JP2000515505A - 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トリプシン−様プロテアーゼ、例えばトロンビンの競合阻害剤としてそして特にトロンビンの阻害を必要とする状態（例えば血栓症）の処置または抗凝固剤として有用である式Ｉ （式中、R¹、R²、R³、Ｙ、ｎおよびＢは明細書に記載した意義を有す）の化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としての その使用 発明の分野 本発明は、新規な医薬的に有用な化合物、特にトリプシン−様セリンプロテア ーゼ、殊にトロンビンの競合阻害剤、医薬としてのこれらの化合物の使用、これ らの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する合成経路に関 するものである。 背景 血液凝固は、止血（すなわち、損傷された血管からの血液の喪失の防止）およ び血栓症（すなわち、しばしば血管閉鎖を招く血管中における血餅の形成）に関 連する重要なプロセスである。 凝固は、複雑な酵素反応系の結果である。この反応系における最終工程の一つ は、活性な酵素トロンビンへの酵素前駆体プロトロンビンの変換である。 トロンビンは、凝固において中枢的な役割をはたすことが知られている。それ は、血小板を活性化して血小板凝集を招き、フィブリノーゲンを、自発的にフィ ブリン重合体に重合するフィブリン単量体に変換しそしてこの重合体を架橋して 不溶性フィブリンを形成する第ＸIII因子を活性化する。さらにトロンビンは、 第Ｖ因子および第VIII因子を活性化して、プロトロンビンからのトロンビンの“ 正のフィードバック”生成を導く。 それ故に、トロンビンの有効な阻害剤は、血小板の凝集およびフィブリンの形 成および架橋を阻害することによって、抗血栓活性を示すことが期待される。さ らに抗血栓活性は、正のフィードバック機作の有効な阻害によって増強されるこ とが期待される。 従来の技術 トロンビンの低分子量の阻害剤の初期の開発は、ClaessonによってBlood Coag ul．Fibrinol．（1994）5，411に記載されている。 Blomback等(J．Clin．Lab．Invest．24，suppl．107，59，(1969))は、フィブ リノーゲンＡα鎖に対する開裂部位付近に位置したアミノ酸配列に基づくトロン ビン阻害剤を報告している。これらの発表者等は、論じられているアミノ酸配列 のうち、トリペプチド配列Phe-Val-Arg（P9-P2-P1、以下P3-P2-P1配列として参 照される）がもっとも有効な阻害剤であるということを示唆している。 P1−位にα，ω−アミノアルキルグアニジンを有するジペプチジル誘導体に基 づくトロンビン阻害剤が、米国特許第4,346,078号および国際特許出願WO 93／11 152から知られている。同様な構造的に関連したジペプチジル誘導体もまた報告 されている。例えば、国際特許出願WO 94／29336号は、例えばP1−位にアミノメ チルベンズアミジン、環状アミノアルキルアミジンおよび環状アミノアルキルグ アニジンを有する化合物を開示している。欧州特許出願0 648 780は、例えばP1 −位に環状アミノアルキルグアニジンを有する化合物を開示している。 P1−位に環状アミノアルキルグアニジン（例えば３−または４−アミノメチル −１−アミジノピペリジン）を有するペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害 剤もまた、欧州特許出願0 468 231、0 559 046および0 641 779から知られてい る。 P1−位にアルギニンアルデヒドを有するトリペプチジル誘導体に基づくトロン ビン阻害剤が、欧州特許出願0 185 390においてはじめに開示された。 最近、P3−位において変性されたアルギニンアルデヒドに基づくペプ チジル誘導体が報告されている。例えば、国際特許出願WO 93／18060は、P3−位 におけるヒドロキシ酸を、欧州特許出願0 526 877は、P3−位におけるデス−ア ミノ酸を、そして欧州特許出願0 542 525は、P3−位におけるＯ−メチルマンデ ル酸を開示している。 P1−位における求電子ケトンに基づくセリンプロテアーゼ(例えば、トロンビ ン)の阻害剤もまた知られている。例えば、欧州特許出願0 195 212は、ペプチジ ルα−ケトエステルおよびアミドを、欧州特許出願0 362 002は、フルオロアル キルアミドケトンを、欧州特許出願0 364 344はα，β，δ-トリケト化合物を、 そして欧州特許出願0 530 167はP1−位におけるアルギニンのα−アルコキシケ トン誘導体を開示している。 アルギニンおよびそのイソチオウロニウム類似体のＣ−末端ボロン酸誘導体に 基づくトリプシン−様セリンプロテアーゼの他の構造的に異なる阻害剤も、欧州 特許出願0 293 881から知られている。 最近、ペプチジル誘導体に基づくトロンビン阻害剤が、欧州特許出願0 669 31 7および国際特許出願WO 95／35309、WO 95／23609およびWO 94／29336に開示さ れている。 さらに最近、アミノピリジンおよびアミノピリダジン誘導体に基づくアキラル 性トロンビン阻害剤が、国際特許出願WO 94/20467、WO 96／06832およびWO 96／ 06849に開示されている。さらに最近、他のアキラル性トロンビン阻害剤が、Bio org．Med．Chem．Lett．7，1283(1997)に開示されている。 しかしながらトロンビンのようなトリプシン−様セリンプロテアーゼの有効な 阻害剤への要望がなお残されている。特に、経口で生物学的利用能があり、そし て他のセリンプロテアーゼ以上にトロンビンの阻害において選択的である化合物 が求められている。トロンビンに対して競合阻害活性 を示す化合物は、特に抗凝固剤としてそしてそれ故に、血栓症および関連した疾 患の治療に有用であることが期待される。 発明の開示 本発明によれば、式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩（以下、“本発明の化合物”と称する ）が提供される。 上記式において、 R¹およびR²の一つは、式Ｉａの構造フラグメントを示しそして他はR⁴を示し； Ｚは、ＯまたはN(R⁵)を示し； R³は、OH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁶、C_1-6アルコキシまたはC_1-6 アルキル（後者の２つの基は、場合によっては１個または２個以上のハロゲンま たはヒドロキシ基によって置換されていてもおよび／または終わっていてもよい ）またはN(R⁷)R⁸から選択された１個または２個以上の任意の置換分を示すこと ができ； R⁴は、Ｈ、OH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁶、C_1-6アルコキシまたはC_1-6 アルキル（後者の２つの基は、場合によっては１個または２個以上のハロゲ ンまたはヒドロキシ基によって置換されていてもおよび／ま たは終わっていてもよい）またはN(R⁷)R⁸を示し； Ar¹は、フェニル、C_1-3アルキルフェニル、C_1-3アルキルジフェニル、C_3-7シ クロアルキル、C_1-3−アルキル−C_3-7−シクロアルキル、C_1-3−アルキル−ジ− C_3-7−シクロアルキル、ナフチル、C_1-3アルキルナフチル、チエニル、イミダゾ リルまたはイソオキサゾリル〔これらの基のすべては、OH、ハロゲン、シアノ、 ニトロ、C(O)OR⁶、C_1-6アルコキシまたはC_1-6アルキル（後者の２つの基は場合 によっては１個または２個以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換され ていてもおよび／または終わっていてもよい）またはN(R⁷)R⁸から選択された１ 個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい〕を示し； R⁵は、Ｈ、C_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニル〔後者の３つ の基は、場合によっては、OH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁹、C(O)N(R¹⁰ )R¹¹、P(O)(R¹²)R¹³、P(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷、S(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹、C_1-6 アルコキシまたはC_1-6アルキル(後者の２つの基は、場合によっては１個または ２個以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されていてもおよび／また は終わっていてもよい)またはN(R²⁰)R²¹から選択された１個または２個以上の置 換分によって置換されていてもおよび／または終わっていてもよい〕を示し； Ｙは、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)₂またはN(R²²)を示し； R¹⁰およびR¹¹は、独立して、Ｈ、OR²³、C(O)R²⁴、OC(O)R²⁵、C(O)OR²⁶、C_1-4 アルキル(後者の基は、場合によっては、C_1-4アルキル、OR²⁷、N(R²⁸)R²⁹、C(O) OR³⁰、C(O)N(R³¹)R³²、P(0)(R³³)R³⁴、P(O)(OR³⁵)OR³⁶およびS(O)₂N(R³⁷)R³⁸か ら選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもおよび／ま たは終わっていてもよい)、-(CH₂CH₂O-)_pR³⁹を示すかまたはこれらが結合してい る窒素原子と一緒になってC_4-7窒素− 含有芳香族または非芳香族環（該環は、さらにＯ、ＳおよびN(R⁴⁰)から選択され たヘテロ原子または基（適当な場合）を含有していてもよくそしてC(O)R⁴¹、C(O )OR⁴²またはC(O)N(R⁴³)R⁴⁴から選択された１個または２個以上の置換分によって 置換されていてもよい）を形成し； R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²およびR⁴⁰は、独立して、ＨまたはC_1-6アルキル（後 者の基は、場合によっては、C(O)R⁴⁵、C(O)OR⁴⁶またはC(O)N(R⁴⁷)R⁴⁸から選択さ れた１個または２個以上の置換分によって置換されていてもおよび／または終わ っていてもよい）を示し； それぞれの場合において、R⁶、R⁷およびR⁸は、独立して、ＨまたはC_1-4アルキ ルを示し； R⁹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵ 、R²⁶、R²⁷、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵ 、R⁴⁶、R⁴⁷およびR⁴⁸は、独立して、ＨまたはC_1-4アルキルを示し； ｎは、０、１、２、３または４を示し； ｐは、１、２、３、４、５または６を示し；そして Ｂは、式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅ（式中、X¹およびX²は、独立して、単結合またはCH₂を示す）の構造フラグメン トを示す。 本発明の化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性形 態およびそれらの混合物が本発明の範囲に包含される。 本発明の化合物はまた、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することが でき、そしてそれ故に、光学および（または）ジアステレオ異性を示すことがで きる。ジアステレオ異性体はすべて、普通の技術、例えばクロマトグラフィーま たは分別結晶化を使用して分離することができる。慣用の技術、例えば分別結晶 化またはHPLC技術を使用して、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離す ることによって、種々な立体異性体を単離することができる。このようにする代 わりに、所望の光学的異性体は、適当な光学的に活性な出発物質をラセミ化また はエピマー化を起こさない条件下において反応させることによって、または例え ばホモキラル酸で誘導化し次いでジアステレオマー誘導体を慣用の手段（例えば 、HPLC、シリカ上のクロマトグラフィー）によって分離して製造することができ る。 R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R^{1 8} 、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³² 、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵、R⁴⁶、 R⁴⁷およびR⁴⁸が示すことのできるアルキル基；Ar¹が示すことのできるアルキル フェニル、アルキルジフェニル、アルキルシクロアルキル、アルキルジシクロア ルキルおよびアルキルナフチル基のアルキル部分；R⁵が示すことのできるアルキ ルフェニル基のアルキル部分；およびR³およびR⁴が示すことのできるアルコキシ 基は、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、環状または非環状であること ができる。Ar¹、R⁵、R¹⁰またはR¹¹が、アルキルまたはアルコキシによって置換 または終わっている（適当である場合におけるように）場合は、このような置換 分は、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和、環状または非環状であること ができる。 R³およびR⁴が示すことのできるハロゲンは、弗素、塩素、臭素および沃素を包 含する。Ar¹およびR⁵がハロゲンによって置換されている場合は、このような置 換分は弗素、塩素、臭素および沃素を包含する。 式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅのフラグメント中の炭素原子上の波線は 、フラグメントの結合位置を意味する。 略号は、本明細書の終わりにおいて表示する。 本発明の他の実施態様によれば、 (ａ) R¹が式Ｉａの構造フラグメントを示しそしてR²がR⁴を示し； (ｂ) Ar¹が場合によっては置換されていてもよいフェニルを示し； (ｃ) R⁵が、P(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷またはS(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹によって 置換されていなく； (ｄ) R¹⁰および／またはR¹¹が、Ｈまたは置換されていないC_1-4アルキルを示 し； (ｅ) ＹがＯ、ＳまたはN(R⁵)を示し； (ｆ) Ｂが、式Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの構造フラグメントを示すという条件で 上述したような式Ｉの化合物が提供される。 本発明の他の実施態様によれば、 (ａ) R²が式Ｉａの構造フラグメントを示しそしてR¹がR⁴を示し； (ｂ) Ar¹が場合によっては置換されていてもよいフェニルを示さず； (ｃ) R⁵が、P(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷またはS(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹によって 置換されており； (ｄ) R¹⁰および／またはR¹¹が、Ｈまたは置換されていないC_1-4アルキルを示 さず； (ｅ) Ｙが、S(O)またはS(O)₂を示し； (ｆ) Ｂが式Ｉｅの構造フラグメントを示すという条件で、上述したよ うな式Ｉの化合物が提供される。 Ｂが、式Ｉｂ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｃ（後者のフラグメントにおいて、X¹およ びX²は両方CH₂を示す）の構造フラグメントを示す場合は、本発明の好ましい化 合物は、ｎが２を示す化合物を包含する。 式Ｉの好ましい化合物は R¹が、式Ｉａの構造フラグメントを示しそしてR²がR⁴を示し； Ｚが、ＯまたはN(R⁵)(後者の場合においてR⁵はC(O)N(R¹⁰)R¹¹によって置換さ れたC_1-6アルキルを示す）を示し； R³が存在しないかまたはメチル、塩素またはメトキシを示し； Ar¹が置換されたフェニルを示し； ＹがＯを示し； ｎが２を示し； Ｂが式Ｉｂの構造フラグメントを示す化合物を包含する。 本発明の好ましい化合物は、実施例１〜55の化合物を包含する。 製造 また、本発明によれば、式Ｉの化合物の製法が提供されるそして該製法は、 (ａ) 例えば、適当な塩基（例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン） および適当な溶剤（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチ ルホルムアミド）の存在下において０〜100℃で、式II （式中、R¹、R²、R³およびＹは上述した通りである）の化合物を、式III L¹-(CH₂)_n-B III 〔式中、L¹は適当な脱離基（例えば、塩素、臭素、沃素、メシレート、トリフレ ートまたはアリールスルホネート）を示しそしてｎおよびＢは上述した通りであ る〕の化合物と反応させ； (ｂ) 例えば、適当な塩基（例えばピリジンまたは重炭酸ナトリウム）および 必要である場合は適当な有機溶剤の存在下において当業者によく知られている条 件下で、式IV （式中、R^1aおよびR^2aの一つは、ZHを示しそして他はR⁴を示しそしてＺ、R³、R⁴ 、Ｙ、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物を、式Ｖ L²-SO₂-Ar¹ Ｖ （式中、L²は適当な脱離基（例えば塩素）でありそしてAr¹は上述した通りであ る）の化合物と反応させ； (ｃ) ＹがＯまたはＳを示す式Ｉの化合物を製造するために、例えば適当なカ ップリング系（例えばジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホス フィン）および適当な有機溶剤（例えばテトラヒドロフラン）の存在下において 室温でまたは室温以下の温度で、式VI （式中、Y^aはＯまたはＳを示しそしてR¹、R²およびR³は上述した通りであ る）の化合物を式VII HO-(CH₂)_n-B VII （式中、ｎおよびＢは上述した通りである）の化合物と反応させ； (ｄ) Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物を製造す るために、適当な有機溶剤（例えばメタノールまたはエタノール）の存在下にお いて例えば室温で、式VIII （式中、B¹は1,4−フェニレンまたは1,4−シクロヘキシレンを示しそしてR¹、R² 、R³、Ｙおよびｎは上述した通りである）の化合物を、アンモニアガスと反応さ せ； (ｅ) Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物を製造す るために、適当な還元剤（例えばPd／CまたはTiCl₃の存在下における例えば接触 水素添加による）および適当な有機溶剤の存在下において、式IX （式中、R¹、R²、R³、Ｙ、ｎおよびB¹は上述した通りである）の化合物を還元し ； (ｆ) Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物を製造す るために、例えば適当な触媒（例えばトリメチルアルミニウム）お よび適当な有機溶剤(例えば、トルエン)の存在下において還流下で式Ｘ （式中、R¹、R²、R³、Ｙ、ｎおよびB¹は上述した通りである）の化合物を塩化ア ンモニウムと反応させ； (ｇ) ＹがS(O)またはS(O)₂を示す式Ｉの化合物を製造するために、適当な量 の適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸または過沃素酸ナトリウム）お よび適当な有機溶剤の存在下において、ＹがＳを示す式Ｉの相当する化合物を酸 化し； (ｈ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵が場合によっては置換されていてもよいC_1-6 アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニルを示す式Ｉの化合物を製造する ために、例えば適当な塩基（例えば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）およ び適当な有機溶剤（例えばDMF）の存在下において、ＺがNHを示す式Ｉの相当す る化合物を式XI L²-R^5a XI （式中、R^5aは場合によっては置換されていてもよいC_1-6アルキル、フェニルま たはC_1-3アルキルフェニルを示しそしてL²は上述した通りである）の化合物と反 応させ； (ｉ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵がC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキ ルフェニル（これらの基のすべては、C(O)N(R¹⁰)R¹¹によって置換されおよび／ または終わっている）を示す式Ｉの化合物を製造するために、例えば、（R⁹がＨ を示す場合においては）適当なカップリング系（例えば、DCC／HOBtまたはEDC／ HOBt）および適当な有機溶剤（例えばDMFまたはア セトニトリル）の存在下において、または、(R⁹がC_1-4アルキルを示す場合にお いては）適当な有機溶剤（例えばMeOHまたはアセトニトリル）の存在下において 室温で、R⁵がC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニル〔これらの基 のすべては、C(O)OR⁹（式中、R⁹は上述した通りである）によって置換されおよ び／または終わっている〕を示す式Ｉの相当する化合物を式XII HN(R¹⁰)R¹¹ XII （式中、R¹⁰およびR¹¹は上述した通りである）の化合物と反応させ； (ｊ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵がC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキ ルフェニル（これらの基のすべては、C(O)OHによって置換されおよび／または終 わっている）を示す式Ｉの化合物を製造するために、当業者によく知られている 条件下で、R⁵がC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニル（これらの 基のすべては、C(O)OR⁹によって置換されおよび／または終わっておりそしてR⁹ はC_1-4アルキルを示す）を示す式Ｉの相当する化合物を加水分解し；または (ｋ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵が(CH₂)₂C(O)OR⁹を示しそしてR⁹が上述した通 りである式Ｉの化合物を製造するために、例えば、触媒量の適当な有機酸（例え ば酢酸）の存在下において還流することによって、R⁵がＨを示す式Ｉの相当する 化合物を、式ＸIII CH₂=CH-C(O)OR⁹ ＸIII （式中、R⁹は上述した通りである）の化合物と反応させることからなる。 式IIおよびVIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において既 知であるかまたは既知の技術を使用して入手することができる。例えば、式IIお よびVIの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ｂ))に対して上述した条件 と同様な条件下で、式ＸIV （式中、Y^bは適当な場合におけるようなＹまたはY^aを示しそしてR^1a、R^2aおよび R³は上述した通りである）の化合物を、上述した式Ｖ化合物と反応させることに よって製造することができる。 式IIIおよびVIIの化合物は、商業的に入手することができるか、文献において 既知であるかまたは既知の技術を使用して入手することができる。例えば、Ｂが 式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式IIIおよびVIIの化合物は、例えば 式Ｉの化合物の合成(方法(ｄ))に対して上述した条件と同様な条件下で、式ＸＶ L³-(CH₂)_n-B¹-C(NH)OCH₂CH₃ ＸＶ （式中、L³は適当である場合L¹またはOHを示しそしてｎおよびB¹は上述した通り である）の相当する化合物をアンモニアガスと反応させることによって製造する ことができる。 式IVの化合物は、例えば、式Ｉの化合物の合成(方法(ａ))に対して上述した条 件と同様な条件下で、式ＸIV（式中、Y^bはＹを示しそしてＹは上述した通りであ る）の化合物を上述した式IIIの化合物と反応させることによって製造すること ができる。 ＹがＯまたはＳを示す式IVの化合物は、別法として例えば、式Ｉの化合物の合 成(方法(ｃ))に対して上述した条件と同様な条件下で、式ＸIV（式中、Y^bはY^aを 示しそしてY^aは上述した通りである）の化合物を式VIIの化合物と反応させるこ とによって製造することができる。 Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式IVの化合物は、例え ば、式Ｉの化合物の合成(方法(ｄ))に対して上述した条件と同様な条件下で、式 ＸVI （式中、R^1a、R^2a、R³、Ｙ、ｎおよびB¹は上述した通りである）の化合物とアン モニアガスと反応させることによって製造することができる。 Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式IVの化合物はまた、別法と して式Ｉの化合物の合成(方法(ｅ))に対して上述した条件と同様な条件下で、式 ＸVII （式中、R^1a、R^2a、R³、Ｙ、ｎおよびB¹は上述した通りである）の化合物を還元 することによって製造することができる。 式VIII、ＸＶおよびＸVIの化合物は、例えば室温でまたは室温以下の温度（例 えば０℃）で、上述した式Ｘの相当するシアノベンゼン（式VIIIの化合物に対し て）、式ＸVIII L³-(CH₂)_n-B¹-CN ＸVIII （式中、L³、ｎおよびB¹は上述した通りである）の相当するシアノベンゼン(式 ＸＶの化合物に対して)または式ＸIX （式中、R^1a、R^2a、R³、Ｙ、ｎおよびB¹は上述した通りである）の相当するシア ノベンゼン（式ＸVIの化合物に対して）を、HCl(ガス)およびエタノールと反応 させることによって製造することができる。 式IXおよびＸVIIの化合物は、例えば適当な塩基（例えばトリエチルアミン） および適当な有機溶剤（例えばエタノール）の存在下において40℃でまたは40℃ 付近の温度で、上述したような式ＸまたはＸIX（適当である場合）の化合物をヒ ドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。 式Ｘの化合物は、例えば、式Ｉの化合物の合成(方法(ｂ))、式IIおよび式VIの 化合物の合成に対して上述した条件と同様な条件下で、上述した式ＸIXの化合物 を上述した式Ｖの化合物と反応させることによって製造することができる。 式Ｘの化合物は、別法として例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ａ))に対して上 述した条件と同様な条件下で、上述した式IIの化合物を式ＸＸ L¹-(CH₂)_n-B¹-CN ＸＸ （式中、L¹、ｎおよびB¹は上述した通りである）の化合物と反応させることによ って製造することができる。 ＹがＯまたはＳを示す式Ｘの化合物はまた、例えば、式Ｉの化合物の合成(方 法(ｃ))に対して上述した条件と同様な条件下で、上述した式VIの化合物を式Ｘ ＸＩ HO-(CH₂)_n-B¹-CN ＸＸＩ （式中、ｎおよびB¹は上述した通りである）の化合物と反応させることによって 製造することができる。 式ＸIVXの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ａ))に対して上述した 条件と同様な条件下で、式ＸIV（式中、Y^bはＹを示しそしてＹは上述した通りで ある）の化合物を上述した式ＸＸの化合物と反応させることによって製造するこ とができる。 ＹがＯまたはＳを示す式ＸIXの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ｃ ))に対して上述した条件と同様な条件下で、式ＸIV（式中、Y^bはY^aを示しそして Y^aは上述した通りである）の化合物を、上述した式ＸＸＩの化合物と反応させる ことによって製造することができる。 ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵が場合によっては置換されていてもよいC_1-6アルキ ル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニルを示す式II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、 ＸIV、ＸVI、ＸVIIおよびＸIXの化合物は、例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ｈ) )に対して上述した条件と同様な条件下で、ＺがNHを示す式II、IV、VI、VIII、I X、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIまたはＸIXの相当する化合物（適当である場合）を、 上述した式XIの化合物と反応させることによって製造することができる。 ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵がすべての場合においてC(O)N(R¹⁰)R¹¹によって置換 されおよび／または終わっているC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフ ェニルを示す式II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIおよびＸIXの化 合物はまた、例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ｉ))に対して上述した条件と同様 な条件下で、R⁵がすべての場合において、C(O)OR⁹によって置換されおよび／ま たは終わっているC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニルを示す式 II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIまたはＸIXの相当する化合物(適 当である場合)を、上述 した式XIIの化合物と反応させることによって製造することができる。 ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵がすべての場合において、C(O)OHによって置換され および／または終わっているC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニ ルを示す式II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIおよびＸIXの化合物 はまた、当該技術に精通せし者によく知られている条件下で、R⁵がすべての場合 においてC(O)OR⁹(式中、R⁹はC_1-4アルキルを示す)によって置換されおよび／ま たは終わっているC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニルを示す式 II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIまたはＸIXの相当する化合物(適 当である場合)を加水分解することによって製造することができる。 ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵が(CH₂)₂C(O)OR⁹を示しそしてR⁹が上述した通りであ る式II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIおよびＸIXの化合物はまた 、別法により例えば式Ｉの化合物の合成(方法(ｋ))に対して上述した条件と同様 な条件下で、R⁵がＨを示す式II、IV、VI、VIII、IX、Ｘ、ＸIV、ＸVI、ＸVIIま たはＸIXの相当する化合物（適当である場合）を、上述した式ＸIIIの化合物を 反応させることによって製造することができる。 式Ｖ、ＸI、XII、ＸIII、ＸIV、ＸVIII、ＸＸおよびＸＸＩの化合物は、商業 的に入手することができるか、文献において公知であるかまたは既知の技術を使 用して入手することができる。例えば、R^1aおよび（または）R^2aがNH₂を示す式 ＸIVの化合物は、当該技術に精通せし者によく知られている条件下における相当 するニトロベンゼンの還元によって製造することができる。同様に、R^1aおよび （または）R^2aがOHを示す式ＸIVの化合物は、当該技術に精通せし者によく知ら れている条件下における相当するアルコキシベンゼンの加水分解によって製造す ることができる。R^1aおよび（または）R^2aがNH₂またはOHを示す式IV、ＸVI、ＸV IIおよびＸIXの化合物もまた、 これらの技術によって相当するニトロベンゼンまたはアルコキシベンゼン（適当 である場合）から製造することができる。 式Ｉ、II、IV、Ｖ、VI、VIII、IX、Ｘ、XI、XII、ＸIV、ＸVI、ＸVIIおよびＸ IXの化合物中の芳香族および（または）非芳香族の炭素環式および（または）複 素環式環上の置換分は、当業者によく知られている技術によって相互変換するこ とができる。 本発明の化合物は、普通の技術を使用して、反応混合物から単離することがで きる。 当業者によって理解されるように、上述した方法において、中間体化合物の官 能基は、保護基によって保護されることが必要である。 保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ、アミジノ、グアニジ ノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシに対する適当な保護基は、トリアル キルシリルおよびジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリ ル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロ ピラニルを包含する。隣接する炭素原子に結合しているヒドロキシ基に対する適 当な保護基は、0,0'−イソプロピリデンを包含する。アミノ、アミジノおよびグ アニジノに対する適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジル オキシカルボニルを包含する。アミジノおよびグアニジノ窒素は、モノ−または ジ−保護することができる。カルボン酸に対する適当な保護基は、C_1-6アルキル またはベンジルエステルを包含する。 官能基の保護および脱保護は、反応工程の前また後に行うことができる。 保護基は、当業者によく知られている技術によっておよび以下に記載するよう にして除去することができる。 保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”J W F McOmie ，Plenum Press(1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”、 2nd edition，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)に詳述され ている。 また、当業者に理解されるように、式Ｉの化合物の“保護された誘導体”は、 最終の脱保護工程の前に形成することができる。これらの誘導体はそれ自体で薬 理学的活性を有していないけれども、式Ｉの化合物の“保護された誘導体”のあ るものは、非経口的または経口的に投与しそしてその後、体内で代謝して薬理学 的に活性である本発明の化合物を形成することができる。それ故に、このような 誘導体は、“プロドラッグ”として記載することができる。式Ｉの化合物のプロ ドラッグはすべて本発明の範囲に包含される。 医薬的使用 本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているために有用である。それ故に、 これらの化合物は医薬として使用される。 すなわち、本発明の更なる態様によれば、医薬として使用するための本発明の 化合物が提供される。 特に、本発明の化合物は、例えば以下に記載する試験において証明されるよう に、トロンビンの強力な阻害剤である。 すなわち、本発明の化合物は、トロンビンの阻害を必要とする状態に有用であ ることが期待される。 すなわち、本発明の化合物は、ヒトを包含する動物の血液および組織における 血栓症および凝固性亢進（hypercoagulability）の治療または予防に使用される 。 凝固性亢進が血栓−塞栓疾患を招くということは知られている。挙げることの できる凝固性亢進および血栓−塞栓疾患と関連がある状態は、活性化プロティン Ｃ抵抗、例えば第Ｖ因子−突然変異（第Ｖ因子Leiden）および抗トロンビンIII 、プロティンＣ、プロティンＳ、ヘパリン補因子IIにおける先天性または後天性 欠損を包含する。凝固性亢進および血栓−塞栓疾患と関連があることが知られて いる他の状態は、循環抗燐脂質抗体（ループス抗凝固因子）、ホモシスティン血 症、ヘパリン誘発血小板減少およびフィブリン溶解における欠損を包含する。す なわち、本発明の化合物は、これらの状態の治療的処置および（または）予防的 処置に使用することができる。 さらに、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患に おける凝固性亢進（hypercoagulability）の徴候なしに望ましくない過剰のトロ ンビンがある場合の状態の治療に使用される。 挙げることのできる特定の疾患状態は、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓 症（例えば心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に基づく発作および末梢動脈血栓症 における）および普通、動脈細動中の心房からのまたは経壁心筋梗塞後の左心室 からの全身性塞栓症の治療的および（または）予防的処置を包含する。 さらに、本発明の化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈拡張術(PTA)および冠 動脈バイパス手術後の再閉塞（すなわち血栓症）の予防；マイクロサージェリー および一般的な血管手術後の再血栓症の阻止に利用されることが予期される。 さらなる薬効としては、細菌、多発性外傷、中毒または他の何れかの機序によ って起こる多発性血管内凝固の治療的および（または）予防的処置；血液が体中 の異物表面、例えば血管移植片、血管ステント、血管カテ ーテル、機械的および生物学的人工弁または他の何れかの医薬器具と接触する場 合の抗凝固処置；および血液が例えば心臓−肺器械を使用した心臓血管の手術ま たは血液透析における場合に体外の医療器械と接触する場合の抗凝固処置を包含 する。 凝固プロセスに対する作用のほかに、トロンビンは多数の細胞（例えば、好中 球、線維芽細胞、内皮細胞および平滑筋細胞）を活性化することが知られている 。それ故に、本発明の化合物はまた、特発性および成人呼吸窮迫症候群、放射線 による処置または化学療法後の肺線維症、敗血症性ショック、敗血症、限定する ものではないが、浮腫を包含する炎症性応答、急性または慢性アテローム性動脈 硬化症、例えば冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患、再潅流損傷および経皮 経管冠動脈拡張術(PTA)後の再狭窄の治療的および（または）予防的処置に適し ている。 トリプシンおよび（または）トロンビンを阻害する本発明の化合物はまた、膵 炎の治療にも有用である。 本発明の更なる態様によれば、トロンビンの阻害を必要とする場合の状態を処 置する方法が提供される。この方法は、本発明の化合物またはその医薬的に許容 し得る塩の有効量を、このような状態にかかっているまたはこのような状態に敏 感な患者に投与することからなる。 本発明の化合物は、普通医薬的に許容し得る投与形態の遊離塩基または医薬的 に許容し得る非毒性の有機または無機酸付加塩として活性化合物を含有する医薬 製剤の形態で、経口的に、静脈内的に、皮下的に、口腔的に、直腸的に、皮膚的 に、鼻的に、気管的に、気管支的に、何れかの他の非経口的経路によってまたは 吸入を経て投与することができる。処置される疾患および患者および投与の経路 によって、組成物は種々の投与量で投与することができる。 本発明の化合物はまた、異なる作用機序を有する抗血栓剤、例えば、抗血小板 剤アセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル、トロンボキサン受容体 および（または）シンセターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト 、プロスタサイクリン模倣物およびホスホジエステラーゼ阻害剤およびADP−受 容体(P₂T)アンタゴニストとの組み合わせておよび／または一緒に投与すること ができる。 さらに、本発明の化合物は、血栓疾患、特に心筋梗塞の処置において、血栓崩 壊剤、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然の、組換えまたは変性 した）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソイル化 プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体(APSAC)、動物の 唾液腺プラスミノーゲンアクチベーターなどとの組み合わせておよび／または一 緒に投与することができる。 すなわち、本発明の更なる態様によれば、医薬的に許容し得る補助剤、稀釈剤 または担体と混合した本発明の化合物を含有する医薬処方が提供される。 ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な一日当りの投与量は、経口 的投与においては体重１kg当り約0.001〜100mgそして非経口的投与においては体 重１kg当り約0.001〜50mgである。 本発明の化合物は、従来の技術において知られている化合物よりも、より有効 であり、毒性がより低く、より長く作用し、より広い範囲の活性を有し、より強 力であり、副作用がより少なく、より容易に吸収されまたは従来の技術において 知られている化合物よりもすぐれた他の有用な薬理学的性質を有しているという 利点を有している。 生物学的試験試験Ａ トロンビン凝固時間(TT)の測定 pH7.4の緩衝溶液100μｌおよび阻害剤溶液100μｌ中のヒトのトロンビン(T676 9、Sigma Chem Co)を、１分間インキュベートした。それから、プールした正常 なクエン酸塩添加したヒトの血漿100μｌを加えそして凝固時間を自動装置（KC1 0、Amelung）において測定した。 凝固時間（秒）を、阻害剤濃度に対してプロットしそしてIC₅₀TTを補間法によ って測定した。 IC₅₀TTは、ヒトの血漿に対するトロンビン凝固時間を２倍にする試験における 阻害剤の濃度である。試験Ｂ 色素形成自動検査によるトロンビン阻害の測定 トロンビン阻害剤の力価は、96−ウェルハーフボリュームマイクロタイタープ レート（Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690）を使用して、Plato 3300 自動マイクロプレートプロセッサー（Rosys AG，CH-8634,Hombrechtikon，Switz erland）において、色素形成基質法により測定した。DMSO（72μｌ）中の試験物 質の原溶液(１ミリモル／Ｌ)を、DMSOで連続的に稀釈〔１：３(24＋48μｌ)〕し て10種の異なる濃度を得、そしてこれらを検査における試料として分析した。試 験試料２μｌを、検査緩衝液124μｌで稀釈し、検査緩衝液中の色素形成基質溶 液（S-2366，Chromogenix,Molndal，Sweden）12μｌそして最後に、検査緩衝液 中のα−トロンビン溶液（ヒトのα−トロンビン、Sigma Chemical Co）12μｌ を加えそして試料を混合した。最終の検査濃度は、試験物質0.00068〜13.3μモ ル／Ｌ、S-2366 0.30ミリモル／Ｌ、α−トロンビン0.020 NIHU／mlであった。3 7℃における40分のインキュベーション中の線状吸収増加を、阻害剤なしのブラ ンクに比較して、試験試料の阻害％の計算に使用した。トロンビン活 性の50％の阻害を起こす阻害剤濃度に相当するIC₅₀−自動値を、log使用量対阻 害％曲線から計算した。試験Ｃ ヒトのトロンビンに対する阻害係数Kiの測定 Ki測定は、Cobas Bio遠心分析器（Roche，Basel，Switzerland）上で37℃で実 施した色素形成基質法を使用して行った。試験化合物の種々の濃度を使用してヒ トのα-トロンビンをインキュベーションした後の残留酵素活性を、３種の異な る基質濃度で測定しそして405nmにおける光学吸収の変化として測定した。 試験化合物の溶液（100μｌ；普通BSA 10g／Ｌを含有する緩衝液または食塩水 中の溶液）を、BSA(10g／Ｌ)を含有する検査緩衝液（pH7.4のトリス−HCl 0.05 モル／Ｌ、NaClで調節されたイオン強度0.15）中において、ヒトのα−トロンビ ン（Sigma Chemical Co）200μｌと混合しそしてCobas Bioにおいて試料として 分析した。水20μｌと一緒に試料60μｌを、検査緩衝液中の基質S-2238（Chromo genix AB Molndal，Sweden）320μｌに加えそして吸収変化（ΔＡ／分）を監視 した。S-2238の最終濃度は、16、24および50μモル／Ｌでありそしてトロンビン の最終濃度は0.125 NIHU／mlであった。 定常状態反応速度を使用して、ディクソンプロット、すなわち、阻害剤濃度対 １／(ΔＡ／分)の図を構成した。可逆的な競合阻害に対して、異なる基質濃度に 対するデータ点は、典型的に、Ｘ＝−Kiにおいて２点間で切りとった直線を形成 する。試験Ｄ 活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)の測定 APTTはStagoによって製造された試薬PTT Automated 5を使用して、プー ルした正常なヒトのクエン酸塩添加した血漿において測定した。阻害剤を血漿に 加え（血漿90μｌに対して阻害剤溶液10μｌ）次いで試薬および塩化カルシウム 溶液を加えそしてAPTTを、試薬生産者の使用説明書に従い、凝固分析器KC 10(Am elung)を使用して、混合物中で測定した。凝固時間(秒)を、血漿中の阻害剤濃度 に対してプロットしそしてIC₅₀APTTを、補間法によって測定した。 IC₅₀APTTは、活性化部分トロンボプラスチン時間を２倍にしたヒトの血漿にお ける阻害剤の濃度として定義される。試験Ｅ 生体外(ex vivo)のトロンビン時間の測定 本発明の化合物の経口的または非経口的投与後のトロンビンの阻害を、実験の １日または２日前に頸動脈から血液試料を採取するためのカテーテルをつけた意 識のあるラットで検査した。実験の日に、血液試料を化合物の投与後の決められ た時間において、クエン酸ナトリウム溶液（１Ｌ当り0.13モル）１部および血液 ９部を含有するプラスチック管に取り出した。この管を遠心分離して血小板に乏 しい血漿を得た。この血漿を以下に記載するようなトロンビン時間の測定に使用 した。 クエン酸塩を添加したラットの血漿100μｌを、食塩溶液(0.9％)100μｌで稀 釈しそして血漿凝固を、緩衝溶液(pH7.4)100μｌ中のヒトのトロンビン(T6769、 Sigma Chem．Co，USA)の添加によって開始した。凝固時間は自動装置(KC 10、Am elung，Germany)において測定した。 本発明を以下の実施例によって説明する。 実施例 一般的実験的操作 質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを具備したFinnigan MAT TSQ 700トリプル四重極質量分析計（FAB-MS）およびエレクトロスプレーイ ンターフェースを具備したVG Platform II質量分析計(LC-MS)上で記録した。¹H NMRおよび¹³C NMR測定は、それぞれ300.13、399.96、499.82および599.94MHzの¹ H周波数およびそれぞれ75.46、100.58、125.69および150.88MHzの¹³C周波数で操 作するBRUKER ACP 300およびVarian UNITY+400、500および600スペクトロメータ ー上で遂行した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（230〜400メッ シュ）上で実施した。分取用HPLCは、UV検出器（270〜280nm）を使用して、10〜 50ml／分の流速で逆相カラム（250mm、20または50mm；５〜７μＭ相クロマシル Ｃ８）上で遂行した。 実施例 １ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ベ ンゼンスルホンアミド×HCl （ｉ） ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシベンゼン アミノ−３−ヒドロキシベンゼン(5.46ｇ；50ミリモル）を、THF(50ml)に溶解 しそしてジ−ｔ−ブチルジカーボネート（12.0ｇ；55ミリモル）を、室温で加え た。溶液を60℃で２時間加熱し、溶剤を蒸発しそして残留物をEtOAc（150ml）に 溶解した。EtOAc−相を、１Ｍ KHSO₄ ２×20ml、水１×20ml、ブライン１×20ml で洗浄しそしてそれから乾燥（MgSO₄）した。溶剤を蒸発して無色の油11.74ｇを 得、これをCH₂Cl₂：MeOH：石油エーテルから結晶化させて、白色の結晶として標 記化合物9.1ｇ（87％）を得た。 （ii） ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル ）エトキシ〕ベンゼン 窒素の雰囲気下のTHF（50ml）中のｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３− ヒドロキシベンゼン（418.5mg；２ミリモル；上記工程（ｉ）から）、トリフェ ニルホスフィン（629.5mg；2.4ミリモル）および２−（４−シアノフェニル）エ タノール（353.2mg；2.4ミリモル）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート （518mg；３ミリモル）を加えそして混合物を１週間撹拌した。氷冷水を加えそ してTHFを蒸発により除去した。残留する水相をEtOAcで３回抽出した。合した有 機相を0.2Ｍ NaOHで２回そしてブラインで１回洗浄しそしてそれから乾燥（Na₂S O₄）した。蒸発し次いでトルエン：EtOAc（100：０、90：10、80：20および60： 40）の段階的勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して、標記化合 物300mg(44％)を得た。 （iii）アミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕ベンゼン×HCl ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−(４−シアノフェニル)エトキ シ〕ベンゼン（300mg；0.89ミリモル；上記工程（ii）から）を、予め室温でHCl （ガス）で飽和したEtOAcに溶解しそして１時間撹拌した。溶剤および過剰のHCl （ガス）を蒸発して標記化合物231mg（94％）を得た。 （iv） Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝ベンゼ ンスルホンアミド ピリジン（２ml）中のアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕 ベンゼン×HCl（231mg；0.84ミリモル；上記工程(iii)から）の冷却（氷：水温 度）溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（119μｌ；0.93ミリモル）を加えそして 混合物を室温に到達させそして３日間撹拌した。ピリジンを蒸発によって除去し そして残留物を水とEtOAcとの間に分配した。相を分離しそして水相をEtOAcで２ 回抽出しそして合した有機相を、１Ｍ KHSO₄、ブラインで１回洗浄しそして乾燥 （Na₂SO₄）した。溶剤を蒸発しそして残留物を、溶離剤としてトルエン：Et0Ac( 100：０、90：10、80：20、60：40および40：60）の段階的勾配を使用して、フ ラッシュクロマトグラフィーによって精製して標記化合物277mg（87％）を得た 。 LC-MS 377(M-1)^- （v） Ｎ−｛３−〔２−(４−エトキシイミノメチルフェニル)エトキシ〕 フェニル}ベンゼンスルホンアミド×HCl HCl（ガス）のおだやかな流れを、温度が０℃で安定化されるまで、無水のEtO H（10ml）中のＮ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝ ベンゼンスルホンアミド(257mg；0.68ミリモル；上記工程(iv)から)の冷却（０ ℃）溶液に通した。混合物を室温に到達させそしてこの温度で24時間撹拌した。 溶剤を蒸発して定量的収量で標記化合物を得た。 （vi） Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェ ニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl Ｎ−｛３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル ｝ベンゼンスルホンアミド×HCl（313mg；0.68ミリモル；上記工程(ｖ)から）を 、メタノールに溶解し、アンモニアガスで飽和しそして室温で３日間撹拌した。 沈澱が形成された。Et₂O 0.5mlの添加後、混合物を冷凍器中に一夜入れる。沈澱 を濾過によって集めそして濾過ケーキを、冷却したMeOH（１ml）およびEt₂O(３m l)で洗浄した。結晶を乾燥しそしてMeOH（８ml）に加えてスラリーを形成させた 。HCl（ガス）で飽和したMeOHを、溶液が透明になるまで加えそして容量を濃縮 して２〜３ｍｌにする。Et₂O（20ml）を加えて沈澱を形成させ、これを濾過しそ して真空中で乾燥して標記化合物169mg（57％）を得た。 FAB-MS 396(M+1)⁺ 実施例 ２ ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキ シ〕−５−メチル｝フェニルエステル×HCl （ｉ）ベンゼンスルホン酸−（３−ヒドロキシ−５−メチル）フェニルエステル 塩化べンゼンスルホニル(6.36ｇ；36ミリモル)を、3,5−ジヒドロキシトルエ ン×H₂O（4.26ｇ；30ミリモル）、飽和水性NaHCO₃（70ml）およびEt₂O（50ml） のよく撹拌した混合物に加えそして混合物を、室温で19時間撹拌した。Et₂O（50 ml）を加えそして有機層を分離し、集めそして蒸発して粉末7.05gを得た。この 粗製物質を、EtOAc：ヘプタン（30ml：300ml）から再結晶して標記化合物4.36ｇ （55％）を得た。 FAB-MS 265(M+1)⁺ （ii）ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕− ５−メチル｝フェニルエステル ジエチルアゾジカルボキシレート（1.74ｇ；10ミリモル）を、５分にわたって 、室温でTHF（25ml）中のトリフェニルホスフィン(2.62ｇ；10ミリモル)、２− （４−シアノフェニル）エタノール（1.47ｇ；10ミリモル）およびベンゼンスル ホン酸−（３−ヒドロキシ−５−メチル）−フェニル エステル（2.64ｇ；10ミリモル；上記工程（ｉ）から）の撹拌溶液に加えた。撹 拌をさらに17時間つづけ、THFを蒸発しそして残留物をEtOAc(150ml)に溶解した 。有機相を１Ｍ NaOH ２×25ml、１Ｍ KHSO₄ １×25ml、ブライン１×10mlで洗 浄しそして乾燥(MgSO₄)した。溶剤を蒸発して油9.09gを得た。トルエン：EtOAc （100：０、20：１および10：１）の段階的勾配を使用してフラッシュクロマト グラフィーによって精製して、白色の粉末として標記化合物2.79ｇ（71％）を得 た。 FAB-MS 394(M+1)⁺ （iii）ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニ ル）エトキシ〕−５−メチル｝フェニルエステル×HCl EtOH(25ml)を、５℃に冷却しそしてHCl(ガス)のおだやかな流れを、飽和まで 導入した。ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エステル 〕−５−メチル｝フェニルエステル（590mg：1.5ミリモル；上記工程（ii）から ）を、冷却溶液に一度に加えそして混合物を室温に到達させそして一夜撹拌した 。溶剤および過剰のHCl(ガス)を蒸発して、定量的収率で標記化合物を得た。 （iv）ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル） エステル〕−５−メチル｝フェニルエステル×HCl ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エ トキシ〕−５−メチル｝フェニルエステル×HCl（1.5ミリモル；上記工程(iii) から）を、予めアンモニアで飽和したMeOHに溶解しそして反応混合物を、室温で 24時間撹拌した。溶剤および過剰のアンモニアを蒸発しそして残留物を、MeOH（ ５ml）に溶解した。MeOH中の1.77Ｍ HCl（ガス）６mlを、加えそして溶液を濃縮 して約３mlにした。Et₂O（60ml）を加えて標記化合物の塩酸塩を沈澱させた。容 量を45mlに減少しそして混合物を２日間冷凍器中に入れた。濾過によって沈澱を 集め次いで真空中で乾燥して、白色の粉末として純粋な標記化合物575mg（上記 ニトリルから計算して86％）を得た。 FAB-MS 411(M+1)⁺ 実施例 ３ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− ２−クロロベンゼンスルホンアミド×HOAc （ｉ）ニトロ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕ベンゼントリフェ ニルホスフィン（11.3g；43.1ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレー ト(7.5g；43ミリモル)を、窒素下０℃で、THF(250ml)に溶解した。５分後に、３ −ニトロフェノール（5.00ｇ；35.9ミリモル）および２−（４−シアノフェニル ）エタノール(6.3ｇ；43ミリモル)を加えた。冷却浴を除去しそして混合物を室 温で２日間撹拌した。新しいバッチを上述したように製造しそして２つを処理前 に合した。水を加えそしてTHFを蒸発した。混合物をEtOAcで抽出しそして有機相 を水性0.2Ｍ NaOHお よびブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして溶剤を真空中で除去した。フラ ッシュクロマトグラフィー（SiO₂；トルエン）により精製しそしてCH₂Cl₂：EtOH から再結晶して、標記化合物3.07g（32％）を得た。 （ii）アミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕ベンゼンニトロ− ３−〔２−(４−シアノフェニル)エトキシ〕ベンゼン(3.0ｇ；11.2ミリモル；上 記工程(ｉ)から）およびNH₄Cl（2.9ｇ；55ミリモル）を、EtOH(40ml)およびH₂O （10ml）の混合物に溶解しそして加熱還流した。鉄粉(3.0ｇ；55ミリモル)を加 えそして加熱を１時間つづけた。混合物を濾過し、真空中で濃縮しそして水とCH₂ Cl₂との間に分配した。分離後、水性相をCH₂Cl₂で抽出した。合した有機相を乾 燥(MgSO₄)しそして溶剤を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；９ ：１のトルエン：EtOAc）により精製して、標記化合物2.26ｇ（85％）を得た。 LC-MS 239(M+1)⁺ （iii） Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝−２ −クロロベンゼンスルホンアミド ピリジン（0.255ml；3.15ミリモル）を、CH₂Cl₂(４ml)中のアミノ−３−〔２ −（４−シアノフェニル）エトキシ〕ベンゼン（0．15g；0.629ミリモル；上記 工程（ii）から）および塩化２−クロロベンゼンスルホニル（0.173ml；0.818ミ リモル）の撹拌溶液に加えた。室温で45分後に、溶剤を真空中で除去した。微量 のピリジンを除去するために、EtOHを加えそし て蒸発した。残留物を水とEtOAcとの間に分配した。有機層を0.1Ｍ水性HClおよ びブラインで洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)しそして溶剤を真空中で除去した。フラッシ ュクロマトグラフィー（SiO₂；トルエン：EtOAc(１：10〜９：11)）によって精 製して、標記化合物0.095ｇ（35％）を得た。 （iv） Ｎ−｛３−〔２−(４−エトキシイミノメチルフェニル)エトキシ〕フェ ニル｝−２−クロロベンゼンスルホンアミド×HCl Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝−２−クロロ ベンゼンスルホンアミド（0.070ｇ；0.163ミリモル；上記工程(iii)から）を、E tOH（100ml）中のHCl（ガス）の飽和溶液に加えそして溶液を24時間撹拌した。 溶剤を蒸発して定量的収率で標記化合物を得た。 LC-MS 459(M+1)⁺ （ｖ） Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェ ニル｝−２−クロロベンゼンスルホンアミド×HOAc Ｎ−｛３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル ｝−２−クロロベンゼンスルホンアミド×HCl（0.080ｇ；0.16ミリモル；上記工 程(iv)から）を、MeOH（予めNH₃(ガス)で飽和させた）に溶解しそして室温で１ 日間撹拌した。溶剤を蒸発しそして残留物を、分取用HPLC（40％CH₃CN：0.1Ｍ N H₄OAc）によって精製して標記化合物0.020ｇ（25％）を得た。 LC-MS 430(M+1)⁺ 実施例 ４ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− ２−シアノベンゼンスルホンアミド×HCl （ｉ） ３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕ニトロベ ンゼン×HCl HCl(ガス)のおだやかな流れを、温度が０℃で安定化されるまで、EtOH（200ml ）中のニトロ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕ベンゼン（2.80ｇ ；10.4ミリモル；上記実施例３(ｉ)から）の冷却(NaCl：氷)懸濁液に通した。3. 5時間の撹拌後に、温度を周囲温度に上昇させそして撹拌を24時間つづけた。溶 剤を真空中で蒸発して、定量的収率で標記化合物を得た。 （ii） ３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕ニトロベン ゼン×HCl ３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕ニトロベンゼン ×HCl（3.6ｇ；10.4ミリモル；上記工程(ｉ)から）を、予めNH₃(ガス)で飽和し たMeOHに溶解しそして室温で３日間撹拌した。Et₂O（150ml）の添加は、如何な る沈澱も与えない。溶剤を真空中で蒸発して定量的収率で標記化合物を得た。 LC-MS 286(M+1)⁺ （iii） ３−〔２−（４−アミノ｛ｔ−ブトキシカルボニルイミノ｝メチルフ ェニル）エトキシ〕ニトロベンゼン ３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕ニトロベンゼン× HCl（3.49ｇ；10.8ミリモル；上記工程(ii)から）を、THF（20ml）および水（10 ml）に溶解した。水性NaOH（10ml；１Ｍ：10ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルカ ーボネート（2.24ｇ；10.3ミリモル）を加えそして溶液を室温で１時間撹拌した 。THFを、真空中で除去しそして水性残留物を、EtOAcで２回抽出した。合した有 機相を濾過しそして溶剤を蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂ Cl₂）による精製は、生成物の部分的分解を生ずる。もっとも純粋なフラクショ ンを合しそしてCH₂Cl₂:Et₂Oから再結晶して、標記化合物2.02g(51％）を得た。 LC-MS 386(M+1)⁺ （iv）アミノ−３−〔２−(４−アミノ｛ｔ−ブトキシカルボニルイミノ｝メチ ルフェニル)エトキシ〕ベンゼン EtOH（75ml）中の３−〔２−（４−アミノ｛ｔ−ブトキシカルボニルイミノ｝ メチルフェニル）エトキシ〕ニトロベンゼン（1.47ｇ；3.81ミリモル；上記工程 (iii)から）およびPd（0.236ｇ：木炭上５％）の懸濁液を、H₂(ガス)（１気圧） 下で25分撹拌した。セライトを通して濾過した後、溶剤を蒸発した。残留物を、 分取用HPLC（60％CH₃CN／水性：0.1Ｍ NH₄OAc）によって精製して、標記化合物 を得た。収量：1.02ｇ（75％）。 FAB-MS 356(M+1)⁺ （ｖ） Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕 フェニル｝−２−シアノベンゼンスルホンアミド×HCl 次の操作によって、Vac-Masterを使用して製造した。２種の溶液、すなわち、 CH₃CN中のアミノ−３−〔２−（４−アミノ｛ｔ−ブトキシカルボニルイミノ｝ メチルフェニル）エトキシ〕ベンゼン（0.0804Ｍ；上記工程(iv)から）および４ −ジメチルアミノピリジン（0.1046Ｍ）の一つの溶液およびCH₃CN中の２−シア ノフェニルスルホニルクロライド（0.124Ｍ）の一つの溶液を製造した。これら の溶液(第１の溶液0.700mlおよび第２の溶液0.540ml)を混合しそして撹拌するこ となしに６時間放置した。それから、混合物を、CH₃CN（２×１ml）で洗浄した シリカゲル(0.50ｇ)の短プラグを通して濾過した。溶剤を、窒素ガスの流れによ って除去した。残留物を、予めHCl（ガス）で飽和したEtOAc（３ml）で一夜処理 しそして溶剤を窒素ガスの流れによって除去して標記化合物を得た。収率を算出 するために、UV−検出（254nm）を使用して逆相LC(Chromasil C8，０〜100％CH₃ CN／水性：0.1Ｍ NH₄OAc)によって純度を測定した。収率：48％（LC）。 LC-MS 421(M+1)⁺，419(M-1)^- 実施例 ５ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− ２−フルオロベンゼンスルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに２−フルオロベンゼンス ルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した操作によって製造 した。収率：80％（LC）。 LC-MS 414(M+1)⁺，412(M-1)^- 実施例 ６ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− ２−（トリフロオロメトキシ）−ベンゼンスルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに２−（トリフロオロメト キシ）ベンゼンスルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した 操作によって製造した。収率：80％（LC）。 LC-MS 480(M+1)⁺，478(M-1)^- 実施例 ７ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− ４−フルオロベンゼンスルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに４−フルオロベンゼンス ルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した操作によって製造 した。収率：83％（LC）。 LC-MS 414(M+1)⁺，412(M-1)^- 実施例 ８ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− 2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに2,5−ジメチルベンゼン スルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した操作によって製 造した。収率：88％（LC）。 LC-MS 424(M+1)⁺，422(M-1)^- 実施例 ９ Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− ５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに５−クロロチオフェン− ２−スルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した操作によっ て製造した。収率：67％（LC）。 LC-MS 436(M+1)⁺，434(M-1)^- 実施例 10 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− １−メチルイミダゾール−４−スルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに１−メチルイミダゾール −４−スルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した操作によ って製造した。収率：44％（LC）。 LC-MS 400(M+1)⁺ 実施例 11 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− 3,5−ジメチルーイソオキサゾール−４−スルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに3,5−ジメチルイソオキ サゾール−４−スルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した 操作によって製造した。収率：69％（LC）。 LC-MS 415(M+1)⁺，413(M-1)^- 実施例 12 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ベ ンジルスルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりにベンジルスルホニルクロ ライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した操作によって製造した。収率： 71％（LC）。 LC-MS 410(M+1)⁺，408(M-1)^- 実施例 13 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− 2,5−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド×HCl ２−シアノフェニルスルホニルクロライドの代わりに2,5−ジクロロチ オフェン−３−スルホニルクロライドを使用して、上記実施例４(ｖ)に記載した 操作によって製造した。収率：56％（LC）。 LC-MS 471(M+1)⁺ 実施例 14 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチル フェニル）−２−クロロベンゼンスルホンアミド×HOAc 標記化合物は、以下の実施例22(iv)から副生成として得られた。収量：0.014g （13％）。 LC-MS 444(M+1)⁺ 実施例 15 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２−メチル フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH （ｉ） ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルフェノール ３−アミノ−２−メチルフェノール(2.0ｇ；16ミリモル)およびジ−ｔ−ブチ ルカーボネートを、THF(20ml)に溶解しそして一夜還流した。溶剤を蒸発し次い でフラッシュクロマトグラフィー処理（SiO₂；イソヘキサン中EtOAc５〜30％） して、標記化合物2.48g（69％）を得た。 （ii） ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔２−(４−シアノフェニル)エト キシ〕−２−メチルベンゼン トリフェニルホスフィン（1.31g；13.5ミリモル）およびジエチルアゾジカル ボキシレート（1.7ml）を、窒素下でTHF（20ml）に溶解した。15分後に、TIIF(2 0ml)に溶解した３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルフェノール（2. 48ｇ；11.1ミリモル；上記工程(ｉ)から）および２−(4−シアノフェニル）エタ ノール(1.9ｇ、13ミリモル）を加えた。室温で５日後に、水を加えそして撹拌を 30分つづけた。混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し 、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィ ーによって精製して、標記化合物2.98ｇ（77％）を得た。 （iii） アミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−２−メチル ベンゼン ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ 〕−２−メチルベンゼン(2.69ｇ；7.64ミリモル；上記工程(ii)から）を、窒素 下で、予めHCl（ガス）で飽和したEtOAc（150ml）に溶解しそして室温で一夜撹 拌した。溶剤の蒸発後に、残留物を、10％水性HClとEtOAcとの間に分配した。水 性相をEtOAcで洗浄し、水性NaOH（２Ｍ）で塩基性となしそしてEtOAcで抽出した 。合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄）しそして溶剤を蒸発して標 記化合物0.42ｇ(19％)を得た。 （iv） Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−２−メチル フェニル｝ベンゼンスルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル(0.24ml；1.9ミリモル)を、窒素下で、乾燥ピリジン （20ml）中のアミノ−３−〔２−(４−シアノフェニル)エトキシ〕−２−メチル ベンゼン(0.42g；1.7ミリモル；上記工程(iii)から）の撹拌溶液に加えた。反応 混合物を、室温で一夜放置した。溶剤の蒸発後に、残留物を10％水性HClとEtOAc との間に分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を 真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合 物0.47ｇ（72％）を得た。 （ｖ） Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２ −メチル−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−２−メチルフェニル｝ ベンゼンスルホンアミド（0.47g；1.2ミリモル；上記工程(iv)から）を、EtOH（ 150ml）中のHCl（ガス）の飽和溶液に加えそして溶液を２日間撹拌した。溶剤を 回転蒸発によって除去しそして残留物を、予めNH₃（ガス）で飽和したEtOHで３ 日間処理した。溶剤の除去後、粗製生成物を、分取用HPLC（５〜95％MeOH：0.1 ％トリフルオロ酢酸）によって精製した。イソプロパノールから再結晶して、標 記化合物0.056g（９％）を得た。 LC-MS 410(M+1)⁺ 分析値：C₂₄H₂₄F₃N₃O₅Sに対する 計算値：C 55.06％；H 4.62％；N8.03％；S 6.12％ 実測値：C 54.83％；H 4.64％；N 7.97％；S 6.12％ 実施例 16 Ｎ−｛５−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２−メチル フェニル）ベンゼンスルホンアミド×HCl （ｉ） 〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−４−メチル−３−ニトロベ ンゼン ４−メチル−３−ニトロフェノール(0.765ｇ；5.0ミリモル)、２−(４−シア ノフェニル)エタノール（0.735ｇ；5.0ミリモル）およびジエチルアゾジカルボ キシレート（0.87ｇ；5.0ミリモル）を、THF（20ml）に溶解した。THF（５ml） に溶解したトリフェニルホスフィン（1.31ｇ；5.0ミリモル）を加えそして溶液 を、一夜撹拌した。真空中で蒸発しそしてジエチルエーテルを添加して黄色の固 体を得、これを、水：アセトン（９：１）から再結晶して、帯黄色の結晶として 標記化合物を得た。収量：1.04ｇ（74％）。 （ii）アミノ−５−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−２−メチルベン ゼン 水素化硼素ナトリウム(0.127ｇ；3.35ミリモル）を、小量ずつ５分にわたって 、EtOH（５ml）中の〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−４−メチル−３ −ニトロベンゼン(0.19ｇ；0.67ミリモル；上記工程(ｉ)から)および水性硫酸銅 （1.34ml；１Ｍ；1.34ミリモル）の冷却懸濁液(氷： 水温度）に加えた。温度を、周囲温度に上昇させそして撹拌を30分つづけた。Et OAc(50ml)を添加しそしてセライトを通して濾過して透明な溶液を得、これを水 で洗浄し、乾燥(K₂CO₃)しそして真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー(SiO₂；トルエン：EtOAc(10：1))によって、白色の固体として標記化合物0. 044g（26％）を得た。（iii） Ｎ−｛５−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−２−メチノレ フェニル｝ベンゼンスルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル（22μｌ；0.17ミリモル）を、ピリジン（４ml）中の アミノ−５−〔２−(４−シアノフェニル）エトキシ〕−２−メチル−ベンゼン( 0.041g；0.16ミリモル；上記工程(ii)から）の冷却溶液（氷：水温度）に加えた 。反応フラスコを凍結器中で一夜放置した。NaHCO₃／水性（飽和）を加えそして 溶液を、EtOAcで２回抽出した。合した有機相を、水、HCl／水性（２Ｍ）および 水で洗浄した。乾燥（MgSO₄）および真空中の溶剤の蒸発によって、標記化合物0 .062ｇ（100％）を得た。 （iv） Ｎ−｛５−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕− ２−メチルフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド×HCl EtOH（５ml）中のHCl（ガス）の冷却（氷：水温度）飽和溶液に、Ｎ−｛５− 〔２−(４−シアノフェニル)エトキシ〕−２−メチルーフェニル｝ベンゼンスル ホンアミド(0.062ｇ；0.16ミリモル；上記工程(iii)から)を 加えた。30分後に、温度を周囲温度に上昇させそして撹拌を20時間つづけた。溶 剤を蒸発して、定量的収率で標記化合物を得た。微量のHClを除去するために、E tOHを加えそして蒸発した。 LC-MS 439(M+1)⁺ （ｖ） Ｎ−｛５−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２ −メチルフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド×HCl Ｎ−｛５−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２−メ チルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl（0.076ｇ；0.16ミリモル；上記工 程(iv)から）を、予めNH₃(ガス)で飽和させたMeOHに溶解しそして室温で20時間 撹拌した。真空中における溶剤の蒸発後に、残留物をEtOHに再溶解しそして溶剤 を蒸発してHCl（ガス）を除去した。残留物を、塩化メチレンとともにすりつぶ して標記化合物0.045g（62％）を得た。 LC-MS 410(M+1)⁺ 実施例 17 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチル フェニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl （ｉ） ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルベン ゼン 標記化合物は、アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルベンゼン(8.0ｇ；65ミリ モル)から、上記実施例１(ｉ)に記載した方法によって製造した。 収量：13.2ｇ（91％）。 （ii） ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル ）エトキシ〕−５−メチルベンゼン 標記化合物は、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−メ チルベンゼン(5.9g；26.4ミリモル；上記工程(ｉ)から）から、上記実施例１(ii )に記載した方法によって製造した。収量：6.21g(67％)。（iii） アミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチル ベンゼン ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−(４−シアノフェニル)エトキ シ〕−５−メチルベンゼン(1.55ｇ；4.4ミリモル；上記工程(ii)から）を、トリ フルオロ酢酸（10ml）および塩化メチレン（10ml）の混合物中で、３時間撹拌し た。溶剤を真空中で除去した。残留物を、EtOAc（50ml）に溶解し、Na₂CO₃／水 性（飽和）および水で洗浄し、乾燥（Na₂CO₃）しそして溶剤を除去して黄色の油 を得、これを放置によって結晶化した。 収量：1.19ｇ（100％）。 （iv） Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチル フェニル｝ベンゼンスルホンアミド ピリジン（５ml）中のアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕 −５−メチルベンゼン(0.13ｇ；0.50ミリモル；上記工程(iii)から)の冷却溶液 （氷：水温度）に、塩化ベンゼンスルホニル(71μｌ；0.55ミリモル)を加えた。 ２時間の撹拌後に、NaHCO₃／水性(飽和)を加えそして溶液をEtOAcで抽出した。 合した有機相を乾燥（MgSO₄）しそして溶剤を真空中で除去した。残留物を、フ ラッシュクロマトグラフィー(SiO₂；EtOAc：ヘプタン(１：１))によって精製し て、標記化合物0.19ｇ(97％)を得た。（ｖ） Ｎ−｛３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕− ５−メチルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニル｝ ベンゼンスルホンアミド(0.19ｇ；0.50ミリモル；上記工程(iv)から)を、EtOH（ ５ml）中のHCl（ガス）の冷却した（氷：水温度）飽和溶液に加えた。30分後に 、温度を周囲温度に上昇させそして撹拌を24時間つづけた。溶剤を蒸発して定量 的収率で標記化合物を得た。 （vi） Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５ −メチルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl Ｎ−｛３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕− ５−メチルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl(0.22ｇ；0.50ミリモル；上 記工程(ｖ)から)を、NH₃（ガス）で飽和したMeOHに溶解しそして室温で24時間撹 拌した。真空中で溶剤を蒸発した後、残留物をMeOH（５ml）に再溶解しそして溶 液を、HCl(ガス)で飽和したEtOHで酸性にしてpHを１にした。溶剤を蒸発しそし て残留物をMeOH（５ml）に溶解した。乾燥Et₂Oの添加によって白色の結晶を沈澱 させ、これを濾去して標記化合物0.145ｇ（65％）を得た。 LC-MS 410(M+1)⁺ 実施例 18 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ ベンゼンスルホンアミド×HCl （ｉ） ４−トルエンスルホン酸−２−（４−シアノフェニル）エチルエステル ２−(４−シアノフェニル)エタノール（1.46ｇ；9.9ミリモル）および塩化４ −トルエンスルホニル（1.9g；10ミリモル）を、５℃でピリジン（20ml）中で３ 時間撹拌した。溶剤を除去し、２Ｍ水性HClを加えそしてEtOAcで抽出することに よって、処理を遂行した。有機相を水性クエン酸で洗浄し、それからEt₂Oを使用 してシリカゲルの短プラグを通して通した。溶剤を真空中で除去して、¹H NMRに よって未反応の２−（４−シアノフェニル）エタノールの約30％を含有する無色 の油を得た。この油を、さらに上記の反応条件にうけしめた。上述したように処 理して、黄色の固体として標記化合物2.0ｇ（66％）を得た。 （ii） アミノ−３−〔２−(４−シアノフェニル)エチルチオ〕ベンゼン ３−アミノチオフェノール(0.87ｇ；7.0ミリモル)、４−トルエンスルホン酸 −２−（４−シアノフェニル）エチルエステル（2.0ｇ；6.6ミリモル；上記工程 (ｉ)から）およびK₂CO₃(１ｇ)を、EtOH(10ml)およびC₂Cl₂の混合物中で４時間撹 拌した。エーテルの添加、ブラインおよび２Ｍ水性NaOHによる洗浄、乾燥(MgSO₄ )、溶剤の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；Et₂O：ヘキサン(１ ：１)）によって、標記化合物0.82ｇ（49％）を得た。（iii） Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ベ ンゼンスルホンアミド 塩化ベンゼンスルホニル（0.62g；3.5ミリモル）を、ピリジン（１ml）および CH₂Cl₂（20ml）の混合物中のアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エチル チオ〕ベンゼン(0.80ｇ；3.15ミリモル；上記工程(ii)から)の冷却溶液（氷：水 温度）に10分にわたって加えた。３時間の撹拌後に、２Ｍ水性HClを加えそして 溶液をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除去し た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；Et₂O：ヘキサン(１：１)） により精製して、標記化合物1.02ｇ（82％）を得た。 LC-MS 395(M+1)⁺，393(M-H)^- （iv） Ｎ−｛３−〔２−(４−アミノイミノメチルフェニル)エチルチオ〕フェ ニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl トリメチルアルミニウム（2.5ml；トルエン中２Ｍ；5.0ミリモル）を、トルエ ン中のNH₄Cl（0.29ｇ；5.4ミリモル）の冷却(氷：水温度)飽和懸濁液に加えた。 30分の撹拌後に、トルエンに溶解したＮ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル） エチルチオ〕フェニル｝ベンゼンスルホンアミド(1.0ｇ；2.6ミリモル；上記工 程(iii)から)を加えそして混合物を12時間還流した。反応混合物を、シリカゲル (10ｇ)およびCHCl₃(30ml)に注加した。固体を濾過によって除去しそしてメタノ ールで洗浄した。合した液体相を真空中で濃縮して固体の残留物を得た。この物 質を、分取用HPLC(MeOH：NH₄OAc(0.1Ｍ、水性))によって２回精製してアセテー トを得、これを予めHCl(ガス)で飽和したMeOHに溶解しそして蒸発して白色の固 体として標記化合物を得た。収量：0.63ｇ（54％）。 融点84〜7℃ LC-MS 412(M+1)⁺ 実施例 19 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチル フェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸エチルエステル×HOAc （ｉ） ３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニ ルアミノ酢酸エチルエステル ブロモ酢酸エチル（134μｌ、1.2ミリモル）を、DMF(10m1)中のアミノ−３− 〔２−(４−シアノフェニル)エトキシ〕−５−メチルベンゼン(0.252ｇ；1.00ミ リモル；上記実施例17(iii)から)およびK₂CO₃(0.165ｇ；1.2ミリモル）の懸濁液 に加えそして混合物を20時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水 とEt₂Oとの間に分配した。分離後、水性相を、Et₂Oで１回抽出した。合したエー テル相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除 去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；EtOAc：ヘプタン(３ ：７)）によって精製して、無色の油として標記化合物0.30ｇ（89％）を得た。 この油は、放置によって結晶化する。 （ii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−シアノフェ ニル）エトキシ〕−５−メチル−フェニルアミノ酢酸エチルエステル ２−クロロベンゼンスルホニルクロライド(0.225ｇ；1.06ミリモル)を、ピリ ジン（10ml）中の３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチル− フェニルアミノ酢酸エチルエステル（0.30ｇ；0.88ミリモル；上記工程(ｉ)から ）の冷却溶液（氷：水温度）に加えた。２時間の撹拌後に、温度を周囲温度に上 昇させた。この温度で４時間後に、さらに２−クロロベンゼンスルホニルクロラ イド(0.056ｇ；0.26ミリモル)を加えそして混合物を一夜放置した。それから、 混合物を水性飽和NaHCO₃に注加しそしてEt₂Oで２回抽出した。合したエーテル相 を、HCl／水性（２Ｍ）、H₂O およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO₄)しそして溶剤を真空中で除去した。残留 物を、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；EtOAc：ヘプタン(１：３)）によ り精製して標記化合物0.28ｇ（62％）を得た。 （iii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−エトキシ イミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸エチルエス テル×HCl Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−シアノフェニル） エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸エチルエステル（0.27ｇ；0.53ミリ モル；上記工程(ii)から）を、EtOH（100ml）中のHCl(ガス)の飽和溶液に加えそ して溶液を、20時間撹拌した。溶剤を蒸発して、定量的収率で標記化合物を得た 。 LC-MS 559(M+1)⁺ （iv） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸エチルエステル ×HOAc Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−エトキシイミノメ チルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸エチルエステル×HC l（0.32ｇ；0.53ミリモル：上記工程(iii)から）を、MeOH(予めNH₃（ガス）で飽 和した）に溶解しそして室温で２日間撹拌した。真空中で溶剤を蒸発した後、残 留物をEtOHに再溶解しそして溶液をEtOH（HCl(ガス)で飽和した）で酸性にしてp H１にした。溶剤を蒸発しそして残留物を 分取用HPLC(30〜60％CH₃CN：0.1Ｍ NH₄OAc)によって精製して標記化合物0.038ｇ （12％）を得た。 LC-MS 530(M+1)⁺ 実施例 20 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチル フェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノアセトアミド×HOAc 標記化合物は、上記の実施例19において副生成物として得られた。収量:0.036 ｇ（12％）。 LC-MS 501(M+1)⁺ 実施例 21 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチル フェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸×HOAc Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチ ルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸エチルエステル×HOAc （0.030ｇ；0.050ミリモル；上記実施例19から）を、THF(３ml)および２Ｍ LiOH ／水性（３ml）の混合物中で４時間撹拌した。THFを 真空中で除去しそして得られた懸濁液を、HCl／水性(２Ｍ)の添加によって酸性 にしてpH３にした。CH₃CNを加えて固相を溶解した。分取用HPLC(30％CH₃CN：0.1 Ｍ NH₄OAc)によって精製して標記化合物0.0O1ｇ（46％）を得た。 LC-MS 502(M+1)⁺，500(M-1)^- 実施例 22 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸エチルエ ステル×HOAc （ｉ） ２−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェ ニルアミノ｝プロパン酸エチルエステル アミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルベンゼン (0.252ｇ；1.00ミリモル；上記の実施例17(iii)から)、アクリル酸エチル（130 μｌ；1.2ミリモル）および酢酸（９μｌ；0.15ミリモル）を、一緒に８時間還 流した。真空中で蒸発した後、得られた黒色の油をフラッシュクロマトグラフィ ー(SiO₂；EtOAc：ヘプタン(３：７))によって精製して標記化合物0.102ｇ（29％ ）を得た。（ii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−シア ノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸エチルエステ ル 標記化合物は、２−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メ チルフェニルアミノ｝プロパン酸エチルエステル(0.100ｇ；0.28ミリモル；上記 工程(ｉ)から）から、上記の実施例19(ii)に記載した方法によって製造して、帯 黄色として0.120ｇ（81％）を得た。 （iii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−エ トキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパ ン酸エチルエステル×HCl 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−２−｛３−〔２−（４ −シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸エチル エステル（0.12ｇ；0.22ミリモル；上記工程(ii)から）から、上記の実施例19(i ii)に記載した方法によって製造して、油として0.13ｇ（100％）を得た。 LC-MS 572(M+1)⁺ （iv） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミ ノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝−プロパン 酸エチルエステル×HOAc 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−２−｛３−〔２−（４ −エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニ ルアミノ｝プロパン酸エチルエステル×HCl(0.13ｇ；0.22ミリモル；上記工程(i ii)から）から、上記の実施例19(iv)に記載した方法によって製造した。収量：0 .009ｇ（７％）。 LC-MS 543(M+1)⁺ 実施例 23 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパンアミド×HO Ac 標記化合物は、上記実施例22において副生成物として得られた。収量：0.0065 ｇ（５％）。 LC-MS 514(M+1)⁺ 実施例 24 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸×HOAc 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−２−｛３−〔２−（４ −アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニル アミノ｝プロパン酸メチルエステル×HOAc（0.015ｇ；0.025ミリモル；以下の実 施例25から）から、上記の実施例21に記載した方法によって製造して、白色の固 体0.007ｇ（48％）を得た。 LC-MS 516(M+1)⁺ 実施例 25 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸メチルエ ステル×HOAc 標記化合物は、上記の実施例22(iv)において副生成物として得られた。 収量：0.024ｇ（19％）。 LC-MS 530(M+1)⁺ 実施例 26 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸エチルエス テル×HOAc （ｉ） ３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニル− ２−クロロベンゼンスルホンアミド ２−クロロフェニルスルホニルクロライド(0.152ｇ；0.72ミリモル)を、ピリ ジン（５ml）中のアミノ−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５− メチルベンゼン（0.16ｇ；0.60ミリモル；上記実施例17(iii)から）の冷却溶液 （氷：水温度）に加えそして得られたオレンジ色の溶液を、４時間撹拌した。H₂ O（30ml）の添加、EtOAcによる抽出、乾燥（MgSO₄）、溶剤の蒸発およびフラッ シュクロマトグラフィー(SiO₂；25〜33％EtOAc：ヘキサン)による精製によって 、標記化合物0.20ｇ（78％）を得た。 （ii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−シア ノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸エチルエステル ３−ブロモブタン酸エチル（87μｌ：0.60ミリモル）を、DMF（10ml）中の３ −〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニル−２−クロロ ベンゼンスルホンアミド(0.171g；0.40ミリモル；上記工程(ｉ)から)およびK₂CO₃ （0.166g：1.2ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を一夜撹拌し、それから水 に注加し、Et₂Oで抽出し、乾燥（MgSO₄）しそして溶剤を真空中で除去した。残 留物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；EtOAc：ヘキサン(３：７)）によ り精製して、無色の油として標記化合物0.195ｇ（90％）を得た。 （iii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−エ トキシイミノメチルフェニル）−エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタ ン酸エチルエステル×HCl 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−３−｛３−〔２−（４ −シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸エチルエ ステル（0.195ｇ；0.36ミリモル；上記工程(iii)から）から、上記の実施例19(i ii)に記載した方法により製造して、白色のフォーム状物質0.22ｇ（100％）を得 た。 （iv） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−アミ ノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸エ チルエステル×HOAc 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−３−｛３−〔２−（４ −エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブ タン酸エチルエステル×HCl(0.22ｇ；0.36ミリモル；上記工程(iii)から、上記 の実施例19(iv)に記載した方法によって製造した。収量:0.063ｇ（28％）。 LC-MS 557(M+1)⁺ 実施例 27 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタンアミド×HOAc NH₃(ガス)を約１：１の溶液が得られるまで、冷MeOH（CO₂(s)：アセトン温度 ）に導入した。この溶液を、Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３ −〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフエニル アミノ｝ブタン酸エチルエステル×HOAc（0.027ｇ；0.044ミリモル）およびNaCN （0.001ｇ）と一緒にオートクレーブに入れた。密閉した系を、４日間50℃に加 熱した。冷却後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を分取用HPLC(30％CH₃CN： 0.1Ｍ NH₄OAc)によって精製して標記化合物0.021ｇ（81％）を得た。 LC-MS 529(M+1)⁺ 実施例 28 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸×HCl 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−３−｛３−〔２−（４ −アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニル アミノ｝ブタン酸エチルエステル×HOAc（0.028g：0.045ミリモル；上記の実施 例26から）から、上記の実施例21に記載した方法によって製造した。分取用HPLC によって精製した後、固体の物質を小容量のMeOHに溶解した。 HCl／水性(２Ｍ)を加えそして得られた沈澱を濾去し、水で洗浄しそして乾燥し て、白色の固体0.016ｇ（63％）を得た。 LC-MS 530(M+1)⁺，528(M-1)^- 実施例 29 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン酸エチルエ ステル×HOAc （ｉ） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（４−シア ノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン酸エチルエステ ル 標記化合物は、３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフ ェニル−２−クロロベンゼンスルホンアミド(0.171ｇ；0.40ミリモル；上記の実 施例26(ｉ)から)および４−ブロモペンタン酸エチル（95μｌ；0.6ミリモル）か ら、上記の実施例26(ii)に記載した方法によって製造した。収量：0.189ｇ（85 ％）。 （ii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（４−エト キシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン 酸エチルエステル×HCl 標記化合物は、Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（ ４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン酸エチ ルエステル(0.189ｇ；0.34ミリモル；上記工程(ｉ)から)から、上記の実施例19( iii)に記載した方法によって定量的収率で製造した。 （iii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スノレホニル−４−｛３−〔２−（４− アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ぺンタ ン酸エチルエステル×HOAc 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−４−｛３−〔２−（４ −エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペ ンタン酸エチルエステル×HCl(0.22ｇ；0.34ミリモル；上記工程(ii)から）から 、上記の実施例19(iv)に記載した方法によって製造した。収量：0.070ｇ（33％ ）。 LC-MS 572(M+1)⁺ 実施例 30 ４−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−Ｎ−（２− クロロフェニル）スルホニル−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタンアミド×HO Ac 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−４−｛３−〔２−（４ −アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペン タン酸エチルエステル×HOAc（0.022ｇ；0.035ミリモル；上記の実施例29から） から、上記の実施例27に記載した方法によって製造した。収量：0.009ｇ（42％ ）。 LC-MS 543(M+1)⁺ 実施例 31 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン酸×HCl 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−４−｛３−〔２−（４ −アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペン タン酸エチルエステル×HOAc（0.026ｇ；0.041ミリモル；上記の実施例29から） から、上記の実施例28に記載した方法によって製造した。収量：0.016ｇ（46％ ）。 LC-MS 544(M+1)⁺ 実施例 32 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン酸エチルエ ステル×HOAc （ｉ） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−シア ノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン酸エチルエステ ル 標記化合物は、３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフ ェニル−２−クロロベンゼンスルホンアミド(0．150ｇ；0.35ミリモル；上記実 施例26(ｉ)から)および５−ブロモヘキサン酸エチル(75μｌ；0.42ミリモル)か ら、上記の実施例26(ii)に記載した方法によって製造した。収量：0.185ｇ（93 ％）。 （ii） Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−エト キシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン 酸エチルエステル×HCl 標記化合物は、上記工程(ｉ)からのＮ−（２−クロロフェニル）スルホニル− ５−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミ ノ｝ヘキサン酸エチルエステル(0.185ｇ；0.32ミリモル)から、上記の実施例19( iii)に記載した方法によって定量的収率で製造した。 （iii） Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−５−｛３−〔２−（４−アミ ノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン酸 エチルエステル×HOAc 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−５−｛３−〔２−（４ −エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘ キサン酸エチルエステル×HCl(0.21g；0.34ミリモル；上記工程(ii)から）から 、上記の実施例19(iv)に記載した方法によって製造した。収量：0.11ｇ（74％） 。 LC-MS 586(M+1)⁺ 実施例 33 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサンアミド×HO Ac 標記化合物は、Ｎ−(２−クロロフェニル)スルホニル−５−｛３−〔２−（４ −アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキ サン酸エチルエステル×HOAc（0.020ｇ；0.031ミリモル；上記の実施例32から） から、上記の実施例27に記載した方法によって製造した。収量：0.010ｇ（52％ ）。 LC-MS 557(M+1)⁺ 実施例 34 Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン酸×HOAc 標記化合物は、上記の実施例32からのＮ−（２−クロロフェニル）スルホニル −５−｛３−〔２−(４−アミノイミノメチルフェニル)エトキシ〕−５−メチル フェニルアミノ｝ヘキサン酸エチルエステル×HOAc(0.040ｇ；0.062ミリモル)か ら、上記の実施例21に記載した方法によって製造した。収量：0.026ｇ（68％） 。 ESI-MS 558(M+1)⁺，556(M-1)^- 実施例 35 Ｎ−フェニルスルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エト キシ〕フェニルアミノ酢酸エチルエステル×HOAc (ｉ) Ｎ−フェニルスルホニル−３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕 フェニルアミノ酢酸エチルエステル Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝ベンゼンスル ホンアミド（0.179g；0.47ミリモル；上記実施例１(iv)から）、K₂CO₃（0.082ｇ ；0.59ミリモル）およびブロモ酢酸エチル(63μｌ；0.57ミリモル)を、DMF（10m l）中において室温で１時間、それから60℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し そして溶剤を真空中で除去した。残留物を、EtOAcに溶解しそして水で洗浄した 。水性相を、EtOAcで抽出した。合した有機部分を、乾燥（Na₂SO₄）しそして溶 剤を蒸発して、定量的収率で標記化合物を得た。 FAB-MS 465(M+1)⁺ (ii) Ｎ−（２−フェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチル フェニル）エトキシ〕フェニルアミノ酢酸エチルエステル×HOAc Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−シアノフェニル） エトキシ〕フェニルアミノ酢酸エチルエステル(0.225g；0.47ミリモル；上記工 程(ｉ)から)から、上記の実施例１(ｖ)および(vi)に記載した方法によって製造 した。これは、約50％の変換（^IH NMR）を与えるにす ぎない。したがって、この物質を、さらに精製することなしに、上記の実施例１ (vi)に記載したような反応条件にうけしめた。分取用HPLC(50％CH₃CN：0.1M NH₄ OAc／水性)により精製して、標記化合物を得た。全体の収量は、0.060ｇ（24％ ）であった。 FAB-MS 482(M+1)⁺ 実施例 36 Ｎ−フェニルスルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エト キシ〕フェニルアミノ酢酸×HCl 水性NaOH(1.6ml；１Ｍ；0.16ミリモル)を、MeOH(３ml)中のＮ−フェニルスル ホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル)エトキシ〕フェニルア ミノ酢酸エチルエステル×HOAc（0.041ｇ；0.079ミリモル；上記実施例35から） の溶液に加えそして混合物を一夜撹拌した。水性１Ｍ HClを加えそして得られた 沈澱を濾去しそして乾燥して、標記化合物0.016ｇ（41％）を得た。 LC-MS 454(M+1)⁺，452(M-1)^-；FAB-MS 454(M+1)⁺ 実施例 37 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニ ル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド×HOAc(ｉ) Ｎ −｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−ヒド ロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝ベンゼンスルホ ンアミド（0.093ｇ；0.246ミリモル；上記の実施例１(iv)から）、K₂CO₃（0.047 ｇ；0.34ミリモル）、２−クロロエタノール(0.028ｇ；0.34ミリモル)およびNaI （0.052ｇ；0.34ミリモル）を、DMF（4ml）中において、100℃で24時間撹拌した 。溶剤を、真空中で除去した。残留物を、水に溶解しそしてEtOAcで２回抽出し た。合した有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして溶剤を蒸発 した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂；10：０、９：１、８：２、６：４ のトルエン：EtOAc)によって精製して、標記化合物0.047ｇ（45％）を得た。 (ii) Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル）エ トキシ〕−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミ ド Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２− ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド（0.046ｇ；0.108ミリモル；上記 工程(ｉ)から）、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.010ｇ；0.15ミリモル)およびト リエチルアミン（26μｌ、0.18ミリモル）を、５時間加熱還流した。真空中で蒸 発しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理することによって、標記化合物0. 033ｇ（67％）を得た。 FAB-MS 456(M+1)⁺ (iii) Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェ ニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド×HOAc EtOH（10ml）および水（0.5ml）中のＮ−｛３−〔２−（４−アミノ（ヒドロ キシイミノ）メチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル）−ベンゼンスルホンアミド（0.033ｇ：0.072ミリモル；上記工程(ii)から ）、Pd（0.011ｇ；木炭上10％）、HOAc（21μｌ：0.36ミリモル）の懸濁液を、H₂ （ガス）の雰囲気下で６時間撹拌した。セライトを通して濾過した後に、溶剤 を真空中で除去しそして残留物を分取用HPLC（50％CH₃CN：0.1M NH₄OAc／水性） によって精製して標記化合物を得た。収量：0.010ｇ（28％）。 LC-MS 440(M+1)⁺ 実施例 38 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝− Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド×HOAc (ｉ) Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−フェニル｝−Ｎ− （ジメチルオキソホスフィニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド Ｎ−｛３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェニル｝ベンゼンスル ホンアミド（0.224ｇ；0.59ミリモル；上記の実施例１(iv)から）、K₂CO₃(0.111 ｇ；0.803ミリモル)およびクロロメチルジメチルホスフィンオキシド（0.090ｇ ：0.711ミリモル）を、DMF（10ml）中において、60℃で８時間、室温で３日間そ してそれから60℃で24時間撹拌した。その後、NaI（0.11ｇ；0.73ミリモル）を 加えそして混合物を１日100℃に加熱した。 溶剤を真空中で除去しそして残留物を水に溶解した。EtOAcによる抽出、乾燥 （Na₂SO₄）、真空中での蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；トル エン：EtOAc）による精製によって、標記化合物0.125ｇ（45％）を得た。 FAB-MS 469(M+1)⁺ (ii) Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル）エ トキシ〕フェニル｝−Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−ベンゼンス ルホンアミド ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.018g；0.26ミリモル)およびトリエチルアミン(4 5μｌ、0.33ミリモル)を、EtOH（６ml）中のＮ−｛３−〔２−（４−シアノフェ ニル）エトキシ〕フェニル｝−Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−ベ ンゼンスルホンアミド（0.090ｇ；0.192ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液 に加えた。混合物を３時間加熱還流し、室温で一夜撹拌しそしてそれから１時間 還流した。溶剤を真空中で蒸発しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理(SiO₂ ；Et0Ac：MeOH（9：１）)して標記化合物0.054ｇ（56％）を得た。 (iii) Ｎ−{3−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニ ル｝−Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−べンゼンスルホンアミド× HOAc 標記化合物はＮ−｛３−〔２−（４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェ ニル）エトキシ〕フェニル｝−Ｎ−（ジメチルオキソホスフィニルメチル）−ベ ンゼンスルホンアミド(0.012g；0.024ミリモル；上記工程(ii)から）から、上記 の実施例37(iii)に記載した方法によって製造した。収量：0.009ｇ（69％）。 実施例 39 ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミイミノメチルフェニル） エトキシ〕−５−メチルフェニルエステル×HOAc (ｉ) ３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェノール トリフェニルホスフィン(7.86ｇ；30ミリモル)、3,5−ジヒドロキシトルエン （2.5ｇ；20ミリモル）および２−(４−シアノフェニル)エタノール（4.41ｇ；3 0ミリモル）を、THF(50ml)に溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（5.22 ｇ：30ミリモル；THF(10ml)に溶解した）を加えそして溶液を室温で一夜撹拌し た。溶剤を真空中で除去しそして白色の固体の残留物を、Et₂Oで抽出した。フラ ッシュクロマトグラフィー（SiO₂；トルエン：EtOAc(10：１)）によって精製し て、白色の固体として標記化合物1.85ｇ（37％）を得た。 LC-MS 252(M-1)^- (ii) ３−〔２−（４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル）エトキシ 〕−５−メチルフェノール×HCl ３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェノール（0.39 ｇ；1.54ミリモル；上記工程(ｉ)から）、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.128ｇ； 1.85ミリモル)およびトリエチルアミン（281μｌ；2.00ミリモル）を、EtOH（4m l）に溶解しそして80℃で20分、それから室温で一夜 撹拌した。溶剤を蒸発によって除去しそして残留物を稀水性HCl(pH3)とCH₂Cl₂と の間に分配した。水性相をCH₂Cl₂で洗浄しそして冷凍器中で３日間貯蔵した。得 られた沈殿を濾去しそしてEt₂Oで洗浄して、標記化合物0.33ｇ（75％）を得た。 LC-MS 287(M+1)⁺ (iii) ３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチ ルフェノール×HOAc 標記化合物は、３−〔２−（４−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチルフェニル ）エトキシ〕−５−メチルフェノール×HCl（0.27ｇ；0.94ミリモル：上記工程( ii)から）から、上記の実施例37（iii）に記載した方法を使用して製造した。収 量：0.265ｇ（85％）。 LC-MS 271(M+1)⁺ (iv) ３−〔２−（４−アミノ｛ｔ−ブトキシカルボニルイミノ｝メチルフェニ ル）エトキシ〕−５−メチルフェノール ジ−ｔ−ブチルカルボネート（1.38ｇ；6.3ミリモル）を、THF(50ml)および水 （20ml）中の３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５− メチルフェノール×HCl（1.9ｇ；6.0ミリモル；上記工程（iii）から）およびNa HCO₃(1.51ｇ；18ミリモル)の懸濁液に加えた。室温で一夜撹拌した後に、さらに 、ジ−ｔ−ブチルカーボネート（0.263ｇ；1.2ミリモル）を加えそして撹拌を６ 時間つづけた。THFを真空中で除去し そして水性残留物をMeOH：CH₂Cl₂（１：４）で抽出した。合した有機相を、ブラ インで洗浄し、乾燥(MgSO₄)しそして溶剤を蒸発した。フラッシュクロマトグラ フィー（SiO₂；EtOAc；ヘキサン(１：２、１：１)）によって精製して、標記化 合物1.8ｇ（81％）を得た。 LC-MS 371(M+1)⁺，369(M-1)^- (ｖ) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノ｛ｔ−ブトキシ カルボニルイミノ｝メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルエステル CH₃CN（5ml）中の３−〔２−(４−アミノ｛ｔ−ブトキシカルボニルイミノ｝ メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェノール（0.025ｇ；67.5ミリモル ；上記工程(iv)から）および４−ジメチルアミノピリジン（0.011ｇ；88ミリモ ル）の溶液に、２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（0.023ｇ：81ミリモ ル）を加えた。混合物を、室温で１日間撹拌し、それからシリカゲルの短プラグ を通して濾過した。溶剤を真空中で除去した後、残留物をフラッシュクロマトグ ラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂：MeOH(１：０、98：２)によって精製して、標記化合物 0.018ｇ（49％）を得た。 (vi) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフ ェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルエステル×HOAc ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノ｛ｔ−ブトキシカル ボニルイミノ｝メチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルエステル（0. 015ｇ；0.028ミリモル；上記工程（ｖ）から）を、予めHCl（ガス）で飽和したE tOAcに加えそして混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤の蒸発および分取用HPLC(5 0％CH₃CN：0.1Ｍ NH₄OAc／水性)による精製によって、標記化合物を得た。0.010 ｇ（80％）。 LC-MS 444(M+1)⁺ 実施例 40 ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ 〕フェニルエステル×HOAc (ｉ)ベンゼンスルホン酸，３−ヒドロキシフェニルエステル 標記化合物は、1,3−ジヒドロキシベンゼン(4.50ｇ；40.9ミリモル)から、上 記の実施例２(ｉ)に記載した方法によって製造した。収量：5.1ｇ（50％）。 LC-MS 249(M-1)^- (ii) ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェ ニルエステル 標記化合物は、ベンゼンスルホン酸，３−ヒドロキシフェニルエステル（3.57 ｇ；14.3ミリモル；上記工程(ｉ)から）から、上記の実施例２(ii)に記載した方 法によって製造した。収量：3.7ｇ（69％）。 (iii)ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノ｛ヒドロキシイミノ｝メチ ルフェニル）エトキシ〕フェニルエステル 標記化合物は、ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−シアノフェニル）エト キシ〕フェニルエステル（0.100ｇ；0.264ミリモル；上記工程(iii)から）から 、上記の実施例38(ii)に記載した方法を使用して製造した。収量：0.095ｇ（88 ％）。 LC-MS 413(M+1)⁺ (iv) ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エ トキシ〕フェニルエステル×HOAc 標記化合物は、ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノ｛ヒドロキシイ ミノ｝−メチルフェニル）エトキシ〕フェニルエステル(0.085ｇ；0.21ミリモル ；上記工程（iii）から)から、上記の実施例37（iii）に記載した方法によって 製造した。収量：0.021ｇ（25％） LC-MS 397(M+1)⁺ 実施例 41 ２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノ メチルフェニル）エトキシ〕−５−クロロフエニルエステル×HOAc(ｉ)クロロ− 3,5−ジヒドロキシベンゼン BBr₃（26ml；0.275ミリモル）を、−70℃のCH₂Cl₂（100ml）中のクロロ −3,5−ジメチルオキシベンゼン(10g；30ミリモル)の溶液に加えた。冷却浴を除 去しそして溶液を、室温で４日間撹拌した。−70℃に再冷却した後、MeOH(150m1 )を加えた。溶剤の蒸発後に、トルエンを加えそして真空中で除去した。クーゲ ルロール蒸溜によって精製して、標記化合物９ｇ（100％）得た。 (ii) ３−クロロ−５−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕フェノール トリフェニルホスフィン(32g；122ミリモル)およびジエチルアゾジカルボキシ レート(19.2ml；122ミリモル)を、CH₂Cl₂(150ml)に溶解した。クロロ−3,5−ジ ヒドロキシベンゼン（9.lg；63ミリモル；上記工程（ｉ）から）および２−（４ −シアノフェニル）エタノール（9.04ｇ、61ミリモル）を加えそして溶液を、室 温で一夜撹拌した。混合物を、Et₂Oでうすめそしてセライトを通して濾過した。 溶剤を真空中で除去した。はじめに、フラッシュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂ Cl₂：MeOH）によってそれから分取用HPLC(60％CH₃CN：0.1M NH₄OAc／水性）に よって精製して標記化合物3.55ｇ（21％）を得た。 (iii) ２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルボン酸，３−〔２−（４−シア ノフェニル）エトキシ〕−５−クロロフェニルエステル ２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(1.16ｇ；5.0ミリモ ル)を、ピリジン(８ml)中の３−クロロ−５−〔２−(４−シアノフェニル)エト キシ〕フェノール(0.689ｇ；2.5ミリモル；上記工程(ii) から）の冷溶液（氷：水温度）に加えた。温度を徐々に一夜周囲温度に上昇させ た。混合物を再冷却（氷：水温度）しそして氷を反応フラスコに加えた。４時間 撹拌した後に、ピリジンを真空中で除去した。それから、CH₂Cl₂を加えそして有 機層を水性KHSO₄および水で洗浄した。乾燥(MgSO₄)、溶剤の蒸発およびフラッシ ュクロマトグラフィー（SiO₂；CH₂Cl₂)による精製によって、標記化合物0.84ｇ （72％）を得た。 (iv) ２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−エトキ シイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−クロロフェニルエステル×HCl 標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（ ４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−クロロフェニルエステル（0.576ｇ；1.2 ミリモル；上記工程(iii)から）から、上記の実施例19(iii)に記載した方法によ って定量的収率で製造した。 (ｖ) ２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノ イミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−クロロフェニルエステル×HOAc 標記化合物は、２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（ ４−エトキシイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−クロロフェニ ルエステル×HCl（0.718ｇ；1.3ミリモル；上記工程(iv)から）から、上記の実 施例19(iv)に記載した方法によって製造した。収量：0.097ｇ(15％)。 LC-MS 483(M+1)⁺ 実施例 42 ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル ）エトキシ〕−５−メトキシフェニルエステル×HCl (ｉ) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル エステル トリエチルアミン（1.4ｇ；14ミリモル）を、ピリジン（50ml）中の3,5−ジヒ ドロキシメトキシベンゼン(2.0ｇ；14ミリモル)および２−クロロベンゼンスル ホニルクロライド(3.3g；15.7ミリモル)の溶液に加えそして混合物を、室温で一 夜撹拌した。シリカを通した濾過および分取用HPLCによる精製によって、標記化 合物0.998ｇ（22％）を得た。(ii) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−シアノフェニル）エト キシ〕−５−メトキシフェニルエステル 標記化合物は、２−クロロベンゼンスルホン酸，３−ヒドロキシ−５−メトキ シフェニルエステル（0.80g；2.5ミリモル；上記工程（ｉ）から）から、上記の 実施例１（ii）に記載した方法を使用して製造した。分取用HPLCによる精製によ って、標記化合物0.50ｇ（45％）を得た。 (iii) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−エトキシイミノメチ ルフェニル)エトキシ〕−５−メトキシフェニルエステル×HCl 標記化合物は、２−クロロベンゼンスルホン酸および３−〔２−（４−シアノ フェニル）エトキシ〕−５−メトキシフェニルエステル（0.50ｇ；1.1ミリモル ；上記工程(ii)から）から、上記の実施例３（iv）に記載した方法を使用して製 造して、標記化合物0.48ｇ（87％）を得た。 LC-MS 490(M+1)⁺ (iv) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフ ェニル）エトキシ〕−５−メトキシフェニルエステル×HCl 標記化合物は、２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−エトキシイ ミノフェニル）エトキシ〕−５−メトキシフェニルエステル×HC1（0.48ｇ；0.9 8ミリモル；上記工程(iii)から）から、上記の実施例３(ｖ)に記載した方法を使 用して製造した。HClの１モル当量を使用して凍結乾燥して、標記化合物0.39ｇ （80％）を得た。 LC-MS 461(M+1)⁺ 実施例 43 ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル ）エトキシ〕−５−エチルフェニルエステル×HOAｃ (ｉ) エチル−3,5−ジメトキシベンゼン 標記化合物は、3,5−ジメトキシアセトフェノン(5.0ｇ；28ミリモル)から、Ｊ ．Chem．Soc．859（1949）に記載されている操作によって製造した。収量：3.41 ｇ（74％）。 (ii) エチル−3,5−ジヒドロキシベンゼン 標記化合物は、エチル−3,5−ジメトキシベンゼン（3.5ｇ；21ミリモル；上記 工程(ｉ)から）から、Ｊ．Chem．Soc．859(1949)に記載されている操作によって 製造した。収量：2.85ｇ（98％）。 LC-MS 139(M-1)^- (iii) ３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−エチルフェノール 標記化合物は、エチル−3,5−ジヒドロキシベンゼン（1.2ｇ；8.69ミリモル； 上記工程（ii）から）から、上記の実施例39（ｉ）に記載した方法を使用して製 造した。収量：0.182ｇ（7.8％）。 LC-MS 266(M-1)^- (iv) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−エトキシイミノメチル フェニル）エトキシ〕−５−エチルフェニルエステル×HCl ３−〔２−（４−シアノフェニル）エトキシ〕−５−エチルフェノール（0.04 0ｇ；0.15ミリモル；上記工程（iii）から）およびトリエチルアミン （0.018ｇ；0.18ミリモル）を、CH₂Cl₂に溶解しそして２−クロロベンゼンスル ホニルクロライド(0.050ｇ；0.18ミリモル)を加えた。２時間撹拌した後に、混 合物を飽和の水性K₂CO₃および水性NaClで洗浄した。シリカゲルの短プラグを通 して濾過しそして溶剤を蒸発して固体0.064ｇを得た。この固体物質をEtOH(予め HClで飽和した)中で一夜撹拌した。真空中で過剰のHClおよび溶剤を除去して、 標記化合物0.076ｇ（97％）を得た。 LC-MS 488(M+1)⁺ (ｖ) ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフ ェニル）エトキシ〕−５−エチルフェニルエステル×HOAc ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−エトキシイミノメチルフェ ニル）エトキシ〕−５−エチルフェニルエステル×HCl（0.076ｇ；0.15ミリモル ；上記工程(iv)から）を、予めNH₃で飽和したMeOH中において、室温で１日間撹 拌した。真空中で蒸発した後、残留物をイオン交換クロマトグラフィーによって 精製して遊離アミジンを得、これを水性HOAcから凍結乾燥して、標記化合物0.01 5ｇ（22％）を得た。 LC-MS 459(M+1)⁺ 実施例 44 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ ベンゼンスルホンアミド×HCl (ｉ) アミノ−２−〔２−(４−シアノフェニル)エチルチオ〕ベンゼン ４−トルエンスルホン酸，２−（４−シアノフェニル）エチルエステル（1.9 ｇ；6.3ミリモル；上記実施例18(ｉ)から）およびK₂CO₃（2.Oｇ）を、EtOH(20ml )中の２−アミノチオフェノール(0.875ｇ；7.0ミリモル)の溶液に加えた。混合 物を、48時間加熱還流し、冷却し、濾過しそして真空中で濃縮して油を得た。こ れをEtOAc(50ml)に溶解しそして水（25ml）で洗 浄した。有機部分を乾燥(MgSO₄)しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（SiO₂；Et₂O：ヘキサン（１：１））によって精製して、粘稠な油 として標記生成物1.32ｇ（78％）を得た。 (ii) Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェ ニル｝ベンゼンスルホンアミド×HCl 塩化ベンゼンスルホニル(1.0g；5.7ミリモル)を、ピリジン（２ml）およびCH₂ Cl₂（10ml）の混合物中のアミノ−２−〔２−（４−シアノフェニル）エチルチ オ〕ベンゼン（1.30ｇ；5.11ミリモル；上記工程（ｉ）から）の溶液に、10分に わたって滴加した。室温で２時間撹拌した後、溶液をCH₂Cl₂（25ml）でうすめそ して水性２Ｍクエン酸（25ml）で洗浄した。有機部分を乾燥(Mgso₄)しそして溶 剤を真空中で除去した。残留物を、ジエチルエーテルを使用してシリカの短カラ ムを通して濾過して無色の油（1.41ｇ）を得た。この油を、EtOH（30ml）中のHC lの飽和溶液に溶解しそして48時間室温に維持した。溶剤を真空中で除去しそし て褐色の残留物を、７Ｍメタノール性アンモニアに溶解した。さらに24時間後に 、溶剤を蒸発しそして生成物を分取用HPLC(MeOH：CF₃COOH／水性(0.1Ｍ))によっ て精製してトリフルオロ酢酸塩を得た。これを、予めHCl(ガス）で飽和したMeOH に３回溶解しそして蒸発して、白色の固体として標記化合物を得た。収量：0.63 ｇ（28％）。 融点78〜83℃ LC-MS 412(M+1)⁺ 実施例 45 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −2,4,5−トリクロロベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH (ｉ) アミノ−２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕ベ ンゼン 上記の実施例４４（ｉ）からのアミノ−２−〔２−（４−シアノフェニル）エ チルチオ〕ベンゼン（0.670ｇ；2.63ミリモル）を、EtOH（予めHClで飽和した； 2.5ml）に溶解しそして２日間撹拌した。溶剤を蒸発し残留物をトルエン（50ml ）に溶解しそして真空中で濃縮した。残留物を、０℃の７Ｍメタノール性アンモ ニアに溶解しそして一夜撹拌した。溶剤を蒸発しそして粗製生成物を分取用HPLC によって精製して標記化合物を得た。収量：0.47ｇ（66％）。 融点228〜30℃ LC-MS 272(M+H）⁺ (ii) Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェ ニル｝−2,4,5−トリクロロベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH アミノ−２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕ベンゼ ン（上記工程（ｉ）から）を、次のようにして、クロロギ酸４−ニトロフェニル で変性したWang樹脂(0.7ミリモル官能基（ベンジルアルコー ル）／ｇ)に結合させた。Wang樹脂（0.100ｇ；0.7ミリモル／ｇ；0.07ミリモル ）を、Ｎ−メチルピロリドン（２ml）中のアミノ−２−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エチルチオ〕ベンゼン(0.054ｇ；0.20ミリモル)の溶液に加 えた。トリエチルアミン(0.100ml)を加えそして混合物を、室温で一夜おだやか に撹拌した。Wang樹脂を濾去しそしてCH₂Cl₂で５回洗浄した。 それから、樹脂を、次のようにしてスルホン化しそして脱保護した。樹脂（0. 004ｇ；0.7ミリモル／ｇ；0.0028ミリモル）を、CH₂Cl₂(0.100ml）で膨潤しそし てCH₂Cl₂中の2,6−ルチジンの溶液(0.040ml：1.0モル／Ｌ；0.040ミリモル)を加 えた。それから、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの溶液(0.02 0ml；0.25モル／Ｌ；0.0050ミリモル)を加えそして得られた混合物を、室温で一 夜振盪した。さらに、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライド（0.040 ml；0.25モル／Ｌ；0.010ミリモル）を加えそして反応を３日間つづけた。樹脂 を濾去しそしてCH₂Cl₂で５回洗浄した。標記化合物を、CH₂Cl₂中のトリフルオロ 酢酸の20％溶液（２×５ml）を使用して開裂しそして溶剤を真空デシケーター中 で除去した。収率を算出するために、純度をLC-MSによって測定した（89％）。 LC-MS：516(M+H)⁺、514(M-1)^- 実施例 46 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、２−クロロ−５−メトキシフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の 実施例45に記載した操作によって製造した。収率：87％(LC)。 LC-MS：476(M+H)⁺、474(M-1)^- 実施例 47 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −2,5−ジブロモベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、2,5−ジブロモフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の実施例45に 記載した操作によって製造した。収率：81％(LC)。 LC-MS：570(M+H)⁺、568(M-1)^- 実施例 48 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −2,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、2,5−ジクロロフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の実施例45に 記載した操作によって製造した。収率：69％(LC)。 LC-MS：480(M+H)⁺、478(M-1)^- 実施例 49 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、２−メトキシ−５−メチルフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の 実施例45に記載した操作によって製造した。収率：84％(LC)。 LC-MS：456(M+H)⁺ 実施例 50 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェ ニル｝−2,3,5,6−テトラメチルベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、２，3,5,6−テトラメチルフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の 実施例45に記載した操作によって製造した。収率：84％(LC)。 LC-MS：468(M+H)⁺、466(M-1)^- 実施例 51 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、3,4−ジメトキシフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の実施例45 に記載した操作によって製造した。収率：88％(LC)。 LC-MS：472(M+H)⁺、470(M-1)^- 実施例 52 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −３−ブロモベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、３−ブロモフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の実施例45に記載 した操作によって製造した。収率：80％(LC)。 LC-MS：490(M+H)⁺、488(M-1)^- 実施例 53 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −3,4−ジブロモベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、3,4−ジブロモフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の実施例45に 記載した操作によって製造した。収率：75％(LC)。 LC-MS：570(M+H)⁺、568(M-1)^- 実施例 54 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の 実施例45に記載した操作によって製造した。収率：100％(LC)。 LC-MS：465(M+H)⁺、463(M-1)^- 実施例 55 Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル｝ −５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド×CF₃COOH 標記化合物は、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに 、５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホニルクロライドを使用して、上記の 実施例45に記載した操作によって製造した。収率：85％(LC)。 LC-MS：520(M+H)⁺ 実施例 56 実施例１〜55の標記化合物を、上述した試験Ａおよび（または）Ｂおよび（ま たは）試験Ｃにおいて試験し、そして0.3μＭ以下のIC₅₀値および（または）K_i 値（適当である場合）を示すことが見出された。 略号 Ac＝アシル DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF＝ジメチルホルムアミド EDC=１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩 Et＝エチル Et₂O＝ジエチルエーテル EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール ｈ＝時間 HCl（ガス）＝塩化水素ガス HPLC＝高速液体クロマトグラフィー HOAc＝酢酸 HOBt＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール LC＝液体クロマトグラフィー Me＝メチル MeOH＝メタノール THF＝テトラヒドロフラン 接頭辞ｎ、ｓ、ｉおよびｔは、普通の意義すなわち、ノルマル、イソ、第２級 および第３級を有す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 31/275 31/275 31/381 31/381 31/4164 31/4164 31/42 31/42 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｃ 311/13 Ｃ０７Ｃ 311/13 311/21 311/21 311/29 311/29 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 233/84 Ｃ０７Ｄ 233/84 261/14 261/14 333/34 333/34 Ｃ０７Ｆ 9/53 Ｃ０７Ｆ 9/53 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 R¹およびR²の一つは、式Ｉａ の構造フラグメントを示しそして他はR⁴を示し； Ｚは、ＯまたはN(R⁵)を示し； R³は、OH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁶、C_1-6アルコキシまたはC_1-6 アルキル（後者の２つの基は、場合によっては１個または２個以上のハロゲンま たはヒドロキシ基によって置換されていてもおよび／または終わっていてもよい ）またはN(R⁷)R⁸から選択された１個または２個以上の任意の置換分を示すこと ができ； R⁴は、Ｈ、OH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁶、C_1-6アルコキシまたはC_1-6 アルキル（後者の２つの基は、場合によっては１個または２個以上のハロゲ ンまたはヒドロキシ基によって置換されていてもおよび／または終わっていても よい）またはN(R⁷)R⁸を示し； Ar¹は、フェニル、C_1-3アルキルフェニル、C_1-3アルキルジフェニル、C_3-7シ クロアルキル、C_1-3−アルキル−C_3-7−シクロアルキル、C_1-3− アルキル−ジ−C_3-7−シクロアルキル、ナフチル、C_1-3アルキルナフチル、チエ ニル、イミダゾリルまたはイソオキサゾリル〔これらの基のすべては、OH、ハロ ゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁶、C_1-6アルコキシまたはC_1-6アルキル（後者の ２つの基は場合によっては１個または２個以上のハロゲンまたはヒドロキシ基に よって置換されていてもおよび／または終わっていてもよい）またはN(R⁷)R⁸か ら選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい〕を示 し； R⁵は、Ｈ、C_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニル〔後者の３つ の基は、場合によっては、OH、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C(O)OR⁹、C(O)N(R¹⁰ )R¹¹、P(O)(R¹²)R¹³、P(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷、S(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹、C_1-6 アルコキシまたはC_1-6アルキル（後者の２つの基は、場合によっては１個または ２個以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されていてもおよび／また は終わっていてもよい）またはN(R²⁰)R²¹から選択された１個または２個以上の 置換分によって置換されていてもおよび／または終わっていてもよい〕を示し； Ｙは、Ｏ、Ｓ、S(O)、S(O)₂またはN(R²²)を示し； R¹⁰およびR¹¹は、独立して、Ｈ、OR²³、C(O)R²⁴、OC(O)R²⁵、C(O)OR²⁶、C_1-4 アルキル（後者の基は、場合によっては、C_1-4アルキル、OR²⁷、N(R²⁸)R²⁹、C(O )OR³⁰、C(O)N(R³¹)R³²、P(O)(R³³)R³⁴、P(O)(OR³⁵)OR³⁶およびS(O)₂N(R³⁷)R³⁸か ら選択された１個または２個以上の置換分によって置換されていてもおよび／ま たは終わっていてもよい）、-(CH₂CH₂O-)_pR³⁹を示すかまたはこれらが結合して いる窒素原子と一緒になってC_4-7窒素−含有芳香族または非芳香族環（該環は、 さらにＯ、ＳおよびN(R⁴⁰)から選択されたヘテロ原子または基(適当な場合) を含有していてもよくそしてC(O)R⁴¹、C(O)OR⁴²またはC(O)N(R⁴³)R⁴⁴から選択さ れた１個または２個以上の置換分によって置換されていてもよい）を形成し； R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³¹、R³²およびR⁴⁰は、独立して、ＨまたはC_1-6アルキル（後 者の基は、場合によっては、C(O)R⁴⁵、C(O)OR⁴⁶またはC(O)N(R⁴⁷)R⁴⁸から選択さ れた１個または２個以上の置換分によって置換されていてもおよび／または終わ っていてもよい）を示し； それぞれの場合において、R⁶、R⁷およびR⁸は、独立して、ＨまたはC_1-4アルキ ルを示し； R⁹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵ 、R²⁶、R²⁷、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、R³⁹、R⁴¹、R⁴²、R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵ 、R⁴⁶、R⁴⁷およびR⁴⁸は、独立して、ＨまたはC_1-4アルキルを示し； ｎは、０、１、２、３または４を示し； ｐは、１、２、３、４、５または６を示し；そして Ｂは、式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄまたはＩｅ （式中、X¹およびX²は、独立して、単結合またはCH₂を示す）の構造フラグメン トを示す。 ２．Ｂが式Ｉｂ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｃの構造フラグメント（後者のフラグメン トにおいて、X¹およびX²は両方CH₂を示す）を示す場合は、ｎは ２を示す請求項１記載の式Ｉの化合物。 ３．ｎが２を示す請求項１記載の式Ｉの化合物。 ４．R²が式Ｉａの構造フラグメントを示しそしてR¹がR⁴を示す前記請求項の何れ か１つの項記載の式Ｉの化合物。 ５．ＺがＯまたはN(R⁵)(後者の場合において、R⁵はC(O)N(R¹⁰)R¹¹によって終わ っているC_1-6アルキルを示す)を示す前記請求項の何れか１つの項記載の式Ｉの 化合物。 ６．R³が存在しないかまたはメチル、塩素またはメトキシを示す前記請求項の何 れか１つの項記載の式Ｉの化合物。 ７．Ar¹が置換されたフェニルを示す前記請求項の何れか１つの項記載の式Ｉの 化合物。 ８．ＹがＯを示す前記請求項の何れか１つの項記載の式Ｉの化合物。 ９．Ｂが式Ｉｂの構造フラグメントを示す前記請求項の何れか１つの項記載の式 Ｉの化合物。 10．化合物が、 Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ ベンゼンスルホンアミド； ベンゼンスルホン酸−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エト キシ〕−５−メチル｝フェニルエステル； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −２−クロロベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −２−シアノベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −２−フルオロベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −２−(トリフルオロメトキシ)−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −４−フルオロベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −2,5−ジメチルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −１−メチルイミダゾール−３−スルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −3,5−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ ベンジルスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −2,5−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチ ルフェニル｝−２−クロロベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２−メチ ルフェニル｝−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛５−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−２−メチ ルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチ ルフェニル｝ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕 フェニル｝ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチ ルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸，エチルエステル； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチ ルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノアセトアミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチ ルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ酢酸； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸，エチ ルエステル； ２−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−Ｎ−（２ −クロロフェニル）スルホニル−５−メチルフェニルアミノ｝プロパンアミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−２−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝プロパン酸，メチ ルエステル； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸，エチル エステル； ３−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕− Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−メチルフェニルアミノ｝ブタンア ミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−３−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ブタン酸； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン酸，エチ ルエステル； ４−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−Ｎ−（２ −クロロフェニル）スルホニル−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタンアミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−４−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタン酸； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン酸，エチ ルエステル； ５−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕−Ｎ−（２ −クロロフェニル）スルホニル−５−メチルフェニルアミノ｝ペンタンアミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）スルホニル−５−｛３−〔２−（４−アミノイミ ノメチルフェニル）エトキシ〕−５−メチルフェニルアミノ｝ヘキサン酸； Ｎ−フェニルスルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エ トキシ〕フェニルアミノ酢酸，エチルエステル； Ｎ−フェニルスルホニル−３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エ トキシ〕フェニルアミノ酢酸； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキシ〕フェニル｝ −Ｎ−（ジメチルオキソ−ホスフィニルメチル）−ベンゼンスルホンアミド； ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニ ル）エトキシ〕−５−メチルフェニルエステル； ベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エトキ シ〕フェニルエステル； ２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホン酸，３−〔２−(４−アミノイミ ノメチルフェニル)エトキシ〕−５−クロロフェニルエステル； ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニ ル）エトキシ〕−５−メトキシフェニルエステル； ２−クロロベンゼンスルホン酸，３−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニ ル）エトキシ〕−５−エチルフェニルエステル； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝ベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−2,4,5−トリクロロベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−２−クロロ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−2,5−ジブロモベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−2,5−ジクロロベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−2,3,5,6−テトラメチルベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−3,4−ジメトキシベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−３−ブロモベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−3,4−ジブロモベンゼンスルホンアミド； Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；または Ｎ−｛２−〔２−（４−アミノイミノメチルフェニル）エチルチオ〕フェニル ｝−５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の式 Ｉの化合物。 11．R¹が式Ｉａの構造フラグメントを示しそしてR²がR⁴を示すものである請求項 １記載の化合物。 12．Ar¹が場合によっては置換されていてもよいフェニルを示すものである請求 項１記載の化合物。 13．R⁵がP(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷またはS(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹によって置換さ れていないものである、請求項１記載の式Ｉの化合物。 14．R¹⁰および（または)R¹¹が、Ｈまたは未置換のC_1-4アルキルを示すもの である請求項１記載の式Ｉの化合物。 15．ＹがＯ、ＳまたはN(R⁵)を示すものである請求項１記載の式Ｉの化合物。 16．Ｂが式Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの構造フラグメントを示すものである請求項１ 記載の式Ｉの化合物。 17．R²が式Ｉａの構造フラグメントを示しそしてR¹がR⁴を示すものである請求項 １記載の式Ｉの化合物。 18．Ar¹が場合によっては置換されていてもよいフェニルを示さないものである 請求項１記載の式Ｉの化合物。 19．R⁵がP(O)(OR¹⁴)OR¹⁵、S(O)₂(R¹⁶)R¹⁷またはS(O)₂N(R¹⁸)R¹⁹によって置換さ れているものである請求項１記載の式Ｉの化合物。 20．R¹⁰および(または)R¹¹が、Ｈまたは未置換のC_1-4アルキルを示さないもので ある請求項１記載の式Ｉの化合物。 21．ＹがS(O)またはS(O)₂を示すものである請求項１記載の式Ｉの化合物。 22．Ｂが式Ｉｅの構造フラグメントを示すものである請求項１記載の式Ｉの化合 物。 23．医薬的に許容し得る補助剤、稀釈剤または担体と混合した請求項１〜22の何 れか１つの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する医薬的処 方。 24．医薬として使用するための請求項１〜22の何れか１つの項記載の化合物また はその医薬的に許容し得る塩。 25．トロンビンの阻害を必要とする状態の処置に使用するための請求項１〜22の 何れか１つの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 26．血栓症の処置に使用するための請求項１〜22の何れか１つの項記載の 化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 27．抗凝固剤として使用するための請求項１〜22の何れか１つの項記載の式Ｉの 化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 28．トロンビンの阻害を必要とする状態を処置するための医薬の製造における活 性成分としての請求項１〜22の何れか１つの項記載の化合物Ｉまたはその医薬的 に許容し得る塩の使用。 29．状態が血栓症である請求項28記載の使用。 30．抗凝固剤の製造における活性成分としての請求項１〜22の何れか１つの項記 載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用。 31．請求項１〜22の何れか１つの項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る 塩の治療的に有効な量を、トロンビンの阻害を必要とする状態にかかったまたは 感受性である疾患に投与することからなるトロンビンの阻害を必要とする状態を 処置する方法。 32．状態が血栓症である請求項31記載の方法。 33．状態が血液および組織における凝固性亢進である請求項31記載の方法。 34．(ａ) 式II（式中、R¹、R²、R³およびＹは、請求項１において定義した通りである）の化合 物を、式III L¹-(CH₂)_n-B III （式中、L¹は適当な脱離基を示しそしてｎおよびＢは、請求項１におい て定義した通りである）の化合物と反応させ； (ｂ) 式IV （式中、R^1aおよびR^2aの一つは、ZHを示しそして他はR⁴を示しそしてＺ、R³、R⁴ 、Ｙ、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物を、式Ｖ L²-SO₂-Ar¹ Ｖ （式中、L²は適当な脱離基でありそしてAr¹は請求項１において定義した通りで ある）の化合物と反応させ； (ｃ) ＹがＯまたはＳを示す式Ｉの化合物を製造するために、式VI （式中、Y^aはＯまたはＳを示しそしてR¹、R²およびR³は請求項１において定義し た通りである）の化合物を式VII HO-(CH₂)_n-B VII （式中、ｎおよびＢは請求項１において定義した通りである）の化合物と反応さ せ； (ｄ) Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物を製造す るために、式VIII （式中、B¹は1,4−フェニレンまたは1,4−シクロヘキシレンを示しそしてR¹、R² 、R³、Ｙおよびｎは請求項１において定義した通りである）の化合物を、アンモ ニアガスと反応させ； (ｅ) Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物を製造す るために、式IX （式中、R¹、R²、R³、Ｙおよびｎは請求項１において定義した通りでありそして B¹は上述した通りである）の化合物を還元し； (ｆ) Ｂが式ＩｂまたはＩｄの構造フラグメントを示す式Ｉの化合物を製造す るために、式Ｘ （式中、R¹、R²、R³、Ｙおよびｎは請求項１において定義した通りでありそして B¹は上述した通りである）の化合物を塩化アンモニウムと反応させ； (ｇ) ＹがS(O)またはS(O)₂を示す式Ｉの化合物を製造するために、 ＹがＳを示す式Ｉの相当する化合物を酸化し； (ｈ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵が場合によっては置換されていてもよいC_1-6 アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニルを示す式Ｉの化合物を製造する ために、ＺがNHを示す式Ｉの相当する化合物を式XI L²-R^5a XI （式中、R^5aは場合によっては置換されていてもよいC_1-6アルキル、フェニルま たはC_1-3アルキルフェニルを示しそしてL²は上述した通りである）の化合物と反 応させ； (ｉ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵がC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキ ルフェニル（これらの基のすべては、C(O)N(R¹⁰)R¹¹によって置換されおよび／ または終わっている）を示す式Ｉの化合物を製造するために、R⁵がC_1-6アルキル 、フェニルまたはC_1-3アルキルフェニル〔これらの基のすべては、C(O)OR⁹(式中 、R⁹は請求項１において定義した通りである）によって置換されおよび／または 終わっている〕を示す式Ｉの相当する化合物を式XII HN(R¹⁰)R¹¹ XII （式中、R¹⁰およびR¹¹は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応 させ； (ｊ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵がC_1-6アルキル、フェニルまたはC_1-3アルキ ルフェニル（これらの基のすべては、C(O)OHによって置換されおよび／または終 わっている）を示す式Ｉの化合物を製造するために、R⁵がC_1-6アルキル、フェニ ルまたはC_1-3アルキルフェニル（これらの基のすべては、C(O)OR⁹によって置換 されおよび／または終わっておりそしてR⁹はC_1-4アルキルを示す）を示す式Ｉの 相当する化合物を加水分解し；または (ｋ) ＺがN(R⁵)を示しそしてR⁵が(CH₂)₂C(O)OR⁹を示しそしてR⁹が請求項１に おいて定義した通りである式Ｉの化合物を製造するために、R⁵がＨを示す式Ｉの 相当する化合物を、式ＸIII CH₂=CH-C(O)OR⁹ ＸIII （式中、R⁹は請求項１において定義した通りである）の化合物と反応させること からなる式Ｉの化合物の製法。