KR930007810B1 - 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉에시드의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉에시드의 제조방법
본 발명은 항생제로서 사용되는 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉시드의 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포라닉에시드의 구조는 다음 식(Ⅰ)로 나타낼수 있다.
상기식에서 R1은 2-아미노 티아졸-4-일, R2는 카르복시기, R3는 비닐기이며, A는신 이성체이며, R4는 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 아릴알킬, 카르복시 메틸기 등이다.
상기 화합물(Ⅰ)에 대해 적합하고 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 무독성 염이며, 알칼리 금속염(예, 소디움염, 칼륨염 등), 알카리토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)등이 포함된다.
상기 구조식(Ⅰ)의 제조방법에 대한 선행기술로서는 대한민국 특허공보 공보번호 제84-1988, 84-2008, 84-1989, 84-1987, 84-1827, 84-1990, 84-2009호등에 발표되어 있으며, 상기의 특허중에서 본 발명의 이해를 돕기 위하여 몇가지 기술내용을 살표보면 다음과 같다.
첫째로, 특허 공고번호 제 84-2008호의 특허청구의 범위를 요약해 보면,
상기 구조식(Ⅱ)에서, R2는 카르복시 또는 보호된 카르복시기 이고, R4는 수소, 저급알킨일, 저급알킬, 카르복시 또는 보호된 카르복시기로 치환된 저급 알킬이며, 상기식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염의 아미노 보호기(P)를 제거하여 상기식의 (Ⅱ')의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 특허청구의 범위로 하고 있으며, 둘째로, 특허공고번호 제 84-1987호의 특허청구 범위를 요약해 보면,
상기 구조식(Ⅲ)에서, R2a는 보호된 카르복시기이고, R4는 수소, 저급알킨일, 저급알킬, 카르복시 또는 보호된 카르복시로 치환된 저급 알킬이며, 상기 구조식(Ⅲ)에서 카르복시 보호기를 제거하여 구조식(Ⅲ')의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 것을 특허 청구의 범위로 하고 있다.
세째로, 특허공고번호 제 84-2009호의 특허 청구의 범위를 요약해 보면,
상기 식에서, P는 수소 또는 아미노보호기, R2는 카르복시 떠는 보호된 카르복시기, R4a는 보호된 카르복시기로 치환된 저급알킬, R4b는 카르복시기로 치환된 저급알킬이며, 특허 청구의 범위는 상기식(Ⅳ)의 화합물 또는 그염의 카르복시 보호기를 제거하는 것을 특허청구의 범위로 하고 있다.
네째로, 특허공고번호 제 84-1989호의 특허 청구의 범위를 요약해 보면,
상기식에서, P는 수소 또는 아미노보호기, R2는 카르복시 또는 보호된 카르복시, R4는 수소. 저급알킬. 또는 카르복시 또는 보호된 카르복시기로 치환된 저급알킬. R7은 아릴이며, 상기식(Ⅴ)의 화합물을 포르말린과 반응시켜서 상기식(Ⅴ')의 화합물 제조하는 것을 특허 청구의 범위로 하고 있다.
본 연구소에서는 상기 제조 방법들보다 개선된 우수한 제조방법을 연구하던중 간편하며 저렴하게 목적화합물을 제조할 수 있는 혁신적인 신규의 제조방법을 발명하였기에 특허로서 출원하는 바이다.
본 연구소에서 발명한 신규의 제조 방법을 간략하게 도시해 보면 다음과 같다.
즉, 하기식(Ⅵ)의 화합물을 환원하여 하기식(Ⅰ)의 화합물을 합성하는 제조방법이다.
상기식에서 R1는 2-아미노치아졸-4-일, R2는 카르복시기, A는신 이성체이며, R3는 비닐기이고, R4는 카르복시 메틸기이며, Z는 산소 원자이다.
본 발명을 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 도표에서의 반응을 간략히 설명해 보면 다음과 같다. 화합물(A), 즉 2-(2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시 메톡시 아미노)아세틱 에시드를 적당한 용매 즉, 증류수, 디메틸 아세트 아미드, 디메틸 포름 아마이드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤, 아세토 니트릴, 이소 프로필 알콜, 벤젠, 디옥산 중에서 한가지 혹은 두가지 이상의 혼합용매중에 가하고, 당량의 트리에틸아민을 가해준 다음, 저온에서 파라톨루엔 설포닐 클로라이드를 가하여 화합물(A)의 카르복시기를 설포닐 아세테르 형태로 활성화 시킨다. 이때의 온도 범위는 -50℃~+30℃의 온도 범위가 사용될 수 있으나 -30℃~0℃정도의 온도범위가 적합하다.
반응 시간은 대체로 30분~3시간 정도이며, 대략 1~2시간 정도가 적합하다. 설포닐 에스테르 형태의 화합물을 합성한 다음, 화합물(B)즉, 7-아미노-1-옥소-3-비닐-세프-3-엠-4-카르복실산을 당량 취하여 적당한 유기용매 예를들면, 디메틸 포름 아마이드, 디메틸 아세트아마이드, 아세톤, 아세토니트릴, 이소프로필 알콜, 디메틸 설폭 사이드, 메틸렌 클로라이드, 증류수 중에서 한가지 혹은 두가지 이상의 혼합용매에 가하고 유가아민을 가하여 용해시킨 용액을 상기의 반응액에 가하여 아실화 반응을 진행시켜서 구조식(C)의 화합물 즉, 7-[2-(2-아미노 치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시 메톡시 아미노)아세트 아미도]-1-옥소-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산(일반명, 세픽심)을 높은 수율로 제조한다. 이때 사용되는 유기 아민의 종류를 예를 들면, 트리에틸아민, 트리 N-프로필아민, 디메틸 이소 프로필 아민, 피리딘, 디에틸아민 등이 있다. 아실화 반응의 반응시간은 대략 2~4시간 정도가 소요되며, 반응 온도 범위는 -40℃~0℃정도가 사용되나 적합하기는 -10℃~-25℃의 온도 범위가 적합하다.
상기와 같은 조건에서 제조한 구조식(C)의 화합물을 적당한 조건에서 환원시켜서 구조식(D)의 화합물을 합성하는데 이때 사용되는 환원 방법으로서는 아세틸 클로라이드와 요오드화 칼륨 사용법, 아세틸 브로마이드와 2-메틸-2-부텐 사용법, P2S5와 피리딘 사용법, PBr3사용법 등이 설폭사이드를 설파이드로 환원시키는 방법으로 열거될 수 있으며, 본 발명에서는 이들 방법 중 아세틸브로마이드와 2-메틸-2-부텐을 환원공정에 이용하여 목적 화합물을 제조하는 매우 경제적이고 혁신적으로 간편한 신규 제조 방법이다.
다시 말해서, 상기 구조식(C)의 화합물 합성에서 보듯이, 아미노 치아졸 고리의 2-위치의 아미노기를 보호하지 않으며 또 카르복시 메톡시 이미노기의 카르복시기를 보호하지 않고서 간편하게 구조식(C)의 화합물을 합성한후 단시간에 걸친 환원 만으로 매우 효율적으로 본 특허의 목적 화합물(Ⅰ)을 제조 함으로써, 보호제와 보호기를 결합시키는 보호단계의 반응 및 탈보호 단계의 반응이 필요 없어 각 단계에서 발생되는 수율의 저하를 방지할 수 있고, 각종 시약 비용을 절감할 수 있고, 제조 경비 및 시간등이 절감되는 특장점을 갖고 있으며, 또한 종래의 탈보호기 반응 단계는 일반적으로 강산성 조건하에서 실시되므로 필연적으로 산과 알카리 및 열에 의하여 쉽게 분해되는 세파로스포린의 특성상 많은 분해 산물이 생성되므로 결과적으로 순수 분리 및 정제가 어려운 난점들이 발명으로 해결 되었다.
본 발명의 이해를 돕기 위해 제조예와 실시예를 들어 설명하고자 한다.
[제조예 1]
7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-1-옥소-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산의 제조.
2-(2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세틱 에시드 12.25g 디메틸 포름 아마이드 200ml을 가하여 용해시키고-20℃로 냉각시킨 다음 트리에틸아민 7.03ml을 가한다.
-20℃에서 20분간 교반후 파라톨루엔 설포닐 클로라이드 12.10g을 -20℃에서 가하고 60분간 -20℃~30℃에서 반응시킨 다음 7-아미노-1-옥소-3-비닐-세프-3-엠-4-카르복실산 12.16g을 디메틸 포름 아마이드 250ml에 가하고 트리에틸아민 7.3ml을 가하여 용해시킨 액을 30분간에 걸쳐서 -30℃에서 적가한후 반응온도를 -20℃로 하여 3시간 반응시킨 다음 증류수 0.5L와 에틸 아세테이트 1L을 가하여 0~5℃에서 10분 교반후 층분리하여 유기층을 제거하고 수층을 적당량의 EA로 수회 더 세척한 다음 수층을 NaCl로 포화하고 10℃에서 6N-HCl을 사용하여 pH를 2.8로 서서히 조정해 주면 미황색 침전물이 생선된다. 이것을 1시간 교반후 여과한다. 이때 200ml의 증류수로 세척한후 다시 이소프로필알콜 : 아세톤(1 : 1)의 혼합액 200ml로 세척하고 100ml 디에틸에테르로 세척후 감압건조하면 미황색의 분말을 얻는다.
수득량 : 19.9g(87.7%)
I.R(KBr) : 3280, 1778, 1672
1H NMR (80MHZ, DMSO-d6) : δ 3.80(2H, ABq), 4.65(2H, s), 5.00(1H, d), 5.90(1H, dd), 5.0-6.0(2H, m), 6.90(1H, s), 7.20(2H, 넓은 s), 6.5-7.5(1H, m) 8.70(1H, d).
원소분석치
이론치(%) : C ; 40.93, H ; 3.23, N ; 14.92, O ; 27.26, S ; 13.66.
분석치(%) : C ; 40.02, H ; 3.32, N ; 15.23, O ; 27.80, S ; 13.63.
[실시예 1]
7-[2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산, 삼수화물의 제조.
7-[2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-1-옥소-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 5.0g(0.01065 mole)을 테트라하이드로후란 200ml와 메틸알콜 100ml의 혼합용매에 가하여 용해시킨다. 2-메틸-2-부텐 2.99g을 -10℃에서 가하고 이어서 아세틸 부로마이드 5.8g을 가하고 0℃를 유지하면서 1시간동안 교반한다. 포화식염수 200ml을 가하고 15% 암모니아수를 사용하여 반응용액의 pH를 3.0으로 서서히 조정한 다음 유기층을 분리한다.
다시 포화 식염수 200ml씩을 사용하여 유기층을 3회 더 세척한 다음 무수 마그네슘 설페이트를 가하여 건조시키고 여과하여 여액을 감압 농축한 다음 이소프로필 에테르를 가하여 결정화 시킨다. 이것을 여과하여 물과 이소 푸로필 알코올(1 : 10) 용액 80ml에 가하여 1시간 동안 교반한 다음 이것을 여과하여 아세톤과 디에틸에테르를 세척후 건조하여 목적 화합물을 얻는다.
수득량 : 4.38g
I.R(KBr) : 3350, 1770, 1678, 1640 Cm-1
NMR (DMSO-d680MHz δ) : 3.70(2H, ABq), 4.60(2H, s), 5.20(1H, d),5.80(1H, dd), 5.0-6.0(2H, m), 6.80(1H, s), 7.20(2H, 넓은 s), 6.5-7.5(1H, m), 9.5(1H, d).
[실시예 2]
7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산, 삼수화물의 제조.
7-[2-(2-아미노치아졸-4-일)-(Z)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-1-옥소-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 2.5g을 테트라하이드로후란 150ml과 메틸알콜 100ml의 혼합용매에 가하여 용해시키고 2-메틸-2-부텐 0.89g을 0℃에서 가하고 이어서 아세틸클로라이드 0.84g을 가한 다음 0-5℃에서 2시간 반응시킨 다음 실시예 1)과 동일하게 처리하여 목적 화합물을 얻는다.
수득량 : 2.09g
I.R(KBr) : 3350, 1770, 1678, 1640 Cm-1
NMR (DMSO-d680MHz δ) : 3.70(2H, ABq), 4.60(2H, s), 5.20(1H, d), 5.80(1H, dd), 5.0-6.0(2H, m), 6.80(1H, s), 7.20(2H, 넓은 s) 6.5-7.5(1H, m), 9.5(1H, d).

Claims (2)

  1. 하기식(Ⅵ)의 화합물을 테트라하이드로후란과 메틸알콜의 혼합용매에 용해시키고 2-메틸-2부텐과 아세틸브로마이드를 가하여 환원하여 하기식(Ⅰ)의 화합물을 합성하는 제조방법.
    상기식에서 R1는 2-아미노치아졸-4-일, R2는 카르복시기, A는신 이성체이며, R3는 비닐기이고, R4는 카르복시 메틸기이며, Z는 산소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 환원방법으로 아세틸클로라이드와 2-메틸-2-부텐을 사용하여 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
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