KR960015109B1 - β-D-페닐티옥실로사이드류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규한 β-D-페닐티옥실로사이드류의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 항트롬빈제, 특히 정맥의 항트롬빈제와 같은 치료제로서 이용되어질 수 있는 신규한 β-D-페닐티옥실로사이드류의 제조방법에 관한 것이다.
유럽특허 제B-0051023호에서는 이미 벤조일페닐로사이드 및 α-하이드록시벤질페닐로사이드 유도체를 항궤양제와, 혈소판 응집 억제제, 항트롬빈제 및 뇌의 산소공급제로서 제안해 놓고 있으며, 유럽특허 제A-0133103호에서도 저콜레스테롤혈중제와 저지혈중제로서 유용한 벤질페닐사이드류에 대해 개시되어 있는 바, 이들 중 일부 화합물, 특히 이 발명의 실시예 1에 따른 생성물은 항트롬빈제 효능도 갖고 있는 것으로 알려져 있다.
그러나, 본 발명에 따른 β-D-페닐티옥실로사이드류 유도체는 종래의 공지물질과는 구조적으로 다른 것으로서, 순환기 질환과 관련된 병을 예방 및 치료하는데 유용하며, 특히 정맥의 항트롬빈제로서 유용한데, 놀랍게도 본 발명에 따른 유도체는 종래의 공지 화합물과 비교해 볼 때 매우 우수한 항트롬빈제 성질을 갖는 것이 밝혀졌고 그 비교시험 결과는 다음의 표 Ⅲ에 표시되어 있다.
본 발명에 따라 제조되는 목적생성물인 β-D-페닐티옥실로사이드류는 다음의 일반식 I로 표시되는 화합물과 다음 일반식 I에서 B가 CHOH일 때 그의 에퍼머 중에서 선택된 것인데,
여기서, R은 수소원자나 할로겐원자, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, A는 황원자 또는 산소원자를 나타내며, B는 CH2, CHOH 또는 CO기를 나타내며, Y는 수소원자 또는 아실기를 나타낸다.
상기 일반식 I에서는 그 중 β-D-티옥실로즈 부위의 하이드록실기는 아실화, 특히 아세틸화 되어질 수 있으므로, 본 발명에서는 β-D-티옥실로즈 부위의 하이드록실기가 아실화, 특히 아세틸화된 상기 일반식 I의 유도체를 포함한다.
상기 R로 표시된 라디칼 중에서 할로겐 원자로서는 불소와 염소 및 브롬 원자를 들 수가 있으며, 특히 염소 원자가 바람직하고, 본 발명의 바람직한 아실기로는 탄소원자수가 2 내지 5개인 것이 좋으며, 특히 CH3CO-로 표시되는 아실기가 좋다.
상기의 일반식 I로 표시되는 화합물과 그에 대응하는 아실화 화합물은 제1단계로서 글리코사이드화 반응에 의해 제조되어질 수 있는 바, 즉, 불활성용매 중에서 다음의 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물 1몰을 다음의 일반식 Ⅷa로 표시되는 할로게노아실티옥실로 사이드류 및 다음의 일반식 Ⅷb로 표시되는 아실티옥실로사이드류 중에서 선택된 티옥실로즈 유도체 1.1 내지 1.2몰과 산수용체나 루이스산 존재하에서 반응시켜서 제조할 수가 있다.
여기서, A와 B 및 R은 상기와 같다.
이때, 상기 일반식들 중 식 Ⅷa와 Ⅷb에서, Hal은 Cl 또는 Br과 같은 할로겐 원자를 나타내고(Br이 바람직하다), Y는 아실기, 특히 전체 탄소원자수가 2 내지 5개인 지방족 아실기이며, 바람직하기로는 아세틸기이다.
한편, 제2단계로서 상기와 같이 제조된 β-D-페닐티옥실로사이드류를 임의로 탈아실화시킬 수 있는 바, 이러한 탈아실화반응은 C1내지 C4의 저급 알코올(바람직하기로는 메탄올) 중에서 금속 알코올레이트(바람직하기로는 마그네슘 메탄올레이트나 나트륨 메탄올레이트)의 존재하에서 실온(15∼25℃) 내지 반응매체의 환류온도 범위내에서 이루어지게 된다.
상기 방법 중 제1단계에서 중요한 것은 상기 일반식 Ⅷa의 화합물이 α-배위로 존재한다는 것이며, 상기 일반식 Ⅷb의 화합물은 α- 또는 β-배위이거나 α-와 β-배위의 혼합일 수 있다.
상기 일반식 I에서의 B가 CHOH 또는 CH2인 경우에 있어서, 상기 일반식 I의 아실화 또는 비아실화 화합물은 B가 CO 또는 CHOH인 일반식 I의 아실화 또는 비아실화 화합물을 공지의 방법에 의해 환원시켜서 얻을 수가 있으며, B가 CO인 경우에 있어서 상기 일반식 I의 아실화 또는 비아실화 화합물은 B가 CH2또는 CHOH인 일반식 I의 아실화 또는 비아실화 화합물을 공지의 방법에 따라 산화시켜서 얻을 수가 있다.
본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진자에게 알려져 있는 글리코사이드화 방법들로서는 다음과 같은 방법을 들 수 있다.
o코에니그-크노르(COENIGS-KNORR)방법("The carbohy-drates, Chemi stry and Biochemistry", 2nd Edition, New York and London : Academic Press(1972), Volume IA, Page 295∼301) : 상기 일반식 Ⅱ의 티올페놀 또는 페놀은 상기 일반식 Ⅷa의 할로게노아실티옥실로사이드와 축합시키는 방법으로서, 그 축합반응은 극성 및 비극성 용매(예컨대, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 티트로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 그들의 혼합물) 중에서 선택된 불활성 용매 중에서, 시안화 수은이나 실버트리플레이트(실버트리플루오로메틸설포네이트)와 같은 양자 수용체의 존재하에서 수행된다.
°헬페리치(HELFERICH)방법 (상기와 같음, Page 292∼294) : 상기 일반식 Ⅱ의 티오페놀 또는 페놀을 상기 일반식 Ⅷb의 아실티옥실로사이드와 축합시키는 방법으로서, 그 축합반응은 방향족 용매, 염소화 용매, 에테르 및 그들의 혼합물 중에서 선택된 불활성 용매 중에서 루이스산의 존재하에서 수행된다.
본 발명을 실시하기 위한 바람직한 방법으로서는, 상기 일반식 Ⅱ의 화합물 중 A가 황원자일 경우 상기 일반식 Ⅱ의 티올 1몰과 상기 일반식 Ⅷa의 할로겐 노아실티옥실로사이드 1.1 내지 1.2몰을 극성 및 비극성 용매 중에서 선택된 불활성 용매 중에서, 시안화 수온의 존재하에서 축합반응시키는 것이 상기 방법의 제1단계에 유용하다. 그리고, 이때 1.1 내지 1.3몰의 시안화 수은의 존재하에서, 0℃ 내지 반응매체의 환류온도의 범위내에서, 바람직하기로는 40∼50℃에서, 1 내지 4시간 동안, 바람직하기로는 2시간 동안, 벤젠/니트로메탄(1 : 1(V/V))혼합액 내의 2,3,4-트리-O-아세틸-1-브로모-α-D-티옥실로피라노사이드를 이용하여 축합시키는 것이 좋다.
본 발명을 실시하기 위한 다른 바람직한 방법으로서는, 상기 일반식 Ⅱ의 화합물 중 A가 산소원자이고 B가 메틸렌기일 때, 상기 일반식 Ⅱ의 페놀 1몰과 상기 일반식 Ⅷa의 할로게노아실티옥실로사이드 1.1 내지 1.2몰을 방향족 용매와 염소화 용매, 에테르 및 그들의 혼합물 중에서 선택된 불활성 용매 중에서, 실버 트리플레이트 존재하에서 축합반응시키는 것이 상기 방법의 제1단계에서 유용하다. 그리고, 이때 1.1 내지 1.3몰의 실버트리플레이트 존재하에서 0℃ 내지 15℃의 온도 범위에서, 바람직하기로는 3℃에서, 5 내지 24시간 동안, 바람직하기로는 약 12시간 동안, 빛이 차단된 상태에서 톨루엔/니트로메탄(1/1(V : V)) 혼합액 내의 2,3,4-트리-O-아세틸-1-브로모-α-D-5-티옥실로피라노사이드를 이용해서 축합시키는 것이 좋다.
본 발명을 수행하는 또다른 바람직한 방법으로서, 상기 일반식 Ⅱ의 화합물 중 A가 황원자일 때, 상기 일반식 Ⅱ의 티올 1몰과 상기 일반식 Ⅷb의 아실티옥실로사이드 1.1 내지 1.3몰을 에테르, 방향족 용매, 염소화 용매 및 그들의 혼합물 중에서 선택된 불활성 용매 중에서, SnCl4존재하에서 축합시키는 것이 상기 방법중 제1단계에서 유용하다. 그리고, 이때 1 : 1 내지 1.2몰의 SnCl4존재하에서 0℃ 내지 반응매체의 환류온도의 범위내에서, 바람직하게는 20℃의 온도에서, 1 내지 5시간 동안, 바람직하게는 3시간동안, 메틸렌 클로라이드내의 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-α-(또는 β)-D-5-티옥실로피라노사이드를 이용하여 축합시키는 것이 좋다.
상기와 같은 글리코사이드화 반응은 모든 경우에 다양한 비율의 α-와 β-이성체의 혼합물을 생성하게 되는데, 그 중에서 β-이성체는 공지의 방법, 예컨대, 분별결정 또는 크로마토그라피, 특히 압력하에서 실리카 컬럼에서의 크로마토그라피 같은 플래쉬 크로마토그라피[W. C. STILL et al. in J. Org. Chem. (1978), 42(on. 14)2923]에 의해 분리해낼 수 있다.
한편, 상기 일반식 I 중에서 B가 CO인 대응화합물로부터 B가 CHOH인 상기 일반식 I의 아실화 또는 비아실화 화합물을 얻도록 하는 환원 반응은, 에테르나 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올과 에탄올 등의 저급알코올 등과 같은 불활성 용매 중에서, 0℃ 내지 15∼25℃의 실온에서, 1 내지 12시간동안, LiAlH4, KBH4또는 NaBH4등의 수소화 금속과 같은 통상의 시약을 이용하여 이루어지게 되며, 바람직하게는 메탄올 중에서 20℃의 온도조건으로 NaBH4를 이용하는 것이 좋다.
또한, 상기 일반식 I 중에서 B가 CO 또는 CHOH인 대응 화합물로부터 B가 CH2인 상기 일반식 I의 화합물을 얻는 환원 반응은, 트리플루오로아세트산 중에서 NaBH4또는 NaBH4등의 수소화 금속과 같은 환원제, 바람직하게는 NaBH4를 사용하면 된다. 이 반응의 가장 바람직한 방법은, 환원시킬 화합물과 트리플로오로아라세트산의 혼합액에 환원시킬 화합물의 양에 과량의 환원제를 주입시키되 반응매체의 응고온도 내지 0℃의 온도 범위, 바람직하게는 0℃의 온도에서 반응을 진행시키고, 환원제를 완전히 첨가시킨 후에는 30분 내지 12시간동안 0℃ 내지 20℃의 온도범위에서 교반시키면서 반응시키도록 하는데, 실질적으로 환원시킬 화합물을 용해 시키기 위해, 트리플루오로아세트산을 염소화 용매, 특히 메틸렌 클로라이드와 함께 사용하는 것이 좋다.
그리고, 상기 일반식 I 중에서 B가 CH2인 대응 화합물로부터 B가 CO인 상기 일반식 I의 아실화 또는 비아실화 화합물을 얻는 산화반응은, CuSO4/K2S2O8또는 Cr2O3등의 통상의 산화제를 이용하는 것인데, 그 반응은 피리딘과 같은 유기염기 존재하에서, 에테르와 방향족 용매, 염소화 용매 및 그들의 혼합용매 등과 같은 극성 또는 비극성 용매 중에서 수행하게 되며, 바람직하기로는 CuSO4/K2S2O8을 이용할 경우에는 물/아세토니트릴(1/1(V : V)) 혼합물 중에서, 그리고 Cr2O3를 이용할 경우에는 메틸렌 클로라이드 중에서 수행하는 것이 좋다.
필요에 따라서는 상기와 같은 방법에 의해 제조된 유도체를 탈아실화, 특히 탈아세틸화 시키게 되는데, 이때 반응을 C1∼C4의 저급알코올중에서, 그리고 그의 상응하는 금속 알코올레이트 존재하에서 실온 내지 반응매체의 환류온도 범위내에서 이루어지게 되며, 바람직하게는 저급 알코올로서 메탄올을 금속알코올레이트로서는 나트륨 또는 마그네슘 메탄올레이트를 선택하여 반응시키는 것이 좋다.
탈아실화 반응과 환원 반응(특히, CO에서 CHOH로의 전환)은 형성된 중간생성물을 분리해 내지 않고 연속하여 임의대로 이루어질 수 있다.
A가 황원자인 경우의 상기 일반식 Ⅱ로 표시되는 중간생성물 유도체는 R이 H이거나 4-Cl일 때 B가 CO인 화합물과 R이 H이거나 4-Cl일 때 B가 CH2인 화합물을 제외하고는 모두 신규한 화합물로서 이러한 티오페놀은 다음과 같은 방법에 의해 얻을 수 있다.
강염기성 매체 중에서, 다음의 구조식 Ⅲ으로 표시되는 디메틸아미노티오카바모일 클로라이드를 다음의 일반식 Ⅳ의 페놀과 반응시켜서 다음의 일반식 V의 화합물을 제조한 후,
여기서, R과 B는 상기와 같다.
상기 일반식 V의 화합물을 뉴만 재배열(J. org. chem, (1966) 31, page 3980) 방법으로 가열하여 다음 일반식 Ⅵ의 화합물을 제조한 다음,
여기서, R과 B는 상기와 같다.
상기 일반식 Ⅵ의 화합물을 C1∼C4의 저급알코올, 바람직하게는 나트륨 또는 마그네슘 메탄올레이트로 처리하여, 다음 일반식 Ⅶ의 티오페놀 화합물을 제조할 수 있다.
여기서, R과 B는 상기와 같다.
본 발명에 따른 치료제의 조성으로는 생리적 허용가능한 부형제와 함께 상기의 일반식 I로 표시되는 화합물들과 그의 에피머들 중에서 선택된 적어도 하나 이상의 유도체의 함유된 것이 제조될 수 있는데, 물론 이러한 유형의 조성물에서의 유효성분은 치료학적으로 효과가 있는 정도의 양으로 존재하게 된다.
상기 일반식 I의 화합물은 항트롬빈제와 같은 치료에 유용하며, 특히 정맥순환의 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명에 있어서, 정맥순환계의 질환을 치료하기 위해 이용되는 항트롬빈제를 제조하기 위해서는 상기 일반식 I의 화합물들과 그의 에피머에 속하는 물질을 이용하는 것이 좋다.
본 발명의 특징과 장점은 다음의 제조예로부터 좀더 명확하게 이해될 수 있는 것인데, 이는 본 발명의 범위를 여기에 국한시키는 것이 아니라 약리실험결과를 설명하기 위한 것이다. 선광각도[α]
은。로 표시하였으며 20℃의 온도에서 측정하였다.
[제조예 1]
O-4-(4-니트로벤조일)페닐 디메틸티오카바 메이트의 제조]
1.4g(0.025mol)의 수산화 칼륨 펠렛을 60ml의 물에 5.4g(0.0224mol)의 4-하이드록시페닐 4-니트로페닐메타논이 분산되어 있는 현탁액에 첨가하고, 이 반응혼합물을 심하게 교반시키면서 50℃의 온도에서 2시간동안 가열하였다. 그 다음 상기 혼합물을 50℃의 온도까지 냉각시키고, 15ml의 테트라하이드로퓨란(THF)에 3.5g(0.029mol)의 디메틸티오카바모일 클로라이드가 함유된 용액을 적가하여, 이러한 적가를 끝마쳤을 때 반응혼합물을 0℃의 온도에서 15분동안 교반시키고, 20℃의 온도에서 1시간 더 교반시켰다. 그 다음, 반응매체를 0℃의 온도에서 25ml의 1N NaOH로 가수분해시켜서, 얻어진 첨가물을 여과하고 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하여, 이를 건조시킨 후, 메틸렌 클로라이드/헥산 혼합액을 재결정화시켜서 목적화합물(융점 168℃) 5.9g(수율 84%)을 얻었다.
[제조예 2]
S-4-(4-니트로벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트의 제조
제조예 1에서 얻어진 생성물 5g을 질소대기하에서 3시간동안 200∼210℃의 온도에서 교반시키면서 가열 시켰다. 출발물질의 소멸은 용출액으로부터 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합액(4 : 9(V/V))을 이용하여 얇은 막크로마토그라피에 의해 관찰된다. 이와 같이 하여 목적 화합물(융점 198∼199℃) 5g(정량수율)을 얻었다.
[제조예 3]
4-메르캅토페닐 4- 니트로페닐 메타논의 제조
제조예 2에서 얻어진 생성물 9.5g(0.030mol)을 질소대기 하에서 90ml의 디옥산에 용해시키고, 여기에다 0.039mol의 소디움 메틸레이트(메탄올에 용해된 8% 용액)을 첨가하였다. 출발물질의 소멸은 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합액(1 : 1(V/V))을 이용하여 얇은막 크로마그라피에 의해 관찰된다. 이를 1시간동안 실온에서 교반시킨 후 반응혼합물을 0℃의 온도에서 1N의 염산용액으로 산성화하여 가수분해시킨 다음, 얻고자 하는 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이때 얻어진 유기층을 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조 여과하고 용매를 증발시켜서 목적화합물(융점 116∼117℃) 7.3g(수율 93%)을 얻었다.
[제조예 4]
(4-(4-니트로벤조일)페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 1a]
150ml의 무수벤젠과 150ml의 니트로메탄 및 30g의 0.4nm 분자체(E. MERCK사 제품)의 혼합물을 실온에서 15분동안 교반시킨 후, 여기에다 14.2g(0.0553mol)의 시안화수온(Hg(CN)2)을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반시켰다. 그 다음 19.6g(0.0552mol)의 2,3,4-트-O-아세틸-1-브로모-5-티오-α-D-크실로피라노사이드를 첨가하고 13g(0.050mol)의 4-메르캅토페닐 4-니트로페닐 메타논을 소량씩 첨가하였다. 모두다 첨가시킨 후, 이 반응혼합물을 40∼50℃의 온도에서 4시간 동안 가열한 다음, CeliteR(여과용 규조성 실리카)상으로 여과시켰다. 잔여물은 에틸 아세테이트로 여러번 세척하고, 얻어진 유기층은 염화나트륨 포화용액과 NaOH 1N 용액 및 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척한 후 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조 여과하고 용매를 증발시켰다.
얻어진 황색의 오일을 50ml의 에테르에 용해시키고, 4℃의 온도에서 12시간동안 방치하면, 생성물이 결정화되었다. 이를 여과시킨 후, β-배위의 얻고자 하는 생성물 17.2g을 얻었다. 그 다음, 모액을 증발 시키고 여기에 함유된 생성물은 용출액으로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합액(8 : 1(V/V))을 이용하는 플래쉬크로마토그라피에 의해 분리하여 융점이 166∼169℃인 β-이성체 18.6g(수율 70%)([α]
=+92; C=0.5(CHCl3))과 α-이성체 3.9g(수율 15%)([α]
=+286; C=0.5(CHCl3))을 기포형태로 얻었다.
[제조예 5]
(4-(4-니트로벤조일)페닐)-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 1]
제조예 4(실시예 1a)에서 얻어진 생성물 18g(0.0337mol)을 질소대기하에서 100ml의 에틸 아세테이트와 30ml의 메탄올의 혼합액에 용해시킨 후, 여기에다 메탄올에 소디움 메틸레이트가 용해된 8%용액 8.5ml를 첨가하여서 실온에서 2시간동안 교반시킨 다음, 이때 형성된 침전을 여과하여 50ml 메탄올로 2번 세척하고, 얻어진 여과액이 pH4∼5가 되도록 AmberliteRIR 120수지(H+)로 중화시켰다. 상기 여과후 용매를 증발시켜서, 얻어진 증발 잔여물을 앞서 얻어진 침전물과 결합시켜 융점이 183℃인 목적화합물 13.8g(정상수율)을 얻었다.
([α]
=+60; C=0.5(MSO)).
[제조예 6]
(4-(4-니트로페닐)하이드록시메틸)페틸)-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 3]
1.2g(0.0315mol)의 소디움 보로하이드라이드를 상기 제조예 5(실시예 1)에서 얻어진 화합물 11.2g(0.0275mol)의 현탁액을 질소대기하에서 소량씩 첨가하고, 0℃에서 2시간동안 교반시켜서 용액을 균질화시킨다.
그 다음, 반응매체를 pH4∼5가 되도록 AmberliteRIR 120수지(H+)를 가지고 중화시키고, 용매는 여과하고 증발시켜 제거하였다. 증발시키고 난 잔여물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 컬럼으로 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 80℃인 목적화합물 11.2g(정량수율)을 얻었다([α]
=+8; C=0.5(메탄올)).
[제조예 7]
7 : (4-(4-니트로페닐)하이드록시메틸)페닐)-2,3,4-트리-0-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 3a]
상기 제조예 4(실시예 1a)에서 얻어진 (4-(4-니트로벤조일)페닐)-1,2,3-트리-O-이세틸-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드 7g(0.0131mol)을 질소대기하에서 70ml의 메탄올에 용해시킨 후, 0.5g(0.0131mol)의 소디움 브로하이드라이드를 실온에서 반응혼합물에 첨가하였다. 반응매체를 30분간 교반시킨 다음, AmberliteRIR 120수지(H+)를 첨가하여 pH4∼5로 산성화 시켰다. 여과후, 수집된 여과액을 증발시켜서 황색 거품형태의 목적화합물을 6.3g(수율 90%)을 얻었다([α]
=+29; C=0.15(메탄올)).
[제조예 8]
(4-(4-니트로벤질)페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
상기 제조예 7에서 얻어진 (4-((4-니트로페닐)하드르록시메틸페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드(실시예 3a) 3.3g(0.0061 6mol)을 질소대기하에서 17ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 반응 매체를 0℃로 냉각시킨 후, 17ml의 트리플루오로아세트산을 한꺼번에 모두 첨가하고, 470mg(0.0123mol)의 소디움 보로하이드라이드를 소량씩 첨가하여 0℃의 온도에서 1시간 30분 교반시켰다.
그 다음, 반응매체를 얼음에서 가수분해 시키고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 얻어진 유기층을 중탄산염의 포화용액으로 세척하고, 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척한 후 유기층을 건조 여과하여 증발시켜서 거품형태의 목적화합물 2.77g(수율 : 87%)을 얻었다.
[제조예 9]
(4-(4-니트로벤질)페닐)-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 4]
상기 제조예 8에서 얻어진 (4-(4-니트로벤질)페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드 2.79g(0.00537mol)을 40ml의 메탄올에 현탁시킨 후, 메탄올에 소디움 메틸레이트가 용해된 8%용액 0.15ml를 실온에서 교반시켜주면서 첨가하였다. 실온에서 12시간동안 교반시켜 준 후, 소디움 메틸레이트를 AmberliteRIR 120수지(H+)로 중화시킨 다음, 반응매체를 여과하고, 이때 얻어진 여과액을 증발시키며, 그 결과 얻어진 증발 잔여물을 용출액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95 : 5(V/V)) 혼합액을 이용하여 플래시 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 융점이 163℃인 목적화합물 1.3g(수율 60%)을 얻었다([α]
=+10; C=0.5(메탄올)).
[제조예 10]
(4-(4-니트로벤질)페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 2a]
4.5g(0.01965mol)의 4-(4-니트로벤질)페놀, 3ml의 2,4,6-트리메틸피리딘, 70ml의 톨루엔/니트로메탄(1 : 1(V/V)) 혼합액 및 10g의 0.4nm 분자체를 3℃의 온도에서 절소대기하에서 계속 혼합시켰다. 반응매체를 20분간 심하게 교반시킨 다음, 5.8g(0.0225mol)의 실버 트리플레이트를 첨가하고, 8.7g(0.0245mol)의 1-브로모-2,3,4-트리-O-아세틸-5-티오-α-D-크실로피라노사이드를 30분마다 2.17g씩 첨가한 후, 빛이 차단된 상태에서 3℃의 온도에서 20시간동안 교반시켰다. 반응매체를 CeliteR로 여과시키고, 침전물을 200ml의 에틸 아세테이트로 세번 세척하였다. 이때 얻어진 여과액을 1N HCl로 세척한 다음, 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하여, 마그네슘 설페이트로 건조 여과하고, 이를 증발시켜서, 이때 얻어진 황색 오일을 용출액으로 헥산/아틸아세테이트 혼합액을 이용하여 플래쉬 크로마토 그라피에 의해 정제되었다. 이렇게 하여, 융점이 134℃인 β-이성체([α]
=+25; C=0.5(CHCl3)) 3g(수율 30%)과 α-이성체([α]
=+284; C=0.4(CHCl3)) 3g을 얻었다.
[제조예 11]
(4-(4-니트로벤질)페닐)-5-티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 2]
제조예 10(실시예 2a)에서 얻어진 화합물 2.5g(0.005mol)을 0℃이 온도, 질소대기하에서 150ml의 메탄올에 현탁시킨 후, 메탄올에 소디움 메틸레이트가 용해된 8% 용액 0.5ml를 첨가하여, 반응매체를 2시간동안 교반시킨 다음, AmberliteRIR 120 수지(H+)를 첨가하였다. 중성 pH에 도달하면, 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 그 결과로 생긴 증발 잔여물을 동결건조하여 융점이 166℃인 목적화합물 1.9g(정상수율)을 얻었다.
([α]
=-21; C=0.5(메탄올)).
[제조예 12]
(4-(4-니트로벤질)페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 10a]
제조예 10(실시예 10a)에서 얻어진 화합물 1.1g(0.0028mol)과 50ml의 무수화 메틸렌 클로라이드, 0.66g(0.043mol)의 산화 크롬(Cr2O3) 및 12ml의 피리딘을 질소대기하에서 계속 혼합하였다. 이 혼합물을 60℃ 온도에서 24시간동안 가열한 다음, 0.66g의 산화 크롬을 첨가하여 24시간동안 계속하여 가열하였다. 유기층을 따라내어 불용성 잔여물로부터 분리해내고, 불용잔여물을 중탄산 나트륨과 이소프로필 알코올의 용액으로 취하여 메틸렌 클로라이드로 3번 추출하였다.
그 다음, 상기 유기층을 결합시켜서, 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 후 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 1N 염산으로 세척한 후 세척액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여, 여과액을 증발시켰다. 그 결과로 얻어진 조증발 잔여물을 용출액으로서 클로로포름/에틸 아세테이트(1 : 1(V/V)), 혼합물을 이용하여 플래쉬 크로마토그라피로 정제하였다. 이렇게 하여 초기시료 0.720g과 융점이 152℃인 목적화합물 0.260g(수율 : 24%)을 얻었다([α]
=+47; C=0.3(CHCl3)).
[제조예 13]
(4-(4-니트로벤질)하이드록시메틸)페닐)-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 3]
상기 제조예 4(실시예 1a)에서 얻어진 화합물 5.33g(0.01mol)을 질소대기하에서 50ml의 무수화 메탄올에 용해시킨 후, 메탄올에 소디움 메틸레이트가 용해된 8% 용액 0.5ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 출발물질의 소멸은 얇은막 크로마토그라피에 의해 관찰하였다. 출발물질이 모두 사라지면, 0.4mg(0.0105mol)의 소디움 보로하이드라이드(NaBH4)를 소량씩 첨가하고, 앞에서 생성된 아실화 중간물질의 소멸을 관찰하였다. 마지막으로, AmberliteRIR 120 수지(H+)를 상기 혼합물에 첨가하여 매체를 중화시켰다. 이를 여과시킨 후 여과액을 건조상태로 증발시키고, 거품 형태로 얻어진 증발 잔여물을 2배 증류수로 취한 다음 동결 건조시켜서, 융점이 80℃인 목적화합물 4g(정량 수율)을 얻었다.
([α]
=+8; C=0.5(메탄올)).
[제조예 14]
(4-(4-니트로벤질)하이드록시메틸)페닐)-5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 8]
제조예 12에서 얻어진 (4-(4-니트로벤조일)페닐)-2,3,4-트-O-아세틸-5-티오-β-D-크실로피라노사이드를 출발물질로 하여 제조예 13의 방법에 따라 실시하여, 융점이 108∼118℃인 목적화합물([α]
=-7; C=0.5(메탄올))을 정량수율로 얻었다
[제조예 15]
4-메르캅토페닐 3-니트로페닐 메타논의 제조
18g(0.07407mol)의 4-하이드록시페닐 3-니트로페닐 메타논 및 12.3g(0.0992mol)의 디메틸티오카바모일클로라이드를 출발물질로 하여 제조예 1의 방법에 따라 실시하여, O-4-(3-니트로벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 20.5g(수율 : 84%)를 얻었다.
20.5g(0.062mol)의 O-4-(3-니트로벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 제조예 2의 방법에 따라 실시하여, S-4-(3-니트로벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 20.5g(0.062mol)을 얻었다.
20.5g(0.062mol)의 O-4-(3-니트로벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 제조예 2의 방법에 따라 실시하여, 융점이 114℃인 4-메트캅토페닐 3-니트로페닐 메타논 15.6g(수율 96%)을 얻었다.
[제조예 16]
4-시아노페닐 4-메르캅토페닐 메타논의 제조
5g(0.0224mol)의 4-하이드록시페닐 3-니트로페닐메타논 및 3.6g(0.0312mol)의 디메틸티오카바모일 클로라이드를 출발물질로 하여 상기 제조예 1의 방법으로 실시하여, 융점이 162℃인 O-4-(4-시아노벤조일)로 실시하여, 융점이 162℃인 O-4-(4-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 5.6g(수율 : 수율 76%)를 얻었다.
5.2g(0.0167mol)의 O-4-(4-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 제조예 2의 방법으로 실시하여, 융점이 174℃인 S-4-(4-시아노벤조일_페닐 디메틸티오카바메이트 5.2g(정량수율)를 얻었다.
18.6g(0.059mol)의 S-4-(4-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 제조예 3의 방법으로 실시하여, 융점이 156℃인 4-메르캅토페닐 4-시아노페닐 메타논 12.5g(수율 : 92%)을 얻었다.
[제조예 17]
(4-(4-시아노벤조일)페닐)-2,3,4-트리-O-아세틸-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 11a]
제조예 16에서 얻어진 4-메르캅토페닐 4-시아노페닐 메타논 6g(0.0251mol), 9.8g(0.0276mol)의 2,3,4-트리-O-아세틸-1-브로모-5-티오-α-D-크실로피라노사이드 및 7.1g(0.0276mol)의 시안화 수온을 출발물질로 하여 제조예 4의 방법으로 실시하여, 융점이 172℃인 β-이성체 7.3g(수율 : 52%)을 얻었다([α]
=+25; C=0.15(CHCl3)).
[제조예 18]
(4-(4-시아노벤조일)페닐)-1,5-디티오-β-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 12]
제조예 17(실시예 12a)에서 얻어진 화합물 2g(0.0356mol) 및 소디움 메틸레이트의 8% 용액 0.75ml를 출발물질로 하여 상기 제조예 5의 방법으로 실시하여, 융점이 164℃인 목적화합물 1.38g(정량수율)을 얻었다([α]
=+53; C=0.197(CH3OH)).
[제조예 19]
(4-((4-시아노페닐)하이드록시메틸)페닐)-1,5-디티오-β-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 13]
제조예 18(실시예 12)에서 얻어진 화합물 3.7g(0.0095mol) 및 0.370g(0.0097mol)의 소디움 보로하이드라이드를 출발물질로 하여 제조예 66과 동일하게 실시하여, 융점이 70∼85%인 목적화합물 3g(수율 81%)을 얻었다([α]
=+2.8; C=0.598(CH3CH)).
[제조예 20]
(4-(4-니트로페닐)하이드록시메틸)페닐)-1,5-디티오-β-크실로피라노사이드의 2개 에피머의 분리
(1) (+)-(4-((4-니트로페닐)하이드록시메틸)페닐)-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
상기 제조예 6에서 얻어진 에피머([α]
=+8; C=0.5(메탄올))의 혼합물 11.2g을 물로 포화시킨 에틸 아세테이트 80ml로 재결정화시켜서 7.85g의 결정(C1)([α]
=+4; C=0.4(메탄올))과 여과액(F1)을 얻었다. 상기 결정(C1)을 1%몰이 함유된 에틸 아세테이트 150ml로 재결정화시켜서 3.15g의 결정(C2)([α]
=+17.6; C=0.45(메탄올))을 얻었다.
상기 결정(C2)을 물로 포화시킨 에틸 아세테이트 40ml로 재결정화시켜 1.78g의 결정(C3)([α]
=+23.2, C=0.45(메탄올))을 얻었다.
상기 결정(C3)을 다시 물로 포화시킨 에틸 아세테이트 16ml로 재결정화시켜 융점이 141℃인 (+)이성체의 결정 1.43g을 얻었다([α]
=+25; C=0.4(메탄올)).
(2) (-)-(4-((4-니트로페닐)하이드록시메틸)페닐)-1,5-디티오-β-D-크실로피라노사이드의 제조
[실시예 17]
상기 여과액(F1)을 진공상태에서 증발시키고, 그 잔여물을 100ppm 이하의 물이 함유된 에틸 아세테이트로 취한 다음, 결정화시켜서 3.9g의 결정(C'2)을 얻었다([α]D=-4.6; C=0.45(메탄올)).
상기 결정(C'2)을 100ppm 이하의 물이 함유된 에틸 아세테이트 130ml로 재결정화시켜서 1.44g의 결정(C'3)을 얻었다([α]
=-10.4; C=0.35(메탄올)).
상기 결정(C'3)을 100ppm이하의 물이 함유된 에틸아세테이트 60ml로 재결정화시켜 융점이 157 내지 163℃인 (-)이성체 결정 0.96g을 얻었다([α]
=-15; C=0.4(메탄올)).
[제조예 21]
2-시아노페닐 4-메르캅토페닐 메타논의 제조
13.3g(0.059mol)의 2-시아노페닐 4-하이드록시페닐 메타논 및 8.5g(0.068mol)의 디메틸티오카바모일 클로라이드를 출발물질로 하여 상기 제조예 1의 방법으로 실시하여, 융점이 138℃인 O-4-(2-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 16.5g(수율 : 89%)을 얻었다.
16g(0.052mol)의 O-4-(2-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 상기 제조예 2의 방법으로 실시하여, 융점이 112℃인 S-4-(2-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 10.9g(수율 : 68%)을 얻었다.
10.6g(0.034mol)의 S-4-(2-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 상기 제조예 3의 방법으로 실시하여, 융점이 102℃인 2-시아노페닐 4-메르캅토페닐 메타논 9g(수율 : 80%)을 얻었다.
[제조예 22]
3-시아노페닐 4-메르캅토페닐 메타논의 제조
27g(0.121mol)의 3-시아노페닐 4-하이드록시페닐메타논 및 17.2g(0.138mol)의 디메틸티오카바모일 클로라이드를 출발물질로 하여 상기 제조예 1의 순서에 따라 실시하여, 융점이 160℃인 O-4-(3-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 35g(수율 : 88%)을 얻었다.
33g(0.106mol)의 O-4-(3-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 상기 제조예 2의 방법으로 실시하여, 융점이 150℃인 S-4-(3-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트 25g(수율 : 79%)을 얻었다.
22.6g(0.073mol)의 S-4-(3-시아노벤조일)페닐 디메틸티오카바메이트를 출발물질로 하여 상기 제조예 3의 방법으로 실시하여, 융점이 126℃인 3-시아노페닐 4-메르캅토페닐 메타논 16.5g(수율 : 94.8%)을 얻었다.
본 발명을 한정화시키지 않으면서 본 발명에 따른 상기 일반식 I의 화합물들을 다음의 표 I에 나타내었으며, 그의 아세틸화 유도체들은 다음의 표 Ⅱ에 나타내었다. 그리고 본 발명에 른 화합물의 물성을 다음의 표 I과 Ⅱ에 요약하였다.
본 발명에 따른 생성물들의 항트롬빈제 활성은 정맥 혈전중에 대한 다음과 같은 실험 기록에 의해 설명되었다 : 정맥 울혈(Stasis)을 Wessle 등에 의해 설명된 기술(J. Applied Physiol. 1959, page 943∼946)에 의해 과잉응집하에서 생성시켰다. J. Haupman 등에 의해 설명된 기술(Thrombosis and Haemostasis, 43(2) 1980, page 118)에서와 같이, 상기 과잉응집제는 활성인자 X의 용액(Flow Laboratories사 제품, 생리적혈정 12.5ml당 71Knat)이다.
이 연구는 250 내지 280g 정도 무게의 굶기지 않은 수컷 Wistar 쥐(1그룹당 10마리)를 대상으로 하였으며 시료를 PEG 400에서의 현탁액으로 하여 경구 투여시켰다. 이와같이 처리 후 4시간만에 혈정증이 유도되었으며, 이때 형성된 혈전을 제거하여 무게를 달았다.
12.5mg/kg p. o. 의 투여(달리 표현되지 않았다면)로 얻어진 결과를 다음의 표 3에 나타내었으며, 상기에 언급한 종래의 기술의 공지 화합물로부터 얻어진 결과 또한 함께 나타내었다.
본 발명에 따른 화합물의 정맥 항트롬빈제 활성은 종래 기술의 공지 화합물의 활성이 2∼16배이다.
* 주 (1) 잔류용액 2.3% HO, (2) 잔류용매 : 2.5% HO, (3) 동결건조 생성물, (4) 에피머의 혼합물,
(a) 용매 : DMSO, (b) 용매 : CHOH, (c) 용매 : THF.
* 주 : (1) 부분입체 이성질체의 혼합물 (a) 용매 : CHCl, (b) 용매 : CHOH.
* 주 : A : 유럽특허 제A-0133103호의 실시예 1에 설명된 비교생성물,
B : 유럽특허 제B-0051023호의 실시예 97에 설명된 비교생성물, (1) : 7.5mg/kg p. o. 의 투여량.
Claims (7)
- 다음 일반식 Ⅱ로 표시되는 화합물 1몰과 다음 일반식 Ⅷa로 표시되는 할로게노아실티옥실로사이드류와 다음 일반식 Ⅷb로 표시되는 아실티옥실로사이드류 중에서 선택된 티옥실로즈 유도체 1.1 내지 1.2몰을, 불활성용매 중에서 산 수용체나 루이스 산 존재하에서 반응시킨 다음, 필요에 따라서 15∼25℃의 실온 내지 반응매체의 환류온도 범위내에서 C1내지 C4의 저급 알코올 중에서, 금속 알코올레이트 존재하에서 탈아세틸화 반응시켜서, 다음 일반식 I로 표시되는 β-D-페닐티옥시로사이드류와 다음 일반식 I 중에서 B가 CHOH를 나타낼 때의 2의 에피머를 제조하는 것을 특징으로 하는 β-D-페닐티옥실로사이드류의 제조방법.
상기 식 I에서, R은 수소원자나 할로겐원자, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고, A는 황원자 또는 산소원자를 나타내며, B는 CH2, CHOH 또는 CO기를 나타내며, Y는 수소원자 또는 아실기를 나타낸다.
상기식 Ⅱ에서, A와 B 및 R은 상기와 같고,
상기식 Ⅷa와 Ⅷb에서, Hal은 Cl 또는 Br과 같은 할로겐 원자를 나타내고, Y는 전체 탄소원자수가 2 내지 5개인 지방족 아실기와 같은 이실기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, A가 S를 나타내는 경우의 상기 일반식 Ⅱ의 화합물은 다음 구조식 Ⅲ으로 표시되는 디메틸아미노티오카바모일 클로라이드와 다음 구조식 Ⅳ로 표시되는 페놀을 강한 염기성 매체내에서 축합반응시켜서 다음 구조식 V로 표시되는 화합물을 제조한 다음, 상기 구조식 V의 화합물을 가열에 의해 재배열 시켜서 다음 구조식 Ⅵ으로 표시되는 화합물을 제조하고, 상기 구조식 Ⅵ의 화합물을 메탄올과 같은 C1내지 C4의 저급알코올 중에서 소디움은 마그네슘메탄 올레이트 같은 금속 알코올레이트로 처리하여 다음 구조식 Ⅶ로 표시되는 티오페놀로서 제조되어짐을 특징으로 하는 방법.
상기 식에서, R과 B는 상기와 같다. - 제1항에 있어서, R은 NO2또는 CN임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, A는 S이고, B는 CHOH 또는 CO임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R은 NO2이고, Y는 H이며, A는 S이며, B는 CHOH임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R은 CN이고, Y는 H이며, A는 S이며, B는 CO임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, R은 CN이고, Y는 H이며, A는 S이며, B는 CHOH임을 특징으로 하는 방법.
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