KR20010095169A - 방향족 카복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

방향족 카복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR20010095169A
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Abstract

본 발명은 고도로 순수한 방향족 브로모카복실산 유도체 및 방향족 아실티오카복실산 유도체를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은, 방향족 아미노산을 아질산나트륨, 브롬화수소, 및 지방족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 수성 용매 속에서 반응시켜 방향족 브로모카복실산 유도체를 수득하고, 당해 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민의 존재하에 유기 티오산과 반응시켜 방향족 아실티오카복실산 유도체를 수득함을 포함한다.

Description

방향족 카복실산 유도체의 제조방법{Production method of aromatic carboxylic acid derivative}
본 발명은 특정 방향족 브로모카복실산 유도체 및 특정 방향족 아실티오카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
임의로, 활성 방향족 아실티오카복실산 유도체는 약제학적 중간체로서 유용하다. 예를 들면, (S)-2-아세틸티오-3-페닐프로피온산[이하, 종종 (S)-ATPPA로 약칭됨], (R)-2-브로모-3-페닐프로피온산[이하, 종종 (R)-BPPA로서 약칭됨] 등은 앤지오텐신 전환 효소 억제 활성 및 중성 엔도펩타이드 억제 활성을 갖는 화합물에 중요한 중간체로 공지되어 있으며, 고혈압 치료제로서 유용하다[참조: 특히 일본 공개특허공보 제(평) 7-48259호(유럽 공개특허공보 제0629627호)]. 방향족 아실티오카복실산 유도체는 방향족 브로모카복실산 유도체를 통해 방향족 아미노산으로부터 제조될 수 있다.
예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)8-337527호(유럽 공개특허공보 제 0747392호) 및 일본 공개특허공보 제(평)7-48259호(유럽 공개특허공보 제 0629627호)에는 (S)-ATPPA의 제조방법이 기재되어 있다.
D-페닐알라닌을 2.5N의 황산 용액에서 브롬화칼륨 및 아질산나트륨과 반응시키고, 아미노 그룹을 브롬원자로 치환시켜 (R)-BPPA를 수득한다. 수득한 (R)-BPPA를 아세토니트릴에서 티오아세트산과 수산화칼륨과의 혼합물과 반응시키고, 브롬원자를 아세틸티오 그룹으로 치환시켜 조 (S)-ATPPA를 수득한다. 수득한 (S)-ATPPA를 디사이클로헥실아민(DCHA) 염으로 전환시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 다음, 탈염시킨다.
또한, 유럽 공개특허공보 제0524553호에는 다음 제조방법이 기재되어 있다.
D-페닐알라닌을 수용액에서 브롬화수소 및 아질산나트륨과 반응시켜 (R)-BPPA를 수득한다. 티오아세트산 및 탄산칼륨의 수용액을 (R)-BPPA의 수산화나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 혼합물을 추출한다. 용매를 증류시켜, (S)-ATPPA를 오일로서 수득한다.
또한, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, Vol. 34, p. 1457(1993)]에는 (R) 또는 (S)-페닐알라닌을 브롬화수소, 브롬화나트륨 및 아질산나트륨과 반응시켜 (R) 또는 (S)-BPPA를 수득하고, 생성된 화합물을 메탄올에서 칼륨 티오아세테이트와 반응시켜 (S) 또는 (R)-ATPPA를 수득하는 방법이 기재되어 있다.
WO 제99/42431호에는 D-페닐알라닌을 톨루엔과 물과의 혼합 용매에서 브롬화수소 및 아질산나트륨과 반응시켜 (R)-BPPA를 제공하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명자들이 발견한 바에 따르면, 상기한 통상의 방법은 브롬화가 진행되는 동안 고소수성 불순물이 부산물로서 생성되고 아실티오 화합물로 전환되는 것과 관련된다. 이들 불순물은 제거될 수 없고, 결정의 저순도, 즉 현저하게 낮은 수율의 결정화를 유발시킴으로써, 결정화의 억제로 인한 오일 또는 오일 혼합된 결정은 결정의 특성, 결정의 품질, 결정화 수율 등에 커다란 영향을 미치는 것으로 추가로 밝혀졌다.
또한, 본 발명자들이 발견한 바에 따르면, 이들 불순물은 일단 (S)-ATPPA를 디사이클로헥실아민(DCHA) 염으로서 결정화시키고, 이를 탈염시킨 다음, (S)-ATPPA를 결정화시켜 제거할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 복잡한 단계를 필요로 하고, 경제적으로 불리하며, 수율도 낮다.
따라서, 본 발명의 목적은 방향족 브로모카복실산 유도체[예: (R)-BPPA 등] 및 방향족 아실티오카복실산 유도체[예: (S)-ATPPA 등]를 고순도 및 고수율로 우수하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조하기 위해 브롬화 동안 고소수성 불순물의 생성을 질산나트륨, 브롬화수소, 및 지환족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 수성 용매중에서 방향족 아미노산을 반응시켜 극적으로 억제시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 아실티오 화합물로 전환시키는 동안 생성되는 고소수성 불순물은 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민의 존재하에 유기 티오산과 반응시켜 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조함으로써 극적으로 억제시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명자들은 상기한 발견을 기본으로 하여 본 발명을 완결하게 되었다.
이와 같이, 본 발명은 화학식 1의 방향족 아미노산을 아질산나트륨, 브롬화수소, 및 지방족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 수성 용매 속에서 반응시겨 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 제조하는 단계(a) 및 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민의 존재하에 유기 티오산과 반응시키는 단계(b)를 포함하여, 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
A는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 15의 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬, 또는 상기한 아릴 또는 아르알킬의 탄소 골격을 가지며 골격에 헤테로원자를 포함하는 그룹이고,
R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 7 내지11의 아르알킬이다
본 발명은 또한 화학식 1의 방향족 아미노산을 아질산나트륨, 브롬화수소, 및 지방족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 수성 용매 속에서 반응시킴을 포함하여, 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민의 존재하에 유기 티오산과 반응시킴을 포함하여, 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다음에 보다 상세히 설명되어 있다.
본 발명의 화학식에서, A는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 15의 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 또는 상기한 아릴 또는 아르알킬의 탄소 골격을 가지며 골격에 헤테로원자를 포함하는 그룹을 의미한다. A가 하나 이상의 치환체(들)를 갖는 경우, 치환체는 본 발명에 불리한 영향을 미치지 않는 한, 특히 제한되지 않는다. 이의 예로 알콕시(바람직하게는 탄소수 1 내지 7), 니트로, 알킬(바람직하게는 탄소수 1 내지 6), 아르알킬(바람직하게는 탄소수 7 내지 11), 할로겐 원자, 보호 그룹을 갖는 하이드록시, 카보실, 보호 그룹을 갖는 아미노 등을 포함한다.
탄소 골격에 헤테로원자(예: 질소원자, 산소원자, 황원자 등)를 함유하는 그룹은, 예를 들면, (p-메틸벤질)티오메틸, (p-메톡시벤질)티오메틸, 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 4-(t-부톡시)페닐메틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 페닐티오메틸 등이다.
A는 출발 물질로서 보호된 측쇄 관능성 그룹(예: o-벤질티로신 등)을 갖는 방향족 아미노산을 사용하여 도입되는 그룹일 수 있다.
A는 벤질이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬이다. 탄소수 1 내지 6의 알킬의 예로 바람직하게는 메틸, 에틸, 부틸, t-부틸, 이소프로필 등을 포함한다. 탄소수 6 내지 10의 아릴의 예로 바람직하게는 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 탄소수 7 내지 11의 아르알킬의 예로 바람직하게는 벤질 등을 포함한다. R의 예로 바람직하게는 메틸 및 벤질을 포함하고, 특히 바람직하게는 메틸을 포함한다.
본 발명의 제조방법으로 바람직하게 제조된 대표적인 화합물은, 예를 들면, 상기한 D-페닐알라닌으로부터 유도된 (R)-BPPA 및 (S)-ATPPA일 수 있다.
상기한 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 제조하는 방법은 다음에 후술되어 있다.
상기한 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체는 아질산나트륨, 브롬화수소, 및 지환족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 요소의 존재하에 수성 용매중에서 상기한 화학식 1의 방향족 아미노산을 반응시켜 제조될 수 있다.
예를 들면, 아질산나트륨을 수성 용매, 방향족 아미노산, 수성 브롬화수소 및 알콜(및/또는 지방족 카복실산)의 혼합물에 첨가(바람직하게는, 적가)하여 반응시킨다. 상이한 용매를 본 발명의 효과가 억제되지 않는 한 임의로 첨가할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 -10 내지 40℃, 바람직하게는 -5 내지 20℃이다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 1시간 이하, 바람직하게는 3 내지 8시간이다.
아질산나트륨의 첨가량은 출발 물질인 방향족 아미노산의 1몰당량당 일반적으로 1 내지 3몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 2몰당량이다. 유사하게는, 브롬화수소는 출발 물질인 방향족 아미노산의 1몰당량당 1 내지 8몰당량, 바람직하게는 2 내지 5몰당량으로 사용된다.
문헌[참조: Tetrahedron Letters, Vol. 34, p. 1457(1993)] 등에 나타낸 바와 같이, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 등은 반응 동안 존재할 수 있다. 브롬화나트륨, 브롬화칼륨 등이 존재하는 경우, 사용될 이의 양은 출발 물질인 방향족 아미노산의 1 몰당량당 일반적으로 0.1 내지 3몰당량, 바람직하게는 0.5 내지 1.5몰당량이다.
본 발명에서 지방족 카복실산은 플루오로 원자와 같은 할로겐 원자로 치환될수 있다. 예를 들면, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부타노산 등이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 아세트산, 포름산 및 프로피온산이 사용되고, 특히 바람직하게는 아세트산이 사용된다.
본 발명에서 알콜의 예로 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 탄소수 3 또는 4의 알콜(예: 1-프로판올, 2-프로판올, 부탄올 등)이 사용되고, 특히 바람직하게는 2-프로판올이 사용된다.
본 발명에 있어서, 지방족 카복실산 및 알콜 둘 다 또는 둘 중의 하나가 사용될 수 있고, 알콜이 지방족 카복실산보다 바람직하다.
수성 용매에 함유된 알콜 또는 지방족 카복실산의 양은 특지 제한적이지 않지만, 일반적으로 방향족 아미노산의 양에 비해 0.1 내지 20배 양(wt/wt), 바람직하게는 0.5 내지 5배 양(wt/wt)이다.
상기한 수성 용매로서, 물이 바람직하다. 본 발명의 효과가 손상되지 않는 한, 유기 용매(예: 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등)와 물과의 혼합 용매가 사용될 수 있다. 수성 용매의 양은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 방향족 아미노산의 양에 비해 1 내지 50배 양(wt/wt)이다.
반응의 완결 후, 반응 혼합물을 농축시키거나, 용매를, 경우에 따라 증류시키고, 잔류물을 용매(예: 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 t-부틸 에테르 등)를 사용하여 추출시킨다. 이 후, 추출 용매를 추출하여, 방향족 브로모카복실산 유도체를 수득한다. 또한, 방향족 브로모카복실산유도체를 염(예: 아민 염 등)으로 전환시키고, 결정화 등에 의해 염을 고체 또는 결정으로서 수득가능하다.
상기한 방법으로, 방향족 아미노산으로부터 방향족 브로모카복실산 유도체를 제조하는 단계 동안 고소수성인 불순물의 제조를 현저하게 억제시킬 수 있어, 고도로 순수한 방향족 브로모카복실산 유도체를 수득한다.
상기한 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체의 제조방법은 하기에 설명되어 있다.
상기한 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체 및 유기 티오산은 아민의 존재하에 반응시켜, 상기한 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체를 수득한다. 예를 들면, 유기 티오산, 아민 및 방향족 브로모카복실산 유도체를 용매에 첨가하여 반응시킨다. 이들 성분의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않다. 우선 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민 염으로 전환시키고, 아민을, 경우에 따라, 추가로 첨가하여 용매 속에서 유기 티오산과 반응시키는 것도 가능하다.
유기 티오산은 화학식 4의 화합물이다.
R-COSH
상기식에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
이의 예로 티오아세트산, 티오벤조산, 티오프로피온산 등을 포함하는데, 바람직하게는 티오아세트산 및 티오벤조산이고, 특히 바람직하게는 티오아세트산이다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 -10 내지 40℃, 바람직하게는 5 내지 25℃이다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 0.5시간 이상이다. 반응 시간은 바람직하게는 1 내지 5시간이다.
유기 티오산의 양은 방향족 브로모카복실사 유도체의 1몰당량당 일반적으로 0.8 내지 3.0몰당량, 바람직하게는 1.0 내지 2.0몰당량이다.
사용된 아민의 양은 특별히 제한되지 않는다. 반응 수율을 증가시키기 위해, 일반적으로 1몰당량 이상의 아민이 방향족 브로모카복실산 유도체의 1몰당량당 사용된다. 바람직하게는, 1 내지 2몰당량, 보다 바람직하게는 1.3 내지 1.6몰당량의 아민이 사용된다.
아민이, 에틸렌디아민 등과 같이 하나의 분자내에 다수의 아미노 그룹을 갖는 경우, 상기한 양을 아미노 그룹의 수로 나누어 수득한 양과 동일한 양으로 사용된다.
또한, 상기한 양으로 아민 이외의 염기를 동시에 사용가능하다. 그러나, 일반적으로 아민의 양이 불충분한 경우 불순물이 제조되기 때문에 불필요하다.
이러한 단계에 사용되는 용매는, 예를 들면, 아세테이트(예: 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등), 탄화수소(예: 사이클로헥산, 톨루엔, 벤젠 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 디메틸포름아미드, 물, 이들로부터의 임의의 용매의 혼합 용매 등이다. 바람직하게는, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 에탄올, 메탄올, 메틸 이소부틸 케톤 및 톨루엔을 예로 들 수 있다.
아민의 바람직한 예로 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소부틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 사이클로헥실아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸렌디아민, 디메틸아미노피리딘 등을 포함한다.
아민은 보다 바람직하게는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민 등이고, 특히 바람직하게는 트리에틸아민이다.
상기한 방법으로, 방향족 브로모카복실산 유도체로부터 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조하는 단계에서 고소수성인 불순물의 생성을 현저히 억제할 수 있다. 상기한 본 발명의 상기 방향족 브로모카복실산 유도체의 제조방법을 조합하는 경우, 고도로 순수한 방향족 아실티오카복실산 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따라 수득한 방향족 아실티오카복실산은 결정화 단계에서 다양한 문제를 일으키는, 함량이 극적으로 감소된 고소수성인 불순물을 갖는다. 결과적으로, 고도로 순수한 방향족 아실티오카복실산 결정은 결정화에 의해 고수율로 수득할 수 있다.
결정화에 사용되는 바람직한 용매는 탄화수소 용매(예: 사이클로헥산, 헵탄, 헥산, 메틸사이클로헥산 등)를 포함한다. 결정화 수율 등에 영향을 미치지 않는한, 이들 탄화수소 용매와 상이한 용매와의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 상이한 용매의 예로 아세테이트(예: 에틸 아세테이트 등), 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로필 알콜, 부탄올 등), 에테르(예: 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 등), 케톤(예: 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소 용매(예: 톨루엔, 벤젠 등), 디메틸포름아미드 등이 포함된다.
결정화 방법은 특별히 제한되지는 않지만, 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 방법(농축 결정화, 냉각 결정화 등)을 사용할 수 있는데, 특히 바람직한 것은 냉각 결정화 방법이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 상세히 설명되어 있다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 이들 실시예로 제한되지 않는다. 수율 및 불순물은 이너트실(Inertsil)RODS-2 칼럼[지엘 싸이언스 인코포레이티드(GL Science Inc.)]을 사용하여 HPLC로 분석한다.
실시예 1
D-페닐알라닌(10g, 61mmol), 아세트산(10mL), 물(10mL), 브롬화칼륨(8.36g, 70mmol) 및 48% 수성 브롬화수소(41g, 243mmol)을 혼합한다. 33% 아질산나트륨 수용액(16g, 76mmol)을 빙냉하에 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 일야 정치시킨다. 톨루엔을 사용하여 추출한 후, 유기 층을 2% 아황산나트륨 수용액 및 20% 염수로 연속적으로 세척하고, 농축시켜, (R)-BPPA를 오일로서 수득한다. HPLC 분석으로, (R)-BPPA의 수율은 81%(11.3g)이다.
실시예 2
D-페닐알라닌(2g, 12mmol), 이소프로필 알콜(8mL), 브롬화칼륨(1.2g, 10mmol) 및 48% 수성 브롬화수소(8.3g, 49mmol)을 혼합한다. 33% 아질산나트륨 수용액(3.0g, 15mmol)을 빙냉하에 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 일야 정치시킨다. 톨루엔을 사용하여 추출한 후, 유기 층을 2% 아황산나트륨 수용액 및 20% 염수로 연속적으로 세척하고, 농축시켜, (R)-BPPA를 오일로서 수득한다. HPLC 분석으로, (R)-BPPA의 수율은 82%(2.3g)이다.
실시예 3
실시예 2에서 오일로서 수득한 (R)-BPPA(7.8g)을 톨루엔에 용해시키고, 티오아세트산(4.1g)을 빙냉하에 첨가한 다음, 트리에틸아민(4.9g)을 적가한다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3% 아황화수소칼륨 수용액으로 2회 세척하고, 농축시켜, (S)-ATPPA(7.5g, 수율: 98%)를 수득한다.
사이클로헥산(45mL)을 수득한 (S)-ATPPA(5.8g)에 첨가하고, 혼합물을 용해시키기 위해 50℃로 가열한다. 이 후, 결정 씨드(seed)를 접목하고, 혼합물을 냉각 결정화시켜, (S)-ATPPA(수율: 4.9g, 결정화 수율: 85%)를 결정으로서 수득한다.
비교실시예 1
D-페닐알라닌(10g, 61mmol), 물(25mL), 브롬화칼륨(8.36g, 70mmol) 및 48% 수성 브롬화수소(41g, 243mmol)을 혼합한다. 33% 아질산나트륨 수용액(16g, 76mmol)을 빙냉하에 2시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음,실온에서 일야 정치시킨다. 톨루엔을 사용하여 추출한 후, 유기 층을 2% 아황산나트륨 수용액 및 20% 염수로 연속적으로 세척하고, 농축시켜, (R)-BPPA를 오일로서 수득한다. HPLC 분석으로, (R)-BPPA의 수율은 74%(10.3g)이다.
비교실시예 2
비교실시예 1에서 오일로서 수득한 (R)-BPPA(10g)을 디메틸 이소부틸 케톤엔에 용해시키고, 메틸 이소부틸 케톤에서 칼륨 티오아세테이트(7.3g)의 현탁액에 서서히 적가한다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 3% 아황화수소칼륨 수용액으로 2회 세척하고, 20% 염수로 세척한 다음, 농축시켜, (S)-ATPPA(9.8g, 수율: 98%)를 오일로서 수득한다.
사이클로헥산(35mL)을 수득한 (S)-ATPPA(6.8g)에 첨가하고, 혼합물을 용행시키기 위해 50℃로 가열한다. 이 후, 결정 씨드를 접목하고, 혼합물을 냉각 결정화시켜, (S)-ATPPA(수율: 5.3g, 결정화 수율: 79%)를 결정으로서 수득한다.
비교실시예 3
D-페닐알라닌(10g, 61mmol), 물(15mL), 톨루엔(17mL), 브롬화칼륨(3.6g, 31mmol) 및 48% 수성 브롬화수소(40.8g, 242mmol)을 혼합한다. 물(10mL) 중의 아질산나트륨 용액(5.43g, 78mmol)을 -5℃에서 5시간에 걸쳐 적가한다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 15℃에서 8시간 더 교반한다. 톨루엔을 사용하여 추출한 후, 유기 층을 2% 아황산나트륨 수용액 및 20% 염수로 연속적으로 세척하고, 농축시켜,(R)-BPPA를 오일로서 수득한다. HPLC 분석으로, (R)-BPPA의 수율은 76.5%(10.6g)이다.
비교실시예 및 실시예에서 (S)-ATPPA 결정의 불순물 함량 및 결정화 수율은 다음에 요약되어 있고, 브롬화 단계에서 생성된 불순물은 불순물(X)로 나타내고, 아실화 단계에서 생성된 불순물은 불순물(Y)로 나타낸다.
실시예 1 실시예 2 비교실시예 1 비교실시예 3
불순물(X)의 함량(%) 1.6 0.4 4.3 4.3
실시예 3 비교실시예 2
결정에서 불순물(X)의 함량(%) 0.1 2.9
결정에서 불순물(Y)의 함량(%) 0 3.6
(S)-ATPPA 결정화 수율(%) 85 79
본원은, 본원에 참조로 인용한 일본 특허 출원 제2000-095571호를 기본으로 한다.
본 발명에 의해, 방향족 아실티오카복실산 유도체 및 이의 전구체, 및 방향족 브로모카복실산 유도체의 제조 동안 고소수성인 불순물의 생성을 현저하게 억제할 수 있다. 따라서, 유용한 약제학적 중간체인 고도로 순수한 방향족 브로모카복실산 유도체 및 고도로 순수한 방향족 아실티오카복실산 유도체를 수득할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 1의 방향족 아미노산을 아질산나트륨, 브롬화수소, 및 지방족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 수성 용매 속에서 반응시겨 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 제조하는 단계(a) 및 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민의 존재하에 유기 티오산과 반응시키는 단계(b)를 포함하여, 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기식에서,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 15의 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬, 또는 상기한 아릴 또는 아르알킬의 탄소 골격을 가지며 골격에 헤테로원자를 포함하는 그룹이고,
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 7 내지11의 아르알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 벤질인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 방향족 아미노산이 D-페닐알라닌이고, 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체가 (R)-2-브로모-3-페닐프로피온산이며, 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체가 (S)-2-아세틸티오-3-페닐프로피온산인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 지방족 카복실산이 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부타노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 알콜의 탄소수가 1 내지 6인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 아민이 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소부틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 사이클로헥실아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸렌디아민 및 디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 화학식 1의 방향족 아미노산을 아질산나트륨, 브롬화수소, 및 지방족 카복실산과 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 수성 용매 속에서 반응시킴을 포함하여, 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 15의 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬, 또는 상기한 아릴 또는 아르알킬의 탄소 골격을 가지며 골격에 헤테로원자를 포함하는 그룹이다.
  8. 제7항에 있어서, A가 벤질인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 1의 방향족 아미노산이 D-페닐알라닌이고, 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체가 (R)-2-브로모-3-페닐프로피온산인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 지방족 카복실산이 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부타노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 알콜의 탄소수가 1 내지 6인 방법.
  12. 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체를 아민의 존재하에 유기 티오산과 반응시킴을 포함하여, 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체를 제조하는 방법.
    화학식 2
    화학식 3
    상기식에서,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 6 내지 15의 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 7 내지 20의 아르알킬, 또는 상기한 아릴 또는 아르알킬의 탄소 골격을 가지며 골격에 헤테로원자를 포함하는 그룹이고,
    R은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 탄소수 7 내지 11의 아르알킬이다.
  13. 제12항에 있어서, A가 벤질인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 2의 방향족 브로모카복실산 유도체가 (R)-2-브로모-3-페닐프로피온산이고, 화학식 3의 방향족 아실티오카복실산 유도체가 (S)-2-아세틸티오-3-페닐프로피온산인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 아민이 트리에틸아민, 디에틸아민, 이소부틸아민, 디이소프로필아민, 디사이클로헥실아민, 사이클로헥실아민, 디이소프로필에틸아민, 에틸렌디아민 및 디메틸아미노피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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