JP2002535382A - アセチレンのα−アミノ酸に基づくスルホンアミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥインヒビター - Google Patents

アセチレンのα−アミノ酸に基づくスルホンアミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥインヒビター

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sulfonyl
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butynyloxy
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JP2000595966A
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レビン，ジエレミー・アイアン
チエン，ジエイムズ・ミング
コール，デレク・セシル
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アメリカン・サイアナミド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｂ）の化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、敗血症、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病および変性性軟骨喪失のようなTNF-αにより媒介される疾患症状を処置するために有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、TNF-α変換酵素（TACE）のインヒビターとして作用するアセチレン
アリールスルホンアミドヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、慢性関節
リウマチ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クロー
ン病および変性の軟骨喪失のようなTNF-αが媒介する疾患状態に有用である。
【０００２】
【発明の背景】
TNF-α変換酵素（TACE）は膜に結合したTNF-α前駆体タンパク質からTNF-αの
生成を触媒する。TNF-αは、そのよく知られている抗腫瘍特性［Old,L.Science,
1985,230,630]に加えて、慢性関節リウマチ［Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp.Opin. Ther.Patents 1998,8(5),531；Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women's Health 1997, 6 (6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.:Lupia,E.Dr ugs ,1998,55(5),613］、敗血症ショック［Mathison et.al.J.Clin.Invest.1998, 81 ,1925;Miethke,et.al. J.Exp.Med.1992,175,91］、移植片拒絶反応［Piguet,P
.F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280]、悪液質［Beutler,B;Cerami,A
.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505]、食欲不振、炎症［Ksontini,R,;MacKay,S.L.D.
;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558］、うっ血性心不全［Packer,M.Circula tion ,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92(6)
,1479］、虚血後の再潅流障害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イン
スリン耐性［Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman,B.M.;et.al.Scienc e ,1993,259,87］およびHIV感染［Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin.Inves t .1992,89,574;Pallares-Trujillo,J;Lopez-Soriano,F.J.Argiles,J.M.Med,Res. Reviews ,1995,15(6),533]]において役割を果たすと考えられている前−炎症性サ
イトカインである。例えば抗−TNF-α-抗体およびトランスジェニック動物を用
いた研究では、TNF-αの生成の遮断が関節炎の進行を抑制することが証明された
［Rankin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Spowith,A.M.;Isenberg,
D.A,;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeut
ic Update 17(Oct.),au197-M2Z］。この所見は「ヒトの疾患におけるTNF-α（TN
F-α in Human Disease)」、Current Pharmaceutical Dedign,1996,2,662に記載
されるように、最近ヒトにも広げられてきた。
【０００３】 TACEの低分子インヒビターは種々の疾患状態を処置する可能性を持つことが期
待されている。様々なTACEインヒビターが知られているが、これらの分子の多く
は生物学的利用能および薬物動態学上の問題を持つペプチドまたはペプチド様分
子である。さらに、これらの分子の多くが非−選択的であり、マトリックス メ
タロプロティナーゼ、そして特にMMP-1の強力なインヒビターである。MMP-1（コ
ラゲナーゼ１）の阻害はMMPインヒビターの臨床試験で関節痛を引き起こすもの
仮定されてきた［Scrip,1998,2349,20]。したがって、長期に作用し、選択的で
、経口での生物学的利用が可能であるTACEの非−ペプチドインヒビターは、上記
の疾患状態の処置に高度に望ましいものとなるだろう。
【０００４】 米国特許第5,455,258号、同第5,506,242号、同第5,552,419号、同第5,770,624
号、同第5,804,593号および同第5,817,822号明細書、ならびに欧州特許出願公開
第606,046号明細書およびWIPOの国際公開第9600214号および同第9722587号明細
書は、マトリックス メタロプロティナーゼおよび／またはTACEの非-ペプチドイ
ンヒビターを開示し、以下に示すアリールスルホンアミドヒドロキサム酸が代表
例である。以下に示すスルホンアミドヒドロキサメートの変異体であるか、また
はスルホンアミド-カルボキシレートに類似するスルホンアミドに基づくMMPを開
示するさらなる明細書は、欧州特許出願公開第757037号および同第757984号明細
書、およびWIPOの国際公開第9535275号、同第9535276号、同第9627583号、同第9
719068号、同第9727174号、同第9745402号、同第9807697号、同第9831664号、同
第9833768号、同第9839313号、同第9839329号、同第9842659号および同第984396
3号明細書である。この種のMMPインヒビターの発見は、MacPherson,et al.によ
りJ.Med.Chem.1997,40,2525およびTamura,et al.J.Med.Chem.1998,41,640にさら
に詳細に記載されている。
【０００５】
【化１７】
【０００６】 以下に示すように、ヒドロキサム酸に対するアルファ炭素が環内でスルホンア
ミドの窒素に連結したMMPおよび／またはTACEのβ-スルホンアミド-ヒドロキサ
メートインヒビターを開示する刊行物には、米国特許第5,753,653号明細書、WIP
Oの国際公開第9633172号、同第9720824号、同第9827069号、同第9808815号、同
第9808822号、同第9808823号、同第9808825号、同第9834918号、同第980827号明
細書、Levin,et al. Bioorg.& Med. Chem.Letters 1998,8,2657およびPikul,et al .J.Med.Chem.1998,41,3568を含む。
【０００７】
【化１８】
【０００８】 独国特許出願公開第19,542,189号明細書、国際公開第9718194号明細書および
欧州特許第803505号明細書は、MMPおよび／またはTACEインヒビターとして環式
スルホンアミドのさらなる例を開示する。この場合、スルホンアミドを含有する
環が芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合されている。
【０００９】
【化１９】
【００１０】 以下に示すような２つの炭素鎖がヒドロキサム酸およびスルホンアミドの窒素
を分けるスルホンアミドヒドロキサム酸MMP/TACEインヒビターの例は、WIPOの国
際公開第9816503号、同第9816506号、同第9816514号および同第9816520号明細書
ならびに米国特許第5,776,961号明細書に開示されている。
【００１１】
【化２０】
【００１２】 スルホンアミドに類似するのは以下の構造により例示されるホスフィン酸アミ
ドヒドロキサム酸MMP/TACEインヒビターであり、これはWIPOの国際公開第980885
3号明細書に開示された。
【００１３】
【化２１】
【００１４】 以下に示すようなチオールが亜鉛キレート基であるスルホンアミドMMP/TACEイ
ンヒビターは、WIPOの国際出願第9803166号明細書に開示された。
【００１５】
【化２２】
【００１６】 本発明の目的はスルホニル アリール基が置換ブチニル部分またはプロパルギ
ル性エーテル、アミドまたはスルフィドによりパラ-置換されたアリール スルホ
ンアミド ヒドロキサム酸MMP/TACEインヒビターを提供することである。
【００１７】 発明の詳細な説明 本発明は、式
【００１８】
【化２３】
【００１９】 式中、 Ｘは、SO2または-P(O)-R10であり； Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであるが、ただしＸおよびＺは隣接する
Ｙの原子に結合することはできず； Ｚは、Ｏ、NH、CH2またはＳであり； Ｒ1は、水素、アリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニルであり； Ｒ2は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、１〜６
個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原
子のアルキニルであり；あるいは Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ2が式
【００２０】
【化２４】
【００２１】 式中、 Ｑ＝炭素−炭素単または二重結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、-N-R11または -CONR14； ｍ＝１〜３； ｎ＝１または２、ただしＱが結合している時はｒは２に等しい、 の二価の部分を表す環を形成することができ； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
であり；あるいは Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ3が式
【００２２】
【化２５】
【００２３】 式中、 Ｑおよびｍ上記定義の通りであり； Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり； ｓは０〜３であり； ｕは１〜４である、 の二価の部分を表す５〜８員の環を形成することができ； Ｒ4およびＲ5はそれぞれが独立して、水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
ル、-CNまたは-CCHであり； Ｒ6は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ8およびＲ9はそれぞれが独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、
２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アラルキルまたは-Ｃ4〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ10は、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ11は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)nR8、-COOR8-、−CONR8R9、-SO2NR 8 R9または-COR8であり； Ｒ12およびＲ13は、Ｈ、-OR8、-NR8R9、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭
素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR8から独立して選択
され；-CONR8R9；あるいはＲ12およびＲ13は一緒に３〜６個の炭素原子の-Ｃ3〜
Ｃ6-シクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキル環を形成し；あるい
はＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成する
が； ただしＲ10およびＲ12またはＲ11およびＲ12はそれらが隣接する原子と結合す
る時、シクロヘテロアルキル環を形成してもよく； Ｒ14は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキルま
たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり；そして ｎは０〜２である、 を有するTACEおよびMMPインヒビター、またはそれらの医薬的に許容され得る塩
を提供する。
【００２４】 本発明の好適な化合物は、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺにより置
換されたフェニル環である構造Ｂの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得
る塩である。
【００２５】 本発明のより好適な化合物は、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺによ
り置換されたフェニル環であり、ＸがSO2である構造Ｂの化合物、またはそれら
の医薬的に許容され得る塩である。
【００２６】 本発明のより好適な化合物は、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺによ
り置換されたフェニル環であり、ＸがSO2であり、Ｚが酸素である構造Ｂの化合
物である。
【００２７】 本発明のより好適な化合物は、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺによ
り置換されたフェニル環であり、ＸがSO2であり、Ｚが酸素であり、そしてＲ4お
よびＲ5が水素である構造Ｂの化合物である。
【００２８】 本発明のより好適な化合物は、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺによ
り置換されたフェニル環であり、ＸがSO2であり、Ｚが酸素であり、そしてＲ4お
よびＲ5が水素であり、そしてＲ6がCH2OHまたはメチルである構造Ｂの化合物で
ある。
【００２９】 本発明のより好適な化合物は、Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している原子と一
緒に、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、チオ
モルホリンまたはジアゼピン環を形成する構造Ｂの化合物である。
【００３０】 本発明のより好適な化合物は、Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している原子と一
緒に、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、チオ
モルホリンまたはジアゼピン環を形成し、そしてＹが１-および４-位でそれぞれ
ＸおよびＺにより置換されたフェニル環であり、ＸがSO2であり、そしてＺが酸
素である構造Ｂの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である。
【００３１】
【化２６】
【００３２】 本発明のより好適な化合物は、構造Ｂが上記の絶対立体化学を有するように、
Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している原子と一緒に、ピペラジン、ピペリジン、
テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、チオモルホリンまたはジアゼピン環を
形成し、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺにより置換されたフェニル環
であり、ＸがSO2であり、Ｚが酸素であり、そしてＲ2が水素である構造Ｂの化合
物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である。
【００３３】 本発明のより好適な化合物は、化合物が以下に示すＤ-配置
【００３４】
【化２７】
【００３５】 を有するように、Ｒ1が水素である構造Ｂの化合物である。
【００３６】 本発明のより好適な化合物は、化合物が上記に示すＤ−配置を有するように、
Ｒ1が水素であり、そしてＲ3が水素である構造Ｂの化合物、またはそれらの医薬
的に許容され得る塩である。
【００３７】 本発明のさらに一層好適な化合物は、化合物が上記に示すＤ−配置を有するよ
うに、Ｒ1が水素であり、Ｒ3が水素であり、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸお
よびＺにより置換されたフェニル環であり、ＸがSO2であり、Ｚが酸素である構
造Ｂの化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩である。 本発明の最も好適な化合物は、 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-アセトアミド； N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチ
ル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
ミノ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド ヒドロクロライド 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-アセト
アミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-メチ
ル-ブチルアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-プロビ
オンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
ミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド ヒドロクロライド 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-メチ
ル-プロピオンアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリ
ン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ヘプチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホ
リン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1,2,3,4,-テトラヒドロ-イ
ソキノリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-ベンゾイル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-[1,4]ジアゼ
パン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン-2-カ
ルボン酸 ヒドロキシアミド ヒドロクロライド； 4-[4-(4-ヒドロキシ-ブチ-2-イニルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,2-ジメチ
ル-チオモルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-
ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-メチ
ルプロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-グアニジノ-ペンタ
ン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-(4-メチルベンゼン
スフホニル-グアニジノ)-ペンタン酸 ヒドロキシアミド； 3-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホンアミノ)-N-ヒドロキシ-スクシン
アミド酸 シクロヘキシルエステル； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホンアミノ)-3-シクロヘキシル-N-ヒ
ドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-シクロヘキシル-N-
ヒドロキシ-アセトアミド； 3-tert-ブチルスルファニル-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル
アミノ)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-(4-
メトキシ-ベンジルスルファニル)-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N1-ヒドロキシ-スク
シンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-シクロヘキシル-N-
ヒドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-シクロヘキシル-N-
ヒドロキシ-アセトアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸
ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-4-メチ
ルスルファニル-ブチルアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-フェ
ニル-プロピオンアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-(1H-
インドリ-3-イル)-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-(4-
ヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-メチ
ル-ブチルアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸
ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-6-(2-クロロ-ベンジ
ルアミノ)-ヘキサン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-ヘキサン酸 ヒドロキ
シアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-フェ
ニル-アセトアミド； 3-ベンジルオキシ-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-
ヒドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-アセト
アミド； (2R,3S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
-3,3-ジメチルブタンアミド； (2S)-2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒ
ドロキシ-プロピオンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2-プロピニル)アミノ]-N-
ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピル-アミノ]-N-ヒド
ロキシ-3-メチルブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-(3-フェニル-プロピル)-ア
ミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロピルメチル-ア
ミノ]-N-ヒロドキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-N-ヒ
ドロキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
ミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-シクロ
ヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
ミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； 2-{(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(2-ピペリジン-1-イル-
エトキシ)-ベンジル]-アミノ}-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(ジエチルアミノ)プロピ
ル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(4-モルホリニル)プロピ
ル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(4-メチル-1-ピペラジニ
ル)プロピル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド ヒドロクロライド
； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)ブチル
]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニ
ル)ブチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル
]アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-[{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2-モルホリン-4-イルエ
チル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド ヒドロクロライド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニ
ル)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)-2-ブ
チニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(メチルアミノ)-2-ブチ
ニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； ((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)[(4-ジ
エチルアミノ)-シクロヘキシル}-N-ヒドロキシエタンアミド； (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ-N-ヒドロキシ-2-(
4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタンアミド； (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N-ヒド
ロキシ-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-エタンアミド； 2-[(6-ブチ-2-イニルオキシ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒド
ロキシ-アセトアミド； 2-[[(4-{[3-(4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)スルホニル]
(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； N-ヒドロキシ-2-(メチル{[4-(プロピ-2-イニルアミノ)フェニル]スルホニル}
アミノ)アセトアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシア
セトアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニ
ル)-2-イル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ
プロパンアミド； 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-スルホ
ニル}(メチル)-アミノ]-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(3-ピリジニルメチル)アミ
ノ]N-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボキサミド； 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシシク
ロヘキサンカルボキサミド； 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシシク
ロペンタンカルボキサミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-[(2-(4-モルホリニルエチル)スルファニル]-ブタンアミド ヒ
ドロクロライド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-{[2-(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)エチル]スルファニ
ル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]スルファニル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-{[2-(1H-イミダゾリ-1-イル)エチル]スルファニル}ブタンアミ
ド； メチル 1-[2-({2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)]ア
ミノ]-3-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル}スルファニル)エ
チル]-2-ピロリジンカルボキシレート； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-[(2(4-モルホリニルプロピル)スルファニル]-ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-{[2(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)プロピル]スルファニ
ル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)プロピル]スルファニル}ブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-メチル-3-メチルスルファニル-ブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-メチル-3-エチルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-メチル-3-プロピルスルファニル-ブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-メチル-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-メチル-3-ベンジルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-(メチルスルファニル)-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミド； 3-(ベンジルチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]メチルア
ミノ]-N-ヒドロキシ-プロパンアミド； 3-(ベンジルチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]ピリジン
-3-イルメチルアミノ]-N-ヒドロキシプロパンアミド； 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ-フェニル]スルホニル]アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
チル-(3-メチルチオ)-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
チル-3-エチルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
チル-3-プロピルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル
-[(3-ピリジニルメチル)チオ]ブチルアミド； 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニル)スルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチ
ル-(3-ベンジルスルファニル)ブチルアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ-N-ヒドロキシ-3-{[
(-メチル-1H-イミダゾリ-2-イル]メチルスルファニル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ-N-ヒドロキシ-3-メ
チル-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニル}ブタンアミド； tert-ブチル{[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(ヒ
ドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル}アセテート； tert-ブチル{[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(ヒ
ドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル 酢酸、ナトリ
ウム塩； 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(メチ
ルチオ)-プロパンアミド； 2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(ベン
ジルチオ)-プロパンアミド； 2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(ピリ
ジニルチオ)-プロパンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシ-3[(
Z)-11-テトラデセニルスルファニル]プロパンアミド； (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチルブタンアミド； (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
-3-[(3-ヒドロキシ-プロピル)スルファニル]-3-プロパンアミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-1,4-チアゼパン-3-カルボキサミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チ
アゼパン-3-カルボキサミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チ
アゼパン-3-カルボキサミド1,1-ジオキシド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4
-ヒドロキシフェニル)アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-[4
-(2-プロピニルオキシ)フェニル]アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-2-{4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； tert-ブチル2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)
アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチルカルバメー
ト； 2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}-(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-{4-[2-(
ジメチルアミノ)-エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-2-{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-2-{4-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； tert-ブチル 4-(2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メ
チル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチル)-1-ピ
ペラジンカルボキシレート； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-2-{4-[2-(1-ピペラジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； tert-ブチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル
)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメ
ート； 2-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-
スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； tert-ブチル(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}-(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-1-ピ
ロリジン-カルボキシレート； (2R)-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒ
ドロキシ-2-{4-[(3S)-ピロリジニルオキシ]フェニル}エタンアミド； tert-ブチル(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル
)アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-(メチル)
カルバメート； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N-ヒドロ
キシ-2-{4-[2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセトアミド； エチル3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
ノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメート
； 2-{4-[3-(アセチルアミノ)プロポキシ]フェニル}-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]-スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； ブチル-3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
ノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメート
； ベンジル-3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)ア
ミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメー
ト； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N-ヒドロ
キシ-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)アセトアミド
； 2-(4-{3-[(アニリノカルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)-2-[{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミ
ド； tert-ブチル2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
ミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチルカルバメート
； (2R)-2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]-スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシエタンアミド； (2R)-2-{4-[2-(アセチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-({[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]-スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシエタンアミド； tert-ブチル4-(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-1-ピペラジン
カルボキシレート； tert-ブチル4-(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-(メチル)カル
バメート； 2-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-
[2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル})アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ){4-[2-(ジメチルア
ミノ)エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4
-{2-[2-(2-テトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
キシ-2-フェニルアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(4-クロ
ロフェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-5-[(4-ク
ロロフェニル)-スルファニル]-N-ヒドロキシペンタンアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸
ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(モルホリン-4-カルボニ
ル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベエンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボ
ン酸 1-ジエチルアミド 3-ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(ピロリジン-1-カルボニ
ル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン
酸 1-ジイソプロピルアミド 3-ヒドロキシアミド； ベンジル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-[(ヒドロキシア
ミノ)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキシレート； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン
酸 3-ヒドロキシアミド 1-(メチル-フェニル-アミド)； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-3-ヒドロキシ-N-1-(4-メ
トキシフェニル)-1,3-ピペラジンジカルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(4-フルオロフェニル)-
N-3-ヒドロキシ-1,3-ピペラジンジカルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(3,5-ジクロロフェニル
)-N-3-ヒドロキシ-1,3-ピペラジンジカルボキサミド； 4-アセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-
カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-プロピオニル-ピペラジン
-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(チオフェン-2-カルボニ
ル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メタンスルホニル-ピペラ
ジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-
ピペラジン-1-カルボン酸 メチルエステル； {2-[4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモ
イル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステ
ル； 4-アミノアセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジ
ン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-4-[(2,2,5-ト
リメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルボニル]-2-ピペラジンカルボキサミド； 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロ
キシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノイル-2-ピペラジンカルボキサミ
ド； 4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピ
ペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-ピリジン-3-イルメチル-ピ
ペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモ
ルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6-チア-9-ア
ザスピロ[4,5]-デカン-10-カルボキサミド； 9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-チア-4-ア
ザスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミド； 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジエチル-チオモルホ
リン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-N-ヒドロキシ-チオモルホ
リン-3- カルボキサミド； 4-([4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-3-モルホリン
カルボキサミド； 9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1
-チア-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-5-カルボキサミド； 9-メチル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-
チア-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-5-カルボキサミド； N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキ
シ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキサ
ミド； N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(ヒドロキシ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホ
ニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル5-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオ
モルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-3-ペンチニルカルバメート； 4-({4-[(5-アミノ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ
-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； 4-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-N-ヒ
ドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキ
シ)-2-ヘキシニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキサ
ミド； N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スルホ
ニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル6-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-
チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-4-ヘキシニルカルバメート； (3S)-4-({4-[(6-アミノ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-
チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニルカルバメート； (3S)-4-({4-[(7-アミノ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-({4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ]
-フェニル}スルホニル)-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-3-チオモルホリン カルボキサミド (1S)-オキシド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-3-チオモルホリン カルボキサミド (1R)-オキシド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 1,1-ジオキシド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-ペンチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スル
ホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； 4-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリ
ニル}スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニル アセテート (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2,4-ヘキサジイニル)オキシ]フェ
ニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2,4-ペンタジイニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-4-({4-[(4-フルオロ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； 4-({4-[(4-アミノ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ-2
,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオ
モルホリニル}-スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニルカルバメート； tert-ブチル4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオ
モルホリニル}-スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニル(メチル)カルバメート； 7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリ
ニル}-スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニル アセテート； (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(7-ヒドロキシ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}ス
ルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,
5-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,5R)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,
5-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,
6-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； tert-ブチル{(2R,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(
ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}メチルカルバ
メート； tert-ブチル{(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(
ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}メチルカルバ
メート； (3S,6R)-トランス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド ヒド
ロクロライド； (3S,6S)-シス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド ヒドロク
ロライド； tert-ブチル{(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(
ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}アセテート； {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(ヒドロキシア
ミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}酢酸； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6-[2
-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボ
キサミド； (3S,6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-[2-(ジメチルア
ミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキ
サミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-
ジメチル-6-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-3-チオモルホリンカルボキ
サミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-
ジメチル-6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-3-チオモルホリン
カルボキサミド ヒドロクロライド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(2-{[2-(ジメチ
ルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオ
モルホリン-カルボキサミド； メチル(3S,6S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル−3−チオモルホリンカルボ
キシレート； (4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-5,5-ジ
メチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド； tert-ブチル4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-[(ヒ
ドロキシアミノ)-カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシレート； 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-4-ピ
ペリジン-カルボキサミド； 1-ベンゾイル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ
-1,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド； 1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1
,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド； tert-ブチル4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(ヒドロキシ
アミノ)カルボニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパ
ン-5-カルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1,4
-ジアゼパン-5-カルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チアゼピ
ン-5-カルボキサミド； (2R)-5-(アセチルアミノ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-2-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]-アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-5-[(アニリノカルボニル)アミノ]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}-アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； オクチル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5
-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； 4-メトキシフェニル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル
}アミノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(ジエ
チルアミノ)-カルボニル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[(メチルアニリノ)カルボニル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[(1-メチル-1-H-イミダゾリ-4-イル)スルホニル]アミノ}ペンタンアミ
ド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-[(2-モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-5-{[2-(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキ
シ)フェニル]-スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
-5-[(イミノ-{[(4-{[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルホニル]アミ
ノ}メチル)アミノ]-ペンタンアミド； (2R)-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-グアニジノ-
ペンタン酸ヒドロキシアミド； (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
-5-[(イミノ-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)アミノ]ペンタン
アミド； (3R)-3-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-(ヒドロ
キシアミノ)-4-オキソ酢酸； (2S)-3-(tert-ブチルチオ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2S)-3-{[(アセチルアミノ)メチル]チオ}-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2S)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-[(4-メチルベンジル)チオ]プロパンアミド； (2S)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]プロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシペンタンジアミド； (4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒドロ
キシアミノ)-5-オキソペンタン酸； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-4-フェニル ブタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-(1H-イミダゾリ-5-イル)プロパンアミド； (2R,4S)-1-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N,4-ジヒドロキ
シピロリジン-2-カルボキサミド； (2R)-6-アミノ-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-
N-ヒドロキシ-ヘキサンアミド； ベンジル(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6
-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルカルバメート； (2R)-2-({{4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-(1-ナフチル)-プロパンアミド； (2R)-2-({{4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-(2-ナフチル)-プロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシヘキサンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシペンタンアミド； (2R)-5-アミノ-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-
N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(3,4-ジ
フルオロフェニル)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(4-フル
オロフェニル)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-(4-ニトロフェニル)-プロパンアミド； (2R)-1-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシピペ
リジン-2-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,3-ジヒ
ドロキシプロパンアミド； (2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-チエン-2-イルプロパンアミド； (2R,3S)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,3-ジ
ヒドロキシブタンアミド； (2R,3S)-3-(ベンジルオキシ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}アミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド； (4S)-3-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,3-
チアゾリジン-4-カルボキサミド； (3R)-2-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,2,
3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド； (2R)-3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキ
シ-2-フェニルエタンアミド； (2R)-5-(アセチルアミノ)-2-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル
}アミノ)-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒド
ロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド； N-[(4R)-4-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒド
ロキシアミノ)-5-オキソペンチル]ベンズアミド； 4-ブロモ-N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]ベンズアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ブチリ
ルアミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-4-クロロベンズアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]シクロヘキサンカルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[2-(3,
4-ジクロフェニル)アセチル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-2,5-ジメチル-3-フラミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボキ
サミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-[(3-フェニル-プロパノイル)アミノ]ペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]イソニコチンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]ニコチンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-2-メトキシベンズアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-4-メトキシベンズアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[2-(4-ニトロ-フェニル)アセチル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-[(2-フェニル-アセチル)アミノ}ペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]キノリン-3-カルボキサミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-3-カルボキサミド； (E)-N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-
(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-3-フェニルプロペ-2-エンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]ベンズアミド； 4-ブロモ-N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]ベンズアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3-クロロベンズアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]シクロヘキサンカルボキサミド； (2R)-2-({{4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-{[2-(3,
4-ジクロロフェニル)-アセチル]アミノ}-N-ヒドロキシヘキサンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-2,5-ジメチル-3-フラミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボキ
サミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-6-[(3-フェニル-プロパノイル)アミノ]ヘキサンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]イソニコチンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-2-メトキシベンズアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-4-メトキシベンズアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-6-{[2-(4-ニトロフェニル)アセチル]アミノ}ヘキサンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-6-[(2-フェニル-アセチル)アミノ}ヘキサンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]キノリン-3-カルボキサミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]チオフェン-3-カルボキサミド； (E)-N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-
(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3-フェニルプロペ-2-エンアミド； (Z)-N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-
(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]オクタデセ-9-エンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-2-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(エチ
ルアミノ)カルボニル]-アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-5-[(アニリノカルボニル)アミノ]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； オクチル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5
-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； 4-メトキシフェニル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル
}アミノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(ジエ
チルアミノ)-カルボニル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[(メチルアニリノ)カルボニル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[(1-メチル-1H-イミダゾリ-4-イル)スルホニル]アミノ}ペンタンアミド
； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-[(2-モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
キシ-5-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ}ペンタンアミド；
および (2R)-5-{[2-(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； またはそれらの薬学的塩である。
【００３８】 明細書全体を通して使用するヘテロアリールは、Ｎ、NR14、ＳおよびＯから選
択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜10員の単もしくは二環式環である。
ヘテロアリールは好ましくは
【００３９】
【化２８】
【００４０】 であり、ここでＫはＯ、Ｓまたは-NR14であり、R14は水素、アリール、ヘテロア
リール、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは３〜６個の炭素原子のシクロアル
キルである。好適なヘテロアリール環には、ピロール、フラン、チオフェン、ピ
リジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミ
ダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イン
ドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキ
ノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベン
ズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾールおよびベンゾキサゾ
ールを含む。ヘテロアリールは場合により一または二置換されてもよい。
【００４１】 本明細書で使用するＣ４−Ｃ８シクロヘテロアルキルは、Ｎ、NR14、Ｓまたは
Ｏから選択される１または２個のヘテロ原子を有する、５ないし９員の飽和もし
くは不飽和単もしくは二環式環を称する。本発明のヘテロシクロアルキル環は、
好ましくは：
【００４２】
【化２９】
【００４３】 ここで、ＫはNR14、ＯまたはＳであり、そしてR14は結合、水素、アリール、
ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、または３〜６個の炭素原子の
シクロアルキルである、 から選択される。
【００４４】 好適なヘテロシクロアルキル環には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、
テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンを含む。本発明のシ
クロヘテロアルキル基は場合により単−もしくは二−置換されてもよい。
【００４５】 本明細書で使用するアリールは、場合により一−、二−もしくは三−置換され
てもよいフェニルまたはナフチル環を称する。
【００４６】 アルキル、アルケニル、アルキニルおよびペルフルオロアルキルには、直鎖お
よび分枝部分の両方を含む。アルキル、アルケニル、アルキルおよびシクロアル
キル基は、非置換（水素に結合した炭素、または鎖もしくは環中の他の炭素）で
もよく、あるいは単−もしくは多−置換されていてもよい。低級アルキル部分は
、１〜６個の炭素原子を含む。
【００４７】 本明細書で使用するアラルキルは、置換されたアルキル基、-アルキル-アリー
ルを称し、ここでアルキルは低級アルキル、そして好ましくは１〜３個の炭素原
子であり、そしてアリールは前記定義の通りである。
【００４８】 本明細書で使用するヘテロアラルキルは、置換アルキル基、アルキル−ヘテロ
アリールを称し、ここでアルキルは低級アルキル、そして好ましくは１〜３個の
炭素原子であり、そしてヘテロアリールは前記定義の通りである。
【００４９】 ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００５０】 アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、アル
ケニル、アルキニルおよびシクロアルキルの適当な置換基は限定するわけではな
いが、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル；２〜６個の炭素原子のアルケ
ニル；２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル
、-OR8、-[[O(CH2)p]q]-OCH3、CN、-COR8、１〜４個の炭素原子のペルフルオロ
アルキル、１〜４個の炭素原子の-O-ペルフルオロアルキル、CONR8R9、-S(O)nR8 、-S(O)nR18C(O)OR8、-S(O)nR18R9、-S(O)nR18NR8R9、-S(O)nR18NR8R9COOR8、-S
(O)nR18NR8COR9、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8OR9、-C(O)NR8OR9、-C(
O)R18NR8R9、-COOR8、-SO3H、-NR8R9、-N[(CH2)2]2NR8、-NR8COR9、-NR8C(O)CH=
CHアリール、-NR8C(O)(CH2)nNR8R9、-NR8C(O)CH2NHCH2アリール、-NR8C(O)R18、
-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8C(=NR9)NR8R9、
-NR8C(=NR9)N(SO2R8)R9、-NR8C(=NR9)N(C=OR8)R9-テトラゾリ-5-イル、-SO2NHCN
、-SO2NHCONR8R9、-(OR18)NR8S(O)R9、-(OR18)NR8C(O)R9、-(OR18)NR8C(O)NR8R9 、-(OR18)NR8COOR9、-(OR18)NR8R9、フェニル、ヘテロアリールまたは-Ｃ4−Ｃ8 -シクロヘテロアルキルであり； ここで-NR8R9は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オ
キサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびアゼチジン環の
ようなすでに定義した複素環式基を形成してもよく；ｐは１もしくは２であり、
ｑは１から３であり、そして Ｒ18は１〜20個の炭素原子のアルキルである、 を含む。
【００５１】 本発明の幾つかの好適な態様では、Ｒ8およびＲ18はさらに、ハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシおよびOHおよびNO2によりさらに置換されても
よい。
【００５２】 １つの部分が同じ名称の多くの置換基を含む時（すなわち、Ｒ1で三置換され
たフェニル）は、このような各置換基（この場合Ｒ1）は同じでも異なってもよ
い。
【００５３】 医薬的に許容され得る塩は、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フ
タル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸のような有機および無機酸、および本発明の化合物が塩基性の部分を含む時、
同様に既知の許容できる酸から形成することができる。塩は本発明の化合物が酸
性の部分を含む時、有機および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナ
トリウム、リチウムもしくはカリウムからも形成することができる。
【００５４】 本発明の化合物は不斉炭素原子を含むことができ、そして本発明の化合物の中
には１以上の不斉炭素原子を含むことができるものもあり、したがって光学異性
体およびジアステレオマーを生じることができる。立体化学に関しては示さない
が、本発明はそのような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体
および分割した鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよび
Ｓ立体異性体の他の混合物および医薬的に許容され得るそれらの塩を含む。ジア
ステレオマーおよび鏡像異性体を含め１つの光学異性体、または立体異性体が、
他に優る好ましい特性を有すると認識されている。すなわち、本発明を開示し、
そして特許請求する時、１つのラセミ混合物を開示する時、ジアステレオマーお
よび鏡像異性体を含む両方の光学異性体、あるいは他を実質的に含まない立体異
性体を開示し、そして特許請求することも明らかに意図している。
【００５５】 本発明の化合物は、酵素MMP-1、MMP-9、MMP-13およびTNF-α変換酵素（TACE）
を阻害することを示し、したがって関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍化、異常な創傷
治癒、歯周病、移植片拒絶反応、インスリン耐性、骨の病気およびHIV感染の処
置に有用である。特に本発明の化合物は、インビトロおよび細胞アッセイにおい
てTACE活性の強化された阻害レベルかつ／またはMMP-1に対する強化された選択
性を提供し、このようにTNFにより媒介される疾患の処置に特に有用である。
【００５６】 したがって本発明は、上記定義の式Ｂの化合物を製造する方法を提供し、この
方法は以下の１つ： ａ）式V：
【００５７】
【化３０】
【００５８】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである、
の化合物またはそれらの反応性誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて対応す
る式Ｂの化合物を与えるか、あるいは ｂ）式VI
【００５９】
【化３１】
【００６０】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りであ
り、そしてＲ30はt-ブチル、ベンジルおよびトリアルキルシリルのような適当な
保護基である、 の化合物を脱保護して対応する式Ｂの化合物を与えるか、あるいは ｃ）基：
【００６１】
【化３２】
【００６２】 を含有するヒドロキサミン誘導体を支持する樹脂を開裂して式Ｂの化合物を与え
るか、あるいは ｄ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ体）を分割し
て、他の鏡像異性体またはジアステレオマーを実質的に含まない１つの鏡像異性
体またはジアステレオマーを単離するか；あるいは ｅ）式Ｂの塩基性化合物を医薬的に許容され得る酸を用いて酸性化して医薬的に
許容され得る塩を与えるか、あるいは ｆ）反応性の置換基または部位を有する式Ｂの化合物を転換して、異なる置換基
または部位を有する式Ｂの化合物を与える、 ことを含んで成る。
【００６３】 方法ａ）に関して、反応は当該技術分野で既知の方法により、例えば酸クロラ
イド反応性誘導体とヒドロキシルアミンとの反応により行うことができる。
【００６４】 方法ｂ）により具体的に説明されるような保護基の除去は、ヒドロキサム酸を
提供するために当該技術分野で既知の方法により行うことができる。
【００６５】 方法ｃ）はスキーム１０に関連して本明細書に記載するように、樹脂からヒド
ロキサメートを開裂するために、例えばTFAのような強酸を使用して行うことが
できる。
【００６６】 方法ｄ）に関連して、標準的な分離法を使用して、特定の鏡像異性体またはジ
アステレオマー体を単離することができる。例えばラセミ混合物は「分割剤」の
単一鏡像異性体との反応により光学的に活性なジアステレオマーの混合物に転換
することができる（例えば、ジアステレオマー塩の形成または共有結合の形成に
よる）。生成した光学活性ジアステレオマーの混合物は、標準的な技法（例えば
晶出法またはクロマトグラフィー）により分離することができ、そして次に個々
の光学に活性なジアステレオマーを処理して「分割剤」を除去し、これにより本
発明の化合物の単一鏡像異性体を放出する。キラルクロマトグラフィー（キラル
支持体、溶出剤またはイオン対合剤を使用する）を使用して、鏡像異性体の混合
物を直接分離することもできる。
【００６７】 式Ｂの化合物は、上記に記載した酸を用いた処理により、医薬的に許容され得
る酸、例えば有機もしくは無機酸の塩の状態で、単離することもできる。
【００６８】 方法ｅ）に関して、ヒドロキシまたはアミノのような反応性の置換基または部
位を有する式Ｂの化合物は、既知の様式で式Ｂの他の化合物、例えばアルコール
からエステルまたはエーテルに転換することができる。硫黄原子（スキーム２１
に示すような）のような反応性部位は、SOまたはSO2に酸化することができる。
必要ならば反応する置換基を式Ｂの化合物の合成中に保護し、そして最終工程で
除去することができる−スキーム２６および２７を参照にされたい。
【００６９】 本発明はさらに、構造Ｂの化合物の製造法を対象とし、以下の１以上の反応が
関与する： １）式Iの化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物
【００７０】
【化３３】
【００７１】 を、式II
【００７２】
【化３４】
【００７３】 の化合物にアルキル化し、 ２）上記式IIの化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物を、塩化チオニル、
クロロスルホン酸、塩化オキサリル、五塩化リンのような塩化剤、またはフルオ
ロスルホン酸または臭化チオニルのような他のハロゲン化剤と反応させて式III
：
【化３５】
【００７４】 式中、Ｊはフッ素、臭素、塩素である、 の化合物とする。
【００７５】 生成した塩化、弗化または臭化スルホニルは、さらにトリアゾリド、イミダゾ
リドまたはベンゾチアゾリド誘導体に転換することができ、ここでＪは化合物を
1,2,4-トリアゾール、イミダゾールまたはベンゾトリアゾールとそれぞれ反応さ
せることにより、1,2,4-トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはイミダゾリ-
イルである。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記定義の通りである。
【００７６】 本発明は、さらに構造Ｂの化合物の製造法を対象とし、以下の１以上の反応が
関与する： １）フェノールまたはそれらの塩もしくは溶媒和物を、式IV：
【００７７】
【化３６】
【００７８】 の化合物にアルキル化し、 ２）上記式IVの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を、クロロスルホン酸
と反応させて、上記式IIの化合物を製造する。
【００７９】 特に好適な中間体は、式IIおよびIIIの化合物であるが、ただしＲ６は水素で
はない。
【００８０】 本発明の化合物は、有機合成の当業者には既知の通例の技法を使用して製造す
ることができる。本発明の化合物を製造するために使用する出発材料は、既知で
あり、既知の方法から製造され、または市販されている。
【００８１】 以下の一般構造（図１：V−XX）の化合物、およびそれらを製造するために使
用する方法は既知であり、そして参考文献を以下に与える。 図１：
【００８２】
【化３７】
【００８３】 化合物V−XII： ａ）米国特許第5,753,653号明細書。 ｂ）Kogami,Yuji；Okawa,Kenji.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60(8),2963． 化合物XII： Auvin,S.；Cochet,O.；Kucharczyk,N.:Le Goffic,F.；Badet,B. Bioorganic Che mistry ,1991,19,143． 化合物XIII−XIV： ａ）Angle,S.R,;Breitenbucher,J.G.;Arnaiz,D.O.J.Org.Chem.1992,57,5947. ｂ）Asher,Vikram；Becu,Christan：Anteunis,Marc J.O.:Callens,Roland Tetra hedron Lett.1981,22(2),141． 化合物XV： Levin,J.I.；DiJoseph,J.F,；Killar,L.M.；Sung,A.；Walter,T.；Sharr,M.A.；
Roth,C.E.；Skotnicki,J.S.；Albright,J.D.；Bioorg.& Chem.Lett.1998,8,2657
. 化合物XVI： 米国特許第5,770,624号明細書 化合物XVII： Pikul,S,；McDow Dunham,K.L.；Almstead,N.G.；De,B.；Natchus,M.G.；Anastas
io,M.V.；McPhail,S.J.；Snider,C.E.；Taiwo,Y.O.；Rydel,T.；Dunaway,C.M.；
Gu,F.；Mieling,G.E.J.Med.Chem.1998,41,3568. 化合物XVIII： 米国特許第5,455,258号、同第5,506,242号、同第5,552,419号および同第5,770,6
24号明細書 Macpherson et,al.J.Med.Chem.1997,40,2525. 化合物XIX： 米国特許第5,455,258号および同第5,552,419号明細書 化合物XX： 米国特許第5,804,593号明細書 Tamura,et,al.J.Med.Chem.1998,41,640. 当業者は、分子上の他の可能性のある反応性の官能基をマスクまたは保護する
時、特定の反応が最高に行われ、すなわち望ましくない副反応を回避し、かつ／
または反応の収量を増すと認識するだろう。このために当業者は保護基を使用す
ることができる。このような保護基部分の例は、T.W.Greene,P.G.M.Wuts 「有機
合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)」、第２版、1991、
ウィリー アンド サンズ（Wiley & Sons）、ニューヨークに見いだすことができ
る。アミノ酸出発材料上の反応性の側鎖官能基は、好ましくは保護されている。
特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者には既知であり、そして
保護される官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ等）の性質、構造および置
換基がその一部である分子の安定性および反応条件に依存する。
【００８４】 複素環式環を含有する本発明の化合物を製造または合成する時、当業者は環上
の置換基が環の構築の前、後または同時に製造できると認識するだろう。明瞭性
のために、そのような環上の置換基は、以下に記載するスキームからは除いた。
【００８５】 当業者は与えられる合成工程の性質および順序は、本発明の化合物の形成を至
適化する目的で変動してもよいと考えるだろう。
【００８６】 本発明のヒドロキサム酸化合物、１、はスキーム１に従いカルボン酸２を対応
する酸クロライドまたは無水物に転換することにより、あるいはカルボン酸２を
適当なペプチドカップリング試薬と反応させ、続いてヒドロキシルアミンとの反
応で１を与えるか、あるいは保護されたヒドロキシルアミン誘導体との反応で３
を与えることにより製造することができる。化合物３（ここでＲ30はt-ブチル、
ベンジル、トリアルキルシリルまたは他の適当なマスキング基である）は、既知
の方法により脱保護されて、ヒドロキサム酸１を提供することができる。 スキーム１：
【００８７】
【化３８】
【００８８】 カルボン酸２は、スキーム２に示すように製造することができる。アミノ酸誘
導体４（ここでＲ40は、水素または適当なカルボン酸保護基である）は、化合物
６（ここでＪは限定するわけではないが塩素を含む適当な脱離基である）との反
応によりスルホニル化またはリン酸化され得る。次にＮ−Ｈ化合物７はＲ3Ｊお
よび炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基を用いて、アセトン、N,
N-ジメチルホルムアミド(DMF)またはテトラヒドロフラン(THF)のような極性の非
プロトン性溶媒中でアルキル化されて、スルホンアミド８を提供する。化合物８
は、N-置換アミノ酸誘導体、５を用いて６の直接的反応を介して得ることもでき
る。８のカルボン酸への転換は、酸、塩基加水分解、または保護基Ｒ40の選択お
よび炭素−炭素三重結合の存在と矛盾しない他の方法により行われる。 スキーム２：
【００８９】
【化３９】
【００９０】 式２の化合物は、アミノ酸誘導体４から出発しなくても得ることができる。ス
キーム２Ａに示すように、式Iの化合物を式IIの化合物（Ｊはブロモまたはクロ
ロであり、ｎは０ないし３に等しく、そしてＲ''はフェニル、置換フェニルまた
はアリールチオである）と、エチルジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、ナトリウムジイソプロピルアミドのような酸スカベンジャーの存在
下で、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドの
ような溶媒中で、０゜〜100℃の温度で反応させて、化合物８と均等な式IIIの化
合物を与える。 スキーム２Ａ：
【００９１】
【化４０】
【００９２】 ヘテロアリールスルホンアミドを含む本発明の化合物１は、スキーム２Ｂに示
すように製造することができる。6-クロロピリジン-3-スルホニル クロライドは
対応するアミノ-ピリジンから得ることができる。適当なアミノ酸のこのピリジ
ルスルホニルクロライドを用いたスルホニル化で、6-クロロピリジンスルホンア
ミドを提供する。6-クロロピリジンスルホンアミドのクロロ置換基の所望のプロ
パルギルアルコール、アミンまたはチオールを用いた塩基が媒介する置換、同時
のエステル加水分解によりカルボン酸２を与える。次にスキーム１に記載したよ
うな酸から対応するヒドロキサム酸への転換で、ピリジルスルホンアミド１を与
える。 スキーム２Ｂ：
【００９３】
【化４１】
【００９４】 スルホニル化剤６の製造法は、スキーム３に示す。このようにスルホン酸塩９
（ここでZR50はヒドロキシ、チオールまたは置換アミノ部分である）は、アセチ
レン１０（ここでＪはハロゲン メシレート、トシラートまたはトリフラートの
ような適当な脱離基である）を用いてアルキル化して１１を与えることができる
。アセチレン１０は市販されており、または既知の化合物であり、あるいはそれ
らは当業者により既知の方法により合成され得る。スルホン酸塩１１は、塩化オ
キサリルあるいは置換基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6およびアセチレンと適合性がある他
の試薬との反応のような既知の方法により、対応するスルホニルクロライドまた
は他のスルホニル化剤６に転換することができる。あるいはジスルフィド１２は
、化合物１０との反応、続いてジスルフィド結合の還元によりジアセチレン１３
に転換し、既知の方法により６に転換することができる類似チオールを提供する
ことができる。フェノール、チオフェノール、アニリンまたは保護アニリン１４
の１０を用いたアルキル化により１５を与え、続いてクロロスルホン酸との反応
で塩化オキサリルまたは類似試薬を用いて容易に６に転換されるスルホン酸１６
を提供する。チオフェノール１７も、チオール基の保護、ＺＨのアルキル化（こ
こでＺはＯ、ＮまたはＳである）、そして硫黄の脱保護、続いてスルホン酸１６
への酸化を介して６に対する前駆体である。 スキーム３：
【００９５】
【化４２】
【００９６】 ８のリンを含む同族体は、スキーム４に示す類似の方法論を使用して製造する
ことができる。 スキーム４：
【００９７】
【化４３】
【００９８】 アセチレン側鎖は、スキーム５に示すようにアミノ酸側鎖のスルホニル化また
はリン酸化後に付けることもできる。このように、アミノ酸誘導体４および５は
化合物２０（ここでＺＲ50はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、チオール
またはアミンである）を用いてスルホニル化またはリン酸化することができ、そ
して必要ならばスキーム２のようにアルキル化して２１を与える。Ｒ50マスキン
グ基の除去により２２を与え、そして続いて生成したフェノール、チオールまた
はアミンを１０を用いてアルキル化して８を提供する。ＺＲ50がOHに等しい場合
、２２を与えるために脱保護工程は必要ではない。 スキーム５：
【００９９】
【化４４】
【０１００】 ８のプロパルギル アミン同族体は、アミノ酸誘導体４および／または５から
出発してスキーム６に示すように合成することができる。パラ−ニトロ アリー
ル化合物２３、例えば4-ニトロベンゼンスルホニルクロライドを用いたスルホニ
ル化またはリン酸化、続いてＲ3Ｊ（５について）を用いて、炭酸カリウムもし
くは水素化ナトリウムのような塩基を使用して、DMF中でアルキル化することに
より２４を提供する。水素および炭素担持パラジウム、塩化錫または他の既知の
方法を用いたニトロ部分の還元によりアニリン２５を与え、そして続いて１０を
用いたアルキル化により８を提供する。アニリン２５は、１０を用いたアルキル
化に先立ち誘導化し（２６）、そして次にアルキル化工程後に脱保護することが
できる。 スキーム６：
【０１０１】
【化４５】
【０１０２】 アセチレン誘導体８は、スキーム７に示すようにアミノ酸誘導体４および／ま
たは５からフルオロアリール２７を用いた反応により容易に製造できるフルオロ
化合物２８を介して得ることもできる。水素化ナトリウムのような塩基の存在下
で、マスクしたヒドロキシ、チオールまたはアミノ基（HZR70、ここでＲ70は適
当な保護基である）を用いて、DMFのような極性の非プロトン性溶媒中での２８
のフッ素の置換、続いて脱保護により２９を与え、これを次いで１０を用いてア
ルキル化することにより８を与える。２８から２９への転換（ここでＺは硫黄で
ある）は、Na2S、K2S、NaSHまたはKS(C=S)OEtを用いても行うことができるだろ
う。この置換の結果として得られたジスルフィドは、続いて酸化をトリフェニル
ホスフィンまたは同様な還元剤を使用して所望のチオールに還元することができ
る。２８のフッ素も極性の非プロトン性溶媒中で、プロパルギル性誘導体３０（
ここでＺはＯ、ＳまたはNHである）を用いて、水素化ナトリウムのような塩基の
存在下で置換し、８を直接与えることもできる。 スキーム７：
【０１０３】
【化４６】
【０１０４】 化合物８（ここでＺはメチレン基である）は、スキーム８に示すように３１を
介して得ることができる。３１の塩化炭化水素溶媒中でのN-ブロモスクシンイミ
ドを用いたベンジル性の臭化で臭化物３２を与える。これに続いて臭化物を適当
なプロピニルカプレートに置換してスルホンアミド８を提供する。 スキーム８：
【０１０５】
【化４７】
【０１０６】 本発明の化合物の固相合成法は、スキーム９およびスキーム１０に示す。スキ
ーム９では、Fmoc保護したアミノ酸または任意の適当なN-保護したアミノ酸を、
1,3-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(HOBT)のようなペプチドカップリング試薬をDMFのような極性の非プロトン性
溶媒中にて室温で使用することにより樹脂に結合させる。次いでDMFのような不
活性溶媒中で室温にてピペリジンのようなアミンはFmocマスキング部分を除去し
、そして生じた遊離アミン３３は、三級アミン塩基またはピリジンの存在下で化
合物６を用いてスルホニル化することができる。次いでカルボン酸２（Ｒ3＝Ｈ
）をTFAまたは他の強酸を用いて樹脂から離す。生成したカルボン酸は対応する
ヒドロキサム酸１（Ｒ3＝Ｈ）にスキーム１のように転換することができる。 スキーム９：
【０１０７】
【化４８】
【０１０８】 スキーム１０では、ヒドロキシルアミンが結合した樹脂を、既知の方法（Rick
ter,L.S;Desai,M.C.Tetrahedron Lett.1977,38,321)に従い構成し、そして適当
に保護したアミノ酸を樹脂に結合し、そしてスキーム９のように脱保護して３４
を与える。遊離アミンのスルホニル化に続いてR3Jおよび塩基（ここでＪはハロ
ゲン化スルホネートまたはトリフラートのような脱離基である）によるアルキル
化、あるいはミツノブプロトコールを介することができる。次いで樹脂からのヒ
ドロキサメートの開裂は、トリフルオロ酢酸のような強酸を使用して行い、１を
提供する。あるいはNH-スルホンアミドをアルキル化せずに樹脂から開裂し、NH-
スルホンアミド ヒドロキサム酸（１、Ｒ3＝Ｈ）を与える。 スキーム１０：
【０１０９】
【化４９】
【０１１０】 スキーム１１では、市販されているピペラジン-2-カルボン酸（３５）または
そのエステル（Demaine,D.A;Smith.S.;Barraclough,P,Synthesis 1992,1065;Ris
si,E.;Jucker,E.Helv.Chim.Acta 1962,45,2383)を、米国特許第5,753,653号明細
書およびSynthesis 1992,1065およびそこに引用されている参考文献に記載され
ているようにN-4位で優勢に官能化し、３６または３７を与えてもよい。N-1での
スルホニル化またはリン酸化、続いてスキーム２〜８に記載のような必要な官能
基の操作で、構造２の化合物（ここでＲ1およびＲ2はそれらが結合している原子
と一緒にピペラジン環を形成する）を提供する。化合物３６のt-ブチルカルバメ
ートは、N-1のスルホニル化またはリン酸化後に除去し、続いて種々の官能基を
用いてN-4で誘導化することができる。ヒドロキサム酸への転換はスキーム１に
示した通りである。 スキーム１１：
【０１１１】
【化５０】
【０１１２】 １のジアゼピンまたはジアゾシン同族体の合成のための中間体の製造を、スキ
ーム１２に記載する。エチル1,4-ジブロモブチレートのような２つの脱離基Ｊを
有するエステル誘導体３８を、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンのような保護
されたジアミン３９と、三級アミン塩基の存在下で、ベンゼンのような非極性溶
媒中で反応させて、７または８-員の環４０を提供することができる。水素およ
びパラジウム触媒を使用した４０の脱保護で環式ジアミン４１を与える。N-5で
の優勢な４１の官能化は、主に４２を提供する。次いで化合物４２はスルホニル
化され、続いて所望によりＲ17を除去し、そして続いてN-5のアルキル化、アシ
ル化またはスルホニル化を行う。次いで化合物１への転換は、スキーム１〜８に
従い行う。あるいはN-5アルキル化合物は、N-5 t-ブチルカルバメートをヒドロ
キサム酸段階まで持ち込み、続いてカルバメートの除去およびアルキルハライド
および三級アミン塩基を用いたヒドロキサム酸の存在下でアルキル化を行うこと
により調製できる。 スキーム１２：
【０１１３】
【化５１】
【０１１４】 化合物１のピペリジン、モルホリンおよびピペラジン誘導体は、スキーム１３
に従い得ることができる。アミノ−ケトン４３（ここでＱはＯ、ＳまたはNR17で
ある）は、保護基Ｒ10（ここでＲ10はベンジル、t-ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニルまたは他の適当なマスキング基である）の除去を受け、続い
て分子内還元アミノ化により環式イミン４４を与える。イミン４４はエーテル性
溶媒中で求核剤Ｒ15Ｍ（ここでＭはリチウム、マグネシウムハライドまたはセリ
ウムハライドである）と反応させて、飽和の６-員環４５を提供する。種々の保
護基がメタレーションの前にＲ15の官能基に必要であるかもしれない。次いで化
合物４５は、スキーム１〜８に従い構造１の化合物に転換することができる。 スキーム１３：
【０１１５】
【化５２】
【０１１６】 本発明のチオモルホリン、チアゼピンおよびチアゾシンは、スキーム１４に従
い構築することができる。1,3-ジブロモプロピオネートのような２つの脱離基Ｊ
を含有するエステル４６を、アミノ−チオールと反応させてチアゼピン４７を提
供することができ、これを次いでスキーム１〜８に従い構造１の化合物に転換す
ることができる。あるいはアミノ酸またはアミノ−エステル状態のシステインま
たはホモシステイン誘導体４８は、2-ブロモエタノールまたは3-ブロモ-1-プロ
パノールのようなアルキルハライドを用いてアルキル化して、遊離アミン基のス
ルホニル化またはリン酸化の後にアルコール４９（Ｒ＝ＯＨ）を与えることがで
きる。化合物４９の部分Ｒ90は、引き続き本発明の化合物１への転換のためのス
キーム２〜８に記載された方法と矛盾せず、そしてニトロ、フルオロ、メトキシ
、ヒドロキシおよび-ZCR4R5CCR6（ここでＺはＯ、NR17またはＳである）を含む
。アルコール−スルホンアミド４９は標準的なミツノブ条件を使用して閉環し、
チオモルホリンまたはチアゼピン５０を得、これをスキーム１〜８に従い構造１
の化合物に転換することができる。非環式中間体４９も、先立ってスルホンアミ
ドの窒素のアルキル化を行い、または行わずにエステル加水分解およびヒドロキ
サメート形成を介して所望のヒドロキサム酸４９Ａおよび４９Ｂに進めることが
できる。化合物４９のＲ部分は４９Ｂへの転換前に操作することができる。例え
ばＲがヒドロキシル基である時、-OH基の脱離基への転換、続いてアミンでの置
換、その後のエステル加水分解およびヒドロキサメート形成により化合物４９Ｂ
を与え、ここでＲは２級アミンである。 スキーム１４：
【０１１７】
【化５３】
【０１１８】 ジアゼピンまたはジアゾシンは、Bioorg. & Med.Chem.Lett.1998,8,2657に記
載されたスキーム１５に従い構築し、そしてスキーム１〜８に従い修飾して構造
１のジアゼピンを提供することができる。 スキーム１５：
【０１１９】
【化５４】
【０１２０】 本発明のモルホリン、オキサゼピンおよびオキサゾシンは、スキーム１６に示
すように製造する。セリン誘導体５１ａ（ｘ＝１）は、スルホニル化またはリン
酸化されて５１ｂを提供し、そして次いでアジリジン５１ｃに転換される。2-ブ
ロモエタノール、1,3-プロパンジオールまたは3-クロロ-1-プルパノールのよう
な二官能性アルコール種を用いたアジリジンの求核性の開環で、５２（ｎ＝０，
１）を提供し、これは分子内アルキル化またはミツノブ反応を介して閉環して５
３を形成する。化合物５３はスキーム１〜８に従い構造１の化合物に転換するこ
とができる。ホモセリン誘導体５１ａ（ｘ＝２）もスルホニル化して５１ｂを与
え、続いてＯ−アルキル化で５２を与え、必要に応じてスルホンアミド-NHを保
護し、そして続いて前記のように閉環して５３を与えることができる。あるいは
ホモセリン誘導体５１ｂは、Ｎ−アルキル化して５１ｄを提供し、続いて分子内
エーテル化により５３を提供することができる。 スキーム１６：
【０１２１】
【化５５】
【０１２２】 本発明のさらなる複素環式化合物の製造法を、スキーム１７および１８に示す
。アスパラギン酸誘導体はアスパラギン酸の直接的スルホニル化またはリン酸化
をにより５４を与え、続いてスキーム１７に示す官能基操作を行うことができる
。あるいは、イソニトリル５５のアルファ−ハロ エステル５６との縮合により
ジエステルを提供し、これは選択的に脱保護され、イソニトリルからアミン５８
への転換を伴う。次いで５８のスルホニル化またはリン酸化により５４を提供す
る。１級アミンと化合物５４のペプチドカップリングでカルボキサミド５９を与
え、これは1,3,5-トリオキサンを使用して環化して複素環６０を与えることがで
きる。６０の７および８−員環同族体は、適当な２級アミンをカルボン酸に５４
カップリングすることにより製造することができる（ここでアミン置換基の１つ
はアルコールまたは脱離基を持つ）。次いでミツノブ反応の分子内アルキル化に
より環式構造を提供する。化合物６０はスキーム１〜８に従い構造１の化合物に
転換することができる。 スキーム１７：
【０１２３】
【化５６】
【０１２４】 スキーム１８では、1,3-方向のスルホンアミドまたはホスフィン酸アミド窒素
を含む複素環式環を含む本発明の化合物の構築を記載する。ジアミン、アミノ−
アルコールまたはアミノ−チオールのような化合物６１は、スルホニル化または
リン酸化により６２を与える。次いで標準的条件下でピルベートまたはグリコキ
シレート基の付加により、複素環６３を形成する。化合物６３はスキーム１〜８
に従い構造１の化合物に転換することができる。 スキーム１８；
【０１２５】
【化５７】
【０１２６】 アミノ酸 D-4-ヒドロキシフェニルグリシンから誘導される本発明の化合物１
は、スキーム１９に示すように製造することができる。アミノ酸のエステル化、
続いてt-ブチルまたはフルオレニルメチルカルバメートとしてアミンを保護する
ことにより、化合物６４を与える。所望のアルコールを用いたミツノブ反応を介
してフェノールをアルキル化し、６５を与える。次いでHClまたは２級アミンを
それぞれ使用したt-ブチルまたはフルオレニルメチルカルバメートの開裂で、ア
ミノ−エステル６６を提供する。次いで化合物６６をスルホニル化してNH-スル
ホンアミド６７を与えることができる。この時点で、NH-スルホンアミドをアル
キル化するか、またはアミノ酸側鎖を操作することができる。次いでエステルの
加水分解、続いてヒドロキサム酸の転換で化合物１を提供する。 スキーム１９：
【０１２７】
【化５８】
【０１２８】 アミノ酸 D-4-ヒドロキシフェニルグリシンから誘導されるＮ−アルキルスル
ホンアミドは、D-4-ヒドロキシフェニルグリシンのエステルのスルホニル化を介
してスキーム２０に示すように製造して６８を与えることができる。Ｒ8は前記
定義の通りであるか、または当業者には既知の保護基である。フェノールのトリ
アルキルシリルまたは他の適当な保護基を用いた保護、続いて水素化ナトリウム
または炭酸カリウムの存在下でアルキルハライドを用いたＮ−アルキル化により
６９を提供する。次いでシリル保護基の除去およびミツノブまたは塩基−触媒化
アルキル化を介してマスクしていないフェノールの官能化で７０を提供する。エ
ステルの所望のヒドロキサム酸への転換により、本発明の化合物１を与える。 スキーム２０：
【０１２９】
【化５９】
【０１３０】 Ｒ1およびＲ3が一緒にチオモルホリン環を形成する本発明の化合物は、スキー
ム２に従い製造することができ、ここでチオモルホリン環はスキーム１４に従い
アミンのスルホニル化前に構築される。チオモルホリン環はスキーム２１に示す
ように、スルホニル化後に操作してもよい（D-ペニシラミンから誘導されるチオ
モルホリンについて示した）。このようにチオモルホリン７１のスルホニル化で
７２を与える。m-クロロ過安息香酸または適当な酸化剤を用いたチオエーテルの
酸化でジアステレオマーのスルホキシド７３の混合物を与える。無水酢酸中でス
ルホキシドのPummerer転位、引き続いて生成したアセテートの排除により７４を
与える。次いで７４のエステル加水分解、続いてヒドロキサメートの形成で７５
を与える。あるいは７２は対応するヒドロキサム酸７６に転換することができ、
これはm-クロロ過安息香酸または過酢酸を用いてそれぞれスルホキシドまたはス
ルホンに転換することができる。 スキーム２１：
【０１３１】
【化６０】
【０１３２】 スピロ−縮合チオモルホリンは、スキーム２２に示すように得ることができる
。水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、環式ケトン７８（Ｘ＝Ｓ、SO、SO
2、NR）のイソシアネート５５を用いた反応（スキーム１７）により、後処理後
にホルムアミド７９を与える。この反応において非環式ケトンを使用することに
より、他のジェミナルに二置換された2-置換チオモルホリンへの他の経路を提供
する。2-メルカプトエタノールの７９へのミハエル付加により、アルコール８０
を提供する。次いでこのホルムアミドの加水分解により、アミノ−エステル８１
を与える。８１のスルホニル化によりヒドロキシ−スルホンアミド８２を与え、
これはミツノブ条件下でチオモルホリンを環化して８３を提供することができる
。次いでエステル加水分解およびヒドロキサメート形成により８４を与える。 スキーム２２：
【０１３３】
【化６１】
【０１３４】 スキーム２３〜２６ではD-ペニシラミン誘導体から出発する本発明の6-置換チ
オモルホリンの製造を示す。すなわちスキーム２３ではD-ペニシラミンジスルフ
ィドまたは他のS-保護されたペニシラミンをエステル化およびスルホニル化して
８５を与える。臭化アリルを用いたスルホンアミドのアルキル化により８６を与
える。ジスルフィドの場合はトリブチルホスフィンを使用してチオールの脱保護
によりチオール−オレフィン８７を与え、これはベンゾイルプロキシドまたは他
のラジカル開始剤の存在下で環化し、6-メチル チオモルホリン８８の混合物を
与えることができる。塩基加水分解、続いてヒドロキサメート形成により、シス
-6-アルキル チオモルホリン８９を与える。 スキーム２３：
【０１３５】
【化６２】
【０１３６】 化合物８６のＲがt-ブチルエステルである場合、チオールの脱保護は分子内ミ
ハエル付加を介する環化に伴い起こり、6-置換基シス：3-置換基を含む主ジアス
テレオマー（〜10:1）として８８を与える。スキーム２４に示すように、８８の
ヨウ化リチウムエステル開裂で、一および二酸、９９および９１の混合物を提供
する。二酸９１は、ジヒドロキサム酸９２に転換することができる。一酸９０は
、O-ベンジル保護されたヒドロキサム酸９３に直接転換することができる。TFA
またはHClり用いたt-ブチルエステルの脱保護では、酸９４を与える。標準的な
ペプチドカップリング試薬（EDC、HOBT等)を使用して、アミンを用いたこの酸の
誘導化はアミド９５を形成し、続いてボロン トリス(トリフルオロアセテート）
およびTFAを用いたベンジル保護基の脱保護で化合物９６を提供する。あるいは
化合物８８のt-ブチルエステルは、TFAまたはHClにより選択的に開裂され、一酸
を与えることができる。この酸を種々のアミドに転換し、続いてC-3エステルの
開裂およびその対応するヒドロキサム酸、化合物９６へ転換することができる。
スキーム２４：
【０１３７】
【化６３】
【０１３８】 スキーム２５では、化合物８７（Ｒ＝Ｈ）を臭素の存在下で環化して９７をジ
アステレオマーの混合物として与える。９７の臭素は、種々の求核剤と置き換え
て９８を与え、続いてエステル加水分解およびヒドロキサメート形成により構造
９９の誘導体を与えることができる。９７をDMF中でアジ化ナトリウムと反応さ
せてアジド９８（Ｘ＝Ｎ3）の混合物を与える具体的な例について、アジトは還
元、そしてカルバモイル化されて分離可能なt-ブチルカルバメートの混合物、１
００ａおよび１００ｂを与える。酢酸エチル中でヨウ化リチウムを用いたエステ
ル開裂、続いてヒドロキサメート形成によりジアステレオマー１０１ａまたは１
０１ｂ（Ｒ＝BOC）のいずれかを与える。ヒドロキサメート段階でBOC保護基の除
去により、アミン１０１ａまたは１０１ｂ（Ｒ＝Ｈ）のいずれかを与える。ある
いは１００のBOC保護基を除去し、そして生成したアミンをアシル化、アルキル
化またはスルホニル化した後にヒドロキサメート形成を行う。この様式で、Ｒに
種々の官能基を持つ化合物１０１が得られる。 スキーム２５：
【０１３９】
【化６４】
【０１４０】 スキーム２６では、別のBOC-カルバメート１００ａの製造を示す。すなわち化
合物８８のTFAまたはHClを用いたt-ブチルエステルの選択的開裂により、酸１０
２を提供する。ジフェニルホスホリル アジド トリエチルアミンおよびt-ブタノ
ールを使用したこの酸のCurtius転位で、単一のジアステレオマーとしてBOC−カ
ルバメート１００ａを与える。ヨウ化メチルを用いた１００ａのC-3エステルの
開裂（Ｒ40＝Meについて）、続いて生成した酸のO-ベンジルヒドロキシルアミン
およびBOP-Clを使用したO-ベンジル保護されたヒドロキサム酸への転換で１０３
を与える。１０３のt-ブチル カルバメートの脱保護で、１級アミン１０４を提
供し、これはアルキル化、アシル化またはスルホニル化を介して誘導化し、続い
てヒドロキサメート保護基の除去により構造１０５の同族体を提供することがで
きる。 スキーム２６：
【０１４１】
【化６５】
【０１４２】 本発明の化合物は、出発アミノ酸誘導体４または５のスルホニル化またはリン
酸化後の任意の段階で、アセチレン側鎖上の置換基を修飾することにより製造す
ることもできる。ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒド、エステル、ケト
ン等の官能基は、標準的方法により操作して化合物１のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6 により定められる部分を形成することができる。有機合成の当業者は、この方法
の成功裏の使用は分子の他の部分に対する置換基の適合性に依存すると考えるだ
ろう。本明細書に記載する保護基および／または工程の順序の変化が必要である
かもしれない。
【０１４３】 スキーム２７は、アセチレン側鎖上に置換基を付けるために使用することがで
きる幾つかの経路を記載する。すなわち、選択的に保護されたプロパルギル性ア
ルコール１０８は、１０７を与えるためのジヒドロピランまたは他の適当なアル
コール保護基を用いた反応を介して既知の末端アルキン１０６から得ることがで
きる。n-ブチルリチウムを用いた１０７のメタレーション、続いてパラホルムア
ルデヒドを用いたアニオンのクエンチングで１０８を与える。アルコール１０８
のフェノール性カップリングパートナーは、その場でビス（トリメチルシリル）
アセトアミドを用いた4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロライドのシリル化、
そして次いでチオモルホリンおよび三級アミン塩基を加えることにより製造され
る。生成したスルホンアミドはメタノール中で脱シリル化されて１１０を与える
。ミツノブ条件を使用して１０８を用いて１１０をアルキル化して、プロパルギ
ル性エーテル１１１を提供する。メタノール中でピリジニウム パラ-トルエンス
ルホネートを用いた１１１のTHP保護基の除去により、対応するアルコールを与
え、これはスルホニル化または四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用い
た反応により脱離基に転換される。アジ化ナトリウムを用いた脱離基の転位、続
いて還元そしてアシル化、C-3エステルの加水分解、そしてヒドロキサメートの
形成により１１３を与える。あるいは１１１はカルボン酸に直接加水分解し、そ
してヒドロキサム酸１１４に転換することができる。この段階でTHP保護基を除
去してアルコール115を与える。アルコール１１５（ここでｎは１に等しい）は
、ミツノブ条件を使用して2-ブチン-1,4-ジオールを用いて１１０を直接アルキ
ル化することにより製造して、１１６を提供することができる。次いで化合物１
１６はアルコール１１２と同じ様式で１１３（ここでｎは１に等しい）に転換す
ることができる。化合物１１６は、１１６のアシル化、続いてC-3エステルの選
択的加水分解、ヒドロキサメートの形成、そして水酸化アンモニウムのような水
性塩基を用いて酢酸塩の開裂を介してヒドロキサム酸１１５に転換することがで
きる。類似の様式で、アルコール１１５のエステル誘導体およびアミド、スルホ
ンアミドおよび１１３のウレア誘導体を製造することができる。 スキーム２７：
【０１４４】
【化６６】
【０１４５】 構造１１６Ａ（化合物８と均等、ここでＲ6は水素である）の化合物の誘導化
に関して利用可能なさらなる方法は、スキーム２８に示す。末端アセチレン１１
６Ａのメタレーション、続いてアルデヒドまたはアルキルハライド、スルホネー
トまたはトリフラートの付加により誘導体１１７および１１８を提供する。１１
６Ａとホルムアルデヒドおよびアミンとの反応で、マンニッヒ付加生成物１１９
を提供する。１１９への臭化シアンの付加により、プロパルギル性臭化物１２０
を与え、これは種々の求核剤と置換し、例えばエーテル、チオエーテルおよびア
ミン、１２１を与える。１１６Ａのパラジウム触媒化カップリング反応で、アリ
ールまたはヘテロアリール アセチレン １２２を提供する。有機合成の当業者は
このような方法の成功裏の使用は、分子の他の部分に対する置換基の適合性に依
存すると考えるだろう。本明細書に記載する保護基および／または工程の順序の
変化が必要であるかもしれない。変更はこれまでに記載した。Ｒ6、Ｒ7およびＲ 8 はすでに定義した通りであり、そして当業者に既知の適当な保護基を含むこと
ができる。 スキーム２８：
【０１４６】
【化６７】
【０１４７】 以下の特別な実施例では本発明の代表的化合物の製造を具体的に説明する。出
発材料、中間体および試薬は、市販されているか、または有機合成の当業者によ
り標準的な文献手法に従い容易に製造することができる。
【０１４８】 実施例１ 4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 52.35g(0.225モル)の4-ヒドロキシベンゼンスルホネート ナトリウム塩溶液（
１リットルのイソプロパノールおよび225mLの1.0N水酸化ナトリウム溶液）中に
、59.96g(0.45モル)の1-ブロモ-2-ブチンを加えた。生成した混合物を70℃に15
時間加熱し、そして次いでイソプロパノールを真空にて蒸発により除去した。生
成した白色沈殿を濾過により集め、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、
そして真空下で乾燥させて56.0g（100％）のブチニルエーテルを白色固体として
与えた。
【０１４９】 実施例２ 4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライド 43.8mL(0.087モル)の２M 塩化オキサリル／ジクロロエタン溶液の０℃溶液（2
9mLのジクロロメタン中）に、6.77mL(0.087モル)のDMF、続いて7.24g(0.029モル
)の実施例１の生成物を滴下した。反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室
温に暖め、そして２日間撹拌した。次いで反応物を氷に注ぎ、そして150mLのヘ
キサンで抽出した。有機物を水そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾
過し、そして真空で濃縮して6.23g（88％）のスルホニル クロライドを黄色い固
体として提供した；融点 63〜65℃。EIマススペクトル：243.9（Ｍ+）。
【０１５０】 実施例３ ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼン 6.14g(0.023モル)のトリフェニルホスフィンの溶液（100mLのベンゼンおよび4
0mLのTHFに溶解）に、1.75mL(0.023モル)の2-ブチン-1-オールを加えた。５分後
、2.00（0.023モル)のフェノール(10mLのTHFに溶解）を反応物に加え、続いて3.
69mL(0.023モル)のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。生成した反応混
合物を室温で18時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:10）で溶出して、2.18
g（70％）のブチニルエーテルを透明な液体として提供した。EIマススペクトル
：146.0 MH+ 実施例４ 4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライド 0.146g(1.0ミリモル)の実施例３の生成物の溶液（アセトン／氷浴中の0.3mLの
ジクロロメタン中）に、Ｎ2下で0.073mL(1:1ミリモル)のクロロスルホン酸(0.3m
Lのジクロロメタン中)を滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、そして
反応物を室温で２時間撹拌した。次いで反応に0.113mL(1.3ミリモル)の塩化オキ
サリル、続いて0.015mLのDMFを滴下した。反応物を２時間、加熱還流し、そして
次いでヘキサンで希釈し、そして氷水に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で濃縮して0.130mg（53％）の所望の生
成物を明るい茶色の固体として提供した。
【０１５１】 実施例５ 2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 tert-ブチル エステル 1.00g(2.915ミリモル)のN-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-D-バリン tert
-ブチル エステル（J.Med.Chem.1997,40,2525)の溶液（10mLのDMF中)に、0.128g
（3.207ミリモル)の60％水素化ナトリウムを加えた。室温で30分後、0.45mL（7.
289ミリモル）のヨードメタンを加え、そして反応物を15時間撹拌した。次いで
反応混合物をエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥
させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:10）で溶出して、0.993g（95％）のN-メチ
ルスルホンアミドを無色の油として提供した。 エレクトロスプレーマススペク
トル：357.9 (M+H)+ 実施例６ (2R)-2-[(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 0.707g(1.980ミリモル)の実施例５の生成物の０℃溶液（50mLのジクロロメタ
ン中）に、9.4mL(9.395ミリモル)の1.0M ボロントリブロミド溶液(ジクロロメタ
ン中)を加えた。生成した混合物を０℃で0.5時間撹拌し、そして次いで室温に暖
め、そしてさらに４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注
ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。水性層を５％ HCl溶液で酸性化し、そし
てジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そ
して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エ
チル／ヘキサン（1:1）で溶出して、0.271g（48％）のフェノール-カルボン酸を
無色の油として提供した。エレクトロスプレーマススペクトル：287.9(M+H)+ 実施例７ (2R)-2-[(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 メチル エステル 0.240g(0.836ミリモル)の実施例６の生成物の溶液（5.0mLのDMF中）に、0.211
g(2.509ミリモル)の重炭酸ナトリウム、続いて0.104mL(1.672ミリモル)のヨード
メタンを加えた。生成した混合物を室温で４時間撹拌し、そして次いで水で希釈
し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.210g（83％）
のメチルエステルを無色の油として提供した。エレクトロスプレーマススペクト
ル：300.3(M-H)- 実施例８ 2-[(4-ブチ-2-イニル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 0.187g(0.714ミリモル)のトリフェニルホスフィン溶液（３mLのベンゼン中）
に、0.053mL(0.714ミリモル)の2-ブチン-1-オールをそのまま、続いて0.172g(0.
571ミリモル)の実施例７の生成物（1.0mLのTHFに溶解)を加えた。生成した反応
混合物に、0.112mL(0.714ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレートを加え、
そして反応物を室温で15時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:10）で溶出し
て、0.159g（79％）のブチニルエーテル-メチルエステルを提供した。
【０１５２】 0.159g(0.450ミリモルのブチニル エーテル-メチル エステル溶液(6.0mLのメ
タノール/THF(1:1)に溶解した）に、0.5mLの5.0N 水酸化ナトリウム溶液を加え
た。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで10％HCl溶液で酸性化し
、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過
し、そして真空下で濃縮して、0.138g（90％）のカルボン酸を白色固体として提
供した。マススペクトル：338.0(M-H)- 実施例９ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド 0.48mL(0.965ミリモル)の2.0M 塩化オキサリル溶液の０℃溶液（ジクロロメタ
ン中、4.1mLのジクロロメタンで希釈した）に、0.075mL(0.965ミリモル)のDMFを
加え、そして反応物を０℃で15分間撹拌した。0.109g(0.322ミリモル)の実施例
８のカルボン酸生成物溶液（１mLのDMFに溶解した）を反応に加え、そして生成
した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで1.0mLの水、４mLのTHFおよび1.
0mLの50％ヒドロキシルアミン水溶液の０℃混合物に注いだ。反応物を一晩で室
温とし、そして有機物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、５％HC
l溶液、水、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し
、そして真空下で濃縮して0.102g(89％)のヒドロキサム酸を白色固体として提供
した。エレクトロスプレー マススペクトル：354.9(M+H)+ 実施例１０ 2-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 メチル エステル 6.00g(0.051モル)のD,L-バリン溶液（380mLのTHF/水 1:1中）に、10.9mL(0.07
7モル)のトリエチルアミン、続いて9.94g(0.051モル)の4-フロオロベンゼンスル
ホニルクロライドを加え、そして生成した混合物を室温で15時間撹拌した。次い
でTHFを真空下で除去し、そして生成した溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機物を10％HCl溶液、そして水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして
真空下で濃縮して、4.8gのスルホンアミドを白色固体として提供した。
【０１５３】 4.8g(0.017モル)のスルホンアミド溶液(30mLのDMF中)に、14.5g(0.105モル)の
炭酸カリウム、続いて4.35mL(0.070モル)のヨードメタンを加えた。反応物を室
温で５時間撹拌し、そして次いで水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わ
せた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:10
）で溶出して、2.8g（53％）メチルエステルを無色の油として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル：303.9(M+H)+ 実施例１１ 2-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 2.7g(8.910ミリモル)の実施例１０の生成物の溶液（90mLのTHF/メタノール 1:
1中）に、45mLの1.0N 水酸化ナトリウム溶液を加え、そして反応物を室温で24時
間撹拌した。次いで反応混合物を10％HCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し
て、2.5g(97％)のカルボン酸を白色のロウ状固体として提供した。エレクトロス
プレー マススペクトル：287.9(M-H)- 実施例１２ 2-[(4-ブチ-2-イニル-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 3.17mL(0.042モル)の2-ブチン-1-オール溶液（60mLのDMF中）に、室温で1.70g
(0.040モル)の60％水素化ナトリウムを加えた。生成した混合物を0.5時間撹拌し
、そして2.45(8.478ミリモル)の実施例１１の生成物の溶液（20mLのDMFに溶解し
た）を反応に加えた。反応混合物を24時間、加熱還流し、室温に冷却し、そして
次いで10％ HCl溶液でpH２に酸性化した。１時間撹拌した後、生成した混合物を
水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ
、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけて酢酸エチル／ヘキサン（1:2）で溶出して、1.67g（58％）の所望のカルボ
ン酸生成物を実施例８の生成物と同一の白色固体として提供した。
【０１５４】 実施例１３ (4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸 エチル エステル 4.00g(0.029モル)のグリシン エチル エステル ヒドロクロライド溶液（40mL
のクロロホルムおよび7.0mLのピリジン中）に、5.58g(0.029モル)の4-フロオロ
ベンゼンスルホニルクロライドを加え、そして反応物を室温で15時間撹拌した。
次反応混合物を水そして５％ HCl溶液で洗浄し、そして有機物をMgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した白色固体をエーテル/ヘキサン(
1:1)で洗浄し、そして真空下で乾燥して4.72g（63％）スルホンアミドを白色固
体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：261.8(M+H)+ 実施例１４ [(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル−アミノ]-酢酸 エチル エステル 3.00g(0.011モル)の実施例１３の生成物の溶液（30mLのDMF中）に、4.76g(0.0
34モル)の炭酸カリウム、続いて1.43mL(0.023モル)のヨードメタンを加えた。反
応物を室温で５時間撹拌し、そして次いで水で希釈し、そしてエーテルで抽出し
た。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で
濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサ
ン（1:3）で溶出して、3.0g（95％）のN-メチルスルホンアミドを無色の油とし
て提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：275.9(M+H)+ 実施例１５ [(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル−アミノ]-酢酸 実施例１１の手順に従い、3.0g(0.011モル)の実施例１４の生成物で、2.32g(8
6％)のカルボン酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレー マススペク
トル：245.9(M-H)- 実施例１６ [(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル−アミノ]-酢酸 実施例１２の手順に従い、0.350g(1.417ミリモル)の実施例１５の生成物で、0
.164g(39％)のブチニルエーテル-カルボン酸を白色固体として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル：297.9(M+H)+ 実施例１７ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル−アミノ]- N-ヒドロキシ-アセトアミド 実施例９の手順に従い、0.139g(0.468ミリモル)の実施例１６の生成物で、0.1
18g(81％)のヒドロキサム酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレー マ
ススペクトル：312.9(M+H)+ 実施例１８ 2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチル-酪酸 0.250g(0.700ミリモル)の実施例５の生成物の溶液（1.0mLのジクロロメタン中
）に、0.5mLのトリフルオロ酢酸を加え、そして生成した混合物を室温で２時間
撹拌し、そして次に真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:3）から(1:1)の勾配で溶出して、0.211g（10
0％）のカルボン酸を無色の油として提供した。エレクトロスプレー マススペク
トル：300.0(M-H)- 実施例１９ N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル−アミノ]-3-メチル ブチルアミド 実施例９の手順に従い、0.179g(0.595ミリモル)の実施例１８の生成物で、0.1
56g(83％)のヒドロキサム酸を無色の油として提供した。エレクトロスプレー マ
ススペクトル：316.9(M+H)+ 実施例２０ (4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸 エチル エステル 1.00g(7.163ミリモル)のグリシン エチル エステル溶液（10mLのクロロホルム
および20mLのピリジン中）に、1.75g(7.163ミリモル)の4-ブチル-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニル クロライドを加え、そして反応物を室温で15時間撹拌し
た。反応混合物をエーテルで希釈し、そして有機物を５％HClそして水で洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した茶色い固体を
エーテルで洗浄して、0.96g（43％）のスルホンアミドを白色固体として提供し
た。エレクトロスプレー マススペクトル：311.8(M+H)+ 実施例２１ [(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-酢酸 エチル エステル 0.300g(0.965ミリモル)の実施例２０の生成物溶液（5.0mLのDMF中）に、0.419
g(3.038ミリモル)の炭酸カリウム、続いて0.166g(1.013ミリモル)の3-ピコリル
クロライド ヒドロクロライドを加えた。生成した混合物を15時間撹拌し、そし
て次いでエーテルそして水で希釈した。有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、そして真空下で濃縮して淡い黄色の固体を得た。固体をエーテル／ヘ
キサン（1:1）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、0.334g（86％）のN-ピコ
リルスルホンアミドを黄褐色の固体として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：402.9(M+H)+ 実施例２２ [(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-酢酸 0.282g(0.701ミリモル)の実施例２１の生成物溶液（7.0mLのTHF/メタノール(1
:1)中）に、3.5mLの1.0N 水酸化ナトリウム溶液を加え、そして反応物を室温で
一晩撹拌した。次いで反応物を５％ HCl溶液で中和し、そしてジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し
て0.216g(82％)のカルボン酸を淡い黄色の固体として得た。エレクトロスプレー
マススペクトル：375.0(M+H)+ 実施例２３ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド ヒドロクロライド 0.71mL(1.412ミリモル)の2.0M 塩化オキサリル溶液の０℃溶液（ジクロロメタ
ン中、6.2mLのジクロロメタンで希釈した）に、0.109mL(1.412ミリモル)のDMFを
加え、そして反応物を０℃で15分間撹拌した。0.176g(0.471ミリモル)の実施例
２２のカルボン酸生成物溶液（１mLのDMFに溶解した）を反応に加え、そして生
成した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで1.4mLの水、7.0mLのTHFおよ
び1.4mLの50％ヒドロキシルアミン水溶液の０℃混合物に注いだ。反応物を一晩
で室温に暖め、そして有機物を次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希
釈し、水そして飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そ
して真空下で濃縮して0.123g(67％)のヒドロキサム酸を白色固体として提供した
。
【０１５５】 0.119g(0.306ミリモル)のアミノ-ヒドロキサム酸溶液(5.0mLのジクロロメタン
および5.0mLのメタノールに溶解)に、0.61mL(0.61ミリモル)の1.0M HCl溶液(エ
ーテル中)を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで真空
下で濃縮した。残渣を1.0mLのジクロロメタンに溶解し、そして10mLのエーテル
を加えた。生成した沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して
、0.096g(74％)のアミノ-ヒドロキサム酸のヒドロクロライド塩を茶色い固体と
して提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：389.9(M+H)+ 実施例２４ (4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸 0.30g(0.965ミリモル)の実施例２０の生成物溶液（10mLのTHF/メタノール(1:1
)中）に、4.8mLの1.0N 水酸化ナトリウムを加え、そして反応物を室温で一晩撹
拌し、そして10％HCl溶液でpH２に酸性化した。生成した混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下
で濃縮して0.238g(83％)のスルホンアミドを白色固体として提供した。エレクト
ロスプレー マススペクトル：281.9(M-H)- 実施例２５ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ- アセトアミド 0.150g(0.505ミリモル)の実施例２４の生成物溶液（2.7mLのDMFに溶解した）
に、0.082g(0.606ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、
続いて0.129g(0.672ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ
ジイミドヒドロクロライド(EDC)を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌
し、そして次いで0.15mLの50％ヒドロキシルアミン水溶液を加えた。次いで反応
物を一晩撹拌し、そして次いで酢酸エチルで希釈した。有機物を５％HCl溶液、
水、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして次いでMgSO4で乾燥させ
、濾過し、そして真空下で濃縮して0.086g(54％)のヒドロキサム酸を白色固体と
して提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：298.9(M+H)+ 実施例２６ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル酪酸 0.500g(4.255ミリモル)のD,L-バリン溶液（40mLのTHF/水 1:1中）に、5.0mLの
トリエチルアミン、続いて1.144g(4.681ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベ
ンゼンスルホニルクロライドを加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を水そして５％HCl溶液で洗浄し、M
gSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。固体残渣をエーテル/ヘキ
サン（1:1）で洗浄して、0.383g(28％)のスルホンアミドを白色固体として提供
した。エレクトロスプレー マススペクトル：323.9(M-H)- 実施例２７ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3- メチル-ブチルアミド 実施例２５の手順に従い、0.189g(0.583ミリモル)の実施例２６の生成物で、0
.110g(56％)の所望のヒドロキサム酸を白色固体として提供した。エレクトロス
プレー マススペクトル：341.0(M+H)+ 実施例２８ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロピオン酸 エチル エステル 実施例２０の手順に従い、1.00g(6.51ミリモル)のD,L-アラニン エチルエステ
ル ヒドロクロライドを、1.75g(7.16ミリモル)の4-ブチル-2-イニルオキシ-ベン
ゼンスルホニルクロライドと反応させて、1.22g(58％)のスルホンアミドを白色
固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：325.9(M+H)+ 実施例２９ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロピオン酸 実施例２４の手順に従い、0.500g(1.538ミリモル)の実施例２８の生成物で、0
.457g(100％)のカルボン酸を黄褐色の固体として提供した。エレクトロスプレー
マススペクトル：295.9(M-H)- 実施例３０ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ- プロピオンアミド 実施例２５の手順に従い、0.410g(1.38ミリモル)の実施例２９の生成物で、0.
287g(67％)のヒドロキサム酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレー
マススペクトル：313.4(M+H)+ 実施例３１ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-プロピオン酸 エチル エステル 実施例２１の手順に従い、0.500g(1.538ミリモル)の実施例２８の生成物で、0
.461g(72％)のN-3-ピコリル スルホンアミドを淡い黄色の油として提供した。エ
レクトロスプレー マススペクトル：416.9(M+H)+ 実施例３２ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-プロピオン酸 実施例２２の手順に従い、0.419g(1.007ミリモル)の実施例３１の生成物で、0
.39g(1005)のカルボン酸を白色泡沫として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：388.9(M+H)+ 実施例３３ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド ヒドロクロライド 実施例２３の手順に従い、0.364g(0.938ミリモル)の実施例３２の生成物で、0
.149gのヒドロキサム酸 N-3-ピコリル ヒドロクロライド塩を明るい茶色い固体
として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：403.9(M+H)+ 実施例３４ 4-アミノ-2,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸エチルエステル 0.65g(6.31ミリモル)の2-アミノイソ酪酸、0.077gの4-ジメチルアミノピリジ
ンおよび7.4mLのトリエチルアミン溶液（20mLのTHFおよび20mLの水中)に、1.68g
(6.87ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライドを加え
、そして生成した混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希
釈し、そして５％ HCl溶液そして水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1）で溶出して、0.396g（20％）のスルホンアミドを白色固体
として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：309.9(M-H)- 実施例３５ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2- メチル-プロピオンアミド 実施例２５の手順に従い、0.359g(1.154ミリモル)の実施例３４の生成物で、0
.193g（51％）のヒドロキサム酸を透明ガラスとして提供した。エレクトロスプ
レー マススペクトル：327.3(M+H)+ 実施例３６ (3S)-4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン- 3-カルボン酸 1.00g(3.155ミリモル)の3-(S)-ジメチルテキシルシリル-2,2-ジメチル-テトラ
ヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレート（PCTの国際公開第9720824号明細
書に記載されているように製造）の０℃溶液（20mLのジクロロメタン中）に、0.
693mL(6.85ミリモル)の4-メチルモルホリン、続いて0.606g(3,114ミリモル)の4-
フルオロベンゼンスルホニルクロライドを加えた。反応物を室温に暖め、そして
一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、そして有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾
燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残渣を20mLのメタノールに溶解し、そ
して溶液を１時間、加熱還流し、そして真空下で濃縮した。次いで残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で溶出して、0
.385g（40％）のスルホンアミドを白色泡沫として提供した。エレクトロスプレ
ーマススペクトル：331.8(M-H)- 実施例３７ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル- チオモルホリン-3-カルボン酸 4-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン- 3-カルボン酸 3.07mL(0.041モル)の2-ブチン-1-オール溶液（75mLのDMF中）に、室温で1.64g
(0.041モル)の60％水素化ナトリウムを加えた。生成した混合物を0.5時間撹拌し
、そして2.50(8.197ミリモル)の実施例３６の生成物の溶液（10mLのDMFに溶解し
た）を反応に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、そして次いで10％ HCl溶
液でpH２に酸性化し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾
燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で溶出して、1.2g（42％）のブチニ
ル エーテル-カルボン酸生成物を黄褐色の固体として提供した(エレクトロスプ
レー マススペクトル：383.9(M+H)+)、および0.947gのフェノール-カルボン酸を
淡い黄色の油として提供した(エレクトロスプレーマススペクトル：329.9(M-H)-
)。
【０１５６】 あるいは、4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チ
オモルホリン-3-カルボン酸は、実施例３６の手順に従いスルホニル化剤として4
-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライドを使用して、31％の収率
で製造することができる。
【０１５７】 実施例３８ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル- チオモルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド 0.75mL(1.504ミリモル)の2.0M 塩化オキサリル溶液の０℃溶液（ジクロロメタ
ン中、6.4mLのジクロロメタンで希釈した）に、0.116mL(1.504ミリモル)のDMFを
加え、そして反応物を０℃で15分間撹拌した。0.176g(0.501ミリモル)の実施例
３７のブチニルエーテル−カルボン酸生成物溶液（１mLのDMFに溶解した）を反
応に加え、そして生成した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで1.5mLの
水、7.4mLのTHFおよび1.5mLの50％ヒドロキシルアミン水溶液の０℃混合物に注
いだ。反応物を一晩で室温に暖め、そして次いで有機物を真空下で濃縮した。残
渣を酢酸エチルで希釈し、５％HCl溶液、水、そして飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して0.168g(91％)のヒド
ロキサム酸を黄褐色の固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクト
ル：398.9(M+H)+ 実施例３９ 4-(4-ヘプチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル- チオモルホリン-3-カルボン酸 実施例３７の手順に従い、0.350g(1.051ミリモル)の実施例３６の生成物およ
び0.730mL(5.738ミリモル)の2-ヘプチン-1-オールで、0.306g（63％）のヘプチ
ニル エーテル-カルボン酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレー マ
ススペクトル：424.0(M-H)- 実施例４０ 4-(4-ヘプチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル- チオモルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド 実施例３８の手順に従い、0.257g(0.605ミリモル)の実施例３９の生成物で、0
.214g（80％）のヒドロキサム酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレ
ー マススペクトル：440.9(M+H)+ 実施例４１ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ- イソキノリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド 2.00g(9.359ミリモル)の1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリン-カルボン酸ヒ
ドロタロライド溶液（70mLのTHF/水(1:1)中)に、10.0mLのトリエチルアミン、続
いて2.30g(9.407ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロラ
イドを加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチ
ルで希釈し、そして有機層を水および５％HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、
濾過し、そして真空下で濃縮した。固体残渣をエーテル／ヘキサン（1:1）で洗
浄して2.73g(76％)のスルホンアミドを淡い黄色の固体として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル：385.9(M+H)+ 実施例３８の手順に従い、0.736g(1.912ミリモル)のスルホンアミドで、0.503
g（66％）のヒドロキサム酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレー マ
ススペクトル：400.9(M+H)+ 実施例４２ メチル 3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシベンゼンスルホニルアミノ)プロピオネート
#33,315の場合の参考例１３： 3-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)プロピオン酸 メチル エステル ０℃に冷却した5.0g(32.14ミリモル)のD,L-セリン メチル エステルおよび15.
7mL(0.012モル)のトリエチルアミン溶液（100mLのジクロロメタン中）に、6.64g
(32.14ミリモル)の4-メトキシベンゼンスルホニル クロライドを加えた。混合物
をアルゴン下で室温にて２日間撹拌した。混合物を100mLのジクロロメタンで希
釈し、そして次いで各々60mLの水、２N クエン酸およびブラインで洗浄し、そし
てNa2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、酢酸エチルから結晶化して5.
0g(54％)の生成物を白色結晶として与える固体を得た、融点92〜94℃。 Ｃ11Ｈ15ＮＯ6Ｓに関する分析： 理論値：Ｃ,45.7；Ｈ,5.2；Ｎ,4.8；Ｓ,11.1； 測定値：Ｃ,45.6；Ｈ,5.2；Ｎ,4.8；Ｓ,11.1； 実施例４３ 2-[(3-クロロ-プロピル)-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)アミノ]-3- ヒドロキシ-プロピオン酸 メチル エステル および 2-[(3-クロロ-プロピル)-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)アミノ]- アクリル酸 メチル エステル 0.25g(0.865ミリモル)の実施例４２のスルホンアミド溶液（4.5mLのDMF中）に
、0.042g(1.038ミリモル)の60％水素化ナトリウムを加えた。生成した混合物を
室温にて30分間撹拌し、そして0.26mL(2.595ミリモル)の1,3-ジブロモプロパン
を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。
【０１５８】 反応混合物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機物を水、
そしてブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃
縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン
（1:1）で溶出して、0.148g（47％）のクロロ-アルコールおよび0.049g(16％)の
アクリル酸メチル エステルを与えた。エレクトロスプレー マススペクトル：38
2.9(M+MH4 +)クロロ−アルコール;348.1(M+H)+アクリル酸メチル エステル 実施例４４ 2-[(3-クロロ-プロピル)-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)アミノ]- アクリル酸 メチル エステル 1.213g(3.319ミリモル)の実施例４３のクロロ−アルコール生成物の溶液（60m
Lのジクロロメタン中）に、2.31mL(16.59ミリモル)のトリエチルアミン、続いて
0.31mL(3.982ミリモル)のメタンスルホニルクロライドを加えた。生成した混合
物を室温にて１時間撹拌し、そしてさらに0.31mL(3.982ミリモル)のメタンスル
ホニルクロライドを次いで加え、そして反応物を一晩撹拌した。
【０１５９】 反応物をエーテルで希釈し、２N クエン酸溶液、水そしてブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で溶出して、0.989g（86
％）のクロロ-オレフィンを与えた。エレクトロスプレー マススペクトル：348.
1(M+H)+ 実施例４５ 4-ベンジル-1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-[1,4]ジアゼパン-2- カルボン酸 メチル エステル 0.910g(0.2619ミリモル)の実施例４４の生成物溶液（30mLのDMF中）に、0.432
g(0.2881ミリモル)のヨウ化ナトリウムを加えた。反応物を室温にて30分間撹拌
し、そして0.590mL(5.499ミリモル)のベンジルアミンおよび0.96mL(5.499ミリモ
ル)のジイソプロピルエチルアミンをを加え、そして生成した混合物を89度に３
時間加熱し、そして次いで室温に冷却した。
【０１６０】 反応物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、そして10％HCl溶液で抽出した。合
わせた酸抽出物を、次いで１N NaOH溶液で塩基性とし、そしてエーテルで抽出し
た。エーテル層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で溶出
して、0.835g（76％）のジアゼパンを得た。エレクトロスプレー マススペクト
ル：418.9(M+H)+ 実施例４６ 1-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-[1,4]ジアゼパン-2-カルボン酸 メチル エステル 11.0g(0.026モル)の実施例４５の生成物溶液（50mLのエタノール中）に、4.40
gの炭素担持20％ 水酸化パラジウム(Pearlmanの触媒)を加え、そして生成した懸
濁液を室温で44psiの水素下にて４時間、Parr反応槽中で振盪した。反応混合物
はCeliteを通して濾過し、そしてフィルターケーキを100mLのメタノールで洗浄
した。濾液を真空下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した油
は次の工程で使用するのに十分な純度であった。エレクトロスプレー マススペ
クトル：328.9(M+H)+ 実施例４７ 4-ベンゾイル-1-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-[1,4]ジアゼパン-2- カルボン酸 メチル エステル 2.576g(7.854ミリモル)の実施例４６の生成物溶液（60mLのジクロロメタン中
）に、3.28ml(0.024モル)のトリエチルアミン、続いて2.74mL(0.024モル)のベン
ゾイルクロライドを加え、そして生成した混合物を室温で18時間撹拌した。次い
で反応混合物をエーテルで希釈し、そして５％クエン酸溶液、水、そして飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真
空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／
ヘキサン（2:1）で溶出して、2.35g（69％）のカルボキサミド−エステルを無色
の油として提供した。
【０１６１】 1.88g(4.352ミリモル)のカルボキサミド−エステルの０℃溶液（100mLのジク
ロロメタン中)に、17.4mL(17.4ミリモル)の1.0M ボロン トリブロミド溶液(ジク
ロロメタン中)を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナト
リウムの氷冷溶液に注いだ。生成した混合物をジクロロメタンで抽出し、そして
合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して0.645g(35
％）のフェノールを白色泡沫として提供した。エレクトロスプレー マススペク
トル：419.0(M+H)+ 実施例４８ 4-ベンゾイル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)- [1,4]ジアゼパン-2-カルボン酸 0.096g(0.368ミリモル)のトリフェニルホスフィン溶液（３mLのベンゼン中）
に、0.028mL(0.368ミリモル)の2-ブチン-1-オールをそのままで、続いて0.123g(
0.294ミリモル)の実施例４７のフェノール生成物溶液(1.0mLのTHFに溶解)を加え
た。生成した混合物に、0.058mL(0.368ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレ
ートを加え、そして反応物を室温で15時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:
1）で溶出して、ブチニル−エーテル−メチル エステルを提供した。
【０１６２】 このメチル エステルを6.0mLのTHF/メタノール(1:1)に溶解し、そして1.5mLの
１N 水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応物を室温で一晩拌し、そして次いTHF/
メタノールを真空下で除去した。残渣を１N 水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そ
してエーテル、酢酸エチルそしてジクロロメタンで洗浄した。水性層を10％HCl
溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出し、そしてこれら抽出物をMgSO4
で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して0.093g(70％）のブチニル エーテ
ル−カルボン酸を無色の油として提供した。エレクトロスプレー マススペクト
ル：457.0(M+H)+ 実施例４９ 4-ベンゾイル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)- [1,4]ジアゼパン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例３８の手順に従い、0.108g(0.238ミリモル)の実施例４８の生成物で、0
.067g（60％）のヒドロキサム酸を白色泡沫として提供した。エレクトロスプレ
ー マススペクトル：472.0(M+H)+ 実施例５０ ピペラジン-1,3-カルボン酸 1-tert-ブチル エステル 3-エチル エステル 1.00g(6.329ミリモル)のエチル ピペラジン-2-カルボキシレート［Rissi,E.;J
ucker,E.Helv.Chim.Acta 1962,45,2383]の溶液（25mLのクロロホルム中)に、1.6
6g(7.595ミリモル)のジ-t-ブチル ジカルボネート、続いて0.168gの4-ジメチル
アミノピリジンを加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、そして次いで真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶出し
て、1.63g(100％)のt-ブチルカルバメートを無色の油として提供した。エレクト
ロスプレー マススペクトル：258.9(M+H)+ 実施例５１ 4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1- tert-ブチル エステル 3-エチル エステル 1.35g(5.233ミリモル)の実施例５０の生成物溶液（20mLのクロロホルムおよび
1.5mLのピリジン中）に、1.02g(5.233ミリモル)の4-フルオロベンゼンスルホニ
ル クロライドを加え、そして生成物した混合物を室温で一晩撹拌した。クロロ
ホルムを真空下で除去し、そして残渣をエーテルで希釈し、そして水、５％HCl
溶液、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして次いでMgSO4で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサン(1:1)でトリ
チュレートし、そして固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて1.50g(
69％）のスルホンアミドを白色固体として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：416.9(M+H)+ 実施例５２ 1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 エチル エステル 0.75g(1.803ミリモル)の実施例５１の生成物溶液（５mLのジクロロメタン中）
に、2.0mLのトリフルオロ酢酸を加え、そして生成物した混合物を室温で２時間
撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をエーテルで希釈した。有
機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして
真空下で濃縮して0.515g(90％)のアミンを次の工程で使用するために十分な純度
の無色の油として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：316.9(M+H)+ 実施例５３ 1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン-2- カルボン酸 エチル エステル 0.469g(1.484ミリモル)の実施例５２の生成物溶液（10mLのDMFに溶解）に、0.
614g(4.452ミリモル)の炭酸カリウム、続いて0.092mL(1.484ミリモル)のヨード
メタンを加え、そして生成物した混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を
エーテルで希釈し、そして水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、
そして真空下で濃縮して0.446g(91％)のN-メチル アミンを無色の油として提供
した。エレクトロスプレー マススペクトル：330.9(M+H)+ 実施例５４ 1-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン-2-カルボン酸 0.390(1.182ミリモル)の実施例５３の生成物溶液（12mLのメタノール/THF(1:1
)に溶解）に、5.9ミリモルの1.0N 水酸化ナトリウム溶液を加え、そして生成物
した混合物を室温で15時間撹拌した。次いで反応物を５％HClでpH６とし、そし
てジクロロメタンで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空
下で濃縮して0.265g(74％)のカルボン酸を淡い黄色の固体として提供した。エレ
クトロスプレー マススペクトル：302.9(M+H)+ 実施例５５ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン-2- カルボン酸 0.302mL(4.04ミリモル)の2-ブチン-1-オール溶液（5.5mLのDMF中）に、室温で
0.162g(4.04ミリモル)の60％水素化ナトリウムを加えた。生成した混合物を0.5
時間撹拌し、そして次いで0.244g(0.808ミリモル)の実施例５４の生成物溶液（2
.0mLのDMFに溶解)を反応に加えた。次いで反応混合物を室温で３時間撹拌し、そ
して次いで５％HClで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。次いで合わせ
た有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出して0.118g(42％)の所望の
ブチニル エーテル−カルボン酸生成物を黄褐色の固体として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル：352.9(M+H)+ 実施例５６ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン-2- カルボン酸 ヒドロキシアミド ヒドロクロライド 実施例３８の手順に従い、0.095g(0.270ミリモル)の実施例５５の生成物で、0
.080g（81％）のアミノ-ヒドロキサム酸を提供した。
【０１６３】 0.070g(0.191ミリモル)のアミノ-ヒドロキサム酸溶液（2.0mLのジクロロメタ
ンに溶解）に、0.38mL(0.38ミリモル)の1.0M HCl溶液(エーテル中)を加えた。生
成した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いでエーテルで希釈した。沈殿を
濾過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、0.064g(83％)のアミノ-
ヒドロキサム酸のヒドロクロライド塩を黄褐色の固体として提供した。エレクト
ロスプレー マススペクトル：367.9(M+H)+ 実施例５７ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3- ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 3-エチル エステル 実施例５１の手順に従い、1.55g(5.99ミリモル)の実施例５０の生成物および1
.61g(6.59ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライド
で、1.96g（72％）のスルホンアミドを白色固体として提供した。エレクトロス
プレー マススペクトル：467.0(M+H)+ 実施例５８ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモ イル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル 実施例５４の手順に従い、0.400g(0.858ミリモル)の実施例５７の生成物で、0
.376g（100％）のカルボン酸を透明ガラスとして提供した。
【０１６４】 実施例２５の手順に従い、0.472g(1.078ミリモル)のカルボン酸で、0.342g（
70％）のヒドロキサム酸を白色泡沫として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：454.0(M+H)+ 実施例５９ 4-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3- カルボン酸 メチル エステル 0.919g(2.776ミリモル)の4-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチ
ル-チオモルホリン-3-カルボン酸の溶液（20mLのDMF中）に、0.764g(9.099ミリ
モル)の重炭酸ナトリウムおよび0.19mL(3.03ミリモル)のヨードメタンを加えた
。生成した混合物を室温で５時間撹拌し、そして次いでエーテルで希釈し、そし
て水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して、0.743g（78
％）のメチルエステルを淡い黄色の固体として提供した。エレクトロスプレー
マススペクトル：345.8(M+H)+ 実施例６０ 2,2-ジメチル-4-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブチ-2- イニルオキシ]-ベンゼンスルホニル}-チオモルホリン-3- カルボン酸メチル エステル 0.633g(2.415ミリモル)のトリフェニルホスフィン溶液（10mLのベンゼン/THF
(3:1)中）に、0.410g(2.415ミリモル)の4-テトラヒドロピラン-2-ブチン-1.4-ジ
オール、続いて0.38mL(2.415ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレートおよ
び0.696g(2.017ミリモル)の実施例５９の生成物を加えた。生成した反応混合物
を室温で24時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて酢酸エチル／ヘキサン（1:10）で溶出して、0.56g（5
6％）のブチニルエーテルを無色の油として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：497.9(M+H)+ 実施例６１ 4-[4-(4-ヒドロキシ-ブチ-2-イニルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,2- ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド 0.413g(0.831ミリモル)の実施例６０の生成物溶液（10mLのメタノール/THF (1
:1)中）に、4.2mL(4.20ミリモル)の1.0N 水酸化ナトリウム溶液を加え、そして
生成した混合物を５時間、加熱還流し、そして真空下で濃縮した。残渣を水で希
釈し、５％ HCl溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して、0.335g（84％）のカル
ボン酸を無色の油として提供した。
【０１６５】 0.270g(0.559ミリモル)のカルボン酸溶液(3.0mLのDMFに溶解)に、0.091g(0.67
1ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)、続いて0.143g(0.7
43ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロ
クロライド(EDC)を加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次い
で0.17mLの50％ ヒドロキシルアミン水溶液を加えた。反応物を一晩撹拌し、そ
して次いで酢酸エチルで希釈した。有機物を５％ HCl溶液、水そして飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、そして次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空
で濃縮した。
【０１６６】 残渣を10mLのメタノールに溶解し、そして20mgのピリジニウムp-トルエンスル
ホネートを加え、そして混合物を18時間、加熱還流した。室温に冷却した後、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機物を５％ HCl溶液、水そして飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。次いで有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そ
して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて酢酸エチ
ル／ヘキサン（4:1）で溶出して、0.073g（32％）のヒドロキサム酸アルコール
を淡い黄色の固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：414.9
(M+H)+ 実施例６２Ａ [(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-酢酸 エチル エステル 1.00g(6.51ミリモル)のサルコシン エチル エステル ヒドロクロライドの溶液
（10mLのクロロホルム中）に、2.0mLのピリジン、続いて1.25g(6.51ミリモル)の
4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロライドを加えた。反応物を室温で15時間、
撹拌、そして次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、５％ HCl溶
液そして水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して、1.47g
（83％）のスルホンアミド−フェノールを白色固体として提供した。エレクトロ
スプレー マススペクトル：273.8(M+H)+ 実施例６２Ｂ L-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ- プロピオンアミド 工程Ａ：N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-L-アラニンのヒドロキシルア
ミン樹脂へのカップリング 4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％-ジ
ビニルベンゼン)-樹脂1(0.9g、1.1ミリ当量/g)を、空のSPEカラム（Jones Chrom
atography,USA,Inc.Part # 120-1024-H)に置き、そしてDMF(４mL）に懸濁した。 N -(9-フルオレニルメトキシ-カルボニル)-L-アラニン(560mg、2.0当量)HOBt(730
mg、6.0当量)およびDIC(454μL、4.0当量)を加えた。反応物を室温で２〜16時間
、軌道シェーカーで振盪した。反応物を濾過し、そしてDMF（３×20mL）で洗浄
した。樹脂のサンプルを取り出し、そしてKaiser試験に供した。試験で遊離アミ
ンの存在が示されれば（樹脂は青くなる）、上記に記載のカップリングを繰り返
すか、そうでなければ樹脂をDCM(3×20mL)、MeOH(2×20mL)そしてDCM(2×20mL)
で洗浄した。（洗浄には溶媒の添加、そして１〜５分間の窒素通気または軌道シ
ェーカー上で振盪のいずれかによる撹拌、次いて真空下での濾過から成った）。
樹脂を室温にて真空下で乾燥させた。 工程Ｂ：N-(9-フルオレニルメトキシ-カルボニル)保護基の除去 工程Ａで調製したN-(9-フルオレニルメトキシ-カルボニル)アミノ ヒドロキサ
メート樹脂(0.9g)を、20％ピペリジン（4mLのDMF中)に懸濁した。反応物を室温
で15分間振盪し、次いで樹脂を濾過し、そしてDMF（1×4mL）で洗浄し、脱保護
を30分間繰り返した。反応物を濾過し、そしてDMF（2×2mL）、MeOH（2×2mL）
そしてDCM（2×2mL）で洗浄した。樹脂を室温にて真空下で乾燥させた。 工程Ｃ：スルホンアミドの形成 工程Ｂで調製したアミノヒドロキサメート樹脂（0.9g）をDCM（3.0mL)に懸濁
し、そしてピリジン(142μL、2.0当量)および4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼン
スルホニル クロライド（220mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で12〜24
時間、軌道シェーカー上で振盪した。反応物を濾過し、そしてDCM（2×2mL）、D
MF（2×2mL）、MeOH（2×2mL）そしてDCM（2×2mL）で洗浄した。樹脂を室温に
て真空下で乾燥させた。 工程Ｄ：4-ブチ-2-イニルオキシベンゼンスルホニル アミノ ヒドロキサメート
の樹脂からの開裂 工程Ｃで調製した4-ブチ-2-イニルオキシベンゼンスルホニル アミノ ヒドロ
キサメート樹脂（300mg）をDCM（1.0mL）に溶解し、そしてTFA（1.0mL）を加え
た。反応物を室温で１時間振盪した。反応物を濾過し、そして樹脂をDCM（2×1m
L）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、そしてSavant SpeedVac Plusで濃
縮乾固した。MeOH（1mL）を加え、そして混合物を濃縮した。
【０１６７】 粗生成物を以下の条件下で逆相HPLCにより精製した： カラム：ODS-AM、20mm×50mm、５μm粒子サイズ（YMC社、ウィルミントン、ノー
スカロライナ州）。 溶媒勾配：16分間にわたり水(0.05％ TFA)中の５〜95％アセトニトリル（0.05％
TFA）。 流速：22.5mL/分 L-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-プロ
ピオンアミド(22.5mg、24％）は、3.59分のHPLC保持時間2およびMS3 313(M+H)で
あった。
【０１６８】 表１に示すヒドロキサム酸化合物は、実施例６２Ｂの手順に従い、出発材料と
して以下のFmoc保護アミノ酸を使用して合成する。
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
【表３】
【０１７２】
【表４】
【０１７３】2 LC条件：ヒューレット パッカード(Hewlett Packard) 1100；YMC ODS-A 4.6mm
×50mm 5u カラム、23℃で；10μL注入；溶媒Ａ：0.05％ TFA/水；溶媒Ｂ：0.05
％ TFA/アセトニトリル；勾配：時間０:98％ Ａ；１分:98％ Ａ；７分:10％Ａ；
８分：10％Ａ；8.9分:98％Ａ；ポストタイム１分。流速 2.5mL/分；検出:220お
よび254nm DAD。3 MS条件：API−エレクトロスプレー4 アミノ酸とは分子のアミノ酸部分を称し、例えば実施例６２Ｂにおいて、アミ
ノ酸はD-Alaである。
【０１７４】
【化６８】
【０１７５】 実施例６２Ｂ
【０１７６】
【表５】
【０１７７】 実施例１０５ (2R,3S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-3-メチルペンタンアミド 実施例２６の手順に従い、0.5g(3.811ミリモル)のD-イソロイシンおよび1.025
g(4.192ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライドで
、0.378gのNH-スルホンアミド カルボン酸を白色固体として提供した。エレクト
ロスプレー マススペクトル：338.2(M-H)- 実施例２５の手順に従い、0.345g(1.018ミリモル)のカルボン酸で、0.191gの
ヒドロキサム酸、(2R,3S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
ミノ)-N-ヒドロキシ-3-メチルペンタンアミドを白色固体として提供した。エレ
クトロスプレー マススペクトル：355.2(M+H)+ 実施例１０６ (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミド 実施例２６の手順に従い、0.422g(3.216ミリモル)のD-tert-ロイシンおよび0.
865g(3.538ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライド
で、0.532gのNH-スルホンアミド カルボン酸を白色固体として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル：338.3(M-H)- 実施例２５の手順に従い、0.472g(1.392ミリモル)のカルボン酸で、0.131gの
ヒドロキサム酸、(2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ
)-N-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタンアミドを白色固体として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル：355.2(M+H)+ 実施例１０７ (2S)-2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-プロピオンアミド 実施例２０の手順に従い、0.500g(3.58ミリモル)のD-アラニン メチル エステ
ル ヒドロクロライドおよび0.877g(3.58ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベ
ンゼンスルホニル クロライドで、0.532gのNH-スルホンアミド エステル、(2R)-
2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロピオン酸 メチル
エステルを白色固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：312
.1(M+H)+ 実施例２１の手順に従い、0.30g(0.971ミリモル)の(2R)-2-(4-ブチ-2-イニル
オキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-プロピオン酸 メチル エステルで、0.31gの
(2R)-2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-プロピ
オン酸 メチル エステルを無色の油として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：326.2(M+H)+ 0.273g(0.840ミリモル)の(2R)-2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸 メチル エステル溶液(6mLのTHF/メタノール(
1/1)中)に、0.123g(2.94ミリモル)の水酸化リチウム１水和物を加え、そして生
成した溶液を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を５％HCl溶液で酸性化し、
そしてクロロホルムで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、
そして真空下で濃縮して0.256gの2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸を白色固体として提供した。エレクトロスプ
レー マススペクトル：310.2(M-H)- 実施例２５の手順に従い、0.220g(0.707ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸で、0.172gの(2S)-2-[(4
-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-プ
ロピオンアミドを白色固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクト
ル：327.2(M+H)+ 実施例１０８ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド 実施例２０の手順に従い、1.500g(8.95ミリモル)のD.L-バリン メチル エステ
ル ヒドロクロライドおよび2.19g(8.95ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベン
ゼンスルホニル クロライドで、2.15gのNH-スルホンアミド エステル、2-(4-ブ
チ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸 メチル エステ
ルを白色固体として提供した。
【０１７８】 実施例５の手順に従い、0.350g(1.032ミリモル)の2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-
ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸 メチル エステルおよび0.25mL(3.09
7ミリモル)のヨードエタンで、0.334gの2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンス
ルホニル)-エチル-アミノ]-メチル 酪酸 メチル エステルを白色固体として提供
した。エレクトロスプレー マススペクトル：368.4(M+H)+ 実施例１１の手順に従い、0.304g(0.828ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-3-メチル 酪酸 メチル エステルで、0
.273gの2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-3-メ
チル-酪酸を白色固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：35
2.2(M-H)- 実施例９の手順に従い、0.232g(0.657ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ
-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-3-メチル酪酸で、0.235gの2-[(4-ブチ-2
-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブ
チルアミドをオフホワイト色の固体として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：369.3(M+H)+ 実施例１０９ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2-プロピニル)アミノ]- N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例１０８の手順に従い、D,L-バリン メチル エステル ヒドロクロライド
およびプロパルギルブロミドから出発して、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}(2-プロピニル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを
白色泡沫として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：379.4(M+H)+ 実施例１１０ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピル-アミノ]- N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 実施例１０８の手順に従い、D,L-バリン メチル エステル ヒドロクロライド
およびプロピル ヨージドから出発して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼン
スルホニル)-プロピル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドを白色固体
として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：383.2(M+H)+ 実施例１１１ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)(3-フェニル-プロピル)- アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 実施例１０８の手順に従い、D,L-バリン メチル エステル ヒドロクロライド
および1-ブロモ-3-フェニルプロパンから出発して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ
-ベンゼンスルホニル)-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル
ブチルアミドを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：459
.2(M+H)+ 実施例１１２ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロピルメチル- アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド 実施例１０８の手順に従い、D,L-バリン メチル エステル ヒドロクロライド
および(ブロモメチル)シクロプロパンから出発して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチ
ルブチルアミドを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：3
95.3(M+H)+ 実施例１１３ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル- アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 実施例１０８の手順に従い、D,L-バリン メチル エステル ヒドロクロライド
および2-メチル-1-ヨードプロパンから出発して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-
ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミ
ドを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：397.2(M+H)+ 実施例１１４ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-2-イルメチル- アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミド 実施例１０８の手順に従い、D,L-バリン メチル エステル ヒドロクロライド
および3-ピコリル クロライド ヒドロクロライドから出発して、2-[(4-ブチ-2-
イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-2-イルメチル-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-ブチルアミドを白色固体として得た。エレクトロスプレー マス
スペクトル：432.2(M+H)+ 実施例１１５ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]- 2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド 実施例１０７の手順に従い、D-シクロヘキシルグリシン メチル エステル ヒ
ドロクロライドおよびヨードメタンから出発して、 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ
-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセト
アミドを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：395.2(M+H
)+ 実施例１１６ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル- アミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド 実施例１０７の手順に従い、D-シクロヘキシルグリシン メチル エステル ヒ
ドロクロライドおよび3-ピコリル クロライド ヒドロクロライドから出発して、 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
ミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミドを黄褐色の固体として得た
。エレクトロスプレー マススペクトル：472.3(M+H)+ 実施例１１７ 2-{(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(2-ピペリジン-1-イル-
エトキシ)-ベンジル]アミノ}-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド 実施例１０７の手順に従い、D-シクロヘキシルグリシン メチル エステル ヒ
ドロクロライドおよび4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル クロライド
（米国特許第5,929,097号明細書)から出発して、2-{(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-[4-(2-ピペリジン-1-イル-エトキシ)-ベンジル]アミノ}-2-
シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミドを白色固体として得た。エレクトロ
スプレー マススペクトル：598.3(M+H)+ 実施例１１８ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(ジエチルアミノ) プロピル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例５の手順に従い、1.00g(2.95ミリモル)の2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベ
ンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル酪酸 メチル エステルおよび0.88mL(8.849ミ
リモル)の1-ブロモ-3-クロロプロパンで、0.92gのメチル-2-[{[4-(2-ブチニルオ
キシ)-フェニル]スルホニル}(3-クロロプロピル)アミノ]-3-メチルブタノエート
を白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：416.2(M+H)+ 0.45g(1.08ミリモル)のメチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)-フェニル]スルホ
ニル}(3-クロロプロピル)アミノ]-3-メチルブタノエートの溶液(5.0mLのDMF中)
に、0.163g(1.08ミリモル)のヨウ化ナトリウムおよび0.34mL(3.24ミリモル)のジ
エチルアミンを加えた。反応物を80℃で３時間加熱し、そして次いで室温に冷却
した。混合物を次いで水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機
物を水そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃
縮して、0.441gのメチル2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(
ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-メチルブタノエートを茶色い油として提供
した。エレクトロスプレー マススペクトル：453.5(M+H)+ 実施例１１の手順に従い、0.412g(0.912ミリモル)のメチル 2-{{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(ジエチルアミノ)プロピル]アミノ}-3-メチ
ルブタノエートで、0.368gのN-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N
-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]バリンを黄褐色の泡沫として得た。エレクトロ
スプレー マススペクトル：439.4(M+H)+ 実施例９の手順に従い、0.338g(0.772ミリモル)のN-{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]バリンで、0.233gの2-{
{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(ジエチルアミノ)プロピル]ア
ミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブチルアミドを茶色の泡沫として提供した。エレ
クトロスプレー マススペクトル：369.3(M+H)+ 実施例１１９ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(4-モルホリニル) プロピル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例１１８の手順に従い、ジエチルアミンの代わりにモルホリンを使用して
、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(3-クロロプロピル)アミノ]
-3-メチルブタノエートを2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(
4-モルホリニル)プロピル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを白色
泡沫として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：468.4(M+H)+ 実施例１２０ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(4-メチル-1-ピペラジニル
)プロピル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドヒドロクロライド 実施例１１８の手順に従い、ジエチルアミンの代わりに1-メチルピペラジンを
使用して、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(3-クロロプロピル
)アミノ]-3-メチルブタノエートを、2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}[3-(4-メチル-1-ピペラジニル)プロピル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチ
ルブタンアミドに転換し、これを対応するヒドロクロライド塩にエーテル性HCl
溶液を用いて転換し、オフホワイト色の固体を提供した。エレクトロスプレー
マススペクトル：481.4(M+H)+ 実施例１２１ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)ブチル] アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例１１８の手順に従い、1-ブロモ-3-クロロブタンの代わりに1-ブロモ-4-
クロロブタンを使用して、2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミ
ノ)-3-メチル-酪酸メチルエステルを、2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}[4-(ジエチルアミノ)ブチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンア
ミドに転換し、これを対応するヒドロクロライド塩にエーテル性HCl溶液を用い
て転換し、茶色の固体を提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：468.2
(M+H)+ 実施例１２２ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1- ピペラジニル)ブチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例１１８の手順に従い、1-ブロモ-3-クロロブタンの代わりに1-ブロモ-4-
クロロブタンを使用して、そしてジエチルアミンの代わりに1-メチルピペラジン
を使用して、2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-
酪酸メチルエステルを、2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4
-メチル-1-ピペラジニル)ブチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
に転換し、これを対応するヒドロクロライド塩にエーテル性HCl溶液を用いて転
換し、茶色の固体を提供した。エレクトロスプレー マススペクトル：495.2(M+H
)+ 実施例１２３ 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル] アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例２１の手順に従い、0.419g(1.236ミリモル)の2-(4-ブチ-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸メチル エステルおよび0.408g(2.
20ミリモル)の4-(2-クロロエチル)モルホリン ヒドロクロライドで、0.506gの2-
[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)
-アミノ]-3-メチル-酪酸 メチル エステルを無色の油として提供した。エレクト
ロスプレー マススペクトル：453.0(M+H)+ 実施例１１の手順に従い、0.469g(1.04ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-3-メチル-酪
酸メチル エステルで、0.245gの2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニ
ル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-3-メチル-酪酸を白色固体として提
供した。エレクトロスプレー マススペクトル：438.9(M+H)+ 実施例９の手順に従い、0.243g(0.554ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ
-ベンゼンスルホニル)-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-アミノ]-3-メチル-酪酸
で、0.105gの2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリ
ニル)エチル]アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドを提供し、これを対
応するヒドロクロライド塩にエーテル性HCl溶液を用いて転換し、0.105gの2-[[[
4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル]アミノ
]-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミドヒドロクロライドを白色固体として与え
た。エレクトロスプレー マススペクトル：454.0(M+H)+ 実施例１２４ 2-[{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2-モルホリン-4- イルエチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミドヒドロクロライド 実施例１２３の手順に従い、(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルア
ミノ)-酢酸 エチル エステルで、2-[{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミドヒドロ
クロライドをオフホワイト色の固体として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル：412.3(M+H)+ 実施例１２５ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1- ピペラジニル)-2-ブチニル)アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 実施例５の手順に従い、0.800g(2.36ミリモル)の2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-
ベンゼンスルホニルアミノ)-3-メチル-酪酸メチル エステルおよび0.53g(4.72ミ
リモル)の80％プロパルギル ブロミドで、0.89gのメチル2-{{[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル}(2-プロピニル)アミノ]-3-メチルブタノエートを、
無色の油として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル：378.2(M+H)+ 0.500g(1.326ミリモル)の2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2
-プロピニル)アミノ]-3-メチルブタノエートの溶液(4.0mLのジオキサン中)に、0
.099g(3.316ミリモル)のパラホルムアルデヒド、５mgの塩化銅、0.5mLの酢酸そ
して0.294ml(2.652ミリモル)の1-メチルピペラジンを加えた。生成した混合物を
室温で15分間撹拌し、その後に反応物は緑色になった。反応物を次いで２時間、
加熱還流し、その後に反応物は茶色になった。反応混合物を室温に冷却し、そし
てエーテルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して0.649gのメチル2-{{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ブチニル
]アミノ}-3-メチルブタノエートを茶色い油として与えた。エレクトロスプレー
マススペクトル：490.3(M+H)+ 実施例１１および９の手順に従い、メチル2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ブチニル]アミノ}-3-メチルブ
タノエートで、ヒドロキサム酸 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチル
ブタンアミドを白色固体として提供した。これを2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒド
ロキシ-3-メチルブタンアミド ヒドロクロライドに、エーテル性HClを用いて転
換して生成物を茶色い粉末として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル
：491.3(M+H)+ 実施例１２６ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)-2- ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 1.00g(2.653ミリモル)のメチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}(2-プロピニル)アミノ]-3-メチルブタノエートの溶液(8.0mLのジオキサン
中)に、0.198g(6.632ミリモル)のパラホルムアルデヒド、10mgの塩化銅、1.0mL
の酢酸そして0.55ml(5.305ミリモル)のジエチルアミンを加えた。生成した混合
物を室温で15分間撹拌し、その後に反応物は緑色になった。反応物を次いで２時
間、加熱還流し、その後に反応物は茶色になった。反応混合物を室温に冷却し、
そしてエーテルで抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して1.23gのメチル2-{{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)-2-ブチニル]アミ
ノ}-3-メチルブタノエートを茶色い油として与えた。
【０１７９】 メチル2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)
-2-ブチニル]アミノ}-3-メチルブタノエートを、実施例１１および９の手順に従
い2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)-2-ブ
チニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド ヒドロクロライドに転換
し、茶色い泡沫として単離した。エレクトロスプレー マススペクトル：464.5(M
+H)+ 実施例１２７ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(メチルアミノ)-2- ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド 0.689g(1.491ミリモル)のメチル2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}[4-(ジエチルアミノ)-2-ブチニル]アミノ}-3-メチルブタノエートの０℃溶
液（12mLのジエチルエーテル中)に、0.60mLの3.0M 臭化シアン溶液(ジクロロメ
タン中)を加えた。反応物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。生成した混合物
をエーテルで希釈し、５％ HClそしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾
過し、そして真空下で濃縮して、粗プロパルギル性ブロミドを提供した。
【０１８０】 このブロミドを7.0mLのTHFに溶解し、そして7.0mLの2.0M メチルアミン溶液(T
HF中)を加えた。生成した混合物をそして室温で一晩撹拌し、そして次いで酢酸
エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機物をNa2SO4で乾燥させ
、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を10.0mLのDMFに溶解し、そして0.39g
のジ-t-ブチルジカルボネートおよび0.039gの4-ジメチルアミノピリジンを加え
た。反応物を再度、室温で一晩撹拌し、そして水で洗浄し、そしてエーテルで抽
出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空
下で濃縮して、メチル2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(メ
チルアミノ)-2-ブチニル]アミノ}-3-メチルブタノエートを提供した。
【０１８１】 カルバメートを3.2mLのTHF/MeOH(1:1)に溶解し、そして1.6mLの1.0N NaOH溶液
を加えた。反応物を15時間、加熱還流し、そして次いで冷却し、５％ HCl溶液で
中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し
、そして真空下で濃縮して0.157gの2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}[4-(メチルアミノ)-2-ブチニル]アミノ}-3-メチル酪酸を提供した。
【０１８２】 実施例２５の手順に従い、0.143g(0.283ミリモル)の2-{{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}[4-(メチルアミノ)-2-ブチニル]アミノ}-3-メチル酪酸
を、0.079gのヒドロキサム酸、2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
}[4-(メチルアミノ)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
に転換し、茶色い固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル：422.3
(M+H)+ 実施例１２８ ((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ) [(4-ジエチルアミノ)シクロヘキシル]-N-ヒドロキシエタミド 3N NaOHに溶解したD-4-ヒドロキシ フェニルグリシンの溶液に、ラニーニッケ
ン(6.75g)および水(45mL)を加え、そして混合物を次いでParr ハイドロゲネータ
ーにて50〜80℃で24時間、40psiの水素で水素化した。反応混合物はCeliteを通
して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾過し、そして20mLに濃縮した。さらに20mL
のジオキサンを加え、そして反応物を０℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(2
.72mL、19.4ミリモル)を加え、続いて4-(2-ブチニルオキシ)-ベンゼンスルホニ
ル クロライド(3.21g、13.2ミリモル)を加えた。混合物室温で一晩撹拌し、そし
て真空下で濃縮した。残渣を水に溶解し、そして１N HClでpH２〜３に中和した
。沈殿した白色固体を濾過して、2.8gの(2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}アミノ)(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタン酸を提供した。融点90
〜100℃。エレクトロスプレー マススペクトル：382.1(M+H)+ (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)(4-ヒドロキシシ
クロヘキシル)エタン酸(0.39g、1.0ミリモル）の溶液（３mLのDMF中)に、ヨード
メタン(0.14mL、2.2ミリモル）および炭酸カリウム(0.69g、５ミリモル)を加え
、そして生成した混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を次いで酢酸エチルで希
釈し、そして有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン
：酢酸エチル（3:7）で溶出して0.05gのシス-異性体を油として提供し、エレク
トロスプレー マススペクトル410.2(M+H)+；そして0.28gのトランス-異性体を白
色固体として提供した。融点94〜96℃。エレクトロスプレー マススペクトル410
.3(M+H)+ ジクロロメタン(２mL)中の(シス)-および(トランス)-メチル(2R)-){[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)(4-ヒドロキシシクロヘキ
シル)エタノエートの1:5混合物溶液(0.65g、0.159ミリモル)に、Dess-Martin ペ
ルイオジネート(0.75g、1.77ミリモル)を加え、そして室温で１時間撹拌した。
混合物を50mLのエーテルで希釈し、そして１N NaOH(20mL)に注ぎ、そして固体が
消えるまで撹拌した。エーテルを20mLの１N NaOH、水そしてブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して0.61gのメチル(2R)-{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)(4-オキソシクロヘキシ
ル)エタノエートを得た。エレクトロスプレー マススペクトル408.2(M+H)+。
【０１８３】 ４mLの1,2-ジクロロエタンに溶解したメチル(2R)-{4-(2-ブチニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}(メチル)アミノ)(4-オキソシクロヘキシル)エタノエート(0.54
g、1.32ミリモル)溶液に、ジエチルアミン(0.097mL、0.93ミリモル)を加え、そ
して反応物を室温で一晩撹拌した。トリアセトキシ硼水素化ナトリウム(0.49g、
2,32ミリモル)、続いて酢酸(0.078、1.32ミリモル)を加えた。混合物を室温で一
晩撹拌した。次いで反応物を真空で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、
そして飽和NaHCO3で洗浄した。酢酸エチルを１N HClで洗浄し、そして水性層を
５N NaOHでpH〜８−９まで中和し、そして次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を水
そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して
0.18gのメチル((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)ア
ミノ)[(4-ジエチルアミノ)シクロヘキシル]エタノエートを得た。エレクトロス
プレー マススペクトル465.5(M+H)+。
【０１８４】 メチル((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)[
(4-ジエチルアミノ)シクロヘキシル]エタノエート(0.15g、0.32ミリモル)の溶液
(2.0mLのTHF中)に、１N NaOH(0.4mL)および２mLのメタノールを加え、そして混
合物を〜55℃に一晩加熱した。反応物を濃縮して0.17gの((2R)-{[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)[(4-ジエチルアミノ)シクロヘキ
シル]エタン酸、ナトリウム塩を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル45
1.4(M+H)+。
【０１８５】 実施例９の手順に従い、((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}
(メチル)アミノ)[(4-ジエチルアモノ)シクロヘキシル]エタン酸、ナトリウム塩
を、ヒドロキサム酸、((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メ
チル)アミノ)(4-ジエチルアミノ)シクロヘキシル]-N-ヒドロキシ-エタミドに転
換した。エレクトロスプレー マススペクトル466.4(M+H)+。
【０１８６】 実施例１２９ (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(アミノ)-N- ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタンアミド 実施例１２８からの(シス)-および(トランス)-(2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}(アミノ)(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタン酸の混合物
(0.57g、1.5ミリモル)に、t-ブチルジメチルシリル クロライド(0.56g、3.6ミリ
モル)、イミダゾール（0.5g、7.5ミリモル)およびDMF(４mL)を加え、そして混合
物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、生成した油をエーテル、そして水
で抽出した。エーテル層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、そして濃縮して0.78gのtert-ブチル(ジメチル)シリル(2R)-{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリ
ル]オキシ}-シクロヘキシル)エタノエートを得た。収率 85.2％。エレクトロス
プレー マススペクトル610.2(M+H)+。
【０１８７】 ８mLのTHF／メタノール（1:1）中のtert-ブチル(ジメチル)シリル(2R)-){[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(アミノ)(4-{[tert-ブチル(ジメチル)
シリル]オキシ}-シクロヘキシル)エタノエート(0.76g、1,24ミリモル)の溶液に
、１N NaOH（1.25mL、1.25ミリモル)を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌し
た。溶媒を1/4に減らし、次いでブラインを加え、そして水性層を１M KHSO4でpH
〜４に中和し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水そしてブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して0.68gの(2R)-
{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)(4-{[tert-ブチル(ジメチ
ル)シリル]オキシ}-シクロヘキシル)エタン酸を得た。エレクトロスプレー マス
スペクトル494.2(M-H)-。
【０１８８】 (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)(4-{[tert-ブチル
(ジメチル)シリル]オキシ}-シクロヘキシル)エタン酸(0.62g、1.25ミリモル)お
よび1-(3-ジメチル アミノプロピル) 3-エチル カルボジイミド(0.39g、1.67ミ
リモル)の溶液(７mLのDMF中)に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.23g、1.50
ミリモル)を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。ヒドロキシルアミン
（0.54mLの50％水中、8.75ミリモル)を加え、そして反応物を一晩撹拌した。溶
媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチルそして水で希釈した。有機層を 飽和NaHCO3そして水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製
用TLCを使用して精製して、0.3gの(2R)-){[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}アミノ)(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-N-
ヒドロキシエタンアミドをオフホワイト色の固体として得た。融点125℃。エレ
クトロスプレー マススペクトル511.2(M+H)+。
【０１８９】 氷浴中で冷却した(2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)
(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-N-ヒドロキシエタ
ンアミド(0.11g、0.21ミリモル)の溶液(2.5mLのアセトニトリル中)に、１mLの８
％HF(アセトニトリル中)を加えた。数分後、固体が沈殿した。反応物をジクロロ
メタンおよび水で希釈し、そして濾過して白色固体0.06gを得た。ジクロロメタ
ン層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして
濃縮してさらに0.02gの(2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ-N-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタンアミドを提供した。融
点180〜182℃。エレクトロスプレー マススペクトル397.2(M+H)+。
【０１９０】 実施例１３０ (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N- ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-エタンアミド 実施例１２９に従い、(トランス)-メチル(2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}(メチル)アミノ)(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタノエート(実
施例１２８から）を、(2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチ
ル)アミノ-N-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-エタンアミドに転換
した。融点195〜197℃。エレクトロスプレー マススペクトル411.2(M+H)+。
【０１９１】 実施例１３１ 2-[(6-ブチ-2-イニルオキシ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-アセトアミド 頭頂撹拌機を備えた250mLの３首丸底フラスコに27mLの水を入れ、そして−３
℃に冷却した（氷／NaCl）。温度が７℃を越えないように塩化チオニル（4.52mL
、61.96ミリモル、4.5当量）をゆっくりと加えた。氷浴を取り外して室温とし、
次いで0.07g(0.69ミリモル、0.05当量)の塩化銅(I)を加えた。混合物を再度−５
℃に冷却した。
【０１９２】 5-アミノ-2-クロロピリジン（1.77g、13.67ミリモル）を14mLの濃HClに溶解し
、そして−５℃に冷却し、これに1.04g（15.14ミリモル、1.1当量）のNaNO2溶液
(12mLの水中)を温度が−５から０℃の間に維持されるようにゆっくりと加えた。
次いでこの混合物を塩化チオニル／水／CuCl混合物に加えた。泡状沈殿物が生じ
、そしてこれをさらに30分間撹拌した。生成物を濾過し、そして風乾した。固体
を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で
濃縮して1.7g(62％)の6-クロロ-ピリジン-3-スルホニルクロライドを明るい黄褐
色の固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル210.9(M+H)+。
【０１９３】 6-クロロ-ピリジン-3-スルホニルクロライド（5.15g、24.3ミリモル)の溶液（
50mLの無水クロロホルム中）に、7.4mLのピリジンおよび8.82g（48.6ミリモル、
２当量）の塩化サルコシンを加え、そして反応を室温で一晩進めた。溶媒は真空
下で除去し、水で希釈し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出
し、これを次いでブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、シリカゲルに前
吸着させ、そして5:1のHex:EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーを介
して精製し、3.97g(51％)の[(6-クロロ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ
]-酢酸 tert-ブチルエステルを得た。エレクトロスプレー マススペクトル 321.
(M+H)+。
【０１９４】 0.77mL（19.3ミリモル）の2-ブチン1-オールおよび0.18g（4.37ミリモル）の
水酸化ナトリウム溶液を100℃に１時間加熱した。[(6-クロロ-ピリジン-3-スル
ホニル)-メチル-アミノ]-酢酸 tert-ブチルエステル（1.0g、3.12ミリモル）を
この溶液に加えた。さらにブチノールを加えて撹拌し易くし、そして反応物を10
0℃で一晩撹拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで洗浄し
た。水性層を２N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（２×）。合わ
せた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、固体に濃縮し、これを1:1:1
のジクロロメタン：ヘキサン：酢酸エチル中でスラリー化して0.41g（45％）の[
(6-ブチ-2-イニルオキシ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ]-酢酸をオフ
ホワイト色の固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 299.0(M+H) + 。
【０１９５】 オーブンで乾燥した50mLの丸底フラスコ中で、0.228g(0.579ミリモル)の[(6-
ブチ-2-イニルオキシ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ]-酢酸(５mLの無
水ジクロロメタン中）および0.22mLのDMFを合わせ、そして混合物を０℃に冷却
した。塩化オキサリル（1.45mL、2.9ミリモル、3.5当量）を冷却溶液にゆっくり
と加え、氷浴を取り外し、そして反応物を45分間、室温において暖めた。次いで
溶媒を真空下で除去し、そして残渣を５mLのジクロロメタンに溶解し、そして0.
46gのヒドロキシルアミン ヒドロクロライド、1.2mLのDMF、1.2mLのトリエチル
アミン、８mLのジクロロメタンおよび８mLのアセトニトリルの溶液を滴下した。
室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、水で希釈しそして中和した。混
合物中の固体を濾過し、そして真空下で乾燥させた。逆相HPLCで.084g(39％)の2
-[(6-ブチ-2-イニルオキシ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-アセトアミドを得た。エレクトロスプレー マススペクトル 314.3(M+H)+ 実施例１３２ 2-[[(4-{[3-(4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)スルホニル] (メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド 4-(3-ブロモ-プロピ-1-イニル)-フェノール(5.0g、30.12ミリモル)の溶液(ジ
クロロメタンに溶解)に、8.3g（31.63ミリモル、1.05当量)のトリフェニルホス
フィンを加え、そして溶液を０℃に冷却した。臭素（1.55mL、30.12ミリモル、1
.0当量）を滴下し、そして反応物を室温に暖めた。反応物をジクロロメタンで希
釈し、亜硫酸水素ナトリウム５水和物で洗浄し、塩化で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、そして濃縮した。残渣は4:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、5.56g(80％)の1-(3-ブロモ-プロピ-1-イニル
)-4-クロロ-ベンゼンを琥珀色の油として得た。エレクトロスプレー マススペク
トル 280.4(M+H)+。
【０１９６】 4-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(2.81g、12.11ミリモル)の溶液
(50mLのイソプロピルアルコール中)に、11.8mLの２N NaOHおよび5.56g（24.2ミ
リモル、２当量)の1-(3-ブロモ-プロピ-1-イニル)-4-クロロ-ベンゼンを加えた
。溶液を一晩、70℃に加熱した。反応物を冷却し、真空下で濃縮し、濾過し、そ
して風乾させて、2.8g(67％)の4-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピ-2-イニルオキ
シ]-ベンゼンスルホン酸、ナトリウム塩を得た。エレクトロスプレー マススペ
クトル 321.3(M+H)+。
【０１９７】 粗4-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピ-2-イニルオキシ]-ベンゼンスルホン酸ナ
トリウム塩(2.81g、8.7ミリモル)の溶液に、2.8gの五塩化リンおよび50mLのジク
ロロメタンを加えた。反応物を40゜に暖め、続いて試薬を溶解した。次いで反応
物を氷で冷やし、ジクロロメタンで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した油は20:1のHex:
EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.5g(17％)の4
-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピ-2-イニルオキシ]-ベンゼンスルホニル クロラ
イドを得た。
【０１９８】 0.57g(1.67ミリモル)の4-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピ-2-イニルオキシ]-
ベンゼンスルホニル クロライドおよび0.61g(3.34ミリモル、２当量)のサルコシ
ン t-ブチル エステル ヒドロクロライドの溶液（0.15mLのピリジンおよび15mL
のクロロホルム中)を、室温で一晩反応させた。反応物を真空下で濃縮し、水／
酢酸エチルで希釈し、NaHCO3で中和し、そしてEtOAcで抽出(２×)した。合わせ
た有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して黄色
い油を得、これを6:1のヘキサン:酢酸エチルを使用してフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、0.396g(53％)のtert-ブチル[[(4-{[3-(4-クロロフェニ
ル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)スルホニル](メチル)アミノ]アセテートを
白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 450.4(M+H)+。
【０１９９】 tert-ブチル[[(4-{[3-(4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)ス
ルホニル](メチル)アミノ]アセテートの溶液(0.331g、0.736ミリモル、メタノー
ル/THF中)に、1.23mL(3.5当量)の1.0N LiOH溶液を加え、そして反応物を室温で
一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を水に懸濁し、２N HClでpH
を３に調整した。生成した固体をエーテルですすぎ、そして真空下で乾燥させて
0.27g(89％)の[[(4-{[3-(4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)ス
ルホニル](メチル)アミノ]酢酸を得た。エレクトロスプレー マススペクトル 39
2.1(M+H)+。
【０２００】 [[(4-{[3-(4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)スルホニル](
メチル)アミノ]酢酸(0.231g、0.586ミリモル)の溶液は、実施例１３１に記載さ
れているように所望のヒドロキサム酸に転換して、逆相HPLCの後に2-[[(4-{[3-(
4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)スルホニル](メチル)アミノ
]-N-ヒドロキシアセトアミドを白色固体(0.097g、42％)として与えた。エレクト
ロスプレー マススペクトル 407.3(M+H)+。
【０２０１】 実施例１３３ N-ヒドロキシ-2-(メチル{[4-(プロピ-2-イニルアミノ)フェニル]スルホニル} アミノ)アセトアミド 5.0g(0.028モル)のt-ブチル サルコシン ヒドロクロライドの溶液（40mLのク
ロロホルムおよび7.0mLのピリジン中)に、5.35g(0.028モル)の4-フルオロベンゼ
ンスルホニル クロライドを加えた。反応物を室温で48時間撹拌し、そして真空
下で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した淡い黄色の固体をエー
テル／ヘキサン(1:1）で洗浄して5.7gの[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-メチ
ル-アミノ]-酢酸 tert-ブチル エステルを白色固体として与えた。エレクトロス
プレー マススペクトル 304.3(M+H)+ 1.820g(6.00ミリモル)の[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-
酢酸 tert-ブチル エステルの溶液(25mLのジメチルホルムアミド中)に、5.0mL(4
.0g、72.89ミリモル)のプロパルギルアミンを加えた。混合物を80℃に加熱し、
そして48時間撹拌した。混合物を400mLのジクロロメタンと200mLの20％水性NH4C
lの間で分配した。有機層が分離し、200mLの水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ
、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、１％MeOH／CH2Cl2で溶出して、1.067g(53％)の2-(メチル{[4-(プロピ-2-イ
ニルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)酢酸 tert-ブチル エステルが明るい
茶色の油として提供される。エレクトロスプレー マススペクトル 339.3(M+H)+ 2-(メチル{[4-(プロピ-2-イニルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)酢酸 te
rt-ブチル エステルの溶液（１mLのジクロロメタン中)に、１mLのトリフルオロ
酢酸を加え、そして反応物を室温で19時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して
、0.115g(86％)の2-(メチル{[4-(プロピ-2-イニルアミノ)フェニル]スルホニル}
アミノ)酢酸が茶色いガラスとして提供される。エレクトロスプレー マススペク
トル 281.1(M-H)- 実施例２５の手順に従い、0.115g(0.29ミリモル)の2-(メチル{[4-(プロピ-2-
イニルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ)酢酸により、0.070g（58％）のN-ヒ
ドロキシ-2-(メチル{[4-(プロピ-2- イニルアミノ)フェニル]スルホニル}アミノ
)アセトアミドがオレンジ色の泡沫として提供される。エレクトロスプレー マス
スペクトル 298.2(M+H)+。
【０２０２】 実施例１３４ 2-[(4-ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチルアミノ]- N-ヒドロキシアセトアミド 1.820g(6.00ミリモル)の[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-
酢酸 tert-ブチル エステルの生成物の溶液(25mLのジメチルスルフォキシド中)
に、4.809(30.00ミリモル)のエチルキサンタンカリウムを加えた。混合物を100
℃に加熱し、そして24時間撹拌した。次いでこれを400mLのジクロロメタンと400
mLの希釈HCl溶液の間で分配した。有機層が分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過
し、そして真空下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、１
％MeOH／CH2Cl2で溶出して、1.242g(65％)のビス-(4-[{N-(2-酢酸)-N-メチル}ス
ルホンアミド]フェニル)ジスルフィド、ビス-tert-ブチル エステルが無色の粉
末として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 633.2(M+H)+ 0.633g(1.00ミリモル)のビス-(4-{N-(2-酢酸)-N-メチル}スルホンアミド]フェ
ニル)ジスルフィド、ビス-tert-ブチル エステルの溶液(３mLのジオキサンおよ
び0.75mLの水の混合物中)に、１滴の２N HCl溶液および0.289g(1.10ミリモル)の
トリフェニルホスフィンを加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして次いで
溶媒を真空下で除去し、フラスコを加熱して残渣を十分乾燥させた。これを４mL
のジメチルホルムアミドに溶解し、そして0.088g(2.20ミリモル)のNaHの60％分
散物（鉱物油中）を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、そして0.25mL(0.380
g、2.86ミリモル)の1-ブロモ-2-ブチンを加えた。混合物を室温でさらに30分間
撹拌し、次いで200mLのジエチルエーテルと200mLの希釈HCl溶液の間で分配した
。有機層が分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。
残渣のシリカゲルクロマトグラフィーで、0.588g(80％)のチオエーテル、2-[(4-
ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチルアミノ]酢酸 tert-ブチル エステ
ルが無色の油して提供される。エレクトロスプレー マススペクトル 370.3(M+H)
+ 0.313g(1.00ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチル
アミノ]酢酸 tert-ブチル エステルの溶液(２mLのジクロロメタン中）に、２mL
のトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次いで真空
下で濃縮した。ジエチルエーテルを用いた残渣のトリチュレーションで、0.262g
(90％)のカルボン酸、2-[(4-ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチルアミ
ノ]酢酸が、オフホワイト色の固体として提供される。エレクトロスプレー マス
スペクトル 312.3(M-H)- 実施例２５の手順に従い、0.200g(0.638ミリモル)の2-[(4-ブチ-2-イニルチオ
フェニルスルホニル)メチルアミノ]-酢酸により、0.147g(70％)のヒドロキサム
酸、2-[(4-ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシ
アセトアミドが無色の固体として提供される。エレクトロスプレー マススペク
トル 329.2(M+H)+。
【０２０３】 実施例１３５ 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1- ピペラジニル)-2-イル})-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシプロパンアミド 実施例１２５の手順に従い、(2R)-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼノスルホ
ニルアミノ)-プロピオン酸 メチル エステル（実施例１０７から）から出発して
、所望の2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペ
ラジニル)-2-イル-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシプロパンアミドを得た。エ
レクトロスプレー マススペクトル 463.4(M+H)+。
【０２０４】 実施例１３６ 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド メチル-1-アミノ-1-シクロヘキサン カルボキシレート ヒドロクロライド(10g
、51.7ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンの撹拌懸濁液（200mLの
塩化メチレンおよび50mLのアセトニトリル中）に、4-ブチ-2-イニルオキシ-ベン
ゼンスルホニル クロライド(14.0g、56.8ミリモル)を室温でゆっくりと加えた。
反応混合物を16時間撹拌し、そして蒸発乾固させた。これをクロロホルムで抽出
し、水でよく洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。クロロホルム層を濾過し
、そして濃縮した。生成物をアセトン：ヘキサン(1:10)の混合物から結晶化して
、メチル 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)シクロヘキ
サンカルボキシレートを白色結晶、12.5g(66％)、融点118〜２℃として与えた。
エレクトロスプレー マススペクトル 366(M+H)+ メチル 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)シクロヘキ
サンカルボキシレート(4.5g、12.3ミリモル)、無水炭酸カリウム(20.0g、過剰）
およびヨウ化メチル(２g、14.08ミリモル)の混合物を、アセトン中で16時間還流
した。次いで反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。アセトン層を濃縮し
、そしてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水でよく洗浄し、無水MgSO 4 で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してメチル 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}-(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレートを黄色い油
として提供した。収量:4.6g(定量的)エレクトロスプレー マススペクトル 380(M
+H)+。
【０２０５】 メチル 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]シ
クロヘキサンカルボキシレート(4.6g、12.1ミリモル)の撹拌溶液（100mLのメタ
ノール:THF(4:1)中)に、10N 水酸化ナトリウム(15ml)を室温で加えた。反応を16
時間撹拌し、そして真空下で蒸発乾固させ、そして残渣を100mLの水に溶解した
。pHを５N 塩酸溶液で１に調整し、そして混合物をクロロホルムで抽出し、水で
よく洗浄し、乾燥、そして濃縮して、1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}(メチル)アミノ]シクロヘキサンカルボン酸を黄色い固体として与えた。
収量:４g(88％)：融点124〜6℃ エレクトロスプレー マススペクトル 364(M-H)- 。
【０２０６】 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]シクロヘキ
サンカルボン酸(4.0g、10.9ミリモル)の撹拌懸濁液（200mLの塩化メチレン／５m
LのDMF中）に、塩化オキサリル(8.0gm、63ミリモル)(10mlの塩化メチレン中)を
０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。別のフ
ラスコで、ヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(6.9gm、100ミリモル)をDMF/
アセトニトリル(1:1、100mｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（20gm、200
ミリモル)を加えた。これを室温で１時間撹拌し、そして塩化メチレン(50mL)で
希釈した。形成した酸クロライドを濃縮乾固させ、塩化メチレンに再溶解した。
ヒドロキシルアミンを０℃に冷却し、そして酸クロライドをヒドロキシルアミン
に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、そして濃縮乾固した。これをクロ
ロホルムで抽出し、水でよく洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。これを濾
過し、そして濃縮した。生成物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィーにより
酢酸エチル：ヘキサン（3:1)で溶出することにより精製して、白色のスポンジ状
固体を与えた。収量:3.6g(88％);融点89〜92℃;エレクトロスプレー マススペク
トル 381(M+H)+;H1MNR(CDCl3)δ:1.35-1.41(m,2H),1.55-1.72(m,6H),1.80(s,3H)
,2.23-2.26(m,2H),3.41(s,3H),4.81(s,2H),7.22(dd,2H),7.89(dd,2H),9.66(bs,1
H). 実施例１３７ 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(3-ピリジニルメチル) アミノ]-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド 実施例１３６の手順に従い、しかしスルホンアミドをアルキル化するためにヨ
ードメタンの代わりに3-ピロリル クロライド ヒドロクロライドを使用して、メ
チル 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)シクロヘキサン
カルボキシレートを、1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(3-ピリ
ジニルメチル)アミノ]-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドに転換し、
白色固体として得た。融点179〜81℃;エレクトロスプレー マススペクトル 458(
M+H)+;H1MNR(DMSO)δ:1.21-1.24(m,2H),1.61-1.72(m,6H),1.80(s,3H),2.48(m,2H
),4,59(s,2H),4.72(s,2H),6.91(m,1H),7.20(dd,2H),7.62(m,2H),7.79(dd,2H),7.
84(m,1H),12.42-12.58(bs,1H). 実施例１３８ 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド メチル 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)シクロヘキ
サンカルボキシレート(4.3g、11.8ミリモル)の撹拌溶液(メタノール:THF(4:1)、
100ml中)に、室温で10N 水酸化ナトリウム(15ml)を加えた。これを16時間撹拌し
、そして真空下で蒸発乾固させた。残渣を100mLの水に溶解し、５N 塩酸溶液でp
Hを７に調整した。これをクロロホルム／メタノール(3:1)で抽出し、水で洗浄し
、乾燥そして濃縮して 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ
)シクロヘキサンカルボン酸を与えた。収量 4.0g(98％);白色固体、融点112〜４
℃。エレクトロスプレー マススペクトル 349(M-H)-。
【０２０７】 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)シクロヘキサンカル
ボン酸(4.0gm、11.4ミリモル)の撹拌懸濁液（200mLの塩化メチレン／５mLのDMF
中）に、塩化オキサリル(8.0gm、63ミリモル)(10mlの塩化メチレン中)を０℃で
ゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。別のフラスコ
で、ヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(6.9gm、100ミリモル)をDMF/アセト
ニトリル(1:1、100mｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（20gm、200ミリモ
ル)を加えた。これを室温で１時間撹拌し、そして塩化メチレン(50mL)で希釈し
た。形成した酸クロライドを濃縮乾固させ、塩化メチレンに再溶解した。ヒドロ
キシルアミンを０℃に冷却し、そして酸クロライドをヒドロキシルアミンに加え
た。反応混合物を室温で６時間撹拌し、そして濃縮乾固した。これをクロロホル
ムで抽出し、水でよく洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。これを濾過し、
そして濃縮した。生成物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チル：ヘキサン（3:1)で溶出することにより精製して、1-({[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
を与えた。白色固体；収量 3.2g(78％);融点82〜84℃;エレクトロスプレー マス
スペクトル 367(M+H)+;H1MNR(CDCl3)δ:1.35-1.41(m,2H),1.55-1.72(m,6H),1.80
(s,3H),2.23-2.26(m,2H),4.81(s,2H),5.27(s,1H),7.22(dd,2H),7.89(dd,2H),9.6
6(bs,1H). 実施例１３９ 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド メチル-1-アミノ-1-シクロペンタン カルボキシレート ヒドロクロライド(15g
、84.0ミリモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(200mLの塩化メチレン
中)およびアセトニトリル(50mL)の撹拌懸濁液に、4-ブチニルオキシフェニルス
ルホニルクロライド(24.7g、100ミリモル)を室温でゆっくりと加えた。反応混合
物を６時間撹拌し、そして蒸発乾固させた。これをクロロホルムで抽出し、水で
よく洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。クロロホルム層を濾過し、そして
濃縮した。生成物をアセトン：ヘキサン(1:1)から結晶化して、メチル 1-({[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-シクロペンタンカルボキシレ
ートを白色結晶、26.8g(91％)、融点81〜3℃として与えた。エレクトロスプレー
マススペクトル 352(M+H)+ メチル 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-シクロペン
タンカルボキシレート(5.5g、15.6ミリモル)の撹拌溶液（メタノール:THF(4;1、
100ml中)に、10N 水酸化ナトリウム(15ml)を室温で加えた。これを16時間撹拌し
、そして真空下で蒸発乾固させ、残渣を100mLの水に溶解し、５N 塩酸でpHを７
に調整した。これをクロロホルム:メタノール(3:1)で抽出し、水で洗浄し、乾燥
そして濃縮して1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)シクロ
ペンタンカルボン酸を与えた。収量 4.5g(86％)；白色固体、融点108〜110℃。
エレクトロスプレー マススペクトル 336(M-H)- 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)シクロペンタンカル
ボン酸(1.2g、3.56ミリモル)の撹拌懸濁液（200mLの塩化メチレン／５mLのDMF中
）に、塩化オキサリル(8.0gm、63ミリモル)(10mlの塩化メチレン中)を０℃でゆ
っくりと加えた。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。別のフラスコで
、ヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(6.9g、100ミリモル)をDMF/アセトニト
リル(1:1、100mｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（20g、200ミリモル)を
加えた。これを室温で１時間撹拌し、そして塩化メチレン(50mL)で希釈した。形
成した酸クロライドを濃縮乾固させ、塩化メチレンに再溶解した。ヒドロキシル
アミンを０℃に冷却し、そして酸クロライドをヒドロキシルアミンに加えた。反
応混合物を室温で６時間撹拌し、そして濃縮乾固した。これをクロロホルムで抽
出し、水でよく洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させた。これを濾過し、そして
濃縮した。生成物をシリカ−ゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：
ヘキサン（3:1)で溶出することにより精製して、1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドを与え
た。白色固体；収量 1.1g(88％);融点66〜68℃;エレクトロスプレー マススペク
トル 353(M+H)+;H1MNR(CDCl3)δ:1.32-1.40(m,2H),1.58-1.80(m,4H),1.83(s,3H)
,1.91-1.94(m,1H),2.03-2.12(m,1H),4.70(s,2H),5.25(s,1H),7.20(dd,2H),7.85(
dd,2H),9.58(bs,1H). 実施例１４０ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-[(2(4-モルホリニルエチル)スルファニル]- ブタンアミド ヒドロクロライド 工程１ D-ペニシラミン(0.5g、3.35ミリモル)の溶液(５mLのメタノール中)を０
℃に冷却し、そして砕いた水酸化ナトリウム（0.28g、6.78ミリモル)を加えて、
透明溶液を与えた。2-ブロモエタノール(0.26mL、3.71ミリモル)を加え、そして
０℃で１時間撹拌し、そして室温でさらに1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、
そして油状残渣を３mLの水および６mLのDMFに溶解し、そして炭酸ナトリウム（0
.82g、7.2ミリモル)および4-ブチニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(0.
78g、3.18ミリモル)と室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、そして残渣を酢酸
エチルおよび水で抽出した。水性層を濃HClでpH〜３に酸性化し、そして酢酸エ
チルで抽出した。第２の酢酸エチル抽出物を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過そして濃縮して、1.2gのN-{[4-(2ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}-3-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]バリンを油として
得た。収率 89.6％。エレクトロスプレー マススペクトル 400.1(M-H)- 工程２ N-{[4-(2ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-[(2-ヒドロキシエチ
ル)スルファニル]バリン(1.2g、2.99ミリモル)の溶液(８mLのジメチルアセトア
ミド中)に、炭酸カリウム(3.3g、23.9ミリモル)、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムクロライド(0.20ｇ、0.90ミリモル)および2-ブロモ-2メチル-プロパン(5.5m
L、47.9ミリモル)を加え、そして混合物を50℃で一晩加熱した。次いで混合物を
酢酸エチルで希釈し、そして水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、そして蒸発させて、1.10gのtert-ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル)アミノ-3-[(2ヒドロキシエチル)スルファニル]-3-メ
チルブタノエートを油として得た。収率〜80.9％。エレクトロスプレー マスス
ペクトル 458.1(M+H)+ 工程３ tert ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)アミノ-
3-[(2-スルホニル}アミノ)-3-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-3-メチルブ
タノエート(1.1g、2.41ミリモル)の溶液(８mLのDMF中)に、ヨードメタン(0.18mL
、2.89ミリモル)および炭酸カリウム(0.99g、7.22ミリモル)を加え、そして生成
した混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルそし
て水で抽出した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、そして蒸発させて、0.96gのtert ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル)(メチル)}アミノ)-3-[(2-ヒドロキシエチル)スルファ
ニル]-3-メチルブタノエートを得た。収率〜85％。エレクトロスプレー マスス
ペクトル 472.2(M+H)+ 工程４ tert-ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル
)]アミノ)-3-[(2ヒドロキシエチル)スルファニル]-3-メチルブタノエート(0.96g
、2.04ミリモル)、四臭化炭素(0.68mg、2.04ミリモル)の０℃のジクロロメタン
溶液(４mL)に、トリフェニルホスフィンのジクロロメタン溶液(２mL)を加え、そ
して反応混合物を０℃で10分間、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた
後、油性混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン：酢酸エチ
ル（4:1)で溶出して、0.71gのtert-ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル
]スルホニル)(メチル)アミノ)-3-[(2-ブロモエチル)スルファニル]-3-メチルブ
タノエートを与えた。収率66.4％。FAB マススペクトル 556(M+Na)+。 工程５ tert ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル
)]アミノ)-3-[(2-ブロモエチル)スルファニル]-3-メチルブタノエート(0.65g、1
.24ミリモル)およびモルホリン(0.27mL、3.1ミリモル)の溶液(６mLのDMF中)に、
炭酸カリウム(0.4g、2.93ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶
媒を蒸発させた後、混合物をジクロロメタンそして水で抽出した。有機層を水そ
してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、
0.65gのtert ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)
]アミノ)-3-メチル-3-[(2(4-モルホリニルエチル)スルファニル]-ブタノエート
を油として得た。収率 96％。エレクトロスプレー マススペクトル 541.2(M+H)+ 工程６ tert ブチル 2-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)
]アミノ)-3-メチル-3-[(2(4-モルホリニルエチル)スルファニル]-ブタノエート(
0.59g、1.1ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(５mL)の溶液(10mLのジクロロメタ
ン中)を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、0.71gのN-{[4-2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル}-3-{[2-4-モルホリニル)エチル]スルファニル}バリ
ン のトリフルオロ酢酸塩が提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 4
85.2(M+H)+ 工程７ N-{[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-{[2-4-モルホリニル
)エチル]スルファニル}バリン(0.69g、1.42ミリモル)の溶液(６mLのジクロロメ
タン中)およびDMF（0.22mL、2.85ミリモル)を氷浴で冷却し、そして塩化オキサ
リル(0.71mLの２M CH2Cl2中、2.85ミリモル)を滴下した。反応混合物を０℃で10
分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、そしてトリ
エチルアミン(0.80mL、5.70ミリモル)のTHF（4.5mL)溶液、そしてヒドロキシル
アミン（0.52mLの水中50％のヒドロキシアミン、8.55ミリモル)を１回で加えた
。反応物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、油状残渣を
酢酸エチルそして水で抽出した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、0.5gの2-({[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-[(2-(4-モ
ルホリニルエチル)スルファニル]-ブタンアミドを明るい黄色の固体として得た
。収率〜 86.2％。融点45〜50℃。エレクトロスプレー マススペクトル 500.2(M
+H)+。
【０２０８】 上記化合物(0.39g、0.78ミリモル)をジクロロメタン(３mL)に溶解し、そして
氷浴で冷却した。次いで１M 塩化水素溶液(エチルエーテル(0.86mL、0.86ミリモ
ル)中)を滴下した。混合物を０℃で10分間撹拌し、そして室温で1.5時間撹拌し
た。残渣をエチルエーテルで希釈、濾過して0.37gの2-({[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-[(2-(4-モル
ホリニルエチル)スルファニル]-ブタンアミド ヒドロクロライドを白色固体とし
て与えた。融点 50℃(d)。エレクトロスプレー マススペクトル 500.2(M+H)+。
【０２０９】 実施例１４１ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)エチル] スルファニル}ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程５で1-メチルピペラジンを使用して、2-({[4
-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
チル-3-{[2(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)エチル]スルファニル}ブタンア
ミドを得た。融点110〜115℃ エレクトロスプレー マススペクトル 513.3(M+H)+ 。塩酸塩 融点90〜95℃ エレクトロスプレー マススペクトル 513.3(M+H)+。
【０２１０】 実施例１４２ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル] スルファニル}ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程５でジエチルアミンを使用して、2-({[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3メチル-
3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニル}ブタンアミドを得た。融点55〜57
℃ エレクトロスプレー マススペクトル 486.4(M+H)+。塩酸塩 融点87〜90℃ エ
レクトロスプレー マススペクトル 486.5(M+H)+。
【０２１１】 実施例１４３ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2(1-ピロリジニル)エチル] スルファニル}ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程５でピロリジンを使用して、2-({[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-{
[2(1-ピロリジニル)エチル]スルファニル}ブタンアミドを得た。融点55〜57℃
エレクトロスプレー マススペクトル 484.4(M+H)+。塩酸塩 融点58〜60℃ エレ
クトロスプレー マススペクトル 484.4(M+H)+。
【０２１２】 実施例１４４ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2-(1H-イミダゾリ-1-イル)エチル] スルファニル}ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程５でイミダゾールを使用して、2-({[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3
-{[2-(1H-イミダゾリ-1-イル)エチル]スルファニル}ブタンアミドを得た。融点9
7〜100℃ エレクトロスプレー マススペクトル 481.4(M+H)+。塩酸塩 融点67〜7
0℃ エレクトロスプレー マススペクトル 481.4(M+H)+。
【０２１３】 実施例１４５ メチル 1-[2-({2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)] アミノ]-3-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル} スルファニル)エチル]-2-ピロリジンカルボキシレート 実施例１４０の手順に従い、工程５でプロリンエチルエステルを使用して、メ
チル 1-[2-({2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)]アミノ
]-3-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル}スルファニル)エチル
]-2-ピロリジン-カルボキシレートを得た。融点57〜60℃ エレクトロスプレー
マススペクトル 542.4(M+H)+。塩酸塩 融点85〜90℃ エレクトロスプレー マス
スペクトル 542.5(M+H)+。
【０２１４】 実施例１４６ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-[(2-(4-モルホリニルプロピル)スルファニル]- ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程１で1-ブロモ-3-プロパノールを使用して、2
-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ
-3-メチル-3-[(2(4-モルホリニルプロピル)スルファニル]-ブタンアミドを得た
。融点48〜52℃ エレクトロスプレー マススペクトル 514.4(M+H)+。塩酸塩 融
点94〜96℃ エレクトロスプレー マススペクトル 514.4(M+H)+。
【０２１５】 実施例１４７ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-{[(2(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)プロピル] スルファニル}ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程１で1-ブロモ-3-プロパノールを、そして工
程５で1-メチルピペラジンを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-{[(2(4-メチル-1-エチル-
1-ピペラジニル)プロピル]-スルファニル}ブタンアミドを得た。融点58〜62℃
エレクトロスプレー マススペクトル 527.6(M+H)+。塩酸塩 融点74〜80℃ エレ
クトロスプレー マススペクトル 527.4(M+H)+。
【０２１６】 実施例１４８ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)プロピル]スルファニル}- ブタンアミド 実施例１４０の手順に従い、工程１で1-ブロモ-3-プロパノールを、そして工
程５でジエチルアミンを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)プロピ
ル]スルファニル}ブタンアミドを得た。融点65〜68℃ エレクトロスプレー マス
スペクトル 500.4(M+H)+。塩酸塩 融点58〜60℃ エレクトロスプレー マススペ
クトル 500.4(M+H)+。
【０２１７】 実施例１４９ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-メチルスルファニル-ブチルアミド 工程１ D-ペニシラミン(0.5g、3.35ミリモル)の溶液(メタノール中)を０℃に冷
却し、そして砕いた水酸化ナトリウム（0.28g、7.04ミリモル)を加えて、透明溶
液を得た。ヨードメタン(0.23mL、3.69ミリモル)を加え、そして反応物を０℃で
10分間撹拌し、そして室温でさらに1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残
渣を２mLの水に溶解し、そして６N HClでpH〜３酸性化した。再度溶媒を蒸発さ
せた後、油状残渣を３mLの水および６mLのDMFに溶解し、そして炭酸ナトリウム
（1.17g、11.0ミリモル)および4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロ
ライド(0.9g、3.69ミリモル)と室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残
渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を濃HClでpH〜３に酸性化し、そし
て酢酸エチルで抽出した。第２の酢酸エチル抽出物を水そしてブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、0.94gの2-(4-ブチ-2-
イニルオキシ-ベネンスルホニルアミノ)-3-メチル-3-メチルスルファニル-酪酸
を白色固体として提供した。収率 75.8％。融点 108〜110℃ エレクトロスプレ
ー マススペクトル 369.9(M-H)-。 工程２ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネスルホニルアミノ)-3-メチル-3-メチル
スルファニル-酪酸(0.37g、１ミリモル)の溶液(３mLのジメチルアセトアミドに
溶解)に、炭酸カリウム(1.12g、8.1ミリモル)、ベンジルトリエチルアンモニウ
ムクロライド(0.073ｇ、0.32ミリモル)および2-ブロモ-2メチル-プロパン(1.9mL
、16.4ミリモル)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱し、次いで酢酸エチルで希
釈し、そして水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
そして蒸発させて、0.43gの2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニルアミノ
)-3-メチル-3-メチルスルファニル-酪酸 tert-ブチル エステルを油として得た
。収率〜100％。エレクトロスプレー マススペクトル 427.9(M+H)+。 工程３ 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニルアミノ)-3-メチル-3-メチ
ルスルファニル-酪酸 tert-ブチル エステル(0.4g、0.94ミリモル)の溶液(５mL
のDMF中)を、ヨードメタン(0.07mL、1.13ミリモル)および0.39gの炭酸カリウム
で室温で一晩処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルそして水で抽出
した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、そして蒸発させて、0.33gの2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-3
-メチル-3-アミノ]-3-メチル-3-メチルスルファニル-酪酸 tert-ブチル エステ
ルを得た。収率〜80.4％。エレクトロスプレー マススペクトル 442(M+H)+。 工程４ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-3-メチル-3-アミノ]-3
-メチル-3-メチルスルファニル-酪酸 tert-ブチル エステル(0.31g、0.7ミリモ
ル)の溶液(６mLのジクロロメタン中)に、トリフルオロ酢酸(３mL)を加え、そし
て反応物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンおよびTHFを蒸発させて、0.2
9gの2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-3-メチル-アミノ]-3-メチ
ル-3-メチルスルファニル-酪酸を与え、これをさらに精製せずに次の工程で使用
した。収率〜100％。エレクトロスプレー マススペクトル 383.9(M-H)-。 工程５ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-3-メチル-アミノ]-3-
メチル-3-メチルスルファニル-酪酸(0.24g、0.62ミリモル)の溶液(２mLのジクロ
ロメタン中)を氷浴で冷却し、そしてDMF（0.96mL、1.25ミリモル)を加え、続い
て塩化オキサリル(0.62mLの２M溶液、CH2Cl2中、1.25ミリモル)を加えた。反応
混合物を０℃で10分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。反応物を０℃に再
度冷却し、そしてトリエチルアミン(0.35mL、2.49ミリモル)のTHF(1.5mL)溶液お
よびヒドロキシルアミン(0.23mL、水中50％のヒドロキシルアミン、3.74ミリモ
ル）を１回で加えた。反応物を室温に暖め、そして一晩撹拌した。溶媒を蒸発し
た後、油状残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水そしてブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2-[(4-ブチ-2-
イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-メ
チルスルファニル-ブチルアミドを白色固体として提供し、これをエチルエーテ
ルでトリチュレートして0.23gを与えた。収率 〜92％。融点132〜135℃。エレク
トロスプレー マススペクトル 401(M+H)+。
【０２１８】 実施例１５０ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-エチルスルファニル-ブチルアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにヨードエタンを
使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-
ヒドロキシ-3-メチル-3-エチルスルファニル-ブチルアミドを得た。融点130〜13
1℃。エレクトロスプレー マススペクトル 425.2(M+H)+。
【０２１９】 実施例１５１ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-プロピルスルファニル-ブチルアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにヨードプロパン
を使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N
-ヒドロキシ-3-メチル-3-プロピルスルファニル-ブチルアミドを得た。融点132
〜135℃。エレクトロスプレー マススペクトル 429.2(M+H)+。
【０２２０】 実施例１５２ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりに3-ピコリルクロ
ライド ヒドロクロライドを使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスル
ホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-(ピリジン-3-イルメチルス
ルファニル)-ブチルアミドを得た。融点85〜88℃。エレクトロスプレー マスス
ペクトル 478.1(M+H)+。
【０２２１】 実施例１５３ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-3-ベンジルスルファニル-ブチルアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにベンジルブロミ
ドを使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]
-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-ベンジルスルファニル-ブチルアミドを得た。融点15
6〜158℃。エレクトロスプレー マススペクトル 477.2(M+H)+。
【０２２２】 実施例１５４ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-(メチルスルファニル)-ブチルアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N
-ヒドロキシ-3-(メチルスルファニル)-ブチルアミドを得た。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 373.2(M+H)+。
【０２２３】 実施例１５５ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N- ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を、そしてヨードメタンの代わりに3-ピコリル クロライド ヒドロクロライド
を使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N
-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミドを得た。融
点90〜95℃。エレクトロスプレー マススペクトル 450.2(M+H)+。
【０２２４】 実施例１５６ 3-(ベンジチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル] メチルアミノ]-N-ヒドロキシプロパンアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を、そしてヨードメタンの代わりにベンジル ブロミド使用して、2-[(4-ブチ-2-
イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3
-イルメチルスルファニル)-ブチルアミドを得た。エレクトロスプレー マススペ
クトル 449.2(M+H)+。
【０２２５】 実施例１５７ 3-(ベンジチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル] ピリジン-3-イルメチルアミノ]-N-ヒドロキシプロパンアミド 実施例１４９の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を、そしてヨードメタンの代わりにベンジル ブロミド使用して、そして工程３
でヨードメタンの代わりに3-ピコリルクロライド ヒドロクロライドを使用して
、3-(ベンジチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]ピリジン-3
-イルメチルアミノ]-N-ヒドロキシプロパンアミドを得た。融点 74〜78℃。エレ
クトロスプレー マススペクトル 526.2(M+H)+。
【０２２６】 実施例１５８ 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ-フェニル]スルホニル]アミノ]-N- ヒドロキシ-3-メチル-(3-メチルチオ)-ブチルアミド 工程１ D-ペニシラミン(0.5g、3.35ミリモル)の溶液(メタノール中)を０℃に冷
却し、そして砕いた水酸化ナトリウム（0.28g、7.04ミリモル)を加えて、透明溶
液を得た。ヨードメタン(0.23mL、3.69ミリモル)を加え、そして反応物を０℃で
10分間撹拌し、そして室温でさらに1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残
渣を２mLの水に溶解し、そして６N HClでpH〜３酸性化した。再度溶媒を蒸発さ
せた後、油状残渣を３mLの水および６mLのDMFに溶解し、そして炭酸ナトリウム
（1.17g、11.0ミリモル)および4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロ
ライド(0.9g、3.69ミリモル)と室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残
渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を濃HClでpH〜３に酸性化し、そし
て酢酸エチルで抽出した。第２の酢酸エチル抽出物を水そしてブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、0.94gの2-(4-ブチ-2-
イニルオキシ-ベネンスルホニルアミノ)-3-メチル-3-メチルスルファニル-酪酸
を白色固体として得た。収率 75.8％。融点 108〜110℃ エレクトロスプレー
マススペクトル 369.9(M-H)-。 工程２ 実施例１４９、工程５の手順に従い、2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネ
スルホニルアミノ)-3-メチル-3-メチルスルファニル-酪酸を対応するヒドロキサ
ム酸 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ-フェニル]スルホニル]アミノ]-N-ヒドロキシ-3
-メチル-(3-メチルチオ)-ブチルアミドに転換した。融点 128〜132℃。エレクト
ロスプレー マススペクトル 386.9(M+H)+。
【０２２７】 実施例１５９ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3- メチル-3-エチルスルファニル-ブチルアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにヨードエタンを
使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-メチル-3-エチルスルファニル)-ブチルアミドを得た。融点46〜50℃。エレ
クトロスプレー マススペクトル 401.3(M+H)+。
【０２２８】 実施例１６０ 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3- メチル-3-プロピルスルファニル-ブチルアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにヨードプロパン
を使用して、2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロ
キシ-3-メチル-3-プロピルスルファニル)-ブチルアミドを得た。融点152〜155℃
。エレクトロスプレー マススペクトル 415.2(M+H)+。
【０２２９】 実施例１６１ 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3- メチル-[(3-ピリジニルメチル)チオ]ブチルアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりに3-ピコリル ク
ロライドを使用して、2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-
ヒドロキシ-3-メチル-[(3-ピリジニルメチル)チオ]ブチルアミドを得た。融点95
〜100℃。エレクトロスプレー マススペクトル 464.0(M+H)+。
【０２３０】 実施例１６２ 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニル)スルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3- メチル-(3-ベンジルスルファニル)ブチルアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにベンジル ブロ
ミドを使用して、2-[(4-ブチニルオキシ-フェニル)スルホニル)-アミノ]-N-ヒド
ロキシ-3-メチル-(3-ベンジルスルファニル)ブチルアミドを得た。融点92〜95℃
。エレクトロスプレー マススペクトル 463.1(M+H)+。
【０２３１】 実施例１６３ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ-N-ヒドロキシ-3- {[(1-メチル-1H-イミダゾリ-2-イル]メチルスルファニル}ブタンアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりに1-メチル-クロ
ロメチルイミダゾールを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}アミノ-N-ヒドロキシ-3-{[(1-メチル-1H-イミダゾリ-2-イル]メチルスルフ
ァニル}ブタンアミドを得た。融点112〜115℃。エレクトロスプレー マススペク
トル 467.1(M+H)+。
【０２３２】 実施例１６４ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ-N-ヒドロキシ-3- メチル-3-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニル}ブタンアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりに4-(2-クロロ-エ
チル)モルホリン ヒドロクロライドを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}アミノ-N-ヒドロキシ-3-メチル-3-{[2-(4-モルホリニル)エ
チル]スルファニル}ブタンアミドを得た。融点72℃。エレクトロスプレー マス
スペクトル 486.2(M+H)+。
【０２３３】 実施例１６５ tert-ブチル {[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-
(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル}アセテート 実施例１５８の手順に従い、工程１でヨードメタンの代わりにtert-ブチル ブ
ロモアセテートを使用して、tert-ブチル {[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル
]スルホニル}アミノ)-3-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]
スルファニル}アセテートを得た。融点47〜52℃。エレクトロスプレー マススペ
クトル 487(M+H)+。
【０２３４】 実施例１６６ tert-ブチル {[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3- (ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル}酢酸、 ナトリウム塩 実施例１６５の生成物(0.6g、1.23mM)を、トリフルオロ酢酸(5mL)およびジク
ロロメタン(10mL)に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、
残渣を調製用TLCにより精製し、ジクロロメタン:メタノール(92:8)で溶出して、
0.23gのtert-ブチル {[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)
-3-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル酢酸を得
た。融点 162〜164℃(d)。エレクトロスプレー マススペクトル 429.9(M-H)-。
この酸(0.22g、0.51ミリモル)(12mLのメタノール中)に、１N NaOH(0.52mL、0.52
ミリモル)を加え、そして反応物を室温で１時間撹拌し、そして次いで濃縮して0
.24gのtert-ブチル {[2-({4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3
-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル}酢酸、ナ
トリウム塩を黄色−オレンジ色の固体として提供した。融点 75℃(d)。エレクト
ロスプレー マススペクトル 429(M-H)-。
【０２３５】 実施例１６７ 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ-N-ヒドロキシ-3- (メチルチオ)プロパンンアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を使用して、2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキ
シ-3-(メチルチオ)プロパンンアミドを得た。融点 128〜130℃。エレクトロスプ
レー マススペクトル 359.2(M+H)+。
【０２３６】 実施例１６８ 2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3- (ベンジルチオ)プロパンンアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を、そしてヨードメタンの代わりにベンジルブロミドを使用して、2-[[4-ブチニ
ルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(ベンジルチオ)プロパ
ンンアミドを得た。融点 137〜138℃。エレクトロスプレー マススペクトル 435
.1(M+H)+。
【０２３７】 実施例１６９ 2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3- (ピリジニルチオ)プロパンンアミド 実施例１５８の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を、そしてヨードメタンの代わりに3-ピコリル クロライド ヒドロクロライドを
使用して、2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-
3-(ピリジニルチオ)プロパンンアミドを得た。融点 115〜120℃。エレクトロス
プレー マススペクトル 436.1(M+H)+。
【０２３８】 実施例１７０ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシ-3- [(Z)-11-テトラデセニルスルファニル]プロパンアミド シス-11-テトラデセン-1-オール(1g、4.72ミリモル)および四臭化炭素(1.56g
、4.72ミリモル)を、ジクロロメタン(３mL)に溶解し、そして溶液を氷浴中で冷
却した。トリフェニルホスフィン（1.24g、4.72ミリモル)の溶液(２mLのジクロ
ロメタン中)を滴下した。０℃で15分間、そして室温で３時間撹拌した後、溶媒
を蒸発させ、そして残渣をエーテルで希釈した。エーテル溶液を濾過し、そして
濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ヘキ
サン：酢酸エチル(3:1)で溶出して0.23gの(Z)-14-ブロモ-3-テトラデセンを与え
た。
【０２３９】 実施例１５８の手順に従い、工程１でD-ペニシラミンの代わりにD-システイン
を、そしてヨードメタンの代わりに(Z)-14-ブロモ-3-テトラデセンを使用して、
2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシ-3-[(Z
)-11-テトラデセニルスルファニル]プロパンアミドを得た。エレクトロスプレー
マススペクトル 539.5(M+H)+。
【０２４０】 実施例１７１ (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシ- 3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチルブタンアミド 工程１ ２N の水酸化ナトリウム溶液(11.3mL、22.7ミリモル)を、D-(-)-ペニシ
ラミン(2.5g、16.8ミリモル)に０℃で加えた。いったんすべての固体が溶解した
ら、3-ブロモプロパノール(3.03g、21.8ミリモル)の溶液(17mLのエタノール中)
を０℃でゆっくりと加え、そして生成した混合物を室温で15時間撹拌した。混合
物を１N 塩酸でpHが〜６になるまで処理し、そして溶媒を蒸発させて(2S)-2-ア
ミノ-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチル酪酸を白色固体として
得た。この固体をさらに精製することなく次の工程で使用した：エレクトロスプ
レー マススペクトル 208.1(M+H)+。 工程２ (2S)-2-アミノ-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチル酪
酸を、ジオキサン:水(1:1)(40mL)に溶解した。トリエチルアミン(5.1mL、50.4ミ
リモル)をこの溶液に加え、続いて2-ブチニルオキシベンゼンスルホニル クロラ
イド(4.1g、16.8ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で15時間加熱した。
混合物を１N 塩酸でpH〜２に酸性化し、そして酢酸エチルと水の間に分配した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して5.78g(83％)の(2S)-
2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-[(3-ヒドロキシプ
ロピル)スルファニル]-3-メチル酪酸を固体として与えた;1H NMR(300MHz,アセト
ン-d6)δ1.34(s,3H),1.39(s,3H),1.66(m,2H),2.06(m,3H),2.54-2.68(m,2H),3.89
(m,1H),4.82(m,2H),6.56(d,1H,J=9.0Hz),7.12(d,2H,J=8.7Hz),7.81((d,2H,J=8.7
Hz),HRMS(C18H25NOS2)(M+H);理論値.416.196,測定値416.1199． 工程３ (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-[(3-
ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチル酪酸(500mg、1.2ミリモル)の溶液(
10mLのジメチルホルムアミド中)に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(194mg、1
.44ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(322mg
、1.68ミリモル)、続いてN-メチルモルホリン(0.198mL、1.8ミリモル)を加え、
そして生成した混合物を室温で１時間撹拌した。50％ヒドロキシルアミン水溶液
(0.367mL、６ミリモル)を加え、そして混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を
除去し、そして生成物を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を１N 塩酸、飽
和の重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。溶媒を除去して(2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-
アミノ)-N-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチルブタ
ンアミドを与え、これをヘキサンでトリチュレートして130mg(25％）の純粋な生
成物を得た：HRMS（C18H26N2O6S2)(M+H)；理論値 431.1305、測定値 431.1313。
【０２４１】 実施例１７２ (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ- 3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-プロパンアミド 実施例１７１の手順に従い、D-ペニシラミンの代わりにD-システインから出発
し、(2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロ
キシ-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-プロパンアミドを得た。HRMS
（C16H22N2O6S2)(M+H)；理論値 403.0992、測定値 403.0991。
【０２４２】 実施例１７３ (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-1,4-チアゼパン-3-カルボキサミド 工程１ 実施例１７１からの(2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-アミノ)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチル酪酸(１mg、
2.41ミリモル)の溶液(６mLのジメチルアセトアミド中)に、t-ブチルブロミド(4.
16mL、36.2ミリモル)、炭酸カリウム(2.66g、19.28ミリモル)およびベンジルト
リエチルアンモニウム クロライド(82mg、0.36ミリモル)を加え、そして生成し
た混合物を55℃で15時間加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルと水
の間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。溶媒を除去して600mg(56％)のtert-ブチル (2S)-2-({[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル
]-3-メチルブタノエートを得た；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.22(s,9H),1.35(s,3H
),1.39(s,3H),1.76(m,2H),1.80(m,3H),2.41(m,1H),2.68(m,2H),3.71(m,3H),4.69
(m,2H),5.74(d,1H,J=9.9Hz),7.03(d,2H,J=7.2Hz),7.79(d,2H,J=7.2Hz),HRMS(C22 H33NO6S2)(M+Na);理論値.494.1641,測定値494.1644． 工程２ tert-ブチル (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
ミノ)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチルブタノエート(380mg
、0.81ミリモル)の溶液(５mLのテトラヒドロフラン中)に、トリフェニルホスフ
ィン(255mg、0.97ミリモル)、続いてジエチルアゾジカルボキシレート(0.14mL、
0.89ミリモル)を加え、そして生成した混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を
除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、280mg(62％
)のtert-ブチル (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジ
メチル-1,4-チアゼパン-3-カルボキシレートを得た；1H NMR(300MHz,CDCl3) 1.2
9(S,9H),1.37(s,3H),1.61(s,3H),1.85(m,3H),1.91(m,1H),2.26(m,1H),2.72(m,1H
),2.86(m,1H),3.52(m,1H),4.12(m,1H),4.44(s,1H),4.68(m,2H),7.02(d,2H,J=9.0
Hz),7.76(d,2H,J=9.0Hz);HRMS(C22H31NO5S2)(M+);理論値.453.1644,測定値452.9
784． 工程３ tert-ブチル (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2
,2-ジメチル-1,4-チアゼパン-3-カルボキシレート(220mg、0.49ミリモル)の溶液
(４mL塩化メチレン中)をトリフルオロ酢酸(1.5mL)に加え、そして混合物を室温
で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。トリフルオロ酢酸の痕跡は、トル
エン(１mL)を加えることにより除去し、そして溶媒を除去して170mg(88％)の(3S
)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-1,4-チアゼ
パン-3-カルボン酸を得た；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42(s,3H),1.60(s,3H),1.
85(m,3H),1.91(m,1H),2.17(m,1H),2.67(m,1H),2.82(m,1H),3.54(m,1H),3.82(m,1
H),4.59(s,1H),4.68(m,2H),7.0(d,2H,J=8.7Hz),7.75(d,2H,J=8.7Hz);HRMS(C18H2 3 NO5S2)(M+);理論値.397.1018,測定値397.0998． 工程４ 実施例１７１の工程３の手順に従い、(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-1,4-チアゼパン-3-カルボン酸(140mg、0.3
5ミリモル)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(57mg、0.42ミリモル)、1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(94mg、0.49ミリモル)、N-メチ
ルモルホリン(0.058mL、0.53ミリモル)および水性ヒドロキシルアミン(0.107mL
、1.75ミリモル)(３mLのジメチルホルムアミド中）により、80mg(56％)の(3S)-4
-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1
,4-チアゼパン-3-カルボキサミドを得た：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.26(s,3H
),1.56(s,3H),1.87(m,1H),1.91(m,3H),2.06(m,1H),2.73(m,2H),3.20(m,1H),4.21
(s,1H),4.80(m,1H),4.90(m,2H),7.16(d,2H,J=9.0Hz),7.79(d,2H,J=9.0Hz);HRMS(
C18H24N2O5S2)(M+Na);理論値.413.1199,測定値413.1205． 実施例１７４ (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4- チアゼパン-3-カルボキサミド D-システインから出発して、実施例１７１の工程１および２の手順に従い、(2
S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-3-[(3-ヒドロキ
シプロピル)-スルファニル]-3-プロパン酸を得た。
【０２４３】 実施例１７３の工程１の手順に従い、酸(２g、5.17ミリモル)を、t-ブチルブ
ロミド(8.9mL、77.5ミリモル)、炭酸カリウム（5.7g、41.4ミリモル)およびベン
ジルトリエチルアンモニウム クロライド(177mg、0.77ミリモル)(12mLのジエチ
ルアセトアミド中)を使用して、対応するt-ブチルエステルに転換して、1.5g(66
％)のtert-ブチル (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-プロパノエートを得た；1H NM
R(300MHz,CDCl3)δ 1.32(s,9H),1.82(m,1H),1.85(m,3H),1.93(br,s,1H),2.71(t,
2H,J=6.9Hz),2.85 9m,2H),3.74(m,2H),4.02(m,1H),4.72(m,2H),5.58(d,1H,J=8.4
Hz),7.04((d,2H,J=8.7Hz),7.81(d,2H,J=8.7Hz);エレクトロスプレー マススペク
トル 444.1(M+H)+。
【０２４４】 実施例１７３の工程２の手順に従い、tert-ブチル (2S)-2-({[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル
]-3-プロパノエート(1.4g、3.16ミリモル)、トリフェニルホスフィン(993mg、3.
79ミリモル)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.547mL、3.48ミリモル)(2
0mLのテトラヒドロフラン中)により、1.1g(82％)のtert-ブチル (3S)-4-({[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-チアゼパン-3-カルボキシレートが
提供された；1H NMR(300MHz,CDCl3) 1.31(s,9H),1.85(m,3H),1.93(m,1H),2.04(m
,1H),2.65(m,1H),2.76(m,1H),2.81(m,1H),3.15(m,1H),3.31(m,1H),3.80((m,1H),
4.70(m,3H),7.03(d,2H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=8.7Hz);HRMS(C20H27NO5S2)(M+H);
理論値.426.1403,測定値426.1404． 実施例１７３の工程３の手順に従い、tert-ブチル (3S)-4-({[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-チアゼパン-3-カルボキシレート(800mg、1.8
8ミリモル)、トリフルオロ酢酸(６mL)（15mLの塩化メチレン中)により、650mg(9
4％)の(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-チアゼパン-
3-カルボン酸を得た；1H NMR(300MHz,アセトン-d6):δ 1.74(m,3H),1.90(m,2H),
2.59(m,2H),2.90(m,1H),3.18(m,1H),3.26(m,1H),3.70(m,1H),4.70(m,3H),7.03(d
,2H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=8.7Hz);HRMS(C16H19NO5S2)(M+H);理論値.370.0777,
測定値370.0765． 実施例１７１の工程３の手順に従い、(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}-1,4-チアゼパン-3-カルボン酸(400mg、1.08ミリモル)、N-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(175mg、1.29ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチル-カルボジイミド ヒドロクロライド(290mg、1,51ミリモル)、N-メ
チルモルホリン(200μL、1.67ミリモル)および50％の水性ヒドロキシルアミン（
331mL、5.4ミリモル)により、200mg(48％)の(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チアゼパン-3-カルボキサミドが提供さ
れた；HRMS(C16H20N2O5S2)(M+H)；理論値 385.0886、測定値 385.0886。
【０２４５】 実施例１７５ (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4- チアゼパン-3-カルボキサミド 1,1-ジオキシド (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チ
アゼパン-3-カルボキサミド(80mg、0.21ミリモル)の冷却(０℃)溶液(２mLのクロ
ロホルム中)に、32％の過酢酸(0.132mL、0.63ミリモル)を加え、そして反応混合
物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そ
して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して60mg(69％)の(3S)-4-({[
4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チアゼパン-3-
カルボキサミド 1,1-ジオキシドを与えた；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 1.80(br,
s,2H),1.84(m,3H),3.07-3.80(m,5H),4.00(m,1H),4.53(m,1H),4.84(m,2H),7.03(d
,2H,J=8.7Hz),7.77(d,2H,J=8.7Hz),9.05(s,1H),10.32(s,1H);MS(ES)(M+H);.416.
9 実施例１７６ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2-(4- ヒドロキシフェニル)アセトアミド 167.2mg(1.00ミリモル)のD-4-ヒドロキシフェニル グリシン溶液(3.7mLのCH3C
N中)に、0.56mL(2.09ミリモル)のビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトア
ミドを加え、そして反応混合物を２時間、ゆるやかに還流した。生成した透明溶
液を40℃に冷却し、そして0.096mL(1.2ミリモル)のピリジンおよび269.2mg(1.09
9ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライドを加えた
。反応混合物を70℃で３時間加熱し、そして室温で14時間撹拌した。溶媒を蒸発
させ、そして生成した油状残渣を15％ NaHSO4で処理し、そして１時間撹拌した
。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し
、そして真空下で濃縮した。粗材料をヘキサンでトリチュレートし、319mg(85％
)の({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-スルホニル}-アミノ)(4-ヒドロキシフェ
ニル)酢酸を淡い黄色の固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 3
74.3(M-H)-。
【０２４６】 12.18g(32.48ミリモル)の({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)(4-ヒドロキシフェニル)酢酸の生成物溶液（５mlのDMF中)に、室温で165.65g
(1.95モル)のNaHCO3、17.4g(90.9ミリモル)のEDC、10.53g(77.95ミリモル)のHOB
Tおよび61.2g(487.2ミリモル)のO-t-ブチルヒドロキシルアミン ヒドロクロライ
ドを加えた。反応物を50℃で６時間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。DMFを
除去した。生成した明るい黄色の固体を酢酸エチル／水で希釈し、酢酸エチルで
抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。粗材料を3-5mLのジクロロメタンで洗浄し、生成物1N-(tert-ブトキシ)-2-({
[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル
)アセトアミド(12g、83％)を明るい黄色の固体として得た。エレクトロスプレー
マススペクトル 447.4(M+H)+。
【０２４７】 450mg(1.007ミリモル)の1N-(tert-ブトキシ)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}アミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドを、そのまま
のTFAと室温にて72時間撹拌した。TFAを真空下で除去した。残渣を調製用TLCで
クロマトグラフィーにかけ、１％ HOAcおよび10％ MeOH(ジクロロメタン中)で溶
出して、33.8mg(９％）の2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセトアミドを白色固体として提
供した。エレクトロスプレー マススペクトル 391.4(M+H)+。
【０２４８】 実施例１７７ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2- [4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]アセトアミド 実施例１７６からの321.6mg(0.72ミリモル)の1N-(tert-ブトキシ)-2-({[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセ
トアミド溶液(３mLのDMF中)に、０℃で199mg(1.44ミリモル)のK2CO3を加えた。
反応混合物を15分間撹拌し、94.4mg(0.79ミリモル)のプロパルギルブロミドを加
え、そして反応混合物を室温で一晩間撹拌した。DMFを真空下で除去した。残渣
を酢酸エチルで希釈し、１N HCl溶液、水そしてブラインで洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（5:1，4:1そして3:1)で溶出して
、75mg(17％)の1N-(tert-ブトキシ)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}アミノ)-2-[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]アセトアミドを白色固体
として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 485.4(M+H)+。
【０２４９】 75mg(0.154ミリモル)の1N-(tert-ブトキシ)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}アミノ)-2-[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]アセトアミドの
溶液をそのままのTFA中で室温にて72時間撹拌した。TFAを真空下で除去した。残
渣を調製用TLCでクロマトグラフィーにかけ、１％ HOAc(10％ MeOH／CH2Cl2中)
で溶出して、11.1mg(17％)の2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}
アミノ)-N-ヒドロキシ-2-[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]アセトアミドを白
色固体として得た。高分解 マススペクトル 429.11155(M+H)+。C21H21N2O6Sの理
論値 429.11149。
【０２５０】 実施例１７８ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド ０℃に冷却した50mLのメタノールに、3.75mLの塩化チオニル、続いて5.0g(0.0
3ミリモル)のD-4-ヒドロキシフェニルグリシンを滴下した。反応物を５時間、加
熱還流し、ついで室温で一晩間撹拌した。生成物した混合物を真空下で濃縮し、
そして残渣をエーテルで希釈した。生成した固体を濾過により集め、真空下で濃
縮して、5.9gのアミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-酢酸メチルエステルを白色固体
として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 182.2(M+H)+。
【０２５１】 5.0g(0.023ミリモル)のアミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-酢酸メチルエステル
の溶液(30mLのクロロホルムに溶解)に、30mLのピリジン続いて5.85g(0.023ミリ
モル)の4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライドを加えた。反応
物を室温で一晩間撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。有機物を５％ HCl溶液
そして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)
で溶出して、[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ](4-ヒドロ
キシフェニル)アセテートが淡い黄色の結晶として提供された。
【０２５２】 0.350g(0.900ミリモル)の[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ](4-ヒドロキシフェニル)アセテートの溶液(３mLのDMFに溶解）に、0.079g(1.
979ミリモル)の60％水素化ナトリウムの油分散物を加えた。反応物を室温で30分
間撹拌し、そしてついで0.224mLのヨードメタンを加えた。５時間後、反応物を
水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)で溶出して、[{[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ](4-メトキシフェニル)アセテ
ートを白色のロウ状固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル
418.1(M+H)+。
【０２５３】 実施例１１および９の手順に従い、[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}(メチル)アミノ](4-メトキシフェニル)アセテートをカルボン酸に加水分解
し、そして次いでヒドロキサム酸、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドに転
換した。エレクトロスプレー マススペクトル 419.3(M+H)+。
【０２５４】 実施例１７９ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド 実施例１７８からの6.62g(0.017ミリモル)の[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}アミノ](4-ヒドロキシフェニル)アセテート溶液（50mLのDMF中)
に、3.08g(0.020ミリモル)のtert-ブチルジメチルエチルシリルクロライド、続
いて2.89g(0.043ミリモル)のイミダゾールを加えた。反応物を室温で５時間撹拌
し、そして次いでエーテルで希釈した。生成した混合物を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、7.06gの[4-(tert-ブチル-ジ
メチル-シラニルオキシ)-フェニル]-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニ
ルアミノ)-酢酸 メチルエステルを白色固体として与えた。エレクトロスプレー
マススペクトル 504.4(M+H)+。
【０２５５】 7.06g(0.014ミリモル)の[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニ
ル]-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-酢酸 メチルエステル
溶液（50mLのDMFに溶解)に、0.618g(0.015ミリモル)の60％水素化ナトリウムの
油分散物を加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、そして次いで2.26mLのヨード
メタンを加えた。５時間後、反応物を水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。
合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で
濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキ
サン(1:3)で溶出して、[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル]-
[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-酢酸 メチルエ
ステルを白色のロウ状固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル
518.4(M+H)+。
【０２５６】 6.0g(0.012ミリモル)の[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェニル
]-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-酢酸 メチル
エステル溶液（100mLのTHF中)に、11.6mLの1.0M テトラブチルアンモニウムフル
オリド溶液(TFA中)を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、そして次いで５％
HCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン(1:1)で溶出して、2.7gのメチル[{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ](4-ヒドロキシフェニル)ア
セテートを白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 404.2(
M+H)+。
【０２５７】 0.25g(0.620ミリモル)のメチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
}(メチル)アミノ](4-ヒドロキシフェニル)アセテート溶液（10mLのアセトン中)
に、0.342gの炭酸カリウム、0.231g(1.241ミリモル)の4-(2-クロロエチル)モル
ホリン ヒドロクロライドおよび１当量のヨウ化ナトリウムを加えた。反応物を
５時間、加熱還流し、水で希釈し、そしてクロロホルムで抽出した。有機物を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけて、クロロホルム／メタノール(9:1)で溶出して、0.156g
のメチル2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-{
4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]-フェニル}アセテートを提供した。
【０２５８】 実施例１１および９の手順に従い、メチル2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-{4-[2-(4-モルホリン)エトキシ]-フェニル}
アセテートをカルボン酸に加水分解し、そして次いでヒドロキサム酸、2-[{[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]-スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-{4-
[2-(4-モルホリニル)エトキシ]-フェニル}アセトアミドに転換した。エレクトロ
スプレー マススペクトル 518.3(M+H)+。
【０２５９】 実施例１８０ tert-ブチル 2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル} (メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ} エチルカルバメート 0.488g(1.861ミリモル)のトリフェニルホスフィン溶液（10mLのTFA中)に、0.2
87g(1.861ミリモル)のtert-ブチル-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート、続い
て0.500g(1.241ミリモル)のメチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-スルホニ
ル}(メチル)アミノ](4-ヒドロキシフェニル)アセテート（実施例１７９から）お
よび0.293mL(1.861ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応
物を室温で一晩撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)で溶出して、0.677gの
メチル (4-{2-[(tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)[{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル-(メチル)アミノ]アセテートを白色固体
として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 547.4(M+H)+。
【０２６０】 実施例１１および２５の手順に従い、メチル(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]エトキシ}フェニル)[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル-(
メチル)アミノ]アセテートをカルボン酸に加水分解し、そして次いでヒドロキサ
ム酸、tert-ブチル 2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メ
チル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチルカルバ
メートに転換した。エレクトロスプレー マススペクトル 548.5(M+H)+。
【０２６１】 実施例１８１ 2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド 実施例１８０からの0.156g(0.285ミリモル)のtert-ブチル 2-{4-[1-[{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-
2-オキソエチル]フェノキシエチルカルバメート溶液(２mLのジクロロメタンに溶
解)に、3.0mLの1.0M HCl溶液(エーテル中)を加えた。反応物を室温で３時間撹拌
し、そして次いでエーテルで希釈した。生成した固体を濾過により集め、そして
真空下で乾燥させて、0.099gの2-[4-(2-アミノ-エトキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-アセトア
ミドのヒドロクロライド塩を黄褐色の固体として与えた。エレクトロスプレー
マススペクトル 448.3(M+H)+。
【０２６２】 実施例１８２ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-{4-[2- (ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミド 0.390g(1.489ミリモル)のトリフェニルホスフィン溶液（８mLのTFA中)に、0.1
50mL(1.489ミリモル)のN,N-ジメチルエタノールアミン、続いて0.400g(0.993ミ
リモル)のメチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ
](4-ヒドロキシフェニル)アセテート（実施例１７９から）および0.234mL(1.489
ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を室温で一晩撹
拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけて、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)で溶出して、0.246gのメチル2-[{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]{4-[2-(ジメチルアミノ)
エトキシ]フェニル}アセテートを白色固体として与えた。エレクトロスプレー
マススペクトル 475.2(M+H)+。
【０２６３】 実施例１１および９の手順に従い、メチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}(メチル)アミノ]{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセテ
ートをカルボン酸に加水分解し、そして次いでヒドロキサム酸、2-[{[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-{4-[2-(4-ジメチルアミノ
)-エトキシ]-フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミドに転換した。エレクトロスプ
レー マススペクトル 476.4(M+H)+。
【０２６４】 実施例１８３ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド 実施例１８２の手順に従い、N,N-ジメチルエタノールアミンの代わりに1-(2-
ヒドロキシエチル)-ピロリジンを使用して、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(1-ピロリジニル)エト
キシ]フェニル}アセトアミドを黄褐色の固体として得た。エレクトロスプレー
マススペクトル 502.2(M+H)+。
【０２６５】 実施例１８４ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(2-オキソ1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル} アセトアミド 実施例１８０の手順に従い、tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-カルバメ
ートの代わりに1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノンを使用して、2-[{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-{4-[2
-(2-オキソ1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミドを白色泡沫として
得た。エレクトロスプレー マススペクトル 516.2(M+H)+。
【０２６６】 実施例１８５ tert-ブチル 4-(2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル} (メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ} エチル)-1-ピペラジンカルボキシレート 実施例１８０の手順に従い、tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-カルバメ
ートの代わりにtert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン カルバメート
を使用して、tert-ブチル 4-(2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エ
チル)-1-ピペラジンカルボキシレートを白色固体として得た。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 617.4(M+H)+。
【０２６７】 実施例１８６ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(1-ピペラジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド 0.300g(0.487ミリモル)のtert-ブチル 4-(2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]
フェノキシ}エチル)-1-ピペラジンカルボキシレート（実施例１８５から）の溶
液（１mLのジクロロメタン中)に、１mLのトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を
室温で３時間撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム／メ
タノール（9:1)で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物
を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を２mLの
ジクロロメタンおよび0.25mLのメタノールで希釈し、そして１mLの1.0M HCl溶液
（エーテル中）を加えた。30分後、混合物を真空下で濃縮して、0.189gの2-[{[4
-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-{4
-[2-(1-ピペラジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミドのヒドロクロライド塩を
黄褐色の固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 517.3(M+H)+
。
【０２６８】 実施例１８７ tert-ブチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル} (メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ} プロピルカルバメート 実施例１８０の手順に従い、 tert-ブチル-N-(3-ヒドロキシプロピル)-カルバ
メートおよびメチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル(メチル)アミ
ノ](4-ヒドロキシフェニル)アセテートのミツノブ反応により、メチル(4-{3-[(t
ert-ブトキシ-カルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)[{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-アセテートを提供した。
【０２６９】 実施例１１および２５の手順に従い、このメチルエステルをヒドロキサム酸 t ert -ブチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)ア
ミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメー
トに転換し、白色泡沫として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 560.2(
M-H)-。
【０２７０】 実施例１８８ 2-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド 塩化水素ガスを、0.371g(0.661ミリモル)のtert-ブチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-
オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメート（実施例１８７から）の溶液(
５mLのジクロロメタンに溶解)に５分間通気した。反応は室温にそのまま１時間
置いて止め、そして次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレート
し、濾過し、真空下で乾燥させて、0.314gの2-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニ
ル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒド
ロキシアセトアミドを白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペク
トル 462.2(M+H)+。
【０２７１】 実施例１８９ tert-ブチル (3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル] フェノキシ}-1-ピロリジンカルボキシレート 実施例１８０の手順に従い、tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-カルバメ
ートの代わりにtert-ブチル N-(3-ピロリジノール)カルバメートを使用して、te rt -ブチル (3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(
メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-1-ピロリ
ジンカルボキシレートを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペク
トル 574.1(M+H)+。
【０２７２】 実施例１９０ (2R)-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-{4-[(3S)-ピロリジニルオキシ]フェニル}エタンアミド 実施例１８８の手順に従い、0.20g(0.349ミリモル)のtert-ブチル (3S)-3-{4-
[(1R)-1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒ
ドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-1-ピロリジンカルボキシレート(
実施例１８９の生成物）を、0.157gの(2R)-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル
]スルホニル}-(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-{4-[(3S)-ピロリジニルオキシ]
フェニル}エタンアミド ヒドロクロライドに転換し、黄褐色のガラスとして得た
。エレクトロスプレー マススペクトル 474.1(M+H)+。
【０２７３】 実施例１９１ tert-ブチル(2-{4-1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル) アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)- (メチル)カルバメート 実施例１８２の手順に従い、2-(メチルアミノ)エタノールのt-ブチル カルバ
メートから出発して、tert-ブチル(2-{4-1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}(メチル)アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキ
シ]エチル)-(メチル)カルバメートを得た。融点62℃(d)。エレクトロスプレー
マススペクトル 562.3(M+H)+。
【０２７４】 実施例１９２ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセトアミド 実施例１８１の手順に従い、実施例１９１からのtert-ブチル(2-{4-[1-({[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ
)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-(メチル)カルバメートを、2-({[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(
メチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセトアミドのヒドロクロライド塩に転換し
た。融点165℃(d)。エレクトロスプレー マススペクトル 462.4(M+H)+。
【０２７５】 実施例１９３ エチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル) アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ} プロピルカルバメート 工程１ ジクロロメタンに溶解した7.0g(12.8ミリモル)のメチル(4-{3-[(tert-
ブトキシ-カルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)[{[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-アセテート（実施例１８７から）の溶液全
体に、塩化水素ガスを1.5時間通気した。反応は室温にそのまま30分間置いて止
めた。反応物を次いで水に注ぎ、１N 水酸化ナトリウムでpH〜８に中和し、そし
てジクロロメタンで抽出した。有機物を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、5.41gのメチル[4-3-(3-アミノプロ
ポキシ)フェニル][{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
ノ]アセテートを与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 461.1(M+H)+。 工程２ 氷浴中で冷却したメチル[4-3-(3-アミノプロポキシ)フェニル][{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}メチル)アミノ]アセテート(0.5g、1.1ミ
リモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.95mL、5.4ミリモル)の溶液(
ジクロロメタン中)に、エチルクロロホルネート(0.178mL、1.1ミリモル)のジク
ロロメタン溶液(１mL）を滴下した。反応物を０℃で10分間、そして室温で２時
間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水そしてブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣はシリカゲルのクロマ
トグラフィーを使用して分離し、ジクロロメタン：メタノール(100:2)で溶出し
て、0.5gのメチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
ノ}(4-{3-[(エトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]フェニル)アセテートを与
えた。収率 76.3％。エレクトロスプレー マススペクトル 533.1(M+H)+。 工程３ メチル[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ}
(4-{3-[(エトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]フェニル)アセテート(0.45g、
0.85ミリモル)および１N NaOH(4.2ml、4.23ミリモル)の混合物(５mlのTFAおよび
５mlのメタノール中)を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水
に溶解し、HClでpH〜５−６に中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機
層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃
縮して、0.36gの[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-スルホニル}(メチル)アミ
ノ}(4-{3-[(エトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]フェニル)酢酸を固体とし
て与えた。収率 81.8％。エレクトロスプレー マススペクトル 519.1(M+H)+。 工程４ [{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ}(4-{3
-[(エトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]フェニル)酢酸(0.35g、0.67ミリモ
ル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.2g、1.01
ミリモル)(８mlのDMF中)に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.13g、0.95ミリ
モル)を加え、そして反応物を室温で２時間撹拌した。ヒドロキシルアミン(50％
水中の0.23ml、3.71ミリモル)を加え、そして反応物を一晩撹拌した。溶媒を除
去した後、残渣を酢酸エチルそして水で抽出し、有機層を飽和NaHCO3、水そして
ブラインで洗浄し、Na2SO4でで乾燥させ、そして濃縮した。残渣を調製用TLCプ
レートで精製(酢酸エチル:メタノール(85:15)で溶出)し、0.1gのエチル 3-{4-[1
-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキ
シアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメートを黄色い固体とし
て提供した。融点60〜62℃。エレクトロスプレー マススペクトル 532(M+H)+。
【０２７６】 実施例１９４ 2-{4-[3-(アセチルアミノ)プロポキシ]フェニル}-2-[{[4-(2-ブチニルオキ シ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド 実施例１９３の手順に従い、工程２でエチルクロロホルメートの代わりにアセ
チルクロライドを使用して、2-{4-[3-(アセチルアミノ)プロポキシ]フェニル}-2
-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ
アセトアミドを得た。融点88℃(d)。エレクトロスプレー マススペクトル 504(M
+H)+。
【０２７７】 実施例１９５ ブチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル) アミノ] -2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ} プロピルカルバメート 実施例１９３の手順に従い、工程２でエチルクロロホルメートの代わりにn-ブ
チル クロロホルメートを使用して、ブチル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]
フェノキシ}プロピルカルバメートを得た。融点50〜55℃。エレクトロスプレー
マススペクトル 562(M+H)+。
【０２７８】 実施例１９６ ベンジル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル) アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ} プロピルカルバメート 実施例１９３の手順に従い、工程２でエチルクロロホルメートの代わりにべン
ジル クロロホルメートを使用して、ベンジル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル
]フェノキシ}プロピルカルバメートを得た。融点48〜50℃。エレクトロスプレー
マススペクトル 596.4(M+H)+。
【０２７９】 実施例１９７ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}フェニル) アセトアミド 実施例１９３の手順に従い、工程２でエチルクロロホルメートの代わりにメタ
ンスルホニル クロライドを使用して、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]
プロポキシ}フェニル)アセトアミドを得た。融点65〜70℃。エレクトロスプレー
マススペクトル 540.4(M+H)+。
【０２８０】 実施例１９８ 2-(4-{3-[(アニリノカルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)-2- [{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシアセトアミド 実施例１９３の手順に従い、工程２でエチルクロロホルメートの代わりにフェ
ニルイソシアネートを使用して、2-(4-{3-[(アニリノカルボニル)アミノ]プロポ
キシ}フェニル)-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
ノ]-N-ヒドロキシアセトアミドを得た。融点135℃(d)。エレクトロスプレー マ
ススペクトル 581(M+H)+。
【０２８１】 実施例１９９ tert-ブチル 2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル} アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ} エチルカルバメート 工程１ 2.50g(11.48ミリモル)のアミノ-(4-ヒドロキシフェニル)-酢酸メチルエ
ステル（実施例１７８から）の０℃溶液（125mLのジクロロメタン中)に、10mLの N ,N-ジイソプロピルエチルアミン、続いて2.97g(11.48ミリモル)の9-フルオレニ
ルメチル クロロホルメートを加え、そして生成した混合物を０℃で２時間撹拌
し、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮し、そして残渣を酢
酸エチルおよび水で希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルをクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／ヘキサン（1:3）で溶出して、メチル(2R)-{[(9H-フルオレ
ン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}(4-ヒドロキシフェニル)エタノエートを
白色固体として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 404.1(M+H)+。 工程２ 0.465g(1.77ミリモル)のトリフェニルホスフィン溶液（10mLのTFA中)に
、0.286g(1.77ミリモル)のtert-ブチル-N-(2-ヒドロキシエチル)カルバメート、
続いて0.476g(1.18ミリモル)のメチル(2R){[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カ
ルボニル]アミノ}(4-ヒドロキシフェニル)エタノエートおよび0.279mL(1.77ミリ
モル)のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し
、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けて、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)で溶出して、0.383gのメチル(2R)(4-{2-[(ter
t-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル){[(9H-フルオレン-9-イルメ
トキシ)カルボニル]アミノ}エタノエートを白色固体として与えた。エレクトロ
スプレー マススペクトル 547.2(M+H)+。 工程３ 1.695g(3.10ミリモル)のメチル(2R)(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]エトキシ}フェニル){[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ}エタノエート溶液(10mLのジエチルアミン中）を、室温で２時間撹拌し、そし
て次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル／ヘキサン(2:1)から始まりクロロホルム／メタノール(9:1)で終わる勾
配で溶出して、0.717gのメチル(2R)-アミノ(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]エトキシ}フェニル)エタノエートを無色の油として提供した。エレクト
ロスプレー マススペクトル 325.2(M+H)+。 工程４ 0.682g(2.10ミリモル)のメチル(2R)-アミノ(4-{2-[(tert-ブトキシカル
ボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)エタノエート溶液(10mLのクロロホルムおよ
び2.2mLのピリジンに溶解)に、0.566g(2.315ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキシ
ベンゼンスルホニルクロライドを加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、そして
エーテルで希釈した。有機物を水、５％ HCl溶液そしてブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.691gのメチル(2
R)-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)({[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エタノエートを白色泡沫として提供し
た。エレクトロスプレー マススペクトル 533.1(M+H)+。 工程５ 実施例１１の手順に従い、0.388g(0.729ミリモル)のメチル(2R)-(4-{2-
[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)({[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}アミノ)エタノエートにより、0.378gの(2R)-(4-{2-[(t
ert-ブトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}フェニル)({[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}アミノ)エタン酸が白色泡沫として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル 519.4(M+H)+。 工程６ 実施例２５の手順に従い、0.159gの(2R)-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]エトキシ}フェニル)({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
}アミノ)エタン酸により、0.127gのtert-ブチル 2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル
]フェノキシ}エチルカルバメートが淡い黄色のガラスとして提供された。エレク
トロスプレー マススペクトル 534.3(M+H)+。
【０２８２】 実施例２００ (2R)-2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-2-({[4-(2-ブチニルオキシ) フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシエタンアミド 0.354g(0.664ミリモル)の実施例１９９の生成物であるtert-ブチル 2-{4-[(1R
)-1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-2-(ヒドロキシアミ
ノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチルカルバメート溶液（10mLのジクロロメタ
ン中)全体に、塩化水素ガスを10分間通気した。反応は室温にそのまま30分間置
いて止めた。反応物は15mLエーテルで希釈し、そして生成した白色沈殿を濾過に
より集め、そして真空下で濃縮して、0.283gの(2R)-2-[4-(2-アミノエトキシ)フ
ェニル]-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキ
シエタンアミドを白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル
434.3(M+H)+。
【０２８３】 実施例２０１ (2R)-2-{4-[2-(アセチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-({[4-(2- ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシエタンアミド 工程１ 0.300g(0.564ミリモル)のメチル(2R)-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニ
ル)アミノ]エトキシ}フェニル)({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}
アミノ)エタノエート(実施例１９９)の溶液(1.5mLのジクロロメタン中)に、1.5m
Lのトリフルオロ酢酸を加え、そして生成した混合物を室温で２時間撹拌し、そ
して次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃
縮して、次の工程で使用するために十分な純度の0.244gのメチル(2R)-[4-(2-ア
ミノエトキシ)フェニル]({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)
エタノエートを提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 433.1(M+H)+。 工程２ 0.219g(0.507ミリモル)のメチル(2R)-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]
({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エタノエートの溶液(2.5
mLの無水酢酸および0.25mLのピリジン中)を、室温で15時間撹拌し、そして次い
で真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（1:1)で溶出して、0.213gのメチル(2R)-{4-[2-(アセチルアミノ)
エトキシ]フェニル}({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エタ
ノエートを白色泡沫として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 475.
3(M+H)+。 工程３ 実施例１１の手順に従い、0.192g(0.405ミリモル)のメチル(2R)-{4-[2-
(アセチルアミノ)エトキシ]フェニル}({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}アミノ)エタノエートにより、0.165gの(2R)-{4-[2-(アセチルアミノ)エト
キシ]フェニル}({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)エタン酸
が白色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 461.3(M+H) + 。 工程４ 実施例２５の手順に従い、0.142gの(2R)-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボ
ニル)アミノ]エトキシ}フェニル)({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
}アミノ)エタン酸により、0.099gの(2R)-2-{4-[2-(アセチルアミノ)エトキシ]フ
ェニル}-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキ
シエタンアミドが白色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペク
トル 498.4(M+Na)+。
【０２８４】 実施例２０２ tert-ブチル 4-(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル} アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-1- ピペラジンカルボキシレート 実施例１９９の手順に従い、工程２でアルコールとしてtert-ブチル N-(2-ヒ
ドロキシエチル)ピリジンカルバメートを使用して、tert-ブチル 4-(2-{4-[1-({
[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-
オキソエチル)フェノキシ]エチル)-1-ピペラジンカルボキシレートを黄色い固体
として得た。融点92〜95℃。エレクトロスプレー マススペクトル 603.1(M+H)+ 実施例２０３ tert-ブチル 4-(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル} アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)- (メチル)カルバメート 実施例１９９の手順に従い、工程２でアルコールとして2-(メチルアミノ)エタ
ノールのt-ブチル カルバメートを使用して、tert-ブチル 4-(2-{4-[1-({[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ
エチル)フェノキシ]エチル)-(メチル)カルバメートを得た。融点90〜92℃。エレ
クトロスプレー マススペクトル 548.5(M+H)+ 実施例２０４ 2-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2- {4-[2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル})アセトアミド 実施例１８１の手順に従い、実施例２０３の生成物から、2-{[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(メチルアミノ)エ
トキシ]フェニル}アセトアミドが提供された。融点105〜108℃。エレクトロスプ
レー マススペクトル 448.3(M+H)+ 実施例２０５ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2- {4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド 工程１ 100mLのジクロロメタンに溶解した16.58g(0.076モル)の０℃溶液に、22
.11g(0.101モル)のジ-tert-ブチルジカルボネート、続いて25mL(0.179モル)のト
リエチルアミンを加えた。反応物を０℃で1.5時間撹拌し、そして室温で２時間
撹拌した。反応物を次いで水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルをクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサン／酢酸エチル（1:1）で溶出して、メチル[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]4-ヒドロキシフェニル}アセテートを白色固体として提供した。 工程２ 実施例１９９の工程２の手順に従い、2.25g(8.0ミリモル)のメチル[(te rt -ブトキシカルボニル)アミノ]4-ヒドロキシフェニル}アセテートおよび1.4mL(
12.0ミリモル)の1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンのミツノブ反応により、メ
チル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェ
ニル}アセテートがシリカゲルのカラムクロマトグラフィー後に提供された。収
量65.2 エレクトロスプレー マススペクトル 379.2(M+H)+。 工程３ ジクロロメタンに溶解したメチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]{
4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセテートに、塩化水素ガスを５分
間通気した。次いで反応物を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を除去して1.80gのメ
チル アミノ{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセテート ジヒドロク
ロライドが明るいピンク色の固体として提供された。収率〜100％。融点80℃(d)
。エレクトロスプレー マススペクトル 279.2(M+H)+。 工程４ メチル アミノ{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセテート
ジヒドロクロライド(1.67g、4.55ミリモル)の０℃溶液(10mLのジクロロメタン中
)に、4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル クロライド、続いてトリエチ
ルアミンを滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして次ぎにジクロロメタン
で希釈した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、そして濃縮した。残渣はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチルで溶出して、2.52gのメチル ({[4-(2-ブチニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}アミノ){4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセテー
トを油として得た。収率92.6％。エレクトロスプレー マススペクトル 487.1(M+
H)+。 工程５ メチル ({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ){4-[2-(
1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセテート(2.52g、5.19ミリモル)および５
N NaOH(5.18mL)の混合物(32mLのTHFおよび32mLのメタノール中)を室温で２時間
撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、HClでpH〜６に中和した。沈
殿した固体を濾過して、1.61gの({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-スルホニル
}アミノ}{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}酢酸を白色固体として与え
た。収率 66％。融点245〜247℃。エレクトロスプレー マススペクトル 473.2(M
+H)+。 工程６ ({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-スルホニル}アミノ}{4-[2-(1-ピロ
リジニル)エトキシ]フェニル}酢酸（1.58g、3.35ミリモル)およびDMF(0.52ml，6
.69ミリモル)の０℃溶液(29mlのジクロロメタン中)に、塩化オキサリル(CH2Cl2
中の２M、3.35ml、6.69ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で10分間撹拌し
、そして室温で２時間撹拌し、次いで再度冷却した。トリエチルアミン（1.87ml
、13.38ミリモル)およびヒドロキシルアミン(2.05mL、水中50％のヒドロキシル
アミン、33.5ミリモル）のTHF溶液（２mL）を一回で加えた。反応物を室温で一
晩撹拌した。溶媒を除去した後、油状残渣を酢酸エチルそして水で抽出した。有
機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして
蒸発させた。ジクロロメタン:メタノール(8:2)で溶出する調製用TLCクロマトグ
ラフィーにより、0.33gの2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
ノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
を提供した。融点70℃。この化合物(0.28g、0.57ミリモル)をジクロロメタン(３
ml)およびメタノール(２ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。次いでエチルエーテ
ル中の１M塩化水素(0.86ml、0.86ミリモル)を滴下した。混合物を０℃で10分間
撹拌し、そして室温で1.5時間撹拌し、そして次いで濃縮して0.27gのヒドロクロ
ライド塩を得た。融点68〜70℃。エレクトロスプレー マススペクトル 488.1(M+
H)+。
【０２８５】 実施例２０６ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2- {4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド 実施例２０５の手順に従い、工程２でアルコールとして4-(2-ヒドロキシエチ
ル)モルホリンを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
ミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル}アセトアミ
ドが提供された。融点80〜86℃。エレクトロスプレー マススペクトル 504.1(M+
H)+。ヒドロクロライド塩 融点72℃(d)。エレクトロスプレー マススペクトル
504.1(M+H)+。
【０２８６】 実施例２０７ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ){4-[2- (ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミド 実施例２０５の手順に従い、工程２でアルコールとしてN,N-ジメチルエタノー
ルアミンを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)
{4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアミド ヒドロクロラ
イドが提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 462.4(M+H)+。
【０２８７】 実施例２０８ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(4-メチル-1,3-チアゾリ-5-イル)エトキシ] フェニル}アセトアミド 実施例２０５の手順に従い、工程２でアルコールとして4-メチル-5-チアゾー
ルエタノールを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
ミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]フェ
ニル}アセトアミドが白色固体として提供された。高分解 マススペクトル：m/z
516.12504(M+H)+。C24H26N3O6S2の理論値 516.12576 実施例２０９ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-2-(4-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ] エトキシ}フェニル)アセトアミド 実施例２０５の手順に従い、工程２でアルコールとしてトリ(エチレン グリコ
ール)モノ-メチルエステルを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニルス
ルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]-
エトキシ}フェニル)アセトアミドが黄色い油として提供された。高分解 マスス
ペクトル：m/z 537.1903(M+H)+。C24H33N2O9Sの理論値 537.19013 実施例２１０ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-2-{4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ] フェニル}アセトアミド 実施例２０５の手順に従い、工程２でアルコールとしてジ(エチレン グリコー
ル)モノ-メチルエステルを使用して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニ
ル}アセトアミドが黄色い油として提供された。高分解 マススペクトル：m/z 49
1.15081(M-H)-。C23H27N2O8Sの理論値 491.14936 実施例２１１ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N- ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド 工程１ 固体の4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニルクロライドを、過剰
な40％水性メチルアミンに加え、そして生成した溶液を室温で２時間撹拌した。
減圧下で蒸発させ、続いてメタノールから再結晶して、N-メチル-[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホンアミド]を無色の結晶、融点 78〜80℃として与えた
。 工程２ 2.39g(10ミリモル)の上記スルホンアミド、2.29g(10ミリモル)のメチル
アルファ-ブロモフェニルアセテートおよび2.0gの粉末化された炭酸カリウムの
混合物(10mlのDMF中)を、室温で18時間撹拌した。混合物を100mlの水と合わせ、
そして生成した結晶を濾過により集めて、メチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-フェニルアセテートを無色の結晶として
与えた：NMR(CDCl3)δ 1.869(t,3H),2.744(s,3H),3.605(s,3H),4.696-4.736(m,2
H),5.862(s,1H),7.062(d,2H),7.199-7.378(m,5H),7.781(d,2H). 工程３ 1.50gのメチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチ
ル)アミノ]-2-フェニルアセテートおよび1.5gのKOHの溶液(メタノール／水／THF
混合物中)を、室温で18時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣を水に溶解し、そ
して２N 塩酸で酸性化し、そして沈殿を集め、そして乾燥させて1.07gの2-[{[4-
(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-フェニル酢酸を無
色の結晶として与えた、C19H19NO5Sの理論値：C,61.11,H,5.13,N,3.75。測定値
：C,60.66,H,5.16,N,3.53。 工程４ 上記の酸(500mg、1.3ミリモル)を５mlのジクロロメタンおよび１mlのDM
Fに溶解し、そしてこれを０℃に冷却し、そして３mlの塩化オキサリル溶液（５m
lのジクロロメタン中）をゆっくりと加え、そしてこれを０℃〜室温で45分間撹
拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、そして残渣を５mlのジクロロメタンに溶解
し、そしてこの溶液を室温で、3.0gのヒドロキシルアミンヒドロクロライド(10m
lのDMF中)、15mlのトリエチルアミンおよび10mlのアセトニトリルから０℃で調
製した溶液に加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そし
て残渣を水と合わせた。この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて、2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミドを無色の結晶
として与えた、エレクトロスプレー マススペクトル 389.3(M+H)+。
【０２８８】 実施例２１２ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2- (4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド 実施例２１１に記載の様式と同様に、2.39gのN-メチル-[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]スルホニルアミド]、メチル アルファ-ブロモ(4-クロロフェニル)ア
セテートおよび粉末化炭酸カリウムの混合物(DMF中)を、室温で18時間撹拌した
。混合物を水と合わせ、そして沈殿を集め、そしてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン−酢酸エチル（4:1)を使用して、メチル 2-[{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(4-クロロフェニル)
アセテートを黄色い油として与え、これをさらに精製することなく次の工程で使
用した。
【０２８９】 エステルを過剰なメタノール性水酸化リチウムと室温で反応させ、次いでメタ
ノールを蒸発させた。残渣を水に溶解し、そして２N 塩酸で酸性化して、2-[{[4
-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(4-クロロフェニ
ル)酢酸を無色の結晶として与えた、融点170〜172℃、エレクトロスプレー マス
スペクトル 406.4(M+H)+。
【０２９０】 この酸を実施例２１１に類似する手順で反応させて、2-[{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(4-クロロフェニル)-N-ヒドロキシ
アセトアミドを無色の結晶として与えた、エレクトロスプレー マススペクトル
423.1(M+H)+。
【０２９１】 実施例２１３ 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-5-[(4- クロロフェニル)スルファニル]-N-ヒドロキシペンタンアミド 工程１ 7.17g(30ミリモル)のN-メチル-[4-(2-ブチニルオキシ)-フェニル]スル
ホンアミド]の溶液(25mlのDMF中)を０℃に冷却し、そして30mlの１M ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド(30ミリモル)をゆっくりと加え、そしてこの混合物を1
5分間撹拌し、そして次いで6.89g(30ミリモル)のメチル2-ブロモ-5-クロロ-ペン
タノエート溶液(25mlのDMF中）に加え、そして室温で18時間撹拌した。混合物を
水と合わせ、そして沈殿を集め、そしてヘキサン−酢酸エチル（4:1)を使用する
シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2-[{[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-5-クロロペンタノエートを与え
た。エレクトロスプレー マススペクトル 410.2(M+Na)+。 工程２ 工程１の4.80gのメチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}(メチル)アミノ]-5-クロロペンタノエートおよび15gのヨウ化ナトリウム溶液
(25mlのアセトン中)を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残
渣を水で洗浄した。生成物を乾燥させて、メチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-5-ヨードペンタノエートを淡い黄色の固体
として与えた、エレクトロスプレー マススペクトル 480.2(M+H)+。 工程３ 0.958g(2.0ミリモル)のメチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}(メチル)アミノ]-5-ヨードペンタノエート、0.35g(2.4ミリモル)の4-
クロロベンゼンチオールおよび0.323gのジイソプロピルエチルアミンの溶液(50m
lのイソプロピルアルコール中)を、室温で18時間撹拌した。溶媒の蒸発により、
0.8gのメチル 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-(メチル)アミ
ノ]-5-[(4-クロロフェニル)-スルファニル]-ペンタノエートを無色の結晶として
与えた、融点88〜89℃、エレクトロスプレー マススペクトル 496.1(M+H)+ 工程４ このエステル(0.496g)をメタノール性LiOHで加水分解し、続いて酸性化
して2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)-フェニル]スルホニル}-(メチル)アミノ]-5-[(4
-クロロフェニル)スルファニル]-N-メチルノルバリン(0.421g)を無色の粉末とし
て与えた、融点143〜145℃、ESI MS m/z 480.0(M-H) C22H24CINO5Sの理論値 482
.02。0.362gのこの酸から、そして実施例２１１の手順を使用して、0.30gの2-[{
[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-5-[(4-クロロフ
ェニル)スルファニル]-N-ヒドロキシペンタンアミドを無色の結晶として得た、
融点144〜145.5℃、エレクトロスプレー マススペクトル 497.1(M+H)+。
【０２９２】 実施例２１４ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2- カルボン酸ヒドロキシアミド 0.147g(0.325ミリモル)の実施例５８の生成物、4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-
ブチルエステルの溶液(3.0mLのジクロロメタン中)に、0.3mLのトリフルオロ酢酸
を加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を真空下で濃縮し
、そして残渣をジクロロメタンで希釈した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.05
3gの1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸
ヒドロキシアミドを、黄褐色の固体として提供した。エレクトロスプレー マス
スペクトル 354.2(M+H)+。
【０２９３】 実施例２１５ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(モルホリン-4-カル ボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド 工程１ トルエン(8.4mL)中のエチル2-ピペラジンカルボキシレート（0.71g、4.5
ミリモル)溶液に、トリエチルアミン(0.67mL、4.82ミリモル)を加えた。これに4
-モルホリン カルボニルクロライド(0.67g、4.51ミリモル)溶液(8.4mLのトルエ
ン中)を滴下した。反応物を一晩、加熱還流し、そして次いで０℃に冷却し、そ
して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルでカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、クロロホルム／メタノール(15/1)で溶出して478mg(39％
)のアシル化生成物、エチル4(4-モルホリニルカルボニル)-2-ピペラジンカルボ
キシレートを金色の油として提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 27
2.3(M+H)+。 工程２ エチル4-(4-モルホリニルカルボニル)-2-ピペラジンカルボキシレート
（0.41g、1.55ミリモル)を、ピリジン(1.44mL)に溶解した。この溶液に4-ブチ-2
-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(0.38g、1.55ミリモル)溶液(１mL
のピリジン中）を加えた。反応物を一晩撹拌し、そして次いで水に注いだ。混合
物をクロロホルムで３回、抽出した。有機物を合わせ、10％ HCl、水で２回、次
いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、そして真空下で濃
縮して、0.6g(81％)の1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(モル
ホリン-4-カルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステルを金色の油とし
て提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 480.2(M+H)+。 工程３ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(モルホリン-4-カ
ルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル（0.56g、1.18ミリモル)を
、THF/MeOH/H2O(各３mL）に溶解し、そして水酸化リチウム１水和物(0.099g、2.
3ミリモル)で処理した。反応物を一晩、加熱還流し、そして次いで濃縮し、そし
て酢酸でpH4に酸性化した。溶液を塩化メチレンで抽出し、そして次いで水、ブ
ラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.298g
(53％)の1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(モルホリン-4-カ
ルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸を黄色い粉末として提供した。エレクトロ
スプレー マススペクトル 452.2(M+H)+。 工程４ CH2Cl2中の２M塩化オキサリル溶液(0.55mL、1.1ミリモル)に、０℃でDM
F(0.085mL、1.1ミリモル)を加え、そして混合物を０℃で15分間撹拌し、そして
室温に暖め、そしてさらに１時間撹拌した。1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-4-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸（0.25g
、0.554ミリモル)溶液(2.54mLのDMF中)を、反応混合物に加え、そして反応物を
室温で２時間撹拌した。
【０２９４】 別のフラスコで、トリエチルアミン（1.16mL、8.31ミリモル)を、ヒドロキシ
ルアミンヒドロクロライド（0.38g、5.54ミリモル)5.23mLのTHFおよび1.5mLの水
の０℃の混合物に加えた。混合物を０℃で15分間撹拌した後、酸クロライド溶液
を１回で加え、そして生成した溶液を一晩撹拌しながら室温に暖めた。次いで反
応混合物をCH2Cl2で希釈し、水そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有
機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をエーテル
でトリチュレートして、0.161g(62％)の1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンス
ルホニル)-4-(モルホリン-4-カルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸ヒドロキシ
アミドをベージュ色の粉末として提供した。エレクトロスプレー マススペクト
ル 466.9(M+H)+。
【０２９５】 実施例２１６ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1.3- ジカルボン酸 1-ジエチルアミド 3-ヒドロキシアミド 実施例２１５に記載の様式と同様に、工程１でジエチルカルバモイルクロライ
ドを使用して、所望のヒドロキサム酸、4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンス
ルホニル)-ピペラジン-1.3-カルボン酸 1-ジエチルアミド 3-ヒドロキシアミド
を金色の油として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 453.3(M+H)+。
【０２９６】 実施例２１７ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(ピロリジン-1- カルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド 実施例２１５に記載の様式と同様に、工程１で1-ピロリジンカルボニルクロラ
イドを使用して、所望のヒドロキサム酸、1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼン
スルホニル)-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキ
シアミドを白色の粉末として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 451.4(
M+H)+。
【０２９７】 実施例２１８ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3- ジカルボン酸 1-ジイソプロピルアミド 3-ヒドロキシアミド 実施例２１５に記載の様式と同様に、工程１で1-ジイソプロピルカルバモイル
アミドを使用して、所望のヒドロキサム酸、4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼ
ンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-ジイソプロピルアミド 3-ヒド
ロキシアミドを白色の粉末として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 48
1.5(M+H)+。
【０２９８】 実施例２１９ ベンジル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキシレート 実施例２１５に記載の様式と同様に、工程１でベンジルクロロホルメートを使
用して、所望のヒドロキサム酸、ベンジル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-ニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキシレートを
白色の粉末として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 488.2(M+H)+。
【０２９９】 実施例２２０ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3- ジカルボン酸 3-ヒドロキシアミド 1-(メチル-1-フェニル-アミド) 工程１ 実施例５７の生成物、4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)
-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル エステル 3-エチル エステル(3.
8g、8.1ミリモル)を、ジクロロメタン(３mL)に溶解した。この溶液に、トリフル
オロ酢酸（３mL）を加え、そして反応物を一晩撹拌した。次いで反応物を真空下
で濃縮し、そして残渣をジクロロメタンでトリチュレートして、2.64g(88％)の1
-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 エチ
ル エステルを提供した。エレクトロスプレー マススペクトル 367.3(M+H)+。 工程２ 実施例２１５に記載の様式と同様に、1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベン
ゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 エチル エステル(1.0g、2.7ミリモ
ル)をN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロライドで処理して、1.33g(98％)の
エチル 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(メチルアニリノ)
カルボニル]-2-ピペラジンカルボキシレートを茶色い油として提供した。エレク
トロスプレー マススペクトル 500.2(M+H)+。 工程３ 実施例２１５の工程３に記載の様式と同様に、エチル 1-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(メチルアニリノ)カルボニル]-2-ピペラジ
ンカルボキシレート(1.28g、2.57ミリモル)により、0.84g(69％)の1-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(メチルアニリノ)カルボニル]-2-イル]
-2-ピペラジンカルボン酸がベージュ色の粉末として提供された。エレクトロス
プレー マススペクトル 472.2(M+H)+。 工程４ 実施例２１５の工程４に記載の様式と同様に、1-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-4-[(メチルアニリノ)カルボニル]-2-イル]-2-ピペラ
ジンカルボン酸(0.74g、1.57ミリモル)により、0.45g(59％)の4-(4-ブチ-2-イニ
ルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-ヒドロキシア
ミド 1-(メチル-1-フェニル-アミド)がベージュ色の粉末として提供された。エ
レクトロスプレー マススペクトル 487.1(M+H)+。
【０３００】 実施例２２１ 4-{(4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-3-ヒドロキシ-N-1- (4-メトキシフェニル)-1,3-ピペラジンジカルボキサミド 工程１ p-アニシジン(0.5g、4.06ミリモル)の溶液(21mLのジクロロメタン中)に
、ピリジン（0.36mL、4.46mL)、続いて4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.9g
、4.46ミリモル)を加えた。反応物を72時間撹拌し、そして次いでジクロロメタ
ンで希釈し、水そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、1.2g(100％)の所
望するカルバメートを固体として得た。
【０３０１】 カルバメート（0.5g、1.75ミリモル)の溶液(41mLのクロロホルム中)に、トリ
エチルアミン(0.32mL、2.2ミリモル)続いて、トリメチルシリルクロライド(0.24
mL、1.9ミリモル)を加えた。反応物を５時間撹拌し、この時点で実施例２２０、
工程１からの1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カ
ルボン酸 エチルエステル(0.6g、1.6ミリモル)を加えた。反応物を一晩撹拌し、
そして次いでクロロホルムで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、ジクロロメタン：メタノール(90:10)で溶出して、0.44g(48％)のエ
チル 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-メトキシアニリノ
)カルボニル]-2-ピペラジンカルボキシレートを金色のサップとして提供した。
エレクトロスプレー マススペクトル 516.2(M+H)+。 工程２ 実施例２１５の工程３に記載の様式と同様に、エチル 1-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-メトキシメチルアニリノ)カルボニル]-2
-ピペラジンカルボキシレート(0.40g、0.78ミリモル)により、0.066g(17％)の1-
{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(メトキシルアニリノ)カルボ
ニル]-2-ピペラジンカルボン酸が提供された。エレクトロスプレー マススペク
トル 488.1(M+H)+。 工程３ 実施例２１５の工程４に記載の様式と同様に、1-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-メトキシメチルアニリノ)カルボニル]-2-ピペ
ラジンカルボン酸(0.067g、0.14ミリモル)により、0.033g(50％)の4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-3-ヒドロキシ-N-1-(4-メトキシフェニル
)-1,3-ピペラジン-ジカルボキサミドが茶色い粉末として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル 503.6(M+H)+。
【０３０２】 実施例２２２ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(4-フルオロフェニル) -N-3-ヒドロキシ-1,3-ピペラジンジカルボキサミド 工程１ 実施例２２１の工程１に記載の様式と同様に、4-フルオロアニリン(0.6
0g、5.4ミリモル)および4-ニトロフェニルクロロホルメートにより、1.29g(87％
）の所望のカルバメートが黄色い粉末として提供された。エレクトロスプレー
マススペクトル 276.1(M-H)-。
【０３０３】 このカルバメート(1.15g、4.16ミリモル)も実施例２２１の工程１のように、
エチル 2-ピペラジンカルボキシレートと反応させて、0.451g(37％)の所望のウ
レア、エチル 4-[(4-フルオロアニリン)カルボニル]-2-ピペラジンカルボキシレ
ートが金色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 296.3(
M+H)+。 工程２ 実施例２１５の工程２に記載の様式と同様に、エチル4-[(4-フルオロア
ニリノ)カルボニル]-2-ピペラジンカルボキシレート(0.41g、1.4ミリモル)およ
び4-ブチ-2-イニルオキシベンゼンスルホニルクロライドにより、0.49g(70％)の
1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-フルオロアニリノ)カル
ボニル]-2-ピペラジンカルボキシレートが白色粉末として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル 504.4(M+H)+。 工程３ 実施例２１５の工程３に記載の様式と同様に、エチル4-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-フルオロアニリノ)カルボニル]-2-ピペ
ラジンカルボキシレート(0.45g、0.91ミリモル)により、0.026g(61％)の1-{[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-フルオロアニリノ)カルボニル]
-2-ピペラジンカルボン酸が提供された。エレクトロスプレー マススペクトル47
6.4(M+H)+。 工程４ 実施例２１５の工程４に記載の様式と同様に、1-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-4-[(4-フルオロアニリノ)カルボニル]-2-ピペラジン
カルボン酸(0.24g、0.50ミリモル)により、0.080g(32％)の4-{[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(4-フルオロフェニル)-N-3-ヒドロキシ-1,3-ピ
ペラジンカルボキサミドが黄色い粉末として提供された。エレクトロスプレー
マススペクトル 491.4(M+H)+。
【０３０４】 実施例２２３ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(3,5-ジクロロフェニル) -N-3-ヒドロキシ-1,3-ピペラジンジカルボキサミド 工程１ エチル2-ピペラジンカルボキシレート(0.9g、5.7ミリモル)の溶液(11mL
のクロロホルム中)に、3,5-ジクロロフェニル イソシアネート(1.05g、5.7ミリ
モル)を加えた。反応物を一晩撹拌し、その後に沈殿が形成された。反応物を濃
縮し、そして固体は酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけて、0.53g(27％)のエチル 4-[(3,5-ジクロロアニリノ)カルボニ
ル]-2-ピペラジンカルボキシレートがオフホワイト色の粉末で提供された。エレ
クトロスプレー マススペクトル346.1(M+H)+。 工程２ 実施例２１５の工程２に記載の様式と同様に、エチル 4-[(3,5-ジクロ
ロアニリノ)カルボニル]-2-ピペラジンカルボキシレート(0.49g、1.42ミリモル)
および4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライドにより、0.73g(92
％)の所望するスルホンアミドが提供された。エレクトロスプレー マススペクト
ル 554.1(M+H)+。 工程３ 実施例２１５の工程３に記載の様式と同様に、スルホンアミド(0.64g、
1.14ミリモル)により、0.54g(90％)の1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-4-[(3,5-ジクロロアニリノ)カルボニル]-2-ピペラジンカルボン酸が提
供された。エレクトロスプレー マススペクトル 527.9(M+H)+。 工程４ 実施例２１５の工程４に記載の様式と同様に、1-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-4-[(3,5-ジクロロアニリノ)カルボニル]-2-ピペラジ
ンカルボン酸(0.46g、0.88ミリモル)により、0.150g(31％)の4-{[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(3,5-ジクロロフェニル)-N-3-ヒドロキシ-1,
3-ピペラジンジカルボキサミドが白色粉末として提供された。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 540.8(M+H)+。
【０３０５】 実施例２２４ 4-アセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2- カルボン酸ヒドロキシアミド 工程１ ０℃に冷却した0.170g(0.466ミリモル)の1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベ
ンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステルの溶液(10mLのジク
ロロメタン中)に、0.2mLのトリエチルアミン、0.05gのDMFおよび0.3mL(0.93ミリ
モル)のアセチルクロライドを加えた。13時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル
で希釈し、そして水性の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した残渣は、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン(2:1)で溶出し
て0.13g(68％)の 4-アセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-
ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステルが茶色い油として提供された。エレク
トロスプレー マススペクトル409.3(M+H)+ 工程２ 実施例５４の手順に従い、0.151g(0.369ミリモル)の4-アセチル-1-(4-
ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエ
ステルにより、0.107g(76％)のカルボン酸、4-アセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオ
キシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸が茶色い油として提供され
た。エレクトロスプレー マススペクトル381.3(M+H)+ 工程３ 実施例２５の手順に従い、0.1157g(0.304ミリモル)の4-アセチル-1-(4-
ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸、続いて
塩化メチレン／メタノール(10:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
、0.082g(68％)のヒドロキサム酸、4-アセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベン
ゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミドが茶色い固体とし
て提供された。エレクトロスプレー マススペクトル396.3(M+H)+ 実施例２２５ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-プロピオニル-ピペラジン- 2-カルボン酸 ヒドロキシアミド 実施例２２４の手順に従い、工程１でプロピロニルクロライドを使用して、1-
(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-プロピオニル-ピペラジン-2-
カルボン酸 ヒドロキシアミドが灰色の固体として提供された。エレクトロスプ
レー マススペクトル410.3(M+H)+ 実施例２２６ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(チオフェン-2-カルボニル) -ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド 実施例２２４の手順に従い、工程１でチオフェン-2-カルボニルクロライドを
使用して、1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(チオフェン-2-
カルボニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミドが灰色の固体として提
供された。エレクトロスプレー マススペクトル464.3(M+H)+ 実施例２２７ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メタンスルホニル -ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド 実施例２２４の手順に従い、工程１でメタンスルホニルクロライドクロライド
を使用して、1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メタンスルホ
ニル-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミドが白色粉末として提供された
。エレクトロスプレー マススペクトル432.1(M+H)+ 実施例２２８ 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル- ピペラジン-1-カルボン酸 メチルエステル 実施例２２４の手順に従い、工程１でメチルクロロホルメートを使用して、4-
(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-ピペ
ラジン-1-カルボン酸 メチルエステルが灰色の粉末として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル412.2(M+H)+ 実施例２２９ {2-[4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイ
ル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル 0.14g(0.8ミリモル)のN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン溶液(３mLのDMF
に溶解)に、0.13g(0.963ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HO
BT)、続いて0.203g(1.06ミリモル)の1-(3-シキメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド ヒドロクロライド(EDC)を加えた。生成した混合物を室温で１時
間撹拌し、そして0.191g(0.522ミリモル)の1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼン
スルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル(３mLのDMF中)を滴下した
。反応物を室温で14時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した
。生成した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキ
サン(1:1)で溶出して0.26g(95％)の スルホンアミド、エチル4-{2-[(tert-ブト
キシカルボニル)アミノ]アセチル}-1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-2-ピペラジン-カルボキシレートを無色の油として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル524.2(M+H)+ 実施例２２４のようにカルボン酸を加水分解し、続いて対応するヒドロキサミ
ム酸へ転換して、{2-[4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒド
ロキシカルバモイル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸 tert
-ブチル エステルが灰色の粉末として提供された。エレクトロスプレー マスス
ペクトル511.1(M+H)+ 実施例２３０ 4-アミノアセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)- ピペラジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド 0.157g(0.31ミリモル)の実施例２２９の生成物、{2-[4-(4-ブチ-2-イニルオキ
シ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-ピペラジン-1-イル]-2-オ
キソ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステル溶液(4.0mLの塩化メチレン)
に、1.0mLのトリフルオロ酢酸を加えた。生成した溶液を室温で１時間撹拌し、
そして次いで乾燥するまで減少させた。生成した残渣を酢酸エチルに溶解し、そ
して水性の飽和重炭酸ナトリウムそしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.121g(95％)の 4-アミ
ノアセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カ
ルボン酸ヒドロキシアミドが黄色い固体として得られた。エレクトロスプレー
マススペクトル411.(M+H)+ 実施例２３１ 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-4-[(2,2,5- トリメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルボニル]-2- ピペラジンジカルボキサミド 実施例２２９の手順に従い、2,2,5-トリメチル-[1,3]-ジオキサン-5-カルボン
酸を使用して、ヒドロキサム酸 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
}-N-ヒドロキシ-4-[(2,2,5-トリメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルボニル]-2-
ピペラジンジカルボキサミドが白色固体として得られた。エレクトロスプレー
マススペクトル510.2(M+H)+ 実施例２３２ 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-4- [3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノイル]-2- ピペラジンカルボキサミド 実施例２３１の生成物の溶液（５mLのTHF中)に、0.5mLの1.0M 塩化水素(エー
テル中)を加えた。生成した溶液を室温で20時間撹拌し、そして次に真空下で濃
縮して、0.054g(99％)のジオール、1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-N-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノ
イル]-2-ピペラジンカルボキサミドが白色固体として得られた。エレクトロスプ
レー マススペクトル470.2(M+H)+ 実施例２３３ 4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)- ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド 0.30g(0.820ミリモル)の1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)ピペ
ラジン-2-カルボン酸エチルエステル(実施例２２０、工程１）の溶液(10mLのDMF
に溶解)に、0.339g(2.459ミリモル)の炭酸カリウム、続いて0.205g(0.820ミリモ
ル)のp-ブロモベンジルブロミドを加えた。反応物を室温で15時間撹拌し、次い
でエーテルおよび水で希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけて、酢酸エチル／ヘキサン(1:1)で溶出して0.438gの4-(4-ブロモ
-ベンジル)-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カ
ルボン酸 エチルエステルが無色の油として提供された。エレクトロスプレー マ
ススペクトル534.9、536.8(M+H)+ 実施例１１の手順に従いカルボン酸を加水分解し、続いて実施例９のように対
応するヒドロキサミム酸へ転換して、4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ブチ-2-イニ
ルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミドが
黄褐色の泡沫として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル521.98、5
23.91(M+H)+ 実施例２３４ 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-ピリジン-3- イルメチル-ピペラジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例２３３の手順に従い、3-ピコリル クロライドヒドロクロライドを使用
して1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸
エチルエステルをアルキル化して、1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドが
白色固体として得られた。エレクトロスプレー マススペクトル445.1(M+H)+ 実施例２３５ (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル- チオモルホリン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド 工程１ D-ペニシラミン(0.5g、3.35ミリモル)の溶液(５mlのメタノール中)を０
℃に冷却し、そして砕いた水酸化ナトリウム（0.28g、6.87ミリモル)を加えて、
透明溶液を得た。2-ブロモエタノール(0.26mL、3.71ミリモル)を加え、そして反
応物を０℃で１時間撹拌し、そして次いで室温でさらに1.5時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、そして油状残渣を３mLの水および６mLのDMFに溶解し、そして炭酸
ナトリウム(0.82g、7.2ミリモル)および4-ブチニルオキシベンゼンスルホニルク
ロライド(0.78g、3.18ミリモル)と室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、
残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性層を濃HClでpH〜３に酸性化し、そ
してジクロロメタンで抽出した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、1.2gの(2S)-2-{[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-3-
メチル酪酸を油として得た。収率 89.6％。エレクトロスプレー マススペクトル
400.1(M-H)-。 工程２ (2S)-2-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-[(2-
ヒドロキシエチル)スルファニル]-3-メチル酪酸(1.2g、2.99ミリモル)の溶液(８
mLのジメチルアセトアミド中)に、炭酸カリウム(3.3g、23.9ミリモル)、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロライド(0.20ｇ、0.90ミリモル)および2-ブロモ-2
メチル-プロパン(5.5mL、47.9ミリモル)を加えた。混合物を50℃で一晩加熱し、
室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機物をそして水そしてブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、1.10gのter t -ブチル(2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル})-3-[(2-ヒドロ
キシエチル)スルファニル]-3-メチルブタノエートを油として得た。収率〜80.9
％。エレクトロスプレー マススペクトル 458.2(M+H)+。 工程３ tert-ブチル(2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル})-3
-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-3-メチルブタノエート(0.59g、1.29ミリ
モル)およびトリフェニルホスフィン(0.51g、1.94ミリモル)溶液(15mLのTHF中)
に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.31mL、1.94ミリモル)をゆっくりと加え
た。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルで希釈
した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し
、ヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出して0.36gのtert-ブチル(3S)-4-({[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボキ
シレートが得られた。収率 64.3％。エレクトロスプレー マススペクトル 440.1
(M+H)+。工程４ tert-ブチル 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボキシレート(0.31g、0.7ミリモル)の溶
液(７mLのジクロロメタン中)に、トリフルオロ酢酸(３mL)を加え、そして生成し
た混合物を室温で１時間撹拌し、その後に溶媒を蒸発させ、そしてトルエンを加
えた。トルエンおよび過剰なトリフルオロ酢酸を除去して0.25gの(3S)-4-({[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カル
ボン酸を与え、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。収率〜92.6％。融
点129〜131℃。エレクトロスプレー マススペクトル 381.8(M-H)-。 工程５ 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオ
モルホリン-3-カルボン酸(6a)(0.25g、0.65ミリモル)の０℃溶液(５mLのジクロ
ロメタンおよびDMF(0.1mL、1.31ミリモル)中)に、塩化オキサリル(CH2Cl2中２M
溶液、0.65mL、1.3ミリモル)を滴下した。反応混合物を０℃で10分間撹拌し、そ
して室温で２時間撹拌し、次いで０℃に再度冷却した。そしてトリエチルアミン
(0.34mL、2.61ミリモル)のTHF(1mL)溶液およびヒドロキシルアミン(水中50％の
ヒドロキシルアミン、0.24mL、3.94ミリモル）を１回で加えた。反応物を室温で
一晩撹拌した。溶媒を蒸発した後、油状残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。
有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そし
て蒸発させて、0.18gの固体を与え、これをエーテルでトリチュレートして0.14g
の(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモ
ルホリン-3-カルボン酸ヒドロキシアミドが白色固体として提供された。収率 55
％。融点185〜186℃。エレクトロスプレー マススペクトル 399.1(M+H)+。
【０３０６】 実施例２３６ 9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6- チア-9-アザスピロ[4,5]デカン-10-カルボキサミド 実施例２３４の手順に従い、アルファ-アミノ-1-メルカプト-シクロペンタン
酢酸(Reich,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.4(9) 1167(1994))を使用して、所望す
る9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6-チア-9-ア
ザスピロ[4,5]デカン-10-カルボキサミドを得た。融点206〜208℃。エレクトロ
スプレー マススペクトル 425(M+H)+。
【０３０７】 実施例２３７ 9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1- チア-4-アザスピロ[5,5]ウンデカン-5-カルボキサミド 実施例２３５の手順に従い、アルファ-アミノ-1-メルカプト-シクロヘキサン
酢酸(Reich,et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.4(9) 1167(1994))を使用して、所望す
る9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-チア-4-ア
ザスピロ[5,5]ウンデカン-5-カルボキサミドを得た。融点117〜119℃。エレクト
ロスプレー マススペクトル 480(M+H)+。
【０３０８】 実施例２３８ 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジエチル- チオモルホリン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例２３５の手順に従い、3-エチル-3-スルファニルノルバリン(Reich,et a
l.Bioorg.Med.Chem.Lett.4(9) 1167(1994))を使用して、所望する4-({[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジエチル-チオモルホリン-3-カルボン
酸ヒドロキシアミドを得た。融点212〜214℃。エレクトロスプレー マススペク
トル 427(M+H)+。
【０３０９】 実施例２３９ 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-N-ヒドロキシ- チオモルホリン-3-カルボキサミド 実施例２３５の工程１および２の手順に従い、D-システインを使用して、所望
するtert-ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)アミノ)-{3-
[(2-ヒドロキシエチル)チオ]プロパノエートを得た。エレクトロスプレー マス
スペクトル 430(M+H)+。
【０３１０】 tert-ブチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-{3-[(
2-ヒドロキシエチル)チオ]プロパノエート(0.5g、1.16ミリモル)および四臭化炭
素(0.38g、1.16ミリモル)の溶液(３mLのジクロロメタン中）に、トリフェニルホ
スフィンのジクロロメタン溶液(１mL)を滴下した。反応混合物を０℃で10分間、
そして室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、油状残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより分離し、ヘキサン／酢酸エチル(3:2)で溶出して0.33g
のtert-ブチル S-(2-ブロモエチル)-N-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル)システインを与えた。収率〜57.8％。エレクトロスプレー マススペクト
ル 492.1、494.1(M+H)+。
【０３１１】 DMFに溶解し、そして氷浴中で冷却したtert-ブチル S-(2-ブロモエチル)-N-({
[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)システイン(0.31g、0.63ミリモル)
の溶液に、３当量の炭酸カリウムを加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した
。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を水および
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して0.25g
のtert-ブチル 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-チオモルホリ
ン-3-カルボキシレートを油として与えた。収率〜100％。エレクトロスプレー
マススペクトル 412.3(M+H)+。
【０３１２】 実施例２３５の工程４および５の手順に従い、tert-ブチル 4-({[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル)-チオモルホリン-3-カルボキシレートを4-({[4-
(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-N-ヒドロキシ-チオモルホリン-3-カ
ルボキサミドに転換した。融点 150〜154℃。エレクトロスプレー マススペクト
ル 371.2(M+H)+。
【０３１３】 実施例２４０ 4-([4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-3- モルホリンカルボキサミド 工程１ D-セリン メチル エステル ヒドロクロライド(0.62g、４ミリモル)の０
℃溶液(５mLのジクロロメタン中)に、トリエチルアミン(1.67mL、12ミリモル)、
続いて4-(2-ブチニルオキシ)-ベンゼンスルホニルクロライド(0.98g、４ミリモ
ル）のジクロロメタン（６mL）溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そし
て次いで混合物を水に注いだ。有機層を２N クエン酸、水そしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、1.16gのメチル 2-{[
4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ヒドロキシプロパノエー
トを与えた。収率 89.2％。融点 72〜74℃。エレクトロスプレー マススペクト
ル 328.2(M+H)+。 工程２ メチル 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ヒ
ドロキシプロパノエート(0.33g、１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン(0
.32g、1.2ミリモル）のTHF溶液(10mL)に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.1
9mL、1.2ミリモル)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した
後、残渣をエーテルで抽出した。有機層を１N NaHCO3、水そしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにかけて、ヘキサン／酢酸エチル(1:1)で溶出して、0
.18gの1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2-アジリジンカルボン
酸、メチル エステルが提供された。収率〜58.0％。エレクトロスプレー マスス
ペクトル 310.2(M+H)+。 工程３ 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2-アジリジンカルボ
ン酸、メチル エステル(0.55g、1.78ミリモル)の０℃溶液(2-ブロモエタノール
、1.26mL、17.8ミリモル中)に、三弗化ホウ素エテラート(0.18mL)を滴下した。
混合物を０℃で30分間撹拌し、そして室温で６時間撹拌した。反応物を酢酸エチ
ルに希釈した。有機層を１N NaHCO3、水そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥
させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により精製し、ヘキサン／酢酸エチル(7:3)で溶出して、0.2gの3-(2-ブロモ-エ
トキシ)-2-(4-[2-ブニチルオキシ]-ベンゼン-スルホニル-アミノ)プロピオン酸
メチル エステルを得た。収率 26％。融点 45〜46℃。エレクトロスプレー マス
スペクトル 434.1、436.1(M+H)+。 工程４ ２mLのDMFに溶解し、そして氷浴で冷却した3-(2-ブロモ-エトキシ)-2-(
4-[2-ブニチルオキシ]-ベンゼンスルホニル-アミノ)-プロピオン酸 メチル エス
テル(0.15g、0.35ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(0.16g、1.15ミリモル)を加
え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に残渣を酢酸エ
チルそして水で抽出した。有機層を水そしてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、そして濃縮して0.09gの4-([4-(2-ブニチルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-モルホリン-3-カルボン酸メチル エステルを油として与えた。収率〜73.8
％。エレクトロスプレー マススペクトル 354.2(M+H)+。 工程５ 4-([4-(2-ブニチルオキシ)フェニル]スルホニル}-モルホリン-3-カルボ
ン酸メチル エステル(0.1g、0.28ミリモル)の溶液(2.4mLのTHF:メタノール:水[4
:1:1]中)を氷浴中で冷却し、そして２N LiOH(0.3mL、0.59ミリモル)を加えた。
反応物を０℃で30分間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた
後、残渣をエーテルで希釈し、そして濾過した。固体を水に溶解し、１N HClでp
H〜３で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を水そしてブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、0.06gの4-([4
-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-モルホリン-3-カルボン酸を与えた
。収率〜69.8 ％。融点 40〜42℃。エレクトロスプレー マススペクトル 338.1(
M-H)-。 工程６ 4-([4-(2-ブニチルオキシ)フェニル]スルホニル}-モルホリン-3-カルボ
ン酸(0.52g、1.53ミリモル)およびDMF(0.24mL、3.1ミリモル)の溶液(６mLのジク
ロロメタン中)を氷浴中で冷却し、そして塩化オキサリル(CH2Cl2中２Mの1.54mL
；3.1ミリモル)を滴下した。反応混合物を０℃で10分間撹拌し、そして室温で２
時間撹拌し、そして再度０℃に冷却した。トリエチルアミン(0.86mL、6.13ミリ
モル)およびヒドロキシルアミン(水中50％のヒドロキシアミン、0.56mL、9ミリ
モル)のTHF(4.5mL)溶液を１回で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を
除去した後、油状残渣を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水そしてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、0.42g
の4-([4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-3-モルホリン
カルボキサミドを与えた。収率〜77.8 ％。融点 68〜72℃。エレクトロスプレー
マススペクトル 355.2(M+H)+。
【０３１４】 実施例２４１ 9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 1-チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミド 工程１ 水素化ナトリウム(4.6gの60％油分散物、100ミリモル)の撹拌懸濁液(20
0mlのTHF中)に、０℃で同時に滴下する様式で、エチルイソシアトアセテート(10
.3g、100ミリモル)および1-ベンジル-4-ピペリドン(17.5g、100ミリモル）を加
えた。添加後、反応混合物を室温に暖め、そして４時間撹拌した。次いで反応混
合物を注意深く飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングした。反応混合物をク
ロロホルムで抽出し、そして飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4
で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。茶色い粗油、エチル(1-ベンジル-4-ピペ
リジニリデン)(ホルミルアミノ)アセテートは、次の工程で使用するために十分
な純度であった。収量 28.9g(96％)：エレクトロスプレー マススペクトル 303(
M+H)+。 工程２ エチル(1-ベンジル-4-ピペリジニリデン)(ホルミルアミノ)アセテート(
3.0g、10.0ミリモル)、2-メルカプトエタノール(2.7g、35ミリモル)およびナト
リウムメトキシド(１g)の混合物を、窒素下で80℃にて８時間加熱した。反応混
合物を次いで室温に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし
た。これをクロロホルムで抽出し、ブラインで２回洗浄し、そして無水Na2SO4で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。油状残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、５％のメタノール:クロロホルムで溶出して、エチル{1-
ベンジル-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-4-ピペリジニル)(ホルミルア
ミノ)アセテートが黄色い油として提供された。収量〜2.8g(73％)：エレクトロ
スプレー マススペクトル 3812(M+H)+。 工程３ エチル{1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-4-ピペリ
ジニル)(ホルミルアミノ)アセテート(2.8g、7.3ミリモル)を、50mlのエタノール
および５N 塩酸(４ml)に溶解し、そして２時間還流した。反応混合物を次いで濃
縮乾固して、エチル アミノ{1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル
]-4-ピペリジニル}アセテートが茶色い油として提供され、これを精製すること
なく次の工程で使用した。収量 3.0g(定量的)；エレクトロスプレー マススペク
トル 353(M+H)+。 工程４ エチル アミノ{1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-4-
ピペリジニル}アセテート(2.1g、５ミリモル)および4-ブチ-2-イニルオキシ ベ
ンゼンスルホニル クロライド(1.24g、5.1ミリモル)の撹拌溶液(200mlのジクロ
ロメタン中)に、０℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.0g、23.6ミリモル)
をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして水でク
エンチングした。反応混合物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そ
して濃縮した。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、80
％の酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、エチル {1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシ
エチル)スルファニル]-4-ピペリジニル}({[4-(2-ブニチルオキシ)フェニル]スル
ホニル}アミノ)アセテートを茶色い油として与えた；収量:1.0g(85％)；エレク
トロスプレー マススペクトル 561(M+H)+。 工程５ エチル {1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]-4-ピペリ
ジニル}({[4-(2-ブニチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)アセテート(5.0g
、8.9ミリモル)、トリブチルホスフィン（4.04g、20ミリモル)および1,1'-(アゾ
ジカルボニル)-ジピペリジン(5.04g、20ミリモル)の混合物を、乾燥THF中で室温
にて６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチングし、クロロホルムで抽出し
、そして水でよく洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃
縮した。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、60％の
酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、エチル 9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-1-チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボ
キシレートを淡い黄色の油として与えた；収量:4.2g(87.5％)；エレクトロスプ
レー マススペクトル 543(M+H)+。 工程６ エチル 9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1
-チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキシレート(4.0g、7.38ミリ
モル)および５N 水酸化ナトリウム(20ml)の混合物を、THF:メタノール（1:1、10
0ml)中で８時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして残渣を濃塩酸で注意深く
中和した。分離した粘稠な塊をクロロホルムで抽出し、水で１回洗浄し、無水Mg
SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。茶色いスポンジ状の固体、9-ベンジ
ル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1-チア-4,9-ジアゾスピロ[
5,5]-ウンデカン-5-カルボン酸を精製することなく次の工程に使用した。収量:3
.5g(93％)；融点123〜128℃；エレクトロスプレー マススペクトル 515(M+H)+
。 工程７ 9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1-チア-4
,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボン酸(3.0g、5.8ミリモル)の撹拌懸
濁液(200mlのジクロロメタン/５mlのDMF中)に、塩化オキサリル(5.0g、39.6ミリ
モル)(10mlのジクロロメタン中)を、０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応混
合物を室温で１時間撹拌した。別のフラスコに、ヒドロキシルアミンヒドロクロ
ライド（6.9g、100ミリモル)をDMF/アセトニトリル(1:1、100ml）に溶解し、そ
してトリエチルアミン（20g、200ミリモル)を加えた。これを室温で１時間撹拌
し、そしてジクロロメタン(50ml)で希釈した。生成した酸クロライドを濃縮乾固
し、そしてジクロロメタンに再懸濁した。ヒドロキシルアミン溶液を０℃に冷却
し、そして酸クロライドをヒドロキシルアミンに加えた。反応混合物を室温で６
時間撹拌し、そして濃縮乾固した。これをクロロホルムで抽出し、水でよく洗浄
し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この生成物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより精製し、５％のメタノール：クロロホルムで
溶出した。ヒドロクロライド塩は遊離塩基をメタノール性塩酸に溶解することに
より調製して、9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-
ヒドロキシ-1-チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミドヒド
ロクロライド塩を黄色いスポンジ状の固体として与えた：収量:1.8g(58％)；融
点151〜153℃；エレクトロスプレー マススペクトル 530(M+H)+;H1 NMR(DMSO)
δ：1.8(s,3H),1.9(m,2H),2.3-2.6(m,4H),2.7-2.85(m.3H),3.0-3.1(m,1H),3.5(s
,2H),3.8-4.2(m,2H),4.7(s,1H),4.8(s,2H),7.0(d,2H),7.3-7.5(m,5H),7.8(d,2H)
,10.6(s,1H),11.1(s,1H). 実施例２４２ 9-メチル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1- チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミド 9-メチル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-
チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミドを実施例２４１の手
順に従い製造した。エチル イソシアナトアセテートおよび1-メチル-4-ピペリド
ンから出発して、9-メチル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-
ヒドロキシ-1-チア-4,9-ジアゾスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミドを白
色固体として単離した。融点 195〜198；エレクトロスプレー マススペクトル :
454(M+H)+;H1 NMR(DMSO)δ：1.8(s,3H),1.9(m,2H),2.3-2.6(m,4H),2.7-2.85(m,3
H),3.0-3.1(m,1H),3.5(s,2H),3.8-4.2(m,2H),4.7(s,1H),4.8(s,2H),7.0(d,2H),7
.3-7.5(m,5H),7.8(d,2H),10.6(s,1H),11.1(s,1H). 実施例２４３ N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン- 2-イルオキシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニルスルホニル]-3- チオモルホリンカルボキサミド 工程１ 8.0mL(51ミリモル)の2-(3-ブチニルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピランの
溶液(150mLのTHF中)に、窒素雰囲気下にて−23℃で33mL(53ミリモル)の1.6M ブ
チルリチウム(ヘキサン中)の溶液を滴下し、−23℃の温度を維持した。生成した
溶液を０℃で２時間撹拌し、−23℃に再度冷却し、そして2.4g(76.5ミリモル)の
パラホルムアルデヒドを数回に分けて加えた。混合物を−23℃で１時間撹拌し、
そして室温とし、そして18時間撹拌した。反応混合物を大過剰の氷水に注ぎ、そ
してエーテルで抽出した。有機物を中性になるまでブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をクーゲラー蒸留して、7.26
g(77％)の5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ペンチン-1-オールが無
色の液体として提供された。EIマススペクトル:185.1(M+H)+ 工程２ 5.15mL(59.8ミリモル)の1,2-ジブロモエタンの撹拌溶液(50mLのDMF中)
に、室温で45分間にわたり10g(50ミリモル)のD-ペニシラミン メチル エステル
ヒドロクロライド塩および22.5mL(150.45ミリモル)の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0
]ウンデセ-7-エンの溶液(100mLのDMF中)を加えた。反応物を2.5時間撹拌し、飽
和NaHCO3溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して8.24g(87％)のメチル (3S
)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートが淡い黄色の油として提供
された。エレクトロスプレー マススペクトル :190.1(M+H)+ 工程３ 0.5g(2.6ミリモル)の4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロライド(J.Or g.Chem .1973,38,1047)の溶液(５mLのクロロホルム中)に、室温で0.706mL(2.86ミ
リモル)のN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを加えた。反応混合物を１
時間撹拌し、そして0.41g(2.16ミリモル)のメチル(3S)-2,2-ジメチル-3-チオモ
ルホリンカルボキシレートの溶液(１mLのクロロホルム中）を１回で加え、続い
て0.48mL(4.37ミリモル)のN-メチルモルホリンを加えた。生成した混合物を18時
間撹拌し、そして10mLのメタノールを加え、そして生成した混合物を１時間、加
熱還流した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、５％ HClそしてブラインで洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をエーテル：ヘ
キサン（1:2)でトリチュレートし、0.62g(83％)の4-(4-ヒドロキシ-ベンゼンス
ルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸 メチル エステルが淡い
黄色の固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル :344.4(M-
H)- 工程４ 3.31g(9.6ミリモル)の4-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメ
チル-チオモルホリン-3-カルボン酸 メチル エステルおよび2.12g(11.5ミリモル
)の5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ペンチン-1-オールの溶液(15m
LのTHF中)に、3.0g(11.5ミリモル)のトリフェニルホスフィンを加え、続いて1.8
mL(11.5ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレートを滴下した。生成した溶液
を室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水そしてブラインで洗
浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル:ヘキサン(1:9)で溶出して3.
03g(62％)のメチル2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオ
キシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカルボキ
シレートが無色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル：
534.4(M+Na)+ 工程５ 0.418g(0.817ミリモル)のメチル2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒド
ロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チ
オモルホリンカルボキシレート、4.0mL(4.08ミリモル)の１N NaOH、4.0mLのメタ
ノールおよび4.0mLのTHFの溶液を、５時間、加熱還流した。反応物を濃縮し、そ
して残渣を水で希釈し、pH５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機物
を水そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮
して、0.342g(84％)の2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イ
ルオキシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカル
ボン酸が無色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル :49
6.5(M-H)- 工程６ 0.28g(0.56ミリモル)の2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-2-イルオキシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホ
リンカルボン酸および0.091g(0.675ミリモル)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルの溶液(2.5mLのDMF中)に、0.151g(0.788ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロ
ピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロライドを加え、そして室温で１時間
撹拌した。次いで0.173mL(2.8ミリモル)の50％水性ヒドロキシルアミンを加え、
そして反応物を18時間撹拌した。生成した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて、５％メタノール／ジクロロメ
タンで溶出した。生成物をエーテルでトリチュレートして、0.024g(８％)のN-ヒ
ドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-
ペンチニル]オキシ}フェニル）スルホニル]-3-チオモルホリンカルボキサミドが
白色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル：513.4(M+H) + 実施例２４４ N-ヒドロキシ-4-({4-[(5-ヒドロキシ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル} スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド 0.33g(0.663ミリモル)の2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2
-イルオキシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカ
ルボン酸（実施例２４３、工程５）および0.108g(0.796ミリモル)の1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの溶液(３mLのジクロロメタンおよび１mLのDMF中)に、0.1
69g(0.88ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
ヒドロクロライドを加え、そして反応物を室温で１時間撹拌した。次いで0.203m
L(3.31ミリモル)の50％水性ヒドロキシルアミンを加え、そして反応物を18時間
撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水そしてブラインで洗浄し、MgSO4で
乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を10mLのメタノールに溶解し
、そして0.028g（0.11ミリモル)のピリジニウム p-トルエンスルホネートを加え
、そして反応物を18時間、加熱還流した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、2.5％MeOH／CH2Cl2で溶出して、0
.59g(21％)のN-ヒドロキシ-4-({4-[(5-ヒドロキシ-2-ペンチニル)オキシ]フェニ
ル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが白色固体とし
て提供された。エレクトロスプレー マススペクトル：429.1(M+H)+ 実施例２４５ tert-ブチル 5-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4- チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-3-ペンチニルカルバメート 工程１ 2.61g(5.1ミリモル)のメチル 2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-
2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオ
モルホリンカルボキシレートおよび0.32g(1.275ミリモル)のピリジニウムp-トル
エン スルホネートの混合物(50mLのメタノール中)を18時間、加熱還流した。反
応物を真空下で濃縮して、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
にかけて、酢酸エチル:ヘキサン(1:4)で溶出して、2.2g(100％)のメチル 4-({4-
[(5-ヒドロキシ-2-ペンチニル)-オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-
チオモルホリンカルボキサミドが無色の油として提供された。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 428.1(M+H)+。 工程２ 2.123g(8.083ミリモル)のトリフェニルホスフィンおよび0.373mL(4.61
ミリモル)のピリジン溶液(40mLの乾燥THF中)に、窒素下で1.73g(4.046ミリモル)
のメチル 4-({4-[(5-ヒドロキシ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2
,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドを加えた。溶液を水浴中で冷却し
、そして1.34g(4.046ミリモル)の四臭化炭素を加え、そして生成した混合物を３
時間撹拌した。生成した懸濁液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル:ヘキサン(1:8)
で溶出して、1.726g(87％)のメチル 4-({4-[(5-ブロモ-2-ペンチニル)オキシ]フ
ェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが淡い黄色
の油として得られた。エレクトロスプレー マススペクトル 492.0(M+H)- 工程３ 1.74g(3.55ミリモル)のメチル 4-({4-[(5-ブロモ-2-ペンチニル)オキシ
]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドおよび0
.277g(4.26ミリモル)のアジ化ナトリウムの溶液(15mLのDMF中)を、室温で18時間
撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、水そしてブラインで洗浄し、MgSO4で乾
燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、1.6g(100％)のメチル 4-({4-[(5-ア
ジド-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホ
リンカルボキシレートが淡い茶色の油として提供された。エレクトロスプレー
マススペクトル 453.2(M+H)+。 工程４ 0.453g(1.0ミリモル)のメチル4-({4-[(5-アジド-2-ペンチニル)オキシ]
フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレート(７mL
のエーテル中）および１mLのTHFの溶液に、0.275mL(1.1ミリモル)のトリブチル
ホスフィンを室温で滴下した。反応物を１時間撹拌し、そして次いで-50℃に冷
却した（アセトニトリル／ドライアイス浴）。0.24g(1.1ミリモル)のジ-tert-ブ
チルジカルボネート溶液(3.5mLのエーテル中)を加え、そして-50℃で２時間撹拌
した。次いで3.5mLのNaHCO3の飽和溶液を加え、そして反応物をそのまま置いて
室温とした。生成した混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4
で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけて、酢酸エチル:ヘキサン(1:6)で溶出して、0.21g(40％)のメチ
ル4-{[4-({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ペンチニル}オキシ)フェニ
ル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートが無色の油と
して提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 527.2(M+H)+。 工程５ 実施例２４３の工程５の手順に従い、0.2g(0.38ミリモル)のメチル4-{[
4-({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ペンチニル}オキシ)フェニル]ス
ルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートにより、0.159g(82
％)の4-{[4-({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ペンチニル}オキシ)フ
ェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸が無色の油とし
て提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 513.2(M+H)+。 工程６ 実施例２４３の工程６の手順に従い、0.155g(0.3ミリモル)の4-{[4-({5
-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ペンチニル}オキシ)フェニル]スルホニ
ル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.058g(37％)のtert-ブ
チル 5-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオモルホリ
ニル}スルホニル)フェノキシ]-3-ペンチニルカルバメートがクリーム色の固体と
して提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 528.1(M+H)+。
【０３１５】 実施例２４６ 4-({4-[(5-アミノ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N- ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２４５からの0.071g(0.135ミリモル)のtert-ブチル 5-[4-({3-[(ヒドロ
キシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオモルホリニル}スルホニル)フェノ
キシ]-3-ペンチニルカルバメート、１mLのトリフルオロ酢酸および３mLのジクロ
ロメタンの溶液を、1.5時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をエ
ーテルでトリチュレートして、0.058g(78％)の4-({4-[(5-アミノ-2-ペンチニル)
オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン
カルボキサミドが淡いオレンジ色の固体として提供された。エレクトロスプレー
マススペクトル 428.3(M+H)+。
【０３１６】 実施例２４７ 4-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]- N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 1.4g(34.0ミリモル)の60％水素化ナトリウム(鉱物油中)の懸濁液（40mL
のDMF中)に、3.44g(40ミリモル)の2-ブチル-1,4-ジオールを加え、そして反応物
を室温で３時間撹拌した。次いで4.04mL(34.0ミリモル)のベンジルブロミドを加
え、そして反応物を18時間撹拌した。反応は水で止め、そしてエーテルで抽出し
た。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃
縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル：ヘキサ
ン(1:9)で溶出して、2.013g(34％)の所望の生成物、4-(ベンジルオキシ)-2-ブチ
ン-1-オールが無色の油として提供された。CI マス スペクトル:159.1(M-水+H)+ および2.47g(27％)の1-({[4-(ベンジルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}メチル)ベン
ゼンが無色の油として提供された。EI マス スペクトル:266.1(M)+ 工程２ 実施例２４３の工程４に従い、0.345g(1.0ミリモル)の4-(4-ヒドロキシ
-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸メチル エス
テルおよび0.211g(1.2ミリモル)の4-(ベンジルオキシ)-2-ブチン-1-オールのミ
ツノブカップリングにより、0.211g(41％)のメチル 4-[(4-{[4-(ベンジルオキシ
)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン
カルボキシレートが淡い黄色の油として提供された。エレクトロスプレー マス
スペクトル 504.2(M+H)+。 工程３ 実施例２４３の工程５に従い、0.2g(0.397ミリモル)のメチル4-[(4-{[4
-(ベンジルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-
チオモルホリン カルボキシレートにより、0.135g(65％)の4-[(4-{[4-(ベンジル
オキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホ
リン カルボキシレートが白色固体として提供された。エレクトロスプレー マス
スペクトル 490.1(M+H)+。 工程４ 実施例２４３の工程６に従い、0.12g(0.245ミリモル)の4-[(4-{[4-(ベ
ンジルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオ
モルホリン カルボキシレートにより、0.03g(25％)の4-[(4-{[4-(ベンジルオキ
シ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-
チオモルホリン カルボキサミドがベージュ色固体として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル 505.2(M+H)+。
【０３１７】 実施例２４８ N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2- イルオキシ)-2-ヘキシニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3- チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 1.86mL(0.02モル)の4-ペンチン-1-オールおよび4.56mL(0.05モル)の3,4
-ジヒドロ-2H-ピランの溶液(60mLのジクロロメタン)に、０℃で0.038g(0.2ミリ
モル)のp-トルエンスルホン酸１水和物を加えた。反応物を室温で2.5時間撹拌し
、次いで水、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、
そして真空下で濃縮した。残渣をクーゲラー蒸留して、3.4g(100％)の4-ペンチ
ン-1-オールのTHP-エーテルが無色の液体として提供された。実施例２４３の工
程１に従い、3.24g(19.26ミリモル)のこのエーテルにより、3.51g(92％)の6-(テ
トラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキシン-1-オール淡い黄色の油として
提供された。CI マス スペクトル：199.2(M+H)+ 工程２ 実施例２４３の工程４に従い、3.4g(9.842ミリモル)の4-(4-ヒドロキシ
-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸メチル エス
テルおよび2.34g(11.81ミリモル)の6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-
2-ヘキシン-1-オールのミツノブカップリングにより、3.33g(64％)のメチル 2,2
-ジメチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキシニル]
オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキシレートが無色の油
として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 526.3(M+H)+。 工程３ 実施例２４３の工程５に従い、0.21g(0.4ミリモル)のメチル-2,2-ジメ
チル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキシニル]オキシ
}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキシレートにより、0.163g(80
％)の2,2-ジメチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキ
シニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボン酸が淡い黄色
の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 510.2(M-H)-。 工程４ 実施例２４３の工程６に従い、0.231g(0.45ミリモル)の2,2-ジメチル-4
-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキシニル]オキシ}フェ
ニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボン酸により、0.082g(35％)のN-ヒド
ロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘ
キシニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキサミドがベ
ージュ色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 527.3(M+
H)+。
【０３１８】 実施例２４９ N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル} スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２４５の工程１に従い、0.078g(0.15ミリモル)のN-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキシニル]オキ
シ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキサミドにより、0.048g(74
％)のN-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スル
ホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミドがベージュ色固体とし
て提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 443.2(M+H)+。
【０３１９】 実施例２５０ tert-ブチル 6-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2- ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-4-ヘキシニルカルバメート 実施例２４５の工程１〜４の手順に従い、メチル-2,2-ジメチル-4-[(4-{[6-(
テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘキシニル]オキシ}フェニル)スルホ
ニル]-3-チオモルホリンカルボキシレート（実施例２４８から）により、メチル
-4-{[4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヘキシニル}オキシ)フェニ
ル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートが無色の油と
して提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 541.3(M+H)+。
【０３２０】 0.764g(1.41ミリモル)のメチル-4-{[4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-2-ヘキシニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリ
ンカルボキシレートおよび3.77g(28.2ミリモル)のヨウ化リチウムの溶液(30mLの
酢酸エチル中)を18時間、加熱還流した。生成した反応物を酸性化し、水、Na2S2 O3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、0.5％ メタノール／ジク
ロロメタンで溶出して、0.417g(56％)の4-{[4-({6-[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]-2-ヘキシニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモル
ホリンカルボン酸が白色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペ
クトル 527.2(M+H)+。
【０３２１】 実施例２４３の工程６の手順に従い、0.4g(0.76ミリモル)の4-{[4-({6-[(tert -ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヘキシニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2
-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.162g(39％)のtert-ブチル 6-
[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリニル}
スルホニル)フェノキシ]-4-ヘキシニルカルバメートがクリーム色の固体で提供
された。エレクトロスプレー マススペクトル 541.9(M+H)+。
【０３２２】 実施例２５１ (3S)-4-({4-[(6-アミノ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N- ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド 塩化水素ガスを0.104g(0.192ミリモル)のtert-ブチル 6-[4-({(3S)-3-[(ヒド
ロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フェノ
キシ]-4-ヘキシニルカルバメートの溶液(６mLのジクロロ-メタンおよび２mLのメ
タノール中）に５分間通気し、そして反応を１時間静置することにより止め、そ
して真空下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、0.092g(100％)
の(3S)-4-({4-[(6-アミノ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドがクリーム色の固体で提
供された。エレクトロスプレー マススペクトル 442.1(M+H)+。
【０３２３】 実施例２５２ tert-ブチル 7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル- チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニルカルバメート 実施例２４８の工程１および２の手順に従い、5-ヘキシン-1-オールから出発
して、メチル 2,2-ジメチル-4-[(4-{[7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ
)-2-ヘプチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキシレ
ートを、淡い黄色の油として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 562.1(
M+Na)+。
【０３２４】 メチル 2,2-ジメチル-4-[(4-{[7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-
ヘプチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキシレート
のテトラヒドロピラニル エーテルを、実施例２４５の工程１の手順に従い除去
して、メチル 4-({4-[(7-ヒドロキシ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニ
ル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキシレートを無色の油として与えた
。エレクトロスプレー マススペクトル 456.1(M+H)+。
【０３２５】 実施例２４５の工程２〜４の手順に従い、メチル 4-({4-[(7-ヒドロキシ-2-ヘ
プチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カル
ボキシレートを、対応するBOC-保護カルバメート、メチル (3S)-4-{[4-({7-[(te
rt-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヘプチニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2
,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキシレートを無色の油として得た。エレ
クトロスプレー マススペクトル 555.1(M+H)+。
【０３２６】 メチル (3S)-4-{[4-({7-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヘプチニル}
オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキシレー
トのメチルエステルを、実施例２５０の手順に従い、ヨウ化リチウムを使用して
、類似のカルボン酸に転換し、(3S)-4-{[4-({7-[(tert-ブトキシカルボニル)ア
ミノ]-2-ヘプチニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホ
リン カルボン酸が白色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペク
トル 541.2(M+H)+。
【０３２７】 実施例２４３の工程６の手順に従い、0.315g(0.582ミリモル)の(3S)-4-{[4-({
7-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ヘプチニル}オキシ)フェニル]スルホ
ニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボン酸を、0.113g(36％)の対応する
ヒドロキサム酸、tert-ブチル 7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]
-2,2-ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニルカルバ
メートを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 556.1(M+H) + 。
【０３２８】 実施例２５３ (3S)-4-({4-[(7-アミノ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N- ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２５１の手順に従い、0.106g(0.19ミリモル)のtert-ブチル 7-[4-({(3S
)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリニル}スルホニ
ル)フェノキシ]-5-ヘプチニルカルバメートにより、0.091g(98％）の(3S)-4-({4
-[(7-アミノ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
メチル-3-チオモルホリン カルボキサミドがクリーム色の固体として提供された
。エレクトロスプレー マススペクトル 456.2(M+H)+。
【０３２９】 実施例２５４ (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-({4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ] フェニル}スルホニル)-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 実施例２４８の工程２の手順に従い、0.345g(1.0ミリモル)の4-(4-ヒド
ロキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸メチ
ル エステルおよび0.159g(1.2ミリモル)の3-フェニル-2-プロピン-1-オールのミ
ツノブカップリングにより、0.254g(55％)のメチル (3S)-2,2-ジメチル-4-({4-[
(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-チオモルホリン カ
ルボキシレートが淡い黄色の固体として提供された。エレクトロスプレー マス
スペクトル 460.1(M+H)+。 工程２ 実施例２５０の手順に従い、0.282g(0.61ミリモル)のメチル (3S)-2,2-
ジメチル-4-({4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-
チオモルホリン カルボキシレートのヨウ化リチウムが媒介するエステル開裂に
より、0.215g(79％)の(3S)-2,2-ジメチル-4-({4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オ
キシ]フェニル}スルホニル)-3-チオモルホリン カルボン酸が白色固体として提
供された。エレクトロスプレー マススペクトル 446.0(M+H)+。 工程３ 実施例９の手順に従い、0.195g(0.438ミリモル)の(3S)-2,2-ジメチル-4
-({4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-チオモルホ
リン カルボン酸により、0.159g(79％)の(3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-({
4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-3-チオモルホリン
カルボキサミドがオフホワイト色の固体として提供された。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 460.9(M+H)+。
【０３３０】 実施例２５５ (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 1(S)-オキシド 実施例２５６ (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 1(R)-オキシド 2.40g(6.03ミリモル)の実施例２３５の生成物、(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸ヒドロキ
シアミドの０℃溶液(180mLのジクロロメタンおよび36mLのメタノール中)に、0.8
85g(5.126ミリモル)のm-クロロ過安息香酸を固体として４回の等しい部分で加え
た。全てのm-クロロ反応物過安息香酸が加えられてから30分後に、反応物をジク
ロロメタンで希釈し、そして飽和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム／メタノール(100:1)から(10:1
)の勾配で溶出して、両方とも白色固体の1.48gの高Rfスルホキシド ジアステレ
オマーおよび0.22gの低Rfスルホキシド ジアステレオマーが提供され、それぞれ
任意に(3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2
-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 1(S)-オキシドおよび(3S)-4-{[4-
(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオ
モルホリン カルボキサミド 1(R)-オキシドと割り当てた。エレクトロスプレー
マススペクトル 415.3(M+H)+。
【０３３１】 実施例２５７ (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 1,1-ジオキシド 0.200(0.503ミリモル)の実施例２３５の生成物、(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸ヒドロ
キシアミドの０℃懸濁液(50mLのクロロホルム中)に、0.32mL(1.508ミリモル)の3
2％ 過酢酸溶液を加えた。反応物が均一になり、そして室温にあたため、そして
さらに３時間撹拌した。さらに0.3mLの32％ 過酢酸を加え、そして反応物を室温
で一晩撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、そ
して有機物を水、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけて、クロロホルム／メタノール(100:1)で溶出して、0.138gの(3S)-4-{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモ
ルホリン カルボキサミド 1,1-ジオキシドが提供された。エレクトロスプレー
マススペクトル 431.3(M+H)+ 実施例２５８ (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 14.92g(0.10ミリモル)のD-ペニシランの０℃懸濁液(300mLのジクロロエ
タンおよび2.0mLのDMF中)に、22.4mLのDBU、続いて19.0mLのトリメチルシリルク
ロライドを加えた。氷浴を取り外し、そして反応物を３時間撹拌し、その後にさ
らに29.9mLのDBUを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そして次いで10mLのメ
タノールを加え、そして反応物を１時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過し、
10mLのメタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、16gの(3S)-2,2-ジメチル-3-チ
オモルホリン カルボン酸が白色固体として提供された。 工程２ 32g(0.18ミリモル)の上記カルボン酸の０℃懸濁液(365mLのジオキサン
中)に、36.6mLの濃硫酸を10分間にわたり加え、続いて225mLのイソブチレンを加
えた。反応物を室温にあたため、そしてドライアイス／アセトン冷却器中で15時
間撹拌した。ついで反応物を１リットルの２M 重炭酸ナトリウム溶液および400m
Lの酢酸エチル混合物に注いだ。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
そして濃縮して22gのtert-ブチル (3S)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボ
キシレートを白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 232.
3(M+H)+ 工程３ 20.0g(0.104モル)の4-ヒドロキシベンゼンスルホニル クロライドの懸
濁液(200mLのクロロホルム中)に、28.25mL(0.114モル)のビス(トリメチルシリル
)アセトアミドを加え、そして反応物を室温で１時間撹拌し、その後にすべての
固体が溶解した。この混合物に、20.0g(0.087モル)のtert-ブチル (3S)-2,2-ジ
メチル-3-チオモルホリン カルボキシレート、続いて19.2mLの4-メチルモルホリ
ンを加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。400mLのメタノールを反応物に
加えた後、生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した
。残渣を酢酸エチルで希釈し、そして有機物を水、そして５％ HCl溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した白色
固体をエーテル／ヘキサン(1:2)で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、28.4g(8
4％)のtert-ブチル (3S)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル
-3-チオモルホリン カルボキシレートを白色固体として与えた。エレクトロスプ
レー マススペクトル 386.5(M-H)-。 工程４ 実施例２４８の工程２の手順に従い、0.30g(0.775ミリモル)のtert-ブ
チル (3S)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホ
リン カルボキシレートおよび0.054mL(0.93ミリモル)のプロパルギルアルコール
のミツノブカップリングにより、0.313gのtert-ブチル (3S)-2,2-ジメチル-4-{[
4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキシレ
ートを白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 426.4(M+H)
+ 工程５ 0.271g(0.638ミリモル)のtert-ブチル (3S)-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-プ
ロピニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキシレート溶
液(10mLのジクロロメタン中)全体に、塩化水素ガスを10分間にわたり通気した。
次いで反応を止め、そして一晩置いて室温とした。溶媒を蒸発させて、0.221gの
(3S)-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-チオ
モルホリン カルボン酸を白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペ
クトル 368.2(M-H)- 工程６ 実施例９の手順に従い、0.196g(0.531ミリモル)の(3S)-2,2-ジメチル-4
-{[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボン
酸により、0.192gのヒドロキサム酸、(3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(
2-プロピニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド
を白色固体として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 385.1(M+H)+ 実施例２５９ (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-ペンチニルオキシ)フェニル] スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２５８の手順に従い、工程４で2-ペンチン-1-オールを使用して、(3S)-
N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4(2-ペンチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-
3-チオモルホリン カルボキサミドを白色固体として得た。エレクトロスプレー
マススペクトル 413.2(M+H)+ 実施例２６０ (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)オキシ]フェニル} スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 実施例２４８の工程２の手順に従い、2.5g(6.46ミリモル)のtert-ブチ
ル-(3S)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリ
ン カルボキシレートおよび0.667g(7.752ミリモル)の2-ブチン-1,4-ジオールの
ミツノブカップリングにより、1.42gのtert-ブチル-(3S)-4-({4-[(4-ヒドロキシ
-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カ
ルボキシレートを無色の油として与えた。 工程２ アルコール(0.300g、0.662ミリモル)を３mLの無水酢酸および0.3mLのピ
リジンに溶解した。反応物を室温で一晩撹拌し、そして次いで真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)
で溶出して、0.279g(85％)のtert-ブチル(3S)-4-[(4-{[4-(アセトキシ)-2-ブチ
ニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキ
シレートが無色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 49
8.1(M+H)+ 工程３ 0.250g(0.503ミリモル)のtert-ブチル(3S)-4-[(4-{[4-(アセチルオキシ
)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン
カルボキシレート溶液(10mLのジクロロメタン中)全体に、塩化水素ガスを10分間
通気した。反応は一晩、室温に静置することにより止めた。溶媒を蒸発させて、
0.192gの(3S)-4-[(4-{[4-(アセチルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スル
ホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボン酸を無色の油として与えた。
エレクトロスプレー マススペクトル 440.1(M-H)-。 工程４ 実施例９の手順に従い、0.150g(0.340ミリモル)の(3S)-4-[(4-{[4-(ア
セチルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオ
モルホリン カルボン酸により、0.127gのヒドロキサム酸、(3S)-N-ヒドロキシ-4
-({4-[(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-
3-チオモルホリン カルボキサミドを白色固体として与えた。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 415.2(M+H)+ 実施例２６１ 4-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2- ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニル アセテート 実施例２５の手順に従い、実施例２６０の工程３からの0.196g(0.444ミリモル
)の(3S)-4-[(4-{[4-(アセチルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル
]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.88gの4-[4-({(3S)-3-[(
ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フ
ェノキシ]-2-ブチニル アセテートを黄褐色の不定形固体としてた与えた。エレ
クトロスプレー マススペクトル 457.1(M+H)+ 実施例２６２ (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2,4-ヘキサジイニル)オキシ] フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２６０の手順に従い、工程１で2,4-ヘキサジイン-1,6-ジオールを使用
して、(3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2,4-ヘキサジイニル)オキシ]
フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミドを黄褐
色の固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 439.1(M+H)+ 実施例２６３ (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2,4-ペンタジイニルオキシ) フェニル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２５８の工程４〜６の手順に従い、工程４で2,4-ペンタジイン-1-オー
ル（欧州特許第478,195号)を使用して、(3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4
-(2,4-ペンタジイニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボ
キサミドを白色固体として得た。エレクトロスプレー マススペクトル 408.9(M+
H)+ 実施例２６４ (3S)-4-({4-[(4-フルオロ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N- ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 実施例２６０の工程１からの0.300g(0.659ミリモル)のtert-ブチル(3S)-4-({4
-[(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チ
オモルホリン カルボキシレートの０℃溶液(75mLのジクロロメタン中)に、0.17m
Lの(ジエチルアミノ)三弗化硫黄を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。
反応をブラインで止め、そして有機層を分離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:10)で溶出して、プロパルギル性フルオライ
ドを茶色い油として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 457.8(M+H)+ 実施例２６０の工程３および４の手順に従い、tert-ブチルエステルをカルボ
ン酸に加水分解し、そして次いでヒドロキサム酸、(3S)-4-({4-[(4-フルオロ-2-
ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモ
ルホリンカルボキサミドに転換し、明るい茶色の固体として得た。エレクトロス
プレー マススペクトル 417.3(M+H)+ 実施例２６５ 4-({4-[(4-アミノ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ- 2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 実施例２４８の工程２の手順に従い、0.10g(0.288ミリモル)のメチル-(
3S)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン
カルボキシレートおよび0.031g(0.363ミリモル)の2-ブチン-1,4-ジオールのミツ
ノブカップリングにより、0.078gのメチル-(3S)-4-({4-[(4-ヒドロキシ-2-ブチ
ニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキ
シレートを無色の油として与えた。 工程２ 1.59g(3.85ミリモル)のメチル-(3S)-4-({4-[(4-ヒドロキシ-2-ブチニル
)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキシレ
ートの溶液(50mLのジクロロメタン中)に、1.34mL(9.63ミリモル)のトリエチルア
ミン、続いて0.36mL(4.62ミリモル)のメタンスルホニルクロライドを加えた。反
応物を室温で３時間撹拌し、そして次いでエーテルで希釈した。有機物を５％ H
Cl溶液、そして水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮
した。残渣はさらに精製することなく次の工程に使用した。 工程３ 上記メシレート（1.06g、2.16ミリモル)の溶液(12mLのDMF中)に、0.168
g(2.59ミリモル)のアジ化ナトリウムを加えた。反応物を室温で12時間撹拌し、
酢酸エチルで希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)で溶出して、0.823gのアジド、メチル (3S)-4-({4
-[(4-アジド-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモ
ルホリン カルボキシレートを与えた。 工程４ 0.811g(1.852ミリモル)のアジド溶液(13mLのエーテルおよび3.5mLのTHF
中)に、0.692mL(2.777ミリモル)のトリブチルホスフィンを加え、そして反応物
を４時間撹拌した。次いで反応物を-40℃に冷却し、そして0.647g(2.962ミリモ
ル)のジ-tert-ブチル ジカルボネート溶液(９mLのエーテル中）を滴下した。反
応物を-40℃で１時間撹拌し、そして次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え(10
mL)、そして反応物を室温に暖めて一晩撹拌した。有機物を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:3)で溶出して、0.301gのNH-カルバ
メート メチル エステル、メチル-4-{[4-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミ
ノ]-2-ブチニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン
カルボキシレートを与えた。 工程５ 実施例１１の手順に従い、0.300g(0.586ミリモル)のNH-カルバメート
メチル エステルにより、0.149gのNH-カルバメート カルボン酸、4-{[4-({4-[(t
ert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ブチニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,
2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボン酸が与えられ、これを続いて0.057gのヒ
ドロキサム酸に実施例２５の手順に従い転換した。NH-カルバメート ヒドロキサ
ム酸のジクロロメタン溶液全体に塩化水素ガスを通気して、0.057gの4-({4-[(4-
アミノ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-
3-チオモルホリン カルボキサミド ヒドロクロライドが提供された。エレクトロ
スプレー マススペクトル 414.4(M+H)+ 実施例２６６ tert-ブチル 4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4- チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニルカルバメート 実施例２５の手順に従い、0.106g(0.213ミリモル)の4-{[4-({4-[(tert-ブトキ
シカルボニル)アミノ]-2-ブチニル}オキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル
-3-チオモルホリン カルボン酸により、0.052gのtert-ブチル 4-[4-({3-[(ヒド
ロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオモルホリニル}スルホニル)フェ
ノキシ]-2-ブチニルカルバメートが白色固体として提供された。エレクトロスプ
レー マススペクトル 514.1(M+H)+ 実施例２６７ tert-ブチル 4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4- チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニル(メチル) カルバメート 工程１ 2.714g(0.01モル)のトリフェニルホスフィンの溶液(２mLのTHF中および
0.41mLのピリジン中)に、2.137g(5.174ミリモル)のメチル-(3S)-4-({4-[(4-ヒド
ロキシ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホ
リン カルボキシレート(実施例２６５の工程１から）、続いて1.716g(5.174ミリ
モル)の四臭化炭素を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、そして次いで真空
下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘ
キサン(1:3)で溶出して、1.523g(62％)のプロパルギル性ブロミドを与えた。 工程２ 0.50g(1.050ミリモル)のプロパルギル性ブロミドの溶液(５mLのTHF中）
に、5.25mL(0.010ミリモル)の2.0M メチルアミン溶液（THF中）、続いて0.020g
のテトラブチルアンモニウムヨージドを加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、
そして次いでエーテルで希釈した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
、最初に酢酸エチルで、次いでクロロホルム／メタノール(9:1)で溶出して、0.3
65g(82％)のメチルアミン、メチル 2,2-ジメチル-4-[(4-{[4-(メチルアミノ)-2-
ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカルボキシレートを
無色の油として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 427.3(M+H)+ 工程３ 0.331g(0.777ミリモル)のメチル 2,2-ジメチル-4-[(4-{[4-(メチルアミ
ノ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカルボキシレ
ート溶液(５mLのTHF中)に、９mgの4-ジメチルアミノピリジン、続いて0.186g(0.
855ミリモル)のジ-tert-ブチル ジカルボネートを加えた。反応物を４時間撹拌
し、そして次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに
かけ、最初に酢酸エチル／ヘキサン(1:10)から(1:3)で溶出して、0.344gのメチ
ル 4-{[4-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-ブチニル}オキシ
)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートを淡
い黄色の油として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 527.6(M+H)+ 工程４ 実施例１１および実施例２５の手順に従い、0.312g(0.593ミリモル)の
メチル 4-{[4-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-ブチニル}オ
キシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレート
を、0.049gのヒドロキサム酸、tert-ブチル 4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カル
ボニル]-2,2-ジメチル-4-チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニ
ル(メチル)カルバメートに転換して、白色固体として得た。エレクトロスプレー
マススペクトル 528.1(M+H)+ 実施例２６８ 7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2- ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニル アセテート 工程１ 実施例２４８の工程１の手順に従い、5-ヘキシン-1-オールから出発し
て、6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘプチン-1-オールが提供さ
れた。
【０３３２】 実施例２４３の工程４の手順に従い、0.775g(2.0ミリモル)のtert-ブチル (3S
)-4-[(4-ヒドロキシフェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカル
ボキシレート(実施例２５８、工程３）および0.510g(2.4ミリモル)の6-(テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2-ヘプチン-1-オールにより、0.975g(84％)の tert -ブチル (3S)-2,2-ジメチル-4-[(4-{[7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオ
キシ)-2-ヘプチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカルボキ
シレートが無色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 6
04.2(M+Na)+ 工程２ 実施例２４５の工程１の手順に従い、0.659g(1.13ミリモル)のtert-ブ
チル (3S)-2,2-ジメチル-4-[(4-{[7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2
-ヘプチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリンカルボキシレート
のテトラヒドロピラニルエーテルを開裂して、0.472g(84％)のtert-ブチル (3S)
-4-({4-{[(7-ヒドロキシ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメ
チル-3-チオモルホリンカルボキシレートが無色の油として提供された。エレク
トロスプレー マススペクトル：498.3(M+H)+ 工程３ 0.452g(0.908ミリモル)のtert-ブチル (3S)-4-({4-{[(7-ヒドロキシ-2-
ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカル
ボキシレート、2.6mL(27ミリモル)の無水酢酸および0.22mL(2.7ミリモル)のピリ
ジンの混合物を、室温で６時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチル：ヘキサン（1:5）で溶出して
、0.476g(97％)のtert-ブチル (3S)-4-[(4-{[7-(アセチルオキシ)-2-ヘプチニル
]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレー
トが無色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル:540.0(M+
H)+ 工程４ 実施例２５１の手順に従い、0.456g(0.845ミリモル)のtert-ブチル (3S
)-4-[(4-{[7-(アセチルオキシ)-2-ヘプチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,
2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートのヨウ化リチウムが媒介するエ
ステル開裂により、0.409g(100％)の(3S)-4-[(4-{[7-(アセチルオキシ)-2-ヘプ
チニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン
酸が無色の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル:446.0(M+
H)+。 工程５ 実施例９の手順に従い、0.192g(0.398ミリモル)の(3S)-4-[(4-{[7-(ア
セチルオキシ)-2-ヘプチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-2,2-ジメチル-3-チ
オモルホリンカルボン酸により、0.125g(63％)の7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシア
ミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-
ヘプチニル アセテートが白色固体として提供された。エレクトロスプレー マス
スペクトル 499.0(M+H)+ 実施例２６９ (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(7-ヒドロキシ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル} スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド 0.152g(0.305ミリモル)の7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,
2-ジメチル-3-チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニルアセテ
ート、３mLの水性水酸化アンモニウムおよび３mLのメタノールの混合物を室温で
18時間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーにかけ、1.5％のメタノール／ジクロロメタンで溶出して、0.09g(65％)の(3S)
-N-ヒドロキシ-4-({4-[(7-ヒドロキシ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニ
ル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが白色固体として提供され
た。エレクトロスプレー マススペクトル 457.0(M+H)+ 実施例２７０ (3S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 2,2,5-トリメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 0.445g(2.4ミリモル)の75％1-ブロモ-2-プロパノールの撹拌溶液(２mL
のDMF中)に、0.4g(2.0ミリモル)のD-ペニシラミン ヒドロクロライドおよび0.6m
L(4.0ミリモル)の1,8 ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンの溶液(4.0mLのDM
F中)を、15分間にわたり加えた。反応物を３時間撹拌し、そして0.489g(2.0ミリ
モル)の4-ブチ-2-イニルオキシベンゼンスルホニルクロライドおよび0.3mL(2.0
ミリモル)の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンを加えた。反応物を18
時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。有機物を水そしてブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:5)で溶出して、0.248g(29％
)のヒドロキシ-酸 スルホンアミドが無色の油として提供された。エレクトロス
プレー マススペクトル:430.0(M+H)+ 工程２ 0.07g(0.163ミリモル)の上記ヒドロキシ-酸スルホンアミドの溶液(1.6m
LのTHF中)に、0.051g(0.195ミリモル)のトリフェニルホスフィン、続いて0.031m
L(0.195ミリモル)のジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を室温で
18時間撹拌し、そして酢酸エチルで希釈した。有機物を水そしてブラインで洗浄
し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を調製用TLCによ
りクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:5)で３回溶出して、0.0
27g(39％）のメチル(3S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2
,2,5-トリメチル-3-チオモルホリン カルボキシレートが無色の油として提供さ
れ［エレクトロスプレー マススペクトル:412.2(M+H)+］、そして0.021g(31％）
のメチル(3S,5R)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-トリ
メチル-3-チオモルホリン カルボキシレートが無色の油として提供された［エレ
クトロスプレー マススペクトル:412.2(M+H)+］ 工程３ 実施例２５０の手順に従い、0.384g(0.933ミリモル)のメチル(3S,5S)-4
-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-トリメチル-3-チオモル
ホリン カルボキシレートのヨウ化リチウムが媒介するエステル開裂により、0.3
56g(96％)の(3S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-ト
リメチル-3-チオモルホリンカルボン酸が白色固体として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル:397.9(M+H)+。 工程４ 実施例９の手順に従い、0.330g(0.829ミリモル)の(3S,5S)-4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-トリメチル-3-チオモルホリンカル
ボン酸により、0.23g(67％)の(3S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,5-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが白
色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 413.0(M+H)+ 実施例２７１ (3S,5R)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 2,2,5-トリメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 実施例２５０の手順に従い、0.335g(0.814ミリモル)のメチル(3S,5R)-4
-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-トリメチル-3-チオモル
ホリン カルボキシレートのヨウ化リチウムが媒介するエステル開裂により、0.3
05g(94％)の(3S,5R)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-ト
リメチル-3-チオモルホリンカルボン酸が白色固体として提供された。エレクト
ロスプレー マススペクトル:398.0(M+H)+。 工程２ 実施例９の手順に従い、0.28g(0.707ミリモル)の(3S,5R)-4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,5-トリメチル-3-チオモルホリンカル
ボン酸により、0.16g(55％)の(3S,5R)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,5-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが白
色固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル:413.2(M+H)+ 実施例２７２ (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 2,2,6-トリメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 工程１ 1.47g(4.53ミリモル)の3,3'-ジチオビス[D-バリン]、ジメチルエステル
ビスヒドロクロライドの溶液(25mLの塩化メチレン中)に、０℃で2.5mL(18.1ミリ
モル)のトリエチルアミン、続いて2.77g(11.3ミリモル)の4-ブチ-2-イニルオキ
シベンゼンスルホニルクロライドを数部に分けて加えた。反応物を室温で22時間
撹拌し、そして乾燥するまで減らした。この生成した残渣に酢酸エチルを加え、
これを１M HCl、水そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、そして乾燥させて、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル(2:1)で溶出して、1.97g(59％)のジスルホンアミド、3,3'-ジチオビス[
N-[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]-D-バリン]-ジメチル エステル
が白色粉末として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル:741.0(M+H)
+ 工程２ ０℃に冷却した3.474g(4.70ミリモル)の3,3'-ジチオビス[N-[[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル]-D-バリン]-ジメチル エステル、6.5g(46.9
5ミリモル)の炭酸カリウムおよび30mLのDMFの混合物に、4.06mL(46.95ミリモル)
のアリルブロミドを滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで希
釈し、そして続いて水そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、そして乾燥するまで減らした。残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、酢酸エチル(3:1)で溶出して、2.97g(77％)の3,3'-ジチオビス[
N-アリル-N-[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]-D-バリン]-ジメチル
エステルが白色泡沫として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル:
821.0(M+H)+ 工程３ 0.7124g(0.869ミリモル)の3,3'-ジチオビス[N-アリル-N-[[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル]-D-バリン]-ジメチル エステルの溶液(10mLのTH
F中)に、0.2mLの水および3.26mL(13.04ミリモル)のトリブチルホスフィンを加え
た。混合物を20時間還流し、真空下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１M クエン
酸そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そ
して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル(4:1)で溶出して、0.36g(50％)のチオール、メチル (2S)-2-(アリル-{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-メチル-3-スルファニルブタ
ノエートが黄色い油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 4
12.2(M+H)+ 工程４ 0.4262g(1.037ミリモル)のメチル (2S)-2-(アリル-{[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-メチル-3-スルファニルブタノエートの溶
液(20mLのシクロヘキサン中)に、50mgのベンゾイルペルオキシドを加えた。生成
した溶液を３時間、加熱還流した。室温に冷却し、真空下で濃縮した後、残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル(4:1)で溶出して、0.222g(
52％)の60:40のC-6 チオモルホリン ジアステレオマー、メチル (3S)-4-{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,6-トリメチル-3-チオモルホリンカ
ルボキシレートが透明の油として提供された。エレクトロスプレー マススペク
トル: 412.2(M+H)+ 工程５ 0.1079g(0.2625ミリモル)の(3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-2,2,6-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートの溶液(２mL
のTHFおよび２mLのメタノール中）に、1.31mL(1.31ミリモル)の１M 水酸化ナト
リウムを加えた。生成した溶液を６時間、加熱還流した。室温に冷却した後、１
N HClの添加によりpHを３〜４に調整した。混合物を全部で150mlのクロロホルム
で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして
真空下で濃縮して、0.096g(92％)のカルボン酸、(3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]スルホニル}-2,2,6-トリメチル-3-チオモルホリンカルボン酸が白色
粉末として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 396.2(M-H)- 工程６ 実施例２５の手順に従い、0.25g(0.63ミリモル)の(3S)-4-{[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,6-トリメチル-3-チオモルホリンカルボ
ン酸により、0.114g(44％)のヒドロキサム酸、(3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,6-トリメチル-3-チオモルホリン
カルボキサミドが白色粉末として提供された。エレクトロスプレー マススペク
トル: 413.1(M+H)+ 実施例２７３ tert-ブチル {(2R,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル} メチルカルバメート 工程１ 8.164g(9.96ミリモル)の3,3'-ジチオビス[N-アリル-N-[[4-(2-ブチニル
オキシ)-フェニル]スルホニル]-D-バリン] ジメチルエステル（実施例２７２か
ら）の溶液(300mLの塩化メチレン中)に、０℃で0.51mL(9.9ミリモル)の臭素(25m
Lのジクロロメタン中)を光を排除して滴下した。生成した溶液を一晩撹拌し、そ
して次いで飽和の水性チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。生成した残渣の
フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル(4:1)で溶出して、7.03g(72％)
の臭化物ジアステレオマーの2:1混合物、メチル (3S)-6-(ブロモメチル)-4-{[4-
(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカル
ボキシレートが白色泡沫として提供された。エレクトロスプレー マススペクト
ル: 490.0＆492.0(M+H)+ 工程２ 16.45g(0.0336ミリモル)のメチル (3S)-6-(ブロモメチル)-4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキ
シレートの溶液(200mLのDMSO中)に、21.87g(0.336モル)のアジ化ナトリウムを加
えた。反応混合物を60℃で4.5時間加熱し、室温に冷却し、１リットルの水で希
釈し、そして１リットルのエーテルで抽出した。有機層を 硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、そして乾燥するまで減らし、そしてシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル(4:1)で溶出して、13.35g(88％)の2:1のアジドのジア
ステレオマー混合物、メチル(3S)-6-(アジドメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートが白色
泡沫として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 453.1(M+H)+ 工程３ 13.168g(0.0291モル)のメチル(3S)-6-(アジドメチル)-4-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレ
ートの溶液(200mLのエーテル中)に、8.0mL(0.03201モル)のトリブチルホスフィ
ンを0.5時間にわたり滴下した。溶液の一晩撹拌し、-50℃に冷却し、そして次い
で6.99g(0.032モル)のジ-t-ブチルジカルボネート溶液(30mLのエーテル中)を0.5
時間にわたり滴下した。1.5時間後、50mLの飽和の水性重炭酸ナトリウムを加え
、そして冷却浴を取り外した。生成した混合物を300mLの酢酸エチルで２回、抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で
濃縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル
(4:1)で溶出して、9.91g(65％)のカルバメートの2:1混合物が提供された。この
ようなジアステレオマーを、注意深く反復勾配フラッシュクロマトグラフィーに
より分離し、ヘキサン／酢酸エチル(20:1)−(3:1)で溶出することができた。よ
り極性が低いジアステレオマー（メチル(3S,6R)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル
)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチ
ル-3-チオモルホリンカルボキシレート、エレクトロスプレー マススペクトル:5
27.2(M+H)+）が最初に溶出し、その近くに(メチル(3S,6S)-6-{[(tert-ブトキシ
カルボニル)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2
,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレート、エレクトロスプレー マスス
ペクトル:527.1(M+H)+）が続いた。 工程４ 3.24g(6.16ミリモル)のメチル(3S,6R)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)
アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル
-3-チオモルホリンカルボキシレートの溶液(50mLの酢酸エチル中)に、11g(82.2
ミリモル)のヨウ化リチウムを加えた。生成した混合物を14時間、加熱還流し、
室温に冷却し、そして10mLの水を加えた。水性層を１M HClでpH４に酸性化し、
そして酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール(10:1)で溶出して、2.45g(78
％)の所望のカルボン酸、(3S,6R)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチ
ル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモル
ホリンカルボン酸が白色泡沫として生成した。エレクトロスプレー マススペク
トル:513.3(M+H)+ 工程５ 実施例２５の手順に従い、2.42g(4.73ミリモル)の(3S,6R)-6-{[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.796g(32％)のヒ
ドロキサム酸、tert-ブチル {(2R,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}メ
チルカルバメートが、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メ
タノール(10:1)で溶出した後に生成された。エレクトロスプレー マススペクト
ル: 528.3(M+H)+ 実施例２７４ tert-ブチル {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル} メチルカルバメート 工程１ 実施例２７３の工程４の手順に従い、0.83g(1.58ミリモル)のメチル(3S
,6S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレート（実
施例２７３の工程３）のヨウ化リチウムが媒介するエステル開裂により、0.641g
(79％)のカルボン酸、(3S,6S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-
4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリ
ンカルボン酸が白色泡沫として生成された。エレクトロスプレー マススペクト
ル: 513.2(M+H)+ 工程２ 実施例２５の手順に従い、0.639g(1.25ミリモル)の(3S,6S)-6-{[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.359g(54％)のヒ
ドロキサム酸、tert-ブチル {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}メ
チルカルバメートが、シリカゲルのクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メ
タノール(10:1)で溶出した後に生成された。エレクトロスプレー マススペクト
ル: 528.3(M+H)+ 実施例２７５ (3S,6R)-トランス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド ヒドロクロライド ０℃に冷却した0.796g(1.51ミリモル)のtert-ブチル {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジ
メチル-チオモルホリニル}メチルカルバメート（実施例２７３）の溶液（30mLの
ジクロロメタン中）全体に、塩化水素ガスを３分間通気した。フラスコを密閉し
、そして室温で１時間撹拌した。生成した混合物を真空下で濃縮して、0.674g(9
6％)の(3S,6R)-トランス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル
]スルホニル｝-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド
ヒドロクロライドが茶色い固体として提供された。エレクトロスプレー マスス
ペクトル:428.3:(M+H)+ 実施例２７６ (3S,6S)-シス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド ヒドロクロライド 実施例２７５の手順に従い、0.41g(0.778ミリモル)の実施例２７４の生成物に
より、0.34g(94％)の(3S,6S)-シス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキ
サミド ヒドロクロライドが茶色い固体として生成された。エレクトロスプレー
マススペクトル: 428.1(M+H)+ 実施例２７７ tert-ブチル {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル} アセテート 工程１ 21.1g(0.0285ミリモル)の3,3'-ジチオビス[N-[[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル]-D-バリン]-ジメチル エステル（実施例２７２、工程１）
の溶液(200mLのDMF中)に、11.8g(0.0855モル)の炭酸カリウム、続いて18.9g(0.0
855モル)のtert-ブチル(E)-4-ブロモ-2-ブタノエートの溶液(30mLのDMF中)を滴
下した。生成した混合物を一晩撹拌し、１リットルの水で希釈し、そして全１リ
ットルのエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル
でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル(4:1)で溶出して、22.87(79％)の18-( tert -ブチル)-9,14-ジメチル(5E,9S,14S,17E)-8,15-ビス{[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]スルホニル}-2,2,10,10,13,13-ヘキサメチル-4-オキソ-3-オキサ-11,
12-ジチア-8,15-ジアザオクタデカ-5,17-ジエン-9,14,18-トリカルボキシレート
が茶色い油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 1021.0(M+
H)+ 工程２ 22.87g(0.02241モル)の18-(tert-ブチル)-9,14-ジメチル(5E,9S,14S,17
E)-8,15-ビス{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2,10,10,13,13-
ヘキサメチル-4-オキソ-3-オキサ-11,12-ジチア-8,15-ジアザオクタデカ-5,17-
ジエン-9,14,18-トリカルボキシレートの溶液(300mLのTHF中)に、30mLの水およ
び90mL(0.2241モル)のトリブチルホスフィンを加えた。生成した混合物を一晩、
加熱還流し、室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、１M クエン酸、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そ
して真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チル(4:1)で溶出して、17.63g(77％)のチオモルホリン、メチル(3S,6S)-6-[2-(t
ert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートが茶色い油として提供さ
れた。エレクトロスプレー マススペクトル: 512.2(M+H)+ 工程３ 2.273g(4.45ミリモル)のメチル(3S,6S)-6-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキ
ソエチル]-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チ
オモルホリンカルボキシレートの溶液(30mLの酢酸エチル)を、2.98g(22.2ミリモ
ル)のヨウ化リチウムを加えた。この混合物を20時間、加熱還流し、そして次い
で室温に冷却した。水(100mL)を加え、そして水性層を１M HClでpH３〜４に酸性
化した。混合物を200mLの酢酸エチルで２回、逆抽出した。合わせた有機層を水
、飽和の水性チオ硫酸ナトリウム、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥さ
せるために硫酸ナトリウムを加え、これを続いて濾過し、そして真空下で濃縮し
、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール(10:1)
で溶出して、1.535g(69％)の一酸、(3S,6S)-6-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエ
チル]-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモ
ルホリンカルボン酸を黄色い粉末として生成した。エレクトロスプレー マスス
ペクトル：496.1(M-H)-、および0.2g(11％)の二酸、(3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニル
オキシ)フェニル]スルホニル}-6-(カルボキシメチル)-2,2-ジメチル-3-チオモル
ホリンカルボン酸を黄色い粉末として生成した。エレクトロスプレー マススペ
クトル：440(M-H)- 工程４ 実施例２５の手順に従い、0.201g(0.404ミリモル)の(3S,6S)-6-[2-(ter t -ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}
-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.074g(36％)のヒドロキサ
ム酸、tert-ブチル {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-
5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}アセテート
が、シリカゲルでのクロマトグラフィーにてジクロロメタン／メタノール（10:1
)で溶出した後に生成した。エレクトロスプレー マススペクトル: 513.1(M+H)+ 実施例２７８ {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}酢酸 0.056g(0.1092ミリモル)のtert-ブチル {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモ
ルホリニル}アセテート（実施例２７７）の溶液（２mLのジクロロメタン中）に
、２mLのトリフルオロ酢酸を加えた。２時間後、溶液を真空下で濃縮して0.052g
(96％)のカルボン酸、{(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル
}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}酢酸が明
るい色の粉末として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル: 457.1(M
+H)+ 実施例２７９ (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6- [2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-2,2-ジメチル-3- チオモルホリンカルボキサミド 実施例２５の手順に従い、実施例２７７からの0.6967g(1.58ミリモル)のジカ
ルボン酸、(3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(カルボ
キシメチル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.093g(12％)
のジヒドロキサム酸、(3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}
-N-ヒドロキシ-6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-2,2-ジメチル-3-チ
オモルホリンカルボキサミドが、シリカゲルでのクロマトグラフィーにてジクロ
ロメタン／メタノール（10:1)で溶出した後に生成した。エレクトロスプレー マ
ススペクトル: 471.9(M+H)+ 実施例２８０ (3S,6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル] スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド 工程１ 実施例２７８の手順に従い、2.33g(4.55ミリモル)のメチル(3S,6S)-6-[
2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル]-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレート（実施例２７７、工
程２）により、1.92g(93％)のカルボン酸、[(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}-5-(メトキシカルボニル)-6,6-ジメチルチオモルホリニル
]酢酸が白色固体として生成した。エレクトロスプレー マススペクトル: 454.1(
M-H)- 工程２ 1.21g(2.66ミリモル)の[(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-5-(メトキシカルボニル)-6,6-ジメチルチオモルホリニル]酢酸の溶
液(15mLのDMF中)に、0.884g(6.64ミリモル)の1-ヒドロキシヘンゾトリアゾール
水和物(HOBT)、続いて1.53g(7.98ミリモル)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド ヒドロクロライド(EDC)を加えた。生成した混合物を室温
で１時間撹拌し、そして次いで３mLの28％水酸化アンモニウム溶液を加えた。反
応物を一晩撹拌し、そして次いで酢酸エチルで希釈した。有機物を５％ HCl溶液
、水そして飽和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして次いで硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.83g(69％)のアミド、メチル(
3S,6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートが黄色い油として提
供された。エレクトロスプレー マススペクトル 455.1(M+H)+ 工程３ 実施例２７３の工程４の手順に従い、0.825g(1.82ミリモル)のメチル(3
S,6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキシレートのヨウ化リチウムが
媒介するエステル開裂により、0.65g(81％)のカルボン酸、(3S,6S)-6-(2-アミノ
-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチ
ル-3-チオモルホリンカルボン酸が粘稠な油として提供された。エレクトロスプ
レー マススペクトル 441.1:(M+H)+。 工程４ 実施例２５の手順に従い、0.077g(0.175ミリモル)の(3S,6S)-6-(2-アミ
ノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメ
チル-3-チオモルホリンカルボン酸により、0.043g(54％)のヒドロキサム酸、3S,
6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが、シリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール（10:1)で溶出
した後に明るい色の粉末として提供された。エレクトロスプレー マススペクト
ル: 455.1(M+H)+ 実施例２８１ (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-[2- (ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チ オモルホリンカルボキサミド 工程１ 1.535g(3.09ミリモル)の(3S,6S)-6-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチ
ル]-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3-チオモル
ホリンカルボン酸（実施例２７７）の溶液(15mLジクロロメタン中）に、連続し
て0.43mL(3.09ミリモル)のトリエチルアミン、0.905g(3.55ミリモル)のビス(2-
オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィンクロライド、0.493g(3.09ミリモル)のO-
ベンジルヒドロキシルアミン、そしてさらに1.29mL(9.27ミリモル)のトリエチル
アミンを加えた。一晩撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル
と飽和の水性重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を連続して水そしてブ
ラインで洗浄した。有機層を乾燥させるために硫酸ナトリウムを加え、続いてこ
れを濾過し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ
、ヘキサン／酢酸エチル（4:1)で溶出して、1.5g(81％)のtert-ブチル((2S,5S)-
5-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-6,6-ジメチルチオモルホリニル)アセテートが白色固体として生成
した。エレクトロスプレー マススペクトル: 603.1(M+H)+ 工程２ 実施例２７８の手順に従い、0.3237g(0.538ミリモル)のtert-ブチル((2
S,5S)-5-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}-6,6-ジメチルチオモルホリニル)アセテートにより、0.294g
(100％)のカルボン酸、((2S,5S)-5-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}-4-{
[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6,6-ジメチルチオモルホリニル)
酢酸が白色固体として生成した。エレクトロスプレー マススペクトル: 547.0(M
+H)+ 工程３ 0.283g(0.518ミリモル)の((2S,5S)-5-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カル
ボニル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6,6-ジメチルチオモ
ルホリニル)酢酸の溶液（15mLのDMFに溶解）に、0.083g(0.662ミリモル)の1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、続いて0.132g(0.689ミリモル)の1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDC)を加えた
。生成した混合物を室温で１時間撹拌し、そして次いで３mLの３M ジメチルアミ
ン溶液(THF中)を加えた。次いで反応物を一晩撹拌し、そして次に酢酸エチルで
抽出した。有機物を５％ HCl溶液、水そして飽和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、0.14
g(47％)のアミド、(3S,6S)-N-(ベンジルオキシ)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェ
ニル]スルホニル}-6-[(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-2,2-ジメチル-3-
チオモルホリンカルボキサミドが透明な油として提供された。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 574.1 (M+H)+。 工程４ ０℃に冷却した0.064g(0.1116ミリモル)の(3S,6S)-N-(ベンジルオキシ)
-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-[(2-(ジメチルアミノ)-2-
オキソエチル]-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドの溶液(0.8mLの
トリフルオロ酢酸中)に、0.335mL(0.335ミリモル)の1.0Mボロン トリス(トリフ
ルオロアセテート)溶液を加えた。生成した溶液を２時間撹拌し、真空下で濃縮
し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／
メタノール（10:1)で溶出して、0.051g(94％)のヒドロキサム酸、(3S,6S)-4-{[4
-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエ
チル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミドが茶色い粉
末として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 484.1(M+H)+ 実施例２８２ (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-6-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-3- チオモルホリンカルボキサミド 工程１ 0.179g(0.327ミリモル)の実施例２８１の工程２の生成物、((2S,5S)-5-
{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}-6,6-ジメチルチオモルホリニル)酢酸の溶液(５mLDMFに溶解）に、0.0
96mL(0.69ミリモル)のトリエチルアミン、50mgのDMAP、0.031mL(0.36ミリモル)
のモルホリン、そして0.078mL(0.36ミリモル)のジフェニルホスホリルアジドを
加えた。12時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した
。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（1:1)で溶出して、0.1586g(79％)の(3S,6S)-N-(ベンジルオキシ)-4-{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-6-[2-(4-モルホリニル)-2
-オキソエチル]-3-チオモルホリンカルボキサミドが明るい色の固体として生成
した。エレクトロスプレー マススペクトル 616.4(M+H)+ 工程２ 実施例２８１の工程４の手順に従い、0.1431g(0.233ミリモル)の(3S,6S
)-N-(ベンジルオキシ)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジ
メチル-6-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-3-チオモルホリンカルボキサ
ミドにより、0.1014g(83％)のヒドロキサム酸、(3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-[2-(4-モルホリニル)-
2-オキソエチル]-3-チオモルホリンカルボキサミドが茶色い固体として生成した
。エレクトロスプレー マススペクトル 523.8(M-H)- 実施例２８３ (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-3- チオモルホリンカルボキサミドヒドロクロライド 工程１ 実施例２８２の工程１の手順に従い、0.234g(0.428ミリモル)の実施例
２８１の工程２の生成物、((2S,5S)-5-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}-
4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6,6-ジメチルチオモルホリニ
ル)酢酸および0.052mL(0.47ミリモル)の1-メチルピペラジンにより、0.23g(86.1
％)の(3S,6S)-N-(ベンジルオキシ)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-2,2-ジメチル-6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-3-チオ
モルホリンカルボキサミドがシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン
／メタノール(20:1)で溶出した後に白色固体として生成した。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 629.1(M+H)+ 工程２ ０℃に冷却した0.2g(0.3185ミリモル)の(3S,6S)-N-(ベンジルオキシ)-4
-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-6-[2-(4-メチル-
1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-3-チオモルホリンカルボキサミドの溶液(３m
Lのトリフルオロ酢酸中）に、0.96mL(0.96ミリモル)の1.0Mボロン トリス(トリ
フルオロアセテート)を加えた。生成した溶液を２時間撹拌し、真空下で濃縮し
、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メ
タノール（10:1)で溶出して遊離塩基を提供し、これを３mLのメタノールに溶解
した。０℃に冷却したこの溶液全体に、HClガスを２分間通気した。溶液を真空
下で濃縮して0.12g(66％)の(3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソ
エチル]-3-チオモルホリンカルボキサミドヒドロクロライドを茶色い粉末として
得た。エレクトロスプレー マススペクトル 539.0(M+H)+ 実施例２８４ (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(2-{[2- (ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド 工程１ 実施例２８２の工程１の手順に従い、0.234g(0.428ミリモル)の((2S,5S
)-5-{[(ベンジルオキシ)アミノ]カルボニル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}-6,6-ジメチルチオモルホリニル)酢酸および0.052mL(0.47ミリモ
ル)のN,N-ジメチルエチレンジアミンより、0.129g(49％)の(3S,6S)-N-(ベンジル
オキシ)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(2-{[2-(ジメチル
アミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカル
ボキサミドがシリカゲルのクロマトグラフィーでジクロロメタン／メタノール(2
0:1)で溶出した後に白色固体として生成した。エレクトロスプレー マススペク
トル 617.0(M+H)+ 工程２ 実施例２８３の工程２の手順に従い、0.111g(0.18ミリモル)の(3S,6S)-
N-(ベンジルオキシ)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(2-{[2
-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-2,2-ジメチル-3-チオモル
ホリンカルボキサミドにより、そして0.051g(50％)の所望の塩酸塩、(3S,6S)-4-
{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(2-{[2-(ジメチルアミノ)エチ
ル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカ
ルボキサミド ヒドロクロライドを茶色い粉末として生成した。エレクトロスプ
レー マススペクトル 527.0(M+H)+ 実施例２８５ メチル(3S,6S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4- {[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3- チオモルホリンカルボキシレート 0.6138g(1.35ミリモル)の実施例２８０の工程１の生成物、[(2S,5S)-4-{[4-(2
-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-(メトキシカルボニル)-6,6-ジメチル
チオモルホリニル]酢酸の溶液（10mLのt-ブタノール中)に、0.188mL(1.35ミリモ
ル)のトリエチルアミンおよび0.291mL(1.35ミリモル)のジフェニルホスホリルア
ジドを加えた。溶液を12時間、加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮し、そ
してシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル(4:1)で溶出して
、0.414g(58％)のカルバメート、メチル(3S,6S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル
)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチ
ル-3-チオモルホリンカルボキシレートが提供された。エレクトロスプレー マス
スペクトル：527.1(M+H)+ 実施例２８６ (4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-5,5- ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド 工程１ 4.3g(32.3ミリモル)の5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸（ J.Med.Chem .1989,32(2),466-472)の室温溶液(4.9mL(35.5ミリモル)のトリエチル
アミンを含有する30mLのジオキサン:水(2:1)中)に、7.9g(32.3ミリモル)の4-ブ
チニルオキシベンゼンスルホニル クロライドを加えた。混合物を25℃で18時間
、撹拌した。生成した混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１N 水性塩酸で洗浄
した(３×）。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮
し、そして泡沫を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけてメタノー
ル／ジクロロメタンで溶出して、(4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸を白色固体として与えた
。エレクトロスプレー マススペクトル368.1(M-H)- 工程２ ジクロロメタン中の塩化オキサリル(4.5mLの２M溶液、ジクロロメタン
中)に、０℃でDMF(0.69mL)を加えた。15分後、(4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニル}-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸溶液（1.5
8g、4.5ミリモル)(DMF中)を加え、そして生成した反応混合物を室温で１時間撹
拌した。
【０３３３】 別のフラスコで、9.4mLのトリエチルアミンを、3,13gのヒドロキシルアミン
ヒドロクロライド（97mLのテトラヒドロフラン中)および24mLの水の０℃混合物
に加えた。この混合物を０℃で15分間撹拌した後、酸クロライド溶液を１回で加
え、そして生成した溶液を室温にあたため、そしてさらに18時間撹拌した。酢酸
エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを次いで反応フラスコに加えた。有機相を水
性重炭酸ナトリウムで洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾燥させた。真空下で
濃縮し、そしてエーテル／ジクロロメタンでトリチュレートして、(4S)-3-{[4-(
2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-1,3-チア
ゾリジン-4-カルボキサミドを白色粉末(1.2g)として与えた。エレクトロスプレ
ー マススペクトル 385.3(M+H)+ 実施例２８７ tert-ブチル 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキシレート 工程１ 4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンカルボン酸(1.0g
。4.09ミリモル)(５mLのジオキサンおよび2.5mLの水中)を、トリエチルアミン(0
.63mL、4.5ミリモル)で処理し、そして0.8mLの５N 水性水酸化ナトリウムおよび
4-(2-ブチニルオキシ)フェニルスルホニルクロライド(1.0g、4.09ミリモル)を次
いで加えた。40時間後、酢酸エチルおよび１N 水性塩酸を加えた。有機相をさら
に２回、１Nの水性塩酸、そしてブラインで１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させて油(0.98g)を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけてジクロロメタン／メタノールで溶出して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-
4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-ピペリジンカルボ
ン酸を白色粉末(0.36g)として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 453
.1(M+H)+ 工程２ ジクロロメタン中の塩化オキサリル(0.70mLの２M溶液、ジクロロメタン
中)に、０℃でジメチルホルムアミド(0.11mL)を加えた。15分後、1-(tert-ブト
キシカルボニル)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-
ピペリジンカルボン酸溶液（0.315g、0.70ミリモル)(ジメチルホルムアミド中)
を加え、そして生成した反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【０３３４】 別のフラスコで、1.46mLのトリエチルアミンを、0.486gのヒドロキシルアミン
ヒドロクロライド（15mLのテトラヒドロフラン中)および3.7mLの水の０℃混合
物に加えた。この混合物を０℃で15分間撹拌した後、酸クロライド溶液を１回で
加え、そして生成した溶液を室温にあたため、そしてさらに18時間撹拌した。酢
酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを次いで反応フラスコに加えた。有機相を
水性重炭酸ナトリウムで洗浄し（３×）、そして無水炭酸カリウムで乾燥させた
。真空下で濃縮し、tert-ブチル 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}アミノ)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシレート
を堅い泡沫(0.142g)として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 468.2(
M+H)+ 実施例２８８ 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-4- ピペリジンカルボキサミド 実施例２８７からのtert-ブチル 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}アミノ)-4-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシレー
ト(0.114g)の溶液(１mLのジオキサン中）に、４N 塩酸(２mLのジオキサン中)を
加えた。４時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。ジクロロメタンおよびジエ
チルエーテルでトリチュレートして、4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スル
ホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-4-ピペリジンカルボキサミドをオフホワイト色の
粉末として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 368.2(M+H)+ 実施例２８９ 1-ベンゾイル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 1,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド 工程１ tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-5-カルボキシレート（国際公開第98/0882
3号明細書)の溶液（225mLのジオキサン中)に、水(200mL)および１N 水性水酸化
ナトリウム(22.5mL)を加えた。ジ-tert-ブチル ジカルボネート(4.91g、22.5ミ
リモル)を次いで加えた。18時間後、トリエチルアミン（9.4mL、67ミリモル)、4
-ジメチルアミノピリジン(0.274g、2.25ミリモル)および4-(2-ブチニルオキシ)
フェニル]スルホニルクロライド(6.61g、27ミリモル)を加えた。一晩撹拌した後
、１N 水性塩酸(100mL)を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。合
わせた有機物を無水炭酸カリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノールで溶出して、黄
色いガラス（4.52g)を与えた。ヘキサン／酢酸エチルを用いたこの材料のシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、ジ(tert-ブチル) 4-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-1,5-ジカルボキシレートをガ
ラス(0.83g)として与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 509.3(M+H)+ 工程２ ２N 塩酸(30mLのジオキサン中)を用いたジ(tert-ブチル) 4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-1,5-ジカルボキシレート(
0.83g，1.63ミリモル)の25℃での２時間の処理により、真空下で濃縮した後に、
定量的な収量でtert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1
,4-ジアゼパン-5-カルボキシレートを与えた。エレクトロスプレー マススペク
トル 409.3(M+H)+ 工程３ tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジ
アゼパン-5-カルボキシレート（0.425g、0.96ミリモル)(10mLのジクロロメタン
中)を、25℃で(10mL)トリエチルアミン（0.28mL、2.02ミリモル)、続いてベンゾ
イルクロライド（0.12mL、1.06ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(10mg)
で処理した。18時間後、水性の後処理でtert-ブチル 1-ベンゾイル-4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カルボキシレートを与
えた。1H NMR (dmso-d6,300MHz):1.24(s,9H,t-bu),1.82(s,3H,CH3),2.0-4.0(m,8
H,CH2),4.65(s,1H,CH)、4.85(s,2H,CH2),7.0-7.9(m,9H,ArH). トリフルオロ酢酸(４mL)(10mLのジクロロメタン中)の６時間の処理により、真空
下で濃縮し、続いてシリカゲルでのクロマトグラフィーによりジクロロメタン／
メタノールで溶出た後に、1-ベンゾイル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カルボン酸が泡沫として与えられた(0.328g)。 工程４ ジクロロメタン(１mL)中の塩化オキサリル(0.72mLの２M溶液、ジクロロ
メタン中)に、０℃でジメチルホルムアミド(0.11mL)を加えた。15分後、1-ベン
ゾイル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カ
ルボン酸溶液（0.328g、0.718ミリモル)(ジメチルホルムアミド中)を加え、そし
て生成した反応混合物を室温で１時間撹拌した。
【０３３５】 別のフラスコで、1.5mLのトリエチルアミンを、0.50gのヒドロキシルアミン
ヒドロクロライド（15.4mLのテトラヒドロフラン中)および3.8mLの水の０℃混合
物に加えた。この混合物を０℃で15分間撹拌した後、酸クロライド溶液を１回で
加え、そして生成した溶液を室温にあたため、そしてさらに18時間撹拌した。酢
酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムを次いで反応フラスコに加えた。有機相を
水性重炭酸ナトリウムで洗浄し(３×)、そして無水炭酸カリウムで乾燥させた。
真空下で濃縮し、濃厚なガム(0.35g)を与え、これをシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタン／メタノールで溶出して、オフホワイト色の泡沫
(0.22g)を与え、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、1-ベンゾイル-4-
{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-5
-カルボキサミドをオフホワイト色の粉末(0.173g)として与えた。エレクトロス
プレー マススペクトル 472.3(M+H)+ 実施例２９０ 1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 1,4-ジアパン-5-カルボキサミド 工程１ 実施例２８９の工程２の生成物、tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキ
シ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カルボキシレート(0.37g、0.84ミ
リモル)のメタノール性溶液(10mL)に、トリエチルアミン（0.25mL、1.8ミリモル
)、ベンジルブロミド(0.11mL、0.92ミリモル)および触媒量のテトラブチルアン
モニウムヨージドを加えた。18時間後、５％水性重炭酸ナトリウムを加え、そし
て混合物をジクロロメタンで抽出した（４×）。合わせた有機物抽出物を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して油(0.51g)を与えた。シリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、tert-ブチル 1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアパン-5-カルボキシレートが透明な無
色の油として（0.34g)与えられた。 工程２ tert-ブチル 1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}-1,4-ジアパン-5-カルボキシレート（0.34g、0.68ミリモル)の溶液(２mLのジ
クロロメタン中)に、０℃でトリフルオロ酢酸（1.23mL)を加えた。2.5時間後、
反応混合物を25℃とし、ここでさらに１mLのトリフルオロ酢酸を加えた。18時間
後、反応混合物を真空下で濃縮して、1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フ
ェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カルボン酸を白色粉末として与えた。エ
レクトロスプレー マススペクトル 443.4(M+H)+ 工程３ 実施例２８９の工程４に記載した様式と同様に、1-ベンジル-4-{[4-(2-
ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カルボン酸(0.68ミリ
モル)を、1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒド
ロキシ-1,4-ジアパン-5-カルボキサミド(0.169g)に転換し、白色固体として得た
。エレクトロスプレー マススペクトル 458.2(M+H)+ 実施例２９１ tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5- [(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート 工程１ 実施例２９０の工程２に記載した様式と同様に、2.86g(5.78ミリモル)
のジ(tert-ブチル) 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジア
ゼパン-1,5-ジカルボキシレート（実施例２８９の工程１から）を、4-{[4-(2-ブ
チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-1,5-カルボン酸に転換し
、これをシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製して黄色い固体を与えた。
エレクトロスプレー マススペクトル 353.1(M+H)+ 工程２ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-1,5-
カルボン酸(2.9ミリモル)の溶液(30mLのジオキサンおよび30mLの水中)に、１Nの
水性水酸化ナトリウム(９mL)を加えた。ジ-tert-ブチル ジカルボネート(0.63g
、2.9ミリモル)を次いで加えた。18時間後、１Nの水性塩酸（15mL)を加え、そし
て混合物をジクロロメタンで抽出した(３×)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジアゼパン-5-カルボン酸-1-カルボキシレ
ートを茶色い泡沫として与えた(1.24g)。 工程３ tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-ジ
アゼパン-5-カルボン酸-1-カルボキシレート(0.74g、1.6ミリモル)の溶液（８mL
のジメチルホルムアミド中）に、０℃で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.39g
、2.9ミリモル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(
0.56g、2.9ミリモル)を加えた。45分後、50％の水性ヒドロキシルアミン（0.26m
L)を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水性相を
酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機相を水性の重炭酸ナトリウムで（
３×）、そして水で（４×）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、そして真空下で濃縮して、tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシ
レート(0.62g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 468.1(M+H)+ 実施例２９２ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4- ジアゼパン-5-カルボキサミド 実施例２９１の生成物、tert-ブチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
ルホニル}-5-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレ
ート（0.32g、0.68ミリモル)に、４N 塩酸(９mLのジオキサン中)を加えた。10分
後、反応混合物真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし
て、4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-ジアゼ
パン-5-カルボキサミドをオフホワイト色の粉末として与えた(0.27g)。エレクト
ロスプレー マススペクトル 368.2(M+H)+ 実施例２９３ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-メチル- 1,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド トリエチルアミン(0.08mL)を、実施例２９２の生成物、4-{[4-(2-ブチニルオ
キシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド(0
.10g)の懸濁液(６mLのメタノール中）に加えて溶液を与え、これを０℃に冷却し
た。次いでヨードメタン(0.025mL)を加えた。30分後、反応混合物を25℃に暖め
た。20分後、さらにヨードメタン(0.02mL)を加え、続いてさらにトリエチルアミ
ン(0.015mL)を加えた。18時間後、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈
した。水性相をジクロロメタン(３×)で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた材料を同じ規模の
前の実験から得た材料と合わせ、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
て、4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1
,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド(0.067g)を与えた。エレクトロスプレー マス
スペクトル 382.2(M+H)+ 実施例２９４ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ- 1,4-チアゼピン-5-カルボキサミド 工程１ D,L-ホモシステイン(6.69g、49.4ミリモル)に、２N 水性水酸化カリウ
ム(32mL)に加え、そして生成した溶液を０℃に冷却した。次いで2-ブロモエタノ
ール(4.2mL、59.3ミリモル)(56mLのエタノール 中)を滴下し、そして反応混合物
を25℃に暖めた。18時間後、反応混合物をpH５に酸性化し、そして濃縮して2-(
アミノ)-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]酪酸(国際公開第9808823号明細
書)を白色ペーストとして与えた。この材料に水(110mL)およびジオキサン(110mL
)およびトリエチルアミン(20.7mL、148ミリモル)を加え、そして生成した溶液に
4-(2-ブチニルオキシ)フェニルスルホニルクロライド(14.2g、54.3ミリモル)を
加えた。20時間後、反応混合物を１N 水性塩酸でpH１に酸性化し、そしてジクロ
ロメタンで抽出した(３×）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空下で濃縮して、2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
ミノ)-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]酪酸を油として与えた(20.8g)。
エレクトロスプレー マススペクトル 385.8(M-H)-。 工程２ 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-[(2-ヒド
ロキシエチル)スルファニル]酪酸(20.8g)の溶液(エーテルおよびメタノール中)
に、トリメチルシリルジアゾメタン(25mL、ヘキサン中の2.0M）を滴下した。反
応混合物を真空下で濃縮し、そして生成した油をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、メチル2-({[4-(2-ブチニルオキシ
)フェニル]-スルホニル}アミノ)-4-[(2-ヒドロキシエチル)スルファニル]ブタノ
エートを黄色い油として与えた(6.68g)。エレクトロスプレー マススペクトル 4
01.9(M+H)+ 工程３ メチル2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-[(2
-ヒドロキシエチル)-スルファニル]ブタノエート(5.5g、13.7ミリモル)の溶液(1
00mLのテトラヒドロフラン中)に、トリフェニルホスフィン(4.3g、16.4ミリモル
)を加えた。ジエチル アゾジカルボキシレート(2.4mL、15.1ミリモル)を次いで
滴下した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮して油を与え、これをシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、メチル 4-{
[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-チアゼピン-5-カルボキシレ
ートを白色固体として与えた(4.04g)。融点 95〜98℃。エレクトロスプレー マ
ススペクトル 384.0(M+H)+ 工程４ メチル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-チアゼピ
ン-5-カルボキシレート(0.27g、0.7ミリモル)に、５N 水性水酸化ナトリウム(７
mL)およびメタノール(７mL)を加えた。反応混合物を５分間、加熱還流した。25
℃に冷却し、反応混合物を１N 水性塩酸を用いてpH１に酸性化した。混合物をジ
クロロメタンで抽出し(３×)、そして合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。真空下で濃縮して4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
ル}-1,4-チアゼピン-5-カルボン酸を白色粉末として与えた(0.26g)。エレクトロ
スプレー マススペクトル 370.0(M+H)+ 工程５ 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-チアゼピン-5-カ
ルボン酸(0.23g、0.62mL)の溶液(3.5mLのジメチルホルムアミド中)を、０℃で1-
ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15g、1.1ミリモル)および1-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(0.21g、1.1ミリモル)で処理した。45分後
、50％水性ヒドロキシルアミン(0.2mL)を滴下し、そして反応混合物を25℃に暖
めた。72時間後、酢酸エチルおよび水を加え、そして有機相を酢酸エチルで抽出
した(３×)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空
下で濃縮して4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,
4-チアゼピン-5-カルボキサミドを硬い白色泡沫として与えた(0.20g)。エレクト
ロスプレー マススペクトル 385(M+H)+ 実施例３２８ (2R)-5-(アセチルアミノ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル] スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド 工程Ａ (2R)-5-(tert-ブチニルオキシカルボニルアミノ)-2-({[4-(ブチ-2- イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタン酸 D-Orn(Boc)(4.0g、17.2ミリモル)をジオキサン(20mL)および水(20mL)に溶解し
、そして4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(4.0g、16.4ミ
リモル)およびトリエチルアミン(4.4mL、31.6ミリモル)を加えた。混合物を室温
で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルに溶解し、そして
ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を工程
Ｂで直接使用した。 工程Ｂ スルホニル化アミノ酸のヒドロキシルアミン樹脂へのカップリング 4-O-メチルヒドロキシルアミン-フェノキシメチル-コポリ(スチレン-１％-ジ
ビニルベンゼン)-樹脂1(20.0g、1.1ミリ当量/g)を、250mLの固相合成容器(Chem
Glass)に入れ、そしてDMF(100mL)に懸濁した。D-2-(4-ブチル-2-イニルオキシ-
ベンゼンスルホニルアミノ)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン酸(９g
、1.0当量)HOBt(16.2g、6.0当量)およびDIC(12.5mL、4.0当量)を加えた。反応物
は室温で16時間、軌道シェーカー上で振盪した。反応物を濾過し、そしてDMF(３
×50mL)、DCM(３×50mL)、MeOH(２×50mL)、そしてDCM(２×50mL)で洗浄した。
樹脂を室温にて真空下で乾燥させた。 工程Ｃ Boc基の除去 工程Ｂからの乾燥した樹脂を250mLの固相合成容器に入れ、そして2,6-ルチジ
ン(DCM中の1.5M溶液、50mL)、続いてトリメチルシリルトリフラート(DCM中の1.0
M溶液、50mL)を加えた。反応物を30分間振盪し、次いで濾過し、そして樹脂をDC
M(２×50mL)、2,6-ルチジン(DCM中の1.5M溶液、50mL)、続いててトリメチルシリ
ルトリフラート(DCM中の1.0M溶液、50mL)を再度加え、そして反応物をさらに30
分間振盪し、次いで濾過し、そして樹脂をDCM(２×50mL)、DMF(３×50mL)、DCM(
３×50mL)、MeOH(２×50mL)、そしてDCM(２×50mL)で洗浄した。樹脂を室温にて
真空下で乾燥させた。 工程Ｄ オルニチン側鎖のアシル化 工程Ｃからの樹脂を、空の24本のSPEカラム（ジョンズ クロマトグラフィー(J
ones Chromatography) USA社、Part# 120-1024-H)に分け、そしてDMF(４mL)に懸
濁した。最初の管には酢酸（76μL、2.0当量)、HOBt(541mg、6.0当量)そしてDIC
(417μL、4.0当量)を加えた。反応物は室温で16時間、軌道シェーカー上で振盪
した。反応物を濾過し、そしてDMF(３×20mL)、DCM(３×20mL)、MeOH(２×20mL)
、そしてDCM(２×20mL)で洗浄した。 工程Ｅ 生成物の樹脂からの開裂 工程Ｄで調製した樹脂を、DCM(1.0mL)に溶解し、そしてTFA(1.0mL)を加えた。
反応物は室温で１時間振盪した。反応物を濾過し、そして樹脂をDCM(２×１mL)
で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、そしてSavant SpeedVacで濃縮乾固し
た。MeOH(１mL)を加え、そして混合物を濃縮した。
【０３３６】 粗生成物は、実施例６２Ｂに記載した条件下で逆相HPLCにより精製した。
【０３３７】 以下の表２に記載するヒドロキサム酸化合物は、D-Orn(Boc)またはD-Lys(Boc)
のいずれか、および工程Ｄで以下の酸：酢酸、5-ベンズイミダゾール カルボン
酸、安息香酸、4-ブロモ安息香酸、酪酸、3-クロロチオフェン-2-カルボン酸、4
-クロロ安息香酸、シクロヘキサン カルボン酸、3,4-ジクロロフェニル酢酸、2,
5-ジメチル-3-フロ酸、3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボン酸、ヒドロ桂皮
酸、イソニコチン酸、ニコチン酸、o-アニス酸、p-アニス酸、p-ニトロフェニル
酢酸、フェニル酢酸、3-キノリンカルボン酸、3-チオフェンカルボン酸、トラン
ス桂皮酸およびオレイン酸を使用して実施例３２８の手順に従い合成する。
【０３３８】
【表６】
【０３３９】
【表７】
【０３４０】5 LC条件:ヒューレット パッカード(Hewlett Packard)1100;YMC ODS-A 4.6mm ×
50mm ５μ カラム、23℃で；10μL 注入；溶媒Ａ：0.05％ TFA/水；溶媒Ｂ：0.0
5％ TFA/アセトニトリル；勾配：時間 ０:98％Ａ；0.5分：98Ａ；4.5分：５％Ａ
、5.0分：５％Ａ。流速 2.5mL/分；検出：220および254nm DAD。
【０３４１】 実施例３６８ N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5- (ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-5-カルボキサミド 工程Ａ：実施例３２８、工程Ａに記載のように調製した(2R)-2-(4-ブチ-2-イニ
ルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタ
ン酸 O-tert-ブチルヒドロキシアミド(2R)-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼン
スルホニルアミノ)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン酸(10g、22.7ミ
リモル)を、DCM(100mL)およびHOBt(3.7g、27.4ミリモル)に溶解し、O-tert-ブチ
ルヒドロキシルアミン ヒドロクロライド(4.2g、33.4ミリモル)、トリエチルア
ミン(9.4mL、67ミリモル)およびEDC(５g、32.2ミリモル)をこの順序で加えた。
【０３４２】 反応物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。 工程Ｂ：(2R)-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-アミノ
ペンタン酸 O-tert-ブチルヒドロキシアミド 工程Ａからの残渣を、2,6-ルチジン(DCM中の1.5M、33mL、50ミリモル)に溶解
し、そしてトリメチルシリルトリフラート(DCM中の1.0M、33mL、33ミリモル)を
加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水および飽
和の水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮
した。 工程Ｃ：N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-
5-(O-tert-ブチルヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-2-カルボキ
サミド 工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)に溶解した。トリエチ
ルアミン(104μL、0.75ミリモル)、DMAP(0.3mg、0.025ミリモル)およびチオフェ
ン-2-カルボニルクロライド(55mg、0.37ミリモル)を加えた。反応物を軌道シェ
ーカーで16時間振盪し、濃縮乾固した。 工程Ｄ：N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-
5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-5-カルボキサミド 工程Ｃからの残渣を、DCM(１mL)に溶解し、そしてTFA(１mL)を加えた。溶液を
40℃で５時間振盪し、次いで濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、そして以下に記載
の条件下で逆相HPLCにより精製して、実施例３６８（8.5mg)を与えた。エレクト
ロスプレー マススペクトル 466(M+H)+; HPLC保持時間5:3.06分。 流速:22.5mL/分。
【０３４３】 実施例３６９ (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5- {[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてトリエチルアミン(69μL、0.5ミリモル)およびエチル イソシ
アネート(22μL、0.27ミリモル)を加えた。反応物を軌道シェーカーで16時間振
盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３６９(7.2mg
)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 427(M+H)+；HPLC保持時間5 2.
26分 実施例３７０ (2R)-5-[(アニリノカルボニル)アミノ]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ) フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてトリエチルアミン(69μL、0.5ミリモル)およびフェニル イソ
シアネート(2230μL、0.27ミリモル)を加えた。反応物を軌道シェーカーで16時
間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７０(21.3m
g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 475(M+H)+；HPLC保持時間5 2
.7分 実施例３７１ オクチル (4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル} アミノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.5ミリモル)およびオク
チル クロロホルメート(54μL、0.27ミリモル)を加えた。反応物を軌道シェーカ
ーで16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７１(5.2mg
)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 512(M+H)+；HPLC保持時間5 2.
52分 実施例３７２ 4-メトキシフェニル (4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル] スルホニル}アミノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.5ミリモル)および4-メ
トキシフェニル クロロホルメート(41μL、0.27ミリモル)を加えた。反応物を軌
道シェーカーで16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７２(14.7m
g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 506(M+H)+；HPLC保持時間5 2
.82分 実施例３７３ (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5- {[(ジエチルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてトリエチルアミン(69μL、0.5ミリモル)およびジエチルカルバ
モイル クロライド(35μL、0.27ミリモル)を加えた。反応物を軌道シェーカーで
16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７３(19.7m
g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 455(M+H)+；HPLC保持時間5 2
.52分 実施例３７４ (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-5-{[(メチルアニリノ)カルボニル]アミノ}-ペンタンアミド 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてトリエチルアミン(69μL、0.5ミリモル)およびメチルフェニル
カルバモイル クロライド(46mg、0.27ミリモル)を加えた。反応物を軌道シェー
カーで16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７４(28mg)
を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 489(M+H)+；HPLC保持時間5 2.7
3分 実施例３７５ (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-5-{[(1-メチル-1H-イミダゾリ-4-イル)スルホニル]アミノ}- ペンタンアミド 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(87μL、0.5ミリモル)および1-メ
チルイミダゾール-4-スルホニル クロライド(50mg、0.27ミリモル)を加えた。反
応物を軌道シェーカーで16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７５(9.5mg
)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 500(M+H)+；HPLC保持時間5 2.
28分 実施例３７６ (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-5-[(2-モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]-ペンタンアミド 工程Ａ：実施例３６８、工程Ｂからの残渣(102mg、0.25ミリモル)を、DCM(２mL)
に溶解し、そしてトリエチルアミン(87μL、0.5ミリモル)、DMAP(0.3mg、0.025
ミリモル)およびクロロアセチル クロライド(30μL、0.5ミリモル)を加えた。反
応物を軌道シェーカーで16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：工程Ａからの残渣をDCM(２mL)に溶解し、そしてモルホリン(87μL、1.0
ミリモル)を加えた。反応物を室温で16時間振盪し、次いで濃縮乾固した。 工程Ｃ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７６(23.1m
g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 483(M+H)+；HPLC保持時間5 1
.92分 実施例３７７ (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N- ヒドロキシ-5-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ}- ペンタンアミド 工程Ａ：実施例３７６、工程Ａからの残渣をDCM(２mL)に溶解し、そしてN-メチ
ル ピペラジン(110μL、1.0ミリモル)を加えた。反応物を室温で16時間振盪し、
次いで濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７７(16.8m
g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 496(M+H)+；HPLC保持時間5 1
.89分 実施例３７８ (2R)-5-{[2-(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}-2-({[4-(ブチ-2- イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド 工程Ａ：実施例３７６、工程Ａからの残渣をDCM(２mL)に溶解し、そしてベンジ
ルアミン(110μL、1.0ミリモル)を加えた。反応物を室温で16時間振盪し、次い
で濃縮乾固した。 工程Ｂ：実施例３６８、工程Ｄで使用した手順を使用して、実施例３７８(20.2m
g)を与えた。エレクトロスプレー マススペクトル 503(M+H)+；HPLC保持時間5 3
.64分 実施例３７９ (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2- ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド 工程１ 実施例２４３の工程３からの生成物、4-(4-ヒドロキシ-ベンゼンスルホ
ニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボン酸メチルエステル(2.00g、5.74
6ミリモル)、および2-ブチン-1-オール(0.52mL、6.916ミリモル)に、実施例２４
３の工程４の手順に従いミツノブカップリングを行い、1.68gのメチル(3S)-4-({
[4-(2-ブチニルオキシ)-フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3
-カルボキシレートが白色固体として提供された。 工程２ 1.68g(4.23ミリモル)のメチル(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)-フェニ
ル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボキシレートの０℃溶液
（100mLのジクロロメタンおよび16mLのメタノール中)に、0.730gのm-クロロ過安
息香酸を４回の等しい部分の固体として加えた。30分後、すべてのm-クロロ過安
息香酸が加えられ、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和の重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真
空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
ヘキサン(1:1）から酢酸への勾配で溶出して、1.50gの3:1のスルホキシド ジア
ステレオマー、メチル(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2
,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボキシレート-1-オキシドが提供され、これ
を次の工程で使用した。 工程３ 1.50g(3.632ミリモル)のメチル(3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリン-3-カルボキシレート-1-オキシド
の溶液(20mLの無水酢酸中)を４時間、加熱還流し、そして次いで真空下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(1:1
0)で溶出して、0.985gのメチル(3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
ニル}-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレートが無色
の油として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 396.1(M+H)+ 工程４ 実施例２５０の手順に従い、ヨウ化リチウム(0.770g、5.75ミリモル)が
媒介する0.227g(0.575ミリモル)のメチル(3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
ル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキシレ
ートのエステル開裂により、0.205gの(3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
スルホニル}-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボン酸が白色
固体として提供された。エレクトロスプレー マススペクトル 382.0(M+H)+ 工程５ 実施例９の手順に従い、0.200g(0.525ミリモル)の(3S)-4-{[4-(2-ブチ
ニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジ
ン-3-カルボン酸を、0.173gの対応するヒドロキサム酸、(3S)-4-{[4-(2-ブチニ
ルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-
1,4-チアジン-3-カルボキサミドに転換し、白色固体として得た。エレクトロス
プレー マススペクトル 396.9(M+H)+。
【０３４４】 薬理学 本発明の代表的化合物は、酵素MMP-1、MMP-9、MMP-13およびTNF-a変換酵素（T
ACE）のインヒビターとして評価した。使用した標準的な薬理学的試験手順、お
よび得られた生物学的プロフィールを確立する結果は以下に表す。MMP-1、MMP-9およびMMP-13阻害を測定するための試験手順 これらの標準的な薬理学的試験手順は、マトリックスメタロプロティナーゼMM
P-1、MMP-13(コラゲナーゼ)またはMMP-9(ゼラチナーゼ)によるAc-Pro-Leu-Gly(2
-メルカプト-4-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEtのようなチオペプチド基質の
開裂に基づき、これはDTNB(5,5'-ジチオビス(2-ニトロ-安息香酸))と比色的に反
応する基質生成物の放出をもたらす。酵素活性は色の増加速度により測定する。
チオペプチド基質は、20mM ストック(100％のDMSO中）として新しく作成し、そ
してDTNBを100mM ストックとして100％DMSOに溶解し、室温で暗中に保存する。
基質およびDTNBは両方とも使用前に基質バッファー（50mM HEPES pH 7.5、5mM C
aCl2)で一緒に１mMに希釈する。酵素のストックはバッファー（50mM HEPES pH 7
.5、5mM CaCl2、0.02％ Brij)を用いて所望の終濃度に希釈する。バッファー、
酵素、賦形剤またはインヒビター、およびDTNB／基質をこの順序で96ウェルプレ
ートに加え（200μlの総反応容量）、色の増加をプレートリーダー上にて405nm
で５分間、分光光度的にモニターし、そしてその時間にわたる色の増加を直線と
してプロットする。
【０３４５】 あるいは、蛍光ペプチド基質を使用する。この試験手順では、ペプチド基質は
蛍光基およびクエンチング基を含む。MMPによる基質の開裂で、生成された蛍光
が蛍光プレートリーダー上で定量される。このアッセイは、ヒトの組換えMMP-1
、MMP-9またはMMP-13を含むHCBCアッセイバッファー(50mM HEPES pH 7.0、5mM C
a+2、0.02％ Brij、0.5％ システイン）中で行う。基質はメタノールに溶解し、
そして１mM アリコートにて凍結保存する。アッセイについては、基質および酵
素をHCBCバッファー中で所望の濃度に希釈する。化合物は酵素を含有する96ウェ
ルプレートに加え、そして基質を添加することにより開始する。反応は10分間読
み（励起340nm、発光444nm)，そしてその時間にわたる蛍光の増加を直線として
プロットする。
【０３４６】 チオペプチドまたは蛍光ペプチド試験手順のいずれについても、直線の傾斜を
計算し、そして反応速度を表す。反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）
。対照速度の平均（ｘ±sem）を計算し、そしてのドネット多比較試験（Dunnett
's multiple comparison test)を使用して薬剤−処理した速度との統計的有意性
(ｐ＜0.05）を比較する。用量−応答関連性は多数の薬剤用量を使用して作成す
ることができ、そして95％CIを含むIC50値を直線回帰を使用して概算する。TACE阻害を測定するための試験手順 96ウェルのブラックマイクロタイタープレートを使用する場合、各ウェルは10
μLのTACE（終濃度１μg/mL）、10％グリセロール（終濃度10mM）を含有する70
μLのTrisバッファー、pH7.4およびDMSO中の試験化合物溶液（終濃度１μM、DMS
O濃度＜１％）から成る溶液を受け、そして室温で10分間インキューベーション
する。反応は蛍光ペプチジル基質（終濃度100μM）を各ウェルに加えることによ
り始め、次いで５秒間、シェーカー上で振盪する。
【０３４７】 反応は10分間読み（励起340nm、発光420nm)、そしてこの時間にわたる蛍光の
増加を直線としてプロットする。直線の傾斜を計算し、そして反応速度を表す。
【０３４８】 反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）。対照速度の平均（ｘ±sem）を
計算し、そしてのドネット多比較試験を使用して薬剤−処理した速度と統計的有
意性(ｐ＜0.05）を比較する。用量−応答関連性は多数の薬剤用量を使用して作
成することができ、そして95％CIを含むIC50値を直線回帰を使用して予測する。 可溶性タンパク質に関するヒト単球THP-1細胞分化アッセイ（THP-1可溶性タンパ ク質アッセイ） THP-1細胞のマイトジェン刺激は、マクロフィージ様細胞への分化を引き起こ
し、タンパク質の中でも腫瘍壊死因子（TNF-a）およびTNFレセプター（TNF-R p7
5/80およびTNF-R p55/60)およびインターロイキン-８（IL-8）の分泌を伴う。さ
らに非-刺激THP-1細胞は両p75/80およびp55/60レセプターを期間中に脱落させる
。IL-8ではなく膜に結合したTNF-aおよびおそらくTNF-R p75/80およびTNF-R p55
/60の放出は、TNF-a変換酵素またはTACEと呼ばれる酵素により媒介される。この
アッセイは阻害または刺激化合物のいずれかがこのTACE酵素に作用し、その化合
物の細胞傷害的結果を証明するために使用することができる。
【０３４９】 THP-1細胞（ATCCから）は、１歳の急性の単球性白血病の男児の末梢血から得
たヒト単球細胞である。それらは培養で成長させ、そしてマイトジェンを用いた
刺激によりマクロフィージ様細胞に分化させることができる。
【０３５０】 アッセイにはTHP-1細胞を、事前に成長させ、そして５×106/ml/バイアルで凍
結に戻したATCCストックからまく。１つのバイアルを、10％ウシ胎児血清、100
単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび５×10-5M 2-メルカプ
ト-エタノール（THP-1培地）を含有するグルタマックス(ギブコ:Gibco）培地を
含むRPMI-1640の16mlsのT25-フラスコにまいた。細胞の各バイアルはアッセイに
使用する前に約２週間培養し、次いで化合物をスクリーニングするために４〜６
週間だけ使用した。細胞は月曜日および木曜日に１×105mlの濃度にサブクロー
ン化する。
【０３５１】 アッセイを行うために、THP-1細胞は24ウェルプレート中で50ml/ウェルのリポ
多糖(LPS)(カルビオケム:Calbiochem、ロット# B13189)(24mg/mlストック)と、
５％CO2中にて37℃で1.091×106細胞/ml(1.1ml/ウェル)の濃度で全24時間、同時
インキューベーションする。同時に、50ml/ウェルの薬剤、賦形剤またはTHP-1媒
質を適当なウェル中に入れて、1.2ml/ウェルの最終容量とする。標準および試験
化合物をDMSO中に36mMの濃度で溶解し、そしてここからTHP-1媒質中で適当な濃
度に希釈し、そしてウェルにインキューベーション期間の始めに加えて、100mM
、30mM、10mM、3mM、1mM、300nMおよび100nMの最終濃度とする。DMSOに暴露した
細胞は0.1％の最終濃度に限定した。マイトジェンは加えるが薬剤は加えない陽
性対照ウェルを実験に含めた。賦形剤対照ウェルも含め、これはDMSOを加えて0.
083％の最終濃度とすることを除き、陽性対照ウェルと同一であった。賦形剤を
含むがマイトジェンまたは薬剤は加えない陰性対照ウェルを実験に含めた。化合
物は、LPSを50ml/ウェルのTHP-1媒質に置き換えることによりレセプターが外れ
るそれらの基準（刺激無し）に及ぼす効果を評価することができる。プレートは
、５％CO2および37℃に設定したインキューベーター中に置く。４時間のインキ
ューベーション後、300ml/ウェルの組織培養上清(TCS)をTNF-a ELISAで使用する
ために取り出す。24時間のインキューベーション後、700ml/ウェルのTCSを取り
出し、そしてTNF-R p75/80、TNF-R p55/60およびIL-８ ELISAでの分析に使用す
る。
【０３５２】 加えて24時間の時点で、そして各処理群の細胞を500μl/ウェルのTHP-1媒質中
に再懸濁することにより集め、そしてFACS試験管に移す。0.5mg/mlストックのプ
ロピジウムヨージド(PI)(ベーリンガー マンハイム:Boerhinger Mannheim、cat.
#1348639）を２ml/試験管で加える。サンプルをベクトン デッキンソン(Becton
Deckinson)のFaxCaliber FLOW サイトメトリー装置にかけ、そして各細胞により
取り込まれた色素の量を高い赤の波長（FL3）で測定する。欠陥を生じた（compr
omised)膜を持つ細胞（死んだか、または死につつある）だけがPIを取り込むこ
とができる。生きている細胞の割合は、PIにより染色されない細胞数により算出
され、サンプル中の全細胞数により除算する。薬剤処理した群について算出した
生存値を、賦形剤処理したマイトジェンで刺激した群（「賦形剤陽性対照」）と
について算出された生存値と比較して、「対照からの変化の割合」を決定する。
この「対照からの変化の割合」の値は薬剤毒性の指標である。
【０３５３】 THP-1細胞培養中のTCS中の溶解性TNF-a、TNF-R p75/80およびTNF-R p55/60お
よびIL-８の量は、市販されているR&D SystemからのELISAを用いて、キット標準
で作成した標準曲線からの外挿により得られる。PIを取り込む、または排除する
いずれかの細胞数をFLOWサイトメトリー機により測定し、そしてすべての対照群
を含む各処理群について市販されているCytologicソフトウェアを使用したヒス
トグラムにより視覚化する。
【０３５４】 THP-1細胞培養の応答の規模における生物学的変動性には、各薬剤濃度に関し
て「賦形剤陽性対照」からの変化の割合に基づき実験を比較するにとが必要であ
る。「賦形剤陽性対照」から評価された各可溶性タンパク質における変化の割合
は、以下の式に従い各化合物濃度について計算した：
【０３５５】
【数１】
【０３５６】 刺激した条件下で可溶性タンパク質（TNF-a、p75/80、p55/60、IL-８）実験に
ついて、２重ウェルの平均pg/mlを測定し、そして結果を「賦形剤陽性対照」か
らの変化の割合として表現した。非−刺激条件下で可溶性タンパク質（p75/80お
よびp55/60レセプター）実験について、２重ウェルの平均pg/mlを測定し、そし
て結果は以下の式を使用して「賦形剤陽性対照」からの変化の割合として表現し
た：
【０３５７】
【数２】
【０３５８】 各化合物に関するIC50値は、JUMP統計パッケードを使用したカスタマイズされ
たソフトウェアを使用した非-直線回帰分析により計算する。
【０３５９】 細胞の生存率実験には、プールした２重ウェルの生存率（PI排除)を測定し、
結果は「賦形剤陽性対照」からの％変化として表現した。化合物処理群について
算出した生存率値を、「賦形剤陽性対照」について算出した生存値と比較して、
以下のように「対照からの変化の割合」を決定する。この値「対照からの変化の
割合」は、薬剤毒性の指標である。
【０３６０】
【数３】
【０３６１】
【表８】
【０３６２】 上記のインビトロのマトリックス メタロプロティナーゼ阻害、TACE阻害およ
びTHP標準的な薬理学的試験手順の結果を、以下の表１〜１５に与える。
【０３６３】
【表９】
【０３６４】
【表１０】
【０３６５】
【表１１】
【０３６６】
【表１２】
【０３６７】
【表１３】
【０３６８】
【表１４】
【０３６９】
【表１５】
【０３７０】
【表１６】
【０３７１】
【表１７】
【０３７２】
【表１８】
【０３７３】
【表１９】
【０３７４】
【表２０】
【０３７５】
【表２１】
【０３７６】
【表２２】
【０３７７】
【表２３】
【０３７８】 上記の標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づき、本発明の化合物は酵
素MMP-1、MM-9、MMP-13およびTNF-a変換酵素(TACE)のインヒビターになることが
示され、したがって関節炎、腫瘍転移、組織潰瘍化、異常な創傷治癒、歯周病、
移植片拒絶反応、インスリン耐性、骨の疾患およびHIV感染のような疾患の処置
に有用である。
【０３７９】 本発明の化合物は、アテローム硬化症、アテローム硬化症によるプラーク形成
、アテローム硬化症によるプラークの破裂から冠動脈血栓症の減少、再狭窄、MM
Pが媒介する骨減少、中枢神経系の炎症疾患、皮膚の老化、新脈管形成、腫瘍転
移、腫瘍成長、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血症による関節炎、角膜潰
瘍化、タンパク尿、動脈瘤による大動脈疾患、外傷による関節傷害後の変性性軟
骨喪失、神経系の脱髄疾患、肝硬変、腎臓の糸球体疾患、胚膜の未熟な破裂、炎
症性腸疾患、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性の硝子体網膜症、早熟の
網膜症、眼の炎症、円錐角膜、ショーグレン症候群、近視、眼の腫瘍、眼の新脈
管形成／新生血管形成および角膜移植拒絶のようなマトリックス メタロプロテ
ィナーゼにより媒介される病理学的変化の処置または抑制に有用である。
【０３８０】 本発明の化合物はそのまま、または医薬キャリアーと共に必要な患者に投与す
ることができる。医薬キャリアーは、固体または液体でよい。
【０３８１】 適用できる固体キャリアーは、香料、潤滑剤、可溶化剤、沈殿防止剤、増量剤
、滑剤、圧縮助剤（compression aid)、結合剤または錠剤−崩壊剤またはカプセ
ル化材料としても作用し得る１以上の物質を含むことができる。粉剤では、キャ
リアーは微細に分割された有効成分との混合物状態である微細に分割された固体
である。錠剤では、有効成分は必要な圧縮特性を有するキャリアーと適当な比率
で混合され、そして所望の形およびサイズに圧縮される。粉剤および錠剤は好ま
しくは最高99％の有効成分を含む。適当な固体キャリアーには、例えばリン酸カ
ルシウム。ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン
、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム カルボキシメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂
を含む。
【０３８２】 液体キャリアーは、溶剤、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルの調製に
使用することができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物
のような医薬的に許容され得る液体キャリアー中に、あるいは医薬的に許容され
うる油または脂肪に溶解または懸濁することができる。液体キャリアーは、可溶
化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、香料、沈殿防止剤、増粘剤、着色
剤、粘性調整剤、安定化剤または張性調整剤のような他の適当な医薬添加物を含
むことができる。経口および非経口投与用の液体キャリアーの適当な例は、水（
特に上記のような添加剤を含有する、例えばセルロース誘導体、好ましくはナト
リウムカルボキシメチルセルロース溶液）、アルコール（一価アルコールおよび
多価アルコール、例えばグリコールを含む）、およびそれらの誘導体、および油
（例えば分別カカオ脂および落花生油）を含む。非経口投与には、キャリアーは
オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルである
こともできる。滅菌液体キャリアーは、非経口投与用の滅菌液体状の組成物に使
用する。
【０３８３】 滅菌溶液または懸濁液である液体の医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内また
は皮下注射に使用することができる。滅菌溶液は、静脈内に投与することもでき
る。経口投与は、液体または固体組成物の状態のいずれかでよい。
【０３８４】 本発明の化合物は、通例の坐薬の状態で直腸に投与することができる。鼻内ま
たは気管内吸入または通気による投与のために、本発明の化合物は水性または一
部水性の溶液に調合することができ、これをエアゾールの状態で使用することが
できる。本発明の化合物は、活性化合物および活性化合物に対して不活性で、皮
膚に対して非毒性で、しかも皮膚を介して血流へ全身的に吸収させるための薬剤
の送達を可能とするキャリアーを含有する経皮パッチの使用を介して、経皮的に
投与することもできる。キャリアーは、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルお
よび閉塞デバイスのような任意の数の形態を取ることができる。クリームおよび
軟膏は、水中油または油中水型の粘稠な液体または半固体乳液であることができ
る。有効成分を含有する石油または親水性石油中に分散された吸着性粉末から成
るペーストも適当である。キャリアーを含む、または含まない有効成分、または
有効成分を含有するマトリックスを含む容器を覆う半透膜のような様々な閉塞デ
バイスは有効成分を血流に放出するために使用することができる。他の閉塞デバ
イスは技術文献から既知である。
【０３８５】 MMPまたはTACE依存的症状に罹患している具体的患者の処置に使用するための
投薬用量は、担当医師により個別に決定されなければならない。関与する変数は
機能不全の重篤度、および大きさ、年齢および患者の反応パターンを含む。処置
は一般に、化合物の最適用量より少ない小さい投薬用量から始める。その後にそ
の状況下で最適な効果が達成されるまで投薬用量を増やす。経口、非経口、鼻内
または気管内投与用の正確な投与用量は、処置する個体の経験および標準的な薬
剤原理に基づき内科医により決定される。
【０３８６】 好ましくは医薬組成物は、例えば錠剤またはカプセルのような単位剤形である
。そのような形態では、組成物を適当な量の有効成分を含む単位用量にさらに分
割し（sub-divided)；この単位剤形は例えば、包装した粉剤、バイアル、アンプ
ル、前充填シリンジまたは液体を含有する小袋に包装した組成物であることがで
きる。この単位剤形は、例えばカプセルまたは錠剤自体であることができ、ある
いは包装した形態のそのような適当数の組成物であることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 ４Ｃ０５５ 31/4184 31/4184 ４Ｃ０５６ 31/42 31/42 ４Ｃ０６９ 31/426 31/426 ４Ｃ０８６ 31/44 31/44 ４Ｃ２０６ 31/4406 31/4406 ４Ｈ００６ 31/4468 31/4468 31/472 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/54 31/54 31/55 31/55 31/551 31/551 31/5513 31/5513 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 7/00 7/00 9/04 9/04 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 309/42 309/42 309/87 309/87 311/44 311/44 319/20 319/20 323/60 323/60 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/66 211/66 213/71 213/71 213/76 213/76 213/89 213/89 217/26 217/26 233/60 １０２ 233/60 １０２ 235/08 235/08 241/04 241/04 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ ５０８ ５０８ 261/10 261/10 265/30 265/30 277/24 277/24 279/12 279/12 281/06 281/06 295/08 295/08 Ａ Ｚ 333/40 333/40 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チエン，ジエイムズ・ミング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07921 ベドミンスター・サージヤントデイビツド ストツダードコート７ (72)発明者 コール，デレク・セシル アメリカ合衆国ニユーヨーク州10956ニユ ーシテイ・レインランダーレイン４ Ｆターム(参考） 4C023 HA02 4C033 AD03 AD17 AD18 AD20 4C034 AN01 4C036 AA09 AA16 AA17 AA18 AA20 AB03 AB11 AB16 AB17 AB18 AB20 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF30 FF38 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA27 CB16 DA01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EC10 4C069 AA12 AA16 BB25 BB49 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC07 BC17 BC30 BC50 BC54 BC73 BC84 BC88 BC91 MA01 MA04 ZA07 ZA15 ZA36 ZA66 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 JA13 MA01 MA04 ZA07 ZA15 ZA36 ZA66 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB35 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4H006 AA01 AB20 AB21 AB23 AC59 TA04 TB52 TC37

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｘは、SO2または-P(O)-R10であり； Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであるが、ただしＸおよびＺはＹの隣接
    する原子に結合していなくてもよく； Ｚは、Ｏ、NH、CH2またはＳであり； Ｒ1は、水素、アリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニルであり； Ｒ2は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
    ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、１〜６
    個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原
    子のアルキニルであり；あるいは Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ2が式 【化２】 式中、 Ｑ＝炭素−炭素単または二重結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、-N-R11または-CONR14 ； ｍ＝１〜３； ｎ＝１または２、ただしＱが結合している時はｒは２に等しい、 の二価の部分を表す環を形成することができ； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
    であり；あるいは Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ3が式 【化３】 式中、 Ｑおよびｍは、上記定義の通りであり； Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり； ｓは０〜３であり； ｕは１〜４である の二価の部分を表す５〜８員の環を形成することができ； Ｒ4およびＲ5はそれぞれが独立して、水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
    ル、-CNまたは-CCHであり； Ｒ6は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、
    ２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ8およびＲ9はそれぞれが独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、
    ２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アラルキルまたは-Ｃ4〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ10は、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
    ル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ11は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)nR8、-COOR8-、−CONR8R9、-SO2NR 8 R9または-COR8であり； Ｒ12およびＲ13は、Ｈ、-OR8、-NR8R9、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭
    素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR8から独立して選択
    され；-CONR8R9；あるいはＲ12およびＲ13は一緒に３〜６個の炭素原子の-Ｃ3〜
    Ｃ6-シクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキル環を形成し；あるい
    はＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成する
    が； ただしＲ10およびＲ12またはＲ11およびＲ12はそれらが隣接する原子と結合す
    る時、シクロヘテロアルキル環を形成してもよく； Ｒ14は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキルま
    たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり；そして ｎは０〜２である、 を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよびＺにより置換された
    フェニル環である請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得
    る塩。
  3. 【請求項３】 ＸがSO2である請求項１または２に記載の化合物、またはそ
    れらの医薬的に許容され得る塩。
  4. 【請求項４】 Ｚが酸素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化
    合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ4およびＲ5が水素である請求項１ないし４のいずれか１項
    に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ6がCH2OHまたはメチルである請求項１ないし５のいずれか
    １項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1およびＲ3がそれらが結合している原子と一緒に、ピペラ
    ジン、ピペリジン、テトラヒドロイソキノリン、モルホリン、チオモルホリンま
    たはジアゼピン環を形成する請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ2が水素である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 Ｂが以下に示す 【化４】 絶対立体化学を有するようにＲ2が水素である、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が以下に示す 【化５】 ようなＤ-配置を有するようにＲ1が水素である請求項１ないし６のいずれか１項
    に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が水素である請求項１０に記載の化合物、またはそれ
    らの医薬的に許容され得る塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3が水素であり、Ｙが１-および４-位でそれぞれＸおよ
    びＺにより置換されたフェニル環であり、ＸがSO2であり、そしてＺが酸素であ
    る請求項１０に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩。
  13. 【請求項１３】 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチ
    ル-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-アセトアミド； N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-3-メチ
    ル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
    ミノ]-N-ヒドロキシ-アセトアミド ヒドロクロライド 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-アセト
    アミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-メチ
    ル-ブチルアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-プロビ
    オンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
    ミノ]-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド ヒドロクロライド 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-メチ
    ル-プロピオンアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホリ
    ン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ヘプチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-2,2-ジメチル-チオモルホ
    リン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-1,2,3,4,-テトラヒドロ-イ
    ソキノリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-ベンゾイル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-[1,4]ジアゼ
    パン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メチル-ピペラジン-2-カ
    ルボン酸 ヒドロキシアミド ヒドロクロライド； 4-[4-(4-ヒドロキシ-ブチ-2-イニルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-2,2-ジメチ
    ル-チオモルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-
    ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-メチ
    ルプロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-グアニジノ-ペンタ
    ン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-(4-メチルベンゼン
    スフホニル-グアニジノ)-ペンタン酸 ヒドロキシアミド； 3-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホンアミノ)-N-ヒドロキシ-スクシン
    アミド酸 シクロヘキシルエステル； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホンアミノ)-3-シクロヘキシル-N-ヒ
    ドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-シクロヘキシル-N-
    ヒドロキシ-アセトアミド； 3-tert-ブチルスルファニル-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル
    アミノ)-N-ヒドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-(4-
    メトキシ-ベンジルスルファニル)-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N1-ヒドロキシ-スク
    シンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-3-シクロヘキシル-N-
    ヒドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-シクロヘキシル-N-
    ヒドロキシ-アセトアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-4-メチ
    ルスルファニル-ブチルアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-フェ
    ニル-プロピオンアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピロリジン-2-カルボン酸
    ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-(1H-
    インドリ-3-イル)-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-(4-
    ヒドロキシ-フェニル)-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-3-メチ
    ル-ブチルアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-メチル-ペンタン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-6-(2-クロロ-ベンジ
    ルアミノ)-ヘキサン酸 ヒドロキシアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-ヘキサン酸 ヒドロキ
    シアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-2-フェ
    ニル-アセトアミド； 3-ベンジルオキシ-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-
    ヒドロキシ-プロピオンアミド； 2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-ヒドロキシ-アセト
    アミド； (2R,3S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
    -3,3-ジメチルブタンアミド； (2S)-2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒ
    ドロキシ-プロピオンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2-プロピニル)アミノ]-N-
    ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-プロピル-アミノ]-N-ヒド
    ロキシ-3-メチルブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-(3-フェニル-プロピル)-ア
    ミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-シクロプロピルメチル-ア
    ミノ]-N-ヒロドキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-イソブチル-アミノ]-N-ヒ
    ドロキシ-3-メチル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
    ミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-2-シクロ
    ヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピリジン-3-イルメチル-ア
    ミノ]-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； 2-{(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-[4-(2-ピペリジン-1-イル-
    エトキシ)-ベンジル]-アミノ}-2-シクロヘキシル-N-ヒドロキシ-アセトアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(ジエチルアミノ)プロピ
    ル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(4-モルホリニル)プロピ
    ル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[3-(4-メチル-1-ピペラジニ
    ル)プロピル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド ヒドロクロライド
    ； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)ブチル
    ]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニ
    ル)ブチル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル][2-(4-モルホリニル)エチル
    ]アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-[{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}(2-モルホリン-4-イルエ
    チル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド ヒドロクロライド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニ
    ル)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(ジエチルアミノ)-2-ブ
    チニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(メチルアミノ)-2-ブチ
    ニル]アミノ}-N-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド； ((2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)[(4-ジ
    エチルアミノ)-シクロヘキシル}-N-ヒドロキシエタンアミド； (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ-N-ヒドロキシ-2-(
    4-ヒドロキシシクロヘキシル)エタンアミド； (2R)-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N-ヒド
    ロキシ-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-エタンアミド； 2-[(6-ブチ-2-イニルオキシ-ピリジン-3-スルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒド
    ロキシ-アセトアミド； 2-[[(4-{[3-(4-クロロフェニル)-2-プロピニル]オキシ}フェニル)スルホニル]
    (メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； N-ヒドロキシ-2-(メチル{[4-(プロピ-2-イニルアミノ)フェニル]スルホニル}
    アミノ)アセトアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルチオフェニルスルホニル)メチルアミノ]-N-ヒドロキシア
    セトアミド； 2-{{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニ
    ル)-2-イル}[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ブチニル]アミノ}-N-ヒドロキシ
    プロパンアミド； 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-スルホ
    ニル}(メチル)-アミノ]-N-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド； 1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(3-ピリジニルメチル)アミ
    ノ]N-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボキサミド； 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシシク
    ロヘキサンカルボキサミド； 1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシシク
    ロペンタンカルボキサミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-[(2-(4-モルホリニルエチル)スルファニル]-ブタンアミド ヒ
    ドロクロライド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-{[2-(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)エチル]スルファニ
    ル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-{[2-(1-ピロリジニル)エチル]スルファニル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-{[2-(1H-イミダゾリ-1-イル)エチル]スルファニル}ブタンアミ
    ド； メチル 1-[2-({2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)]ア
    ミノ]-3-(ヒドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル}スルファニル)エ
    チル]-2-ピロリジンカルボキシレート； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-[(2(4-モルホリニルプロピル)スルファニル]-ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-{[2(4-メチル-1-エチル-1-ピペラジニル)プロピル]スルファニ
    ル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-3-メチル-3-{[2-(ジエチルアミノ)プロピル]スルファニル}ブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-メチル-3-メチルスルファニル-ブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-メチル-3-エチルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-メチル-3-プロピルスルファニル-ブタンアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-メチル-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-メチル-3-ベンジルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-(メチルスルファニル)-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-メチル-アミノ]-N-ヒドロキ
    シ-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-ブチルアミド； 3-(ベンジルチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]メチルア
    ミノ]-N-ヒドロキシ-プロパンアミド； 3-(ベンジルチオ)-2-[[[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル]ピリジン
    -3-イルメチルアミノ]-N-ヒドロキシプロパンアミド； 2-[[[4-(2-ブチニルオキシ-フェニル]スルホニル]アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
    チル-(3-メチルチオ)-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
    チル-3-エチルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベネンスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メ
    チル-3-プロピルスルファニル-ブチルアミド； 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチル
    -[(3-ピリジニルメチル)チオ]ブチルアミド； 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニル)スルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-メチ
    ル-(3-ベンジルスルファニル)ブチルアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ-N-ヒドロキシ-3-{[
    (-メチル-1H-イミダゾリ-2-イル]メチルスルファニル}ブタンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ-N-ヒドロキシ-3-メ
    チル-{[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニル}ブタンアミド； tert-ブチル{[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(ヒ
    ドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル}アセテート； tert-ブチル{[2-({[4-2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(ヒ
    ドロキシアミノ)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピル]スルファニル 酢酸、ナトリ
    ウム塩； 2-[(4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル)-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(メチ
    ルチオ)-プロパンアミド； 2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(ベン
    ジルチオ)-プロパンアミド； 2-[[4-ブチニルオキシ-フェニルスルホニル]-アミノ]-N-ヒドロキシ-3-(ピリ
    ジニルチオ)-プロパンアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシ-3[(
    Z)-11-テトラデセニルスルファニル]プロパンアミド； (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
    -3-[(3-ヒドロキシプロピル)スルファニル]-3-メチルブタンアミド； (2S)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
    -3-[(3-ヒドロキシ-プロピル)スルファニル]-3-プロパンアミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
    メチル-1,4-チアゼパン-3-カルボキサミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チ
    アゼパン-3-カルボキサミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チ
    アゼパン-3-カルボキサミド1,1-ジオキシド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4
    -ヒドロキシフェニル)アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-[4
    -(2-プロピニルオキシ)フェニル]アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-2-{4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； tert-ブチル2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)
    アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチルカルバメー
    ト； 2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
    ルホニル}-(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-{4-[2-(
    ジメチルアミノ)-エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-2-{4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-2-{4-[2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； tert-ブチル 4-(2-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メ
    チル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチル)-1-ピ
    ペラジンカルボキシレート； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-2-{4-[2-(1-ピペラジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； tert-ブチル3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)
    アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメ
    ート； 2-[4-(3-アミノプロポキシ)フェニル]-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]-
    スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； tert-ブチル(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニ
    ル}-(メチル)アミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-1-ピ
    ロリジン-カルボキシレート； (2R)-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒ
    ドロキシ-2-{4-[(3S)-ピロリジニルオキシ]フェニル}エタンアミド； tert-ブチル(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル
    )アミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-(メチル)
    カルバメート； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-2-{4-[2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセトアミド； エチル3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
    ノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメート
    ； 2-{4-[3-(アセチルアミノ)プロポキシ]フェニル}-2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)
    フェニル]-スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミド； ブチル-3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミ
    ノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメート
    ； ベンジル 3-{4-[1-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)ア
    ミノ]-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}プロピルカルバメー
    ト； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-2-(4-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)アセトアミド
    ； 2-(4-{3-[(アニリノカルボニル)アミノ]プロポキシ}フェニル)-2-[{[4-(2-ブ
    チニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロキシアセトアミ
    ド； tert-ブチル2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}ア
    ミノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}エチルカルバメート
    ； (2R)-2-[4-(2-アミノエトキシ)フェニル]-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニ
    ル]-スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシエタンアミド； (2R)-2-{4-[2-(アセチルアミノ)エトキシ]フェニル}-2-({[4-(2-ブチニルオキ
    シ)フェニル]-スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシエタンアミド； tert-ブチル4-(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
    ノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-1-ピペラジン
    カルボキシレート； tert-ブチル4-(2-{4-[1-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
    ノ)-2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル)フェノキシ]エチル)-(メチル)カル
    バメート； 2-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4-
    [2-(メチルアミノ)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
    -[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
    -[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル})アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ){4-[2-(ジメチルア
    ミノ)エトキシ]フェニル}-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
    -[2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-(4
    -{2-[2-(2-テトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)アセトアミド； 2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-2-{4
    -[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}アセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-N-ヒドロ
    キシ-2-フェニルアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-2-(4-クロ
    ロフェニル)-N-ヒドロキシアセトアミド； 2-[{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}(メチル)アミノ]-5-[(4-ク
    ロロフェニル)-スルファニル]-N-ヒドロキシペンタンアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(モルホリン-4-カルボニ
    ル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベエンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボ
    ン酸 1-ジエチルアミド 3-ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(ピロリジン-1-カルボニ
    ル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン
    酸 1-ジイソプロピルアミド 3-ヒドロキシアミド； ベンジル 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-3-[(ヒドロキシア
    ミノ)カルボニル]-1-ピペラジンカルボキシレート； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1,3-ジカルボン
    酸 3-ヒドロキシアミド 1-(メチル-フェニル-アミド)； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-3-ヒドロキシ-N-1-(4-メ
    トキシフェニル)-1,3-ピペラジンジカルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(4-フルオロフェニル)-
    N-3-ヒドロキシ-1,3-ピペラジンジカルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-1-(3,5-ジクロロフェニル
    )-N-3-ヒドロキシ-1,3-ピペラジンジカルボキサミド； 4-アセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジン-2-
    カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-プロピオニル-ピペラジン
    -2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-(チオフェン-2-カルボニ
    ル)-ピペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-メタンスルホニル-ピペラ
    ジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモイル-
    ピペラジン-1-カルボン酸 メチルエステル； {2-[4-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-3-ヒドロキシカルバモ
    イル-ピペラジン-1-イル]-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチル エステ
    ル； 4-アミノアセチル-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペラジ
    ン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-4-[(2,2,5-ト
    リメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)カルボニル]-2-ピペラジンカルボキサミド； 1-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-4-[3-ヒドロ
    キシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロパノイル-2-ピペラジンカルボキサミ
    ド； 4-(4-ブロモ-ベンジル)-1-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-ピ
    ペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 1-(4-ブチ-イニルオキシ-ベンゼンスルホニル)-4-ピリジン-3-イルメチル-ピ
    ペラジン-2-カルボン酸 ヒドロキシアミド； (3S)-4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジメチル-チオモ
    ルホリン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6-チア-9-ア
    ザスピロ[4,5]-デカン-10-カルボキサミド； 9-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-チア-4-ア
    ザスピロ[5,5]-ウンデカン-5-カルボキサミド； 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-2,2-ジエチル-チオモルホ
    リン-3-カルボン酸 ヒドロキシアミド； 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル)-N-ヒドロキシ-チオモルホ
    リン-3- カルボキサミド； 4-([4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-3-モルホリン
    カルボキサミド； 9-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1
    -チア-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-5-カルボキサミド； 9-メチル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-
    チア-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-5-カルボキサミド； N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキ
    シ)-2-ペンチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキサ
    ミド； N-ヒドロキシ-4-({4-[5-(ヒドロキシ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホ
    ニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル5-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオ
    モルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-3-ペンチニルカルバメート； 4-({4-[(5-アミノ-2-ペンチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ
    -2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； 4-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-2-ブチニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-N-ヒ
    ドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-[(4-{[6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキ
    シ)-2-ヘキシニル]オキシ}フェニル)スルホニル]-3-チオモルホリン カルボキサ
    ミド； N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スルホ
    ニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル6-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-
    チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-4-ヘキシニルカルバメート； (3S)-4-({4-[(6-アミノ-2-ヘキシニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
    ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-
    チオモルホリニル}スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニルカルバメート； (3S)-4-({4-[(7-アミノ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
    ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-({4-[(3-フェニル-2-プロピニル)オキシ]
    -フェニル}スルホニル)-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
    メチル-3-チオモルホリン カルボキサミド (1S)-オキシド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
    メチル-3-チオモルホリン カルボキサミド (1R)-オキシド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
    メチル-3-チオモルホリン カルボキサミド 1,1-ジオキシド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-プロピニルオキシ)フェニル]スル
    ホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2-ペンチニルオキシ)フェニル]スル
    ホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(4-ヒドロキシ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スル
    ホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； 4-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリ
    ニル}スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニル アセテート (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(6-ヒドロキシ-2,4-ヘキサジイニル)オキシ]フェ
    ニル}スルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4-{[4-(2,4-ペンタジイニルオキシ)フェニ
    ル]スルホニル}-3-チオモルホリン カルボキサミド； (3S)-4-({4-[(4-フルオロ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒド
    ロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； 4-({4-[(4-アミノ-2-ブチニル)オキシ]フェニル}スルホニル)-N-ヒドロキシ-2
    ,2-ジメチル-3-チオモルホリン カルボキサミド； tert-ブチル4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオ
    モルホリニル}-スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニルカルバメート； tert-ブチル4-[4-({3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチル-4-チオ
    モルホリニル}-スルホニル)フェノキシ]-2-ブチニル(メチル)カルバメート； 7-[4-({(3S)-3-[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]-2,2-ジメチルチオモルホリ
    ニル}-スルホニル)フェノキシ]-5-ヘプチニル アセテート； (3S)-N-ヒドロキシ-4-({4-[(7-ヒドロキシ-2-ヘプチニル)オキシ]フェニル}ス
    ルホニル)-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,
    5-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,5R)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,
    5-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2,
    6-トリメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； tert-ブチル{(2R,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(
    ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}メチルカルバ
    メート； tert-ブチル{(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(
    ヒドロキシアミノ)-カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}メチルカルバ
    メート； (3S,6R)-トランス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]ス
    ルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド ヒド
    ロクロライド； (3S,6S)-シス-6-(アミノメチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホ
    ニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド ヒドロク
    ロライド； tert-ブチル{(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(
    ヒドロキシアミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}アセテート； {(2S,5S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(ヒドロキシア
    ミノ)カルボニル]-6,6-ジメチルチオモルホリニル}酢酸； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-6-[2
    -(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル}-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボ
    キサミド； (3S,6S)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]
    スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキサミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-[2-(ジメチルア
    ミノ)-2-オキソエチル]-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオモルホリンカルボキ
    サミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-
    ジメチル-6-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-3-チオモルホリンカルボキ
    サミド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-
    ジメチル-6-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-オキソエチル]-3-チオモルホリン
    カルボキサミド ヒドロクロライド； (3S,6S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-6-(2-{[2-(ジメチ
    ルアミノ)エチル]アミノ}-2-オキソエチル)-N-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-チオ
    モルホリン-カルボキサミド； メチル(3S,6S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-4-{[4-(2-ブ チニルオキシ)フェニル]スルホニル}-2,2-ジメチル−3−チオモルホリンカルボ
    キシレート； (4S)-3-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-5,5-ジ
    メチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド； tert-ブチル4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-[(ヒ
    ドロキシアミノ)-カルボニル]-1-ピペリジンカルボキシレート； 4-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ-4-ピ
    ペリジン-カルボキサミド； 1-ベンゾイル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ
    -1,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド； 1-ベンジル-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1
    ,4-ジアゼパン-5-カルボキサミド； tert-ブチル4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-5-[(ヒドロキシ
    アミノ)カルボニル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-ジアゼパ
    ン-5-カルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1-メチル-1,4
    -ジアゼパン-5-カルボキサミド； 4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,4-チアゼピ
    ン-5-カルボキサミド； (2R)-5-(アセチルアミノ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニ
    ル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-2-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(エチ
    ルアミノ)カルボニル]-アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-5-[(アニリノカルボニル)アミノ]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニ
    ル]スルホニル}-アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； オクチル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5
    -(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； 4-メトキシフェニル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル
    }アミノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(ジエ
    チルアミノ)-カルボニル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[(メチルアニリノ)カルボニル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[(1-メチル-1-H-イミダゾリ-4-イル)スルホニル]アミノ}ペンタンアミ
    ド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-[(2-モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-5-{[2-(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキ
    シ)フェニル]-スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； (3S)-4-{[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-2,2-ジ
    メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-チアジン-3-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
    -5-[(イミノ-{[(4-{[(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル)スルホニル]アミ
    ノ}メチル)アミノ]-ペンタンアミド； (2R)-2-(4-ブチ-2-イニルオキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-5-グアニジノ-
    ペンタン酸ヒドロキシアミド； (2R)-2-({[4-(2-ブチニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシ
    -5-[(イミノ-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)アミノ]ペンタン
    アミド； (3R)-3-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-4-(ヒドロ
    キシアミノ)-4-オキソ酪酸； (2S)-3-(tert-ブチルチオ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニ
    ル}アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2S)-3-{[(アセチルアミノ)メチル]チオ}-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェ
    ニル]スルホニル}-アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2S)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-[(4-メチルベンジル)チオ]プロパンアミド； (2S)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]プロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシペンタンジアミド； (4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒドロ
    キシアミノ)-5-オキソペンタン酸； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-4-フェニル ブタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-(1H-イミダゾリ-5-イル)プロパンアミド； (2R,4S)-1-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N,4-ジヒドロキ
    シピロリジン-2-カルボキサミド； (2R)-6-アミノ-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-
    N-ヒドロキシ-ヘキサンアミド； ベンジル(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6
    -(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルカルバメート； (2R)-2-({{4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-(1-ナフチル)-プロパンアミド； (2R)-2-({{4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-(2-ナフチル)-プロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシヘキサンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシペンタンアミド； (2R)-5-アミノ-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-
    N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(3,4-ジ
    フルオロフェニル)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-(4-フル
    オロフェニル)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-(4-ニトロフェニル)-プロパンアミド； (2R)-1-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシピペ
    リジン-2-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,3-ジヒ
    ドロキシプロパンアミド； (2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニ
    ル}アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-3-チエン-2-イルプロパンアミド； (2R,3S)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N,3-ジ
    ヒドロキシブタンアミド； (2R,3S)-3-(ベンジルオキシ)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホ
    ニル}アミノ)-N-ヒドロキシブタンアミド； (4S)-3-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,3-
    チアゾリジン-4-カルボキサミド； (3R)-2-{[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}-N-ヒドロキシ-1,2,
    3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド； (2R)-3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニ
    ル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシプロパンアミド； (2R)-2-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキ
    シ-2-フェニルエタンアミド； (2R)-5-(アセチルアミノ)-2-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル
    }アミノ)-N-ヒドロキシ-ペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒド
    ロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド； N-[(4R)-4-({[4-ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒド
    ロキシアミノ)-5-オキソペンチル]ベンズアミド； 4-ブロモ-N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
    ノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]ベンズアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ブチリ
    ルアミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-4-クロロベンズアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]シクロヘキサンカルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[2-(3,
    4-ジクロフェニル)アセチル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-2,5-ジメチル-3-フラミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボキ
    サミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-[(3-フェニル-プロパノイル)アミノ]ペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]イソニコチンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]ニコチンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-2-メトキシベンズアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-4-メトキシベンズアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[2-(4-ニトロ-フェニル)アセチル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-[(2-フェニル-アセチル)アミノ}ペンタンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]キノリン-3-カルボキサミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-3-カルボキサミド； (E)-N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-
    (ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]-3-フェニルプロペ-2-エンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
    ； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]ベンズアミド； 4-ブロモ-N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミ
    ノ)-6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]ベンズアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3-クロロチオフェン-2-カルボキサミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3-クロロベンズアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]シクロヘキサンカルボキサミド； (2R)-2-({{4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-{[2-(3,
    4-ジクロロフェニル)-アセチル]アミノ}-N-ヒドロキシヘキサンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-2,5-ジメチル-3-フラミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボキ
    サミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-6-[(3-フェニル-プロパノイル)アミノ]ヘキサンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]イソニコチンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-2-メトキシベンズアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-4-メトキシベンズアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-6-{[2-(4-ニトロフェニル)アセチル]アミノ}ヘキサンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-6-[(2-フェニル-アセチル)アミノ}ヘキサンアミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]キノリン-3-カルボキサミド； N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-(ヒ
    ドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]チオフェン-3-カルボキサミド； (E)-N-[(5R)-5-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-6-
    (ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシル]-3-フェニルプロペ-2-エンアミド； (Z)-N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-
    (ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]オクタデセ-9-エンアミド； N-[(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-(ヒ
    ドロキシアミノ)-5-オキソペンチル]チオフェン-2-カルボキサミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(エチ
    ルアミノ)カルボニル]-アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-5-[(アニリノカルボニル)アミノ]-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニ
    ル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド； オクチル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5
    -(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； 4-メトキシフェニル(4R)-4-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル
    }アミノ)-5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルカルバメート； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-5-{[(ジエ
    チルアミノ)-カルボニル]アミノ}-N-ヒドロキシペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[(メチルアニリノ)カルボニル]アミノ}ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[(1-メチル-1H-イミダゾリ-4-イル)スルホニル]アミノ}ペンタンアミド
    ； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-[(2-モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]ペンタンアミド； (2R)-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロ
    キシ-5-{[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル]アミノ}ペンタンアミド；
    および (2R)-5-{[2-(ベンジルアミノ)アセチル]アミノ}-2-({[4-(ブチ-2-イニルオキ
    シ)フェニル]スルホニル}アミノ)-N-ヒドロキシペンタンアミド；から成る群か
    ら選択される、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される得る
    塩。
  14. 【請求項１４】 以下の１つ： ａ）式V： 【化６】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義した通り
    である、 の化合物またはそれらの反応性誘導体をヒドロキシルアミンと反応させて対応す
    る式Ｂの化合物を与えるか、あるいは ｂ）式VI 【化７】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義した
    通りであり、そしてＲ30はt-ブチル、ベンジルおよびトリアルキルシリルのよう
    な適当な保護基である、 の化合物を脱保護して対応する式Ｂの化合物を与えるか、あるいは ｃ）基： 【化８】 を含有するヒドロキサミン誘導体を支持する樹脂を開裂して請求項１に定義の式
    Ｂの化合物を与えるか、あるいは ｄ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ体）を分割し
    て、他の鏡像異性体またはジアステレオマーを含まない１つの鏡像異性体または
    ジアステレオマーを単離するか；あるいは ｅ）式Ｂの塩基性化合物を医薬的に許容され得る酸を用いて酸性化して医薬的に
    許容され得る塩を得るか、あるいは ｆ）反応性の置換基または部位を有する式Ｂの化合物を転換して、異なる置換基
    または部位を有する式Ｂの化合物を与える、 を含んで成る請求項１に定義の式Ｂの化合物の製造法。
  15. 【請求項１５】 式II 【化９】 ただしＲ6は水素ではなく、そしてＲ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１に定義した通
    りである、 の化合物。
  16. 【請求項１６】 式III 【化１０】 ただしＲ6は水素ではなく、式中、Ｊはフッ素、臭素、塩素、1,2,4-トリアゾ
    リル、ベンゾトリアゾリルまたはイミダゾリ-イルであり、そしてＲ4、Ｒ5およ
    びＲ6は請求項１に定義した通りである、 の化合物。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物に治療に効果的な量の式 【化１１】 式中、 Ｘは、SO2または-P(O)-R10であり； Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであるが、ただしＸおよびＺはＹの隣接
    する原子に結合していなくてもよく； Ｚは、Ｏ、NH、CH2またはＳであり； Ｒ1は、水素、アリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニルであり； Ｒ2は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
    ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、１〜６
    個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原
    子のアルキニルであり；あるいは Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ2が式 【化１２】 式中、 Ｑ＝炭素−炭素単または二重結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、-N-R11または -CONR14； ｍ＝１〜３； ｎ＝１または２、ただしＱが結合している時はｒは２に等しい、 の二価の部分を表す環を形成することができ； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
    であり；あるいは Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ3が式 【化１３】 式中、 Ｑおよびｍは、上記定義の通りであり； Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり； ｓは０〜３であり； ｕは１〜４である、 の二価の部分を表す５〜８員の環を形成することができ； Ｒ4およびＲ5はそれぞれが独立して、水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
    ル、-CNまたは-CCHであり； Ｒ6は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、
    ２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ8およびＲ9はそれぞれが独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、
    ２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アラルキルまたは-Ｃ4〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ10は、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
    ル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ11は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)nR8、-COOR8-、−CONR8R9、-SO2NR 8 R9または-COR8であり； Ｒ12およびＲ13は、Ｈ、-OR8、-NR8R9、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭
    素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR8から独立して選択
    され；-CONR8R9；あるいはＲ12およびＲ13は一緒に３〜６個の炭素原子の-Ｃ3〜
    Ｃ6-シクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキル環を形成し；あるい
    はＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成する
    が； ただしＲ10およびＲ12またはＲ11およびＲ12はそれらが隣接する原子と結合す
    る時、シクロヘテロアルキル環を形成してもよく； Ｒ14は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキルま
    たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり；そして ｎは０〜２である、 を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩を投与することを含ん
    で成る、それらが必要な哺乳動物のTNF-α変換酵素（TACE）により媒介される病
    理学的変化を抑制する方法。
  18. 【請求項１８】 処置される症状が、慢性関節リウマチ、移植片拒絶反応、
    悪液質、炎症、発熱、インスリン耐性、敗血症ショック、うっ血性心不全、中枢
    神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患またはHIV感染である、請求項１７に記載の
    方法。
  19. 【請求項１９】 式 【化１４】 式中、 Ｘは、SO2または-P(O)-R10であり； Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであるが、ただしＸおよびＺは隣接する
    Ｙの原子に結合することはできず； Ｚは、Ｏ、NH、CH2またはＳであり； Ｒ1は、水素、アリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原
    子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニルであり； Ｒ2は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、
    ３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、１〜６
    個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原
    子のアルキニルであり；あるいは Ｒ1およびＲ2はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ2が式 【化１５】 式中、 Ｑ＝炭素−炭素単または二重結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、-N-R11または -CONR14； ｍ＝１〜３； ｎ＝１または２、ただしＱが結合している時はｒは２に等しい、 の二価の部分を表す環を形成することができ； Ｒ3は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキル、Ｃ4〜Ｃ8シクロヘテロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキル
    であり；あるいは Ｒ1およびＲ3はそれらが結合している原子と一緒に、Ｒ1およびＲ3が式 【化１６】 式中、 Ｑおよびｍは、上記定義の通りであり； Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり； ｓは０〜３であり； ｕは１〜４である、 の二価の部分を表す５〜８員の環を形成することができ； Ｒ4およびＲ5はそれぞれが独立して、水素または１〜６個の炭素原子のアルキ
    ル、-CNまたは-CCHであり； Ｒ6は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、
    ２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ8およびＲ9はそれぞれが独立して、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、
    ２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個
    の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アラルキルまたは-Ｃ4〜Ｃ8-シクロヘテロアルキルであり； Ｒ10は、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
    ル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｒ11は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロ
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、-S(O)nR8、-COOR8-、−CONR8R9、-SO2NR 8 R9または-COR8であり； Ｒ12およびＲ13は、Ｈ、-OR8、-NR8R9、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜
    ６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、３〜６個の炭
    素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR8から独立して選択
    され；-CONR8R9；あるいはＲ12およびＲ13は一緒に３〜６個の炭素原子の-Ｃ3〜
    Ｃ6-シクロアルキルまたは-Ｃ5〜Ｃ8-シクロヘテロアルキル環を形成し；あるい
    はＲ12およびＲ13はそれらが結合している炭素と一緒にカルボニル基を形成する
    が； ただしＲ10およびＲ12またはＲ11およびＲ12はそれらが隣接する原子と結合す
    る時、シクロヘテロアルキル環を形成してもよく； Ｒ14は、水素、アリール、ヘテロアリール、１〜６個の炭素原子のアルキルま
    たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり；そして ｎは０〜２である、 を有する化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含んで成る医薬組成
    物。
JP2000595966A 1999-01-27 2000-01-27 アセチレンのα−アミノ酸に基づくスルホンアミドヒドロキサム酸ＴＡＣＥインヒビター Pending JP2002535382A (ja)

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