浓度样品做3个平行，每个试验重复3次。其NO抑制率按如下公式计算：
NO抑制率＝(A造模组-A药物组)/(A造模组-A空白组)×100％
结果如表5所示：
表5.式1～4化合物的抗炎活性
Figure BDA0002923815580000071
此外，Indomethacin的IC50在56～58μM之间；化合物2和化合物4在80μM时对NO抑制率为39％～45％之间。
由试验结果可知，式1～4所示化合物均具有抗炎作用，其中式1所示化合物和式3所示化合物能够显著抑制由LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中NO的释放，表明式1所示化合物和式3所示化合物更具有开发为抗炎药物的潜力。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种倍半萜类化合物，其特征在于，所述倍半萜类化合物选自如下化合物中的一种：
Figure FDA0003570204780000011
2.根据权利要求1所述的倍半萜类化合物，其特征在于，所述倍半萜类化合物选自如下化合物中的一种：
Figure FDA0003570204780000012
3.一种倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，所述倍半萜类化合物由土木香的根中分离得到，所述倍半萜类化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1)：浸膏提取：以土木香的根为原料，将其粉碎，用有机溶剂回流提取或浸泡提取，合并提取液、过滤浓缩成浸膏；
步骤2)：萃取：将步骤1)得到的浸膏混悬于纯净水中，分别用等体积的石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯萃取3～5次，合并萃取液得到各部分；
步骤3)：柱色谱：将步骤2)得到的二氯甲烷部分通过硅胶分离，用体积配比为1:0～1:2的石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，TLC监测，合并相同的部分，得到9个部分，第三部分先后通过凝胶和硅胶色谱分离，得到式1所示化合物，第六部分先后通过反相色谱，硅胶色谱和HPLC分离，得到式2所示化合物、式3所示化合物和式4所示化合物，
所述步骤1)中，有机溶剂为甲醇，
所述倍半萜类化合物的结构如下所示：
Figure FDA0003570204780000021
4.一种权利要求1所述倍半萜类化合物在制备抗炎药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，式1所示化合物、式3所示化合物和式4所示化合物中的两种或多种联用。
6.一种药物，其特征在于，包括权利要求1所述的倍半萜类化合物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或多种。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，还包括药剂学可接受的辅料和载体。
8.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述药物是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、膜剂、膏剂、气雾剂、凝胶剂或注射剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104606184B (zh) * 2015-01-23 2017-06-27 西安交通大学 葫芦七中6‑羟基‑艾里莫芬‑7(11)‑烯‑12,8‑内酯的抗炎应用及其提取方法
CN105287627A (zh) * 2015-10-23 2016-02-03 武汉大学 不饱和内酯类成分与化疗药物组合物及其用途
CN106491593B (zh) * 2016-10-09 2019-12-17 天承南运(天津)科技有限公司 土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症性肠病药物中的应用
CN106478569A (zh) * 2016-10-09 2017-03-08 南开大学 异土木香内酯衍生物及其盐
CN110642822B (zh) * 2019-09-27 2022-08-12 广东药科大学 一组倍半萜类化合物及其制备方法和应用
CN111018877B (zh) * 2019-10-28 2021-03-16 武汉大学 一种土木香中倍半萜类衍生物、其制备方法及应用

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