JP2009102435A - β−アミロイドインヒビターとしてのα−(N−スルホンアミド)アセトアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
上記式中、
R1は、
(a)場合によりヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル;
(b)場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたC3〜7シクロアルキル、
からなる群から選ばれ;
Rは水素であるか、またはR1およびRは一緒になってC2〜5アルキレンであり:
R2は、
(a)場合によりハロゲン、C1〜4アルコキシおよびNR4R5からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル;
(b)場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、C1〜4アルキルC(=O)NH−およびC1〜4アルキルOC(=O)NH−からなる群から選ばれる置換基によって置換されたC3〜7シクロアルキルメチル;
(c)直鎖または分枝のC1〜6アルキル−C(=O)−A;
(d)−B−ナフチル;
(e)
DおよびEは各々独立して、直結、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC3〜7シクロアルキルであり、
Zは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、−OCHF2、−OCF3、−CF3および−CHF2からなる群から選ばれ、
XおよびYは各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、C1〜4アルキルS−、C1〜4アルキルS(O)−、C1〜4アルキルSO2−、ニトロ、F3S−およびシアノからなる群から選ばれる);
−OR6;
−NR4R5;
−NR7C(=O)R8;
−NR7C(=O)OR8;
−NHSO2C1〜4アルキル;
−N(SO2C1〜4アルキル)2;
−C(=O)W(ここで、Wはヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フェノキシおよび−NR4R5からなる群から選ばれる);
−OC(=O)C1〜4アルキル;
−フェニル(ここで、該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルS−、CH3C(=O)、C1〜4アルキルS(O)−またはC1〜4アルキルSO2−で置換される);
および
ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基は、フラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環基は場合により、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、(ハロゲン)C1〜4アルキルおよびCO2C1〜4アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換される);
(f)−B−(ヘテロ環)(ここで、該ヘテロ環はフラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環は場合により、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、CO2C1〜4アルキル、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される);
(g)−B−(ピペリジン−4−イル)(ここで、該ピペリジン−4−イルは場合により直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、CH2C(=O)フェニル、フェニルおよびフェニルメチル(ここで、該C1〜6アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンズイミダゾール−2−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−2−イルからなる群から選ばれる)、並びに−C(=O)W'(ここで、W'はC1〜4アルコキシ、R9および−NR4R5からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれる置換基で置換される)
からなる群から選ばれ;
Aは、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシまたはNR4R5であり;
Bは、直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニルであり;
R3は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−およびハロゲンCH2−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R4およびR5は各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルメチル、C1〜4アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジン−4−イル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、またはピロリジン−3−イル(各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ピリジル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(ハロゲン)3C−O−、(ハロゲン)2CH−O−、C1〜4アルキルチオ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イル、4−ピリジルピペラジン−1−イル、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(=O)NHC1〜4アルキルおよびC(=O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換される)であるか、あるいは、
R4およびR5は一緒になって、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、デカヒドロキノリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]−オキサアゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、または2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル(各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、フェニル、ピリジル、ベンジル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アミノ、(C1〜4)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(=O)NHC1〜4アルキルおよびC(=O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換される)であり得て;
R6は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、ベンジルまたはフェニル(各々は場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、(C1〜4アルキル)(フェニル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)であり;
R7は、水素、または直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキルであり;
R8は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフラニル(各々は場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)であり;
R9は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、ベンジル、フェニル、オキサゾリルまたはピリジル(各々は場合により、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、および4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)である。
式Iの化合物を製造するのに使用する一般的な方法を、反応式1〜23に記載する。該記載する方法の合理的な改変法(これは、当該分野の当業者によって明らかであろう)は、本発明の範囲内であると意図する。
R1は、
(a)場合によりヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル;
(b)場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたC3〜7シクロアルキル、
からなる群から選ばれ;
R2は、
(a)場合によりハロゲン、C1〜4アルコキシおよびNR4R5からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル;
(b)場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、C1〜4アルキルC(=O)NH−およびC1〜4アルキルOC(=O)NH−からなる群から選ばれる置換基によって置換されたC3〜7シクロアルキルメチル;
(c)直鎖または分枝のC1〜6アルキル−C(=O)−A;
(d)−B−ナフチル;
(e)
DおよびEは各々独立して、直結、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC3〜7シクロアルキルであり、
Zは、水素、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、−OCHF2、−OCF3、−CF3および−CHF2からなる群から選ばれ、
XおよびYは各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、C1〜4アルキルS−、C1〜4アルキルS(O)−、C1〜4アルキルSO2−、ニトロ、F3S−およびシアノからなる群から選ばれる);
−OR6;
−NR4R5;
−NR7C(=O)R8;
−NR7C(=O)OR8;
−NHSO2C1〜4アルキル;
−N(SO2C1〜4アルキル)2;
−C(=O)W(ここで、Wはヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フェノキシおよび−NR4R5からなる群から選ばれる);
−OC(=O)C1〜4アルキル;
−フェニル(ここで、該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルS−、CH3C(=O)、C1〜4アルキルS(O)−またはC1〜4アルキルSO2−で置換される);
および
ヘテロ環基(ここで、該ヘテロ環基は、フラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環基は場合により、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、(ハロゲン)C1〜4アルキルおよびCO2C1〜4アルキルからなる群から選ばれる置換基で置換される);
(f)−B−(ヘテロ環)(ここで、該ヘテロ環はフラニル、チオフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリルおよびチアゾリルからなる群から選ばれ、そして該ヘテロ環は場合により、シアノ、ハロゲン、C1〜4アルキル、CO2C1〜4アルキル、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される);
(g)−B−(ピペリジン−4−イル)(ここで、該ピペリジン−4−イルは場合により直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、CH2C(=O)フェニル、フェニルおよびフェニルメチル(ここで、該C1〜6アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンズイミダゾール−2−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−2−イルからなる群から選ばれる)、並びに−C(=O)W'(ここで、W'はC1〜4アルコキシ、R9および−NR4R5からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれる置換基で置換される)
からなる群から選ばれ;
Aは、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシまたはNR4R5であり;
Bは、直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニルであり;
R3は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−およびハロゲンCH2−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R4およびR5は各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルメチル、C1〜4アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジン−4−イル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、またはピロリジン−3−イル(各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ピリジル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(ハロゲン)3C−O−、(ハロゲン)2CH−O−、C1〜4アルキルチオ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イル、4−ピリジルピペラジン−1−イル、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(=O)NHC1〜4アルキルおよびC(=O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換される)であるか、あるいは、
R4およびR5は一緒になって、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、デカヒドロキノリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]−オキサアゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、または2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル(各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、フェニル、ピリジル、ベンジル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アミノ、(C1〜4)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(=O)NHC1〜4アルキルおよびC(=O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換される)であり得て;
R6は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、ベンジルまたはフェニル(各々は場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、(C1〜4アルキル)(フェニル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)であり;
R7は、水素、または直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキルであり;
R8は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフラニル(各々は場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)であり;
R9は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、ベンジル、フェニル、オキサゾリルまたはピリジル(各々は場合により、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、および4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)である]
式(I)の化合物は、γ−セクレターゼ阻害活性を有すると予想される。γ−セクレターゼ活性の検出は、γ−セクレターゼ切断産物、特にAβの信頼でき、正確で且つ好都合な検出を必要とする。本発明の化合物の該γ−セレクターゼ阻害活性は、例えば以下に記載するアッセイを用いて、該活性についてのアッセイを用いて実証する。本発明の範囲内の化合物は、γ−セクレターゼの活性を阻害することが分かった。このことは、該活性についてのアッセイを用いて測定する。
競合的な結合アッセイを用いて、放射標識γ−セレクターゼインヒビターの結合を阻害し、従ってγ−セレクターゼ活性を阻害する分子を同定することができる。例えば、[3H]−化合物Aは、THP−1細胞由来の膜との結合アッセイのために使用することができる(Seiffert, D.;Bradley, J.らによるJ. Biol. Chem. 2000, 275, 34086-34091)。化合物Aは、(2R,3S) N1−[(3S)−ヘキサヒドロ−1−(3−フェノキシベンジル)−2−オキソ−1H−アセピン−3−イル]−2−(2−メチルプロピル)−3−(プロピル)−ブタンジアミドであり、その製造は、米国特許第6331408(12/18/2001)号;PCT公開番号WO 00/28331;PCT公開番号WO 00/07995;およびSeiffert, D., Bradley, J.らによるJ. Biol. Chem. 2000, 275. 34086-34091に記載されている。
表1:インビトロ結合アッセイにおける活性の例
機能的に活性なγ−セレクターゼおよびβ−APP基質を含む単離膜画分は、Aβを含むγ−セレクターゼ切断産物を与えることができる(Roberts, S. B.;Hendrick, J. P.;Vinitsky, A.;Lewis, M.;Smith, D. W.;Pak, R. PCT公開番号WO 01/0175435;Fechteler, K.;Kostka, M.;Fuchs, M.による特許出願番号DE 99-19941039;Shearman, M.;Beher, D.らによるBiochemistry, 2000, 39, 8698-8704;Zhang, L. Song, L.らによるBiochemistry 2001, 40, 5049-5055)。単離膜画分は、ヒト由来のセルライン(例えば、ヒーラおよびH4)(このものは、β−APPの野生型もしくは変異型、またはヒトアルカリ性ホスファターゼβ−APP融合構築物)を用いてトランスフェクトする)から調製し、そして高レベルのγ−セレクターゼ基質を安定に発現することができる。0〜4℃で調製した該単離膜中に存在する内因性γ−セクレターゼは、該膜を0〜4℃から37℃にシフトすると、β−APP基質を切断する。Aβを含有する該切断産物の検出は、標準的な方法:例えば免疫沈降法(Citron, M.;Diehl, T. S.らによるProc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 13170-13175)、ウェスタンブロット法(Klafki, H.-W.;Ambramowski, D.らによるJ. Biol. Chem.. 1996, 271, 28655-28659)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)(これは、Seubert, P.; Vigo-Pelfrey, C.らによるNature, 1992, 359, 325-327によって実証されている)によって、または膜およびAβを含有する均一な標本の時間分解蛍光法を用いる好ましい方法(Roberts, S. B.;Hendrick, J. P.;Vinitsky, A.;Lewis, M.;Smith, D. W.;Pak, R. PCT公開番号WO 01/0175435;Shearman, M.;Beher, D.らによるBiochemistry, 2000, 39, 8698-8704)によって追跡することができる。膜を含有する均一な標本中に存在するAβは、Aβの異なるエピトープを認識する2つの抗体を用いる時間分解蛍光法によって検出することができる。該抗体の1つは、Aβ中に存在するが、前駆体画分中には存在しないエピトープを認識し;該抗体は、γ−セレクターゼ切断によって生成するAβのカルボキシ末端と結合することが好ましい。該第2の抗体は、Aβ上に存在するいずれかの他のエピトープと結合する。例えば、該AβペプチドのN−末端領域(例えば、26D6-B2-B3(登録商標)SIBIA Neurosciences, La Jolla, CA)、またはC−末端の終点(end)(例えば、9S3.2(登録商標)抗体, Biosolutions, Newark, DE)と結合する抗体が知られる。該付加物がAβのN−およびC−末端の終点または領域と結合する結果として密に近接する場合には、該抗体は、蛍光エネルギーを移す蛍光付加物の対を用いて標識する。蛍光の欠乏は、γ−セクレターゼの阻害から生じる切断産物の不在の指標である。該単離膜アッセイを用いて、γ−セクレターゼ切断およびAβ産生の活性を阻害する候補薬物を同定することができる。
表2:膜調製物由来のAβ形成の阻害をベースとするインビトロアッセイにおける活性の例
APPおよびγ−セレクターゼ活性を発現する培養ヒトセルライン(例えば、HEK293およびH4細胞)、または野生型APP、変異型APPもしくはAPP融合タンパク質を過剰発現すトランスフェクトされた誘導セルラインは、培地中にAβペプチドを分泌し、これは、これまでに概説されている通り(Dovey, H., John, V.らによるJ. Neurochem. 2001, 76, 173-181)定量化することができる。これらの培養細胞とγ−セクレターゼインヒビターとのインキュベーションは、Aβペプチドの産生を減少する。例えば、HPLAP−APP融合タンパク質を過剰発現するために安定にトランスフェクトされたH4細胞を上記の通り増殖させ、剥離し、そして2×105細胞/mLにまで調節した。次いで、得られた懸濁液(100μL)を96ウェルプレートの各ウェルに加えた。4時間後に、該培地を取り出し、様々な希釈の該被験化合物を含有する血清なし培地(100μL)で置き換えた。次いで、プレートを37℃で18時間インキュベートし、そして該組織培養懸濁液のアリコート(100μL)を、上で概説する通り均一な標本の時間分解蛍光を用いるAβレベルの測定のために取り出した。別法として、Aβ測定のための上記の他の方法を使用することができる。Aβ阻害の大きさを用いて、該被験化合物についてのIC50値を算出した。上記のアッセイにおいて被験時に該被験化合物についてのIC50値が50μMより低い場合には、本発明の化合物は活性であるとみなす。
表3:培養細胞中でのAβ生成の阻害をベースとするインビトロアッセイにおける活性の例
インビボアッセイは、γ−セクレターゼ活性の阻害を実証するために利用することができる。これらのアッセイにおいて、動物(例えば、マウス)(これは、正常なレベルのAPPおよびγ−セクレターゼを発現したり、あるいはAPP、従ってAβのより高レベルを発現するように操作する)を用いて、γ−セクレターゼインヒビターの有用性を実証することができる(Dovey, H., John, V.らによるJ. Neurochem. 2001, 76, 173-181)。これらのアッセイにおいて、γ−セレクターゼインヒビターを動物に投与し、そして多数のコンパートメント(例えば、血漿、大脳脊髄液、および脳エキス)中のAβレベルを、上で概説する方法を用いてAβレベルについて追跡した。例えば、Tg2576マウス(このものは、ヒトAPPを過剰発現する)に、γ−セクレターゼインヒビターを測定可能なAβを典型的に100mg/kgより低く低下させる用量で経口ガバージュによって投与した。服用の3時間後に、血漿、脳およびCSFを集め、液体窒素中で冷蔵し、そして分析まで−80℃で保存した。Aβ検出のために、血漿は0.1%チャップス(Chaps)を有するPBS中で15倍に希釈し、一方でCSFはプロテアーゼインヒビター(5μg/mLのロイペプチン、30μg/mLのアプロチニン、1mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド、1μMのペプスタチン)を有する1%チャップス中で15倍に希釈した。脳を、24mLの溶液/脳組織gを用いてプロテアーゼインヒビターを有する1%チャップス中でホモジナイズした。次いで、ホモジネートを、4℃で1時間100,000×gで遠心分離した。次いで、得られた懸濁液をプロテアーゼインヒビターを有する1%チャップス中で10倍に希釈した。血漿、CSFおよび脳ライセート中のAβレベルを、該均一な標本の時間分解蛍光または上記の他の方法の1つを用いて測定した。
以下の実施例において、全ての温度は摂氏度で示す。融点は、トーマス・サイエンティフィク・ユニメルト・キャピラリー融点測定装置(Thomas Scientific Unimelt capillary melting point apparatus)を用いて記録し、そして補正しない。プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、ブルカー・アバンス(Bruker Avance)300、ブルカー・アバンス400、またはブルカー・アバンス500分光器を用いて記録した。全てのスペルルは溶媒中で測定し、そして化学シフトは内部標準であるテトラメチルシラン(TMS)からの低磁場(δ単位)で記録し、そしてプロトン間のカップリング定数はヘルツ単位(Hz)で記録する。分裂パターンは、以下の通り示す。sは一重線、dは二重線、tは三重線、qは四重線、mは多重線、brは広いピーク、ddは二重線の二重線、brdは広い二重線、dtは三重線の二重線、brsは広い一重線、dqは四重線の二重線を示す。臭化カリウム(KBr)または塩化ナトリウムフィルムを使用する赤外(IR)スペクトルは、4000cm−1〜400cm−1まででポリスチレンフィルムの1601cm−1吸収まで校正したジャスコ(Jasco)FT/IR−410またはパーキンエルマー2000FT−IR分光器を用いて測定し、そして逆数のセンチメートル単位(cm−1)で記録した。旋光度[α]Dは、ルドルフ・サイエンティフィク・オウトポールIV旋光計を用いて、示す溶媒中で測定し;濃度はmg/mL単位で示す。低分解能マススペクトル(MS)および見かけの分子(MH+)または(M−H)+は、フィネガン(Finnegan)SSQ7000を用いて測定した。高分解能マススペクトルは、フィネガンMAT900を用いて測定した。液体クロマトグラフィー(LC)/マススペクトルは、ウォーターミクロマス(Water Micromass)ZQと連結したシマズLCを用いて行なった。
(D)−ロイシンアミド塩酸塩(0.25g、1.5mmol)およびEt3N(0.43mL、3.0mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(380mg、1.8mmol)を加えた。得られた溶液をrtで18時間撹拌した。次いで、該反応液をCH2Cl2(200mL)を用いて希釈し、H2O、0.5N HClおよびブラインを用いて洗浄し、そしてMgSO4を用いて乾燥して、白色固体の標題化合物(410mg)(90%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 305.2;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.7), 7.62 (d, 2H, J = 8.7), 6.90 (br s, 1H), 3.67 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (m, 2H), 0.81 (d, 3H, J = 7.0), 0.71 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチルペンタン酸アミド(300mg、1mmol)、K2CO3(170mg、1.2mmol)および4−メトキシベンジルクロリド(170mg、1.1mmol)のDMF(25mL)溶液を、60℃まで18時間加熱した。次いで、該反応液をEtOAc(150mL)を用いて希釈し、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して、粗白色ワックスを得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、25%EtOAc/ヘキサンを使用)による更なる精製により、白色固体の標題化合物(295mg、70%収率)を得た。[α]D=+44.2 (c 1.00, MeOH);MS (ESI), (M−H)− 422.9;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J = 7.0), 7.42 (d, 2H, J = 7.0), 7.25 (d, 2H , J = 8.0), 6.79 (d, 2H, J = 8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.36 (dd, 2H, J = 50, 15), 4.26 (t, 1H, J = 7.2), 3.78 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, J = 7.0), 0.67 (d, 3H, J = 7.0);IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm−1。
加圧容器中、6−クロロニコチン酸メチル(4.0g、23mmol)のジメチルアミン/MeOH(2M、80mL、160mmol)溶液を95℃で2時間撹拌し、rtまで冷却し、そして濃縮した。該残渣をEtOAc(250mL)中に溶解し、水洗し(2×150mL)、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮して、黄褐色固体の標題化合物(4.1g、98%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 181.24;1H NMR (CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J = 9.2), 6.45 (d, 1H, J = 9.2), 3.85 (s, 3H), 3.15 (s, 6H)。
6−ジメチルアミノ−ニコチン酸メチル(4.14g、23.0mmol)の無水エーテル(80mL)溶液を0℃で、水素化アルミニウムリチウム(1Mエーテル溶液、20mL、20mmol)を用いて処理した。該混合物をrtで0.5時間撹拌し、再び0℃まで冷却し、そして飽和NaHCO3水溶液(10mL)を用いてゆっくりとクエンチした。得られた混合物をrtで0.5時間撹拌し、ろ過し、そしてエーテルを用いて洗浄した。該ろ液を合わせてNa2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮してベージュ色ワックス状固体の標題化合物(3.5g、100%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 153.4;1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 1H, J = 2.4), 7.47 (dd, 1H, J = 2.4, 8.8), 6.45 (d, 1H, J = 8.8), 4.50 (s, 2H), 3.06 (s, 6H), 1.98 (br s, 1H)。
(2R)−2−[(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロ−4−メチルペンタン酸アミド(このものは、反応式20の通り、またはγ−フルオロ−D−Leu−OHメチルエステルからPapageorgiouらによるBioorg. & Med. Chem. Lett. 1994, 4巻, 267-272頁から製造する;0.060g、0.18mmol)、2−ジメチルアミノ−5−ヒドロキシメチルピリジン(71mg、0.46mmol)、トリフェニルホスフィン(122mg、0.464mmol)のCH2Cl2(9.5mL)の濁った溶液にrtで、アゾ二炭酸ジイソプロピル(75μL、0.46mmol)を滴下した。得られた淡黄色溶液をrtで2時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をメタノール中に溶解し、そして逆相プレパラティブHPLC(YMC S5、ODS、MeOH−水−TFAを使用)によって精製して、白色発泡体の標題化合物(90mg、85%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 457.2;1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J = 9.6), 7.77 (d, 2H, J = 6.8), 7.51 (d, 2H, J = 6.8), 6.76 (d, 2H, J = 9.6), 6.34 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.58(br d, 1H, J = 8.4), 4.46 (d, 1H, J = 16.0), 4.06 (d, 1H, J = 16), 3.29 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 22.0), 1.17 (d, 3H, J = 22.0)。
FMOC−保護したリンク(Rink)アミド樹脂(30g、0.61mmol/g、18mmol)をピペリジン/DMF溶液(250mL)を用いて処理した。該混合物をrtで24時間振り混ぜ、ドレインし、DMF(5×200mL)、CH2Cl2(5×200mL)を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥した。次いで、該樹脂をFMOC−D−Leu−OH(22g、62mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.5g、18mmol)、1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(9.8mL、62mmol)およびDMF(250mL)を用いて処理した。該混合物を20時間振りまぜ、ドレインし、DMF(4×200mL)、DMF−水(1:1、3×200mL)、DMF(3×200mL)、MeOH(3×200mL)およびCH2Cl2(3×200mL)を用いて洗浄し、そして乾燥した。該反応の完結および樹脂と結合したFMOC−D−Leu−NH2(0.56mmol/g)のロード量は、該樹脂を10%容量%のTFA/CH2Cl2(2mL)を用いて処理することによって決定して、FMOC−D−Leu−NH2(11mg)を得た。該樹脂結合性のFMOC−D−Leu−NH2を、20容量%のピペリジン/DMF溶液(250mL)を用いて脱保護して、高分子と結合したD−Leu−NH2(20g)を得た。
上記の高分子と結合したD−Leu−NH2(20g)をCH2Cl2(150mL)、ピリジン(100mL)および4−クロロフェニルスルホニルクロリド(20.0g、94.8mmol)を用いて処理した。該混合物を24時間振り混ぜ、ドレインし、DMF(4×200mL)およびCH2Cl2(4×200mL)を用いて洗浄し、そして濃縮して黄色樹脂の高分子と結合した(R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチルペンタン酸アミド(22g)を得た。該反応の完結および樹脂のロード量(0.57mmol/g)は、該樹脂(50mg)を10%容量%のTFA/CH2Cl2(2mL)を用いて処理することによって決定し、(R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチルペンタン酸アミド(8.7mg)を得た。
高分子と結合した(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸アミド(ロード量は0.45mmol/g、50.0mg、0.0225mmol)、4−メチルベンジルブロミド(44mg、0.24mmol)およびDMF(1.5mL)の混合物に、2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザーホスホリン(0.10mL、0.34mmol)を加えた。該得られた混合物をrtで2日間振り混ぜ、次いでドレインし、そしてDMF(4×2mL)、MeOH(4×2mL)およびCH2Cl2(4×2mL)を用いて洗浄した。
D−ロイシンアミド塩酸塩(2.8g、16.8mmol)およびp−アニスアルデヒド(anisaldehyde)(2.29g、16.8mmol)のメタノール(150mL)溶液を、無水ZnCl2(538mg、5mmol)を用いて処理した。次いで、得られた懸濁液をNaCNBH3(1.05g、16.8mmol)を用いて数回に分けて処理し、そして3時間加熱還流した。該反応液をrtまで冷却し、飽和NaHCO3(3mL)を用いてクエンチし、EtOAc(500mL)を用いて希釈し、そしてブラインを用いて洗浄した。濃縮することにより、白色ワックスの粗ベンジルアミンを得て、このものを更に精製することなく用いた(3.57g、84%)。MS (ESI), (M+H)+ 251.4;1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (d, 2H, J = 6.6), 7.10 (br s, 2H), 6.88 (d, 2H, J = 8.4), 5.30 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (dd, 2H, J = 4.5, 12), 1.44-1.65 (m, 3H), 0.95 (d, 3H, J = 6.3), 0.80 (d, 3H, J = 6.3)。
(2R)−2−[N−(4−メトキシベンジル)アミノ]−4−メチルペンタン酸アミド(3.57g、14.3mmol)をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、そしてEt3N(4.2mL、29mmol)および4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(3.6g、17mmol)を用いてrtで18時間処理した。該溶媒を除去し、そして該残渣をEtOAc(500mL)中に溶かした。該有機溶液をH2Oおよびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。次いで、該得られた物質を更にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1%MeOH/CH2Cl2を使用)によって精製して、わずかに着色した固体の標題化合物(2.4g、40%収率)を得た。MS (ESI), (M−H)− 422.9;1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 2H, J = 7.0), 7.42 (d, 2H, J = 7.0), 7.25 (d, 2H, J = 8.0), 6.79 (d, 2H, J = 8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.36 (dd, 2H, J = 5.0, 15), 4.26 (t, 1H, J = 7.2), 3.78 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.18-1.34 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, J = 7.0), 0.67 (d, 3H, J = 7.0);IR (KBr) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 cm−1。
(2R)−2−[N−(4−ブロモヘキシル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸アミド(実施例24;このものは反応式1に記載する通り製造する;0.20g、0.44mmol)、Et3N(0.25mL、1.7mmol)およびモルホリン(150mg、1.7mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を、rtで18時間撹拌した。次いで、該反応液を濃縮して粗白色ワックスを得て、このものをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、85%EtOAc/5%ヘキサン/10%MeOHを使用)によって精製して、白色固体の標題化合物(112mg、54収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 474.4;1H NMR (DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H, J = 8.0), 7.64 (d, 2H, J = 8.0), 7.42 (br s, 1H) 6.99 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.51-3.60 (br s, 4H), 3.18-3.41 (m, 2H), 2.25-2.35 (br s, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.15-1.62 (m, 9H), 0.80 (d, 6H, J = 6.0)。
(2R)−(2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(4−ニトロベンジル)アミノ]−4−メチルペンタン酸アミド(実施例24の化合物;このものは反応式1に記載する通り製造する;2.8g、6.6mmol)を10%Pd/C(1g)および濃HCl(1mL)のMeOH(100mL)を用いて懸濁させ、そしてこのものを水素雰囲気下(40psi)に1時間置いた。該懸濁液をセライトを通してろ過し、次いで濃縮して黄褐色固体の標題化合物(2.4g、88%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 410.1;1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, 2H, J = 8.5), 7.63 (d, 2H, J = 8.5), 7.52 (br s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.0), 7.26 (d, 1H, J = 8.0), 7.02 (br s, 1H), 4.70 (dd, 2H, J = 50, 18), 4.30-4.41 (m, 1H), 3.67 (br s, 2H), 1.28-1.33 (m, 3H), 0.86 (d, 3H, J = 7.0), 0.57 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(4−アミノベンジル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(実施例48、400mg、1mmol)、Et3N(0.16mL、1.1mmol)、ジメチル硫酸(139mg、1.1mmol)のトルエン(25mL)溶液を、rtで18時間撹拌した。該反応液を濃縮し、次いでEtOAc中に溶かし、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、K2CO3を用いて乾燥し、そして濃縮して出発物質および生成物の粗混合物を得た。該物質を更にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、35%EtOAc/ヘキサンを使用)によって精製して、標題化合物(195mg、46%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 424.1;1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H, J = 8.0), 7.58 (d, 2H, J = 8.2), 7.47 (d, 2H, J = 8.0), 7.31 (d, 2H, J = 8.5), 6.24 (br s, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.50(dd, 2H, J = 50, 17), 4.27 (t, 1H, J = 10), 2.44 (s, 3H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.25-1.33 (m, 1H), 0.93-1.01 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, J = 7.0), 0.63 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼン−スルホニル)−N−(4−アミノベンジル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(実施例48、0.10g、0.22mmol)をDMF(5mL)に溶解した。この溶液に、ヨードメタン(62mg、0.44mmol)および炭酸セシウム(220mg、0.66mmol)を加えた。次いで、該反応液を40℃で18時間撹拌した。該反応液をEtOAcおよび水中にそそいだ。該有機物を集め、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して油状物の残渣を得た。該残渣を更に精製して(Biotage 40S、CH2Cl2中でロードする、25%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)、黄色粉末(15mg、16%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 438.1;1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.74 (dd, 2H, J = 1.9, 6.7), 7.54 (dd, 2H, J = 1.9, 6.8), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, 2H, J = 8.6), 7.01 (s, 1H), 6.61 (d, 2H, J = 8.8), 4.59 (q, 2H, J = 16, 25), 4.34 (dd, 1H, J = 5.0, 9.3), 2.85 (s, 6H), 1.27-1.47 (m, 3H), 0.80 (d, 3H, J = 5.9), 0.52 (d, 3H, J = 6.1)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチルペンタン酸アミド(3.00g、9.87mmol)を、DMF(50mL)中に溶解した。該溶液に、炭酸カリウム(6.0g、39mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチルエステル(6.0mL、39mmol)を加えた。該溶液を70℃まで3時間加熱した。該反応液をEtOAcおよび飽和NaHCO3を用いてクエンチした。該有機層をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。該粗油状物を更にBiotage 40M(CH2Cl2中でロードする、30%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出する)を用いて精製して、白色粉末(1.2g、35%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 446.3;1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.0), 7.52 (d, 2H, J = 8.0), 6.61 (br s, 1H) 5.45 (s, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.09-3.24 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.31-2.39 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.15-1.59 (m, 8H), 1.00-1.04 (m, 7H), 0.71-0.74 (m, 6H)。
トリフルオロ酢酸(15mL)を、{N−[(1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル]−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ}酢酸tert−ブチルエステル(0.50g、1.2mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に加えた。該反応液をrtで4時間撹拌した。次いで、該反応液を濃縮して白色固体(0.40g、92%)を得て、このものを更に精製することなく使用した。MS(ESI), (M+H)+ 363.1;1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 7.90 (dd, 2H, J = 2.0, 6.8), 7.65 (dd, 2H, J = 2.0, 6.8), 7.60 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 18), 4.12 (t, 1H, J = 8.0), 4.02 (d, 1H, J = 18), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 0.78 (d, 3H, J = 6.1), 0.73 (d, 3H, J = 6.1)。
{N−[(1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル]−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ}酢酸(実施例59、175mg、0.480mmol)、シクロプロピルアミン(41μL、0.58mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゼントリアゾール(47mg、0.72mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(144mg、0.720mmol)を加えた。該反応液をrtで18時間撹拌し、次いでこのものをEtOAc/水の混合物中にそそいだ。該有機層を分離し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して透明な油状残渣を得た。該残渣を更にBiotage 40S(40%EtOAc/ヘキサン溶液を用いて溶出する)によって精製して、白色固体(54mg、29%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 402.2;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.85 (dd, 2H, J = 1.9, 8.9), 7.50 (dd, 2H, J = 2.0, 8.7), 7.40 (br s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.23 (dd, 1H, J = 2.9, 8.9), 3.92 (d, 1H, J = 17), 3.83 (d, 1H, J = 17), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.50-1.57 (m, 1H), 1.40-1.49 (m, 1H), 0.88 (d, 3H, J = 6.4), 0.87 (d, 3H, J = 6.7), 0.80 (d, 2H, J = 7.0), 0.51 (t, 2H, J = 4.0)。
実施例61[4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(354mg、0.782mmol)溶液をメタノール(4mL)中に溶解した。5N NaOH(1mL)溶液を加え、続いて十分な量のTHF(1mL)を加えて均一とした。1時間後に、更なるアリコートの5N NaOH(1mL)を加え、そして撹拌を2.5時間続けた。該溶液を1N HClを用いてpH2にまで酸性とし、そしてCHCl3(2×)を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して白色固体(343mg、100%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 439.17; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.91 (d, 2H, J = 8.2), 7.81-7.84 (m, 3H), 7.56 (d, 2H, J = 8.6), 7.49 (d, 2H, J = 8.2), 6.55 (br s, 1H), 5.10 (d, 1H, J = 15.4), 4.23 (dd, 1H, J = 4.6, 9.7), 4.05 (d, 1H, J = 15.4), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 1H), 0.80-0.89 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, J = 6.6), 0.68 (d, 3H, J = 6.6)。
0℃の4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−[4−クロロベンゼンスルホニル]アミノ]−メチル}安息香酸(50.0mg、0.114mmol)のDMF(0.3mL)溶液に、モルホリン(12.9mg、0.148mmol)を加え、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(18.5mg、0.137mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(26.2mg、0.137mmol)およびiPr2NEt(26μL、0.15mmol)を加えた。2時間後に、該溶液をrtまで昇温させた。4時間後に、該溶液を10%クエン酸水溶液中にそそぎ、そしてこのものをEtOAc(2×)を用いて抽出した。該有機層を合わせて、水および飽和NaHCO3水溶液を用いて連続して洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)を用いて乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(SiO2、40〜100%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)により、白色固体の標題化合物(46.0mg、79%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 508.22;1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.68 (d, 2H, J = 8.6), 7.29-7.47 (m, 6H), 6.38 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 4.65 (d, 1H, J = 16.0), 4.42 (d, 1H, J = 16.0), 4.32 (t, 1H, J = 7.5), 3.30-3.85 (br m, 8H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.08-1.14 (m, 1H), 0.76 (d, 3H, J = 6.5), 0.63 (d, 3H, J = 6.6)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチルペンタン酸アミド(4.2g、14mmol)のDMF(50mL)溶液に、炭酸セシウム(13.6g、417mmol)を加えた。本反応液に、4−(トルエン−4−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン1−カルボン酸tert−ブチルエステル(参照:Gilissen, C.;Bormans, G.;De Groot, T.;Verbruggen, A.によるJ. Labeled Cmpd. Radiopharm. 1999, 42, 1289;10.4g、282mmol)を加えた。該反応液を70℃で18時間撹拌した。次いで、該反応液を飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチし、そしてEtOAcを用いて抽出した。該有機層を集めて、ブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して透明な油状物を得た。次いで、該油状物をBiotage 40S(30%EtOAcのヘキサン溶液を用いて溶出)を用いて精製して、白色固体(3.0g、44%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 502.1; 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ 7.86 (dd, 2H, J = 2.0, 6.8), 7.65 (dd, 2H, J = 2.0, 6.8) 7.37 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 4.19 (t, 1H, J = 7.6), 3.92 (br s, 2H), 3.35 (dd, 1H, J = 15, 6.8), 3.05 (dd, 1H, J = 15, 8.1), 1.85 (br s, 1H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.80-1.00 (m, 3H), 0.82 (d, 6H, J = 7.6)。
4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例92、2.6g、5.2mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。該反応液をrtで1時間撹拌し、次いで濃縮して白色固体(1.6g、84%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 402.15;1H NMR (DMSO-d6, 500MHz), δ 7.87 (d, 2H, J = 8.5), 7.66 (d, 2H, J = 8.6), 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.17 (t, 1H, J = 7.3), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 1H), 1.20-1.85 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.75-0.90 (m, 1H), 0.82 (d, 3H, J = 7.3), 0.80 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(実施例126、0.10g、0.22mmol)およびEt3N(0.06mL、0.5mmol)のCH2Cl2(3.0mL)溶液に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩(56mg、0.32mmol)を加えた。該反応液をrtで18時間撹拌し、次いでこのものをEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液の混合物中にそそいだ。該有機溶液を分離し、そしてブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して油状残渣を得た。該残渣をBiotage 10M(80%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色固体(36mg、30%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 509.20;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.66 (br s, 2H), 7.80 (d, 1H, J = 8.6), 7.73 (d, 2H, J = 8.5), 7.51 (d, 2H, J = 7.6), 7.41 (br s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.02 (dd, 2H, J = 4.8, 16), 2.70-2.85 (br s, 1H), 1.50-2.09 (m, 5H), 1.18-1.33 (m, 4H), 0.73 (d, 3H, J = 6.7), 0.68 (d, 3H, J = 6.5)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(実施例126、0.10g、0.22mmol)およびEt3N(32μL、0.25mmol)のCH2Cl2(3.0mL)溶液に、(2−イソシアネート−エチル)ベンゼン(0.040g、0.30mmol)を加えた。該反応液をrtで18時間撹拌し、次いでこのものを飽和NaHCO3水溶液中にそそいで、そしてEtOAcを用いて抽出した。該有機層をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して油状物残渣を得た。該残渣を更にBiotageシステム(75%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)を用いて精製して、白色固体の目的物(67mg、52%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 549.00;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.6), 7.71 (d, 2H, J = 8.9), 7.15-7.35 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.15 (dd, 1H, J = 5.2, 9.5), 3.88 (d, 1H, J = 13), 3.76 (d, 1H, J = 13), 3.46 (t, 2H, J = 6.7), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J = 4.6, 14), 2.65-2.85 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 3H), 1.00-1.30 (m, 5H), 0.75-0.80 (m, 1H), 0.72 (d, 3H, J = 6.7), 0.67 (d, 3H, J = 6.7)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(実施例126、0.050g、0.12mmol)およびEt3N(0.040mL、0.30mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に、4−(2−クロロ−アセチル)−ベンゾニトリル(55mg、0.30mmol)を加えた。該反応液をrtで18時間撹拌し、次いで濃縮して残渣を得た。該残渣をBiotageシステム(80%EtOAc/ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色固体の目的物(29mg、48%)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 545.16;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.5), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 7.0), 7.35-7.45 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, J = 5.0, 9.0), 3.52 (br s, 1H), 3.28 (t, 1H, J = 14), 2.97 (dd, 1H, J = 3.5, 14), 2.82 (br s, 1H), 1.00-2.00 (m, 10H), 0.71 (d, 3H, J = 6.5), 0.66 (d, 3H, J = 6.5)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチルペンタン酸アミド(6.35g、196mmol)、Cs2CO3(5.62g、196mmol)および2−[(4−ブロモメチル)ベンジル]オキシ)テトラヒドロピラン(5.62g、196mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液を1時間加熱還流した。該反応液をセライトを通して吸引しながら熱ろ過した。該ろ液を真空下で減少して、白色発泡体(9.5g、96%)を得た。該発泡体を次の反応にそのまま使用した。MS (ESI), (M+H)+ 510.9;1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.0), 7.75 (d, 2H, J = 8.0), 7.39 (d, 2H, J = 8.0), 7.24 (d, 2H, J = 8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.82 (d, 1H, Jab = 12), 4.65 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, Jab = 12), 4.30 (d, 1H, Jab = 16), 4.20 (d, 1H, Jab = 16), 3.74 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 6H), 0.97 (d, 3H, J = 7.0), 0.94 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−[4−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)ベンジルアミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(9.5g、186mmol)のメタノール(200mL)溶液に、触媒量のp−トルエンスルホン酸を加えた。該混合物をrtで終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。得られた発泡体をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、1N NaOH、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、そしてMgSO4を用いて乾燥した。該ろ液の溶媒を真空下で除去した。得られた発泡体をヘキサンから結晶化させて、白色固体の生成物(7.7g、92%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 425.17, 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (d, 2H, J = 7.0), 7.46 (d, 2H, J = 7.0), 7.33 (d, 2H, J = 8.0), 7.28 (d, 2H, J = 8.0), 6.26 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.59 (d, 1H, Jab = 16), 4.37 (d, 1H, Jab = 16), 4.26 (t, 1H, 7.0), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0), 0.93 (d, 3H, J = 7.0)。
0℃まで冷却した(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(1.5g、3.5mmol)のCH2Cl2(15mL)の撹拌溶液に、Et3N(0.74mL、5.3mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.29mL、3.5mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液を滴下し、そして該反応液を0℃で1時間撹拌した。該反応混合物をCH2Cl2(25mL)を用いて希釈し、1N HClおよびブラインを用いて素早く洗浄し、そして該有機層を綿栓(cotton plug)を通すことにって乾燥した。該溶媒を真空下で除去して、標題化合物(定量的)を得た。得られた発泡体を続く反応にそのまま使用した。MS (ESI), (M-95)+, 409.15 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.0), 7.48 (d, 2H, J = 8.0), 7.41 (d, 2H, J = 8.0), 7.38 (d, 2H, J = 8.0), 6.27 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.64 (d, 1H, Jab = 16), 4.43 (d, 1H, Jab = 16), 4.33 (t, 1H, J = 6), 2.90 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0), 0.91 (d, 3H, J = 7.0)
CH2Cl2(3mL)中のメタンスルホン酸4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−メチル}−ベンジルエステル(150mg、0.298mmol)の撹拌溶液に0℃で、1当量のEt3Nを加え、続いてジメチルアミン(0.3mL、2M THF溶液)を加えた。該反応液をrtで終夜撹拌した。該混合物をCH2Cl2を用いて希釈し、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して琥珀色ガラスを得た。フラッシュクロマトグラフィー精製(SiO2、10%MeOH/CH2Cl2を使用)により、標題化合物(95mg、収率は71%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 452.23, 1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, 2H, J = 8.0), 7.74 (d, 2H, J = 8.0), 7.63 (d, 2H, J = 8.0) 7.38 (d, 2H, J = 8.0), 6.23 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.22 (d, 1H, Jab = 16), 4.14 (d, 1H, Jab = 16), 3.28-3.23 (m, 3H), 2.17 (br s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 7.0), 0.93 (d, 3H, J = 7.0)。
実施例48の化合物、[(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(4−アミノベンジル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(250mg、0.60mmol)およびEt3N(120mg、1.2mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を、塩化アセチル(56mg、0.72mmol)を用いて処理した。18時間撹拌後に、該反応液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1%メタノール/CH2Cl2を使用)を用いてクロマトグラフィー精製を行なって、標題化合物(110mg、41%)を得た。MS (ESI), (M-H)− 422.9;1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H, J = 8.0), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.12 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.48 (dd, 2H, J = 50, 15), 4.27 (t, 1H, J = 7.0), 2.18 (s, 3H), 1.80-2.01 (m, 1H), 1.12-1.32 (m, 2H), 0.75 (d, 3H, J = 7.0), 0.67 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(4−メチルアミノメチル−ベンジル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(75mg、0.17mmol)、(α−ジメチルアミノ)酢酸(18mg、0.17mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24mg、0.17mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(33mg、0.17mmol)をCH2Cl2(3mL)中で混合して、そして終夜撹拌した。該反応混合物をCH2Cl2(5mL)を用いて希釈し、そして1N NaOHおよびブラインを用いて洗浄した。該有機層を綿を通してろ過することによって乾燥し、そして該溶媒を真空下で除去した。プレパラティブHPLCによって精製することにより、標題化合物(61mg、収率は68%)を得た。MS (ESI), 523.4 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 2H, J = 8.0), 7.71 (d, 2H, J = 8.0), 7.37 (d, 2H, J = 8.0), 7.28 (d, 2H, J = 8.0), 6.23 (br s, 1H), 5.51 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.70 (d, 1H, Jab = 16), 4.33 (d, 1H, Jab = 16), 3.25 (t, 1H, J = 6.0), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 7.0), 0.94 (d, 3H, J = 7.0).
(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(2−クロロピリジン−5−イルメチル)アミノ]−4−メチルペンタン酸アミド(このものは反応式1によって製造する、18mg、41mmol)のジメチルアミン/THF(2M、20mL、40mmol)溶液を、加圧容器中、95℃で30時間撹拌した。該反応混合物の5mL(総反応容量の25%)を逆相プレパラティブHPLC(YMC S5, ODS, MeOH−水−TFAを使用)によって精製して、白色発泡体の標題化合物(17mg、30%収率)を得た。HRMS (ESI), (M-H)−(C20H26SClN4O3として計算)計算値:437.1426:実測値:437.1420;1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 9.8), 7.76 (d, 2H, J = 7.6), 7.54 (d, 2H, J = 7.6), 6.83 (d, 1H, J = 9.8), 6.62 (br s, 1H), 6.40 (br s, 1H), 4.64 (d, 1H, J = 15.9), 4.29 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 15.9), 3.30 (s, 6H), 1.84 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, J = 6.5), 0.72 (d, 3H, J = 6.5)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチル−ペンタン酸アミド(1.00g、3.29mmol)およびCs2CO3(1.29g、3.95mmol)のDMF(25mL)溶液に、1−アリルオキシ−4−ブロモメチル−2−フルオロベンゼン(参照:Graham, Samuel LらによるEur. Pat. Appl. (1992): EP 487270;0.88g、3.67mmol)を加えた。得られた溶液をrtで18時間撹拌した。次いで、該反応液をEtOAc:ヘキサン(9:1)(350mL)を用いて希釈し、そしてH2O(4×200mL)およびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥して、白色固体の標題化合物(393mg、26%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 469.1;1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 2H, J = 8.1), 7.45 (d, 2H, J = 8.1), 7.11 (d, 1H, J = 12.0), 6.98 (m, 1H), 6.84 (t, 1H, J = 8.0), 6.22 (br s, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.42 (m, 1H), 5.16 (br s, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.40 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.76 (d, 3H, J = 7.0), 0.68 (d, 3H, J = 7.0)。
上記由来のアリルオキシ中間体(0.39g、0.84mmol)、四酸化オスミウム(0.01g、0.04mmol)およびトリメチルアミンN−オキシド(0.140g、1.81mmol)の混合物をアセトン(10mL)中に溶解し、そしてrtで4時間撹拌した。該溶液を真空下で濃縮し、そしてジオキサン:H2O(1.5:1)(15mL)中に再溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム(0.22g、1.0mmol)を加え、そして該溶液をrtで18時間撹拌した。次いで、該反応液をEtOAc(200mL)を用いて希釈し、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮して、粗ベージュ色固体の(2R)−{N−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−エトキシ)−ベンジル]−アミノ)−4−メチル−ペンタン酸アミドを得た。この粗物質を、更に精製することなく次の工程に使用した。(2R)−2−{N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−[3−フルオロ−4−(2−オキソ−エトキシ)−ベンジル]−アミノ}−4−メチル−ペンタン酸アミド(0.16g、0.34mmol)およびモルホリン(0.090g、1.0mmol)をEtOH(5mL)中に溶解し、そして80℃まで約15分間加熱した。該油浴を除き、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.290g、1.36mmol)を加え、そして該スラリーをrtで16時間撹拌した。該溶液を乾固するまで濃縮し、ブライン中に溶かし、EtOAc(2×100mL)を用いて抽出し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、粗橙色残渣を得た。プレパHPLC(20×100mm YMC S5 ODS C-18カラム、25mL/分、0〜100%MeOH/H2Oおよび0.1%TFAを用いて15分間)によって精製することにより、淡黄色固体のTFA塩の標題化合物(69.5mg、31%収率)を得た。[α]D +23(c 6.4, CH2Cl2);LCMS (M+H)+ 542.25;1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.0), 7.50 (d, 2H, J = 8.0), 7.16 (d, 1H, J = 12.0), 7.05 (d, 1H, J = 8.0), 6.87 (t, 1H, J = 8.0), 6.38 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.41 (ABq, 2H, J = 16, Jab = 176), 4.45 (m, 2H), 4.27 (t, 1H, J = 8.0), 4.03 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.75 (d, 3H, J = 8.0), 0.68 (d, 3H, J = 8.0)。
実施例61の化合物、[4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−メチル}安息香酸メチルエステル(101mg、0.221mmol)の溶液をTHF(2mL)中、0℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド(1.4Mのトルエン/THF溶液、0.50mL、0.71mmol)溶液を滴下した。該暗黄色溶液を0℃で撹拌し、そして30分後に、更なるメチルマグネシウムブロミド溶液(0.25mL、0.353mmol)を加えた。1時間後に、該溶液をrtまで昇温させた。3.5時間後に、該反応液を飽和NH4Cl水溶液を加えることによってクエンチし、そして該混合物をEtOAc(2×)を用いて抽出した。該有機層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(SiO2、20〜100%EtOAc/ヘキサンを使用)により、白色発泡体の標題化合物(62mg、62%)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 453.16;1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.61 (d, 2H, J = 8.7), 7.40 (d, 2H, J = 8.7), 7.37 (d, 2H, J = 8.4), 7.26 (d, 2H, J = 8.4), 6.28 (br s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 4.49 (d, 1H, J = 15.9), 4.41 (d, 1H, J = 15.9), 4.33 (t, 1H, J = 6.6), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.20-1.25 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, J = 6.5), 0.66 (d, 3H, J = 6.6)。
工程1:実施例61の化合物[4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロロベンゼンスルホニル)アミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル(0.500g、1.10mmol)溶液をメタノール(10mL)を用いて希釈し、そしてヒドラジン(2mL)を加えた。該出発物質をゆっくりと5分間かけて溶解した。30分後に、該溶液を加熱還流した。22時間後に、該溶液をrtまで冷却した。水(15mL)を加え、そして白色沈降物が生成した。該混合物をEtOAc(2×)を用いて抽出した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、白色発泡体の対応するアシルヒドラジドを得て、このものを精製することなく環化工程に直接に使用した。
工程1:実施例89の化合物[4−{[N−((1R)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼン−スルホニル)−アミノ]−メチル}−安息香酸(520mg、1.2mmol)のDMF(2.4mL)およびCH2Cl2(7.1mL)のrt溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(192mg、1.42mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(272mg、1.42mmol)およびiPr2NEt(0.31mL、1.8mmol)を加えた。N−ヒドロキシアセトアミド(105mg、1.42mmol)をまた加えた。21時間後に、出発物質が現れ、従って、反応を進めるために、更なる部の全試薬を定期的に加えた。3日後に、該混合物を濃縮し、そして飽和NaHCO3水溶液およびEtOAc(2×)の間で分配した。該有機層を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して黄色油状物を得て、このものを更に精製することなく次の工程に使用した。
実施例6の化合物[(2R)−2−[N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−N−(4−シアノベンジル)アミノ}−4−メチル−ペンタン酸アミド(0.20g、0.47mmol)のエタノール(6mL)溶液を、ヒドロキシアミン(50%水溶液、0.050mL、0.71mmol)を用いて処理した。該反応液を80℃まで18時間加熱した。該反応液を濃縮して残渣を得て、このものをEtOAC/ヘキサンから再結晶して白色固体(136mg、15%)を得た。次いで、この固体(0.18mmol)をクロロホルム中に溶解して、そしてEt3N(0.030mL、0.24mmol)およびアセチルクロリド(0.020mL、0.18mmol)を用いて処理した。該反応液をrtで2時間撹拌し、次いでこのものをEtOAcおよびブライン中にそそいだ。該有機層を分離し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して残渣を得た。該残渣をトルエン中に溶かし、そして24時間加熱還流した。該反応液を濃縮して残渣を得て、そしてこのものをBiotegeシステム(EtOAc/ヘキサン(1:1)を用いて溶出)を用いて精製して、白色固体の目的物(35mg、39%収率)を得た。MS(ESI), (M+H)+ 477.13;1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.98 (d, 2H, J = 8.2), 7.68 (d, 2H, J = 8.9), 7.45 (d, 4H, J = 8.5), 6.21 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.62 (d, 1H, J = 15), 4.48 (d, 1H, J = 16), 4.31 (t, 1H, J = 7.0), 2.65 (s, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.10-1.17 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 1H), 0.75 (d, 3H, J = 6.7), 0.64 (d, 3H, J = 6.4)。
実施例251の化合物[4−{[N−((1S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)−アミノ]−メチル}−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド(0.100g、0.207mmol)を、THF(2.1mL)中、0℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド溶液(1.4Mトルエン/THF溶液、0.178mL、0.249mmol)を滴下した。得られた溶液を0℃で3時間撹拌し、その後に、更なるメチルマグネシウムブロミド溶液(0.178mL、0.249mmol)を加えた。更に30分後に、最後の部のMeMgBr溶液(0.3mL)を加えた。最後の15分後に、該反応液を飽和NH4Cl水溶液および1N HClを加えることによってクエンチし、そして該混合物をEtOAc(2×)を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(SiO2、20〜60%EtOAc/ヘキサンを使用)により、オフホワイト色発泡体の目的化合物(79mg、87%)を得た。[α]23 D +20.4 (c 7.57, CHCl3);MS (ESI), (M+H)+ 437.13;1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.87 (d, 2H, J = 8.4), 7.67 (dd, 2H, J = 1.8, 8.7), 7.42-7.46 (m, 4H), 6.21 (br s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 4.64 (d, 1H, J = 15.9), 4.45 (d, 1H, J = 15.9), 4.31 (t, 1H, J = 6.6), 2.58 (s, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 1H), 0.74 (d, 3H, J = 6.5), 0.65 (d, 3H, J = 6.6)。
N−(4−{[N−((1S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチル)−N−(4−クロロベンゼンスルホニル)アミノ]−メチル}−フェニル)−アクリルアミド(0.10g、0.22mmol)のトルエン(5mL)溶液に、ピペリジン(20mg、0.24mmol)を加えた。該混合物を1時間穏やかに(gentle)加熱還流し、次いで該溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/CH2Cl2を使用)による精製により、標題化合物(105mg、86%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 449.16, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (d, 2H, J = 8.0), 7.63 (d, 2H, J = 8.0), 7.38 (d, 2H, J = 8.0), 7.23 (d, 2H, J = 8.0), 6.25 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.75 (d, 1H, Jab = 16), 4.38 (d, 1H, Jab = 16), 3.25 (t, 1H, J = 6.0), 2.65 (t, 2H, J = 6.0), 2.56-2.44 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 8H), 0.98 (d, 3H, J = 7.0), 0.94 (d, 3H, J = 7.0)。
−78℃のN−2−(ベンズヒドリデン−アミノ)−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}エタノン(参照:Josien, H.;Martin, A.;Chassaing, G.によるTetrahedron Lett. 1991, 32, 6547;30.0g、68mmol)のHMPA(60mL)およびTHF(300mL)に、n−BuLi(1.6Mヘキサン溶液、42.2mL、68mmol)を温度を−65℃以下に保ちながら滴下した。該反応液をrtまで昇温させ、その後に1−ブロモ−3−フルオロエタン(17.4g、137mmol)のTHF(30mL)溶液をrtで滴下した。18時間後に、該反応液をH2O/HOAc(200mL/2mL)にそそぎ、EtOAcを用いて希釈し、そして該有機層を飽和NH4Clおよびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。次いで、得られた橙色油状物を更にシリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサンを使用)によって精製して白色固体を得て、このものを15%EtOAc/ヘキサンから再結晶して目的物質(24.3g、70%)を得た。MS (ESI) (M+H+) 483.27;1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (d, 2H, J = 7.2), 7.13-7.44 (m, 8H), 4.82-4.83 (m, 2H), 4.39-4.81 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.28 (ABq, 2H, J = 18, 10) 2.33-2.41 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.32-1.39 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
(2R)−2−(ベンズヒドリデン−アミノ)−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}−4−フルオロブタン−1−オン(20.0g、41.0mmol)のTHF(400mL)溶液を、1N HCl(200mL)を用いて処理した。3時間後に、該反応液をH2Oを用いて希釈し、そしてEt2Oを用いて抽出した。次いで、該水相を0.5N NaOHを加えることによって中和した。次いで、該塩基層をCH2Cl2を用いて抽出し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して、白色固体(11.9g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.56-4.71 (m, 2H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 3H), 3.11 (d, 2H, J = 4.4), 1.17-2.23 (m, 8H), 1.13 (s, 3H), 0.93-1.12 (m, 3H)。
(2R)−2−アミノ−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}−4−フルオロブタン−1−オン(12g、36mmol)およびEt3N(10.4mL、72.0mmol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(9.1g、43mmol)を1回で加えた。18時間後に、該反応液を濃縮し、そして得られた残渣をEtOAc中に溶かし、そしてH2Oおよびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮した。次いで、該物質をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサンを使用)によって精製して、白色ワックスの標題化合物(16.0g、92%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, 2H, J = 8.0), 7.43 (d, 2H, J = 8.0), 5.69 (br d, 8.0), 4.42-4.77 (m, 4H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.10 (ABq, 2H, J = 9, 4.4) 2.11-2.29 (m, 2H), 1.33-1.99 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}−4−フルオロブタン−1−オン(16g、32mmol)のアセトニトリル(200mL)の速く撹拌した溶液に、LiBr(13.9g、16mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(4.13g、12.8mmol)およびLiOH(5.45g、0.130mol)を加えた。4.5時間後に、該反応液を半分の容量まで濃縮し、次いでH2Oを用いて希釈し、そしてCH2Cl2を用いて抽出した。該水相を1N HClを用いて酸性とし、そしてEtOAcを用いて抽出した。該EtOAc抽出液を合わせて、MgSO4を用いて乾燥し、そして濃縮して白色固体(9.4g)を得て、このものを次の工程に直接に使用した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.39 (d, 1H, J = 9.0), 7.76 (d, 2H, J = 6.8), 7.64 (d, 2H, J = 6.8), 7.00 (br s, 1H), 4.29-4.48 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 1.66-1.96 (m, 2H)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロブタン酸(9.0g、31mmol)のDMF(250mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(6.2g、46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23mL、124mmol)、アンモニウムクロリド(3.34g、62mmol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(8.8g、46mmol)をN2下で連続的に加えた。該得られた溶液をrtで18時間撹拌した。該溶液を氷水(500mL)上にそそぎ、そして該固体をろ取し、乾燥した。次いで、該物質を10%EtOAc/ヘキサンから沈降して、きれいな白色固体(4.5g、50%収率)を得た。[α]D = -21.0 (c 1.00, DMF);MS (ESI) (M-H−) 293.01;1H NMR (DMSO-d6) δ 8.12 (d, 1H, J = 8.8), 7.77 (d, 2H, J = 7.0), 7.62 (d, 2H, J = 7.0), 7.38 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 4.22-4.47 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 2H)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロブチルアミド(20mg、0.7mmol)を、反応式1の方法Aと同様にして標題化合物に変換して、標題化合物(208mg)(73%収率)を得た。MS (ESI) (M-H)− 407.99; [α]D = +39.13 (c 1.00, MeOH);1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (d, 2H, J = 8.4) 7.58 (d, 2H, J = 8.4), 7.50 (d, 2H, J = 8.4), 7.45 (d, 2H, J = 8.4), 6.29 (br s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 4.19-4.67 (m, 5H), 2.17-2.28 (m, 1H), 1.49-1.61 (m, 1H)。
(ベンズヒドリデン−アミノ)酢酸エチルエステル(8.6g、32mmol)、4−ブロモ−1−フルオロブタン(10.0g、64.5mmol)、K2CO3(13.4g、96.9mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.1g、6.5mmol)およびアセトニトリル(300mL)混合物を、72時間加熱還流した。該反応液をrtまで冷却し、そして半融ガラスろうとを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテル(250mL)中に溶解し、そして白色固体が沈降した。該固体を真空ろ過によって除去した。1N HCl(100mL)溶液を該ろ液(これは、粗生成物(2−(ベンズヒドリデンアミノ)−6−フルオロ−ヘキサン酸エチルエステルを含む)に加えた。得られた二層混合物を3時間激しく撹拌した。該混合物を分液ろうとに移した。該水相を集めた。該有機層を1N HCl(30mL)を用いて抽出した。該水相を合わせて、ジエチルエーテル(200mL)を用いて洗浄した。濃HCl(10.8mL)を該水性部分に加え、そして得られた溶液を6時間加熱還流した。該反応混合物をrtまで冷却し、そして真空下で濃縮した。トルエンを該残渣に加え、そして該混合物を真空下で再濃縮して、白色固体の2−アミノ−6−フルオロ−ヘキサン酸塩酸塩を得た。該粗アミノ酸塩を、精製またはキャラクタリゼーションなしに使用した。2−アミノ−6−フルオロヘキサン酸塩酸塩(32.3mmol、理論的)を無水メタノール(300mL)中に懸濁し、そして0℃まで冷却した。塩化チオニル(10.3mL、129mmol)を5分間かけてゆっくりと加えた。得られた溶液をrtまで昇温し、そして18時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、2−アミノ−6−フルオロ−ヘキサン酸メチル塩酸塩を得た。トルエン(100mL)および28%アンモニア水溶液(75mL)を該粗アミノエステルに加えた。得られた二層混合物をrtで24時間激しく撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣の固体をトルエン(200mL)中に懸濁し、そして真空下で再濃縮して、白色固体の6−フルオロヘキサン酸アミド(II)を得た。該粗アミノ酸アミドを無水DMF(50mL)およびCH2Cl2(350mL)中に溶解し、そしてこのものを4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(82g、32.3mmol)およびEt3N(13.5mL、96.9mmol)と反応させた。2時間後に、第2部の4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.70g、8.1mmol)を加えた。更に18時間後に、得られた混合物を1N HCl(500mL)中にそそいだ。該有機層を集めて、そして水洗した(2×500mL)。ヘキサン(600mL)を該有機層に加えた。白色沈降物が生成した。該固体を真空ろ過によって集めて、冷エタノール(50mL)を用いてすすぎ、そして真空下で乾燥して、2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−6−フルオロ−ヘキサン酸アミド(III)(4.95g、6工程で48%収率)を得た。LCMS (M+Na)+ 345.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.99 (d, 1H, J = 8.8), 7.77 (d, 2H, J = 8.8), 7.62 (d, 2H, J = 8.8), 7.29 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (dt, 2H, Jd = 47.5, Jt = 6.1), 3.65 (dt, 1H, Jd = 5.6, Jt = 58.6), 1.60-1.39 (m, 4H), 1.36-1.15 (m, 2H);元素分析(C12H16ClFN2O3Sとして計算)計算値:C, 44.65; H, 4.99; N, 8.67。実測値:C, 44.61; H, 5.08; N, 8.75。
2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−6−フルオロ−ヘキサン酸アミド(0.500g、1.55mmol)を反応式1の方法Aと同様にして、標題化合物(360mg、50%収率)に変換した。LCMS (M+Na)+ 459.9;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, 2H, J = 8.8), 7.79 (d, 2H, J = 8.5), 7.63 (d, 2H, J = 8.8), 7.58 (d, 2H, J = 8.3), 7.52 (s, 1H), 7.09 (s, 1H). 4.82 (ABq, 2H, △ν=37.2, Jab = 17.6), 4.34 (dd, 1H, J = 8.0, 6.6), 4.25 (dt, 2H, Jd = 47.2, Jt = 5.7), 1.58 (m, 1H), 1.49-1.12 (m, 5H);元素分析(C20H21ClFN3O3Sとして計算)計算値:C, 54.85; H, 4.83; N, 9.59。実測値:C, 54.92; H, 4.76; N, 9.54。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}−4−メチル−4−ペンタン−1−オン(500mg、1mmol、このものは反応式18と同様にしてN−2−(ベンズヒドリデン−アミノ)−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}−エタノン(参照:Josien, H.; Martin, A.; Chassaing, G.によるTetrahedron Lett. 1991, 32, 6547)および1−ブロモ−2−メチル−2−プロペンから製造する)のTHF(5mL)溶液に0℃で、ピリジンフッ化水素酸(10mL)を加えた。該反応混合物をrtまで昇温させ、そして18時間撹拌した。該反応内容物を、飽和NaHCO3水溶液(300mL)に注意深く加えた。該水性混合物をEtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて、1N HCl(200mL)およびブライン(100mL)を用いて連続して洗浄した。該有機層をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、白色固体の標題化合物(490mg、94%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.8), 7.45 (d, 2H, J = 8.8), 5.37 (d, 1H, J = 8.1), 4.65 (m, 1 H), 3.64 (t, 1H, J = 6.4), 3.43 (ABq, 2H, △ν = 5.4, Jab = 13.7), 2.19-1.83 (m, 7H), 1.41-1.31 (m, 8H), 1.04 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
(2R)−2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−1−{(1'S),(5'S)−10',10'−ジメチル−3',3'−ジオキソ−3'λ6−チア−4'−アザ−トリシクロ−[5.2.1.01,5]デカ−4'−イル}−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン−1−オンを、反応式18と同様にして2工程で標題化合物(165mg、55%収率)に変換した。LCMS (M+Na)+ 345.1;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 9.2), 7.77 (d, 2H, J = 8.5), 7.62 (d, 2H, J = 8.9), 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H). 3.85 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 21.7), 1.29 (d, 3H, J = 21.9)。
2−アミノ−4−メチル−4−ペンテン酸エチル(2.84g、18.1mmol、このものは反応式19と同様にして、(ベンズヒドリデンアミノ)酢酸エチルエステルおよび1−ブロモ−2−メチル−2−プロペンから製造する)のCH2Cl2(250mL)溶液を、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(4.20g、19.9mmol)およびEt3N(3.78mL、27.2mmol)と反応させた。4時間後に、得られた混合物を1N 塩酸(500mL)中にそそぎ、そしてこのものをEtOAc(3×150mL)を用いて抽出した。該有機層をブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(10:1〜5:1の勾配)、EtOAc/ヘキサンを使用)を用いて精製して、2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチル−4−ペンテン酸エチル(3.04g、3工程で25%収率)を得た。LCMS (M+Na)+ 354.2;1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.77 (d, 2H, J = 9.1), 7.46 (d, 2H, J = 8.8), 5.07 (d, 1H, J = 9.0), 4.84 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 7.1), 2.40 (m, 2 H), 1.66 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.1)。
ピリジン・フッ化水素(10mL)を、0℃の2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4−メチル−4−ペンテン酸エチル(1.0g、3.0mmol)のTHF(15mL)溶液に加えた。該反応混合物をrtまで昇温させた。5時間後に、更なる部(10mL)のピリジン・フッ化水素を加えた。該混合物を24時間撹拌し、次いで第3部のピリジン・フッ化水素(10mL)を加えた。全部で53時間後に、該反応液を氷片(20mL)を用いてクエンチした。該粗混合物を氷水(500mL)中にそそぎ、そしてCH2Cl2(2×200mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和なNaHCO3水溶液(100mL)を用いて洗浄し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(10:1〜5:1の勾配)を使用)を用いて精製して、2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン酸エチル(0.395g、37%収率)および4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.425g、46%収率)を得た。2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン酸エチルのデータ:LCMS (M+Na)+ 374.1;1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.78 (d, 2H, J = 8.9), 7.47 (d, 2H, J = 8.5), 5.19 (d, 1H, J = 7.9), 4.08 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H), 1.42 (d, 3H, J = 21.6), 1.37 (d, 3H, J = 21.6), 1.12 (t, 3H, J = 7.0)。4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミドのデータ:LCMS (M+Na)+ 326.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.41 (d, 1H, J = 9.1), 7.86 (d, 2H, J = 8.6), 7.67 (d, 2H, J = 8.8), 4.57 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H, J = 12.4, 9.0), 1.72 (t, 1H, J = 12.0), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。
2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン酸エチルエステル(457mg、1.30mmol)のMeOH(20mL)溶液を、10N NaOH(780μL、7.8mmol)を用いてrtで18時間処理した。該粗反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣を水(50mL)および1N HCl(20mL)を用いて処理した。該水溶液をEtOAc(3×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン酸を含有する白色固体を得た。該粗固体、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(263mg、1.95mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(670mg.5.2mmol)、アンモニウムクロリド(140mg、2.6mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(373mg、1.95mmol)およびDMF(20mL)混合物を、rtで24時間撹拌した。該粗混合物を水(500mL)中にそそいだ。該水溶液をEtOAc/ヘキサン(90:10、3×150mL)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:MeOH(95:5)を使用)を用いて精製して、標題化合物(0.426g、100%収率)を得た。LCMS (M+Na)+ 345.3;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, 1H, J = 9.2), 7.77 (d, 2H, J = 8.5), 7.62 (d, 2H, J = 8.9), 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H). 3.85 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 21.7), 1.29 (d, 3H, J = 21.9)。
2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン酸アミドを、反応式1の方法Aと同様にして標題化合物に変換した。LCMS (M+Na)+ 460.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, 2H, J = 8.5), 7.75 (d, 2H, J = 8.3), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.6), 7.49 (d, 2H, J = 8.1), 7.20 (s, 1H), 4.67 (ABq, 2H, △ν = 28.3, Jab = 17.3), 4.54 (dd, 1H, J = 9.3, 3.2), 2.23 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.25 (d, 3H, J = 21.6), 1.21 (d, 3H, J = 21.7)。
4−クロロ−N−(5,5−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ベンゼンスルホンアミド(0.20g、0.66mmol)および28%アンモニア水(3mL)を含有する封管を、マイクロ波反応容器中、80℃で40分間加熱した。該反応混合物をrtまで冷却し、そして真空下で濃縮して乾固して、2−(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタン酸アミドを含有する白色固体を得た。該粗固体を、反応式1の方法Aと同様にして標題化合物(98mg、34%収率)に変換した。LCMS (M+Na)+ 458.2;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, 2H, J = 8.6), 7.76 (d, 2H, J = 8.3), 7.62 (d, 2H, J = 8.8), 7.51 (d, 2H, J = 8.3), 7.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.63 (ABq, 2H, △ν = 5.9, Jab = 7.6), 4.56 (dd, 1H, J = 8.3, 2.5), 4.54 (s, 1H), 1.95 (dd, 1H, J = 13.7, 8.6), 1.26 (dd, 1H, J = 13.6, 2.4), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。元素分析(C20H22ClN3O4Sとして計算)計算値:C, 55.10; H, 5.08; N, 9.64。実測値:C, 54.96; H, 5.14; N, 9.58。
(ベンズヒドリデン−アミノ)酢酸エチルエステル(20g、74.8mmol)、4−ブロモ−1−ブテン(10.1g、74.8mmol)、K2CO3(31.0g、224mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.41g、7.48mmol)およびアセトニトリル(150mL)混合物を、6時間加熱還流した。該反応液をrtまで冷却し、そして半融ガラスろうとを通してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣をジエチルエーテル中に溶解し、そして白色固体が沈降した。該固体を真空ろ過によって除去した。1N HCl(150mL)溶液を該ろ液(このものは粗生成物:2−(ベンズヒドリデン−アミノ)−ヘキサ−5−エン酸エチルエステルを含む)に加えた。得られた二層混合物を18時間激しく撹拌した。該混合物を分液ろうに移した。該水相を集めて、そして真空下で濃縮した。該残渣をトルエン(2×200mL)中に溶解し、そして再濃縮した。該粗アミノエステルをCH2Cl2中に溶解し、そしてこのものを4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(15.8g、74.8mmol)およびEt3N(31.2mL、224mmol)と反応させた。18時間後に、該得られた混合物を1N HCl(500mL)にそそいだ。該有機層を集めて、そして1N HCl(500mL)およびブライン(50mL)を用いて連続して洗浄した。該有機層をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(5:1)を使用)を用いて精製して、標題化合物(5.57g、3工程で23%収率)を得た。LCMS (M+Na)+ 354.0;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, 1H, J = 8.8), 7.76 (d, 2H, J = 8.8), 7.66 (d, 2H, J = 8.8), 5.69 (m, 1H), 4.95-4.88 (m, 2H). 3.86 (q, 2H, J = 7.1), 3.76 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J = 7.1)。
2−[(4−クロロベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−ヘキサ−5−エン酸エチルエステルを、2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ヘキサ−5−エン酸エチルエステルから出発して反応式1に似た方法で製造した。2−[(4−クロロベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−ヘキサ−5−エン酸エチルエステルを粗黄色固体(1.14g)として単離し、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (d, 2H, J = 8.0), 7.61 (d, 2H, J = 8.0), 7.53 (d, 2H, J = 8.0), 7.46 (d, 2H, J = 8.0), 5.54 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.74 (d, 1H, J = 16.0), 4.48 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J = 8.0)。
(4−クロロベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−ヘキサ−5−エン酸エチルエステル(1.14g、2.56mmol)、四酸化オスミウム(0.030g、0.13mmol)、およびトリメチルアミンN−オキシド(0.41g、5.5mmol)の混合物をアセトン(50mL)中に溶解し、そしてrtで4時間撹拌した。完結後に、該溶液を真空下で濃縮し、そしてジオキサン:H2O(1.5:1)(50mL)中に再溶解した。この溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.66g、3.07mmol)を加え、そしてrtで18時間撹拌した。次いで、該反応液をEtOAc(500mL)を用いて希釈し、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮して粗無色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜75%EtOAc/ヘキサンを使用)による精製により、無色油状物の2−[(4−クロロベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−5−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(0.26g)(23%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.0), 7.51 (m, 6H), 5.99 ABq, 2H, △ν = 16, Jab = 168), 4.47 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 8.0)。
2−[(4−クロロベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−5−オキソ−ペンタン酸エチルエステル(0.05g、0.11mmol)を、DAST(0.020mL、0.11mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液にrtでゆっくりと加え、そして16時間撹拌した。該反応液をCH2Cl2(20mL)を用いて希釈し、そしてH2O(2×25mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、そして濃縮して粗黄色残渣の2−[(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸エチルエステル(61mg)を得た。この粗残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。
粗2−[(4−クロロベンゼンスルホニル)−(4−シアノベンジル)−アミノ]−5,5−ジフルオロ−ペンタン酸エチルエステル(0.061g、0.13mmol)をMeOH(2mL)中に溶解した。この混合物に、10N MaOH(0.052mL、0.52mmol)を加え、そして該得られた溶液をrtで16時間撹拌した。該反応液をH2O(25mL)を用いて希釈し、1N HClを用いて酸性とし、そしてCH2Cl2(4×100mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせてNa2SO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して、粗無色油状物のカルボン酸分子を得た。次いで、該カルボン酸中間体をDMF(10mL)中に溶解し、そして1−ヒドロキシベンゾトリゾール(0.030g、0.20mmol)、iPr2NEt(0.090mL、0.52mmol)、NH4Cl(0.01g、0.26mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.04g、0.20mmol)と混合し、そしてrtで72時間撹拌した。該反応液をEtOAc(150mL)を用いて希釈し、そして水洗(4×50mL)した。該有機層をNa2SO4を用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して粗オフホワイト色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5〜85%EtOAc/ヘキサンを使用)による更なる精製により、白色固体の標題化合物(10.7mg、19%収率)を得た。LCMS (M+Na)+ 464.01;1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (d, 2H, J = 8.3), 7.60 (d, 2H, J = 8.3), 7.49 (m, 4H), 6.18 (br s, 1H), 5.67 (tt, 1H, J = 56, 4.0), 5.22 (br s, 1H), 4.52 (ABq, 2H, △v = 16, Jab = 100), 4.34(m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.86 (m, 1H)。
(2R)−2−[(4−アミノベンジル)−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(248mg、0.56mmol)およびEt3N(176mg、1.74mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、ブロモアセチルクロリド(105mg、0.67mmol)を加えた。該反応混合物をrtで終夜撹拌した。該反応混合物をCH2Cl2(5mL)を用いて希釈し、1N HClおよびブラインを用いて洗浄し、そして綿栓を通してろ過した。該溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%アセトン/CH2Cl2を使用)による精製により、標題化合物(124mg、42%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 531.86, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.78 (br s, NH), 7.95 (d, 2H, J = 8.0), 7.82 (d, 2H, J = 8.0), 7.42 (d, 2H, J = 8.0), 7.33 (d, 2H, J = 8.0), 6.20 (br s, 1H), 5.20 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (d, 1H, Jab = 16), 4.14 (d, 1H, Jab = 16), 3.25 (t, 1H, J = 6.0), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 7.0), 0.94 (d, 3H, J = 7.0)。
(2R)−2−[[4−(2−ブロモ−アセチルアミノ)−ベンジル]−(4−クロロベンゼンスルホニル)−アミノ]−4−メチル−ペンタン酸アミド(41mg、0.77mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、過剰量の2.0MジメチルアミンのTHF溶液を加えた。該反応混合物を終夜撹拌した。該溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%MeOH/CH2Cl2)による精製により、標題化合物(24mg、63%収率)を得た。MS (ESI), (M+H)+ 495.14, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.02 (d, 2H, J = 8.0), 7.75 (d, 2H, J = 8.0), 7.38 (d, 2H, J = 8.0), 7.29 (d, 2H, J = 8.0), 6.23 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 4.62 (m, 4H), 3.25 (t, 1H, J = 6.0), 2.95 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.98 (d, 3H, J = 7.0), 0.94 (d, 3H, J = 7.0)。
以下のα−アミノアミドは、商業的に入手可能であるかまたは商業的に入手可能なアミノ酸から標準的な方法によって得た。
条件1:実施例345は、以下の方法を用いて分離した:4.6×250mm、10μM、キラルセルOJカラム、1.0mL/分、85%ヘキサン/EtOH 0.1%DEA、20分間。
条件2:実施例346は、以下の方法を用いて分離した:4.6×250mm、10μM、キラルパックADカラム、1.0mL/分、80%ヘキサン/EtOH 0.15%DEA、20分間。
条件3:実施例347は、以下の方法を用いて分離した:4.6×250mm、10μM、キラルパックADカラム、1.0mL/分、65%ヘキサン/IPA 0.1%DEA、18分間。
条件4:実施例365および366は、以下の方法を用いて分離した:4.6×250mm、10μM、キラルパックADカラム、1.0mL/分、75%ヘキサン/EtOH 0.15%DEA、25分間。
条件4:実施例408および409は、以下の方法を用いて分離した:4.6×250mm、10μM、キラルセルODカラム、1.0mL/分、90%ヘキサン/EtOH 0.15%DEA、36分間。
Claims (15)
- 式(Ia):
[式中、
R1は、
(a)場合によりヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニル;および、
(b)場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたC3〜7シクロアルキル、
からなる群から選ばれ;
R2は、
(a)場合によりハロゲン、C1〜4アルコキシおよびNR4R5からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニル;
(b)場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、C1〜4アルキルC(=O)NH−およびC1〜4アルキルOC(=O)NH−からなる群から選ばれる置換基によって置換されたC3〜7シクロアルキルメチル;
(c)直鎖または分枝のC1〜6アルキル−C(=O)−A;
(d)−B−ナフチル;および、
(g)−B−(ピペリジン−4−イル)(ここで、該ピペリジン−4−イルは場合により直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、CH2C(=O)フェニル、フェニルおよびフェニルメチル(ここで、該C1〜6アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンズイミダゾール−2−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−2−イルからなる群から選ばれる)、並びに−C(=O)W'(ここで、W'はC1〜4アルコキシ、R9および−NR4R5からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれる置換基で置換される)
からなる群から選ばれ;
Aは、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシまたはNR4R5であり;
Bは、直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニルであり;
R3は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−およびハロゲンCH2−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルまたはピリジルであり;
R4およびR5は各々独立して、水素、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキルメチル、C1〜4アルコキシ、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジン−4−イル、インダン−1−イル、インダン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、またはピロリジン−3−イル(各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェニル、ピリジル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(ハロゲン)3C−O−、(ハロゲン)2CH−O−、C1〜4アルキルチオ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イル、4−フェニルピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン−1−イル、4−ピリジルピペラジン−1−イル、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(=O)NHC1〜4アルキルおよびC(=O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換される)であるか、あるいは、
R4およびR5は一緒になって、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、デカヒドロキノリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、[1,4]−オキサアゼパン−4−イル、アゼチジン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、または2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル(各々は場合により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、フェニル、ピリジル、ベンジル、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アミノ、(C1〜4)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、CO2H、CO2C1〜4アルキル、C(=O)NHC1〜4アルキルおよびC(=O)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれる置換基で置換される)であり得て;
R6は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、ベンジルまたはフェニル(各々は場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、(C1〜4アルキル)(フェニル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)であり;
R7は、水素、または直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキルであり;
R8は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはフラニル(各々は場合により、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよび4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)であり;
R9は、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、C3〜6アルケニル、ベンジル、フェニル、オキサゾリルまたはピリジル(各々は場合により、ハロゲン、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−、ハロゲンCH2−、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、および4−(C1〜6アルキル)ピペラジン−1−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)である] - R1は、場合によりヒドロキシ、C3〜7シクロアルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオおよびハロゲンからなる群から選ばれる置換基で置換されたC1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルである、請求項1記載の化合物。
- R1は、場合によりヒドロキシまたはハロゲンで置換されたC3〜7シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R1は、場合によりC3〜7シクロアルキルで置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R1は、場合によりハロゲンで置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルである、請求項2記載の化合物。
- R3は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−およびハロゲンCH2−からなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R3は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、(ハロゲン)3C−、(ハロゲン)2CH−およびハロゲンCH2−からなる群から選ばれる置換基で置換されたピリジルである、請求項1記載の化合物。
- R3は、場合によりハロゲンで置換されたフェニルである、請求項6記載の化合物。
- R2は、場合によりハロゲン、C1〜4アルコキシおよびNR4R5からなる群から選ばれる置換基で置換された直鎖または分枝のC1〜6アルキルまたはC3〜6アルケニルである、請求項1記載の化合物。
- R2は、場合によりアミノ、(C1〜4アルキル)NH−、ジ(C1〜4アルキル)N−、C1〜4アルキルC(=O)NH−およびC1〜4アルキルOC(=O)NH−からなる群から選ばれる置換基で置換されたC3〜7シクロアルキルメチルである、請求項1記載の化合物。
- R2は直鎖または分枝のC1〜6アルキル−C(=O)−Aである、請求項1記載の化合物。
- R2は−B−ナフチルである、請求項1記載の化合物。
- R2は、−B−(ピペリジン−4−イル)であり、該ピペリジン−4−イルは場合により、直鎖もしくは分枝のC1〜6アルキル、CH2C(=O)フェニル、フェニルまたはフェニルメチル(ここで、該C1〜6アルキルおよび該フェニルは場合により、シアノ、ハロゲン、ベンイミダゾール−2−イル、ピリジルおよびテトラヒドロフラン−2−イルからなる群から選ばれる置換基で置換される)、および−C(=O)W’(ここで、W’はC1〜4アルコキシ、R9および−NR4R5からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれる置換基で置換された、請求項1記載の化合物。
- Bは直鎖のC1〜4アルキルである、請求項12または13のいずれかに記載の化合物。
- アルツハイマー疾患またはダウン症候群の処置のための医薬組成物であって、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物を医薬的に許容し得る担体または希釈剤と合わせて含有する、該医薬組成物。
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