KR940008291B1 - 신물질 20(R)-전세노사이드 Rh₂ - Google Patents

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Abstract

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Description

신물질 20(R)-전세노사이드 Rh2
제1도는 적외분광 스펙트럼(브롬화칼륨정제)을 보인 도표.
제2도는 수소핵자기 공명 스펙트럼(300메가헬츠, 중수소화피리딘)을 보인 도표.
제3도는 탄소 핵자기 공명 스펙트럼(75메가헬츠, 중수소화피리딘)을 보인 도표.
본 발명은 인삼으로부터 암세포 증식을 억제하는 다음의 구조식(I)으로부터 표시되는 20(R)-프로토파낙사다이올-3[O-β-D-글루코피라노사이드][이하 20(R) 진세노사이드 Rh2라 함] 및 그 제조방법을 관한 것이다. 식중 R1는 OH이고 R2는 CH3기이다.
상기 구조식(I)에서 R1이 CH3이고 R2가 OH인 20(S)-진세노사이드 Rh2는 암세포증식을 억제하는 성분으로 이미 알려져 있으나 20(S)-진세노사이드 Rh2의 20(R)이성체인 일반식(I)의 20(R)-진세노사이드 Rh2는 알려지지 않았다. 인삼 사포닌 구조에 관한 연구는 사바타, 다니카등에 의하여 활발하게 진행되어 왔다. 인삼 사포닌을 크로마토그라피하여 그 Rf값이 커지는 순서로 진세노사이드 Ro, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh(이하 진세노사이드는 생략, 기호로만 표시)라 명명한 이래 각종 사포닌의 구조가 밝혀지고 단리방법이 확립됨으로서 순수분리된 개별 사포닌의 약리 작용이 인삼의 약효와 연관되어 검토되기 시작하였다. 그러나 수삼이나 백삼에 많이 포함되어 있는 주요 사포닌 성분에 관하여서는 약리 연구가 많으나 홍삼에 주로 포함되어 있거나 홍삼에만 존재하는 Rg나 Rh계열의 미량성분에 관한 약리 연구는 거의 없는 실정이다. 최근에는 암세포와 관련지워 인삼을 연구하는 학자들은 이들 성분에 대하여 관심을 가지고 있다. Rh2는 B16메라노마세포의 증식을 억제하며, Rh1과 Rh3는 암세포의 증식은 억제하지 않으나 멜라닌 합성을 농도 의존적으로 촉진한다는 보고가 있다. 기타카와 등은 Rh2가 B16뿐 아니라 루이스 폐 암세포(3LL), 모리스간 암세포(MH1C1) 및 자궁암 세포의 성장을 억제한다고 보고하였다.
수삼을 수증기 처리하면 다마렌계 사포닌은 구조적으로 불안정한 C-20의 제 3 급 알콜의 배당체 결합이 쉽게 가수분해되어 프로사포게닌이 된다. 이때 수산기는 반전 평형 반응을 일으켜 C-(20)R, C-20(S)의 혼합물이 된다. 이렇게 하여 생성된 Rg2, Rg3, Rh1는 Rh2는 백삼에서보다 홍삼쪽이 20 내지 30배 많은 양으로 존재하지만 이들 성분을 확보하기엔 많은 어려움이 있다. 종래에는 Rh2의 순풍을 얻기 위하여 Rh3를 효소적인 방법으로 처리한 예가 있으나 수득율이 적어 거의 이용되고 있지 않았다.
영국특허 제2179042호에는 진세노사이드-V 및 진세노사이드-Rb1으로부터 람노시데이스나 글루코시데이스등의 효소를 이용하여 C-20의 말단당인 람노스와 글루코스를 가수분해시켜 진세노사이드-Rd를 제조하는 방법이 알려져 있다. 이러한 효소적인 방법에 의하면 C-20 위치의 R1이 OH이고 R2가 CH3인 20(R)-진세노사이드 Rh2는 얻어지지 않는다.
본 발명자등은 Rg3로부터 Rh2를 제조할때 Rh2의 수율을 높이기 위하여 Rg3를 아세틸화시키고 저온에서 알칼리로 처리하여 가수분해시키는 화학적인 방법으로 처리한 결과 최종 생성물중에 새로운 사포닌이 존재함을 알게 되었다.
새로운 사포닌의 물리화학적 성상은 다음과 같이 나타났고 새로운 사포닌은 일반식(I)의 20(R)-진세노사이드 Rh2로 동정하였다.
20(R)-진세노사이드 Rh2의 물리적화학적 성상
1) 무색미세결정(메탄올-다이옥산-물)
2) 융점 : 208-210℃
3) 비선광도 : [a]D-6.2(C=3.0, 피리딘)
4) 적외선 분광 스펙트럼 : 제 1 도와 같음
5) Rf값 : 키셀겔 F60박층크로마토그라피를 이용하여 크로로포름-메탄올-물=65 : 35 : 10(아래층)으로 전개하였을때 0.65임.
6) 5)의 박층크로마토그라피에서 20% 수용성 황산으로 분무하고 가열발색시키면 붉은 보라색을 나타내고, 아니소알데하이드로 발색시키면 청색을 나타냄.
7) 고속원자 충력 질량 스펙트럼 : M++H=623
8) 원소분석 C36H62O8H2O
계산치 : 탄소 : 67.45% : 수소 : 10.07%
분석치 : 탄소 : 67.38% : 수소 : 9.93%
9) 수소 핵자기 공명 스펙트럼 : 제 2 도와 같음.
10) 탄소 핵자기 공명 스펙트럼 : 제 3 도와 같음.
본 발명의 목적은 일반식(1)의 신규 20(R)-진세노사이드 Rh2를 제공하는 것이다. 20(R)-진세노사이드 Rh2의 제조방법을 예를들어 설명하면 다음과 같다. 인삼으로부터 분리하기 용이한 프로토파낙사다이올계 사포닌을 산처리하여 20(R & S)-진세노사이드 Rg3를 얻고 이를 아세틸화하여 20(R & S)-진세노사이드 Rg3-퍼아세테이트를 만든 다음 20(R)-진세노사이드 Rh2를 20(R)-진세노사이드 Rg3로부터 분리한다.
[실시예 1]
20(R & S)-진세노사이드 Rg3의 제조
진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd 각각 1.5g의 혼합물 6g을 50% 초산 200ml에 용해시키고 2시간 동안 70℃에서 교반하면서 가열한 후 반응 혼합물을 상온까지 식힌다. 반응액을 증류수 200ml로 희석하고 부탄올 100ml로 3회 추출한다. 추출액을 합하여 포화 소듐바이카보네이트용액으로 2회 세척한 다음 부탄올층을 감압농축시킨다. 반응혼합물을 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용리액, 클로로포름 : 메탄올 : 물=100 : 30 : 10)로 분리하여 20(R & S)혼합물 2.25g을 얻었다.
20(R & S)-진세노사이드 Rg3-완전아세테이트물의 제조 및 R. S형의 분리
20(R & S)-진세노사이드 Rg3혼합물 1g을 무수초산 20ml 및 피리딘 20ml과 40℃에서 하룻밤 동안 교반하면서 반응시킨다. 반응 생성물에 에틸아세테이트 30ml로 3회 추출하고 묽은 염산 20ml로 3회 세척하고 포화 소듐바이카보네이트 20ml로 3회 세척한 다음 에틸아세테이트층을 감압농축한다. 반응혼합물을 실리카겔 칼람 크로마토그라피(용리액, 다이크로로메탄 : 에탈아세테이트=6 : 1)로 분리하여 20(R)-Rg3-완전아세테이트물 730mg과 20(R)-Rg3-완전아세테이트물 670mg을 얻었다.
20(S)-진세노사이드 Rh2(1)의 제조
20(R & S)-진세노사이드 Rg3-완전아세테이트물 각각 200mg을 각각 다른 소듐하이드록사이드-부탄올(5%) 100ml에 용해시키고 80℃에서 6시간 교반하면서 반응시켰다. 이하 20(R & S)-진세노사이드 Rg3의 제조때와 동일한 방법으로 1과 2를 얻고 세미분취용 칼람(10×25mm, 알텍크-NH2/용리액=시안화메틸 : 물=90 : 10, 검출기 : 굴절율 검출기)을 이용한 고속액체 크로마토그라피로 순수분리하여 20(R)-진세노사이드 Rh241.6mg을 얻었다. 생성물의 융점은 210℃였다.

Claims (4)

  1. 구조식(I)로 표시되는 20(R)-프로토파낙사다이올-3-[O-β-D-글루코피라노사이드]
    식중 R1은 OH이고 R2은 CH3기이다.
  2. 인삼의 프로토파낙사다이올계 사포닌을 산으로 가수분해시켜 20(R & S)-진세노사이드 Rg3을 얻고 아세틸화 시킨 다음 생성물을 알카리로 80℃에서 가수분해시켜 20(R)-프로토파낙사다이올-3-[O-β-D-글루코피라노사이드]를 분리함을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구범위 2항에서, 최종 생성물의 분리가 세미 분취용 고속액체 크로마토그라피에 의함을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구범위 2항에서, 생성물의 분리가 실리카겔 칼람 크로마토그라피에
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