UA78537C2 - Derivatives of ?-(n-sulfonamido)acetamide as beta-amiloid inhibitors - Google Patents

Derivatives of ?-(n-sulfonamido)acetamide as beta-amiloid inhibitors Download PDF

Info

Publication number
UA78537C2
UA78537C2 UA20040705944A UA20040705944A UA78537C2 UA 78537 C2 UA78537 C2 UA 78537C2 UA 20040705944 A UA20040705944 A UA 20040705944A UA 20040705944 A UA20040705944 A UA 20040705944A UA 78537 C2 UA78537 C2 UA 78537C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
halogen
group
optionally
branched
Prior art date
Application number
UA20040705944A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael F Parker
Katharine E Mcelhone
Robert A Mate
Joanne J Bronson
Carl P Bergstrom
Lawrence R Marcin
John E Macor
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA78537C2 publication Critical patent/UA78537C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Опис винаходу
Винаходом пропонуються нові біоактивні о-(М-сульфонамідо)ацетамідні сполуки з лікарськими 9 властивостями, їх фармацевтичні композиції і способи застосування. Зокрема, винахід стосується о-(М-арилсульфонамідо)ацетамідів. Ці сполуки мають властивість унікально інгібувати продукування р-амілоїдного пептиду (Д-АР), запобігаючи цим накопиченню відкладень амілоїдного пептиду в мозку. Об'єктом застосування винаходу є, зокрема, лікування хвороби Альцгеймера (АБ). 70 Хвороба Альцгеймера є прогресуючим нейродегенеративним розладом, що характеризується погіршенням пам'яті і когнітивною дисфункцією. Хвороба Альцгеймера пов'язана з патологічним накопиченням сенільних (нейритних) бляшок, нейрофібрилярних клубків, амілоїдних відкладень в нейронних тканинах і судинах, втратою синаптичних контактів і загибеллю нейронів. Це є найбільш загальна форма деменції, яка на сьогоднішній день займає положення третьої серед головних причин смертності після серцево-судинних захворювань і раку. 15 Витрати на хворобу Альцгеймера величезні: в США вона потребує щорічно більше 100 мільярдів доларів. Разом зі зростанням середньої тривалості життя частота АЮ помітно збільшується. За проведеними оцінками, якщо методи її профілактики і лікування не будуть знайдені, то на 2020 рік більше 10 мільйонів американців страждатимуть на АЮ. Сьогодні підраховано, що хворобою Альцгеймера (АЮ) вражено 1095 населення у віці більше 65 років і до 5095 - у віці більше 85 років. В даний час не існує методів лікування, які б дозволяли 20 ефективно запобігати АО або зменшувати (чи зводити нанівець) клінічні симптоми й основну її патофізіологію, див. огляд ІЗеїЇКое, 0... Апп. Кеу. Сеї| Віо!., 1994, 10: 373-403).
Існують численні теорії стосовно етіології і патогенезу АЮ. Ці теорії грунтуються чи то на аналогії з іншими захворюваннями і станами (наприклад, теорія повільного вірусу й "алюмінієва" теорія), чи то на спостереженнях за патологією хвороби (наприклад, холінергічна, амілоїдна або клубкова теорії). Можна сч 25 сподіватися, що генетичний аналіз дозволить зробити вибір між цими конкуруючими теоріями. Ідентифікація мутацій у р-амілоїдного білка- попередника (Д-АРР) індивідуумів, схильних до ранніх форм АО і споріднених з (о) нею захворювань, у значній мірі підтверджує амілоїдогенні теорії.
Гістопатологічні дослідження тканин мозку, отриманих при автопсії або при вивченні нейрохірургічних зразків від уражених хворобою людей, виявляють наявність амілоїдних бляшок і нейрофібрилярних клубків у корі ї- зо Головного мозку таких хворих. Аналогічні зміни спостерігаються у хворих на трисомію 21 (синдром Дауна).
Біохімічні й імунологічні дослідження показують, що домінуючим білюювим компонентом амілоїдної бляшки є о білок розміром, приблизно, 4,2 кілодальтонів, що містить близько 39-43 амінокислот. Цей білок зветься ю
Ар, р-амілоїдним пептидом, а інколи Д/А4; у даному опису він фігурує під назвою АД. Окрім відкладень в амілоїдних бляшках, А р знаходять у стінках менінгеальних і паренхіматозних артеріол, малих артерій, со 35 капілярів і, іноді, венул. Переконливі докази, накопичені за останнє десятиріччя, свідчать про те, що А Д являє че собою внутрішній поліпептид, утворений із інтегрального мембранного білка !| типу, названого білком-попередником Д-амілоїдного пептиду (р-амілоїду, АРР) |Зеїкое, ОО. РПузіої. Кем. 2001, 81, 741-766;
Муоїге, М. У. Мед. Снет. 2001, 44, 2039-2060). Д-АРР звичайно продукується багатьма клітинами як іп мімо, так і « культивованими клітинами людей і тварин. Деякі протеолітичні фрагменти АРР утворюються при наявності 40 протеїназ, що звуться секретазами. Субпопуляція цих протеолітичних фрагментів, яка отримала З с назву рД-амілоїдного пептиду (АД), містить 39-43 амінокислот і отримується за спільної участі Д-секретази з» і у-секретази. р-Секретаза являє собою мембранно-зв'язану аспартилпротеїназу, яка утворює М-кінець
Ар-пептиду. С-кінець Ар-пептиду утворюєся за участі у-секретази, очевидно, олігомерним комплексом, котрий включає у себе пресенілін-ї і/або пресенілін-2. Пресенілін-ї і пресенілін-2 являють собою політопні, -1 395 мембранного розмаху білки, котрі можуть містити каталітичні компоненти у-секретази |Зейег, О., ВгааІеу,
У. еїг а. 9. Віої. Спет. 2000, 275, 34086-340911. (ее) Численні дані досліджень переконливо свідчать про те, що зниження рівнів АД в мозку запобігає початку і с розвитку АЮ. По-перше, Ар є основним компонентом бляшок в паренхімі мозку, що спостерігаються в усіх хворих на АЮ, і амілоїдних відкладень в судинах головного мозку, що спостерігаються у 9095 хворих на АОС, див. огляд і ІзЗеїКое, О. РПузіоЇї. Кему. 2001, 81, 741-766; МуУоМе, М. 9. Мед. Спет. 2001, 44, 2039-2060). Ці бляшки "м утворюються внаслідок агрегатування розчинного А р, рівень якого в мозку недвозначно корелює з тяжкістю
Ар-нейродегенерації |Мсі еап, С, СПпегпу, К. еї аі. Апп. Меийгої. 1999, 46, 860-866). По-друге, мутації в трьох генах (АРР, РЗ-1 або РБ-2), які підвищують рівень АД, викликають сімейну АЮ (РАС), при якій початок АЮ прискорюється, принаймні, на десять років. До числа мутацій, що збільшують рівень А Д, належить також трисомія хромосоми 21, що викликає синдром Дауна. По-третє, трансгенні миші, клітини яких експресують один і і) більше мутантних генів ГАО, мають підвищені рівні АД, утворюють паренхімальні бляшки і церебральні судинні іме) відкладення, що містять А Д, виказують дефіцити пам'яті (Спартап, Р., МУніе, 0. еї аЇ. Маїшге Месшговсі. 1999, 2, 271-276) і, як наслідок, нейрофібрилярну дегенерацію у тварин, клітини яких також надекспресують мутантний бо тау-білок (Гем/ів, У., Оісквоп, ОО. еї аЇ). Зсіеєпсе 2001, 293, 1487-1491). По-четверте, АД є токсичним для культивованих клітин |Оапідгеп, К; Мавпеїїї, А. еї аїЇ. 9. Віої. Спет. 2002, 277, 32046-32053), викликає утворення нейрофібрилярних клубків у мишей з мутантним тау-білком |Соїг, 9., СНеп, РЕ. еї аї., Зсіепсе 2001, 293, 1491-1495) і перешкоджає тривалій потенціації, імовірній складовій пам'яти (ММаїзй, О., Кіушбіп, І. еї а! Маїшге 2002, 416, 535-539, і наведені в статті посилання). Усі ці дані дозволяють зробити висновок, що бо надлишкове продукування А р і/або знижений кліренс Ар є факторами, що викликають АЮ. Звідси випливає, що зниження рівня А Др в мозку шляхом інгібування у-секретази дозволяє запобігти початку і подальшому прогресуванню АЮ.
Надлишкове продукування АД і/або знижений кліренс Ар викликають, Окрім АО, церебральну амілоїдну ангіопатію (САА), див. огляд |ТПНаї, О., ОПегргетеанпіп, Е. еї аїЇ.,, У. Меицгораї, ехр. Мецго. 2002, 561, 282-293). У цих хворих судинні амілоїдні відкладення викликають дегенерацію стінок судин і аневризми, котрі можуть бути відповідальними за 10-1595 випадків крововиливів у хворих похилого віку. Як і при АС, мутації в гену, що кодує АД, приводять до ранньої форми САА під назвою внутрішньомозкового крововиливу з голландським амілоїдозом, а у мишей, що експресують цей мутантний білок, розвивається САА, аналогічний 70 людському.
Існує гіпотеза, що інгібування продукування А Д дозволить, знижуючи нейротоксичність і, в цілому, опосередковуючи патологію, пов'язану з продукуванням Ар, відвертати і зменшувати нейрологічну дегенерацію.
Способи лікування можуть бути націлені на утворення А р за участі ферментів, залучених до протеолітичного процесінгу рД-амілоїдного білка-'попередника. Сполуки, що інгібують Д- або »у-секретазну активність, 72 безпосереднім або опосередкованим чином, можуть регулювати продукування А Д. Сприятливим є те, що сполуки, котрі специфічно націлені на у-секретазу, можуть регулювати продукування А р. Таке інгібування др- або у-секретаз зможе тим самим зменшити продукування А р, і зменшити або відвернути неврологічні порушення, пов'язані з білком АрВ.
У міжнародній заявці (МУО 00/50391, опублікованій 31 серпня 2000р.), описана низка сульфонамідних сполук, котрі можуть модулювати продукування амілоїдного р-білка, як засіб для лікування різноманітних захворювань і, зокрема, хвороби Альцгеймера та інших хвороб, пов'язаних з відкладенням амілоїду. В японському патенті
ІМо11343279, опублікованому 14 грудня 1999р.), описана низка сульфонамідних сполук, що є інгібіторами
ТМЕ-альфа і можуть застосовуватися в лікуванню аутоіїмунних захворювань. сч
Наведені посилання жодним чином не можна розглядати як такі, що описують або припускають нові сполуки згідно з даним винаходом та їх застосування для інгібування продукування р-АР. (о)
Була синтезована низка о-(М-сульфонамід)ацетамідів. Ці сполуки специфічно інгібують продукування р-амілоїдного пептиду (р-АР) із дД-амілоїдного білка-попередника (Д-АРР). Фармакологічна дія цих сполук дозволяє застосовувати їх для лікування станів, чутливих до інгібування Д-АР, наприклад, хвороби рч-
Альцгеймера (АФС) і синдрому Дауна. Терапія з уведенням цих сполук хворим, що страждають на ці захворювання або є схильними до них, грунтується на зменшенні р-АР у мозку пацієнта. о
Даним винаходом охоплюються сполуки, що виражаються формулою І, фармацевтичні препарати, що їх І в) містять, а також способи їх застосування для інгібування продукування р-АР у пацієнтів, що страждають на АО со або є схильними до АС чи інших розладів, що виникають внаслідок накопичення р-АР у тканинах мозку. Сполуки за даним винаходом, включаючи їхні нетоксичні фармацевтично прийнятні солі і/або гідрати, описуються такою в. формулою: зе оте; «
Си тов - с де: и В" вибирають із групи, що складається із: є» (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Со валкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, Сз 7циклоалкілу, Сі далкокси, С..далкілтіо і галогену; (Б) Сз 7циклоалкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або галогеном; В означає водень, або К' і Б, узяті - разом означають С» валкілен;
Го) В? вибирають із групи, що складається із: (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Сз валкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані о із групи, що складається із галогену, Сі. 4алкокси і МАВ; (4) 50 (Б) Сз.7циклоалкілметилу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із аміно, . (Сі далкілу)МН-, ди(С..лалкілу)м-, Сі далкіл-С(О)МН- і Сі далкілу-ОС(О)МН-; і (с) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу-С(-О)-А; (а) -В-нафтилу; (е) -В «Юх о | сучехе іме)
О її Е, кожний незалежно означає простий зв'язок, прямолінійний або розгалужений С. валкіл, Совалкеніл або 60 Сз 7циклоалкіл; 7 вибирають із групи, що складається із водню, С ..4алкілу, Сі.лалкокси, галогену, ціано, гідрокси, -ОСНЕ», -ОСЕ»з, -СЕз і -СНЕ»;
Х Її М, кожний незалежно вибирають із групи, що складається із водню, гідрокси, галогену, (галоген) зС-, ве (галоген)СН-, С. далкілу-5-, Сі далкілу-5(0)-, С. далкілу-5О», нітро, Е85- і ціано; -ОБ; -МВ"В?; -МА "С(хОКВ; -МК "с(«:ФОов; МНЗО»С. далкілу;. -М-(505С.4 лдалкілу)»; С(-О)МУ, де М/ вибирають із сукупності, що складається із гідрокси, Су.далкілу, Сі.4алкокси, фенокси і -МЕ"В?; -ОС(-О) С. лалкілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково може бути заміщений ціано, галогеном, С 4.лалкокси, С..лалкіл-5-, СНаС(-О), С. лалкіл-5(0)- або С.алкіл-5О2; і гетероциклічної групи, де зазначену гетероциклічну групу вибирають із групи, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначена гетероциклічна група є необов'язково заміщеною замісниками, вибраними із групи, що складається із ціано, галогену, С. далкілу, (галоген)-С.4 лдалкілу і СО» С. далкілу; (0 -В-(гетероциклу), де зазначений сгетероцикл вибирають із групи, що складається із фуранілу, 70 тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С 4.далкілу, СО»-С. лалкілу, аміно, (С..4алкілу)МН-, ди(С. далкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; (4). -В-(піперидин-4-ілу), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із прямолінійного або розгалуженого С /.валкілу, СН»С(-О)фенілу, фенілу і фенілметилу, причому зазначений С. валкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і -С(-О)М/И, де МУ вибирають із групи, що складається із С. лалкокси, ВЕ і -МВ"В;
А означає гідрокси, Сі. лалкокси або МА";
В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл або Сз валкеніл;
ВЗ означає феніл або піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, гідрокси, С. далкокси, С. лалкілу, (галогену)зс-, (галогену) Н- і галогену-СН»о-;
В ї ВУ, кожний незалежно означає водень, прямолінійний або розгалужений С 4 валкіл, Сз валкеніл, с
С. валкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкілметил, С. алкокси, феніл, бензил, піридил, піперидин-4-іл, Ге) індан-1-іл, індан-2-іл, тетрагідрофуран-З-іл або піролідин-3-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену) зС-, (галогену)2СН-, галогену-СН»е-, гідроксиметилу, бензилоксиметилу, фенілу, піридилу, С. лалкілу, С. лалкокси, (галогену)з-С-О-, (галогену)2СН-О-, С. далкілтіо, аміно, (С. алкілу)МН-, ди(С.4.4алкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, - 3о піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу, 4-фенілпіперазин-1-ілу, «У 4-бензилпіперазин-1-ілу, 4-піридилпіперазин-1-ілу, Сон, СОС. далкілу, С(О)МНОС. далкілу і ою
С(-ОМ(С і далкілу)»;
В? ої вУ, узяті разом, можуть означати морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, г) 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, їч-
І1,4)-оксазепан-4-іл, азетидин-1-іл, 2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену) зсС-, (галогену)2СН-, галогену-СНо-, фенілу, піридилу, бензилу, С.івалкілу, Сзциклоалкілу, С..4алкокси,
Сі далкілтіо, аміно, (С..алкілу)МН-, ди(С.-лалкілу)М-, СОН, СОС. далкілу, О(-О)МНС. залкілу і « 20 С(О)М(С 4 лалкілу)»; ш-в с ВУ означає прямолінійний або розгалужений С 1-валкіл, Сзвалкеніл, бензил або феніл, де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С 4.4алкілу, Сі алкокси, аміно, ;» (Сі далкілу)МН-, ди(Су далкілу)М-, (С. лалкілуфенілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С.4 валкіл)піперазин-1-ілу;
В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл; -і ВЗ означає прямолінійний або розгалужений С ..валкіл, Сз 7циклоалкіл, феніл, піридил або фураніл; де бо кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С 4.лалкілу, Сі.алкокси, (Сі далкілу)МН-, ди(С..лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, 1 піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; с 50 В? означає прямолінійний або розгалужений Сі валкіл, Сз.валкеніл, бензил, феніл, оксазоліл або піридил; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, (галогену) зо-, "м (галогену)2СН-, галогену-СН»е-, С. лалкілу, С- лалкокси, аміно, (Сі далкілу)МН-, ди(С..лалкілу)м-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; або їхні нетоксичні фармацевтично прийнятні солі. 25 Даним винаходом також передбачений спосіб лікування або пом'якшення розладів, пов'язаних
ГФ! з р-амілоїдним пептидом, і, зокрема, хвороби Альцгеймера, котрий полягає у введенню разом зі звичайним ад'ювантом, носієм або розчинником, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І! або її о нетоксичних фармацевтично прийнятних солей, сольвату або гідрату.
Термін "Су. валкіл", використовуваний у даному опису і Формулі винаходу (якщо в тексті не зазначено 60 іншого), означає прямолінійні або розгалужені алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, З-метилбутил, гексил і т.п. Термін "Со валкеніл" означає прямолінійні або розгалужені алкенільні групи, такі як етеніл (тобто вініл), пропеніл, аліл, бутеніл, З-метилбутеніл, пентеніл, гексеніл і т.п. Якщо не зазначено іншого, то термін "галоген" означає бром, хлор, йод і фтор, тоді як термін "галогенід" означає аніон броміду, хлориду і йодиду. б5 Термін "Сз.циклоалкіл" означає вуглецевий цикл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил,
циклогексил і циклогептил.
Термін "С. лгалогеналкіл" означає прямолінійну або розгалужену С ..алкільну групу, що містить 1-3 атоми галогену, таку як трифторметил, фторетил, 1,2-дихлоретил, трихлоретил і т.п.
Термін "Со валкілен" означає прямолінійну або розгалужену алкіленову групу, таку як метилен, етилен, пропілен, метилетилен, бутилен, метил пропілен, пентилен, метилбутилен і етилпропілен.
Оскільки сполуки за даним винаходом містять асиметричний атом вуглецю, то даний винахід передбачає рацемат, а також індивідуальні енантіомерні форми сполук за формулою | згідно з даним описом і відповідно до
Формули винаходу. Однолітерне позначення (К) або (5) означає переважно один стереоізомер. Суміші ізомерів 7/0 Можна розділяти на індивідуальні ізомери у добре відомі способи, наприклад, фракційної кристалізації, адсорбційної хроматографії або в інші підхожі способи розділяння. Одержані рацемати можна розділяти на антиподи у звичайний спосіб шляхом уведення підхожих солеутворювальних груп, наприклад, отримуючи суміш діастереоїзомерних солей з оптично активними солеутворювальними агентами, розділяючи суміш на окремі діастереоізомерні солі і перетворюючи розділені солі на вільні сполуки. Можливі енантіомерні форми можна 7/5 також розділяти фракціонуванням на колонках для хіральної рідинної хроматографії високого тиску.
Термін "нетоксична, фармацевтично прийнятна сіль" використовується для визначення нетоксичних основних солей приєднування. До їх числа належать солі, утворені із органічних і неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромістоводнева кислота, фосфорна кислота, серна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, сульфінова кислота, лимонна кислота, малеїнова
Кислота, фумарова кислота, сорбінова кислота, аконітова кислота, саліцилова кислота, фталева кислота і т.п.
У застосуванню до способу за даним винаходом термін "терапевтично ефективна кількість" означає загальну кількість кожного активного компонента згідно з даним способом, достатню для того, щоб настало значне поліпшення стану пацієнта, тобто відбулося вилікування гострих станів з характерним для цього інгібуванням продукування р-амілоїдного пептиду. Якщо пацієнт отримує один активний інгредієнт, то цей термін стосується сч одного інгредієнта. Якщо ж пацієнт отримує сукупність активних інгредієнтів, що вводяться в комбінації, періодично або одночасно, то цим визначенням охоплюється вся їх кількість, котра дає терапевтичний ефект. о
Терміни "лікувати, лікування, терапія", використовувані в даному опису і Формулі винаходу, означають відвертання або зменшення інтенсивності захворювань, зумовлених р-амілоїдним пептидом.
Загальні схеми синтезу ч-
Загальні методи синтезу сполук за формулою І розглянуті в розділах, присвячених описанню схем синтезу 1-23. При цьому передбачається, що різноманітні варіанти описаних способів одержання даних сполук, очевидні о для фахівця в даній галузі, також охоплюються об'ємом винаходу. юю
Схема синтезу 1 іі н а ж (ее) я! 1 Гм 2
І м 1 «
Вихідні (с-амінодацетаміди за формулою || використовують у формі рацематів або у формі чистих енантіомерів, що виробляються промисловістю, або ж одержують за загальновідомими з літератури методами із З с наявних у продажу (о-аміно)кислот; загальним джерелом інформації стосовно одержання амідів є робота Р.К. з» Ларока (К.С. І агоск "Сотргепепзіме Огдапіс Тгапеїогтайопв, МСН Рибіїзпегве, Мем МогК, 1989, рр.972-976); див. також перетворення кислоти за формулою ХІМ на амід за формулою ХІІХ, розглянуте на Схемі синтезу 18.
Сполуку за формулою ІІ піддають обробці відповідною основою і сульфонілувальним агентом, такою як сульфонілхлорид, в апротонному розчиннику, такому як СН 2Сі», при кімнатній температурі, отримуючи і (0-сульфонамід)ацетамід за формулою ІІІ. До числа відповідних основ належать триетиламін і піридин. (ее) Згідно з одним із методів перетворення сполуки за формулою ІІЇ на сульфонамід за формулою | сполуку за с формулою ІІ піддають обробці відповідною основою й алкілувальним агентом в апротонному розчиннику при нагріванні або без нагрівання. (95) 50 Відповідними основами для цієї реакції можуть служити карбонат калію і карбонат цезію. Алкілувальними що агентами можуть бути галоїдні алкіли (наприклад, хлористий алкіл, бромістий алкіл або йодистий алкіл) і алкілсульфонати (тозилати, мезилати, трифторметансульфонати). Кращими розчинниками є ДМФА й ацетонітрил. Температурний інтервал для цієї реакції, як правило, становить від 20 до 10020.
Альтернативний метод перетворення сполуки за формулою І на сполуку за формулою Ї передбачає обробку сполуки за формулою ІІЇ трифенілфосфіном, діалкілазодикарбоксилатом і спиртом в інертному розчиннику при
ГФ) нагріванні або без нагрівання.
ГФ Схема синтезу 1 на твердій основі он о т во оо - ке Зоя - ни ув
М у '
Сполуки за формулою | можна також одержуватися за допомогою методів твердофазного синтезу. бо Наприклад, ЕМОС-захищену амідну смолу Ринка піддають обробці піперидином в ДМФА для видалення
ЕМОС-групи. Після цього смолу сполучають з амінозахищеною ( 5-аміно)кхислотою при наявності зв'язуючого агента, такого як 1-гідроксибензотриазол і діалкілкарбодіїмід в інертному розчиннику, такому як ДМФА, при нагріванні або без нагрівання. Після зняття захисту з аміногрупи одержують зв'язаний з полімером амід за
Формулою ІМ. У випадку ЕМОС-захищеної амінокислоти зняття захисту можна здійснювати обробкою піперидином в ДМФА.
Шляхом проведення реакції сполуки за формулою ІМ з відповідною основою, як-от піридин, і сульфонілувальним агентом, як-от сульфонілхлорид, в інертному розчиннику одержують зв'язаний зі смолою сульфонамід за формулою М. Алкілування сполуки за формулою М галоїдним алкілом (наприклад, хлористим 7/0 алкілом, бромістим алкілом або йодистим алкілом) або алкілсульфонатом (тозилатом, мезилатом, трифторметансульфонатом) проводять при наявності основи в інертному розчиннику при кімнатній температурі.
Кращою основою при цьому є 2-трет-бутиламіно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,2,3-діазафосфорин. Після очищення від полімерної основи отримують сульфонамід за формулою І. У випадку амідної смоли Ринка очищення краще здійснювати за допомогою трифтороцтової кислоти в інертному розчиннику, такому як СНоСі».
Схема синтезу 2 о т о ни, їн чия л лин іі н. -е ни "ни тн ай . 4 чо - г У
Сполуки за формулою | можна також одержувати згідно зі Схемою синтезу 2. Відновне алкілування аміну за формулою | з метою одержання аміну за формулою МІ проводять шляхом обробки альдегідом і відновником (гідридом) при наявності кислого каталізатора в умовах нагріву або без нагріву. Кращим відновником при цьому с є Цціаноборгідрид натрію. Кращим кислим каталізатором для такої реакції є кислота Льюїса, така як 7пСі», а кращим розчинником є метанол. Після цього амін за формулою МІ піддають обробці сульфонілувальним о агентом, таким як сульфонілхлорид, при наявності аміну, такого як триетиламін. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як СН»Сі», при нагріванні або без нагрівання, отримуючи продукт за формулою І. Реакцію, як правило, проводять при кімнатній температурі. ча
Схема синтезу З со
ПлкагАд о НлкоснА Кк наче Ї є ю
І; нн А й на 58 яння -я НІНО са со
Мо зо І: ні і -
Ук УМ де лінкером є прямолінійний або розгалужений С. .валкіл або Сз валкеніл;
Іс: побічна група «
Сполуки за формулою МІІЇ одержують згідно зі Схемою синтезу З шляхом проведення реакції сполуки за формулою МІ з аміном при наявності акцептора кислоти, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, такому не) с як СН»СІі», при нагріванні або без нагрівання. Сполуку за формулою МІЇ одержують шляхом проведення низки з» реакцій, показаних на Схемі синтезу 1 або на Схемі синтезу 2.
Схема синтезу 4 кох і щі
В пиунннифня
Ї ння ой со в іт ІЙ І 1 ад. --е "т и т из йо б о 50 т я " х " я їх х х нах
Ф) Е | т ю сви во Сполуки за формулою Хі і ХІЇ одержують у відповідності зі Схемою синтезу 4. Відновлення нітрогрупи у сполуці за формулою ІХ (отриманій шляхом послідовного проведення низки реакцій, відображених на Схемі синтезу 1 або 2) газоподібним воднем під підвищеним тиском при наявності паладієвого каталізатора, кислоти, в такому розчиннику, як метанол, отримують похідну аніліну за формулою Х. Монометилювання сполуки за формулою Х з метою одержання сполуки за формулою ХІ проводять за допомогою реакції з 1,1 еквівалента галоїдного метилу або метилсульфонату, наприклад, диметилсульфату, при наявності основи, наприклад, б5 триетиламіну, в інертному розчиннику, такому як ДМФА. Реакцію монометилювання проводять, як правило, при температурі 20-40. Диметиланілін за формулою ХіІЇ одержують шляхом обробки аніліну за формулою Х надлишком галоїдного метилу, такого як йодистий метил, або метилсульфонату, при наявності основи, наприклад, карбонату цезію, в розчиннику, такому як ДМФА, при нагріванні або без нагрівання.
Схема синтезу 5
Ї Х ший бочог аву) Шпік ОН ; і моди 70 ЩА що тд ях хи у о 15 . я жи ш а орі тн де пінкером є прямолінійний або
І розгалужаний С, алкіл -- ни ж я! Гей 720 ХМ
На Схемі синтезу 5 ілюстрований процес синтезу естерів за формулою ХІЇЇ, кислот за формулою ХІМ й амідів за формулою ХМ. Реакція сполуки за формулою І з естером галоїдалкілкарбонової кислоти, наприклад, з трет-бутиловим естером бромоцтової кислоти, при наявності основи, такої як карбонат калію, в інертному сч ре розчиннику, наприклад, ДМФА, отримують естер за формулою ХІМ. Зняття захисту з естерної групи здійснюють за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі (Т.М. Сгеепе апа Р.о.М. УУцїв, "Ргогесііпда СгоМирз (о) іп Огдапіс Зупіпезів", УМПеу Іпіегесіепсе, Мем/ МогКк, 1999, рр.373-442). Наприклад, у випадку трет-бутилового естеру розщеплення з утворенням кислоти за формулою ХІМ здійснюють шляхом обробки трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як СН Сі». Перетворення кислоти на амід за формулою ХМ проводять за М допомогою звичайних реакцій амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі (К.С. І агоск "Сотргепепзіме Огдапіс
Тгапетогтайоп5, МСН Рибіїзпеге, Мем/ МогкК, 1989, рр.972-976). У кращому варіанті здійснення кислоту за (зе) формулою ХІМ піддають обробці первинним або вторинним аміном при наявності 1-гідроксибензотриазолу і ою 1,3-дициклогексилкарбодіїміду в апротонному розчиннику, такому як СНьЬСІ» або ДМФА.
Схема синтезу 6 (ее)
ОС маку) о рай ХУ Су -- й 40 ва ой вл р Ждин 7 с оо я роко л ;» " хм ха хи
Одержання кислот за формулою ХМІ! й амідів за формулою ХМ показано на Схемі синтезу 6. Перетворення 45 естеру за формулою ХМІ (отриманого так, як показано на Схемах синтезу 1 або 2) на кислоту за формулою ХМІЇ
Ше здійснюють у стандартних умовах розщеплення естерів, добре відомих фахівцям у даній галузі (Т.М. Сгеепе апа о Р.О.М. МуУців, "Ргоїесіпд Огоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", МУПеу Іпіегесіепсе, Мем МогкК, 1999, рр.373-442). У випадку метилового естеру за формулою ХМІ проводять обробку водним розчином гідроксиду натрію в іні розчиннику, наприклад, метанолі або суміші метанолу з ТГФ при 20-402С, у результаті чого одержують кислоту о 20 за формулою ХМІІ. Перетворення кислоти за формулою ХМІЇ на амід за формулою ХМІЇ проводять за допомогою ще звичайних методів одержання амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі (К.С. І агоск "Сотргепепвіме Огдапіс
Тгапветогтайопв, МСН Рибіїзпеге, Мем Могк, 1989, рр.972-976)Ї. У кращому варіанті кислоту за формулою ХІМ піддають обробці первинним або вторинним аміном при наявності 1-гідроксибензотриазолу і карбодіїміду, наприклад, 1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду в розчиннику, наприклад, ДМФА або СНоСіо. Як акцептор кислоти можна добавляти основу, наприклад, діїзопропілетиламін.
ГФ) Схема синтезу 7 іме) 60 б5 о дути КУ з аг ! шин в
І. ЩА ХА ее че лк ро 70 й хх при вя
ХУ ло г нада -е і ро р бо в р. "я пою юе й іх. хх "бо хки
Процес синтезу похідних піперидину за формулами ХІХ, ХХ, ХХІ і ХХІЇЇ показаний на Схемі синтезу 7. Шляхом реакції сполуки за формулою ШШ з М-захищеним піперидином, заміщеним 4-галоїдалкільною або 4-сульфонілалкільною групою, такою як 4-(толуолсульфонілоксиметил)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин), при наявності основи, наприклад, карбонату цезію, в розчиннику, такому як ДМФА, при нагріванні або без сч нагрівання, одержують карбамат за формулою ХІХ. Розщеплення карбаматної групи проводять в стандартних о умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі (Г.МУ. Сгеепе апа Р.о.М. УУцїв, "Ргогесііпд Сгоцирз іп Огдапіс зЗупіпевзів", УМПеу Іпіегзсіепсе, Мем ХогКк, 1999, рр.503-550Ї, отримуючи піперидин за формулою ХХ. У випадку (трет-бутоксикарбоніл)гіперидину розщеплення проводять при наявності трифтороцтової кислоти в СНоСі».
Перетворення піперидину за формулою ХХ на амід за формулою ХХІ здійснюють за допомогою звичайних - 3о методів одержання амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі (К.С. Гагоск "Сотргепепзіме Огдапіс со
Тгапвтогтайопв, МСН Рибіїзпеге, Мем МогК, 1989, рр.972-976). У кращому варіанті піперидин за формулою ХХ піддають обробці ацилхлоридом при наявності аміну, такого як триетиламін, і інертного розчинника, такого як й
СНоСІ», в умовах нагріву або без нього. Можна також піперидин за формулою ХХ сполучати з кислотою при с наявності з'єднуючого агента, наприклад, гідроксибензотриазолу або карбодіїміду, отримуючи амід за формулою ! Водне ! і -
ХХІ. Сечовину за формулою ХХІ! одержують шляхом обробки аміну за формулою ХХ ізоціанатом і основою, такою як триетиламін, в розчиннику, такому як СН 25Сі», при нагріванні або без нагрівання. Здійснюючи алкілування піперидину за формулою ХХ, одержують М-заміщені піперидини за формулою ХХІЇЇ. При цьому піперидин, як правило, піддають обробці алкілгалогенідом або алкілсульфонатом при наявності основи, такої як « триетиламін, і розчинника, такого як СНЬСі». з с 70 Схема синтезу 8 . фуе реши рай "нина и?
Сет ий Дя о й Дх кі пан Н. ви алко роор (ее) хи ку ХК 1 рт :
РО: захисна група для гідроксилу с» 7 О не є зв'язок -ч Спирти за формулою ХХУ, аміни за формулою ХХМ й аміни за формулою ХХМІ синтезують так, як показано на Схемі синтезу 8. Захищений спирт за формулою ХХІМ одержують згідно зі Схемами 1 або 2. Позбавивши спиртову групу захисту в умовах, відповідних вибраній захисній групі |Г.МУ. Сгеепе апа Р.О.М. МУців, "Ргоїесііпд ОСгоцрз іп Огдапіс Зупіпезів", Спаріег 2), отримують спирт за формулою ХХМ. Наприклад, якщо захисною є тетрагідропіранільна група, то вільну спиртову групу одержують за допомогою реакції сполуки за
ГФ) формулою ХХІМ з п-толуолсульфокислотою в такому розчиннику, як метанол. Гідроксильну групу сполуки за 7 формулою ХХМ перетворюють на побічну групу (наприклад, галоїдну або сульфонатну), а після цього піддають обробці первинним або вторинним аміном, отримуючи амін за формулою ХХМІ. Наприклад, спирт можна перетворити на мезилатну похідну шляхом його реакції з метансульфонілхлоридом і основою, такою як 60 триетиламін, у СНЬСІ». Наступною реакцією мезилату з первинним або вторинним аміном при наявності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як СНЬоСіІо» одержують амін за формулою ХХМІ.
Схема 9 б5 ре н Х в вн «кн в ї о . чн Вих Б " Її л 0 тн т й ни н в з бю ' во хкчй хм
Аміди за формулою ХХМІЇЇ одержують із амінів за формулою ХХМІЇ як показано на Схемі синтезу 9. Аміни за т формулою ХХМІЇ, де О означає прямий зв'язок, одержують згідно зі Схемою синтезу 1 або 4. Аміни за формулою
ХХМІИ, де ОО не є прямим зв'язком, одержують згідно зі Схемою синтезу 8. Аміни за формулою ХХМІЇ перетворюють на аміди за формулою ХХМІЇІ в умовах одержання амідів, добре відомих фахівцям у даній галузі
ІК.С. Гагоск "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвіоптайопв, МСН Рибіїзпеге, Мем МогК, 1989, рр.972-976). Наприклад, шляхом проведення реакції аміну за формулою ХХМІЇ з хлорангідридом кислоти при наявності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, такому як СН Сі», одержують амід за формулою ХХМІІ. Перетворення амінів за формулою ХХМІ! на карбамати можна здійснювати у звичайних умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі (Г.М. Огеепе апа Р.О.М. УУців, "Ргоїесіпд ОСгоцрез іп Огдапіс Зупіпевзів", ММПеу Іпіегесіепсе, Мем МогКк, 1999, рр.503-550)Ї. Сульфонаміди можна також одержувати із аміну за формулою ХХМІІ за допомогою методів перетворення проміжного продукту за формулою ІІ на сульфонамід за формулою ІІІ. сч
Схема синтезу 10 Ге) а " Най;
Ох "ак т» т
В нн в ї о ! со "и ЩА во пи о о
СЯ ро со их МкХ ї-
Піридини за формулою ХХХ синтезують так, як показано на Схемі синтезу 10. Хлорпіридин за формулою
ХХІХ одержують за допомогою методів, описаних в схемах 1 або 2. Амінопіридин за формулою ХХХ одержують шляхом реакції сполуки ХХІХ з первинним або вторинним аміном в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі в « дю межах 20-1002С у запаяній посудині під тиском. з с Схема синтезу 11 су - . и? е . моти наці її - М ж к-т вибу ск нь 1 жка нщ юка роси
Амінозаміщені фенольні етери за формулою ХХХІ! одержують із (О-аліл)френолів, як показано на Схемі "І синтезу 11. Вихідні алілові етери за формулою ХХХІ одержують згідно зі Схемами 1 або 2. Здійснюючи реакцію сполуки за формулою ХХХІ з тетраоксидом осмію і триметиламін-М-оксидом в розчиннику, такому як ацетон, з наступною обробкою періодатом натрію одержують проміжний альдегід, котрий, як правило, використовують без 5в додаткової очистки. Далі шляхом реакції неочищеного альдегіду з первинним або вторинним аміном і відновником, наприклад, триацетоксиборгідридом натрію, в розчиннику, такому як етанол, при нагріванні або без іФ) нього, одержують амін за формулою ХХХІЇ. ко Схема синтезу 12 60 б5 о
Се в м модну Б а | за і - но. в КА роз
Тео на ро хх хюву
Перетворення естеру за формулою ХХХІЇЇ на третинний спирт за формулою ХХХІМ здійснюють так, як показано на Схемі синтезу 12. Реакція естеру за формулою ХХХІ з надлишком метилметалоорганічного /5 реагенту, такого як метилмагнийбромід, в розчиннику, такому як ТГФ, в інтервалі температур 0-252С отримують спирт за формулою ХХХ/ІМ.
Схема синтезу 13
Сі й о -
Ів) о н-н о | Ї м. ов е нан раз ХА. -
Кк о
ЖЕКу юс 1,3,4-Оксадіазол за формулою ХХХМІ одержують згідно зі Схемою синтезу 13 за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі Юошіе, У.А.; Міїїв, К; Зтійй, О.Р. Нейегосусіїс Спетівігу, З'Я ед,, Спартап 5 Наї!: че
Гопадоп, 1995; 452-456 і цитовані посилання). Наприклад, естер за формулою ХХХМ піддають обробці гідразином со у метанолі при кип'ятінні. Отриманий проміжний ацилгідразид використовують без очищення в наступній реакції з алкілацетімідатом у піридині при кип'ятінні, одержуючи оксадіазол за формулою ХХХМІ. юю
Схема синтезу 14 с о г) ж 5-й "М м.
Ів! А о Ї -ж в? « вн хд АХ т, шф ші
Гу . и? ху ХХХмИ
Синтез 1,2,4-оксадіазолу за формулою ХХХМІ проводять так, як показано на Схемі синтезу 14, -І використовуючи методи, добре відомі фахівцям у даній галузі Юоціе, 9У.А.; Мійв, К; Зтійй, О.Р. Неїйегосусіїс со Спетівігу, з ед., Спартап 4. Наї: І опдоп, 1995; 452-456 і цитовані посилання). Наприклад, внаслідок обробки кислоти за формулою ХМІЇ гідроксибензотриазолом, карбодіїмідом і ацетамідоксимом (М-гідроксиетанімідамідом) 1 при наявності основи, такої як триетиламін, одержують проміжний продукт, котрий нагрівають в киплячому сю 50 піридині, отримуючи в результаті оксадіазол за формулою ХХХМІЇ.
Схема синтезу 15 "І -н н в? н (Ф) н.д о Ї ко нм ра М. М 10 нн Ж
Їй 60 зсосуле юсах 1,2,4-Оксадіазол за формулою ХХХІХ одержують із нітрилу за формулою ХХХМІИ (Схема синтезу 15) за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі оце, УА. Мійв, К; Зтійй, О.Р. Нейегосусіїс
Спетівігу, 3'Я ед., Спартап 8 Наї: Гопдоп, 1995; 452-456 і цитовані посилання). Наприклад, шляхом реакції 65 нітрилу за формулою ХХХМІ з гідроксиламіном в розчиннику, такому як етанол, при температурах аж до температури кипіння, одержують проміжний М-гідроксіамідин, котрий після цього піддають обробці хлористим ацетилом при наявності основи, такої як триетиламін, в розчиннику, наприклад СН 2Сі», отримуючи 1,2,4-оксадіазол за формулою ХХХІХ.
Схема синтезу 16
Ме "Щ щі прое 9 -ннтивс же в в і Р 70 но, м, п В виб чу зба ф а хь хи
Схема синтезу 16 відображає процес перетворення аміду за формулою Хі на кетон за формулою ХІІ. Амід 72 за формулою ХІ,, котрий одержують згідно зі Схемою синтезу 6, піддають обробці метильним металоорганічним реагентом, наприклад метилмагнийбромідом, в розчиннику, наприклад ТГФ, отримуючи кетон за формулою Хі.
Інтервал температур реакцій при цьому складає від -20 до 2526.
Схема синтезу 17 о о наче і: й п ни н п
Ів) с ---к в о) в | щей нерж нн Ми ро бо їм со ли Х
В-Аміноаміди за формулою ХМ одержують із акрил амідів за формулою ХГ ІІ згідно зі Схемою синтезу 17. ю
Наприклад, акриламід за формулою ХІІ, котрий одержують так, як подано в опису Схеми синтезу 9, піддають с обробці первинним або вторинним аміном в розчиннику, такому як толуол, отримуючи р-аміноамід за формулою їч-
ХП.
Схема синтезу 18
А Ї Ї 5 н м . с хо пу ч - пня м - пинннйнийни ї гч с са о ї Кк о ;» хи дм ши -І о п вн н со шення ун я пет во птожжт пе я 1 оо пі су о кі у о 50 хі Я хх що за п Зоімив 1 т
С «тот жо дн
Ф) г)
Проміжний сульфонамід за формулою ХІЇХ (один єдиний енантіомер сполуки за формулою ІІІ) одержують 60 відповідно до Схеми синтезу 18. Реакція у-аніону проміжного продукту за формулою ХІМ ЮМовіеп, Н.; Магійп,
А; Спазвіпд, с. Тейанедгоп І ей. 1991, 32, 6547) алкілувальним агентом, наприклад, алкілгалогенідом (як-от, хлористим алкілом, бромістим алкілом або йодистим алкілом) або алкілсульфонатом (як-от, алкілмезилатом, алкілтозилатом або алкілтрифторметансульфонатом) дає проміжний продукт за формулою ХІМ. 9-Аніон сполуки за формулою ХІМ утворюється внаслідок обробки сильною основою, такою як алкіллітій (наприклад, 65 н-Виїі) або діалкіламід літію (наприклад, діїзопропіламід літію), в розчиннику, такому як ТГФ, зі співрозчинником, таким як НМРА, або без нього. Температура реакції, як правило, становить від -78 до 25260.
Зняття захисної бензгідриліденової групи в сполуці за формулою ХІМ проводять в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі |Г.МУ. Сгеепе апа Р..М. МУців, "Ргоїесіпуд Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів", УМПеу
Іпіегзсіепсе, Мем МогКк, 1999, рр.587-588). Наприклад, сполуку за формулою ХІМ піддають обробці кислотою, наприклад, НОЇ у воді, в розчиннику, такому як ТГФ, для гідролізу бензгідриліденової захисної групи.
Отриманий амін за формулою ХІМІ піддають обробці сульфонілувальним агентом, як описано в розділі Схема синтезу 1, одержуючи сульфонамід за формулою ХІМІІ. Гідроліз ацилсульфонаміду за формулою ХІМІЇ! з утворенням кислоти за формулою ХІМІЇ проводять, шляхом його обробки гідроксидним іоном, наприклад, гідроксидом літію, при наявності добавок, таких як бромід літію і тетрабутиламонійбромід. Кислоту за формулою 7/0. ХІМ! перетворюють на амід за формулою ХХ в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі, загальне посилання стосовно одержання амідів: (К.С. І агоск "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапетогтайопв, МСН Рибіїзпегв, Мем
УогКк, 1989, рр.972-976). Наприклад, реакцію сполуки за формулою ХІМІЇ з хлоридом амонію при наявності 1-гідроксибензотриазолу, карбодіміду й амінної основи, такої як діїзопропілетиламін, отримують амін за формулою ХХ. Цю реакцію, звичайно, проводять у полярному розчиннику, такому як ДМФА, при температурі /5 реакції 0-402С. Амід за формулою ХХ перетворюється на сполуки за формулою І згідно з методом, описаним у розділі Схема синтезу 1.
Схема синтезу 19 о м оси т- ' пн вакув у
Е и ре п"-вр п с н а а тн. Вся т ясічнити і т (о) ня нн жене нвсжтю тоне лоне при, р Др яко «М я че є бо (. о
В ш І ї-
Схема синтезу 19 ілюструє один із методів синтезу д5-заміщеного проміжного (М-сульфонамід)ацетаміду за «9 формулою І, виходячи із активованої похідної гліцину за формулою Ї. За допомогою реакції сполуки за формулою | |Наше, с.; Іаце, К.МУ.; ТАгійег, М.О.; ТаКеиспі, М.; Зпірайа, М. Тейапедгоп 1998, р.5929-5938; о
Ктгодег, 5.; Наше, б. Атіпо Асіаз 1997,12, р.363-372| з алкілувальним агентом, таким як алкілгалогенід ее (алкілхлорид, алкілбромід або алкілйодид) або алкілсульфонат (наприклад, алкілмезилат, алкілтозилат або алкілтрифторметансульфонат) при наявності основи, наприклад карбонату калію, і добавки, наприклад - тетрабутиламонійброміду, в інертному розчиннику, як-от ацетонітрил, при температурі 25-70 С отримують сполуку за формулою І. Зняття бензгідриліденової захисної групи проводять в умовах, добре відомих фахівцям у даній галузі (Г.МУ. Сгеепе апа Р..М. УУцїв, "Ргоїесіпу Сгоурз іп Огдапіс Зупіпезівз", УУПеу Іпіегесіепсе, «
Мем Могк, 1999, рр.587-588). Для цього, наприклад, розчин сполуки за формулою | в розчиннику, такому як -о 70 діетиловий етер, піддають обробці водним розчином кислоти (наприклад, НС), звичайно, при температурі с 0-302С, одержуючи в результаті естер аміну за формулою ГІ. Перетворення естеру за формулою І ЇЇ на амід за :з» формулою ІІ проводять за допомогою методів, добре відомих фахівцям у даній галузі. Наприклад, якщо сполука за формулою ГІЇ являє собою етиловий естер, гідроліз цього естеру проводять шляхом обробки етерного
Возчину кислотою, наприклад НОЇ, звичайно, при нагріванні реакційної суміші в киплячому розчиннику. Після -1 цього отриману проміжну кислоту перетворюють на метиловий естер трансформуванням її в хлорангідрид кислоти в стандартних умовах (наприклад, обробкою тіонілхлоридом і метанолом) з наступною реакцією з (ее) водним розчином аміаку в такому розчиннику, як толуол |К.С. І агоск "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапвтогтайопв, с МСН Рибіїзпегв, Мем МогК, 1989, рр.972-976). Амін за формулою ІІ перетворюють на сполуку за формулою І як 5р Описано в розділі Схема синтезу 1. о Схема синтезу 20 що
Ф) іме) 60 б5 но ної й Ї ння й
Мо А бо 5 б 0 у
Е що п кіп н 1 яв ій ій
Бсйелеютв кбориМоо нн; Зої 0 бий ЗК
Пі одні щі е Е їх м
Одержання сполуки за формулою У показано на Схемі синтезу 20. Алкен І ІЇЇ одержують так, як описано в розділі Схема синтезу 18, із проміжного продукту за формулою ХІМ і 1-бром-2-метил-2-пропену. Шляхом проведення реакції алкену за формулою ІІ з комплексом НР -піридин в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 0-25; отримують фторалкільну сполуку за формулою ІМ. Перетворення сполуки за формулою І ЇМ на амід за формулою ІМ здійснюють так, як показано на Схемі синтезу 18. Амід за формулою І М перетворюють на сполуку І МІ згідно зі Схемою синтезу 1. сч
Схема синтезу 21
У м М в Й в о і. КЩЯ н. і о НН бо 1 ее
Е - зо см ца шк Як
ІС) н зв о ж як и й зок уд у і ко »- «Е Є Е їх їх хи « 70 а н ще Ре не - най ною дамі ни поЖо-- фе ОЮА во їх - Аз іп Кеасіоп Зспете 1: Як на Схемі синтезу 1. оо На Схемі синтезу 21 показаний синтез сполук за формулою ІХІИ і за формулою ІХМ.
Етил-2-аміно-4-метил-4-пентеноат (отриманий згідно зі Схемою синтезу 19 із етилового естеру о (бензгідриліденаміно)оцтової кислоти і 1-бром-2-метил-2-пропену) піддають обробці сульфонілувальним с 20 агентом, таким як сульфонілхлорид, при наявності основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як СН Сі», отримуючи естер за формулою ІМІЇ. Шляхом проведення реакції естеру за формулою ІМІ з "м комплексом НР.піридин в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 0-259С отримують суміш фторалкільної похідної за формулою ІМІЇІ з лактоном за формулою І ЇХ. Ці продукти розділяють, і з кожним окремо проводять описані нижче реакції.
Естер за формулою ІМІ! І гідролізують до кислоти за формулою І Х за допомогою методів, добре відомих
Ф! фахівцям у даній галузі |Г.МУ. Сгеепе апа Р..М. МУців, "Ргоїесіпуд Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів", УМПеу
Іпіегзсіепсе, Мем/ Могк, 1999, рр.373-4421. Наприклад, обробкою естеру за формулою ІМІЇЇ водним гідроксидом о натрію в розчиннику, такому як метанол, одержують кислоту за формулою ЇХ. Кислоту за формулою ЇХ перетворюють на амід за формулою І ХІ згідно з методом, описаним у розділі Схема синтезу 18, одержуючи амід 60 за формулою ХХ. Одержання аміду за формулою ІХІЇ зі сполуки за формулою ІХІ здійснюють так, як показано на Схемі синтезу 1.
Шляхом обробки лактону за формулою І ЇХ водним розчином аміаку отримують амід за формулою І ХІІ. Цю реакцію звичайно проводять при нагріванні в запаяній ампулі. Температура реакції становить від 40 до 80 20.
Подальше перетворення проміжного продукту за формулою ІХІЇЇ на сульфонамід за формулою І ХІМ проводять бо так, як показано на Схемі синтезу 1.
Схема синтезу 22 н з м-н йон
Є С-айсуго ре і
Бо --- о --- о хм «- рм о - 6 т о т пе "о -8 чи п " -к пе вто --- б -- бю се МЕ ЕЕ ЕЕ
Кун роли Шк
Багатостадійний синтез дифторалкіламіду за формулою ІХІХ показаний на Схемі синтезу 22. Сполуку за формулою І! піддають обробці 4-бром-1-бутеном при наявності основи, такої як карбонат калію, при наявності солі галогеніду тетраалкіламонію, як-от тетрабутиламонійбромід, в розчиннику, наприклад СН ЗСМ, при температурі 2-702С. Зняття захисної бензгідриліденової групи згідно з описом Схеми синтезу 19 дає проміжний амін, котрий піддають обробці сульфонілувальним агентом, таким як сульфонілхлорид, отримуючи естер за формулою ІХМ. Внаслідок алкілування атому азоту в сульфонаміді за методом, описаним в розділі Схема синтезу 1, одержують сполуку за формулою І ХМІ. Перетворення алкену за формулою ІХМІ на альдегід за формулою І ХМІІ проводять шляхом реакції алкену з тетроксидом осмію і триметиламін-М-оксидом в розчиннику, сч ре такому як ацетон, з наступною обробкою періодатом натрію. Температура реакції звичайно становить 20-4026.
Проводячи реакцію альдегіду за формулою І ХМІІ з фторуючим агентом, як-от ОА5Т, в розчиннику, такому як (о)
СНоСІ», отримують дифторалкільну похідну за формулою І ХМІІІ. Сполуку за формулою І ХМІІ! перетворюють на амід за формулою ІХІХ гідролізом естеру до кислоти при наявності основи, такої як гідроксид натрію, в розчиннику, наприклад, метанолі. Проміжну кислоту перетворюють на амід в умовах, добре відомих фахівцям у чн зо даній галузі ІК.С. їагоск "Сотргепйепзіме Огдапіс Тгапвіогтайопе, МСН Рибіїзпйеге, Мем Могк, 1989, рр.972-976)Ї. Для цього, наприклад, використовують реакцію кислоти з хлоридом амонію при наявності о гідроксибензотриазолу і карбодіїміду й амінної основи, наприклад, діїзопропілетиламін, отримуючи амід за ю формулою ІХІХ. Цю реакцію звичайно проводять у полярному розчиннику, такому як ДМФА, при температурі 0-4026. с
Схема синтезу 23 і - ; х Фу я нин що Я « - с янь ї ;» о
Гм щи нон к нан ех б «о - 1 (ее) їж хи (9) о-Аміноамід за формулою І ХХІ одержують за допомогою реакції, відображеної на Схемі синтезу 23. Амід за сю 50 формулою І ХХ одержують як описано в розділі Схема синтезу 9. Внаслідок обробки сполуки за формулою І ХХ вторинним або третинним аміном в розчиннику, такому як ТГФ, при температурі 20-402С отримують амін за "м формулою І ХХІ. в е
І
Щі ши ь де ба --я б
Ф) тю їх м 7 Ще ЇХ її роя тво пн вч пня ІЙ Яд сля ря з и Е Е 65 ел Ом -дх
У кращому варіанті даним винаходом охоплюються сполуки за формулою Іа та їх фармацевтично прийнятні соли
ХХ шк а- я бо» тиор,ио де:
В" вибирають із сукупності, що складається із (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Со двалкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані 70 із сукупності, що складається із гідрокси, Сз 7циклоалкілу, Сі .лалкокси, С. .4алкілтіо і галогену; (5) Сз 7циклоалкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або галогеном; К ? вибирають із сукупності, що складається із (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Сз 7алкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, С. алкокси і МеВ; (Б) Сз.7циклоалкілметилу, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із аміно, (Сі далкілу)МН-, ди(С..лалкілу)ч-, Сі далкіл-С(О)МН- і Сі. далкіл-ООС(-О)МН-; (с) прямолінійного або розгалуженого С. валкіл-С(-О)-А; (а) -В-нафтилу; (е) 20" ін
І ве
О ї Е кожний незалежно означає прямий зв'язок, прямолінійний або розгалужений С увалкіл, Совалкенілї су або Сз 7циклоалкіл; 7 вибирають із сукупності, що складається із водню, С 4.далкілу, С-.лалкокси, галогену, ціано, гідрокси, о -ОСНЕ», -ОСЕ», -СЕ»з і -СНЕ»;
Х і Ж кожний незалежно, вибирають із сукупності, що складається із водню, гідрокси, галогену, (галогену) зсС-, (галогену)оСН-, С. далкілу-5-, Сі лалкілу-5(0)-, Сі лалкілу-ЗО»5-, нітро, Езз- і ціано; рч- 6. ше й. -мв"с(-ов8; о -мЕ "є(-Фо8; с
МНЗО»-С. далкілу; -М(80-Сідалкілу)»; -
С(-ОМУ, де МУ вибирають із сукупності, що складається із гідрокси, С.і.лалкілу, Сі. лалкокси, фенокси і -Ме7е9; -06(-0)-С. лалкілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений ціано, галогеном, С ..лалкокси, С.4.лалкілом-5-, « дю СНазФ(-О), С. .далкілом-5(0)- або С. лалкілом-505-; і з гетероциклічної групи, де зазначену гетероциклічну групу вибирають із сукупності, що складається із с фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, :з» оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначена гетероциклічна група необов'язково має замісники, вибрані із сукупності що складається із ціано, галогену, С 4уалкілу, (галоген)С 4 далкілу і СО2С. далкілу; - 15 (9 -В-(гетероциклу), де зазначений гетероцикл вибирають із сукупності, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, (ее) оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл сл необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається ів ціано, галогену, с талкілу,
СО2-О далкілу, аміно, (С далкілу) МН, ди(С. далкілу) М, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, (95) піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; -ч (94) -В-(піперидин-4-ілу), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із прямолінійного або розгалуженого С 4 валкілу, СНЬС(-О)фенілу, фенілу і фенілметилу, причому зазначений С. валкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із сукупності, що складається із ціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і -СЩ(ОУМУ, де М/ вибирають із сукупності, що складається із С..алкокси, З ї-МА" 5; (Ф) А означає гідрокси, Сі далкокси або МЕ"В?; ка В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл або Сз валкеніл;
ВЗ означає феніл або піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із бо галогену, гідрокси, Сі. лалкокси, С. .лалкілу, (галогену)зС-, (галогену)2СН- і галогену-СН»о-;
В ї ВУ, кожний незалежно означає водень, прямолінійний або розгалужений С 4 валкіл, Сз валкеніл,
Са валкініл, Сзциклоалкіл, Сз7циклоалкілметил, С.ідалкокси, феніл, бензил, піридил, піперидин-4-іл, індан-1-іл, індан-2-іл, тетрагідрофуран-З-іл або піролідин-3-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену) 3С-, (галогену)»СН-, галогену-СН»е-, б5 гідроксиметилу, бензилоксиметилу, фенілу, піридилу, С..лалкілу, С-.лалкокси, (галогену)зС-О-, (галогену)»СН-О-,
Сі далкілтіо, аміно, (С..алкілу)МН-, ди(С..іалкіл)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу,
піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу, 4-фенілпіперазин-1-ілу, 4-бензилпіперазин-1-ілу, 4- піридилпіперазин-1-ілу, СОН, СО2-С5;р алкілу, С(-О)МН-С. залкілу і
С(-ОМ(С і далкілу)»; в' і о разом можуть означати морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл,
І1,4)-оксазепан-4-іл, азетидин-1-іл, 2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галогену) зС-, (галогену)2СН-, галогену-СНо-, фенілу, піридилу, бензилу, С.івалкілу, Сзциклоалкілу, С..4алкокси, 70 Сі-лалкілтіо, аміно, (Сі-лалкілу)МН-, ди(С--лалкілу)М-, СОН, СО»Сідалкілу, С(чхО)МНС. далкілу |і
С(-ОМ(С і далкілу)»; 25 означає прямолінійний або розгалужений С 46алкіл, Сзвалкеніл, бензил або феніл, де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, С 41.лалкілу, Сі. лалкокси, аміно, (Сі далкілу)МН-, ди(Су далкілу)М-, (С. лалкілуфенілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, 75 піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу;
В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл;
ВЗ означає прямолінійний або розгалужений С 4. валкіл, Сз 7уциклоалкіл, феніл, піридил або фураніл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, С 4.лалкілу, С-.алкокси, (Сі далкілуМН-, ди(С.. лалкілу)м-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу;
В? означає прямолінійний або розгалужений Сі валкіл, Сз.валкеніл, бензил, феніл, оксазоліл або піридил; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, (галогену) зС-, (галогену)2СН-, галогену-СН»е-, С. лалкілу, С- лалкокси, аміно, (Сі далкілу)МН-, ди(С..лалкілу)м-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; с або їх нетоксичні фармацевтично прийнятні соли. Ге)
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу пропонуються сполуки за формулою І або їх фармацевтично прийнятні солі, де КЗ означає феніл, що необов'язково має замісники, вибрані із сукупності, що складається із галогену, гідрокси, С. далкокси, С. лалкілу, (галогену)зс-, (галогену) Н- і галогену-СНо-.
Ще в одному кращому варіанті здійснення винаходом передбачені сполуки за формулою Іа або їх ге
Зо фармацевтично прийнятні солі, де В? означає со о ою сдяну с
Методи біологічних випробувань те
Сполуки за формулою (І) мають здатність інгібувати у-секретазну активність. Для спостереження наявності у-секретазної активності потребуються некоштовні і прості у здійсненні аналізи, які б дозволяли надійно і точно виявляти продукти у-секретазного гідролізу і, зокрема, Ар. Інгібування у-секретазної активності « сполуками за даним винаходом демонструється за допомогою аналізів на таку активність, наприклад, таких, як й с описано нижче. Отже, зазначені аналізи показали, що сполуки, охоплені об'ємом даного винаходу, блокують й активність у-секретази. ,» Сполуки згідно з даним винаходом можуть застосовуватися також як стандарти і реагенти при визначенні здатності потенційних фармацевтичних препаратів інгібувати продукування Ар. Їх можна включати у промислові набори, до складу яких входить сполука за даним винаходом. -і Аналіз на зв'язування іп міго для ідентифікації інгібіторів у-секретази. со Для ідентифікації молекул, котрі блокують зв'язування радіоактивно міченого інгібітору у-секретази а, отже, і у-секретазну активність, можна застосовувати аналізи на конкурентне зв'язування. Наприклад, І ЗНІ-Сполуку А о можна використовувати в аналізах на зв'язування з мембранами ТНР-клітин |Зейепт, О.; Вгадіеу, 5. еї аї.,.
Га 20 Віо). Спет. 2000, 275, 34086-340911. Сполука А являє собою (2кК,35)
Мм1-(35)-гексагідро-1-(3-феноксибензил)-2-оксо-1Н-азепін-3-ілІ|-2-(2-метилпропіл)-3-(пропіл)-бутандіамін, "м синтез котрого описаний у |(патенту США Моб6331408 (12,18,2001); опублікованій Міжнародній заявці РСТ УМО 00/28331; опублікованій Міжнародній заявці РСТ УУО 00/07995); і в статті (ЗейШег, О., Вгадіеєу, у. еї аї., 9.
Вісі. Спет. 2000. 275. 34086-340911. о ЇЇ кі Я "Уго 60 у
Сполука А
Для цих аналізів ТНР-1 клітини вирощували у спін-культурах у середовищі КРМІ 1640, що містило І -глутамін і 1ОмкМ Д-меркаптоетанол, до густини 5Х10клітин/мл. Клітини збирали центрифугуванням, клітинний осад 65 швидко заморожували в суміші сухого льоду з етанолом і до використання зберігали при -70 С. Осад, приблизно, 2х107 ТНР-клітин гомогенізували в гомогенізатору Вгіпктап Роїуїгоп у режимі 6 протягом 10с.
Гомогенат центрифугували при 48000х9 протягом 12 хвилин, і отриманий осад промивали, повторюючи гомогенізацію і центрифугування. Кінцевий клітинний осад знов суспендували в буферу, отримуючи концентрацію білка близько 0,5мг/мл. Аналізи ініціювали добавленням 150мкл мембранної суспензії в 150мкл аналітичного буферу, що містив 0,064мкКи радіоактивного ліганду і в різноманітних концентраціях немічені сполуки. Аналізи на зв'язування з дублюванням проводили у поліпропіленових 96-ямкових планшетах з кінцевим об'ємом 0,Змл, що містив 50ММ Нерез, рН 7,0, і 596 диметилсульфоксиду. Неспецифічне зв'язування визначали шляхом інкубування з ЗООНМ сполуки А (|ЗейШеп, ОО. Вгадіеу, 9. еф аї., 9. Віої. СПпет. 2000, 275, 34086-34091). Після інкубування при 23 «С протягом 1,Згод. зв'язаний ліганд відділяли від вільного міченого 70 ліганду фільтруванням через СЕРЕ скляні фільтри, попередньо змочені 0,396 розчином полімеру етиленіміну.
Фільтри тричі промивали льодяним забуференим фосфатом фізіологічним розчином, рН 7,0, що містив 0,190
Тийоп Х-100. Зв'язану з фільтром радіоактивність виміряли за допомогою сцинтиляційного лічильника. Після цього визначали величину ІСво і використовували її для обчислення величини К; використовуючи поправку
Ченга-Прусофта (Спепд-Ргизой) для величин ІС 50. Сполуки відносили до ряду активних інгібіторів у-секретази, 75 якщо їх величини К; були меншими 1Омкм.
У Табл.1 як приклад подані результати аналізів сполук за даним винаходом, проведених у вищеописаний спосіб. У цій таблиці концентрація інгібування (ІСво) до БОНМ позначена і-, концентрація інгібування 50-5О0НМ позначена тк, а концентрація інгібування 500-10000нНМ позначена к. в аналізі на зв'язування іп мйго в | сч о т й ій ю щ зв м « то а с . т щі
В. со в 97 -ч о з а Активність на основі величин ІСво: о
Ідентифікація інгібітору у-секретази іп міо, на основі утворення білка АВ із мембранних препаратів б Виділена мембранна фракція, що містить функціонально активну у-секретазу й основи р-АРР, може створювати продукти розщеплення у-секретазою, включаючи Ар (|Кобегі5, 5.8.; Непагіск, У. Р. МіпіїзКу,
А.; І еміз, М.; Зтійй, ОЛМУ.; Рак, К. Опублікованна Міжнародна заявка РСТ УУО 01/0175435; Респіеїйег, К.; Ковіка,
М.; Риси5, М. Патентна заявка ФРГ 99-19941039; 5пеагтап, М.; Вепег, О. еї аї., Віоспетівігу, 2000, 39, 8698-8704; 7папо, І; опо, Ї. еї а!., Віоспетівігу 2001, 40, 5049-5055). Виділену мембранну фракцію можна одержувати із людських клітинних ліній, таких як Неї а або Н4і, що були трансфіковані дикими або мутантними формами р-АРР, або ж злитою конструкцією людської лужної фосфатази з Д-АРР і стабільно експресують високі рівні у-секретазних основ. Ендогенна у-секретаза, наявна у виділених мембранах, приготованих при 0-42С, розщеплює рД-АРР-основи, коли температура мембран піднімається від 0-49; до 372С. За виявленням продуктів розщеплення, включаючи Ар, можна вести моніторинг за допомогою стандартних методів, наприклад, 70 імунопреципітації (Сйгоп, М.; Оіені, Т.5. еї аїЇ., Ргос. Май. Асай. Зсі. ОБА, 1996. 93. 13170-13175|,
Вестерн-блотінгу ІКіаїкі, Н.-МУ.; АтргатомузКкі, 0. ей аї., У. Віої Спет.. 1996. 271, 28655-28659)|, твердофазного імуноферментного аналізу (ЕІ ІБА), як описано в |Зецбрегії, Р.; Мідо-Рейтеу, С. еї аї., Майге, 1992, 359, 325-327), або, що краще, за допомогою розрізнюваної в часі флуоресценції гомогенного зразка, що містить мембрани і Ар (Кобегів5, 5.8.; Непагіск, У. Р.; МіпівкКу, А.; Іемів, М. Зтій, ОМ. Рак, Кк. Опублікованна Міжнародна заявка РСТ УМО 01/0175435; Зпеагтап, М.; Вепег, 0. еї аї!., Віоспетівігу, 2000, 39, 8698-8704. Ар у гомогенному зразку, що містить мембрани, можна виявляти за допомогою розрізнюваної в часі флуоресценції і двох антитіл, що розпізнають різні епітопи АД. Одне з цих антитіл при цьому розпізнає епітоп, наявний в Ар, але відсутній у фрагментах попередника; краще, якщо це антитіло зв'язує карбоксильний кінець
Ар, утворюваний внаслідок розщеплення у-секретазою. Друге антитіло зв'язується з будь-яким іншим епітопом, наявним в АД. Наприклад, відомі антитіла, котрі зв'язуються з М-кінцевою ділянкою (наприклад, 2606-82-83 Ф
ЗІВІА Меигозсієпсев, І а доІІа, СА) або зв'язується з С-кінцем пептиду АД. Антитіла мітять парою флуоресцентних адуктів, котрі переносять флуоресцентну енергію, коли вони опиняються в тісній близькості внаслідок зв'язування М- і С-кінців або кінцевих ділянок А р. Відсутність флуоресценції є ознакою відсутності продуктів сч ов розщеплення в результаті інгібування у-секретази. Аналіз виділеної мембрани можна використовувати для ідентифікації агентів-кандидатів, котрі інгібують активність у-секретазного розщеплення і продукування Ар. о
Типовий аналіз на мембранах потребує 45мкг мембранного білка на ямку в 96- або 384-ямковому форматі.
Мембрани в нейтральному буферу об'єднують з випробуваною сполукою і їх температуру піднімають від 0-40 до 372С. Випробуваними агентами можуть бути синтетичні сполуки, вторинні метаболіти із екстрактів бактеріальної або грибкової ферментації, або із екстрактів рослинних чи морських зразків. Усі синтетичні агенти спочатку піддають скринінгу при дозах 10-100мкМ або, у випадку екстрактів, при достатньому о розбавленню, щоб звести до мінімуму цитотоксичність. Інкубування мембран з випробуваним агентом триває, юю приблизно, 90 хвилин. Після цього у кожну ямку для кількісного визначення А р добавляють флуоресцентно мічені антитіла. Те, як здійснювати виявлення й обчислення А р за допомогою розрізнюваного в часі со флуоресцентного аналізу докладно описано в |Кобрегів, 5.В.; НепагісК, У. Р. МіпіїзКу, А.; Гемів, М.; Зтйй, -
ОМ; Рак, К. Опублікованна Міжнародна заявка РСТ УУО 01/0175435; Зпеаптап, М. Вепег, О. еї аї.,
Віоспетівігу, 2000, 39, 8698-8704. Були одержані результати аналізу, проведеного на планшету в мікропланшетному пристрою для зчитування флуоресценції, і результати порівняння з модельними мембранами « і зразками, в котрі були добавлені відомі кількості АД для побудування стандартної кривої концентрацій. Сполукою позитивної дії є така, що інгібує продукування Ар порівняно з контрольним зразком, принаймні, на 5095 о) с при початковій концентрації випробувань. Якщо встановлюється, що сполука є активною, тоді проводять "» експеримент з визначення мінімальної дози сполуки, необхідної для виявлення інгібування продукування А р. " Сполуку відносять до активних інгібіторів у-секретази, якщо її величина К; є нижчою 1ОмкМ.
У Табл.2 наведені результати, випробувань сполук за даним винаходом згідно з описаною вище методикою.
Тут концентрація інгібування (ІС 50) до БОНМ позначена ї--; концентрація інгібування 50-500НМ позначена «тк, а концентрація інгібування 500-10000ОНМ позначена к. (ее) : с 50 в аналізі іп мйго, основаному на інгібуванню утворення Ар із мембранних препаратів в 5 о нн й ши пиши п зни » нн б5 14 вк то см 2 о г. » с їй со щі й. « о з -
І» - нини ни со
І;
Фо -ч ов о іме)
Ідентифікація іп мігго інгібітору у-секретази на основі інгібування утворення Ар в культивованих клітинах 60 Культивовані людські клітинні лінії, такі як клітини НЕК29З і Н4, котрі експресують АРР і у-секретазну активність, або трансфіковані клітинні лінії що надекспресують АРР дикого типу, мутантний АРР або злиті білки АРР, виділяють у культуральне середовище пептиди Ар, кількість яких можна оцінювати за допомогою відомих методів |(Оомеу, Н., доп, М. еї аї., У. Мейгоспет. 2001, 76, 173-181). Інкубування цих культивованих клітин з інгібіторами у-секретази знижує продукування пептидів А Д. Такі клітини, а саме НА, стабільно 65 трансфіковані з метою надекспресії злитого білка НРІ АР-АРР, описаного вище, вирощували як зазначено вище,
виділяли і доводили до рівня 2 х10Уклітин/мл. Після цього в ямки 9б-ямкового планшета поміщали по 100мкл утвореної суспензії. Через 4 години середовище видаляли, заміняли його на 100мкл безсироваткового середовища, що містило випробувану сполуку з різними ступенями розбавлення. Далі планшети інкубували протягом 18 годин при 372С і відбирали 100мкл аліквоту супернатанту тканинної культури для визначення рівнів
Ар за допомогою розрізнюваної в часі флуоресценції гомогенного зразка, як описано вище. Для визначення А р можна застосовувати також інші методи, описані вище. Ступінь інгібування АД використовували для обчислення величини ІСео випробуваної сполуки.
Сполуки за даним винаходом вважалися активними, якщо при випробуваннях за допомогою 70 вищезазначеного методу їх величини ІСво були меншими 5О0мкм.
У Табл.3 наведені приклади результатів, одержаних при випробуваннях сполук за даним винаходом у спосіб описаний вище. Тут концентрація інгібування (ІС 5о) до БОНМ позначена ж; концентрація інгібування в межах 50-5О0ОНМ позначена «т--, а концентрація інгібування в межах 500-10000нНМ позначена к. ів в аналізу іп міго, основаному на інгібуванню утворення АД в культивованих клітинах сч о 0000 в » вн нш нин нн з їй ю со з в. « 7 З с х» 7 т со сл сю 5в о ю во 5
ЗБ вк є і см 2 о
По цих даних можна бачити, що в усіх вищеописаних випробуваннях величини ІС 5о сполук за даним винаходом складають менше 10мкМ. Таким чином, сполуки за формулою | та фармацевтичні композиції, що їх містять, можуть застосовуватися у лікуванню, пом'якшенню або усуненню захворювань або розладів, пов'язаних їм» з інгібуванням р-амілоїдного пептиду. с
Окрім розщеплення АРР, у-секретаза розщеплює також інші основи, в тому числі: Моїісп-родину трансмембранних рецепторів (огляд в: ЗеІКое, Ю. РАузіої. Кем. 2001, 81, 741-766; МУоМе, М. 9. Мед. Спет. що) 2001, 44, 2039-20601; білок, споріднений з ЛІНП (101) рецептором |Мау, Р., Кедау, М.К, Негл, 9. 9. Віо). со
Спет. 2002, 277, 18736-18743); ЕгьВ-4 |Мі, С.У., Мигрпу, М.Р., Соїде, ТОБТО, Сагрепіег, б. Зсіепсе 2001. 294,
Зо 2179-21811; Е-кадерин (Магатраца, Р., ЗпПіоі, у., ес а, ЕМВО .. 2002, 21,1948-1956); і С0О44 |Окатой, І., в.
Кауапо, У., еї аї., 9У. СеїІ Віої. 2001, 155, 755-762). Якщо інгібування розщеплення інших, ніж АРР, основ викликає в людей небажані наслідки, то інгібіторам у-секретази було б краще інгібувати розщеплення АРР, зв'язане з небажаними основами. Моніторинг розщеплення трансмембранних рецепторів родини Моїсп можна « здійснювати безпосередньо, шляхом вимірювання кількості продукту розщеплення, або непрямим чином, шляхом вимірювання дії продукту розщеплення на транскрипцію |Мігціапі, Т., Тапідціспі, М., еї а. Ргос. Май. но) с Асаай. сі. ОБА 2001, 98, 9026-9031. з» Визначення іп мімо зменшення рівня АД, зумовлене інгібіторами у-секретази.
Випробування іп мімо можна застосовувати для демонстрації інгібування у-секретазної активності. В цих випробуваннях для демонстрації придатності інгібіторов у-секретази можна використовувати тварин, наприклад, - 395 мишей, котрі експресують нормальні рівні АРР, а отже і Ар |Оомеу, Н., донп, М. еї аї.,, У. Мешигоспет. 2001, 76, 173-181). При цьому піддослідним тваринам вводять інгібітори у-секретази і за допомогою описаних вище бо методів здійснюють моніторинг рівнів Ар на різноманітних ділянках організму, як-от у плазмі, спинномозковій с рідині й екстрактах мозку. Наприклад, мишам Т92576, що надекспресують людський АРР, через уведений перорально шлунковий зонд уводять інгібитори у-секретази в дозах, що викликають відчутне для вимірювань о зниження рівня А Д, звичайно менше 10Омг/кг. Через три години після введення дози збирали зразки плазми, "І мозку і спинномозкової рідини, заморожували їх у рідкому азоті і зберігали при -809С до моменту проведення аналізу. Для виявлення пептиду А р плазму 15-кратно розбавляли РВЗ із 0,195 Спарв, а спинномозкову рідину 15-кратно розбавляли 0,195 Спарз з інгібіторами протеази (5мкг/мл лейпептину, 1Омкг/мл апротиніну, 1мММ фенілметилсульфонілфториду, їмМкМ пепстатину). Тканини мозку гомогенізували в 195 СПарз з інгібіторами о протеази, використовуючи 24мл розчину на грам мозкової тканини. Після цього гомогенати піддавали центрифугуванню при 100000х9 протягом 1 години при 42С. Утворені супернатанти 10-кратно розбавляли в 190 де Спарз з інгібіторами протеази. Рівні Ар у плазмі, спинномозковій рідині і мозковому лізаті виміряли за допомогою розрізнюваної в часі флуоресценції гомогенного зразка або, використовуючи інші описані вище 60 методи.
Інгібитор у-секретази вважається активним в одному із описаних вище випробувань іп мімо, якщо введення його в дозі 100мг/кг знижує рівень АД, принаймні, на 5090.
Отже, сполуки за формулою | або фармацевтичні композиції з ними можуть застосовуватися для лікування, пом'якшення або усунення розладів і захворювань, пов'язаних з інгібуванням р-амілоїдного пептиду. бо В одному з варіантів здійснення даного винаходу передбачаються фармацевтичні композиції, що містять,
принаймні, одну сполуку за формулою І у сполученні з фармацевтичним ад'ювантом, носієм або розчинником.
В іншому варіанті його здійснення даним винаходом пропонується спосіб інгібування р-амілоїдного пептиду в організмі ссавця, що потребує цього, який полягає в тому, що зазначеному ссавцю вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою І або її нетоксичних фармацевтично прийнятних солі, сільвату, гідрату.
Згідно з ще одним із варіантів його здійснення даним винаходом пропонується спосіб лікування хвороби
Альцгеймера і синдрому Дауна у ссавця, що цього потребує, який полягає в тому, що зазначеному ссавцю вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за формулою І або її нетоксичних фФармацевтично прийнятних солі, сільвату, гідрату. 70 При застосуванню в терапії фармакологічно активні сполуки за формулою І, звичайно, вводять у формі фармацевтичної композиції, що містить як головний активний інгредієнт (або як один із головних активних інгредієнтів), принаймні, одну таку сполуку у сполученню з твердим або рідким фармацевтично прийнятним носієм и, необов'язково, з фармацевтично прийнятними ад'ювантами й ексципієнтами, використовуючи стандартні і звичайні способи введення.
До складу фармацевтичних композицій входять лікарські форми, підходящі для перорального, парентерального (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтрадермальний і внутрішньовенний), бронхіального або назального введення. Так, при використанні твердого носія препарат може мати форму таблетки, може бути у формі порошку або гранул поміщений у тверду желатинову капсулу, або ж мати форму пастили чи коржа. Твердий носій може містити відповідні ексципієнти, такі як зв'язуючі, наповнювачі, мастила для таблетування, дезінтегратори, зволожувачі і т.п. У разі потреби таблетку можна за допомогою звичайних методів покрити оболонкою. При застосуванню рідкого носія препарат може мати форму сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули, рідкої стерильної суміші для ін'єкцій, водної або неводної суспензії в рідині, або ж бути в вигляді твердого продукту, котрий перед використанням розводять у воді або іншому підхожому носію.
Рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, такі як суспендувальні агенти, емульгатори, зволожувачі, с неводні носії (наприклад, харчові олії), консерванти, а також речовини, що надають смаку і запаху, і барвники. Для парентерального введення носій звичайно містить стерильну воду, принаймні, більшою частиною, о хоча для цього можна застосовувати фізіологічні розчини, розчини глюкози і т.п. Можна застосовувати суспензії для ін'єкцій; у цьому випадку можна використовувати звичайні суспендувальні агенти. В лікарські форми для парентерального введення можна також добавляти стандартні консерванти, буферизуючі агенти і т.п. ї-
Фармацевтичні композиції готують у звичайні способи, підходящі для потрібного препарату з відповідною кількістю активного інгредієнта, тобто сполуки за формулою |! згідно з винаходом, див., наприклад, і,
І(Ветіпдіюп'в Рпагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзвйіпд Сотрапу, Еавіоп, РА, 17" едйіоп, 1985). юю
Дозування сполук за формулою | для досягнення бажаного терапевтичного ефекту залежить не тільки від таких факторів як вік, маса тіла, стать пацієнта і спосіб уведення препарату, але також від бажаного ступеню 09 інгібування р-АР і ефективності конкретної сполуки, використовуваної стосовно конкретного розладу при даному /-|Їч« виду захворювання. До уваги також береться те, чи можна лікування і відповідне дозування конкретної сполуки здійснювати шляхом введення разової дози, і те, чи може разову дозу коректувати фахівець у даній галузі, враховуючи відносний рівень її активності. Рішення щодо того, яку конкретну дозу застосовувати (і скільки « разів на день), є компетенцією лікаря, який може ці параметри варіювати так, щоб у відповідності з конкретними обставинами, передбаченими даним винаходом, досягти бажаного терапевтичного ефекту. - с При парентеральному введенню підходяща щоденна доза сполуки за формулою І! або її фармацевтичної а композиції для ссавця, включаючи людину, що страждає або може страждати на будь-який розлад, пов'язаний з "» продукуванням Д-АР згідно з даним описом, як правило, становить приблизно 0,05-10мг/кг і переважно 0,1-2мг/кг маси тіла. При пероральному прийомі інтервал доз становить приблизно 1-75мг/кг і переважно 0,1-10мг/кг маси тіла. Активний інгредієнт уводять, як правило, однаковими дозами від одного до чотирьох - разів на день. Проте, звичайно починають з малої дози, яку поступово збільшують, поки не буде визначена о оптимальна для даного курсу лікування доза. Відповідно до загальноприйнятої клінічної практики сполуки за даним винаходом краще вживати в такій концентрації, яка дає ефективну антиамілоїдну дію, не викликаючи о будь-яких шкідливих або несприятливих побічних ефектів. Проте зрозуміло, що кількість фактично вживаної сю 50 сполуки визначається лікарем з урахуванням усіх суттєвих обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, вибраний активний інгредієнт, спосіб уведення, вік, масу тіла й індивідуальну реакцію пацієнта, а також "м тяжкість виявлених симптомів.
Нижче наведені ілюстративні приклади практичного здійснення даного винаходу, які жодним чином не обмежують його ідеї та об'єму як і різноманітних інших варіантів його здійснення.
У наведених нижче прикладах величини температури виражені в градусах Цельсію. Температури плавлення о реєструвалися на капілярному вимірювачу температури плавлення ТПотавз Зсіепіййс Опітеї і не коректувалися.
Спектри ядерного магнітного резонансу ("НН ЯМР) реєстрували на спектрометрах ВгиКег Амапсе 300, ВгикКег о Амапсе 400 і Вгикег Амапсе 500. Усі спектри були зняті в зазначених розчинниках, а хімічні зсуви виражені в д6-одиницях при зниженні поля від внутрішнього тетраметилсиланового (ТМ5) еталона, а константа взаємодії 60 між протонами виражена в Герцах (Гц). Мультиплетність і характер сигналів мають такі позначення: с (8) - синглет; д (4) - дублет; т (Ю - триплет; кв (4) - квартет; м (т) - мультиплет; розшир, (бг) - розширений сигнал; дд (да) - подвійний дублет; розшир, д (бг а) - розширений дублет; дт (4) -подвійний триплет; розшир, с (Бго8) - розширений синглет; дкв (д4) - подвійний квартет. Інфрачервоні (ІЧ) спектри в плівці бромістого калію (КВг) або хлористого натрію в діапазоні від 4000см" до 400см"! знімали на спектрометрах Дазсо ЕТ/ЛВ-410 55 і Регкіп ЕІтег 2000 ЕТ-ІВ, каліброваних за смугою поглинання полістиролової плівки на 1601см 7, і виражали в обернених сантиметрах (см). Оптичне обертання Ісо визначали на поляриметрі Кидоїри Зсіепійіс Ашорої ІМ у зазначених розчинниках; концентрації виражені в мг/мл. Мас-спектри низького розрізнювання (М5) і середню молекулярну масу (МН 7) або (М-Н)" реєстрували на приладі Ріппедап 5507000. Мас-спектри високого розрізнювання реєстрували на приладі Ріппедап МАТ9О00. Хроматомас-спектрометрію (рідинну хроматографію кх мас-спектрометрію) здійснювали на рідинному хроматографі Зпітаад2и І С, підключеному до мас-спектрометра
Умасег Місготазз 70.
У даному описі використовувалися такі скорочення: ДМФА (ОМЕ) (диметилформамід); ТГФ (тетрагідрофуран); ДМСО (диметилсульфоксид), їеи (лейцин); ТФК (ТРА) (трифтороцтова кислота); ЮСАЗТ 70 Ідіетиламіно)сульфотрифториді, НРІ С (рідинна хроматографія високого давления); гі (кімнатна температура); ад. (водний).
Приклади одержання сполук за Схемою синтезу 1 с і АТ я з і:
Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти:
До розчину (0)-лейцинамідгідрохлориду (0,25г, 1,5ммоль) і ЕБ6бМ (04Змл, З, Оммоль) в СНьСіІ» (15Омл) додавали 4-хлорбензолсульфонілхлорид (З38Омг, 1,8ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Після цього реакційну суміш розбавляли СН 25Сі» (200мл) і промивали НО, 0,5н.
НОЇ, розсолом і просушували над Ма5О), одержуючи зазначену в назві сполуку (410мг) у вигляді твердої речовини білого кольору з виходом 90965. М5 (Е5І, іонізація електророзпорошуванням), (МАН) 305,2; НН ЯМР.Ш с (ДМСО-йав) 6 7,77 (д, 2Н, 9У-8,7), 7,62 (д, 2Н, 9-8,7), 6,90 (розшир, с, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 1,31 о (м, 2Н), 0,81 (д, ЗН, У-7,0), 0,71 (д, ЗН, 9У-7,0).
Спосіб А перетворення І на ча о а со ви те юю
Е о зо со ва і -
Амід (2К)-2-(М-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-метоксибензил)аміно|4-метилпентанової кислоти: (Приклад 1):
Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти (З0Омг, ммоль), К»СОз (17Омг, 1,2ммоль) і 4-метоксибензилхлорид (17Омг, 1,1ммоль) в ДМФА (25мл) нагріли і витримували при 602С протягом « 20 18год. Після цього до реакційної суміші додавали Е(Ас (15Омл), промивали її Н2О, розсолом, просушували над -о
Ма5О, і концентрували, одержуючи сирий продукт у вигляді білого воску. Після додаткового очищання за с допомогою флеш-хроматографії (5іОо, 25906 Е(ОАс/гексани) отримували зазначену в назві сполуку (297мг) у ;» вигляді твердої речовини білого кольору з виходом 7095. (о)р-44,2 (с 1,00, МеОН); М5 (Е5І), (М-Н)- 422,9; "Н
ЯМР(СОСІя) 5 7,63 (д, 2Н, 9-7,0), 7,42 (д, 2Н, 9-7,0), 7,25 (д, 2Н, 9-8,0), 6,79 (д, 2Н, У-8,0), 6,25 (розшир, с, 1Н), 5,35 (розшир, с, 1Н), 4,936 (дд, 2Н, 9У-50,15), 4,26 (т, 1Н, уУ-7,2), 3,78 (с, ЗН), 1,83 (с, -І 1Н), 1,18-1,34 (м, 2Н), 0,75 (д, ЗН, 9У-7,0), 0,67 (д, ЗН, 9-7,0); ІВ (КВг) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514,1333, 1158см7.
Спосіб В перетворення І на
Со о. Ома 1 о 50 Ї -ї що и
Метиловий естер б-диметиламінонікотинової кислоти:
Розчин метилового естеру б-хлорнікотинової кислоти (4,0г, 23ммоль) в розчину диметиламін/мМмеОоН (2М,
ГФ! 8Омл, 16О0ммоль) у посудині високого тиску перемішували при 9593 протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли в ЕЮАс (250мл), промивали водою (2х15Омл), просушували о над Ма»зО, і концентрували, одержуючи зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (4,1г, 9895). М5 (Е5І), (МАН) 181,24; "Н ЯМР (СОСІв) 5 8,79 (с, 1Н), 7,99 (д, бо 1Н. 2-9,2), 6,45 (д, 1Н, 9У-9,2), 3,85 (с, ЗН), 3,15 (с, 6Н). б5 он
Ше ве и 2-Диметиламіно-5-гідроксиметилпіридин
Розчин метилового естеру б-диметиламінонікотинової кислоти (4,14г, 23,0ммоль) у безводному етеру (8Омл) 70 при 09С піддавали обробці літійалюмінійгідридом (1М в етеру, 20мл, 20ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год, знов охолоджували до 02С, і до неї повільно додавали насичений водний розчин МансСо» (10мл). Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год, фільтрували і промивали етером. Об'єднані фільтрати просушували над Ма»зО, і концентрували, отримуючи зазначену в назві сполуку у вигляді воскоподібної речовини бежевого кольору (3,5г, 10095). М5 (ЕІ), (МАН) 153,4; "Н ЯМР 75 (СОСІз) 5 8,06 (д, ІН, 9-24), 7,47 (дд, 1Н, 9У-2,4, 8,8), 6,45 (д, 1Н, -8,8), 4,50 (с, 2Н), 3,06 (с, 6Н), 1,98 (розшир, с, 1Н). ко с ей
ХМ. нон г вто сч 7 б 6)
Сіль трифтороцтової кислоти (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(2-диметиламінопіридин-5-іл)аміно|-4-фтор-4-метилпентанаміду (Приклад 459): М
До мутного розчину аміду (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти й , й й (одержаного згідно зі Схемою синтезу 20 або із метилового естеру у-фтор-О-Гец-ОН (|Рарадеогдіоч еї. а, с
Вісога. « Меа. Спет. Ї ек. 1994, МоО1.4, р.р.267-2721; 0,обог, О,18ммоль), ю 2-диметиламіно-5-гідроксиметилпіридину (71мг, О,4бммоль), трифенілфосфіну (122мг, 0,46б4ммоль) в СНьЬсСІі» (9,5мл) при кімнатній температурі по краплях добавляли діїзопропіловий естер азодикарбонової кислоти (75мкл, со 0,4бммоль). Утворюваний блідо-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і їм концентрували у вакууму. Залишок розчиняли в метанолу й очищали обернено-фазовою препаративною НРІС (УМО 55, 005, МеОН-вода-ТФК), одержуючи зазначену в назві сполуку у вигляді білої піни (9Омг, 8595). М5 (ЕІ), (МАН) 457,2; "Н ЯМР (СОСІ) 5 8,11 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н, 9-96), 7,77 (д, 2Н, 9-68), 7,51 (д, 2Н, 9-68), 6,76 (д, 2Н, 9-9,6), 6,34 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,58 (розшир, д, 1Н, 9-8,4), 4,46 (д, 1Н, 9У-16,0), 4,06 (д, « 70. ЗН, 9-16), 3,29 (с, 6Н), 2,50 (м, 1Н), 1,39 (м, 1Н), 1,25 (д, ЗН, 9У-22,0), 1,17 (д, ЗН, 9-22,0). - с Приклади застосування Схеми синтезу 1 на твердому носію з ФЛ ме н А бо - М ! !
Зв'язаний з полімером О-Гец-МН 5. ЕМОС-захищену амідну смолу Ринка (ЗОг, 0,6біммоль/г, 18ммоль) (ее) піддавали обробці розчином піперидину в ДМФА (250мл). Суміш струшували при кімнатній температурі протягом с 24год., зливали рідину, промивали ДМФА (5х200мл), СНоСІ» (5х200Омл) і сушили у вакууму. Після цього смолу піддавали обробці ЕМОС-О-ец-ОН (22г, б2ммоль), 1-гідроксибензотриазолгідратом (2,5г, 18ммоль), і 1,3-діїзопропілкарбодіїмідом (9У,8мл, б2ммоль) і ДМФА (250мл). Суміш струшували протягом 20 годин, рідину
І декантували, промивали ДМФА (4Х200О0мл), сумішю ДМФА-вода (1:11, ЗхХ200мл) ДМФА (Зх200мл), МЕеОон (Зх20О0мл), СНьЬСІ» (Зх20О0мл) і сушили. Завершення реакції і завантажування зв'язаного зі смолою
ЕМОС-О-Гецш-МНо (0,5бммоль/г) визначали шляхом обробки 52мг смоли 10905006.) ТФК/СН Сі» (2мл); У результаті одержували 11мг ЕМОС-О-Іеш-МН»о. Зв'язаний зі смолою ЕМОС-О-І ец-МН о позбавляли захисту о 20905(06.) розчином піперидину в ДМФА (250мл), одержуючи зв'язаний з полімером О-І ец-МН» (20Гг). с в хо) я) н
ДАК
60 нн 06 за
Зв'язаний з полімером амід (К)-2-(4-хлорбензолсульФоніламіно)-4-метилпентанової кислоти
Отриманий вище зв'язаний з полімером О-Іецш-МН 5 (20г) піддавали обробці СНоСІ» (150мл), піридином ве (10Омл) і 4-хлорфенілсульфонілхлоридом (20,0г, 94,8ммоль). Суміш струшували протягом 24год, декантували, промивали ДМФА (4х200О0мл), СНоСіІ» (4х200мл) і концентрували, отримуючи зв'язаний з полімером амід
(к)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти у вигляді жовтого полімеру (22г). Час завершення реакції і завантаження смоли (0,57ммоль/г) визначали шляхом обробки 5Омг смоли 1095(об.) сумішшю ТФК/СНЬСІ» (2мл). У результаті одержували 8,7мг аміду (К)-2-(4-хлорбензолсульфоніл аміно)-4-метилпентанової кислоти. і й ст
В
70 А н. я. в б
Амід (2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-М-(4-метилбензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 75. 560)
До суміші імобілізованого на полімерній смолі аміду (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніламіно)аміно|-4-метилпентанової кислоти (завантаження 0,45ммоль/г, 50,Омг, 0,0225ммоль), 4-метилбензилброміду (44мг, 0,24ммоль) і ДМФА (1,5мл) добавляли 2-трет-бутиламіно-2-діетиламіно-1,3-диметилпергідро-1,2,3-діазафосфорин (0,10мл, 0,34ммоль). Утворену суміш 20 струшували при кімнатній температурі протягом 2 днів, після цього декантували і промивали ДМФА (4 х2мл),
Меон (4х2мл) і СНьЬСІ» (4х2мл).
Далі смолу піддавали обробці 1095(06.) розчином ТФК/СНЬСІ». Суміш струшували протягом 1 години, фільтрували і промивали СНосСі» (2х0,5мл). Об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі, і в результаті одержували зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини бежевого кольору (7,7мг, 10095, НРІС с 25 чистота 29590). НКМЗ (мас-спектрометрія високого розрізнення) (ЕІ), (М-Н) 7 для СгоНодЗСІМ2Оз, розрахунок: (3 407,1206; вимірювання: 407,1201; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,64 (д, 2Н, 9-8,0), 7,44 (д, 2Н, 9-8,0), 7,22 (д, 2Н, 3У-8,0), 7,08 (д, 2Н, 9-8,0), 6,29 (розшир, с, 1Н), 5,34 (розшир, с, 1Н), 4,53 (д, 71Н, 9У-15,2), 4,34 (д, 1Н,
У-15,2), 4,27 (т, 1Н, 9-72), 2,32 (с, ЗН), 1,84 (м, 71Н), 1,30 (м, 1Н), 1,21 (м, 1Н), 0,75 (д, ЗН, 9-68), м зо 0,67 (д, ЗН, У-6,8); ІВ (КВг) 3467, 3367, 2956, 2869,1694; 1670,1340,1160см".
Приклади застосування Схеми синтезу 2 о ме
ІС) с 35 ХМ. М. вну во «
Амід (2К)-2-(4-метоксибензиламіно)-4-метилпентанової кислоти: не с Розчин О-лейцинамідгідрохлориду (2,8г, 16,в8ммоль) і п-анізальдегіду (2,29г, 16,8ммоль) в метанолу (150мл) "з піддавали обробці безводним 7пСі» (538мг, бммоль). Після цього утворену суспензію обробляли МасмМмВвн з (1,05г, 16,6ммоль), добавляючи його по частинах, і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, добавляли до неї насичений розчин МансСоО» (Змл), додавали ЕЮАс (500мл) і промивали розсолом. Після концентрування одержували сирий бензиламін у вигляді -і - воску, котрий у подальшому використовували без додаткового очищання (3,57г, 8490). М (Е5І), бо (МАН) 251,4; "Н ЯМР (СОСІВ8) 5 7,20 (д, 2Н, 9-6,6), 7,10 (розшир, с, 2Н), 6,88 (д, 2Н, 9-84), 5,30 (розшир, с с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,63 (дд, 2Н, 9-45, 12), 1,44-1,65 (м, ЗН), 0,95 (д, ЗН, 9У-6,3), 0,80 (д, ЗН, 9-6,3). о 50 "І «
ХА Х |, рин МН - 0 ат де Амід (2К)-2-(ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-метоксибензил)аміно)|-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 1)
Амід (2К)-2-ІМ-(4-метоксибензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (3,57г, 14,3ммоль) розчиняли в СН Сі» 60 (100мл) і піддавали обробці ЕБМ (4,2мл, 29ммоль) і 4-хлорбензолсульфонілхлоридом (3,6г, 17ммоль) при кімнатній температурі протягом 18год. Розчинники відганяли, а залишок розчиняли в Е(Ас (500мл). Органічний розчин промивали НО, розсолом, просушували над МазО, і концентрували. Після цього залишок додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 196 МеОн/СНоСІ»), отримуючи зазначену в заголовку сполуку (2,4г) у вигляді малозабарвленої твердої речовини; вихід 4095. М5 (Е5І), (М-Н) 422,9; "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,63 бо (д, 2Н, 9-7,0), 7,42 (д, 2Н, 9-7,0), 7,25 (д, 2Н, 2-8,0), 6,79 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,25 (розшир, с, 1Н), 5,35
(розшир, с, 1Н), 4,36 (дд, 2Н, 9-5,0, 15), 4,26 (т, 1Н, 9-72), 3,78 (с, ЗН), 1,83 (м, 1Н), 1,18-1,34 (м, 2Н), 0,75 (д, ЗН, 9-7,0), 0,67 (д, ЗН, 9У-7,0). ІВ (КВг) 3480, 2959, 1693, 1674, 1514, 1333, 1158 см".
Приклад застосування Схеми синтезу З "М / 7 а ра на о
Амід (2кК)-2-ІМ-(4-морфолінгексил)-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 25)
Розчин аміду (2к)-2-ІМ-(4-бромгексил)-М-(4-хлорбензилсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти (Приклад 24; отриманий згідно з описаним у розділі Схема синтезу 1; 0,20г, О44ммоль), ЕБМ (0,25мл, 1,7ммоль) і морфоліну (15Омг, 1,7ммоль) в СНьС» (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Після цього реакційну суміш концентрували, одержували сирий білий воск, котрий очищали за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 85956 Е(ОАс/595 гексани/1095 Меон), і в результаті отримували зазначену в назві сполуку (112мг) у вигляді твердої речовини білого кольору з виходом 5495. МЗ (ЕБ5І), (МАН) 474,4; НН ЯМР (ДМСО-ав6) 5 7,82 (д, 2Н 2-80), 7,64 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,42 (розшир, с, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 4,25 (м, 1), 3З,51-3,60 (розш. с, 4Н), 3,18-3,41 (м, 2Н), 2,25-2,35 (розш. с, 4Н), 2,27 (м, 2Н), 1,15-1,62 (м, 9Н), 0,80 (д, 6Н, 9У-6,0). с
Приклад застосування Схеми синтезу 4 Го)
Мне
Є Сак зо в ДТ ї-
Ж в (зе) ме я -о0 о ів) т со
Амід (2К)-2-(М-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-амінобензил)аміно)-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 48) ї-
Амід /(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-нітробензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (сполуку із
Прикладу 24; отриману згідно з описом розділу Схема синтезу 1; 2,8г, 6, ммоль) суспендували з 1095 Ра/С (г) і концентрованою НСІ (Імл) в Меон (100мл) і поміщали в атмосферу водню під тиском 27,79кПа (4О0фунт./кв. « дюйм) на час 1год. Суспензію фільтрували через целіт і концентрували, отримуючи зазначену в назві сполуку у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (2,4г, вихід 8895). МЗ (ЕІ), (МАН) 410,1; "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,80 (д, - с 2Н, 9у-8,5), 7,63 (д, 2Н, У-8,53, 7,52 (розшир, с, 1Н), 7,46 (д, 71Н, 4-8,0), 7,26 (д, 1Н, -8,0), 7,02 "з (розшир, с, 1Н), 4,70 (дд, 2Н, 9-50, 18), 4,30-4,41 (м, 1Н), 3,67 (розшир, с, 2Н), 1,28-1,33 (м, ЗН), 0,86 " (д, ЗН, У-7,0), 0,57 (д, ЗН, У-7,0).
Ем -І пе АК пови їз Се с) 70 я па ча що
Амід (2К)-2-(ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-метиламінобензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 51)
Розчин аміду (2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-амінобензил) аміно|-4-метилпентанової кислоти (Приклад 48, 40Омг, їммоль), ЕБМ (0,1бмл, 1,1ммоль) і диметилсульфату (139мг, 1,1ммоль) у 25мл толуолі (Ф, перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш концентрували, після цього розчиняли ка в ЕЮАс і промивали НС, розсолом, сушили КоСО» і концентрували, отримуючи сиру суміш вихідного матеріалу і продукту. Суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 3590 ЕЮАс/гексани), отримуючи зазначену бо в назві сполуку, 195мг, вихід 4695. М5 (Е5І), (МАН) 4241; ІН ЯМР (СОСІ5) 5 7,65 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,58 (д, 2Н, 38,2), 7,47 (д, 2Н, 9-8,0), 7,31 (д, 2Н, 9-8,5), 6,24 (розшир, с, 1Н), 5,16 (розшир, с, 1Н), 4,50 (дд, 2Н, 950, 17), 4,27 (т, 1Н, 9У-10), 2,44 (м, ЗН), 1,74-1,83 (м, 1Н), 1,25-1,33 (м, 1Н), 0,93-1,01 (м, 1Н), 0,74 (д, ЗН, У-7,0), 0,63 (д, ЗН, У-7,0). б5 ни;
Х й
АК
Ей
Амід (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-диметиламінобензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 65)
Амід (2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-амінобензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (Приклад 48, 0,10г, О0,22ммоль) розчиняли в ДМФА (5мл). До розчину добавляли йодметан (62мг, 0,44ммоль) і карбонат цезію (220мг, 0,6бммоль). Після цього реакційну суміш перемішували при 402С протягом 18год. Реакційну суміш 72 виливали в ЕЮОдАс і воду. Органічні частини об'єднували, просушували над Мо5ЗО, і концентрували, отримуючи залишок у вигляді масла. Залишок додатково очищали (Віоїаде 405, завантажений у СНьЬСІ», елюйований 2590
ЕЮАс/гексани), одержуючи жовтий порошок (15мг, 1695). МЗ (ЕВІ), (МАН)" 438,1; "Н ЯМР (ДМСО-дв, 500МГЦ) 5 7,14 (дд, 2Н, 9-1,9, 6,7), 7,54 (дд, 2Н, 9У-1,9, 6,8), 7,43 (с, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 9-86), 7,01 (с, 1Н), 6,61 (д, 2Н, 4-88), 4,59 (кв, 2Н, 9-16, 25), 4,34 (дд, 1Н, 9-5,0, 9,3), 2,85 (с, 6Н), 1,27-1,47 (м, ЗН), 0,80 (д,
ЗН, 9-5,9), 0,52 (д, ЗН, 9-61).
Приклади застосування Схеми синтезу 5 ) с 0. о
МК реа оо и й трет-Бутиловий естер 1М-(1К)-1 -карбамоїл-3-метилбутиліІ-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно)оцтової кислоти і, (Приклад 46) ю
Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти (3,00г, 9,87ммоль) розчиняли в ДМФА (5Омл). До розчину добавляли карбонат калію (6б,0г, ЗОммоль) і трет-бутиловий естер бромоцтової кислоти со
З5 (6б,Омл, ЗОммоль). Розчин нагріли і витримували при 702С протягом Згод. Далі до розчину добавляли ЕОАс і ч- насичений розчин МансСо». Органічний шар промивали розсолом, просушували над Мо950, і концентрували.
Сирий продукт у вигляді масла очищали на пристрою Віоїаде 40М (завантаження в СН 5СіІ», елюювання 3090
ЕЮдс/гексани), одержуючи в результаті білий порошок (1,2г, 3596). МОЗ (Е8І), (МАН)" 446,3; "Н ЯМР (СОСІ5) 5 « 7,16 (д, 2Н, 2-8,0), 7,52 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,61 (розшир, с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,15-4,18 (м, 1Н), 3,09-3,24 (м, 2Н), 2,50-2,58 (м, 4Н), 2,31-2,39 (м, 2Н), 1,92-1,99 (м, 1Н), 1,15-1,59 (м, 8Н), 1,00-1,04 (м, 7Н), 0,71-0,74 (м, 6Н). - с о н и хх
А в. Фей
В ск - жо в Т сл ТМЧ-((1К)-1-Карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно)доцтова кислота (Приклад 59)
Трифтороцтову кислоту (1Ббмл) добавляли до розчину трет-бутилового естеру (95) 50 Т4-К1К)-1-карбамоїл-3-метилбутилі|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно) оцтової кислоти (0,50г, 1,2ммоль) в СНьЬСІ» -Ч (1бмл.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Після цього суміш концентрували, одержуючи в результаті тверду речовину білого кольору (0,40г, 9290), яку у подальшому використовували без додаткового очищання. МЗ (Е5І), (МАН) 363,1; "Н ЯМР (ДМСО-йдь, 500МГЦ) 5 7,90 (дд, во 2Н, 9-20, 6,8), 7,65 (дд, 2Н, 9-2,0, 6,8), 7,60 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 4,32 (д, 1Н, 9-18), 4,12 (т, тн, 38,0), 4,02 (д, 1Н, 9-18), 1,55-1,65 (м, 1Н), 1,35-1,45 (м, 2Н), 0,78 (д, ЗН, 9-61), 0,73 (д, ЗН, 9-61).
Ф) о р щ 60 ( Ї бо Амід /(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(циклопропілкарбамоїлметил)аміно|-4-метилпентанової кислоти:
(Приклад 88)
До розчину /М-(1К)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміноюцтової кислоти (Приклад 59, 175мг, 0,48О0ммоль), циклопропіламіну (41мкл, 0,58ммоль) в СНоСі» (Змл) добавляли 1-гідроксибензотриазол (47мг, 0,72ммоль) і 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (144мг, 0,720ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі, після чого виливали в суміш Е(ОАс і води. Органічний шар відокремлювали, просушували над Мо5зО, і концентрували, отримуючи залишок у вигляді прозорого масла. Залишок додатково очищали на колонці Віоїаде 405 (елюювали сумішю 4095 Е(ОАс в суміші гексанів), отримуючи тверду речовину білого кольору (54мг, 2995). МЗ (ЕВ8І), (МАН)" 402,2; "Н ЯМР (СОСІ5, 500МГцЦ) 5 7,85 (дд, 2Н, 9-1,9, 8,9), 7,50 70 «дд, 2Н, 9-20, 8,7), 7,40 (розшир, с, 1Н), 6,55 (розшир, с, 1Н), 6,30 (розшир, с, 1Н), 4,23 (дд, 1Н, 9-29, 8,9), 3,92 (д, 71Н, 9-17), 3,83 (д, 1Н, 9-17), 2,68-2,73 (м, 1Н), 1,75-1,83 (м, 1Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,40-1,49 (м, 1Н), 0,88 (д, ЗН, 9-64), 0,87 (д, ЗН, У-6,7), 0,80 (д, 2Н, 9У-7,0), 0,51 (т, 2Н, 9-4,0).
Приклади застосування Схеми синтезу б
ХЛ, уві й го В й б "а 4-(М4-(1Кк)-1-Карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)-бензойна кислота (Приклад сч 89)
Сполуку із Прикладу 61 метиловий естер.йї 3
І4-ЯМ-(1Кк)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензойної кислоти, (З354мг, 0,782ммол) розчиняли в метанолу (4мл). Добавляли 5н. розчин Масон (мл), а після цього ТГФ у кількості (мл), достатній для того, щоб розчин був гомогенним. Через 1 годину добавляли додаткову аліквоту 5н. Маон (мл), і м перемішування продовжували ще протягом 2,5год. Розчин підкисляли до рН 2 шляхом добавлення Ін. НС! і екстрагували СНІ» (двічі). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»з5О)) і концентрували, отримуючи в результаті «З тверду речовину білого кольору (34Змг, 10095). МО (ЕБІ), (МАН) 439,17; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,91 (д, ю 2Н, юу-8,2), 7,81-7,84 (м, ЗН), 7,56 (д, 2Н, 4-86), 7,49 (д, 2Н, 9-8,2), 6,55 (розшир, с, 1Н), 5,10 (д, 1Н,9-15,4), 4,23 (дд, 1Н, 9-46, 9,7), 4,05 (д, 1Н, 9-15,4), 2,04-2,14 (м, 1Н), 1,20-1,31 (м, їн), 0,80-089. ОО зв (М.Н), 074 (д, и (д, ЗН, -6,6). ї- ру а « пот и? в
Амід (2К)-2-14-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-І4-(морфолін-4-карбоніл)бензилі|аміно)-4-метилпентанової - кислоти: (Приклад 101) оо До розчину 4-М-(1К)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензойної кислоти (50,Омг, 0,114ммоль) в ДМФА (0,Змл) добавляли морфолін (12,9мг, 0,148ммоль), а після цього о 1-гідроксибензотриазол (18,5мг, 0,137ммоль), 1-(З-діетиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмідгідрохлорид (26,2мг, с 50 0,137ммоль) і РгоМЕК (2бмкл, 0,15ммоль). Через 2 години температуру розчину доводили до кімнатної. Через 4 години розчин виливали в 1095 водний розчин лимонної кислоти й екстрагували ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні "м шари промивали послідовно водою і насиченим водним розчином МанНсСоОз, після чого сушили (Моз0О у) і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної флеш-хроматографії (5іО», 40-100950 Е(ОАс/гексани) і в результаті одержували зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (46,Омг, 7990). 22 МБ (Е5І), (МАН)? 508,22; "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц) 5 7,68 (д, 2Н, 9У-8,6), 7,29-7,47 (м, 6Н), 6,38 (розшир, с,
ГФ) 1), 5,75 (розшир, с, 1Н), 4,65 (д, 1Н, У-16,0), 4,42 (д, 1Н, -16,0), 4,32 (т, М1Н, -7,5), 3,30-3,85 юю (розшир, м, 8Н), 1,69-1,78 (м, 1Н), 1,28-1,37 (м, 1Н), 1,08-1,14 (м, 1Н), 0,76 (д, ЗН, У-6,5), 0,63 (д, ЗН, 9-6,6).
Приклади застосування Схеми синтезу 7 60 б5 ой вит о пиши трет-Бутиловий естер 4-(М4-(1Кк)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбонової кислоти (Приклад 92)
До розчину аміду (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти (4,2г, 14ммоль) в ДМФА 75 (Ббмл) добавляли карбонат цезію (13,6г, 417ммоль). До утвореної таким чином реакційної суміші добавляли трет-бутиловий естер 4-(толуол-4-сульфонілоксиметил)піперидин-1-карбонової кислоти |Сіїїззеп, С; Вогтапв, 0.;
Ое Огоої, Т.; Мегргиддеп, А. 9). І ареей Стра. Кадіорпапт. 1999, 42, 12891); 10,4 г, 282ммоль). Реакційну суміш перемішували при 702 протягом 18год. Після цього її розбавляли насиченим водним розчином Мансо з і екстрагували ЕАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали розсолом, просушували над Мо5о, і Концентрували, отримуючи прозоре масло. Масло очищали на Віоїаде 405 (елюент 3095 Е(Ас в суміші гексанов), одержуючи в результаті тверду речовину білого кольору (3,0г, 4495). МЗ (Е5І), (МАН) 502,1; "Н ЯМР (ДМСО-4в, 500МГц) 5 7,6 (дд, 2Н, 9-2,0, 6,8), 7,65 (дд, 2Н, 9-2,0, 6,8), 7,37 (розшир, с, 1Н), 7,07 (розшир, с, 1Н), 4,19 (т, ЯН, 9-7,6), 3,92 (розшир, с, 2Н), 3,35 (дд, 1Н, 9-15, 6,8), 3,05 (дд, 71Н, 9-15, 8,1), 1,85 (розшир, с, 1Н), 1,50-1,70 (м, 4Н), 1,38 (С, 9Н), 1,10-1,20 (м, 1Н), 0,80-1,00 (м, ЗН), 0,82 (д, 6Н, 9-7,6). Ге! нн 5)
МК
К. ю у» й т й
Амід (2К)-2-(М-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(піперидин-4-ілметил)аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад ю 126) с
До розчину трет-бутилового естеру м 4-(М4-(1Кк)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)піперидин-1-карбонової кислоти (Приклад 92, 2,6г, 5,2ммоль) в СНоСіІ» (25мл) добавляли трифтороцтову кислоту (1Омл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, після чого концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору (1,6г, 8496). М5 (Е5І), (МАН) 402,15; "Н ЯМР (ДМСО-й6, 500МГц) 5 7,87 (д, 2Н, 9-8,5), 7,66 (д, 2Н, 9У-8,6), 7,41 « (с, 1), 7,04 (с, 1Н), 4,17 (т, 7Н, 9-7,3), 3.40-3,50 (м, 7Н), 320-325 (м, 7Н), 3,03-310 (м, тн), ЗХ с 2,65-2,80 (м, 2Н), 1,85-2,00 (м, 1Н), 1,20-1,85 (м, 2Н), 1,45-1,60 (м, 1Н), 1,30-1,40 (м, 1Н), 1,10-1,30 (м,
АН), 0,75-0,90 (м, 1Н), 0,82 (д, ЗН, У-7,3), 0,80 (д, ЗН, 9У-7,0). ;» о
Є
"шо. че вчи М
Гу оз и і Амід (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(1-(піридин-4-карбоніл)піперидин-4-ілметилі|аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад 278)
До розчину аміду /(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(піперидин-4-ілметил)аміно|)-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 126, 0,10г, О0,22ммоль) і ЕБМ (0,0бмл, О,5ммоль) в СНЬСІ» (Змл) добавляли гідрохлорид о хлорангідриду ізонікотинової кислоти (5бмг, 0,32ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній іме) температурі протягом 18 годин і виливали в суміш ЕЮАс з насиченим водним розчином Мансо з. Органічний шар відокремлювали і промивали розсолом, просушували над Мо5О, і концентрували, отримуючи залишок у 60 вигляді масла. Залишок очищали на Віоїаде 10М (елюция 8095 ЕЮАс/гексани), одержуючи в результаті тверду речовину білого кольору (Збмг, 3095). М5 (ЕБІ), (МАН)" 509,20; "Н ЯМР (СОСІ», 500МГЦ) 5 8,66 (розшир, с, 2Н), 7,80 (д, 1Н, 9-86), 7,73 (д, 2Н, 9-8,5), 7,51 (д, 2Н, 9У-7,6), 7,41 (розшир, с, 1Н), 6,64 (розшир, с, 1Н), 5,35 (розшир, с, 1Н), 4,70 (розшир, с, 1Н), 4,10 (розшир, с, 1Н), 3,71 (розшир, с, 1Н), 3,33 (розшир, с, 1Н), 3,02 (дд, 2Н, 9-4,8, 16), 2,70-2,85 (розшир, с, 1Н), 1,50-2,09 (м, 5Н), 1,18-1,33 (м, 4Н), 0,73 (д, ЗН, бо .4)-6,7), 0,68 (д, ЗН, 9У-6,5).
й о пий 70 ня бо
Фенетиламід 4-(М-(1Кк)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміноїметил)піперидин-1-карбонової кислоти 7/5 «Приклад 256)
До розчину аміду /(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(піперидин-4-ілметил)аміно|)-4-метилпентанової кислоти: (Приклад 126, 0,10г, 0,22ммоль) і ЕБ6БМ (З2мкл, 0,25ммоль) в СНоСі» (Змл) добавляли (2-ізоціанатетил)бензол (0,040мл, 0,3О0ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год., а після цього виливали в насичений водний розчин Мансо з і екстрагували ЕІЮАс. Органічний го шар промивали розсолом, просушували над МаоЗО, і концентрували, отримуючи залишок у вигляді масла.
Залишок очищали на пристрою Віоїаде (елюювання 7595 Е(ОАс/гексани), одержуючи в результаті цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (67мг, 5295). М5 (Е5І), (МАН) 549,00; "Н ЯМР (СОСІ», 5ООМГцЦ) 5 7,71 (д, 2Н, 2-86), 7,71 (д, 2Н, 2У-8,9), 7,15-7,35 (м, 5Н), 6,64 (с, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,15 (дд, 1Н, 9у-5,2, 9.5), 3,88 (д, 1Н, 9-13), 3,76 (д, ЯН, 9-13), 3.46 (Т, 2Н, 9-6,7), 3,21-3,29 (м, 1Н), 2,97 (дд, с
ЛН, 9-46, 14), 2,65-2,85 (м, 4Н), 1,75-195 (м, ЗН), 1,00-1,30 (м, 5Н), 0,75-0,80 (м, 7), 0,72 (д, ЗН, о 3-6,7), 0,67 (д, ЗН, 9У-6,7). с ча г со
ІС) о с со я б Зо і -
Амід « (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-12-(4-ціанофеніл)-2-оксоетил|піперидин-4-ілметил)аміно)-4-метилпентанов 7 70 ої кислоти (Приклад 286) с До розчину аміду /(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(піперидин-4-ілметил)аміно|)-4-метилпентанової з кислоти: (Приклад 126, 0,050г, 0,12ммоль) і ЕБМ (0,04О0мл, 0О,ЗОммоль) у СНоСіІ» (2мл) добавляли 4-(2-хлорацетил)бензонітрил (55мг, О,ЗОммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год., а після цього концентрували. Залишок очищали на пристрої Віобїаде (елюювання 8090 -1 395 ЕЮАс/гексани), одержуючи в результаті 29мг (4895) цільового продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. М5 (ЕБІ), (МАН) 545,16; "Н ЯМР (СОСІ5, 500МГц) 5 7,72 (д, 2Н, 9-85), 7,50-7,65 (м, 2Н), 7,50 (д, бо 2Н, 9д-7,0), 7,35-7,45 (м, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,14 (дд, 1Н, 9У-5,0, 9.0), 3,52 (розшир, с, 1Н), с 3,28 (т, 1Н, 9-14), 2,97 (дд, 1Н, 9У-3,5, 14), 2,82 (розшир, с, 1Н), 1,00-2,00 (м, 10Н), 0,71 (д, ЗН, 9У-6,5), 0,66 (д, ЗН, 9У-6,5). о Приклади застосування Схеми синтезу 8 й у; о іа о о т пк у бо й
Амід (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-І(4-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)бензиліаміно)-4-метилпентанової кислоти бо Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти (6,35г, 19бммоль), С8зСО»з (5,62г,
196бммоль) і 2-(4-бромметил)бензилі|окси)тетрагідропірану (5,62г, 196ммоль) в ацетонітрилу (200мл) кип'ятили протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували у вакуумі через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі, отримуючи білу піну (9,5г, 9690). Піну використовували без очищення в наступній реакції. М (Е5І), (МН); 5109 1Н ЯМР (СОСІз) 5 7,83 (д, 2Н, 9-8,0), 7,75 (д, 2Н, 9-8,0), 7,39 (д, 2Н, 9-8,0), 7,24 (д, 2Н, у-8,0), 6,25 (розшир, с, 1Н), 5,35 (розшир, с, 1Н), 4,82 (д, 1Н, Одь- 12), 4,65 (м, 1Н), 4,52 (д, 1Н, даь-12), 4,30 (д, 1Н, Одь-16), 4,20 (д, 1Н, Одь-16), 3,74 (м, 2Н), 3,46 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,66 (м, 6Н), 0,97 (д, ЗН, 9-7,0), 0,94 (д, ЗН, 9-7,0). он оч і Ко оо
Амід (2Е)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-гідроксиметил)бензиламіно|-4-метилпентанової кислоти (Приклад 95)
До розчину аміду (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)бензиламіно|-4-метилпентанової кислоти (9,5г, 18бммоль) в метанолі (200мл) добавляли каталітичну кількість п-толуолсульфокислоти. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі. Отриману піну розчиняли в СНоСіІ» (100мл), промивали Ін. Ммасон, Н2О і просушували над М95О). Фільтрат концентрували у вакуумі с
Отриману піну кристалізували із гарячого гексану, одержуючи в результаті цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого кольору (7,7г) з виходом 9295. М5 (ЕІ), (МАН) 425,17, "Н ЯМР (СОСІВ) 5 7,68 (д, 2Н, 9-7,0), о 7,46 (д, 2Н, 9-7,0), 7,33 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,28 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,26 (розшир, с, 1Н), 5,35 (розшир, с, 1Н), 4,67 (розшир, с, 2Н), 4,59 (д, 1Н, даь-16), 4,37 (д, 1Н, Оаь-16), 4,26 (т, 1Н, 9У-7,0), 1,86-1,80 (м, 2Н), 1,34-1,28 (м, 1Н), 1,16-1,10 (м, 1Н), 0,96 (д, ЗН, 9У-7,0), 0,93 (д, ЗН, 9У-7,0). - у оаснь со
ІС) що со
Ха ув - у ба 4-І4М4-(1Кк)-1-Карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензиловий естер « метансульфокислоти: 8 с До охолодженого до 0 розчину аміду ц (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-гідроксиметилбензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (1,5г, З,бмМмМоль) "» в СНьСІ» (15мл) при перемішуванні добавляли ЕСЗМ (0,74мл, 5,3ммоль). Потім по краплях добавляли розчин метансульфонілхлориду (0,29мл, З,5ммоль) в мл СН»оСІі», і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 09С. До реакційної суміші добавляли 25мл СН 5Сі», швидко промивали ін. НСІЇ, розсолом і сушили, -і перепускаючи органічну фазу через бавовняний фільтр. Розчинник відганяли у вакуумі, отримуючи зазначену в о назві сполуку. Отриману піну використовували в подальших реакціях без очищання. М5 (Е5І), (М-95)" 409,15, "Н
ЯМР (СОСІЗ) 5 7,70 (д, 2Н, 9-8,0), 7,48 (д, 2Н, 9-8,0), 7,41 (д, 2Н, у-8,0), 7,38 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,27 1 (розшир, с, 1Н), 5,32 (розшир, с, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,64 (д, 1Н, Одь-16), 4,43 (д, 1Н, даь-16), 4,33 (т, 1Н, 9-6), с 20 2,90 (с, ЗН), 1,90 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 0,96 (д, ЗН, 9-7,0), 0,91 (д, ЗН, 9-7,0). надо що
ОК
(Ф. вити
Шк во Амід /(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-диметиламінометилбензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (Приклад 110)
До розчину 4-(М4-(1Кк)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензилового естеру метансульфокислоти (150мг, 0,298ммоль) в СНосСі» (Змл) при 02С у процесі перемішування добавляли 1 еквивалент ЕБМ, а після цього диметиламін (0,Змл, 2М в ТГФ). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 65 кімнатній температурі. До суміші добавляли СН Сі», промивали водою, розсолом, просушували над Моз, і концентрували, одержуючи в результаті склоподібну речовину янтарного кольору. Після очищення флеш-хроматографією (5105, 10965 Меон/СНеосСІі») отримували зазначену в назві сполуку (95мг) з виходом 71905.
М (ЕБІ), (МАН) 452,23, "Н ЯМР (СОСІї) 5 7,94 (д, 2Н, 9-8,0), 7,74 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,63 (д, 2Н, -8,0), 7,38 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,23 (розшир, с, 1Н), 5,35 (розшир, с, 1Н), 4,22 (д, 1Н, даь-16), 4,14 (д, 1Н, даь-16), 3,28-3,23 (м, ЗН), 2,17 (розшир, с, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 1,55 (м, 2Н), 0,96 (д, ЗН, 9-7,0), 0,93 (д, ЗН, 9У-7,0).
Приклади застосування Схеми синтезу 9 н що 70 а / | се в Ж;
Амід (2К)-2-(ІМ-(4-ацетиламінобензил)-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти (Приклад 163)
Розчин сполуки із Прикладу 48
Іамід(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-амінобензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (25Омг, 0,бОммоль) і
ЕБМ (120мг, 1,2ммоль) в СНЬСІ» (20мл) піддавали обробці хлористим ацетилом (5бмг, 0,72ммоль). Після перемішування протягом 18 годин реакційну суміш концентрували, хроматографували (флеш-хроматографя на силікагелі, 1906 метанол/СНосСі») одержуючи в результаті зазначену в назві сполуку (11Омг, 4195). М5 (Е5І), (М-Н). 422,9, "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,67 (д, 2Н, 9-8,0), 7,28-7,46 (м, 6Н), 7,12 (розшир, с, 1Н), 6,24 (розшир, с, 1Н), 5,19 (розшир, с, 7Н), 4,48 (дд, 2Н, 9-50, 15), 4,27 (т, 1Н, -7,0), 2,18 (с, ЗН), 1,80-2,01 (м, ІН), сч 1,12-1,32 (м, 2Н), 0,75 (д, ЗН, 9-7,0), 0,67 (д, ЗН, 9У-7,0). о (8)
Мага
І ча со ни. я ю а с
Амід і - (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-42-диметиламіно-ацетил)метиламіно|метил)бензил)аміно)|-4-метилпента нової кислоти (Приклад 272)
Амід //(2К)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(4-метиламінометилбензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти « (75мг, 0,17ммоль), (о-диметиламіно)доцтової кислоти (18мг, 0,17ммоль), 1-гідроксибензотриазолу (24мгГ, - , й й по. й с 0,17ммоль) і 1-(З-диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодіїмідгідрохлориду (ЗЗмг, О0,17ммоль) змішували в СНьсСі» (Змл) і перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали 5мл СН Сі» і промивали їн. Масон і :з» розсолом. Органічний шар сушили перепусканням через бавовняний фільтр, а розчинник видаляли у вакуумі.
Продукт очищали препаративною НРІ С, одержуючи зазначену в назві сполуку (бімг) з виходом 6895. М5 (ЕІ), 450 523,4 (МН), "Н ЯМР (СОСІв) 5 8,02 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,71 (д, 2Н, 9-8,0), 7,37 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,28 (д, 2Н, -і уУ-8,0), 6,23 (розшир, с, 1Н), 5.51 (розшир, с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,70 (д, 1Н, Одь-16), 4,33 (д, 1Н, Одь-16), 3,25 (т, 1Н, 9-6,0), 2,69 (с, ЗН), 2,63 (с, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 0,98 (д, ЗН, 9У-7,0), 0,94 (д, ЗН,)-7,0).
Со Приклад застосування Схеми синтезу 10 сл і н нн (95) й |. що С
АХ вий
Е во о й ко Сіль трифтороцтової кислоти (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(2-диметиламінопіридин-5-ілметил)аміно|-4-метилпентанамідату (Приклад во 254)
Розчин аміду (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(2-хлорпіридин-5-ілметил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (одержаної згідно зі Схемою синтезу 1, 18мг, 41ммоль) в розчині диметиламін/! ГФ (2М, 20мл, 40ммоль) перемішували при 959 протягом 30 годин у посудині високого тиску. П'ять мілілітрів реакційної суміші (2590 від загального об'єму) очищали за допомогою обернено-фазової препаративної НРІС (УМО 55, 005, 65 МеоН-вода-ТФК), одержуючи в результаті зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої піни (17мг, вихід 3090).
НЕМЗ (Е5І), (М-Н) для СооНов5СІМ.Оз, розрахунок: 437,1426, вимірювання: 437,1420; "Н ЯМР (СОСІв): 5 8,04
(с, 1), 8,03 (д, 1Н, 2-98), 7,76 (д, 2Н, 9-7,6), 7,54 (д, 2Н, 9У-7,6), 6,83 (д, 1Н, 9У-9,8), 6,62 (розшир, с, 1Н), 6,40 (розшир, с, 1Н), 4,64 (д, 1Н, 2-15,9), 4,29 (м, 71Н), 4,18 (д, 1Н, 2-15,9), 3,30 (с, 6Н), 1,84 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н), 0,93 (м, 1Н), 0,77 (д, ЗН, 9У-6,5), 0,72 (д, ЗН, 9-6,5).
Приклади застосування Схеми синтезу 11
Е ух й в) "КАХ щ- оо
Амід (2К)-2-ІМ-(4-алтокси-3-фторбензил)-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти:
До розчину аміду (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метилпентанової кислоти (1,00г, З3,29ммоль) і
С8СоО з (1,29г, 3,95ммоль) у ДМФА (25мл) добавляли 1-алілокси-4-бромметил-2-фторбензол |Сганат, Затиеї! І;
Європейська патентна заявка (1992): ЕР 487270; О0,88г, 3,67ммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Після цього до реакційної суміші добавляли Е(Ас/гексани (9:1,
ЗоОмл), і суміш промивали НО (4х200мл), розсолом і просушували над Ма»5О), одержуючи зазначену в назві сполуку (393 мг) у вигляді твердої речовини білого кольору з виходом 2695. М5 (Е5І), (МАН)? 469,1, "Н. ЯМР (СОСІз) 6 7,66 (д, 2Н, 9-81), 7,45 (д, 2Н, 9-81), 7,11 (д, 1Н, 9У-12,0), 6,98 (м, 1Н), 6,84 (т, 1Н, 9-80), 6,22 (розшир, с, 1Н), 6,04 (м, 2Н), 5,42 (м, 1Н), 5,16 (розшир, с, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 4,40 (м, ЗН), 1,83 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н), 1,14 (їй, 1Н), 0,76 (д, ЗН, У-7,0), 0,68 (д, ЗН, 9У-7,0). Ге!
Е У о те юнх 1 | іх дао ю т со
Амід м (2к)-2-(М-(4-хлорбензолсульФоніл)-М-ІЗ-фтор-4-(2-морфолін-4-ілетокси)бензилі|аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад 427)
Суміш проміжного алілокси (0,39г, О,84ммоль), одержаного вище, тетраоксиду осмію (0,01, 0О,04ммоль) і триметиламін-М-оксиду (0,140г, 1,8їммоль) розчиняли в ацетоні (МОмл) і перемішували протягом 4год. при « дю кімнатній температурі. Розчин концентрували у вакуумі і знову розчиняли в суміші діоксан:Н 20 (1,5:1, 15мл). -
Далі до нього додавали періодат натрію (0,22г, 1,0ммоль), і розчин перемішували при кімнатній температурі с протягом 18 годин. Після цього до реакційної суміші додавали ЕЮАс (200мл), і суміш промивали НоО, розсолом, ; з» просушували над Ма»ЗО, і концентрували, отримуючи (2к)-(«М-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-|З-фтор-4-(2-оксоетокси)бензилі|аміно)-4-метилпентанову кислоту. Цей сирий продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищання. Амід - 15 (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-(З-фтор-4-(2-оксо-етокси)-бензил|-аміно)-4-метилпентанової кислоти (0,16г, О0,34ммоль) і морфолін (0,090, 1,0ммоль) розчиняли в ЕН (5мл), нагрівали і витримували при 802 (о) протягом, приблизно, 15 хвилин. Масляну баню усували, добавляли триацетоксиборгідрид натрію (0,290Гг, сл 1,3бммоль), і утворену суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин 5р Концентрували досуха, добавляли до нього розсол, екстрагували Е(Ас (2 х100мл), просушували над Ма»5оО, і і концентрували у вакуумі, одержуючи сирий продукт у вигляді оранжевого залишку. Залишок очищали за «М допомогою препаративної НРІ С (колонка УМО 55 005 С-18, 20х100мм, 25мл/хв., 0-10095 МеОон/НьО 0,195 ТФК 15хв.) і отримували зазначену в заголовку сполуку (69,5мг) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору з виходом 3195. (со 723 (с 6,4, СНоСІ»); СМ (МН) 542,25; "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,71 (д, 2Н, 9-80), 7,50 (д, 2Н, 9-8,0), 7,16 (д, 1Н, 9У-12,0), 7,05 (д, 71Н, уУ-8,0), 6,87 (Т, 71Н, 9У-8,0), 6,38 (розшир, с, 1Н), 5,91 о (розшир, с, 1Н), 4,41 (АВкв, 2Н, 9-16, Оаь-176), 445 (м; 2Н), 4,27 (т, 1Н, 9у- 8,0), 4,03 (м, 4Н), 3,70 (м, 2Н), 3,51 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 1,83 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н), 1,05 (м, 1Н), 0,75 (д, ЗН, 9У-8,0), 0,68 (д, ЗН, 9У-8,0). ко Приклад застосування Схеми синтезу 12 60 б5 ан
АК ни май ж-о й
Амід (2К)-2-14-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-І4-(1-гідрокси-1-метилетил)бензилі|аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад 287):
Розчин сполуки із Прикладу 61 (метилового естеру
І4-4М-(1К)-1-карбамоїл-3-метилбутил/|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензойної кислоти, 101мг, 75 0,221ммоль) охолоджували до 09С в ТГФ (2мл). Добавляли по краплях розчин метилмагнійброміду (1,4М в суміші толуол/!ГФ, О,5Омл, 0,71ммоль). Цей розчин, що мав темно-жовтий колір, перемішували при 09С, |і через ЗОхв. до нього добавляли додаткову кількість метилмагнійброміду. Через 1 годину розчин залишали відігріватися до комнатної температури, а через 3,5 години реакцію припиняли добавленням насиченого водного розчину МНАСІ. Реакційну суміш екстрагували ЕАс (двічі). Об'єднані органічні екстракти просушували (Ма»зО,) і концентрували. Після колоночної флеш-хроматографії (БО о, 20-10095 ЕЮАс/гексани) отримували зазначену в назві сполуку у вигляді білої піни (б2мг, 6296). М5 (ЕБІ), (МАН) 453,16, "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ) 5 7,61 (д, 2Н, У-8,7), 7,40 (д, 2Н, 9-8,7), 7,37 (д, 2Н, 9-84), 7,26 (д, 2Н, 9-84), 6,28 (розшир, с, 1Н), 5,25 (розшир, с, 1Н), 4,49 (д, 1Н, 9-15,9), 4,41 (д, 71Н, 2-15,93, 4,33 (т, 1Н, 9-6,6), 1,73-1,80 (м, 1), 1,55 (с, 6Н), 1,28-1,35 (м, 1Н), 1,20-1,25 (м, 1Н), 0,77 (д, ЗН, У-6,5), 0,66 (д, ЗН, 9-6,6). с
Приклад застосування Схеми синтезу 13 Ге)
А, і т- со
МК й пок со щ о в.
Амід (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-І4-(5-метил-|(1,3,оксадіазол-2-іл)бензилІ|аміно)-4-метилпентанової «
Кислоти (Приклад 436) -о
Стадія 1. До сполуки із Прикладу 61 (метилового естеру с І4-ЯМ-(1Кк)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензойної кислоти, 0,5ООмг, :з» 1,10ммол) добавляли метанол (1Омл), а потім гідразин (2мл). Вихідний матеріал повільно розчинявся протягом 5 хвилин. Через ЗОхв. розчин нагрівали і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 22 годин. Після цього
Возчин охолоджували до кімнатної температури, і добавляли до нього воду. Утворювався білий осад. Суміш -1 екстрагували ЕІЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили (Ма»5О)) і концентрували, одержуючи в результаті відповідний ацилгідразид у вигляді білої піни, котрий прямо піддавали циклизації без со додаткового очищання. сл Стадія 2. Неочищений ацилгідразид (0,150г, 0,331ммоль) розчиняли в піридині (2,2мл), і до розчину добавляли ацетимідатгідрохлорид (60,Омг, 0,3б4ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом і95) 1,25 годин. Після цього розчин охолоджували до кімнатної температури і концентрували, видаляючи піридин. «м Залишок розчиняли в ЕЮдАс і промивали послідовно водою, Ін. НОСІ (двічі), насиченим водним розчином МанСоО»з і розсолом. Далі розчин сушили (Мао) і концентрували. Після колоночної флеш-хроматографії (5іО», 50-10090
ЕАс/гексани) одержували зазначену сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (138мг, 8895 за 2 вв стадії). (що 411,1 (с 7,Омг/мл, СНСІз); М5 (Е5І), (МН) 477,22, "Н ЯМР (СОСІ», ЗООМГЦ) 5 7,94 (дд, 2Н, 9-1,8, 8,4), 7,69 (дд, 2Н, 9У-1,8, 8,7), 7,45-7,50 (м, 4Н), 6,23 (розшир, с, 1Н), 5,19 (розшир, с, 1Н), 4,65 (д, 1Н, іФ) уУ15,93, 4,46 (д, 1Н, 9У-15,9), 4,31 (дд, 1 Н, 9-66, 7,8), 2,61 (с, ЗН), 1,75-1,85 (м, 1Н), 1,28-1,35 (м, ко 1Н), 1,08-1,15 (м, 1Н), 0,76 (д, ЗН, 9-6,6), 0,64 (д, ЗН, 9-66).
Приклад застосування Схеми синтезу 14 60 б5 о7у-- --н ша - б т
Амід (Кк)-2-14-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-І4-(3З-метил-(1,2,Цоксадіазол-5-іл)бензил|аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад 437):
Стадія 1. До розчину сполуки із Прикладу 89 т (4-1М4-(1кК)-1-карбамоїл-3-метилбутил|-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)бензойної кислоти, 52Омг, 1,2ммоль) в ДМФА (2 .4мл) і СНьСІ» (7,1мл) добавляли 1-гідроксибензотриазол (192мг, 1,42ммоль), гідрохлорид 1--3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (272мг, 1,42ммоль) і РгоМЕЇ (0,31мл, 1,8ммоль). Добавляли також
М-гідроксіацетамід (105мг, 1,42ммоль). Через 21 години вихідні матеріали ще були присітніми, у зв'язку з чим для стимулювання реакції до суміші періодично добавляли додаткові порції всіх реагентов. Через З дні суміш концентрували і розподіляли між насиченим водним розчином Мансо з і ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили (Мо50О)) і концентрували, отримуючи жовте масло, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищання.
Стадія 2. Сирий ацетамідоксим розчиняли в толуолі (1Омл), і розчин піддавали кип'ятінню зі зворотним холодильником. Через 1год. до нього добавляли піридин (2мл) і продовжували кип'ятіння ще 15год. Після цього сч суміш концентрували і розчиняли в ЕАс. Органічну фазу послідовно промивали водою, ін. НОСІ (двічі), о насиченим водним розчином МанНсСоОз і розсолом, сушили (М950;) і концентрували. Після колоночної флеш-хроматографії (5іО», 10-40956 Е(ОАдАс/гексани) одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (238мг, 4295 за дві стадії). Іди о т 9,30 (с 5,9Змг/мл, СНСЇІ»); М5 (Е5І), (МАН)! чн зо 477,18, "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 8,04 (д, 2Н, 9-84), 7,70 (дд, 2Н, 9У-1,8, 8,4), 7,45-7,52 (м, 4Н), 6,23 (розшир, с, 1Н), 5,19 (розшир, с, 1Н), 4,67 (д, 1Н, 9-16,2), 4,47 (д, 1Н, 9-15,9), 4,31 (т, 1Н, 9-72), 247 о (с, ЗН), 1,75-1,85 (м, 1Н), 1,28-1,35 (м, 1Н), 1,08-1,15 (м, 1Н), 0,76 (д, ЗН, 9У-6,6), 0,64 (д, ЗН, 9У-6,6). юю
Приклад застосування Схеми синтезу 15 со но і - " « а й кб з - й Е «о й
Амід - І (2к)-2-ІМ-(4-хлорбензолсульфоніл)-М-І(4-(5-метил-11,2,оксадіазол-3-іл)бензилІ|аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад 465):
Со До розчину сполуки із Прикладу 6 (аміду (2кК)-2-ІМ-(4-хлорбензол с сульфоніл)-М-(4-ціанобензил)аміно|-4-метилпентанової кислоти (0,20г, 0,47ммоль) в етанолі (бмл) добавляли с 50 гідроксиламін (5095 розчин у воді, О,05Омл, 0,71ммоль). Реакційну суміш нагрівали і витримували при 802 протягом 18год. Після цього суміш концентрували, а залишок рекристалізували із суміші Е(ЮАс/гексани, що отримуючи тверду речовину білого кольору (13бмг, 5195). Отриману тверду речовину (0,18ммоль) розчиняли в хлороформі, і до розчину добавляли ЕбГЗМ (0,03Омл, 0,24ммоль) і ацетилхлорид (0,02Омл, 0О,18ммоль). Далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і виливали в Е(ОАс і розсол. Органічний шар відокремлювали, просушували над Мо5О, і концентрували. Залишок відбирали в толуолі і кип'ятили зі о зворотним холодильником протягом 24год. Реакційну суміш концентрували й очищали на пристрої Віоїаде (елюювання Е(ОАс/гексани 1:1), одержуючи в результаті цільовий продукт у вигляді твердої речовини білого о кольору (вихід Збмг, 3995). МЗ (ЕБІ), (МАН) 477,13, "Н ЯМР (СОСІз, 500МГц) 5 7,98 (д, 2Н, 9-82), 7,68 (д, 2Н, 9У-8,9), 7,45 (д, 4Н, 9-8,5), 6,21 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 4,62 (д, 1Н, 9-15), 4,48 (д, 1Н, 9-16), 4,31 (т, 60 1Н, 07,0), 2,65 (с, ЗН), 1,75-1,85 (м, 1Н), 1,20-1,35 (м, 4Н), 1,10-1,17 (м, 1), 0,85-0,90 (м, тн), 0,75 (д, ЗН, 9У-6,7), 0,64 (д, ЗН, 9-64).
Приклад застосування Схеми синтезу 16 б5 о о жо -оа б в
Амід (2К)-2-(М-(4-ацетилбензил)-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти Приклад 273)
Розчин сполуки із Прикладу 251 (4-ЧМ-(15)-1-карбамоїл-3-метилбутил)-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)-М-метокси-М-метилбензамід, /5 0,100г, 0,207ммоль) в ТГФ (2,1мл) охолоджували до 09С. До розчину по краплях добавляли розчин метилмагнійброміду (14М в суміші толуол/ТГФ, 0,178мл, 0,249ммоль). Утворений розчин перемішували протягом З годин при 0 2С, і під час перемішування до нього добавляли додаткову кількість розчину метилмагнійброміду (0,178мл, 0,249ммоль). Ще через З0хв. добавляли останню порцію розчину МемоавВг (0,3мл).
Ї нарешті, через 15хв. реакцію припиняли добавленням насиченого водного розчину МІН СІ ї Ян. НОСІ, ії суміш екстрагували ЕЮОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Мансо» і розсолом, і сушили (Ма»зО)). Після колоночної флеш-хроматографії (5іО», 20-6095 ЕЮАс/гексани) одержували цільову сполуку у вигляді жовтувато-білої піни (7Омг, 8795). І «1 -20,4 (с 7,57, СНСІз); М (ЕІ), (МНК 437,13, "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 7,87 (д, 2Н, 9-8), 7,67 (дд, 2Н, 9-1,8, 8,7), 7,42-7,46 (м, 4Н), 6,21 (розшир, с, 1Н), 5,28 (розшир, с, 1Н), 4,64 (д, 1Н, 9У-15,9), 4,45 (д, 1Н, 90-15,9), 4,31 (т, 1ІН, 9-6,6),, ЦСЄ 2,58 (с, ЗН), 1,73-1,80 (м, 1Н), 1,25-1,35 (м, 1Н), 1,05-1,14 (м, 1Н), 0,74 (д, ЗН, 9У-6,5), 0,65 (д, ЗН, 9У-6,6). о
Приклад застосування Схеми синтезу 17 зо х в
Ек а їй с щи р 5 ї- бо
Амід (25)-2-(М-(4- « 20 хлорбензолсульфоніл)-М-І4-(3З-піперидин-1-іл-пропіоніламіно)бензилІ|аміно)-4-метилпентанової кислоти (Приклад з 274) с До розчину и а . . . . а М-(4-ЧМ-(15)-1-карбамоїл-3-метилбутил)-М-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|метил)феніл)акриламіду (0,10Гг, 0,22ммоль) в толуолу (мл) добавляли піперидин (20мг, 0,24ммоль). Суміш нагрівали і витримували в умовах помірного кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1 години, після чого розчинник видаляли у вакуумі. -1 Після очищення за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 1096 Меон/сСнНесі») отримували зазначену в заголовку сполуку з виходом 8695 (105мг). МЗ (ЕІ), (МАН)" 449,16, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГцЦ) 5 7,69 (д, 2Н, уУ-8,0), 7,63 со (д, 2Н, 9-8,0), 7,38 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,23 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,25 (розшир, с, 1Н), 5,35 (розшир, с, 1Н), 4,75 с (д, 1Н, 9-16), 4,38 (д, 1Н, 9-16), 3,25 (Т, 1Н, 9-6,0), 2,65 (т, 2Н, 9У-6,0), 2,56-2,44 (м, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 1,68-1,45 (м, 8Н), 0,98 (д, ЗН, 9У-7,0), 0,94 (д, ЗН, 9У-7,0). о Приклади застосування Схеми синтезу 18 "І о " ок
Ф) о (22)-2-(Бензгідриліденаміно)-1-54(1"5),(5'8)-10,10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 7,6-тіа-4"-азатрицикло-І5.2.1.07.5 дец-4-ил)-4-фторбутан-1-он 60 До розчину
М-2-(бензгідриліденаміно)-1-(175),(5'5)-10,10'-диметил-3,3-діоксо-3" у 6-тіа-4"-азатрицикло-|5.2.1.015 дец-Т-иліетанону Мовіеп, Н.; Мапйіп, А.; Спаззіпдо, С. Темйапедгоп Гек. 1991, 32, 65471; З0,0г, бдммоль) в
НМРА (боОмл) і ТГФ (З300мл) при -789С по краплях добавляли н-Вш! і (1,6М у гексану, 42,4мл, б8вммоль), в5 підтримуючи температуру на рівні нижче -652С. Температуру реакційної суміші доводили до кімнатної, і по краплях при кімнатній температурі до неї добавляли розчин 1-бром-3-фторетану (17,4г, 137ммоль) в ТГФ (ЗОмл).
Через 18год. реакційну суміш виливали в НаО/НОАс (200мл/2мл), додавали до неї ЕІАс, і органічні шари промивали насиченим розчином МНАСІ, розсолом, сушили Мо5О, і концентрували. Одержане жовтогаряче масло після цього очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (2590 ЕЮАс/гексани), отримуючи в результаті тверду речовину білого кольору, котру рекристалізували із 1595 розчину ЕЮАс у гексану, одержуючи в результаті цільовий продукт (24,4г, 7096). М5 (ЕБІ), (МАН) 483,27, "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,66 (д, 2Н, 9-72), 7,13-7,44 (м, 8Н), 4,82-4,83 (м, 2Н), 4,39-4,81 (м, 2Н), 3,84-3,87 (м, 1), 3,28 (АВкв, 2Н, .-18,10) 2,33-2,А41 (м, 2Н), 2,02-2,04 (м, 2Н), 1,84-1,87 (м, 2Н), 1,32-1,39 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 0,91 (в, ЗН).
ІЙ ну " ок (22)-2-Аміно-14(1"5),(5'8)-10,10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 5,6-тіа-4"-азатрицикло-|5.2.1.07.5 дец-4-ил)-4-фторбутан-1-он:
До розчину (22)-2-(бензгідриліденаміно)-1-541"5),(5'8)-10,10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 7,6-тіа-4"-азатрицикло-|5.2.1.075 дец-4-ил)-4-фторбутан-1-ону (20,0г, 41,0ммоль) в ТГФ (400мл) добавляли їн. НСІ (200мл). Через Згод. до реакційної суміші додавали воду і проводили її екстрагування за допомогою Ебг2О. Водну фазу після цього нейтралізували добавленням 0,5н. МаОН. Основну фазу екстрагували СН 5СіІ», просушували над Мозо, і концентрували, отримуючи тверду речовину білого кольору (11,9г, 9095). "Н ЯМР (СОСІв) 5 4,56-4,71 (м, 2Н), 4,23-4,31 (м, 1Н), 3,40-3,49 (м, ЗН), 3,11 (д, 2Н, 9-44), 1,17-2,23 (м, 8Н), 1,13 (с, ЗН), 0,93-1,12 (м, ЗН). її с тоди : ин од 95
Е - (22)-2-(4-Хлорбензолсульфоніламіно)-1-1'5),(5'3)-10',10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 5,-тіа-4"-азатрицикло-|5.2.1.0 со 151дец-4-ил)-4-фторбутан-1-он ою
До розчину (28)-2-амін-1-41"8),(5'8)-10,10'-диметил-3",3'-діоксо-3! 7.-тіа-4-азатрицикло-(5.2.1.07,5|дец-4"-ил)-4-фторбутан-1-о со 3з5 ну (12г, Збммоль) і ЕБМ (10,4мл, 72,0ммоль) в СНЬСІ» (З50О0мл) добавляли одразу всю кількість - 4-хлорбензол-сульфонілхлориду (9,1г, 4Зммоль). Через 18год. реакційну суміш концентрували, утворений залишок розчиняли в ЕЮАс і промивали Н 20, розсолом, просушували над Мо95О, і концентрували. Далі продукт очищали хроматографією на силікагелі (5іО5, 30956 ЕЮАс/гексани), одержуючи зазначену в заголовку « сполуку (16,0г, 9295) у вигляді білого воску. ІН яЯМР (СОСІ5) 5 7,79 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,43 (д, 2Н, 9-8,0), 5,69 (розшир, д, 9-8,0), 4,42-4,77 (м, 4Н), 3,71-3,72 (м, 1Н), 3,10 (АВкв, 2Н, 7-9, 4,4) 2,11-2,29 (м, 2Н), - с 1,33-1,99 (м,6Н), 1,04 (с,ЗН), 0,91 (с,ЗН). . с Іл ;» не н дор о -І
Е бо (27)-2--4-Хлорбензолсульфоніламіно)-4-фторбутанова кислота с До розчину сю 50. (27)-2-(д-хлорбензолсульфоніламіно)-1-4(1'5),(5'8)-10',10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 5,6-тіа-4"-азатрицикло-|5.2.1.07.5 дец-4-ил)-4-фторбутан-1-ону (16г, 32ммоль) в ацетонітрилу (200мл) при інтенсивном перемішуванні добавляли "і ІІВг (13,9г, 1бммоль), тетрабутиламонійбромід (4,13г, 12,8ммоль) і ПОН (5,45г, 0,13О0мол). Через 4,5год. реакційну суміш концентрували до половини об'єму, додавали НоО і екстрагували СНоСіІ». Водну фазу підкисляли Ін. НСІ і екстрагували ЕЮАс. ЕАс-екстракти об'єднували, сушили над Мо5ЗО ; і концентрували, одержуючи в результаті тверду речовину білого кольору. Із цього продукту 9,4г використовували на наступній
Ф! стадії без додаткової обробки. "ІН ЯМР (ДМСО-ав) 6 8,39 (д, 1Н, 9-9,0), 7,76 (д, 2Н, 9У-6,8), 7,64 (д, 2Н, з с, 7,00 (розшир, с, 1Н), 4,29-4,48 (м, 2Н), 3,80-3,88 (м, 1Н), 1,66-1,96 (м, 2Н).
ІЗ; бо У нн.
Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фторбутанової кислоти бо До розчину (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фторбутанової кислоти (9,0г, ЗІммоль) в ДМФА (25Омл) в атмосфере Мо добавляли послідовно гідрат 1-гідроксибензотриазолу (6,2г, 4бммоль), М,М-діїзопропілетиламін (2Змл, 124ммоль), хлористий амоній (3,34г, б2ммоль) і гідрохлорид 1-(З--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїміду (8,8г, 4бммоль). Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 18год., виливали у воду з льодом (500мл), твердий осад відфільтровували і сушили. Після цього продукт осаджували із суміші 1095 Е(ЮАс/гексани, одержуючи в результаті чисту тверду речовину білого кольору (4,5г) з виходом 5095. |о15--21,0 (с 1,00, ДМФА); М5 (Е5І) (М-Н) 293,01; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 5 8,12. (д, 1Н, 2-88), 7,77 (д, 2Н, 9У-7,0), 7,62 (д, 2Н, 9У-7,0), 7,38 (розшир, с, 1Н), 7,03 (розшир, с, 1Н), 4,22-4,47 (м, 2Н), 3,71-3,85 (м, 1Н), 1,65-1,92 (м, 2Н). 70 то с о о нн б зо (2К)-2-(4-Хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|-4-фторбутирамід (Приклад 360) (2К)-2-(4-Хлорбензолсульфоніламіно)-4-фторбутирамід (20мг, 0,7ммоль) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку згідно зі Схемою синтезу 1, Метод А. Було одержано 208мг (73905) цільової сполуки. М5 (ЕІ), (М-Н)- 407,99, (сдро-39,13 (с 1,00, Меон); "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,72 (д, 2Н, 9-84), 7,58 (д, 2Н, 9-84), 7,50 (д, 2Н, 9-8,4), 7,45 (д, 2Н, 94-84), 6,29 (розшир, с, 1Н), 5,21 (розшир, с, 1Н), 4,19-4,67 (м, 5Н), 2,17-2,28 (м.1Н), 1,49-1,61 (м, 1Н).
Приклади застосування Схеми синтезу 19 с ча о о
ІФ; т нн.
Рая ча со
Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-б-фторгексанової кислоти (ПП): юю
Суміш етилового естеру (бензгідридриліденаміно)доцтової кислоти (8,бг, З2ммоль), 4-бром-1-фторбутану с (10,0г, 64,5ммоль), КСО» (13,4г, 96,Оммоль), тетрабутиламонійброміду (2,1г, б,бммоль) й ацетонітрилу (З0Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 72год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури - і фільтрували через скляний фільтр. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в діетиловому етері (250мл), у результаті чого випадав твердий білий осад. Осад відфільтровували у вакуумі. До фільтрату, що містився у сирому продукту (етиловому етері (2-(бензгідриліденаміно)-6-фторгексанової кислоти), добавляли Мн. « розчин НСІ (100мл). Утворену двофазну суміш енергійно перемішували протягом Згод. Суміш переносили до З т0 ділильної воронки, за допомогою якої відокремлювали водяний шар. Органічний шар екстрагували Ін. НС с (ЗОмл). Об'єднані водні фази промивали 200мл діетилового естеру. До водної фази добавляли концентровану "з НОЇ (10,вмл), і утворений розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом бгод. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. До залишку добавляли толуол, і суміш знов концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті гідрохлорид 2-аміно-б-фторгексанової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору. Сирий продукт, сіль амінокислоти, використовували у подальшому процесі без очищання і без визначення характеристик. Гідрохлорид 2-аміно-б-фторгексанової кислоти (32,3ммоль, за (оо) розрахунком) суспендували в сухому метанолі (ЗООмл) й охолоджували до 09С. Повільно, протягом 5хв. сл добавляли хлористий тіоніл (10,3мл, 129ммоль). Отриманий розчин доводили до кімнатної температури і перемішували протягом 18год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті гідрохлорид (95) 50 2-аміно-6-фторгексанової кислоти. До сирого амінного естеру добавляли толуол (10Омл) і 2895 розчин аміаку у «мч воді (7/бмл). Утворену двофазну суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 24год.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок у вигляді твердої речовини суспендували в толуолу (200мл) і знов концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті амід б-фторгексанової кислоти (Ії) у вигляді твердої речовини білого кольору. Сирий амінокислотний амід розчиняли в сухому ДМФА (5Омл) і СН 5Сі» (З5Омл), і 59 проводили его реакцію з 4-хлорбензолсульфонілхлоридом (82г, 32,3ммоль) і ЕБМ (13,5мл, 96,Оммоль). Через
ГФ) 2год. добавляли другу порцію 4-хлорбензолсульфонілхлориду (1,70г, 8,1ммоль). Ще через 18год. утворену 7 суміш виливали в ін. НСІ (50О0мл). Органічний шар відокремлювали і промивали водою (2х500Омл). До органічної фази добавляли гексан (ббОмл). Утворювався білий осад. Осад відфільтровували у вакуумі, во промивали холодним етанолом (5Омл) і сушили у вакуумі. В результаті одержували 4,95г (вихід 48905 за 6 стадій) аміду 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фторгексанової кислоти (І). СМ (Ма-Ма)" 345,2; "Н ЯМР (400МГЦ,
ДМСО-йв) 5 7,99 (д, 1Н, 9У-8,8), 7,77 (д, 2Н, 9У-8,8), 7,62 (д, 2Н, 9У-8,8), 7,29 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,34 (дт, 2Н,
Уд-47,5, 92-61), 3,65 (дт, 1Н, Уд-5,б, 9У,-8,6), 1,60-1,39 (м, 4Н), 1,36-1,15 (м, 2Н). Елементний аналіз: розрахунок для С.42НІвСІЕМ2Оз2: С, 44,65; Н, 4,99; М, 8,67. Вимірювання: С - 44,61; Н - 5,08; М - 8,75. б5
-
Е
Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніл)-(4-ціанобензил)-аміно)-6-фторгексанової кислоти (Приклад 333)
Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-б-фторгексанової кислоти (0,500г, 1,55ммоль) перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (ЗбОмг, вихід 59905) так, як описано в розділі Схема синтезу 1, Метод А. І! СМ5 75 (МаМа)" 459,9; "ЯН ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 5 7,82 (д, 2Н, 9-8,8), 7,79 (д, 2Н, 9-85), 7,63 (д, 2Н, 9-88), 7,58 (д, 2Н, 9-8,3), 7,52 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,82 (АВкв, 2Н, лу-37,2, Уаь-17,6), 4,34 (дд, 1Н, 9У-8,0, 6,6), 4,25 (дт, 2Н, д-47,2, 91-5,7), 1,58 (м, 1Н), 1,49-1,12 (м, 5Н). Елементний аналіз: розрахунок для С2оНо«СІЕМа53Оз35.. С - 54,85; Н - 4,83; М - 9,59. Вимірювання: С - 54,92; Н -4,76; М - 9,54.
Приклади застосування Схеми синтезу 20 го ла н м и о ої о с їх о (22)-2-(4-Хлорбензолсульфоніламіно)-1-418),(5'8)-10,10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 5.-тіа-4-азатрицикло-|5.2.1.0 1,5)дец-4-ил)-4-фтор-4-метилпентан-1-он
До розчину (22)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-1-(1"5),(5'5)-10',10'-диметил-3",3'-діоксо-3" -тіа-4-азатрицикло-|5.2.1.075 -
Ідец-42-ил)-4-метилпентан-1-ону (500мг, ммоль, отриманого згідно зі Схемою синтезу 18 із ФО
М-2-(бензпдрилщенаміно)-1-41'5),(5'8)-10',10'-диметил-3",3'-діоксо-3" 5.2-тіа-4-азатрицикло-|5.2.1.075 ю дец-Т-иліетанону |овіеп, Н.; Магіп, А. Спаввіпу, С. ТемМапедгоп Їей 1991, 32, 6547) Ш і 1-бром-2-метил-2-пропену) в ТГФ (бБмл) при 09С добавляли НР .піридин (1Омл). Реакційну суміш доводили до со
Кімнатної температури і перемішували протягом 18год. Вміст реакційної колби обережно добавляли до водного ї- розчину МансСо» (З00мл). Проводили екстрагування за допомогою ЕЮАс (З Хх10Омл). Об'єднані органічні шари послідовно промивали їн. НОСІ (200мл) і розсолом (10Омл). Органічну фазу просушували над Мазо,, фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті 490мг (9495) зазначеної в назві сполуки. у « вигляді твердої речовини білого кольору: ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-йв6) 5 7,83 (д, 2Н, 9У-8,8), 7,45 (д, 2Н, 348,8), 5,37 (д, 1Н, 9У-8,1), 4,65 (м, 1Н), 3,64 (т, 1Н, 9У-6,4), 3,43 (АВкв, 2Н, лу-5,4, даь-13,7), 2,19-1,83 (м, 7Н), ші с 1,41-1,31 (м, 8Н), 1,04 (с, ЗН), 0,94 (с, ЗН). ;» "о, 9 н й 7 За -І
Е со Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти 1 (22)-2-(4-Хлорбензолсульфоніламіно)-1-1'5),(5'3)-10',10'-диметил-3",3'-діоксо-3" Х,-тіа-4"-азатрицикло-|5.2.1.0 с 50 75)|дец-4-ил)-4-фтор-4-метилпентан-1-он перетворювали на зазначену в заголовку сполуку за дві стадії згідно зі Схемою синтезу 18 (165мг, вихід 5595 ). ІСМ5 (М--Ма)" 345,1; "Н яЯМР (50О0МГц, ДМОСО-ав) 5 8,10 (д, тн, 7 9-92), 7,77 (д, 2Н, 9У-8,5), 7,62 (д, 2Н, 9У-8,9), 7,34 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,85 (м, 7Н), 1,89 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,31 (д, ЗН, 9У-21,7), 1,29 (д, ЗН, 9У-21,9). ря Приклади застосування Схеми синтезу 21 о ей во Ти 60
Етил-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метил-4-пентаноат
Розчин етил-2-аміно-4-метил-4-пентаноату (2,84г, 18,1ммоль, отриманого згідно зі Схемою синтезу 19 із етилового естеру (бензгідриліденаміно)оцтової кислоти і 1-бром-2-метил-2-пропену) в СНоСІ» (250мл) приводили в реакцію з 4-хлорбензолсульфонілхлоридом (4,20г, 19, б9ммоль) і ЕезМ (3,78мл, 27,2ммоль). Через 4 години 65 утворену суміш виливали в 1 н. водний розчин НСІ (500мл) і екстрагували ЕЮАс (3Х15Омл). Органічний шар промивали розсолом (5Омл), сушили (Ма95О,), фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий концентрат очищали колоночною хроматографією на силікагелі (градієнт від 10:1 до 5:1, гексани/Е(Ас), одержуючи в результаті З,04г (вихід 2595 за З стадії) етил-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метил-4-пентаноату. ! СМ5 (Мама)? 354,2; "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 7,77 (д, 2Н, 9-91), 7,46 (д, 2Н, 9-8,8), 5,07 (д, 1Н, 9У-9,0), 4,84 (с, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,95 (кв, 2Н, 9-71), 2,40 (м, 2Н), 1,66 (с, ЗН), 1,13 (т, ЗН, 9-71).
АК, сг та н пе дути
Е
Етиловий естер 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти і 4-хлор-М-(5,5-диметил-2-оксотетрагідрофуран-3-іл)бензолсульФонамід
Фтористий водень.піридин (1Омл) при Ос добавляли до розчину етил-2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-метил-4-пентаноату (1,0г, З Оммоль) в ТГФ (15мл). Реакційну суміш 75 доводили до кімнатної температури. Через 5год. добавляли нову порцію (фтористий водень).піридину (1Омл).
Суміш перемішували протягом 24год., після чого до неї добавляли третю порцію (фтористий водень) «піридину (1Омл). Загальний час перемішування складав 53 години. Після цього реакцію гасили, додаючи до суміші колотий лід (20мл). Сиру суміш виливали у воду з льодом (500мл) і екстрагували СНЬСІ» (2х200мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МансСО»з (100мл) і концентрували у вакуумі. Сирий концентрат очищали колоночною хроматографією на силікагелі (градієнт від 10:11 до 5:1, гексани/Е(ЮАс), одержуючи в результаті 0,395г (вихід 3790) етилового естеру 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти і 0,425г (вихід 4690) 4-хлор-М-(5,5-диметил-2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-бензолсульфонаміду. Характеристики етилового естеру 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти: СМ (МеМа)" 374,1; "Н ЯМР (500МГЦ, см
СОСІв) 5 7,78 (д, 2Н, У-8,93, 7,47 (д, 2Н, У-8,5), 5,19 (д, ЯН, У-7,93, 4,08 (м, 7Н), 3,93 (м, 2Н), о 2,09-1,94 (м, 2Н), 1,42 (д, ЗН, -21,6), 1,37 (д, ЗН, 9-21), 1,12 (т, ЗН, 9-7,0). Характеристики 4-хлор-М-(5,5-диметил-2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-бензол-сульфонаміду: СМ (МеМа) 326,0; "НН ЯМР (400МГц, ДМСО-йдв) 6 8,41 (д, 1Н, 7 9,1), 7,86 (д, 2Н, 9-8,6), 7,67 (д, 2Н, 9-88), 4,57 (м, 1Н), 222 (дд, 1Н,9У-12,4, 9,0), 1,72 (Т, 1Н, 9У-12,0), 1,33 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН). р й ів) щй бо со
Е і -
Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти
Розчин етилового естеру 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти (457мгГ, « 1,30ммоль) в МеонН (20Омл) піддавали обробці 1Он. розчином Маон (78Омкл, 7,8ммоль) при кімнатній температурі протягом 18год. Сиру реакційну суміш концентрували у вакууму. До залишку добавляли воду (5Омл) і Тн. НСІ - с (20мл). Водний розчин екстрагували Е(Ас (З3х1О0Омл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (5Омл), а просушували над Мо95О), фільтрували і концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті тверду речовину "» білого кольору, що містила 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанову кислоту. Суміш сирого твердого продукту, 1-гідроксибензотриазолу (263Змг, 1,95ммоль), діїзопропіламіну (67Омг, 5,2ммоль), хлористого амонію (14Омг, 2,бммоль), гідрохлориду 1-(3-диметиламінопропіл)-З3-етилкарбодіїміду (37Змг, 1,95ммоль) і ДМФА -і (20мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Сиру реакційну суміш виливали у воду (500мл). со Водний розчин екстрагували сумішю ЕАс/гексани (90:10, Зх15Омл). Об'єднані органічні шари промивали розсолом (50мл), просушували над Мо5О),, фільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий концентрат очищали 1 за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (хлороформ/Меон, 95:5), одержуючи в результаті 0,426г со 50 (вихід 100965) зазначеної в заголовку сполуки: СМ (МеМа)" 345,3; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 5 8,10 (д, 1Н, 9-92), 7,77 (д, 2Н, 9У-8,5), 7,62 (д, 2Н, 9У-8,9), 7,34 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,85 (м, 7Н), 1,89 (м, 1Н), "м 1,74 (м, 1Н), 1,31 (д, ЗН, 9У-21,7), 1,29 (д, ЗН, 9У-21,9). чи
Ф) ГІ й
По) я н.в 60 Е
Амід 2-(4-хлорбензолсульФоніл)(4-ціанобензил)аміно|-4-фтор-4-метилпентанової кислоти (Приклад 357)
Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-4-фтор-4-метилпентанової кислоти перетворювали на зазначену в заголовку сполуку згідно зі Схемою синтезу 1, метод А. Ї/СМ5 (МеМа)" 460,2; "Н ЯМР (400МГЦц, ДМСО-йдв) 5 7,83 в5 (д, 2Н, 9У-8,5), 7,75 (д, 2Н, 9-8,3), 7,68 (с, 1Н), 7,64 (д, 2Н, 9-8,6), 7,49 (д, 2Н, 9-81), 7,20 (с, 1Н), 4,67 (АВкв, 2Н, Лу-28,3, Уаь-17,3), 4,54 (дд, 1Н, 9У-9,3, 3,2), 2,23 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,25 (д, ЗН, 9У-21,6), 1,21 (д, ЗН, 9У-21,7).
си 9 г уФи н нн я ах 70 Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно)|-4-гідрокси-4-метилпентанової кислоти (Приклад 443)
Запаяну ампулу, що містила суміш 4-хлор-М-(5,5-диметил-2-оксотетра-гідрофуран-3-іл)-бензолсульфонаміду (0,20г, О,6бммоль) з 2895 розчином аміаку у воді (Змл), витримували в мікрохвильовому реакторі при температурі 802С протягом 40хв. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували досуха у вакуумі, одержуючи в результаті тверду речовину білого кольору, що містила амід 75 2-(А-хлорбензолсульфоніламіно)-4-гідрокси-4-метилпентанової кислоти. Неочищений твердий / продукт перетворювали на зазначену в заголовку сполуку (98мг, 3490) згідно зі Схемою синтезу 1, метод А: /СМ5 (МеМа)" 458,2; "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 7,84 (д, 2Н, 3-86), 7,76 (д, 2Н, 3-83), 7,62 (д, 2Н, -8,8), 7,51 (д, 2Н, 9У-8,3), 7,40 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 4,63 (АВкв, 2Н, Лу-5,9, даь-17,6), 4,56 (дд, 1Н, 9-8,3, 2,5), 4,54 (с, 71), 1,95 (дд, 1Н, 9-13,7, 8,6), 1,26 (дд, ЯН, 9-13, 2,4), 1,04 (с, ЗН), 0,99 (с, ЗН). Елементний 20 аналіз: розрахунок для СооНооСІМаО,: С - 55,10; Н - 5,08; М - 9,64. Вимірювання: С - 54,96; Н -5,14; М-9,58.
Приклади застосування Схеми синтезу 22 «а ди
ЕК я с 25 бо о я
Етиловий естер 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)-5-гексенової кислоти:
Суміш етилового естеру (бензгідриліденаміно)доцтової кислоти (20г, 74,8ммоль), 4-бром-1-бутену (10,1г, ї- 30 74, вммоль), КСО» (31,0г, 224ммоль), тетрабутиламонійброміду (2,41г, 7,48ммоль) й ацетонітрилу (150мл) со кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через лійку зі скляним фільтром. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок т) розчиняли в діетиловому етеру (250мл). При цьому випадав твердий білий осад. Осад відфільтровували у со вакуумі. До фільтрату, що містився у сирому продукті (етиловий естер 2-(бензгідриліденаміно)-гекс-5-енової 35 кислоти), добавляли Ін. розчин НСЇІ (150мл). Утворену двофазну суміш інтенсивно перемішували протягом 18 в. годин. Суміш переносили у ділильну лійку. Водяну фазу об'єднували і концентрували у вакууму. Залишок розчиняли в толуолу (2 х200мл) і знов концентрували. Сирий амінний естер розчиняли в СН Сі» і проводили його реакцію з 4-хлорбензолсульфонілхлоридом (15,8г, 74,8ммоль) і ЕБМ (31,2мл, 224ммоль). Через 18год. « утворену суміш виливали в Мн. розчин НСЇІ (500мл). Органічний шар відокремлювали і послідовно промивали Мн. 40 НОЇ (Бобмл) і розсолом (5Омл). Органічний шар сушили над Ма50,, фільтрували і концентрували у вакуумі. в) с Сирий концентрат очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелю (5:11, гексани/»Е (Ас), "» одержуючи в результаті 5,57г (вихід 2395 за З стадії) зазначеної в заголовку сполуки: СМ (МаеМа)" 454,0; "Н " ЯМР (400МГц, ДМСО-дь) 6 8,47 (д, 1Н, У-8,8), 7,76 (д, 2Н, -8,8), 7,66 (д, 2Н, У-8,8), 5,69 (м, 1Н), 4,95-4,88 (м, 2Н), 3,86 (кв, 2Н, 9-71), 3,76 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 2Н), 1,03 (т, ЗН, 9-71). -І (ее) с ду о т тв "м о за
Етиловий естер 2-(4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|гекс-5-енової кислоти
Етиловий естер 2-(4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|гекс-бо-енової кислоти одержували і) аналогічно Схемі синтезу 1, де як вихідний матеріал використовували етиловий естер ко 2-(4-хлорбензолсульфоніламіно)гекс-5-енової кислоти. Відокремлений, неочищений цільовий /естер 2-К4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|гекс-5-енової кислоти являв собою тверду речовину жовтого 60 кольору (1,14г) і використовувався на наступній стадії без додаткового очищання. "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,71 (д, 2Н, 9-8,0), 7,61 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,53 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,46 (д, 2Н, 2-8,0), 5,54 (м, 2Н), 4,90 (м, 2Н), 4,74 (д, 1Н, 9У-16,0), 4,48 (м, 2Н), 3,90 (м, 1Н), 1,95 (м, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 1,11 (т, ЗН, У-8,0). б5
КО
Еш а рій н
Етиловий естер 2-((4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|-5-оксопентанової кислоти
Суміш етилового естеру 2-((4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|гекс-5-енової кислоти (1,14г, 2,5бммоль), тетраоксиду осмію (0,030г, О0,1Зммоль) і триметиламін-М-оксиду (0,41г, 5,бммоль) розчиняли в ацетоні (бОмл) і перемішували протягом 4год. при кімнатній температурі. По завершенню реакції розчин 75 концентрували у вакуумі і знов розчиняли в суміші діоксан:Н о (1,5:1, 5Омл). До розчину добавляли періодат натрію (0,66бг, 3,07ммоль) і перемішували його протягом 18год. при кімнатній температурі. Після цього до реакційної суміші додавали ЕФОАс (500мл) і промивали її НьО, розсолом, просушували над Ма»бзО, |і концентрували. У результаті одержували неочищене безбарвне масло. Після подальшого очищення за допомогою флеш-хроматографії (5іО», 5-7590 ЕЮдАс/гексани) одержували етиловий естер 2-МК4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|-5-оксопентанової кислоти (вихід 0,26бг, 2395) у вигляді безбарвного масла. ІН яЯМР (СОСІ5) 5 9,57 (с, 1Н), 7,69 (д, 2Н, 9-8,0), 7,51 (м, 6Н), 5,99 (АВкв, 2Н, Лу-16,
Уаь- 168), 4,47 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,06 (т, ЗН, У-8,0). сн с о
УФ оо м. со
БОТЕ ою
Етиловий естер 2-((4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|-5,5-дифторпентанової кислоти
Етиловий естер /2-((4-хлорбензолсульфоніл)-(4-ціанобензил)аміно|-5-оксопентанової кислоти (0,05г, 00 з О,11ммоль) повільно добавляли до розчину БАБЗТ (0,020мл, 0,1їммоль) в СН 2Сі» (2мл) при кімнатній М температурі і перемішували протягом 16бгод. До реакційної суміші добавляли СН-Сі» і проводили екстрагування її водою (2х25мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, розсолом, просушували над Ма»ЗО, і концентрували, отримуючи етиловий естер 2-К4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|5,5-дифторпентанової кислоти у вигляді неочищеного жовтого « 70 залишку. Цей неочищений залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищання. ш-в с ;» ва и їх йо обо (ее) сл Е
Амід 2-(4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|-5,5-дифтор-пентанової кислоти (Приклад 377)
Мн Неочищений етиловий естер /2-(4-хлорбензолсульфоніл)(4-ціанобензил)аміно|-5,5-дифторпентанової "А кислоти (0,061г, О0,1Зммоль) розчиняли в Месон (2мл). До суміші добавляли 1Он. Маон (0,052мл, 0,52ммоль), і утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш розбавляли водою (25мл), підкисляли 1н. НОСІ і екстрагували СН-СІ» (4х100Омл). Об'єднані органічні шари просушували над Ма»5зО, | концентрували у вакуумі, одержуючи в результаті карбонову кислоту у вигляді неочищеного безбарвного масла.
Після цього проміжну карбонову кислоту розчиняли в ДМФА (1Омл) і змішували з 1-гідроксибензотриазолом і) (0,030Гг, О,20ммоль), ІРгМЕЇ (009Омл, 0О,52мМмоль), МНАСІ (0,01г, О,2бммоль), гідрохлоридом іме) 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (0,04г, О0,2О0ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 72год. До реакційної суміші добавляли Е(Ас (150мл) і промивали її водою (4 хбОмл). Органічні бо екстракти просушували над Ма»зО, і концентрували у вакуумі, отримуючи неочищену жовтувато-білу тверду речовину. Після подальшого очищення за допомогою флеш-хроматографії (БО 5, 5-85 Е(ОдАс/гексани) отримували зазначену в заголовку сполуку (вихід 10,7мг, 19905) у вигляді твердої речовини білого кольору. | СМ5 (Мама)? 464,01; "Н ЯМР (СОСІв) 5 7,69 (д, 2Н, 9У-8,3), 7,60 (д, 2Н, 9У-8,3), 7,49 (м, 4Н), 6,18 (розшир, с, 1Н), 5,67 (тт, 1Н, 9-56, 4,0), 5,22 (розшир, с, 1Н), 4,52 (АВкв, 2Н, лу-16, 9Уаь-100), 4,34 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), бо 1,68 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 0,86 (м, 1Нн). -БО0-
Приклади застосування Схеми синтезу 23 і) б й ай о обо о й
Амід (2К)-2-((4-(2-бромацетиламіно)бензил|-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти
До розчину аміду (2К)-2-(4-аміно)бензил)-(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|-4-метилпентанової кислоти (248мг,
О,5бммоль) і ЕБМ (17бмг, 1,74ммоль) в СНЬСІ» (Змл) добавляли бромацетилхпорид (105мг, 0,б7ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після цього до неї добавляли СН 25Сі» т (бБмл), промивали її н. НСІ, розсолом і сушили перепусканням через бавовняний фільтр. Розчинник відганяли у вакууму. Після очищення флеш-хроматографією (5105, 10965 ацетон/СНьоСі») отримували 124мг (4295) зазначеної в заголовку сполуки. МОЗ (Е5І), (МН) 531,86; "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 78 (розшир, с, МН), 7,95 (д, 2Н, 3У-8,0), 7,82 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,42 (д, 2Н, 94-8,0), 7,33 (д, 2Н, 9-8,0), 6,20 (розшир, с, 1Н), 5,20 (розшир, с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 4,22 (д, 1Н, Одь-16), 4,14(д, 1Н, Одь-16), 3,25 (т, 1Н, 9У-6,0), 1,95 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 0,98 (д, ЗН, У-7,0), 0,94 (д, ЗН, У-7,0). : ; с шов о
В о ва щ
Амід (2К)-2-(4-хлорбензолсульфоніл)|(4--2-диметиламіноацетиламіно)бензиліІаміно)-4-метилпентанової со кислоти (Приклад 308)
До розчину аміду (2К)-2-((4-(2-бромацетиламіно)бензил|(4-хлорбензолсульфоніл)аміно|)-4-метилпентанової Щео, кислоти (41мг, 0,77ммоль) в СНоСі» (2мл) добавляли надлишок 2,0М розчину диметиламіну в ТГФ. Реакційну со суміш перемішували протягом ночі. Розчинник відганяли у вакуумі. Після очищення за допомогою
Зо флеш-хроматографії (5105, 1096 Меон/сСнНьсі») отримували 24мг (6395) зазначеної в заголовку сполуки. М5 - (ЕБІ), (МАН) 495,14, "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц) 5 8,85 (с, 1Н), 8,02 (д, 2Н, 9-8,0), 7,75 (д, 2Н, 9-80), 7,38 (д, 2Н, 9У-8,0), 7,29 (д, 2Н, 9У-8,0), 6,23 (розшир, с, 1Н), 5,39 (розшир, с, 1Н), 4,62 (м, 4Н), 3,25 (т, 1Н, 3-6,0), 2,95 (с, 6Н), 1,95 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), 0,98 (д, ЗН, 9У-7,0), 0,94 (д, ЗН, 9-70). «
Вихідні матеріали З с 10 Перелічені нижче у-амінокислоти купували на ринку або одержували за допомогою стандартних методів. о о а о т т т Ат . з пн нин, вин нич ж с -- -І о ре о со с т т гу нн» Ля ни, нь сл ну вх в ву в ра в шЕ оз о З що
Ле Хе Ї нн в а дв ЛОТУ вибух щих те 7 -
Амід 5,5,5-трифтор-2-амінопентанової кислоти і 6,6,б-трифтор-2-аміногексанову кислоту одержували за 60о методом, описаним в (Оііта, І.; Каф, К.; МаКаназвні, К.; У. Огуд. Спет. 1989, 54, 45111.
Бензилбромід, використовуваний у синтезі сполук за Прикладами 100 і 155, одержували за методами, розкритими в (Ізпіпага, У.; Ецііївамжа, М. Бигоуата, М. Міжнародна заявка РСТ МО 9846590; ЗепапауакКе, С.Н.;
ЕРапа, О.К.; УМіІКіпгоп, 5.Н. Міжнародна заявка РСТ УМО 9833789).
Альдегіди для синтезу сполук за Прикладами 91, 248, 249, 289, 290 і 300 (Схема синтезу 2) одержували так, 65 як показано на прикладі одержання 4-(піперидин-1-іл)бензальдегіду. Суспензію 4-фторбензальдегіду (0,48мл, 4ммоль), КСО» (522мг, 4ммоль), піперидину (34Омг, 4ммоль) в ДМСО (5мл) витримували в запаяній ампулі при
1502 протягом 18год., після чого реакційну суміш концентрували й очищали за допомогою хроматографії на силікагелю (СНоСі», після цього 295 Меон/сСнН 5СіІ»), одержуючи в результаті 4-(піперидин-1-іл)бензальдегід, 748мг, вихід 9895.
Альдегіди, використовувані при синтезі сполук за Прикладами 317, 318 і 320, одержували так, як показано на прикладі приготування 4-(піперидин-1-іл)-3-фторбензальдегіду. Суспензію 4,3-дифторбензальдегіду (500Омг,
З,Бммоль), КСО» (48Змг, З,5ммоль), піперидину (298мг, З,бммоль) в ДМСО (5мл.) витримували в запаяній ампулі при 1302 протягом 18год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували і очищали шляхом хроматографії на силікагелю (СНоСі», після цього 290 МеОон/СН»оСІі»), одержуючи в результаті 70. 4-(піперидин-1-іл)-3-фторбензальдегід, 74Омг, вихід 99905.
Бензилхлорид, використовуваний у синтезі сполук за Прикладами 433, 474, 480 і 500, готували у такий спосіб. До розчину 2-(4-хлорметил)феніл|Іпропан-2-олу (769мг, 4,16 ммоль) |Сгеагу, Х.; Мейпгепеїки- Мопаттацсі,
МЕ.; Мебопаїа, 5. 9. Огу. Спет. 1987, 52, 3254) у СНЬСЇІ» (14мл) при -78С добавляли ЮАБТ (0,72мл, 5,4мМмоль).
Через 1,5год. до розчину добавляли воду і доводили його температуру до кімнатної. Суміш екстрагували СНьоСІі» 75 (тричі). Об'єднані органічні екстракти сушили (Ма»ЗО),) і концентрували. Після флеш-хроматографії на колонці (8іО», 0-596 ЕОАс/гексани) отримували хлорид у вигляді блідо-жовтої рідини (512мг, 6695). "Н ЯМР (СОСІз,
ЗООМГц) 5 7,30-7,48 (м, 4Н), 4,58 (с, 2Н), 1,70 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН).
Спосіб одержання 2-триметилсиланілетилового естеру 4-бромметилбензойної кислоти, використовуваного в синтезі сполуки згідно з Прикладом 470, описаний в |Сгайпег-Могарего, М.; Зіоедіп, Л.; Тиопек, А.; Наїрега,
А. Спет. Ріагт. Виї. 1998, 46, 5911.
Умови хроматографічного розділяння енантіомерних сумішей
Умови 1. Розділяння у Прикладі 345 здійснювали в таких умовах: колонка Спігасе! 0), 4,6 х25О0мм, 10мкМ, 1,Омл./хв., 8590 гексан/ЕБІОН 0,195 ОЕА, протягом 2Охв.
Умови 2. Розділяння у Прикладі 346 здійснювали в таких умовах: колонка СпігаІрак АС, 4,6 х250мм, 10мкМ, с 29 1,Омл/хв., 8095 гексан/ЕКН 0,1595 ОЕА, протягом 20 хвилин. Ге)
Умови 3. Розділяння у Прикладі 347 здійснювали в таких умовах: колонка СпігаІрак АС, 4,6 х250мм, 10мкМ, 1,Омл/хв., 6595 гексан/РА 0,195 ОЕА, протягом 18хв.
Умови 4. Розділяння у Прикладах 365 і 366 здійснювали в таких умовах: колонка СпПігаІрак АС, 4,6 х25Омм, 10мкМ, 1,Омл/хв., 7595 гексан/ЕЮН 0,1595 ОЕА, протягом 25хв. -
Умови 5. Розділяння у Прикладах 408 і 409 здійснювали в таких умовах: колонка Спігасе! 00, 4,6 х25Омм, со 10мкМ, 1,Омл./хв., 90 9о гексан/Е ОН. 0,1595 ОЕА, протягом Збхв. ою с

Claims (25)

Формула винаходу і -
1. Сполука формули І або її оптичний ізомер а в Хот їх
40. НАМ е р т с в! по ;» де: В" вибирають із групи, що складається із (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Со валкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані -І із групи, що складається із гідрокси, Сз 7циклоалкілу, Сі далкокси, С..далкілтіо і галогену; со (Б) Сз.7циклоалкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або галогеном; В означає водень, або Б і В, узяті разом, є Со 5алкілен; 1 В? вибирають із групи, що складається із со 20 (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Сз валкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С. лалкокси і МА в; Що (5) Сз.7циклоалкілметилу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із аміно, (Сі далкілу)МН-, ді(С4 лалкілу)М-, Сі. лалкілу-С(-О)МН- і С. далкілу-ОС(О)МН-; (с) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу-С(-О)-А; 29 (а) -В-нафтилу; о (є) юю -- 18 (ня, Ще бо ї О ії Е, кожний незалежно, означають прямий зв'язок, прямолінійний або розгалужений С ..валкіл, Со валкеніл або Сз /циклоалкіл; 7 вибирають із групи, що складається із водню, С ..4алкілу, Сі.лалкокси, галогену, ціано, гідрокси, -ОСНЕ», -ОСЕ», -СЕз і -СНЕ»; 65 Х ії М, кожний незалежно, вибирають із групи, що складається із водню, гідрокси, галогену, (галоген) зС-, (галоген)оСнН-, Сі далкілу-5-, Сі лалкілу-5(0)-, Сі. лалкілу-ЗО»-, нітро, Езо- і ціано;
-ов5; -МА"В5; -мЕ "(хо ЖВ; 9 -мЕ "є(-Фо8; -МНЗО»С. далкілу; -М(50»2С. лалкілу)»; -С(«ОУМУ, де М/ вибирають із групи, що складається із гідрокси, С. .залкілу, Сі.лалкокси, фенокси і -МА В; -06(-0)С. у алкілу; фенілу, причому зазначений феніл необов'язково має як замісники ціано, галоген, С 4.лалкокси, С. .4алкіл-5-, СНазФ(-О), С. далкіл-З(0)- або С. далкіл-ЗО»5-; і гетероциклічної групи, де зазначену гетероциклічну групу вибирають із групи, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначена гетероциклічна група 72 необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С 4.лалкілу, (галоген)С..лалкілу і СО5С. далкілу; (0 -В-(гетероциклу), де зазначений сгетероцикл вибирають із групи, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С 4.лалкілу, СО»С. далкілу, аміно, (С. лалкілу)МН-, ді(С.4.лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу;
(4). -В-(піперидин-4-ілу), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із прямолінійного або розгалуженого С /.валкілу, СН»С(-О)фенілу, фенілу і фенілметилу, причому с 29 зазначений Сі валкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із групи, що складається із Ге) ціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і -С(-О)М/И, де МУ вибирають із групи, що складається із С. лалкокси, КЗ ії -МВ"В; А означає гідрокси, Сі далкокси або МВ; м 30 В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл або Сз валкеніл; ВЗ означає феніл або піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із о галогену, гідрокси, С. далкокси, С. лалкілу, (галоген)зС-, (галоген)»СН- і галогенС Но-; ю В ї В», кожний незалежно, означають водень, прямолінійний або розгалужений С 4.валкіл, Сз.валкеніл,
С. валкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкілметил, С. алкокси, феніл, бензил, піридил, піперидин-4-іл, со 35 індан-1-іл, індан-2-іл, тетрагідрофуран-З-іл або піролідин-3З-іл; де кожний необов'язково має замісники, - вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галоген) зС-, (галоген)2СН-, галогенСНе»е-, гідроксиметилу, бензилоксиметилу, фенілу, піридилу, С. далкілу, С. лалкокси, (галоген)зС-О-, (галоген)2СН-О-, С. лалкілтіо, аміно, (С. алкілумН-, ді(С- далкіл)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, « піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу, 4-фенілпіперазин-1-ілу, 40 4-бензилпіперазин-1-ілу, 4-піридилпіперазин-1-ілу, Сон, СОС. далкілу, С(чОМНО. у алкілу ії - с С(-ОМ(С і далкілу)»; ч в і во разом можуть означати морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, -» 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, І1,4)-оксазепан-4-іл, азетидин-1-іл, 2, З-дигідро-1Н-ізоіїндол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; де кожний 45 необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галоген) зсС-, -і (галоген)2СН-, галогенСНо-, фенілу, піридилу, бензилу, С..валкілу, Сз 7циклоалкілу, Сі лалкокси, С. .залкілтіо, о аміно, (С..лалкілу)МН-, ді(С4 далкілу)м-, СО2Н, СОС. далкілу, С(-О)МНС. далкілу і С(-О)М(С. далкілу)»; означає прямолінійний або розгалужений С 46алкіл, Сзвалкеніл, бензил або феніл, де кожний 1 необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С 4.4алкілу, Сі алкокси, аміно, 2) 20 (Сі алкіл)МН-, ді(Сі.далкілу)М-, (Счі.далкілууфенілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; т В" означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл; ВЗ означає прямолінійний або розгалужений С 4. валкіл, Сз 7уциклоалкіл, феніл, піридил або фураніл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С 4.лалкілу, Сі.алкокси, (Сі лалкілу)МН-, ді(Сі.лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, ГФ) піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; г В? означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл, Сз валкеніл, бензил, феніл, оксазоліл або піридил; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, (галоген) зс-, во (галоген)2СН-, галогенСНо-, С. алкілу, Сі далкокси, аміно, (С. .алкілу)МН-, ді(С4.лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; або її нетоксична фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, що має формулу Іа б5 о ік Іа з «ви й РИ ШИ о! Е! де: В" вибирають із групи, що складається із (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Со валкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані 70 із групи, що складається із гідрокси, Сз /циклоалкілу, С. .лалкокси, С. лалкілтіо і галогену; (Б) Сз.7циклоалкілу, необов'язково заміщеного гідрокси або галогеном; В? вибирають із групи, що складається із (а) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу або Сз валкенілу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С. лалкокси і МА в; т (Б) Сз.7циклоалкілметилу, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із аміно, (Сі далкілу)МН-, ді(С..лалкілу)м-, Сі далкілу-С(О)МН- і Сі. лалкілу-ОС(-О)МН-; (с) прямолінійного або розгалуженого С. валкілу-С(-О)-А; (а) -В-нафтилу; (є) в ко, те т О ії Е, кожний незалежно, означають прямий зв'язок, прямолінійний або розгалужений С ..валкіл, Со валкеніл с 29 або Сз.7циклоалкіл; Ге) 7 вибирають із групи, що складається із водню, С ..4алкілу, Сі.лалкокси, галогену, ціано, гідрокси, -ОСНЕ», -ОСЕ»5, -СЕз і-СНЕ»; Х ії М, кожний незалежно, вибирають із групи, що складається із водню, гідрокси, галогену, (галоген) зС-, (галоген)»СнН-, С. далкіл-5-, С лалкіл-5(О0)-, Сі далкіл-5О5-, нітро, Ез5- і ціано; - -ов5, со -МА"В5; ою -мЕ "(хо ЖВ; -мв"с(-Фова; со -МНЗО»С. далкілу; - -М(5О»2С.. лалкілу)»; -С(«ОУМУ, де М/ вибирають із групи, що складається із гідрокси, С. .залкілу, Сі.лалкокси, фенокси і -МА В; -06(-0)С. далкілу; « фенілу, причому зазначений феніл необов'язково заміщений ціано, галогеном, С 4.4алкокси, С..4алкіл-5-, СНаС(О), Сі лалкіл-5(0)- або С. лалкіл-5О»5-; і - с гетероциклічної групи, де зазначену гетероциклічну групу вибирають із групи, що складається із фуранілу, а тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, "» оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначена гетероциклічна група необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С 4.4алкілу, (галоген)С.4.алкілу іСО»сС. далкілу; -і (0 -В-(гетероциклу), де зазначений гетероцикл вибирають із групи, що складається із фуранілу, бо тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл 1 необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С 4.лалкілу, СО»С. далкілу, с 50 аміно, (С..лалкіл)МН-, ді(С.-.алкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; що (9). -В-(піперидин-4-ілу), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із прямолінійного або розгалуженого С /.валкілу, СН»С(-О)фенілу, фенілу і фенілметилу, причому зазначений С. валкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із групи, що складається із Цціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і -С(-О)М/И, де МУ вибирають із групи, о що складається із С. лалкокси, КЗ ії -МВ"В; А означає гідрокси, Сі далкокси або МВ; о В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл або Сз валкеніл; ВЗ означає феніл або піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із бо галогену, гідрокси, С. далкокси, С. лалкілу, (галоген)зС-, (галоген)»СН- і галогенС Но-; В ї В», кожний незалежно, означають водень, прямолінійний або розгалужений С 4.валкіл, Сз.валкеніл,
С. валкініл, Сзциклоалкіл, Сзциклоалкілметил, Сулкокси, феніл, бензил, ппіридил, піперидин-4-іл, індан-1-іл, індан-2-іл, тетрагідрофуран-З-іл або піролідин-3-іл; де кожний необов'язково має замісники, 65 вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галоген) зС-, (галоген)»2СН-, галогенСНео-, гідроксиметилу, бензилоксиметилу, фенілу, піридилу, С. далкілу, С. лалкокси, (галоген)зС-О-, -Б4-
(галоген)2СН-О-, С. далкілтіо, аміно, (С. лалкілу)МН-, ді(С-лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу, 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу, 4-фенілпіперазин-1-ілу, 4-бензилпіперазин-1-ілу, 4- піридилпіперазин-1-ілу, Сон, СОС. далкілу, С(О)МНОС. далкілу і 0 С(ОМ(С..далкілу) »; В ої ВУ, узяті разом, можуть означати /морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, піролідин-1-іл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, декагідрохінолін-1-іл, піперидин-1-іл, піперазин-1-іл, І1,4)-оксазепан-4-іл, азетидин-1-іл, 2,3-дигідро-1Н-ізоіїндол-2-іл або 2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, ціано, галогену, (галоген) зс-,
70. (галоген)2СН-, галогенСНо-, фенілу, піридилу, бензилу, Сі валкілу, Сз.7циклоалкілу, Сі-.далкокси, С. лалкілтіо, аміно, (С..лалкіл)МН-, ді(С- далкілу)М, СОН, СО25С. далкілу, С(-О)МНС. далкілу і С(-О)М(С. лдалкілу) »; 25 означає прямолінійний або розгалужений С 46алкіл, Сзвалкеніл, бензил або феніл, де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С 4.4алкілу, Сі алкокси, аміно, (Сі далкілу)МН-, ді(С.-.лалкілу)МН-, (С. .алкілуфенілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, 75 піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; В означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл; ВЗ означає прямолінійний або розгалужений С 4. валкіл, Сз 7уциклоалкіл, феніл, піридил або фураніл; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С 4.лалкілу, Сі.алкокси, (Сі далкілу)МН-, ді(С-.лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; В? означає прямолінійний або розгалужений Сі валкіл, Сз.валкеніл, бензил, феніл, оксазоліл або піридил; де кожний необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, (галоген) зс-, (галоген)2СН-, галогенСНо-, С. алкілу, Сі далкокси, аміно, (С. .алкілу)МН-, ді(С4.лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу; с або її нетоксична фармацевтично прийнятна сіль. Ге)
3. Сполука за п. 2, де БК! означає прямолінійний або розгалужений С 4 валкіл або Совалкеніл, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із гідрокси, С зУциклоалкілу, С..,алкокси,
С. далкілтіо і галогену. м
4. Сполука за п. 2, де ВЕ! означає Сз /циклоалкіл, що необов'язково має як замісники гідрокси або галоген.
5. Сполука за п. З, де ВК! означає прямолінійний або розгалужений С 4.валкіл, що необов'язково має як о замісник Сз /7циклоалкіл. ю
6. Сполука за п. 3, де К! означає прямолінійний або розгалужений С 4 валкіл, що необов'язково має як замісник галоген. со
7. Сполука за п. 2, де ВЗ означає феніл, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається ї- із галогену, гідрокси, С. далкокси, С. далкілу, (галоген)зС-, (галоген)оСН- і галогенС Но-.
8. Сполука за п. 2, де ВЗ означає піридил, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, гідрокси, С. далкокси, С. далкілу, (галоген)зС-, (галоген)оСН- і галогенС Но-. «
9. Сполука за п. 7, де ВЗ означає феніл, необов'язково заміщений галогеном. 70
10. Сполука за п. 2, де БК? означає прямолінійний або розгалужений С 16алкіл або С. валкеніл, що 8 с необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із галогену, С. лалкокси і МА". :з»
11. Сполука за п. 2, де ВК? означає Сз 7уциклоалкілметил, що необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із аміно, (С..лалкілу)МН-, ді(С-.далкілу)м-, С4 лалкілу-С(О)МН- і Сі далкілу-ОС(О)МН-.
12. Сполука за п. 2, де В? означає прямолінійний або розгалужений С. валкіл-С(-0)-А. -І
13. Сполука за п. 2, де ВК? означає -В-нафтил.
14. Сполука за п. 2, де В? означає (ее) -- 18 Шк. т ОЇ о 50 я що
15. Сполука за п. 2, де К? означає -В-(гетероцикл), де зазначений гетероцикл вибирають із групи, що складається із фуранілу, тіофуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, піридинілу, піримідинілу, оксадіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу і тіазолілу, причому зазначений гетероцикл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, С 4.алкілу, о СОС. далкілу, аміно, (С. лалкілу)МН-, ді(С- лалкілу)М-, морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, піролідин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піперазин-1-ілу і 4-(С. валкіл)піперазин-1-ілу. ко
16. Сполука за п. 2, де 22 означає -В-(піперидин-4-іл), де зазначений піперидин-4-іл необов'язково має замісники, вибрані із групи, що складається із прямолінійного або розгалуженого С 4.валкілу, СНоС(-О)фенілу, 60 фенілу або фенілметилу, причому зазначений С. валкіл і зазначений феніл необов'язково мають замісники, вибрані із групи, що складається із ціано, галогену, бензимідазол-2-ілу, піридилу і тетрагідрофуран-2-ілу; і -С(ЕОМУ, де М вибирають із групи, що складається із Сі далкокси, КЗ ії -МА В,
17. Сполука за п. 14, де В означає прямолінійний С. лалкіл.
18. Сполука за п. 17, де 7 означає водень. бо
19. Сполука за п. 17, де Х означає С(-О)МУ, Е означає прямий зв'язок, а У означає водень.
20. Сполука за п. 17, де Х означає -МВ"Е», Е означає прямий зв'язок, а У означає водень.
21. Сполука за п. 17, де Х означає -ОВ5, Е означає прямий зв'язок, а У означає водень.
22. Сполука за п. 17, де Х означає -мк с(-ов8, Е означає прямий зв'язок, а У означає водень.
23. Фармацевтична композиція для лікування розладів, чутливих до інгібування продукування 8 -амілоїдного пептиду, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником.
24. Спосіб лікування розладів, чутливих до інгібування продукування 8 -амілоїдного пептиду, у ссавця, що 70 потребує такого лікування, при якому вводять зазначеному ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що зазначеним розладом є хвороба Альцгеймера і синдром Дауна. с щі 6) ча (зе) ІС) (ее) і - -
с . и? -І (ее) 1 о) 70 що іме) 60 б5 -58в-
UA20040705944A 2001-12-20 2002-12-20 Derivatives of ?-(n-sulfonamido)acetamide as beta-amiloid inhibitors UA78537C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34432201P 2001-12-20 2001-12-20
PCT/US2002/040605 WO2003053912A1 (en) 2001-12-20 2002-12-20 α-(N-SULPHONAMIDO)ACETAMIDE DERIVATIVES AS β-AMYLOID INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78537C2 true UA78537C2 (en) 2007-04-10

Family

ID=23350031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040705944A UA78537C2 (en) 2001-12-20 2002-12-20 Derivatives of ?-(n-sulfonamido)acetamide as beta-amiloid inhibitors

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7300936B2 (uk)
EP (1) EP1465861B1 (uk)
JP (2) JP4287746B2 (uk)
KR (1) KR100966705B1 (uk)
CN (1) CN1289469C (uk)
AT (1) ATE430727T1 (uk)
AU (1) AU2002357333B2 (uk)
BR (1) BR0215182A (uk)
CA (1) CA2471099C (uk)
CO (1) CO5590894A2 (uk)
CY (1) CY1109275T1 (uk)
DE (1) DE60232276D1 (uk)
DK (1) DK1465861T3 (uk)
ES (1) ES2325205T3 (uk)
GE (1) GEP20063920B (uk)
HK (1) HK1067963A1 (uk)
HR (1) HRP20040566A2 (uk)
HU (1) HUP0500173A3 (uk)
IL (2) IL162498A0 (uk)
IS (1) IS2879B (uk)
MX (1) MXPA04005927A (uk)
NO (1) NO328976B1 (uk)
NZ (1) NZ533603A (uk)
PL (1) PL204281B1 (uk)
PT (1) PT1465861E (uk)
RS (1) RS51155B (uk)
RU (1) RU2300518C2 (uk)
SI (1) SI1465861T1 (uk)
UA (1) UA78537C2 (uk)
WO (1) WO2003053912A1 (uk)
ZA (1) ZA200404811B (uk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS51155B (sr) 2001-12-20 2010-10-31 Bristol-Myers Squibb Company DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA
WO2003055850A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b)
EP1556046A1 (en) 2002-10-23 2005-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators
WO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびその用途
PL379466A1 (pl) 2003-06-30 2006-09-18 Daiichi Sankyo Company , Limited Heterocykliczne pochodne metylosulfonu
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2005090296A2 (en) * 2004-03-11 2005-09-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
US7667041B2 (en) * 2004-05-26 2010-02-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compound
US7144894B2 (en) * 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
US7923563B2 (en) * 2004-10-26 2011-04-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous object of cinnamide compound
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
EP1953151A4 (en) * 2005-11-18 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd SALTS FROM A CYNNAMIDE COMPOUND OR SOLVATE THEREOF
CA2628047A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of cinnamide derivative
CA2629745A1 (en) 2005-11-24 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. Morpholine type cinnamide compound
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
WO2007067817A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Cv Therapeutics, Inc. Abca1 elevating compounds
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
CN101448797A (zh) * 2006-05-19 2009-06-03 卫材R&D管理有限公司 杂环类型肉桂酰胺衍生物
CN101448793A (zh) * 2006-05-19 2009-06-03 卫材R&D管理有限公司 脲型肉桂酰胺衍生物
RU2448108C2 (ru) * 2006-07-27 2012-04-20 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомер или их фармацевтически приемлемые соли в качестве антагониста ванилоидного рецептора и содержащая их фармацевтическая композиция
AR062095A1 (es) 2006-07-28 2008-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd Profarmaco de compuesto cinamida
CL2008000582A1 (es) * 2007-02-28 2008-06-27 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos ciclicos derivados de oximorfolina condensados; farmacos que comprenden a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedad de alzheimer, demencia senil, sindrome de down o amiloidosis.
US7943549B2 (en) 2007-04-02 2011-05-17 Georgia State University Research Foundation, Inc. Biological-based catalyst to delay plant development processes
EP1985612A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arymethylen substituted N-Acyl-gamma-aminoalcohols
JPWO2008140111A1 (ja) * 2007-05-16 2010-08-05 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド誘導体のワンポット製造方法
US7935815B2 (en) * 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
TW200916469A (en) 2007-08-31 2009-04-16 Eisai R & Amp D Man Co Ltd Multi-cyclic compounds
CA2701793C (en) * 2007-10-05 2017-04-25 Genentech, Inc. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
US8084477B2 (en) * 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8093276B2 (en) * 2007-10-31 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
JPWO2009096349A1 (ja) * 2008-01-28 2011-05-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
WO2009137657A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives
NZ594561A (en) * 2009-03-19 2013-03-28 Bristol Myers Squibb Co A novel alpha-(n-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US8044077B2 (en) * 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) * 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US20110071199A1 (en) * 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
WO2012033831A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods and compositions for gamma-secretase assay
WO2012040444A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of patients with incipient alzheimer's disease
JPWO2012165262A1 (ja) * 2011-05-27 2015-02-23 国立大学法人徳島大学 ベンジルアミン誘導体
CN102786447A (zh) * 2011-08-01 2012-11-21 四川大学 N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
US9216988B2 (en) * 2011-12-22 2015-12-22 Genentech, Inc. Benzyl sulfonamide derivatives as RORc modulators
EP2970889A4 (en) 2013-03-14 2016-10-19 Univ Georgia State Res Found PREVENTING OR DELAYING RESPONSE TO COLD-DAMAGE IN PLANTS
PL3328844T3 (pl) 2015-07-27 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pochodne sulfamidu 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
KR101799009B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101799007B1 (ko) 2015-07-27 2017-11-17 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MY197738A (en) 2015-08-04 2023-07-12 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
PL3362445T3 (pl) 2015-10-12 2023-08-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Związki będące pochodnymi oksadiazoloamin jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 oraz kompozycja farmaceutyczna obejmujące takie związki
US10338754B2 (en) * 2015-12-18 2019-07-02 Synaptics Incorporated Edge-effect mitigation for capacitive sensors
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN111995565B (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 浙江工业大学 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274094A (en) * 1990-08-15 1993-12-28 British Bio-Technology Limited Production of heterobicyclic containing benzene sulfonamides
GB9202791D0 (en) * 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
NZ321293A (en) * 1995-11-17 2001-04-27 Warner Lambert Co Sulfonamide inhibitors of matrix metalloproteinases
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
AU740263C (en) * 1996-07-22 2002-05-16 Monsanto Company Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
AU4159197A (en) * 1996-09-04 1998-03-26 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3868096B2 (ja) * 1997-02-27 2007-01-17 武田薬品工業株式会社 アミン誘導体、その製造法および剤
JPH11343279A (ja) 1998-03-16 1999-12-14 Shionogi & Co Ltd スルホンアミド誘導体およびそれらを含有するＴＮＦ―α産生抑制剤
DE69915634T2 (de) * 1998-07-30 2004-08-12 Warner-Lambert Co. Llc Tricyclische sulfonamide und ihre derivate als inhibitoren von matrix-metalloproteinasen
DE60015079T2 (de) 1999-01-27 2005-03-03 Wyeth Holdings Corp. Acetylenische sulfonamid-thiol-tace-inhibitoren
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AU773273B2 (en) * 1999-02-26 2004-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel sulfonamide compounds and uses thereof
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
MXPA04004903A (es) * 2001-11-21 2005-06-06 Elan Pharm Inc Derivados de aminoacido utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
RS51155B (sr) * 2001-12-20 2010-10-31 Bristol-Myers Squibb Company DERIVATI α -(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDA KAO INHIBITORI β -AMILOIDA
NZ542468A (en) 2003-03-31 2009-01-31 Wyeth Corp Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof
CA2544350A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-substituted benzene sulfonamides
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN101747324A (zh) 2004-07-13 2010-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 磺酰胺衍生物
US7144894B2 (en) 2004-09-23 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide bicyclic compounds
AR059517A1 (es) 2006-02-17 2008-04-09 Wyeth Corp N- sulfonilacion selectiva de alcoholes sustituidos con 2- aminotrifluoralquilo
BRPI0707741A2 (pt) 2006-02-17 2011-05-10 Wyeth Corp mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida
WO2008112249A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Synergistic interaction of notch-1 inhibitors with glucocorticoids
WO2009005688A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activating mutations in notch-1
US8084477B2 (en) 2007-10-31 2011-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
WO2009137657A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-aryl glycinamide derivatives
US8044077B2 (en) 2009-03-19 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds incorporating deuterium as inhibitors of beta amyloid peptide production
NZ594561A (en) 2009-03-19 2013-03-28 Bristol Myers Squibb Co A novel alpha-(n-sulfonamido)acetamide compound as an inhibitor of beta amyloid peptide production
US7977362B2 (en) 2009-03-20 2011-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Alpha-(N-benzenesulfonamido)cycloalkyl derivatives
US20110071199A1 (en) 2009-03-20 2011-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Thiophenyl Sulfonamides for the Treatment of Alzheimer's Disease
US8252821B2 (en) 2009-04-14 2012-08-28 Bristol-Myers Squibb Company Bioavailable capsule compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TW201043269A (en) 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR100966705B1 (ko) 2010-06-29
SI1465861T1 (sl) 2009-12-31
HUP0500173A2 (hu) 2005-05-30
JP2009102435A (ja) 2009-05-14
IL162498A0 (en) 2005-11-20
ATE430727T1 (de) 2009-05-15
PL204281B1 (pl) 2009-12-31
MXPA04005927A (es) 2004-11-01
US20080085894A1 (en) 2008-04-10
HK1067963A1 (en) 2005-04-22
CN1617852A (zh) 2005-05-18
CA2471099C (en) 2011-04-12
US8513253B2 (en) 2013-08-20
DK1465861T3 (da) 2009-08-31
RS53704A (en) 2006-12-15
NZ533603A (en) 2007-02-23
WO2003053912A1 (en) 2003-07-03
ZA200404811B (en) 2006-02-22
JP5030982B2 (ja) 2012-09-19
US20110105485A1 (en) 2011-05-05
BR0215182A (pt) 2004-10-19
CY1109275T1 (el) 2014-07-02
NO328976B1 (no) 2010-07-05
EP1465861A1 (en) 2004-10-13
JP2005513123A (ja) 2005-05-12
HRP20040566A2 (en) 2004-10-31
DE60232276D1 (de) 2009-06-18
AU2002357333A1 (en) 2003-07-09
IS7325A (is) 2004-06-18
CO5590894A2 (es) 2005-12-30
AU2002357333B2 (en) 2008-02-28
JP4287746B2 (ja) 2009-07-01
CN1289469C (zh) 2006-12-13
ES2325205T3 (es) 2009-08-28
IS2879B (is) 2014-04-15
US7786122B2 (en) 2010-08-31
US20040127494A1 (en) 2004-07-01
PL371046A1 (en) 2005-06-13
PT1465861E (pt) 2009-07-08
RU2004122481A (ru) 2006-01-20
RS51155B (sr) 2010-10-31
NO20043098L (no) 2004-09-01
IL162498A (en) 2010-06-16
KR20040068957A (ko) 2004-08-02
EP1465861B1 (en) 2009-05-06
US7300936B2 (en) 2007-11-27
EP1465861A4 (en) 2005-12-07
GEP20063920B (en) 2006-09-11
RU2300518C2 (ru) 2007-06-10
CA2471099A1 (en) 2003-07-03
HUP0500173A3 (en) 2009-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78537C2 (en) Derivatives of ?-(n-sulfonamido)acetamide as beta-amiloid inhibitors
RU2145597C1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения
JP4494212B2 (ja) アルツハイマー病の治療用フェニルカルボキサミドベータセクレターゼ阻害剤
DK3083564T3 (en) Heteroberl butyric acid derivatives as LTA4H inhibitors
JP2008502684A (ja) アルツハイマー病を治療するためのベータ−セクレターゼ阻害剤として有用なピロリジン−３−イル化合物
JP2000507975A (ja) Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
SK147197A3 (en) Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
JP2007517781A (ja) アルツハイマー病治療用のフェニルアミドおよびピリジルアミド系β−セクレターゼ阻害薬
JP2002535382A (ja) アセチレンのα−アミノ酸に基づくスルホンアミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥインヒビター
WO2005113484A1 (en) Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
AU2014369180A1 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives as LTA4H inhibitors
UA121871C2 (uk) Гетероциклічна сполука
KR20010012325A (ko) 프로테아제 억제제
KR100908993B1 (ko) 사이클로헥실 설폰 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2016067143A1 (en) N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels
KR20190070912A (ko) O-치환된 히드록삼산
EP3210971B1 (en) Heterocyclic compound
TWI670262B (zh) 新穎雜芳基丁酸衍生物
US5990165A (en) Pharmaceutical compounds