JPS6210981B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬品又はその合成中間体として重要
な化合物であるＮ―置換アレチンの新規かつ工業
的に有利な製法に関する。

Ｎ―置換アレチンの製法としては、従来、Ｎ―
置換―β―アラニンのカルボキシル基を酸クロラ
イド、混合酸無水物、酸アジド等の反応性誘導体
となし、これにＳ―保護システアミンを反応させ
る方法（特公昭42―24405号公報）、チアゾリン誘
導体を経る方法（特公昭42―7769号公報）、更に
はカルボジイミドと特定の添加剤（置換ヒドロキ
シフエノール類及びＮ―ヒドロキシ化合物群の一
種又は二種以上）を反応試剤としてＮ―置換―β
―アラニンとシステアミン若しくはシスタミンと
を直接反応させる方法（特開昭53―25520号公
報）等が知られている。しかしながらこれ等の方
法はカルボキシル基を反応性誘導体に導く必要が
あること、メルカプト基の保護を必要とすること
等の反応工程が繁雑となること、或は縮合剤が高
価であること等工業的観点からして必ずしも十分
満足しうるものではない。

従つて、本発明者らはＮ―置換―β―アラニン
とシスタミン又はシステアミンを直接縮合する経
済的かつ工業的に有利なＮ―置換アレチンの製法
について種々検討した結果、安価に入手可能な式
R¹Xで示されるハロゲン化合物と式（R²）₃Pで示
される第三級ホスフイン又は第三級ホスフアイト
の存在下に両原料を反応させた場合、簡単な操作
でかつ経済的に目的とするＮ―置換―アレチンを
高純度高収率に取得しうることを見い出し本発明
を完成した。

本発明に於ける原料化合物及び目的化合物のＮ
―置換基とは、低級アシル基又はパントイル基を
意味す。

本発明を実施するには両原料化合物、塩基及び
式（R²）₃Pで示される第三級ホスフイン又は第三
級ホスフアイトの各一種を有機溶媒に溶解又は懸
濁し撹拌下、式R¹Xで示されるハロゲン化合物の
一種を徐々に滴下すればよい。

本反応において両原料化合物は化学量論量使用
すればよく、又第三級ホスフイン若しくは第三級
ホスフアイト、ハロゲン化合物及び塩基は理論的
には化学量論量あればよいが、通常その1.0〜2.0
倍量使用するのが好ましい。

本反応に使用される原料物質においてＮ―置換
―β―アラニンは遊離型のほか、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等
のアルカリ土類金属塩およびトリエチルアミン
塩、トリメチルアミン塩等の有機アミン塩が使用
される。一方の原料物質のシスタミン若しくはシ
ステアミンは遊離型のほか、塩酸塩、硫酸塩、炭
酸塩等の鉱酸塩が使用される。

反応試剤として使用する（R²）₃Pとしては脂肪
族、芳香族の第三級ホスフイン若しくは第三級ホ
スフアイト、例えばトリフエニルホスフイン、ト
リトリルホスフイン、トリブチルホスフイン、ジ
メチルアミノホスフイン、ジエチルアミノホスフ
イン、トリモルホリノホスフイン等の第三級ホス
フイン類、トリフエニルホスフアイト、トリス
（ブロムフエニル）ホスフアイト、トリス（メト
キシフエニル）ホスフアイト、トリトリルホスフ
アイト等の第三級ホスフアイト類が使用される。
反応に使用される一方の試剤であるR¹Xは四塩化
炭素、四臭化炭素等のハロゲン化アルキル類、塩
素、臭素、沃素等のハロゲン分子あるいはメトキ
シハライド、ｔ―ブトキシハライド等のアルコキ
シハライド類を示すが、工業的には四塩化炭素を
用いるのが最も安価である。

反応に用いられる溶媒としては、本反応に関与
しないものであれば特に限定されないが、通常ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピ
リジン、ジオキサン等が使用される。

反応温度は−20〜50℃で行いうるが、通常は０
〜30℃で行なうのが一般的であり、反応は通常数
時間で完結するが、必要により一夜放置すること
も可能である。

なお、本反応に使用される一方の原料物質がシ
スタミン若しくはその塩である場合は直接目的化
合物が製されるが、システアミン若しくはその塩
である場合は空気の存在下で行なうことにより縮
合と同時に醸化が起り目的化合物が製されるもの
である。又、本反応に於てはハロゲン化水素が副
生するため脱酸効果を有する塩基、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の第
三級アミン類、ピリジン、ピコリン、メチルモル
ホリン、ジメチルピペラジン等の異項環塩基、炭
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩の使
用が望まれるが、反応を円滑に行なうために溶媒
をかねて有機塩基を使用すると効果的である。

実施例 １ Ｎ―ホルミル―β―アラニン5.85ｇ、シスタミ
ン3.81ｇ、トリフエニルホスフイン26.2ｇおよび
トリエチルアミン10.10ｇをピリジン100mlに溶解
し、氷冷撹拌下に四塩化炭素15.40ｇのピリジン
75ml溶液を滴加する。後、室温で24時間反応し、
不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を
水100mlに溶解し、酢酸エチル100mlを加えて抽
出、分液する。水層を強酸性カチオン交換樹脂
SKIB（Ｈ型）55mlと強塩基性アニオン交換樹脂
SA20A（OH型）80mlの混合樹脂カラムで処理す
る。流出液を減圧濃縮すればＮ―ホルミルアレチ
ン7.18ｇ（収率82％）を得る。融点136〜137℃。

実施例 ２ Ｎ―ホルミル―β―アラニン5.85ｇ、システア
ミン3.86ｇ、トリフエニルホスフイン26.2ｇおよ
びトリエチルアミン10.10ｇをピリジン100mlに溶
解し、氷冷撹拌下に四塩化炭素15.40ｇのピリジ
ン75ml溶液を滴加する。後、室温で24時間反応す
る。この間空気を吹き込む。後、反応液を実施例
１と同様に処理し、Ｎ―ホルミルアレチン6.57ｇ
を得る。

実施例 ３ 実施例１のＮ―ホルミルアラニンをＮ―ホルミ
ルアラニンナトリウム塩6.95ｇに、シスタミンを
シスタミン塩酸塩5.63ｇに代える以外はすべて実
施例１と同一に操作を行ないＮ―ホルミルアレチ
ン5.96ｇを得た。

実施例 ４ 実施例１のトリフエニルホスフインの代りにト
リフエニルホスフアイト31.00ｇを用いる以外は
実施例１と同一に操作を行ないＮ―ホルミルアレ
チン5.34ｇを得た。

実施例 ５ パントテン酸1.00ｇ、シスタミン0.347ｇ、ト
リフエニルホスフイン2.40およびトリエチルアミ
ン0.924ｇをピリジン10ml中に入れ、氷冷撹拌下
に四塩化炭素1.41ｇのピリジン６ml溶液を滴加す
る。後、室温下で16時間反応し、不溶物を濾去
し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を水10mlに溶解
し、クロロホルム10mlを加えて抽出、分液する。
水層を強酸性カチオン交換樹脂SKIB（Ｈ型）20
mlと強塩基性アニオン交換樹脂SA20A（OH型）
29mlの混合樹脂カラムで処理する。流出液を減圧
下濃縮乾固すればパンテチン0.787ｇを得る。

〔α〕^２６ _Ｄ＋15.2゜（ｃ＝1.26、H₂O）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ Ｎ―置換―β―アラニン若しくはその塩を塩
   基、式R¹Xで示されるハロゲン化合物、及び式
   （R²）₃Pで示される第三級ホスフイン又は第三級
   ホスフアイトの存在下シスタミン又はシステアミ
   ン若しくはそれ等の塩と反応させることを特徴と
   するＮ―置換アレチンの製法。 但し、原料及び目的化合物のＮ―置換基とは低
   級アシル基又はパントイル基を、R¹Xはハロゲン
   分子、ハロゲン化アルキル類又はアルコキシハラ
   イド類を、（R²）₃Pは置換基を有することもある
   脂肪族若しくは芳香族の第三級ホスフイン又は第
   三級ホスフアイトを意味す。