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Bereich der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft acetylenische Arylsulfonamidhydroxamsäuren, welche
als Hemmer von TNF-α umwandelndem
Enzym (TACE) wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
sind brauchbar bei Krankheitszuständen, welche durch TNF-α vermittelt
werden, wie Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, Sepsis, AIDS, ulcerative
Kolitis, Multiple Sklerose, Crohn-Krankheit und degenerativem Knorpelverlust.
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Hintergrund der Erfindung
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TNF-α umwandelndes
Enzym (TACE) katalysiert die Bildung von TNF-α aus Membran-gebundenem TNF-α-Vorläuferprotein.
TNF-α ist
ein pro-entzündliches
Cytokin, von welchem angenommen wird, dass es eine Rolle bei Rheumatoidarthritis
[Shire, M.G.; Muller, G.W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5),
531; Grossman, J.M.; Brahn, E., J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.;
Punnonen, J., Ann. Med. 1997, 29, 499; Camussi, G.; Lupia, E., Drugs,
1998, 55(5), 613] septischem Schock [Mathison; et al., J. Clin.
Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al., J. Exp. Med. 1992, 175,
91], Transplantatabstoßung
[Piguet, P.F.; Grau, G.E.; et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1280],
Kachexie [Beutler, B.; Cerami, A., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57,
507], Anorexie, Entzündung
[Ksontini, R.; MacKay, S.L.D.; Moldawer, L.L. Arch. Surg. 1998,
133, 558], kongestivem Herzversagen [Packer, M. Circulation, 1995,
92 (6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al., Circulation, 1995,
92(6), 1479], post-ischämischer
Reperfusionsverletzung, Entzündungserkrankung
des zentralen Nervensystems, entzündlicher Darmerkrankung, Insulinresistenz
[Hotamisligil, G.S.; Shargill, N.S.; Spiegelman, B.M.; et al., Science, 1993,
259, 87] und HIV-Infektion
[Peterson, P.K.; Gekker, G.; et al., J. Clin. Invest. 1992, 89,
574; Pallares-Trujillo, J.; Lopez-Soriano, F.J. Argiles, J.M. Med.
Res. Review, 1995, 15(6), 533]] spielt, zusätzlich zu seinen gut dokumentierten
Antitumoreigenschaften [Old, L. Science, 1985, 230, 630]. Zum Beispiel
hat Forschung mit Anti-TNF-α-Antikörpern und
transgenen Tieren gezeigt, dass Blockieren der Bildung von TNF-α das Fortschreiten von
Arthritis hemmt [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley,
G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol.
1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Okt.), au197-M2Z].
Diese Beobachtung ist kürzlich
auf Menschen ausgeweitet worden, wie in „TNF-α in Human Diseases", Current Pharmaceutical
Design, 1996, 2, 662 beschrieben.
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Es
wird erwartet, dass klein-molekulare Hemmer von TACE das Potential
zum Behandeln einer Vielzahl an Erkrankungszuständen haben würden. Obwohl
eine Vielzahl an TACE-Hemmern bekannt ist, sind viele dieser Moleküle peptidisch
und Peptid-ähnlich,
welche unter Problemen der biologischen Verfügbarkeit und pharmakokinetischen
Problemen leiden. Zusätzlich
sind viele dieser Moleküle
nicht-selektiv und wirkkräftige Hemmer
von Matrix-Metalloproteinasen und insbesondere MMP-1. von Hemmung
von MMP-1 (Kollagenase 1) ist postuliert worden, dass es Gelenkschmerzen
in klinischen Versuchen von MMP-Hemmern verursacht [Scrip, 1998,
2349, 20]. Lang wirkende, selektive, oral biologisch verfügbare, Nicht-Peptid
Hemmer von TACE wären
somit für
die Behandlung der oben diskutierten Erkrankungszustände hochgradig
erwünscht.
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US-Patente
5455258, 5506242, 5552419, 5770624, 5804593 und 5817822, als auch
Europäische
Patentanmeldungen EP-606046A1 und WIPO internationale Veröffentlichungen
WO-9600214 und WO-9722587 offenbaren Nicht-Peptid Hemmer von Matrix-Metalloproteinasen
und/oder TACE, von welchen die unten gezeigte Arylsulfonamid-hydroxamsäure repräsentativ
ist. Zusätzliche
Veröffentlichungen,
welche Sulfonamid-basierte MMP-Hemmer offenbaren, welche Varianten
des unten gezeigten Sulfonamidhydroxamats sind, oder die analogen
Sulfonamidcarboxylate, sind Europäische Patentanmeldungen EP-757037-A1
und EP-757984-A1 und WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9535275,
WO-9535276, WO-9627583, WO-9719068,
WO-9727174, WO-9745402, WO-9807697, WO-9831664, WO-9833768, WO-9839313, WO-9839329,
WO-9842659 und WO-9843963. Die Entdeckung dieser Art MMP-Hemmer
wird durch MacPherson et al., in J. Med. Chem., 1997, 40, 2525 und
Tamura et al., in J. Med. Chem. 1998, 41, 640 detaillierter ausgeführt.
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Veröffentlichungen,
welche β-Sulfonamid-hydroxamat-Hemmer
von MMPs und/oder TACE offenbaren, bei welchen das Kohlenstoff alpha
zur Hydroxamsäure
in einem Ring an den Sulfonamid-Stickstoff gebunden worden ist,
wie unten gezeigt, schließen
US-Pa tent 5753653, WIPO internationale Veröffentlichungen WO-9633172,
WO-9720842, WO-9827069, WO-9808815, WO-9808822, WO-9808823, WO-9808825, WO-9834918,
WO-9808827, Levin et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657
und Piku1 et al., J. Med. Chem.
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Die
Patentanmeldungen DE-19542189-A1, WO-9718194 und EP-803505 offenbaren
zusätzliche
Beispiele von cyclischen Sulfonamiden als MMP und/oder TACE-Hemmer.
In diesem Fall wird der Sulfonamid-enthaltende Ring an einen aromatischen
oder heteroaromatischen Ring kondensiert.
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Beispiele
für Sulfonamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmern,
bei welchen eine 2-Kohlenstoff-Kette die Hydroxamsäure und
den Sulfonamid-Stickstoff trennt, wie unten gezeigt, werden in WIPO
internationale Veröffentlichungen
WO-9816503, WO-9816506, WO-9816514
und WO-9816520 und US-Patent 5776961 offenbart.
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Analog
zu den Sulfonamiden sind die Phosphinsäureamid-hydroxamsäure MMP/TACE-Hemmer, durch
die Struktur unten exemplarisch dargestellt, welche in WIPO internationaler
Veröffentlichung WO-9808853 offenbart
worden sind.
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Sulfonamid
MMP/TACE Hemmer, bei welchen ein Thiol die Zink chelatbildende Gruppe
ist, wie unten gezeigt, sind in WIPO internationale Anmeldung 9803166
offenbart worden.
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Es
ist ein Ziel dieser Erfindung, Arylsulfonamid-hydroxam
säure MMP/TACE-Hemmer vorzusehen,
bei welchen die Sulfonylarylgruppe mit einer substituierten Butinyl-Komponente
oder einem propargylischen Ether, Amin oder Sulfid para-substituiert
ist.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Erfindung sieht TACE- und MMP-Hemmer mit der Formel:
vor, worin
X für SO
2 oder -P(O)-R
10 steht;
Y
für Aryl
oder Heteroaryl steht, mit der Maßgabe, dass x und Z nicht an
benachbarte Atome von Y gebunden sein dürfen;
Z für O, NH,
CH
2 oder S steht;
R
1 für Wasserstoff,
Aryl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen,
Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen steht;
R
2 für Wasserstoff,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
C
4-C
8-Cycloheteroalkyl,
Alkyl mit
1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl
mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen steht;
oder
R
1 und R
2 zusammen
mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, einen Ring bilden können, worin
R
1 und R
2 eine zweiwertige
Komponente der Formel:
darstellen, worin
Q
= eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, O, S, SO,
SO
2, -N-R
11 oder
-CONR
14 darstellt;
m = 1-3;
r
= 1 oder 2, mit der Maßgabe,
dass wenn Q eine Bindung darstellt, r gleich 2 ist;
R
3 für
Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6
Kohlenstoffatomen, C
4-C
8-Cycloheteroalkyl,
Aralkyl oder Heteroaralkyl steht; oder
R
1 und
R
3 zusammen mit den Atomen, an welche sie
gebunden sind, einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden können, worin
R
1 und R
3 zweiwertige
Komponenten der Formeln:
darstellen, worin Q und m
wie oben definiert sind;
A für Aryl oder Heteroaryl steht;
s
0-3 ist;
u 1-4 ist;
R
4 und R
5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, -CN oder -CCH darstellen;
R
6 für
Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder -C
5-C
8-Cycloheteroalkyl steht;
R
5 und
R
9 jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit
1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl
mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder -C
4-C
8-Cycloheteroalkyl darstellen;
R
10 für
Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
Aryl oder Heteroaryl steht;
R
11 für Wasserstoff,
Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
Aryl, Heteroaryl, -S(O)
nR
8,
-COOR
8, -CONR
8R
9, -SO
2NR
9R
9 oder -COR
8 steht;
R
12 und
R
13 unabhängig ausgewählt werden aus H, -OR
8, -NR
8R
9,
Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen,
Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
Aryl, Heteroaryl, -COOR
8; -CONR
8R
9; oder R
12 und R
13 zusammen ein -C
3-C
6-Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen
-C
5-C
8-Cycloheteroalkylring
bilden, oder R
12 und R
13 zusammen
mit den Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe
bilden;
mit der Maßgabe,
dass R
10 und R
12 oder
R
11 und R
12 einen
Cycloheteroalkylring bilden können,
wenn sie an benachbarte Atome ge bunden sind;
R
14 für Wasserstoff,
Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen steht;
und n 0-2 ist;
oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Bevorzugte
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen
durch X, bzw. Z, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen
durch X, bzw. Z, X für
SO2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen
durch X, bzw. Z, X für
SO2 steht, Z für Sauerstoff steht.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen
durch X bzw. Z, X für
SO2 steht, Z für Sauerstoff steht und R4 und R5 Wasserstoff
darstellen.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen
durch X bzw. Z, X für
SO2 steht, Z für Sauerstoff steht, R4 und R5 Wasserstoff
darstellen und R6 für -CH2OH
oder Methyl steht.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
R1 und R3 zusammen
mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-,
Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring
bilden.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
R1 und R3 zusammen
mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-,
Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring
bilden und Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und 4-Positionen
durch X bzw. Z, X für
SO2 steht und Z für Sauerstoff steht, oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
R1 und R3 zusammen
mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin-,
Tetrahydroisochinolin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Diazepinring
bilden, Y einen Phenylring darstellt, substituiert an den 1- und
4-Positionen durch x bzw. Z, X für
SO2 steht und Z für Sauerstoff steht und R2 für
Wasserstoff steht, so dass die Struktur B die unten gezeigte absolute
Stereochemie aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
R
1 für
Wasserstoff steht, so dass diese Verbindungen die D-Konfiguration
haben, wie unten gezeigt:
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Bevorzugtere
Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur B, bei welchen
R1 für
Wasserstoff steht, so dass diese Verbindungen die D-Konfiguration
haben, wie oben gezeigt, und R3 für Wasserstoff
steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Noch
bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind jene der Struktur
B, bei welchen R1 für Wasserstoff steht, so dass
diese Verbindungen die D-Konfiguration haben, wie oben gezeigt,
R3 für
Wasserstoff steht, Y einen Phenylring darstellt, substituiert an
den 1- und 4-Positionen durch X bzw. Z, x für SOz steht, Z für Sauerstoff
steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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Insbesondere
bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxyacetamid;
N-Hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-acetamid-hydrochlorid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-propionamid-hydrochlorid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid;
4-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-2,2-dimethylthiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methylpropionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-guanidino-pentansäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-(4-methylbenzolsulfonyl-guanidino)-pentansäure-hydroxyamid;
3-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-succinamidsäure-cyclohexylester;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-cyclohexyl-N-hydroxy-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
3-tert-Butylsulfanyl-2-(4-but-2-inyloxy- benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N1-hydroxy-succinamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-cyclohexyl-N-hydroxy-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-4-methyl-pentansäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-4-methylsulfanyl-butyramid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-phenylpropionamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(1H-indol-3-yl)-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenyl)-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-4-methyl-pentansäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-6-(2-chlor-benzylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-hexansäure-hydroxyamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-phenyl-acetamid;
3-Benzyloxy-2-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid;
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid;
(2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid;
(2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid;
(2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(3-phenyl-propyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-[{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-morpholin-4-yl-ethyl)amino]-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid;
((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylamino)-cyclohexyl]-N-hydroxyethamid;
(2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxy-cyclohexyl)ethanamid;
(2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid;
2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid;
2-[[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}-amino)acetamid;
2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid;
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-yl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl)amino}-N-hydroxypropanamid;
1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}(methyl)amino]-N-sulfonyl}(methyl)-amino]-N-hydroxycyclohexancarboxamid;
1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)amino]N-hydroxy-cyclohexancarboxamid;
1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclohexancarboxamid;
1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclopentancarboxamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]-sulfanyl}butanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}butanamid;
Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl)ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]sulfanyl}butanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid;
3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]methylamino]-N-hydroxypropanamid;
3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxypropanamid;
2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-methylthio)-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid;
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid;
2-{(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl[(3-pyridinylmethyl)thin]-butyramid;
2-[(4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl(3-benzylsulfanyl)butyramid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{[(-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}butanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid;
tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3- (hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat;
tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl-essigsäure, Natriumsalz;
2-((4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid;
2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid;
2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenylsulfanyl]propanamid;
(2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid;
(2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid;
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid;
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid;
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid,
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat;
2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydro xy-2-{4-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-ethyl)-1-piperazincarboxylat;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl
amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
2-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat;
(2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid;
tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid;
Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
2-{4-[3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}phenyl)acetamid;
2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino]propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid;
tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat;
(2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid;
(2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid;
tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl} amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat;
tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat;
2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl})acetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-
{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-thoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}phenyl)acetamid;
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-phenylacetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid;
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)-sulfanyl]-N-hydroxypentanamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid;
Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat;
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid);
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-3-hydroxy-N-1-(4-me thoxyphenyl)-1,3-piperazindicarboxamid;
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid;
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid;
4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester;
{2-[4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoylpiperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester;
4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl]-2-piperazincarboxamid;
1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanoyl-2-piperazincarboxamid;
4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid;
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]decan-10-carboxamid;
9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid;
4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid;
4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid;
4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid;
9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1- thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid;
9-Methyl-4-{[4-(2-butinyl)oxy)phenyl)sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid;
N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl)-3-thiomorpholincarboxamid;
N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat;
4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy)phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid;
N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinylcarbamat;
(3S)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy)-5-heptinylcarbamat;
(3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl])oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]-phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid;
(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-(1S)-oxid;
(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-(1R)-oxid;
(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid;
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid;
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid;
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sul fonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
4-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat;
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2,4-pentadiinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid;
(3S)-4-({4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid;
tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat;
tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat;
7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)phenoxy]-5-heptinyl-acetat;
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
tert-Butyl{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-methylcarbamat;
tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat;
(3S,6R)-Trans-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid;
(3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid;
tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-acetat;
{(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxya mino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-essigsäure;
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid;
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid;
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]-amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid;
Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat;
(4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat;
4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidincarboxamid;
1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid;
1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid;
tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat;
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid;
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid;
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid;
(2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl} amino)-N-hydroxypentanamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
(2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
Octyl-(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
4-Methoxyphenyl(4R)-4-(([4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)-carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylamino)carbonyl]amino}pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid;
(2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid;
(2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(imino{[(4-{[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonyl]-amino}methyl)amino]-pentanamid;
(2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-guanidinopentansäure-hydroxyamid;
(2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(imino{[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}methyl)amino]pentanamid;
(3R)-3-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-(hydroxyamino)-4-oxobutansäure;
(2S)-3-(tert-Butylthio)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
(2S)-3-{[(Acetylamino)methyl]thio}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
(2S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl]}amino)-N-hydro xy-3-[(4-methylbenzyl)thio)propanamid;
(2S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)thio]propanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentandiamid;
(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentansäure;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-phenylbutanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(1H-imidazol-5-yl)propanamid;
(2R,4S)-1-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N,4-dihydroxypyrrolidin-2-carboxamid;
(2R)-6-Amino-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyhexanamid;
Benzyl-(5R)-5-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexylcarbamat;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(1-naphthyl)propanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(2-naphthyl)propanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyhexanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
(2R)-5-Amino-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(3,4-difluorphenyl)-N-hydroxypropanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(4-fluorphenyl)-N-hydroxypropanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propanamid;
(2R)-1-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxypiperidin-2-carboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N,3-dihydroxypropanamid;
(2R)-3-(Benzyloxy)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy- 3-thien-2-ylpropanamid;
(2R,3S)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N,3-dihydroxybutanamid;
(2R,3S)-3-(Benzyloxy)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}
amino)-N-hydroxybutanamid;
(4S)-3-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
(3R)-2-{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
(2R)-3-[4-(Benzyloxy)phenyl]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypropanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-phenylethanamid;
(2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]benzamid;
4-Bromo-N-[(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]benzamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(butyryl-amino)-N-hydroxypentanamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3-chlorthiophen-2-carboxamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-4-chlorbenzamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-cyclohexancarboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-2,5-dimethyl-3-furamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl]}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-carboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(3-phenylpropanoyl)amino]pentanamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]isonicotinamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hy droxyamino)-5-oxopentyl]nicotinamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-2-methoxybenzamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-4-methoxybenzamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-nitrophenyl)acetyl]amino}pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-phenylacetyl)amino]pentanamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]chinolin-3-carboxamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-3-carboxamid;
(E)-N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-3-phenylprop-2-enamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-1H-benzimidazol-5-carboxamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamid;
4-Bromo-N-[(5R)-5-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]benzamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-chlorthiophen-2-carboxamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-chlorbenzamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]cyclohexancarboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-{[2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl]amino}-N-hydroxyhexanamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2,5-dimethyl-3-furamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3,5-dimethylisoxazol-4-carboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-[(3-phenylpropanoyl)amino]hexanamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]isonicotinamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2-methoxybenzamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hy droxyamino)-6-oxohexyl]-4-methoxybenzamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-{[2-(4-nitrophenyl)acetyl]amino}hexanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-6-[(2-phenylacetyl)amino]hexanamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]chinolin-3-carboxamid;
N-[(5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]thiophen-3-carboxamid;
(E)-N-((5R)-5-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-3-phenylprop-2-enamid;
(Z)-N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]octadec-9-enamid;
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
(2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
Octyl(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
4-Methoxyphenyl-(4R)-4-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)-carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylanilino)carbonyl]amino}pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid;
(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid;
und
(2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid;
oder
ein pharmazeutisches Salz davon.
-
Heteroaryl,
wie hierin verwendet, steht für
einen 5-10 gliedrigen mono- oder bicyclischen Ring mit von 1-3 Heteroatomen,
ausgewählt
aus N, NR
14, S und O. Heteroaryl steht vorzugs-
weise für
worin K für O, S oder -NR
14 steht
und R
14 für Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl,
Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen
steht. Bevorzugte Heteroarylringe schließen Pyrrol, Furan, Thiophen,
Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazol, Pyrazol, Imidazol,
Isothiazol, Thiazol, Isoxazol, Oxazol, Indol, Isoindol, Benzofuran,
Benzothiophen, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Benzotriazol,
Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisoxazol und Benzoxazol
ein. Heteroarylgruppen können
gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
-
C
4-C
8-Cycloheteroalkyl,
wie hierin verwendet, bezeichnet einen 5- bis 9-gliedrigen, gesättigten
oder ungesättigten,
mono- oder bicyclischen
Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus N, NR
14,
S oder O. Heterocycloalkylringe der vorliegenden Erfindung werden
vorzugsweise ausgewählt
aus:
worin K für NR
14,
O oder S steht und R
14 eine Bindung, Wasserstoff,
Aryl, Heteroaryl, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen darstellt.
-
Bevorzugte
Heteroalkylringe schließen
Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, Tetrahydrofuran
oder Pyrrolidin ein.
-
Cycloheteroalkylgruppen
der vorliegenden Erfindung können
gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein.
-
Aryl,
wie hierin verwendet, bezeichnet Phenyl- oder Naphthylringe, welche
gegebenenfalls mono-, di- oder trisubstituiert sein können.
-
Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl und Perfluoralkyl schließen sowohl geradkettige, als
auch verzweigte Komponenten ein. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkylgruppen
können
nicht substituiert sein (Kohlenstoffe an Wasserstoff oder andere
Kohlenstoffe in der Kette oder dem Ring gebunden) oder können mono-
oder polysubstituiert sein. Nied.-Alkyl-Komponenten enthalten von
1 bis 6 Kohlenstoffatome.
-
Aralkyl,
wie hierin verwendet, bezeichnet eine substituierte Alkylgruppe,
-alkyl-aryl, worin Alkyl für nied.-Alkyl
und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und Aryl wie
vorher definiert ist.
-
Heteroalkyl,
wie hierin verwendet, bezeichnet eine substituierte Alkylgruppe,
Alkyl-heteroaryl, worin Alkyl für
nied.-Alkyl steht und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und Heteroaryl wie vorher definiert ist.
-
Halogen
steht für
Brom, Chlor, Fluor und Iod.
-
Geeignete
Substituenten von Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Alkyl,
Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf
Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit
2-6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl
mit 3-6 Kohlenstoffatomen, -OR8, –[[O(CH2)p]q]-OCH3, CN, -COR8, Perfluoralkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, -O-Perfluoralkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
-CONR8R9, -S(O)nR8, -S(O)nR18C(O)OR8, -S(O)nR18OR9, -S (O)nR18NR8R9, -S(O)nR18NR8R9COOR8, -S(O)nR18NR8COR9, -OPO (OR8)OR9, -PO (OR8)R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)NR8OR9, -C(O)R18NR8R9,
-COOR8, -SO3H, -NR8R9, -N[(CH2)2]2NR8, -NR8COR9, -NR8C(O)CH=CHaryl,
-NR8C(O)(CH2) nNR8R9,
-NR8C(O)CH2NHCH2aryl , NR8C(O)R18, -NR8COOR9, -SO2NR8R9, -NO2,
-N(R8)SO2R9, -NR8CONR8R9, -NR8C(=NR9)NR8R9,
-NR8C(=NR9)N(SO2R8)R9,
NR8C (=NR9)N(C=OR8)R9-tetrazol-5-yl,
-SO2NHCN, -SO2NHCONR8R9, -(OR18) NR8S (O)R9, -(OR18)NR8C(O)R9, -(OR18)NR8C(O)NR8R9, -(OR18)NR8COOR9, -(OR18) NR8R9, Phenyl, Heteroaryl
oder -C4-C8-Cycloheteroalkyl;
worin -NR8R9 eine
heterocyclische Gruppe bilden kann, wie vorher definiert, wie Pyrrolidin,
Piperidin, Morpholin, Thiomor pholin, Oxazolidin, Thiazolidin, Pyrazolidin,
Piperazin und Azetidinring; p 1 oder 2 ist, q 1 bis 3 ist und R18 für
Alkyl mit 1-20 Kohlenstoffatomen steht.
-
In
einigen bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung können
R8 und R18 mit Halogen,
C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und OH
und NO2 weiter substituiert sein.
-
Wenn
eine Komponente mehr als einen Substituenten mit der gleichen Bezeichnung
enthält
(also Phenyl, trisubstituiert mit R1), kann
jede jener Substituenten (in diesem Fall R1)
gleich oder unterschiedlich sein.
-
Pharmazeutisch
annehmbare Salze können
aus organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel
Essig-, Propion-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Fumar-,
Malein-, Malon-, Mandel-, Äpfel-,
Phthal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-,
Methansulfon-, Naphthalinsulfon-, Benzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Kampfersulfon- und ähnlichen
bekannten annehmbaren Säuren,
wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine basische Komponente enthält. Salze
können
ebenfalls aus organischen und anorganischen Basen gebildet werden,
vorzugsweise Alkalimetallsalze, zum Beispiel Natrium, Lithium oder
Kalium, wenn eine Verbindung dieser Erfindung eine saure Komponente
enthält.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und einige der Verbindungen
dieser Erfindung können
ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und somit optische
Isomere und Diastereomere hervorrufen. Während sie ohne Bezug zur Stereochemie
gezeigt wird, schließt
die vorliegende Erfindung solche optischen Isomere und Diastereomere
ein, als auch die racemischen und getrennten, enantiomerenreinen
R- und S-Stereoisomere, als auch die Gemische aus den R- und S-Stereoisomeren und
pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Es wird erkannt, dass ein
optisches Isomer, einschließlich
Diastereomer und Enantiomer oder Stereoisomer vorteilhafte Eigenschaften
gegenüber
den anderen haben kann. Somit wird es beim Offenbaren und Beanspruchen
der Erfindung, wenn ein racemisches Gemisch offenbart wird, deutlich
erwogen, dass beide optischen Isomere, einschließlich Diastereomere und Enantiomere,
oder Stereoisomere im wesentlichen frei vom anderen, ebenfalls offenbart
und beansprucht werden.
-
Von
den Verbindungen dieser Erfindung wird gezeigt, dass sie die Enzyme
MMP-1, MMP-9, MMP-13 und TNF-α umwandelndes
Enzym (TACE) hemmen und daher bei der Behandlung von Arthritis,
Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung,
abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung, Transplantatabstoßung, Insulinresistenz,
Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar sind. Insbesondere
sehen die Verbindungen der Erfindung verstärkte Grade der Hemmung der
Wirksamkeit von TACE in vitro und in zellulären Tests und/oder verstärkte Selektivität gegenüber MMP-1
vor und sind daher bei der Behandlung von durch TNF vermittelte
Krankheiten besonders brauchbar.
-
Entsprechend
sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen
der Formel B vor, wie oben definiert, welches eines der Folgenden
umfasst:
- a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
V: worin R1,
R2, R3, R4, R6, X, Y und Z
wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon, mit Hydroxylamin,
um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder
- b) Entschützen
einer Verbindung der Formel VI: worin R1,
R2, R3, R4, R5, R6,
X, Y und Z wie oben definiert sind und R30 eine
geeignete Schutzgruppe wie t-Butyl, Benzyl und Trialkylsilyl darstellt,
um eine entsprechende Verbindung der Formel B zu ergeben; oder
- c) Spalten eines Harz-getragenen Hydroxamat-Derivats, welches
die Gruppe: enthält, um eine Verbindung der
Formel B zu ergeben; oder
- d) Trennen eines Gemisches (z.B. Racemat) aus optisch aktiven
Isomeren einer Verbindung der Formel B, um ein Enantiomer oder Diastereomer
im Wesentlichen frei vom anderen Enantiomer oder Diastereomer zu
isolieren; oder
- e) Säuern
einer basischen Verbindung der Formel B mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure,
um ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu ergeben; oder
- f) Umwandeln einer Verbindung der Formel B mit einer reaktiven
Substituentengruppe oder Stelle, um eine Verbindung der Formel B
mit einer anderen Substituentengruppe oder Stelle zu ergeben.
-
Bezüglich Verfahren
a) kann die Umsetzung durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren
durchgeführt
werden, z.B. durch Umsetzung eines Säurechlorid-reaktiven Derivats
mit dem Hydroxylamin.
-
Entfernung
von Schutzgruppen, wie durch Verfahren b) veranschaulicht, kann
durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren durchgeführt werden,
um die Hydroxamsäure
vorzusehen.
-
Verfahren
c) kann wie hierin beschrieben mit Verweis auf Schema 10 durchgeführt werden,
z.B. unter Verwendung einer starken Säure wie TFA, um das Hydroxamat
von dem Harz abzuspalten.
-
Bezüglich Verfahren
d) können
Standardtrenntechniken verwendet werden, um bestimmte enantiomere
oder diastereomere Formen zu isolieren. Zum Beispiel kann ein racemisches
Gemisch durch Umsetzung mit einem einzelnen Enantiomer eines „Trennmittels" (zum Beispiel durch
diastereoisomere Salzbildung oder Bildung einer kovalenten Bindung)
in ein Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren umgewandelt
werden. Das sich ergebende Gemisch aus optisch aktiven Diastereoisomeren
kann durch Standardtechniken (z.B. Kristallisation oder Chromatographie)
getrennt werden und einzelne optisch aktive Diastereoisomere dann
behandelt werden, um das „Trennmittel" zu entfernen und
dadurch das einzelne Enantiomer der Verbindung der Erfindung freizusetzen.
Chirale Chromatographie (unter Verwendung eines chiralen Trägers, Eluenten
oder Ionen-Paarbildners) kann ebenfalls verwendet werden, um enantiomere
Gemische direkt zu trennen.
-
Die
Verbindungen der Formel B können
in der Form eines Salzes einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, z.B.
einer organischen oder anorganischen Säure, durch Behandlung mit einer
Säure wie
oben beschrieben isoliert werden.
-
Bezüglich Verfahren
e) können
Verbindungen der Formel B mit einer reaktiven Substituentengruppe oder
Stelle wie Hydroxy oder Amino auf bekannte Weise in andere Verbindungen
der Formel B umgewandelt werden, z.B. Alkohol in Ester oder Ether.
Reaktive Stellen wie ein Schwefelatom (wie in Schema 21 gezeigt) können zu
SO oder SO2 oxidiert werden. Falls notwendig,
können
reagierende Substituentengruppen während der Synthese von Verbindungen
der Formel B geschützt
und als letzter Schritt entfernt werden – siehe Schemata 26 und 27.
-
Die
Erfindung richtet sich ferner auf ein Verfahren zum Herstellen von
Verbindungen der Struktur B unter Einbeziehung von einer oder mehreren
Umsetzungen wie folgt:
- 1) Alkylieren einer
Verbindung der Formel I, oder ein Salz oder Solvat davon, in eine Verbindung der Formel
II
- 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel II oben, oder ein Salz
oder Solvat davon, mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid,
Chlorsulfonsäure,
Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder anderen Halogenierungsmitteln
wie Fluorsulfonsäure
oder Thionylbromid zu einer Verbindung der Formel III: worin J für Fluor, Brom, Chlor steht.
-
Das
sich ergebende Sulfonylchlorid, Fluorid oder Bromid kann weiter
in Triazolid, Imidazolid oder Benzothiazolid-Derivate umgewandelt
werden, wo J für
1,2,4-Triazolyl, Benzotriazolyl oder Imidazol-yl steht, durch Umsetzen
der Verbindung mit 1,2,4-Triazol, Imidazol bzw. Benzotriazol. R4, R5 und R6 sind wie oben de finiert. Die Erfindung
ist noch weiter auf ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen
der Struktur B gerichtet, welche eine oder mehrere Umsetzungen wie
folgt einbeziehen:
- 1) Alkylieren von Phenol
oder ein Salz oder Solvat davon in eine Verbindung der Formel IV:
- 2) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV oben oder ein Salz
oder Solvat davon mit Chlorsulfonsäure, um eine Verbindung der
Formel II oben herzustellen.
-
Besonders
bevorzugte Zwischenverbindungen sind Verbindungen der Formeln II
und III, mit der Maßgabe,
dass R6 nicht für Wasserstoff steht.
-
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung herkömmlicher
Techniken hergestellt, welche den Fachleuten der organischen Synthese
bekannt sind. Die beim Herstellen der Verbindungen der Erfindung
verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt, werden durch bekannte
Verfahren hergestellt oder sind im Handel erhältlich.
-
Verbindungen
der folgenden allgemeinen Strukturen (Fig. 1; V-XX) und die Verfahren,
welche verwendet werden, um sie herzustellen, sind bekannt und Verweise
werden hierin unten angeführt. Fig.
1
-
Verbindungen V-XII:
-
- a) US-Patent 5753653
- b) Kogami, Yuji; Okawa, Kenji. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60(8),
2963.
-
Verbindung XII:
-
Auvin,
S.; Cochet, O.; Kucharczyk, N.; Le Goffic, F.; Badet, B. Bioorganic
Chemistry, 1991, 19, 143.
-
Verbindungen XIII-XIV:
-
- a) Angle, S.R.; Breitenbucher, J.G.; Arnaiz,
D.O. J. Org. Chem. 1992, 57, 5947.
- b) Asher, Vikram; Becu, Christian; Anteunis, Marc J.O.; Callens,
Roland Tetrahedron Lett. 1981, 22(2), 141.
-
Verbindung XV:
-
Levin,
J.I.; DiJoseph, J.F.; Killar, L.M.; Sung, A.; Walter, T.; Sharr,
M.A.; Roth, C.E.; Skotnicki, J.S.; Albright, J.D. Bioorg. & Med. Chem. Lett.
1998, 8, 2657.
-
Verbindungen XVI:
-
US-Patent
5770624
-
Verbindungen XVII:
-
Pikul,
S.; McDow Dunham, K.L.; Almstead, N.G.; De, B.; Natchus, M.G.; Anastasio,
M. V.; McPhail, S.J.; Snider, C.E.; Taiwo, Y.O.; Rydel, T.; Dunaway,
C.M.; Gu, F.; Mieling, G.E. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568.
-
Verbindungen XVIII:
-
US-Patente
5455258, 5506242, 5552419 und 5770624 MacPherson et al., in J. Med.
Chem. 1997, 40, 2525.
-
Verbindungen XIX:
-
US-Patente
5455258 und 5552419
-
Verbindungen XX:
-
US-Patent
5804593
Tamura et al., in J. Med. Chem. 1998, 41, 640.
-
Die
Fachleute werden erkennen, dass bestimmte Umsetzungen am besten
durchgeführt
werden, wenn andere potentiell reaktive Funktionalität an dem
Molekül
maskiert oder geschützt
wird, um so unerwünschte
Nebenreaktionen zu vermeiden und/oder die Ausbeute der Umsetzung
zu erhöhen.
Diesbezüglich können die
Fachleute Schutzgruppen verwenden. Beispiele für diese Schutzgruppen-Komponenten
können
in T.W. Greene, P.G.M Wuts „Protective
Groups in Organic Synthesis",
2. Auflage, 1991, Wiley & Sons,
New York gefunden werden. Reaktive Seitenketten-Funktionalitäten an Aminosäure-Ausgangsmaterialien
werden bevorzugterweise geschützt.
Die Notwendigkeit und Wahl von Schutzgruppen für eine bestimmte Umsetzung sind
den Fachleuten bekannt und hängen
von der Art der zu schützenden
funktionalen Gruppe (Hydroxy, Amino, Carboxy usw.), der Struktur
und Stabilität
des Moleküls,
von welchem der Substituent Teil ist, und den Umsetzungsbedingungen
ab.
-
Beim
Herstellen oder Aufarbeiten von Verbindungen der Erfindung, welche
heterocyclische Ringe enthalten, werden die Fachleute erkennen,
dass Substituenten an dem Ring vor, nach oder gleichzeitig mit Konstruktion
des Rings hergestellt werden können.
Zum Zweck der Klarheit sind Substituenten an solchen Ringen aus
den Schemata hierin unten weggelassen worden.
-
Die
Fachleute werden erkennen, dass die Art und Reihenfolge der gezeigten
synthetischen Schritte zum Zwecke der Optimierung der Bildung der
Verbindungen der Erfindung variiert werden können.
-
Die
Hydroxamsäureverbindungen
der Erfindung 1 werden gemäß Schema
1 durch Umwandeln einer Carbonsäure
2 in das entsprechende Säurechlorid
oder Anhydrid oder durch Umsetzen mit einem geeigneten Peptid-Kopplungsmittel,
gefolgt von Umsetzung mit Hydroxylamin, um 1 zu ergeben, oder mit
einem geschützten
Hydroxylamin-Derivat, um 3 zu ergeben, hergestellt. Verbindungen
3, bei welchen R
30 eine t-Butyl, Benzyl, Trialkylsilyl
oder andere geeignete Maskierungsgruppe darstellt, kann dann durch
bekannte Verfahren entschützt
werden, um die Hydroxamsäure
1 vorzusehen. Schema
1:
-
Carbonsäuren
2 können wie
in Schema 2 gezeigt hergestellt werden. Aminosäurederivat
4, worin
R
40 für
Wasserstoff oder eine geeignete Carbonsäure-Schutzgruppe steht, kann
durch Umsetzen mit Verbindung
6, worin J für eine geeignete
Abgangsgruppe steht, einschließlich
aber nicht begrenzt auf Chlor, sulfonyliert oder phosphoryliert
werden. Die N-H-Verbindung
7 kann dann mit R
3J
und einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in einem polaren
aprotischen Lösungsmittel
wie Aceton, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Tetrahydrofuran (THF)
alkyliert werden, um Sulfonamid
8 vorzusehen. Verbindung
8 ist
auch durch direkte Umsetzung von
6 mit einem N-substituierten
Aminosäurederivat
5 erhältlich.
Umwandlung von
8 in die Carbonsäure wird durch Säu re, Base-Hydrolyse
oder ein anderes Verfahren durchgeführt, welches mit der Wahl der Schutzgruppe
R
40 und der Gegenwart einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung
vereinbar ist. Schema
2:
-
Verbindungen
der Formel 2 sind auch ohne Ausgehen von einem Aminosäurederivat
4 erhältlich.
Wie in Schema 2A gezeigt, wird eine Verbindung der Formel I mit
einer Verbindung der Formel II (J steht für Brom oder Chlor, n ist gleich
0 bis 3 und R" steht
für Phenyl,
substituiertes Phenyl oder Arylthio) in Gegenwart eines Säure-Radikalfängers wie
Ethyldiisopropylamin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumdiisopropylamid
in einem Lösungsmittel
wie Isopropylalkohol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid im Temperaturbereich
0° bis 100°C umgesetzt,
um eine Verbindung der Formel III, äquivalent zu Verbindung 8 zu
ergeben. Schema
2A:
-
Verbindungen
1 der Erfindung, welche ein Heteroarylsulfonamid enthalten, können wie
in Schema 2B gezeigt hergestellt werden. Das 6-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid
ist aus dem entsprechenden Aminopyridin erhältlich. Sulfonylierung der
passenden Aminosäure
mit diesem Pyridylsulfonylchlorid sieht dann das 6-Chlorpyridinsulfonamid
vor. Base-vermittelte Ersetzung des Chlor-Substituenten des 6-Chlorpyridin-Sulfonamids mit
dem gewünschten
Propargylalkohol, Amin oder Thiol mit gleichzeitiger Ester-Hydrolyse
ergibt Carbonsäure
2.
Umwandlung der Säure
in die entsprechende Hydroxamsäure,
wie in Schema 1 beschrieben, ergibt dann das Pyridylsulfonamid
1. Schema
2B.
-
Verfahren
zur Herstellung von Sulfonylierungsmitteln
6 werden in
Schema 3 gezeigt. So können
Sulfonsäuresalze
9,
wo ZR
50 eine Hydroxy, Thiol oder substituierte
Amino-Komponente darstellt, mit Acetylenen
10 alkyliert
werden, wo J für
eine Abgangsgruppe wie Halogenmesylat, Tosylat oder Triflat steht,
um
11 zu ergeben. Acetylene
10 sind im Handel
erhältliche
oder bekannte Verbindungen oder sie können durch bekannte Verfahren
durch die Fachleute synthetisiert werden. Die Sulfonsäuresalze
11 können in
das entsprechende Sulfonylchlorid oder anderes Sul fonylierungsmittel
6 durch
bekannte Verfahren umgewandelt werden, wie Umsetzung mit Oxalylchlorid
oder anderem Reagenz, welches mit Substituenten R
4,
R
5 und R
6 und dem
Acetylen kompatibel ist. Alternativ kann das Disulfid
12 durch
Umsetzung mit Verbindungen
10 in Diacetylen
13 umgewandelt
werden, gefolgt von Reduktion der Disulfid-Bindung, um die analogen
Thiole vorzusehen, welche durch bekannte Verfahren in
6 umgewandelt
werden können.
Alkylierung des Phenols, Thiophenols, Anilins oder geschützten Anilins
14 mit
10 ergibt
15,
gefolgt von Umsetzung mit Chlorsulfonsäure, um Sulfonsäuren
16 vorzusehen,
welche mit Oxalylchlorid oder ähnlichen
Reagenzien leicht in
6 umgewandelt werden. Thiophenole
17 sind
ebenfalls Vorläufer
von
6 durch Schutz des Thiols, Alkylierung von ZH, wobei
Z für O,
N oder S steht, und Entschützung
des Schwefels, gefolgt von Oxidation der Sulfonsäure
16. Schema
3:
-
Die
Phosphor-enthaltenden Analoga von
8 können unter Verwendung ähnlicher
Methodik, wie in Schema 4 gezeigt, hergestellt werden. Schema
4:
-
Die
acetylenische Seitenkette kann auch nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung
des Aminosäurederivats
angehängt
werden, wie in Schema 5 gezeigt. So können die Aminosäurederivate
4 und
5 mit
Verbindungen
20, wo ZR
50 für Hydroxy
oder geschütztes
Hydroxy, Thiol oder Amin steht, sulfonyliert und, falls notwendig,
wie in Schema 2 alkyliert werden, um
21 zu ergeben. Entfernung
der R
50-Maskierungsgruppe, um
22 zu
ergeben, und nachfolgende Alkylierung des sich ergebenden Phenols,
Thiols oder Amins mit
10, sieht
8A (
8 worin
X=POR
10) vor. In dem Fall, wo ZR
50 gleich OH, ist kein Entschützungsschritt
erforderlich, um
22 zu ergeben. Schema
5:
-
Die
propargylischen Amin-Analoga von
8 können wie in Schema 6 gezeigt
synthetisiert werden, ausgehend von den Aminosäurederivaten
4 und/oder
5.
Sulfonylierung oder Phosphorylierung mit para-Nitroarylverbindung
23,
zum Beispiel 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid, gefolgt von Alkylierung
mit R
3J (für
5) unter Verwendung
einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid in DMF sieht
24 vor.
Reduktion der Nitro-Komponente mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohlenstoff,
Zinnchlorid oder anderen bekannten Verfahren ergibt Anilin
25 und
nachfolgende Alkylierung mit
10 sieht dann
8 vor.
Anilin
25 kann vor Alkylierung mit
10 derivatisiert
(
26) und nach dem Alkylierungsschritt dann entschützt werden. Schema
6:
-
Acetylenische
Derivate
8 sind auch durch die Fluorverbindungen
28 zugänglich,
leicht hergestellt aus den Aminosäurederivaten
4 und/oder
5 durch
Umsetzung mit Fluoraryl
27, wie in Schema 7 gezeigt. Ersatz des
Fluors von
28 in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid
mit einer maskierten Hydroxy, Thiol oder Aminogruppe (HZR
70, wo R
70 für eine geeignete
Schutzgruppe steht) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie
DMF, gefolgt von Entschützung,
ergibt
29, welches dann mit
10 alkyliert werden
kann, um
8 vorzusehen. Umwandlung von
28 in
29,
wo Z für
Schwefel steht, kann auch mit Na
2S, K
2S, NaSH oder KS(C=S)OEt erreicht werden.
Disulfid, welches als Folge dieser Ersetzung, gefolgt von Oxidation
erhalten wird, kann unter Verwendung von Triphenylphosphin oder
einem ähnlichen
Reduktionsmittel zum gewünschten
Thiol reduziert werden. Das Fluor von
28 kann auch in einem
polaren aprotischen Lösungsmittel
mit dem propargylischen Derivat
30, wo Z für O, S oder
NZ steht, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid ersetzt werden,
um
8 direkt zu ergeben. Schema
7
-
Verbindung
8,
worin Z eine Methylengruppe darstellt, ist durch
31 verfügbar, wie
in Schema 8 gezeigt. Benzylische Brominierung von
31 mit
N-Bromsuccinimid in einem chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel sieht
Bromid
32 vor. Diesem folgt Ersetzung des Bromids mit dem
passenden Propinylcuprat, um Sulfonamid
8 vorzusehen. Schema
8:
-
Verfahren
für die
Festphasensynthese der Verbindungen der Erfindung werden in Schema
9 und Schema 10 gezeigt. In Schema 9 wird eine Fmoc-geschützte Aminosäure oder
jede geeignete N-geschützte Aminosäure unter
Verwendung von Peptid-Kopplungsreagenz wie 1,3-Diisopropylcarbodiimid
(DIC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in einem polaren aprotischen
Lösungsmittel
wie DMF bei Raumtemperatur an ein Harz gebunden. Ein Amin wie Piperidin
in einem inerten Lösungsmittel
wie DMF bei Raumtemperatur entfernt dann die Fmoc-Maskierungskomponente
und das sich ergebende freie Amin
33 kann mit Verbindung
6 in
Gegenwart einer tertiären
Aminbase oder Pyridin sulfonyliert werden. Die Carbonsäure
2 (R
3 = H) wird dann mit TFA oder anderer starker
Säure von
dem Harz befreit. Die sich ergebenden Carbonsäuren können wie in Schema 1 in die
entsprechenden Hydroxamsäuren
1 (R
3 = H) umgewandelt werden. Schema
9:
-
In
Schema 10 wird ein Hydroxylamin-verbundenes Harz durch Folgen bekannter
Verfahren (Rickter, L.S.; Desai, M.C. Tetrahedron Lett. 1997, 38,
321) konstruiert und eine geeignet geschützte Aminosäure wird an das Harz gebunden
und wie in Schema 9 entschützt,
um 34 zu ergeben. Sulfonylierung des freien Amins kann Alkylierung
des NH-Sulfonamids mit R
3J und einer Base
folgen, wobei J eine Abgangsgruppe wie Halogenidsulfonat oder Triflat
darstellt, oder durch ein Mitsonobu-Protokoll. Spaltung des Hydroxamats
von dem Harz wird dann unter Verwendung einer starken Säure wie
Trifluoressigsäure
erreicht, um 1 vorzusehen. Alternativ wird das NH-Sulfonamid ohne
Alkylierung von dem Harz gespalten, um die NH-Sulfonamid-hydroxamsäuren (1,
R
3 = H) zu ergeben. Schema
10:
-
In
Schema 11 kann im Handel erhältliche
Piperazin-2-carbonsäure
(35) oder ihr Ester (Demaine, D.A.; Smith, S.; Barraclough, P. Synthesis
1992, 1065; Rissi, E.; Jucker, E. Helv. Chim. Acta 1962 45, 2383)
hauptsächlich
an der N-4-Position funktionalisiert werden, wie in US-Patent 5753653
und in Synthesis 1992, 1065 und darin genannten Verweisen beschrieben,
um
36 oder
37 zu ergeben. Sulfonylierung oder
Phosphorylierung an N-1, gefolgt von den erforderlichen Manipulationen
der funktionalen Gruppe, wie in Schemata 2-8 beschrieben, sieht
Verbindungen der Struktur
2 vor, worin R
1 und
R
3 zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden
sind, einen Piperazinring bilden. Das t-Butylcarbamat von Verbindung
36 kann
nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung von N-1 entfernt werden,
gefolgt von Derivatisierung von N-4 mit einer Vielzahl an funktionalen
Gruppen. Umwandlung der Hydroxamsäuren ist wie in Schema 1 gezeigt. Schema
11:
-
Die
Herstellung von Zwischenverbindungen für die Synthese des Diazepin
oder Diazocin-Analogs von
1 wird in Schema 12 be schrieben.
Ein Esterderivat
38 wie Ethyl-1,4-dibrombutyrat, welches
zwei Abgangsgruppen, J, trägt,
kann sich mit einem geschützten
Diamin
39 wie N,N'-Dibenzylethylendiamin
in Gegenwart einer tertiären
Aminbase in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie Benzol umsetzen,
um den 7- oder 8-gliedrigen Ring
40 zu ergeben. Entschützen von
40 unter
Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium-Katalysator ergibt
das cyclische Diamin
41. Funktionalisation von
41 hauptsächlich an
N-5 sieht
42 vor. Verbindung
42 kann dann sulfonyliert
werden, gefolgt von Entfernung von R
17 falls
gewünscht,
und nachfolgender Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung von
N-5. Umwandlung in Verbindung 1 wird dann gemäß Schemata 1-8 erreicht. Alternativ
können
N-5 Alkylverbindungen durch Tragen durch das N-5 t-Butylcarbamat
durch das Hydroxamsäure-Stadium,
gefolgt von Entfernung des Carbamats und N-5 Alkylierung mit einem
Alkylhalogenid und tertiärer
Aminbase in Gegenwart der Hydroxamsäure hergestellt werden. Schema
12:
-
Piperidin,
Morpholin und Piperazinderivate von Verbindung 1 sind gemäß Schema
13 erhältlich.
Amino-keton
43, worin Q für O, S oder NR
17 steht,
wird Entfernung von Schutzgruppe R
10 unterzogen,
wobei R
10 eine Benzyl, t-Butoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl oder andere geeignete maskierende Gruppe darstellt,
gefolgt von intramolekularer reduktiver Aminierung, um das cyclische
Imin
44 zu ergeben. Imin
44 setzt sich in etherischen
Lösungsmitteln
mit einem nucleophilen R
15M um, worin M
für Lithium,
Magnesiumhalogenid oder Cerhalogenid steht, um den gesättigten
6-gliedrigen Ring
45 zu ergeben. Eine Vielzahl an Schutzgruppen
kann für Funktionalität in R
15 vor Metallisation erforderlich sein. Verbindungen
45 kann
dann gemäß Schemata
1-8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden. Schema
13:
-
Thiomorpholine,
Thiazepine und Thiazocine der Erfindung können gemäß Schema 14 konstruiert werden.
Ein Ester
46 wie 1,3-Dibrompropionat,
welcher zwei Abgangsgruppen J enthält, kann sich mit einem Amino-thiol
umsetzen, um Thiazepin
47 vorzusehen, welches dann gemäß Schemata
1-8 in Verbindungen der Struktur
1 umgewandelt werden kann.
Alternativ kann Cystein oder Homocysteinderivat
48 in der
Aminosäure oder
Amino-ester-Form mit Alkylhalogeniden wie 2-Bromethanol oder 3-Brom-1-propanol
alkyliert werden, um Alkohol
49 (R=OH) nach Sulfonylierung
oder Phosphorylierung der freien Aminogruppe zu ergeben. Die Komponente
R
90 von Verbindung
49 ist mit den
in Schemata 2-8 offenbarten Verfahren für nachfolgende Umwandlung in
Verbindungen 1 der Erfindung vereinbar und schließt Nitro,
Fluor, Methoxy, Hydroxy und -ZCR
4R
5CCR
6 ein, worin
Z für O,
NR
17 oder S steht. Alkohol-sulfonamid
49 kann
unter Verwendung von Mitsonobu Standardbedingungen ringgeschlossen
werden, um Thiomorpholin oder Thiazepin
50 zu ergeben,
welches gemäß Schemata
1-8 in Verbindungen der Struktur
1 umgewandelt werden kann.
Die acylische Zwischenverbindung
49 kann auch durch Esterhydrolyse
und Hydroxamat-Bildung mit oder ohne vorherige Alkylierung des Sulfonamid-Stickstoffs
zu den gewünschten
Hydroxamsäuren
49A und
49B vorwärts getragen
werden. Die R-Komponente von Verbindung
49 kann vor Umwandlung
in
49B manipuliert werden. Zum Beispiel wenn R für eine Hydroxylgruppe
steht, ergibt Umwandlung der -OH Gruppe in eine Abgangsgruppe, gefolgt
von Ersatz mit Aminen und nachfolgender Esterhydrolyse und Hydroxamat-Bildung
Verbindungen
49B, wo R für ein sekundäres Amin
steht. Schema
14:
-
Diazepine
oder Diazopine können
gemäß Schema
15 wie in Bioorg. & Med.
Chem. Lett. 1998, 8, 2657 konstruiert und gemäß Schemata 1-8 modifiziert
werden, um Diazepine der Struktur 1 vorzusehen. Schema
15:
-
Morpholine,
Oxazepine und Oxazocine der Erfindung werden wie in Schema 16 gezeigt
hergestellt. Ein Serinderivat
51a (x = 1) wird sulfonyliert
oder phosphoryliert, um
51b zu ergeben, und dann in das
Aziridin
51c umgewandelt. Nucleophile Ringöffnung des
Aziridins mit einer bifunktionalen Alkoholart wie 2-Bromethanol,
1,3-Propandiol oder 3-Chlor-1-propanol sieht dann
52 (n
= 0,1) vor, welches durch intramolekulare Alkylierung oder Mitsonobu-Umsetzung
ringgeschlossen wird, um
53 zu bilden. Verbindung
53 kann
gemäß Schemata
1-8 in Verbindungen der Struktur 1 umgewandelt werden. Das Homoserinderivat
51a (x
= 2) kann ebenfalls sulfonyliert werden, um
51b zu ergeben,
gefolgt von O-Alkylierung,
um
52 zu ergeben, mit Schutz des Sulfonamid-NH, wie erforderlich,
und nachfolgendem Ringschluss wie vorher, um
53 zu ergeben.
Alternativ kann das Homoserinderivat
51b N-alkyliert werden,
um
51d vorzusehen, gefolgt von intramolekularer Veretherung, um
53 zu
ergeben. Schema
16:
-
Die
Methodik zum Herstellen zusätzlicher
heterocyclischer Verbindungen der Erfindung wird in Schemata 17
und 18 gezeigt. Asparaginsäurederivate
können
durch direkte Sulfonylierung oder Phosphorylierung von Asparaginsäure zugänglich gemacht
werden, um
54 zu ergeben, gefolgt von Manipulation funktionaler Gruppen,
wie in Schema 17 gezeigt. Alternativ sieht Kondensation von Isonitril
55 mit
alpha-Halogenester
56 den Diester vor, welcher mit gleichzeitiger
Umwandlung des Isonitrils in das Amin
58 selektiv entschützt wird. Sulfonylierung
oder Phosphorylierung von
58 sieht dann
54 vor.
Peptid-Kopplung eines primären
Amins und Verbindung
54 ergibt Carboxamid
59,
welches unter Verwendung von 1,3,5-Trioxan cyclisiert werden kann,
um Heterocyclus
60 zu ergeben. Sieben und acht-gliedrige
Ring-Analoga von
60 können
durch Koppeln des passenden sekundären Amins, wobei einer der
Amin-Substituenten einen Alkohol oder Abgangsgruppe trägt, an Carbonsäure
54 hergestellt
werden. Intramolekulare Alkylierung oder Mitsonobu-Umsetzung sieht
dann die cyclische Struktur vor. Verbindung
60 kann gemäß Schemata
1-8 in Verbindungen der Struktur
1 umgewandelt werden. Schema
17:
-
In
Schema 18 wird die Konstruktion von Verbindungen der Erfindung beschrieben,
welche heterocyclische Ringe mit einer 1,3-Orientierung des Sulfonamid oder Phosphinsäureamid-Stickstoffs
und ein Heteroatom enthalten. Verbindung 61, wie ein Diamin,
ein Aminoalkohol oder ein Amino-thiol wird sulfonyliert oder- phosphoryliert,
um 62 zu ergeben. Zugabe einer Pyruvat oder Glyoxylatgruppe
unter Standardbedingungen bildet dann den Heterocyclus 63.
Verbindung 63 kann in Verbindungen der Struktur 1 gemäß Schemata
1-8 umgewandelt werden.
-
-
Verbindung
1 der
Erfindung, abgeleitet von der Aminosäure D-4-Hydroxyphenylglycin, kann wie in Schema
19 gezeigt hergestellt werden. Veresterung der Aminosäure, gefolgt
von Schutz des Amins als t-Butyl oder Fluorenylmethylcarbamat, ergibt
Verbindung 64. Alkylierung des Phenols durch Mitsunobu-Umsetzung mit
dem gewünschten
Alkohol ergibt
65. Abspaltung des t-Butyl oder Fluorenylcarbamats
unter Verwendung von HCl oder einem sekundären Amin sieht dann Amino-ester
66 vor.
Verbindung
66 kann dann sulfonyliert werden, um NH-Sulfonamid
67 zu
ergeben. An diesem Punkt kann das NH-Sulfonamid alkyliert werden
oder die Aminosäure-Seitenkette
kann manipuliert werden. Hydrolyse des Esters und nachfolgende Umwandlung in
die Hydroxamsäure
sieht dann Verbindung
1 vor. Schema
19
-
Die
N-Alkylsulfonamide, abgeleitet von der Aminosäure D-4-Hydroxyphenylglycin, können wie
in Schema 20 gezeigt durch Sulfonylierung des Esters von D-4-Hydroxyphenylglycin
hergestellt werden, um
68 zu ergeben. R
8 ist
wie vorher definiert oder ist eine den Fachleuten bekannte Schutzgruppe.
Schutz des Phenols mit einem Trialkylsilyl oder einer anderen geeigneten
Schutzgruppe, gefolgt von N-Alkylierung mit einem Alkylhalogenid
in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat sieht
69 vor.
Entfernung der Silyl-Schutzgruppe und Funktionalisierung des un maskierten
Phenols durch Mitsunobu oder Base-katalysierte Alkylierung sieht
dann
70 vor. Umwandlung des Esters in die gewünschte Hydroxamsäure ergibt
dann Verbindungen 1 der Erfindung. Schema
20:
-
Verbindungen
der Erfindung, worin R
1 und R
3 zusammen
einen Thiomorpholinring bilden, können gemäß Schema 2 hergestellt werden,
wobei der Thiomorpholinring vor Sulfonylierung des Amins konstruiert
wird, oder gemäß Schema
14. Der Thiomorpholinring kann nach Sulfonylierung manipuliert werden,
wie in Schema 21 gezeigt (gezeigt für das von D-Penicillamin abgeleitete
Thiomorpholin). So ergibt Sulfonylierung des Thiomorpholin
71,
72.
Oxidation des Thioethers mit m-Chlorbenzoesäure oder anderem geeigneten
Oxidationsmittel ergibt ein Gemisch aus diastereomeren Sulfoxiden
73.
Pummerer-Umlagerung der Sulfoxide in Essigsäureanhydrid mit nachfolgender
Eliminierung des sich ergebenden Acetats ergibt
74. Esterhydrolyse
von
74, gefolgt von Hydroxamatbildung, ergibt dann
75.
Alternativ kann
72 in die entsprechende Hydroxamsäure
76 umgewandelt
werden, welche mit m-Chlorperbenzoesäure oder
Peressigsäure
zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden kann. Schema
21:
-
Spiro-kondensierte
Thiomorpholine sind wie in Schema 22 gezeigt erhältlich. Umsetzung eines cyclischen
Ketons
78 (X = 5, SO, SO
2, NR)
mit Isocyanat
55 (Schema 17) in Gegenwart einer Base wie
Natriumhydrid ergibt Formamid
79 nach Säure-Aufbereitung. Verwendung
eines acyclischen Ketons in dieser Umsetzung sieht einen Weg zu
anderen geminal disubstituierten 2-substituierten Thiomorpholinen
vor. Michael-Addition von 2-Mercaptoethanol zu
79 sieht
Alkohol
80 vor. Hydrolyse des Formamids ergibt dann Aminoester
81. Sulfonylierung
von
81 ergibt Hydroxysulfonamid
82, welches unter
Mitsunobu-Bedingungen zum Thiomorpholin cyclisiert werden kann,
um
83 vorzusehen. Esterhydrolyse und Hydroxamatbildung
ergibt dann
84. Schema
22:
-
Die
Herstellung von 6-substituierten Thiomorpholinen der Erfindung wird
ausgehend von D-Penicillaminderivaten in Schemata 23-26 gezeigt.
So wird in Schema 23 D-Penicillamindisulfid oder anderes S-geschütztes Penicillamin
verestert und sulfonyliert, um
85 zu ergeben. Alkylierung
des Sulfonamids mit einem allylischen Bromid ergibt
86.
Entschützung
des Thiols unter Verwendung von Tributylphosphin im Fall von Disulfid
ergibt das Thiol-olefin
87, welches in Gegenwart von Benzoylperoxid
oder anderem Radikal-Initiator cyclisiert werden kann, um ein Gemisch
aus 6-Methyl-thiomorpholinen
88 zu ergeben. Basehydrolyse,
gefolgt von Hydroxamatbildung, ergibt das cis-6-Alkyl-thiomorpholin
89. Schema
23:
-
Im
Fall wenn R von Verbindung
86 einen t-Butylester darstellt,
findet Ester-Entschützung
des Thiols mit gleichzeitiger Cyclisierung durch eine intramolekulare
Michael-Addition statt, um
88 als Hauptdiastereomer (~10:1)
mit dem b-Substituenten cis zum 3-Substituenten zu ergeben. Wie
in Schema 24 gezeigt, sieht Lithium-Iodester-Abspaltung von
88 ein
Gemisch aus Mono- und Disäuren
90 und
91 vor.
Die Disäure
91 kann
direkt in die Dihydroxamsäure
92 umgewandelt
werden. Monosäure
90 kann
in die O-Benzyl
geschützte
Hydroxamsäure
93 umgewandelt
werden. Entschützen
des t-Butylesters mit TFA oder HCl ergibt dann Säure
94. Derivatisierung
der Säure
mit Aminen unter Verwendung von Standard-Peptid-Kopplungs-Reagenzien
(EDC, HOBT usw.), um Amide
95 zu bilden, gefolgt von Entschützung der
Benzyl-Schutzgruppe mit Bortris(trifluoracetat) und TFA sieht Verbindungen
96 vor.
Alternativ kann der t-Butylester von Verbindung
88 selektiv
mit TFA oder HCl abgespalten werden, um eine Monosäure zu ergeben.
Diese Säure
kann in eine Vielfalt von Amiden umgewandelt werden, gefolgt von
Abspaltung des C-3 Esters und seiner Umwandlung in die entsprechende Hydroxamsäure, Verbindung
96. Schema
24:
-
In
Schema 25 wird Verbindung
87 (R = H) in Gegenwart von Brom
cyclisiert, um
97 als ein Gemisch aus Diastereomeren zu
ergeben. Das Brom von
97 kann mit einer Vielfalt an Nucleophilen
ersetzt werden, um
98 zu ergeben, gefolgt von Esterhydrolyse
und Hydroxamatbildung, um Derivate der Struktur
99 zu ergeben. Für das spezielle
Beispiel, wo
97 mit Natriumazid in DMF umgesetzt wird,
um ein Gemisch aus Aziden
98 (X = Ns) zu ergeben, können die
Azide reduziert und carbamoyliert werden, um ein trennbares Gemisch
aus t-Butyl-carbamaten
100a und
100b zu ergeben.
Ester-Abspaltung
mit Lithiumiodid in Ethylacetat, gefolgt von Hydroxamatbildung,
ergibt entweder Diastereomer
101a oder
101b (R
= BOC). Entfernung der BOC-Schutzgruppe im Hydroxamat-Stadium sieht
entweder Amin
101a oder
101b (R = H) vor. Alternativ
kann die BOC-Schutzgruppe von
100 entfernt werden und das
sich ergebende Amin vor Hydroxamat-Bildung acyliert, alkyliert oder sulfonyliert
werden. Auf diese Weise können
Verbindungen
101, welche eine Vielfalt an funktionalen
Gruppen an R tragen, erhalten werden. Schema
25:
-
In
Schema 26 wird eine alternative Herstellung von BOC-Carbamat
100a gezeigt.
So sieht selektive Abspaltung des t-Butylesters von Verbindung
88 mit
TFA oder HCl die Säure
102 vor.
Curtius-Umlagerung dieser Säure
unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid-triethylamin und t-Butanol
ergibt BOC-Carbamat
100a als einzelnes Diastereomer. Abspaltung
des C-3-Esters von
100a mit Lithiumiodid (für R
40 = Me), gefolgt von Umwandlung der sich
ergebenden Säure
in die O-Benzyl geschützte
Hydroxamsäure
unter Verwendung von O-Benzylhydroxylamin und BOP-Cl ergibt
103.
Entschützen
des t-Butylcarbamats von
103 sieht primäres Amin
104 vor,
welches durch Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung derivatisiert
werden kann, gefolgt von Entfernung der Hydroxamat-Schutzgruppe,
um Analoga von Struktur
105 vorzusehen. Schema
26:
-
Verbindungen
der Erfindung können
auch durch Modifizieren von Substituenten an der acetylenischen Seitenkette
bei jedem Stadium nach Sulfonylierung oder Phosphorylierung des
ausgehenden Aminosäurederivats 4 oder 5 hergestellt
werden. Funktionale Gruppen wie Halogen, Hydroxy, Amino, Aldehyd,
Ester, Keton usw. können
durch Standardverfahren manipuliert werden, um die durch R1, R2, R3 und
R6 definierten Komponenten der Verbindungen 1 zu
bilden. Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt,
dass sie erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten
an anderen Teilen des Moleküls
abhängt.
Schutzgruppen und/oder Veränderungen
in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können erforderlich
sein.
-
Schema
27 beschreibt einige der Wege, die verwendet werden können, um
Substituenten an die acetylenischen Seitenketten anzuhängen. So
sind selektiv geschützte
Propargylalkohole
108 aus den bekannten endständigen Alkynen
106 durch
Reduktion mit Dihydropyran oder anderen geeigneten Alkohol-Schutzgruppen
erhältlich,
um
107 zu ergeben. Metallisation von
107 mit n-Butyllithium
und nachfolgend Löschen
des Anions mit Paraformaldehyd ergibt dann
108. Der phenolische
Kopplungspartner für
Alkohole
108 wird durch Silylieren von 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid
in situ mit Bis(trimethylsilyl)acetamid und dann Zugeben des Thiomorpholins
und einer tertiären
Aminbase hergestellt. Das sich ergebende Sulfonamid wird in Methanol
desilyliert, um
110 zu ergeben. Alkylierung von
110 mit
108 unter
Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen sieht Propargylether
111 vor.
Entfernung der THP-Schutzgruppe von
111 mit Pyridinium
para-Toluolsulfonat in Methanol ergibt den entsprechenden Alkohol,
der durch Sulfonylierung oder Umsetzung mit Kohlentetrabromid und
Triphenylphosphin in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird. Ersetzen
der Abgangsgruppe mit Natriumazid, gefolgt von Reduktion und Acylierung,
Hydrolyse des C-3 Esters und Hydroxamat-Bildung ergibt
113.
Alternativ kann
111 direkt in die Carbonsäure hydrolysiert
und in Hydroxamsäure
114 umgewandelt
werden. Entfernung der THP-Schutzgruppe
in diesem Stadium ergibt dann Alkohol
115. Der Alkohol
115,
wo n gleich 1 ist, kann durch Alkylieren von
110 direkt
mit 2-Butin-1,4-diol unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen hergestellt
werden, um
116 vorzusehen. Verbindung
116 kann
dann auf gleiche Weise wie für
Alkohol
112 in
113 umgewandelt werden, wo n gleich
1 ist. Verbindung
116 kann durch Acetylierung von
116 in
Hydroxamsäure
115 umgewandelt
werden, gefolgt von selektiver Hydrolyse des C-3 Esters, Hydroxamat-Bildung
und Abspaltung des Acetats mit einer wässerigen Base wie Ammoniumhydroxid.
Auf ähnliche
Weise können
Esterderivate von Alkoholen
115 und Amid, Sulfonamid und
Harnstoffderivate von
113 hergestellt werden. Schema
27:
-
Zusätzliche
Verfahren, welche für
die Derivatisierung von Verbindungen der Struktur
116A (äquivalent zu
Verbindung
8, worin R
6 für Wasserstoff
steht) verfügbar
sind, werden in Schema 28 gezeigt. Metallisation des endständigen Acetylens
116A,
gefolgt von Zugabe eines Aldehyds oder Alkylhalogenids, Sulfonats
oder Triflats, sieht Derivate
117 und
118 vor.
Umsetzung von
116A mit Formaldehyd und einem Amin sieht
das Mannich-Additionsprodukt
119 vor. Cyanogenbromid-Zugabe
zu
119 ergibt das Propargylbromid
120, welches
mit einer Vielfalt an Nucleophilen ersetzt werden kann, um zum Beispiel
Ether, Thioether und Amine
121 zu ergeben. Palladium-katalysierte
Kopplungsumsetzungen von
116A sehen die Aryl oder Heteroaryl-acetylene
122 vor.
Es wird durch die Fachleute der organischen Synthese erkannt, dass
die erfolgreiche Verwendung dieser Verfahren von der Kompatibilität von Substituenten
an anderen Teilen des Moleküls
abhängt.
Schutzgruppen und/oder Veränderungen
in der Reihenfolge der hierin beschriebenen Schritte können erforderlich
sein. Die Variablen werden vorhergehend beschrieben. R
6,
R
7 und R
8 sind wie
vorher definiert und können
auch geeignete, den Fachleuten bekannte Schutzgruppen einschließen. Schema
28:
-
Die
folgenden speziellen Beispiele veranschaulichen die Herstellung
von repräsentativen
Verbindungen dieser Erfindung. Die Ausgangsmaterialien, Zwischenverbindungen
und Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder können leicht
den Standardverfahren der Literatur folgend durch einen Fachmann
der organischen Synthese hergestellt werden.
-
Beispiel 1
-
4-But-2-inyloxy-benzolsulfonsäure-natriumsalz
-
Zu
einer Lösung
aus 52,35 g (0,225 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonat-natriumsalz in 1
l Isopropanol und 225 ml einer 1,0 N Lösung aus Natriumhydroxid wurden
59,96 g (0,45 mol) 1-Brom-2-butin
zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde auf 70° für 15 Std.
erhitzt und dann wurde das Isopropanol durch Abdampfen in vacuo
entfernt. Der sich ergebende weiße Niederschlag wurde durch
Filtration gesammelt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und in
vacuo getrocknet, um 56,0 g (100) des Butinylethers als weißen Feststoff
zu ergeben.
-
Beispiel 2
-
4-But-2-inyloxy-benzolsulfoayl-chlorid
-
Zu
einer 0° Lösung aus
43,8 ml (0,087 mol) 2M Oxalylchlorid/Dichlorethanlösung in
29 ml Dichlormethan wurden tropfenweise 6,77 ml (0,087 mol) DMF
zugegeben, gefolgt von 7,24 g (0,029 mol) des Produkts von Beispiel
1. Das Umsetzungsgemisch wurde für
10 Minuten bei 0° gerührt, durfte
sich dann auf Raumtemperatur erwärmen
und wurde für
2 Tage gerührt.
Die Umsetzung wurde dann in Eis gegossen und mit 150 ml Hexanen
extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 6,23 g (88%) des Sulfonylchlorids
als gelben Feststoff vorzusehen; Fp. 63-65°C. EI Mass. Spek.: 243,9 (M+).
-
Beispiel 3
-
But-2-inyloxy-benzol
-
Zu
einer Lösung
aus 6,14 g (0,023 mol) Triphenylphosphin, gelöst in 100 ml Benzol und 40
ml THF, wurden 1,75 ml (0,023 mol) 2-Butyn-1-ol zugegeben. Nach
fünf Minuten
wurden 2,00 (0,023 mol) Phenol, gelöst in 10 ml THF zu der Umsetzung
zugegeben, gefolgt von 3,69 ml (0,023 mol) Diethyl-azodicarboxylat.
Das sich ergebende Umsetzungsgemisch wurde für 18 Std. bei Raumtemperatur
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um 2,18
g (70%) des Butinylethers als klare Flüssigkeit vorzusehen. EI Mass.
Spek.: 146,0 MH+.
-
Beispiel 4
-
4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl-chlorid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,146 g (1,0 mmol) des Produkts von Beispiel 3 in 0,3 ml Dichlormethan
in einem Aceton/Eisbad unter N2 wurde tropfenweise
eine Lösung
aus 0,073 ml (1,1 mmol) Chlorsulfonsäure in 0,3 ml Dichlormethan
zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad
entfernt und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std.
gerührt.
Zu der Umsetzung wurden dann tropfenweise 0,113 ml (1,3 mmol) Oxalylchlorid
zugegeben, gefolgt von 0,015 ml DMF. Die Umsetzung wurde für 2 Std.
auf Rückfluss
erhitzt und dann mit Hexan verdünnt
und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlö sung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und in vacuo konzentriert, um 0,130 mg (53%) des gewünschten
Produkts als hellbraunen Feststoff vorzusehen.
-
Beispiel 5
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2-((4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
aus 1,00 g (2,915 mmol) N-[(4-Methoxyphenyl)-sulfonyl]-D-valin-tert-butylester (J. Med.
Chem. 1997, 40, 2525) in 10 ml DMF wurden 0,128 g (3,207 mmol) 60%
Natriumhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden
0,45 ml (7,289 mmol) Iodmethan zugegeben und die Umsetzung wurde
für 15
Std. gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die
organische Schicht wurde über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:10), um 0,993 g (95%) des N-Methylsulfonamids als farbloses Öl vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek.: 357,9 (M+H)+.
-
Beispiel 6
-
(2R)-2-((4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
-
Zu
einer 0° Lösung aus
0,707 g (1,980 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 50 ml Dichlormethan
wurden 9,4 ml (9,395 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan
zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei 0° für 0,5 Std.
gerührt
und dann auf Raumtemperatur erwärmt
und für
zusätzliche
4 Std. gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann in eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen
und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 5%
HCl-Lösung
gesäuert
und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,271
g (48%) der Phenol-carbonsäure
als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 287,9 (M+H)+.
-
Beispiel 7
-
(2R)-2-((4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,240 g (0,836 mmol) des Produkts von Beispiel 6 in 5,0 ml DMF
wurden 0,211 g (2,509 mmol) Natriumbi carbonat zugegeben, gefolgt
von 0,104 ml (1,672 mmol) Iodmethan. Das sich ergebende Gemisch
wurde bei Raumtemperatur für
4 Std. gerührt
und dann mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert, um 0,210 g (83%) des Methylesters als farbloses Öl vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek.: 300,3 (M-H)–.
-
Beispiel 8
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,187 g (0,714 mmol) Triphenylphosphin in 3 ml Benzol wurden
0,053 ml (0,714 mmol) reines 2-Butin-1-ol zugegeben, gefolgt von
einer Lösung
aus 0,172 g (0,571 mmol) des Produkts von Beispiel 7, gelöst in 1,0
ml THF. Zu dem sich ergebenden Umsetzungsgemisch wurden 0,112 ml
(0,714 mmol) Diethyl-azodicarboxylat zugegeben und die Umsetzung
wurde für
15 Std. bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um
0,159 g (79%) des Butinylether-methylesters vorzusehen.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,159 g (0,450 mmol) des Butinylethermethylesters, gelöst in 6,0
ml Methanol/THF (1:1), wurden 0,5 ml einer 5,0N Lösung aus
Natriumhydroxid zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei
Raumtemperatur über
Nacht gerührt
und dann mit 10% HCl-Lösung
gesäuert
und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert, um 0,138 g (90%) der Carbonsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray
Mass. Spek.: 338,0 (M-H)–.
-
Beispiel 9
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2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Zu
einer 0° Lösung aus
0,48 ml (0,965 mmol) einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit
4,1 ml Dichlormethan, werden 0,075 ml (0,965 mmol) DMF zugegeben
und die Umsetzung wird für
15 Minuten bei 0°C
gerührt.
Eine Lösung
aus 0,109 g (0,322 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 8,
gelöst
in 1 ml DMF, wird zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende
Gemisch wird für
1 Std. bei Raumtemperatur gerührt
und dann in ein 0° Gemisch
aus 1,0 ml Wasser, 4 ml THF und 1,0 ml einer 50% wässerigen
Lösung
aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen
und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wird mit Ethylacetat verdünnt,
mit 5% HCl-Lösung,
Wasser und gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,102 g (89%) der Hydroxamsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 354,9 (M+H)+.
-
Beispiel 10
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2-[(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 6,00 g (0,051 mol) D,L-Valin in 380 ml THF/Wasser (1:1) wurden
10,9 ml (0,077 mol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 9,94 g (0,051
mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid, und das sich ergebende Gemisch
wurde für
15 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Das THF wurde dann in vacuo entfernt und die sich ergebende Lösung wurde
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit 10% HCl-Lösung
und Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert, um 4,8 g des Sulfonamids als weißen Feststoff vorzusehen.
-
Zu
einer Lösung
aus 4,8 g (0,017 mol) des Sulfonamids in 30 ml DMF wurden 14,5 g
(0,105 mol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 4,35 ml (0,070
mol) Iodmethan. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 5 Std.
gerührt
und dann mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:10), um 2,8 g (53%) des Methylesters als farbloses Öl vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek.: 303,9 (M+H)+.
-
Beispiel 11
-
2-[(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
-
Zu
einer Lösung
aus 2,7 g (8,910 mmol) des Produkts von Beispiel 10 in 90 ml THF/Methanol
(1:1) wurden 45 ml einer 1,0 N Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Umsetzung
wurde bei Raumtemperatur für
24 Std. gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit 10% HCl-Lösung gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrock net,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 2,5 g (97%) der Carbonsäure als
weißen
wachsigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 287,9
(M-H)-.
-
Beispiel 12
-
2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
-
Zu
einer Lösung
aus 3,17 ml (0,042 mol) 2-Butin-1-ol in 60 ml DMF bei Raumtemperatur
wurden 1,70 g (0,040 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich
ergebende Gemisch wurde für
0,5 Std. gerührt
und dann wurde eine Lösung
aus 2,45 g (8,478 mmol) des Produkts von Beispiel 11, gelöst in 20
ml DMF, zu der Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde
dann für
24 Std. auf Rückfluss
erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt
und dann mit 10% HCl-Lösung
auf pH 2 gesäuert.
Nach Rühren
für 1 Std.
wurde das sich ergebende Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:2), um 1,67 g (581 des gewünschten
Carbonsäureprodukts
als weißen
Feststoff, identisch mit dem Produkt von Beispiel 8 vorzusehen.
-
Beispiel 13
-
(4-Fluor-benzolsulfonylamino)-essigsäure-ethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 4,00 g (0,029 mol) Glycin-ethylester-hydrochlorid in 40 ml Chloroform
und 7,0 ml Pyridin wurden 5,58 g (0,029 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid
zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std.
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen
und die organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende weiße Feststoff
wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen und in vacuo getrocknet, um
4,72 g (63%) des Sulfonamids als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray
Mass. Spek.: 261,8 (M+H)+.
-
Beispiel 14
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[(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-ethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 3,00 g (0,011 mol) des Produkts von Beispiel 13 in 30 ml DMF
wurden 4,76 g (0,034 mol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von
1,43 ml (0,023 mol) Iodmethan. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 5 Std.
gerührt
und dann mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten orga nischen Substanzen
wurden mit Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3), um 3,0 g (95%) des N-Methyl-Sulfonamids als farbloses Öl vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek.: 275,9 (M+H)+.
-
Beispiel 15
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((4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 sahen 3,0 g (0,011 mol) des Produkts von Beispiel
14 2,32 g (86%) der Carbonsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 245,9 (M-H)–.
-
Beispiel 16
-
[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 12 sahen 0,350 g (1,417 mmol) des Produkts von Beispiel
15 0,164 g (39%) der Butinylether-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray
Mass. Spek.: 297,9 (M+H)+.
-
Beispiel 17
-
2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,139 g (0,468 mmol) des Produkts von Beispiel
16 0,118 g (81%) der Hydroxamsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 312,9 (M+H)+.
-
Beispiel 18
-
2-((4-Methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methyl-buttersäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,250 g (0,700 mmol) des Produkts von Beispiel 5 in 1,0 ml Dichlormethan
wurden 0,5 ml Trifluoressigsäure
zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Ethylacetat/Hexanen
(1:3) bis (1:1), um 0,211 g (100) der Carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen.
-
Elektrospray
Mass. Spek.: 300,0 (M-H)–.
-
Beispiel 19
-
N-Hydroxy-2-[(4-methoxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-3-methylbutyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,179 g (0,595 mmol) des Produkts von Beispiel
18 0,156 g (83%) der Hydroxamsäure
als farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 316,9 (M+H)+.
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Beispiel 20
-
(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure-ethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 1,00 g (7,163 mmol) Glycin-ethylester in 10 ml Chloroform und
2,0 ml Pyridin wurden 1,75 g (7,163 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std.
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und die organischen Substanzen
wurden mit 5% HCl-Lösung
und Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der sich ergebende braune Feststoff wurde mit Ether
gewaschen, um 0,96 g (43%) des Sulfonamids als weißen Feststoff
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 311,8 (M+H)+.
-
Beispiel 21
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[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-essigsäure-ethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,300 g (0,965 mmol) des Produkts von Beispiel 20 in 5,0 ml
DMF wurden 0,419 g (3,038 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt
von 0,166 g (1,013 mmol) 3-Picolylchlorid-hydrochlorid. Das sich
ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und
dann mit Ether und Wasser verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um einen blassgelben Feststoff
zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen
und in vacuo getrocknet, um 0,334 g (86%) des N-Picolyl-sulfonamids
als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
402,9 (M+H)+.
-
Beispiel 22
-
[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]essigsäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,282 g (0,701 mmol) des Produkts von Beispiel 21 in 7,0 ml
THF/Methanol (1:1) wurden 3,5 ml einer 1,0 N Lösung aus Natriumhydroxid zugegeben
und die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Umsetzung wurde dann mit 5% HCl-Lösung neutralisiert und mit
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,216 g (82%) der Carbonsäure als
blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 375,0
(M+H)+.
-
Beispiel 23
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N- hydroxy-acetamid-hydrochlorid
-
Zu
einer 0° Lösung aus
0,71 ml (1,412 mmol) einer 2,0M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit
6,2 ml Dichlormethan, werden 0,109 ml (1,412 mmol) DMF zugegeben
und die Umsetzung wird für
15 Minuten bei 0° gerührt. Eine
Lösung
aus 0,176 g (0,471 mmol) des Carbonsäureprodukts von Beispiel 22,
gelöst
in 1 ml DMF, wurde zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende
Gemisch wird für
1 Std. bei Raumtemperatur gerührt
und dann in ein 0° Gemisch
aus 1,4 ml Wasser, 7,0 ml THF und 1,4 ml einer 50% wässerigen
Lösung
aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen
und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wird mit Ethylacetat verdünnt,
mit Wasser und gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,123 g (67%) der Hydroxamsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,119 g (0,306 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 5,0 ml Dichlormethan und
5,0 ml Methanol wurden 0,61 ml (0,61 mmol) einer 1,0 M Lösung aus
HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std.
bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in 1,0 ml Dichlormethan
gelöst
und 10 ml Ether wurden zugegeben. Der sich ergebende Niederschlag
wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo getrocknet, um
0,096 g (74%) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als
braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 389,9 (M+H)+.
-
Beispiel 24
-
(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,30 g (0,965 mmol) des Produkts von Beispiel 20 in 10 ml THF/Methanol
(1:1) wurden 4,8 ml einer 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Umsetzung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 10% HCl-Lösung
auf pH 2 gesäuert.
Das sich ergebende Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert und
die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,238 g (83%) des Sulfonamids
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 281,9(M-H)–.
-
Beispiel 25
-
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-acetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,150 g (0,505 mmol) des Produkts von Beispiel 24, gelöst in 2,7
ml DMF, wurden 0,082 g (0,606 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
(HOBT), gefolgt von 0,129 g (0,672 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
(EDC) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 1 Std.
gerührt
und dann wurden 0,15 ml einer 50% wässerigen Hydroxylaminlösung zugegeben.
Die Umsetzung wurde dann über
Nacht gerührt
und dann mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert, um 0,086 g (54%) der Hydroxamsäure als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray
Mass. Spek.: 298,9 (M+H)+.
-
Beispiel 26
-
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,500 g (4,255 mmol) D,L-Valin in 40 ml THF/Wasser (1:1) wurden
5,0 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von 1,144 g (4,681 mmol)
4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid, und die Umsetzung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und
die organische Schicht wurde mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der feste Rückstand
wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen, um 0,383 g (28%) des Sulfonamids
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 323,9 (M-H)–.
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Beispiel 27
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2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sehen 0,189 g (0,583 mmol) des Produkts von Beispiel
26 0,110 g (56%) der gewünschten
Hydroxamsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 341,0 (M+H)+.
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Beispiel 28
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2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-ethylester
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 20, setzten sich 1,00 g (6,51 mmol) D,L-Alanin-ethylester-hydrochlorid
mit 1,75 g (7,16 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid um,
um 1,22 g (58%) des Sulfonamids als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray
Mass. Spek.: 325,9 (M+H)+.
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Beispiel 29
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2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 24 sahen 0,500 g (1,538 mmol) des Produkts von Beispiel
28 0,457 g (100%) der Carbonsäure
als gelbbraunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 295,9 (M-H)–.
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Beispiel 30
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2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,410 g (1,38 mmol) des Produkts von Beispiel
29 0,287 g (67%) der Hydroxamsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 313,4 (M+H)+.
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Beispiel 31
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-propionsäure-ethylester
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 21 sahen 0,500 g (1,538 mmol) des Produkts von Beispiel
28 0,461 g (72%) des N-3-Picolylsulfonamids als blassgelbes Öl vor. Elektrospray
Mass. Spek.: 416,9 (M+H)+.
-
Beispiel 32
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-propionsäure
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 22 sahen 0,419 g (1,007 mmol) des Produkts von Beispiel
31 0,39 g (1005) der Carbonsäure
als weißen
Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 388,9 (M+H)+.
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Beispiel 33
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-propionamid-hydrochlorid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 23 sahen 0,364 g (0,938 mmol) des Produkts von Beispiel
32 0,149 g des Hydroxamsäure-N-3-picolyl-hydrochloridsalzes
als hellbraunen Feststoff vor.
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Elektrospray
Mass. Spek.: 403,9 (M+H)+.
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Beispiel 34
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4-Amino-2,6-dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-ethylester
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Zu
einer Lösung
aus 0,65 g (6,31 mmol) 2-Aminoisobuttersäure, 0,077 g 4-Dimethylaminopyridin
und 7,4 ml Triethylamin in 20 ml THF und 20 ml Wasser wurden 1,68
g (6,87 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid zugegeben und
das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 5% HCl-Lösung und
Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatogra phiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,396
g (20%) des Sulfonamids als weißen
Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 309,9 (M-H)–.
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Beispiel 35
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2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-2-methyl-propionamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,359 g (1,154 mmol) des Produkts von Beispiel
34 0,193 g (51%) der Hydroxamsäure
als klares Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 327,3 (M+H) +.
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Beispiel 36
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(3S)-4-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
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Zu
einer 0° Lösung aus
1,00 g (3,155 mmol) 3-(S)-Dimethylthexylsilyl-2,2-dimethyl-tetrahydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat
(hergestellt wie in PCT Patentanmeldung WO-9720824 beschrieben)
in 20 ml Dichlormethan wurden 0,693 ml (6,85 mmol) 4-Methylmorpholin
zugegeben, gefolgt von 0,606 g (3,114 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid.
Die Umsetzung dufte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann über Nacht
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und die organische
Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde in 20 ml Methanol gelöst
und die Lösung
wurde für
1 Std, auf Rückfluss
erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,385
g (40%) des Sulfonamids als weißen
Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 331,8 (M-H)–.
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Beispiel 37
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4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
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4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
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Zu
einer Lösung
aus 3,07 ml (0,041 mol) 2-Butin-1-ol in 75 ml DMF bei Raumtemperatur
wurden 1,64 g (0,041 mol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich
ergebende Gemisch wurde für
0,5 Std. gerührt
und dann wurde eine Lösung
aus 2,50 g (8,197 mmol) das Produkts von Beispiel 36, gelöst in 10
ml DMF, zu der Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 10% HCl-Lösung
auf pH 2 gesäuert
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden dann über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3), um 1,2 g (42%) des Butinylether-carbonsäure-Produkts als gelbbraunen
Feststoff (Elektrospray Mass. Spek.: 383,9 (M+H)+) und 0,947 g der
Phenolcarbonsäure als
blassgelbes Öl
(Elektrospray Mass. Spek.: 329,9 (M-H)–) vorzusehen.
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Alternativ
kann 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure in 31% Ausbeute
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 36 unter Verwendung von 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid als
Sulfonylierungsmittel hergestellt werden.
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Beispiel 38
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4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure hydroxyamid
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Zu
einer 0° Lösung aus
0,75 ml (1,504 mmol) einer 2,0 M Lösung aus Oxalylchlorid in Dichlormethan, verdünnt mit
6,4 ml Dichlormethan, werden 0,116 ml (1,504 mmol) DMF zugegeben
und die Umsetzung wird für
15 Minuten bei 0° gerührt. Eine
Lösung
aus 0,176 g (0,501 mmol) des Butinylether-carbonsäure-Produkts von
Beispiel 37, gelöst
in 1 ml DMF, wurde zu der Umsetzung zugegeben und das sich ergebende
Gemisch wird für
1 Std. bei Raumtemperatur gerührt
und dann in ein 0° Gemisch
aus 1,5 ml Wasser, 7,4 ml THF und 1,5 ml einer 50% wässerigen
Lösung
aus Hydroxylamin gegossen. Die Umsetzung darf sich über Nacht
auf Raumtemperatur erwärmen
und die organischen Substanzen werden dann in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wird mit Ethylacetat verdünnt,
mit 5% HCl-Lösung,
Wasser und gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,168 g (91%) der Hydroxamsäure als gelbbraunen
Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 398,9 (M+H)+.
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Beispiel 39
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4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 37 sehen 0,350 g (1,051 mmol) des Produkts von Beispiel
36 und 0,730 ml (5,738 mmol) 2-Heptin-1-ol
0,306 g (63%) der Heptinylether-carbonsäure als weißen Feststoff vor. Elektrospray
Mass. Spek.: 424,0 (M-H)–.
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Beispiel 40
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4-(4-Hept-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 38 sehen 0,257 g (0,605 mmol) des Produkts von Beispiel
39 0,214 g (80%) der Hydroxamsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 440,9 (M+H)+.
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Beispiel 41
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2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-carbonsäure-hydroxyamid
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Zu
einer Lösung
aus 2,00 g (9,359 mmol) 1,2,3,4-Tetrahyro-3-isochinolin-carbonsäure-hydrochlorid in 70 ml THF/Wasser
(1:1) wurden 10,0 ml Triethylamin zugegeben, gefolgt von 2,30 g
(9,407 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid, und die Umsetzung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und
die organische Schicht wurde mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der feste Rückstand
wurde mit Ether/Hexanen (1:1) gewaschen, um 2,73 g (76%) des Sulfonamids
als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
385,9 (M+H)+.
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 38 sehen 0,736 g (1,912 mmol) des Sulfonamids 0,503
g (66%) der Hydroxamsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 400,9 (M+H)+.
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Beispiel 42
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Methyl-3-hydroxy-2-(4-methoxybenzolsulfonylamino)propionat
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Referenzbeispiel 13 im
Fall Nr. 33,315:
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3-Hydroxy-2-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester
-
Zu
einem Gemisch aus 5,0 g (32,14 mmol) D,L-Serin-methylester und 15,7
ml (0,012 mol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan, gekühlt auf
0°C, wurden
6,64 g (32,14 mmol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid zugegeben. Das
Gemisch wurde dann unter Argon bei Raumtemperatur für zwei Tage
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt und dann mit jeweils 60
ml Wasser, 2N Zitronensäure
und Kochsalzlösung gewaschen
und dann über
Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, welcher
aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, um 5,0 g (54%) des Produkts
als weiße Kristalle
zu ergeben. Fp. 92-94°C.
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Anal.
für C11H15NO6S:
Berechnet:
C, 45,7; H, 5,2; N, 4,8; S, 11,1;
Gefunden: C, 45,6; H, 5,2;
N, 4,8; S, 11,1.
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Beispiel 43
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2-[(3-Chlor-propyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-3-hydroxypropionsäure-methylester
und 2-[(3-Chlor-propyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-acrylsäu re-methylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,25 g (0,865 mmol) des Sulfonamids von Beispiel 42 in 4,5 ml
DMF wurden 0,042 g (1,038 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das
sich ergebende Gemisch wurde für
30 Min. bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurden 0,26 ml (2,595 mmol) 1,3-Dibrompropan zugegeben
und die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert.
Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:1), um 0,148 g (47%) des Chloralkohols und 0,049 g (16%) des
Acrylsäure-methylesters
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 382,9 (M+NH4 +)-Chloralkohol; 348,1 (M+H)+ Acrylsäure-methylester.
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Beispiel 44
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2-[(3-Chlor-propyl)-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-amino]-acrylsäure-methylester
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Zu
einer Lösung
aus 1,213 g (3,319 mmol) des Chloralkohol-Produkts von Beispiel 43 in 60 ml Dichlormethan
wurden 2,31 ml (16,59 mmol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von
0,31 ml (3,982 mmol) Methansulfonylchlorid. Das sich ergebende Gemisch
wurde bei Raumtemperatur für
1 Std. gerührt
und zusätzliche
0,31 ml (3,982 mmol) Methansulfonylchlorid wurden dann zugegeben
und Umsetzung wurde über
Nacht gerührt.
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Die
Umsetzung wurde dann mit Ether verdünnt, mit 2N Zitronensäurelösung, Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3), um 0,989 g (86%) des Chlorolefins zu ergeben. Elektrospray
Mass. Spek.: 348,1 (M+H)+.
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Beispiel 45
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4-Benzyl-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäu re-methylester
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Zu
einer Lösung
aus 0,910 g (0,2,619 mmol) des Produkts von Beispiel 44 in 30 ml
DMF wurden 0,432 g (0,2,881 mmol) Natriumiodid zugegeben. Die Umsetzung
wurde für
30 Min. bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurden 0,590 ml (5,499 mmol) Benzylamin und 0,96 ml (5,499
mmol) Diisopropylethylamin zugegeben und das sich ergebende Gemisch
wurde bei 80 Grad für
3 Std. erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Umsetzung wurde mit
Ether verdünnt,
mit Wasser gewaschen und dann mit 10% HCl-Lösung extrahiert. Die vereinigten
Säureextrakte
wurden dann mit 1N NaOH-Lösung
basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,835
g (76%) des Diazepan zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 418,9
(M+H)+.
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Beispiel 46
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1-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-methylester
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Zu
einer Lösung
aus 11,0 g (0,026 mol) des Produkts von Beispiel 45 in 50 ml Ethanol
wurden 4,40 g 20% Palladiumhydroxidauf-Kohlenstoff (Pearlman-Katalysator)
zugegeben und die sich ergebende Suspension wurde bei Raumtemperatur
in einem Parr-Reaktor unter 44 psi Wasserstoff für 4 Std. geschüttelt. Das
Umsetzungsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und der Filterkuchen
wurde mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo
konzentriert und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat verdünnt.
Die Lösung
wurde mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl war zur
Verwendung im nächsten
Schritt rein genug. Elektrospray Mass. Spek.: 328,9 (M+H)+.
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Beispiel 47
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4-Benzoyl-1-(4-hydroxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-methylester
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Zu
einer Lösung
aus 2,576 g (7,854 mmol) des Produkts von Beispiel 46 in 60 ml Dichlormethan
wurden 3,28 ml (0,024 mol) Triethylamin zugegeben, gefolgt von 2,74
ml (0,024 mol) Benzoylchlorid, und das sich ergebende Gemisch wurde
bei Raumtemperatur für
18 Std. gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und mit 5% Zitronensäurelösung, Wasser
und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (2:1), um 2,35
g (69%) des Carboxamidesters als farbloses Öl vorzusehen.
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Zu
einer 0° Lösung aus
1,88 g (4,352 mmol) des Carboxamidesters in 100 ml Dichlormethan
wurden 17,4 ml (17,4 mmol) einer 1,0 M Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan
zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2 Std.
gerührt
und dann in eine eiskalte Lösung
aus gesättigtem
Natriumbicarbonat gegossen. Das sich ergebende Gemisch wurde mit
Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen
wurden über
MgSO4 getrocknet filtriert und in vacuo
konzentriert, um 0,645 g (35%) des Phenols als weißen Schaum
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 419, 0 (M+H)+.
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Beispiel 48
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4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure
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Zu
einer Lösung
aus 0,096 g (0,368 mmol) Triphenylphosphin in 3 ml Benzol wurden
0,028 ml (0,368 mmol) reines 2-Butin-1-ol zugegeben, gefolgt von
einer Lösung
aus 0,123 g (0,294 mmol) des Phenolprodukts von Beispiel 47, gelöst in 1,0
ml THF. Zu dem sich ergebenden Umsetzungsgemisch wurden 0,058 ml
(0,368 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben und die Umsetzung
wurde für
15 Std. bei Raumtemperatur gerührt und
dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um den
Butinylether-methylester vorzusehen.
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Der
Methylester wurde dann in 6,0 ml THF/Methanol (1:1) gelöst und 1,5
ml 1N Natriumhydroxidlösung wurden
zugegeben. Die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurde das THF/Methanol in vacuo entfernt. Der Rückstand
wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung
verdünnt
und mit Ether, Ethylacetat und Dichlormethan gewaschen. Die wässerige
Schicht wurde mit 10% HCl-Lösung
gesäuert
und mit Dichlormethan extrahiert und diese Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 0,093 g (70%) der Butinylether-carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek : 457,0 (M+H)+.
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Beispiel 49
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4-Benzoyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[1,4]diazepan-2-carbonsäure-hydroxyamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 38 sehen 0,108 g (0,238 mmol) des Produkts von Beispiel
48 0,067 g (60%) der Hydroxamsäure
als weißen
Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 472,0 (M+k)+.
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Beispiel 50
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Piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
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Zu
einer Lösung
aus 1,00 g (6,329 mmol) Ethylpiperazin-2-carboxylat [Rissi, E; Jucker, E; Helv,
Chim, Acta 1962, 45, 2383] in 25 ml Chloroform wurden 1,66 g (7,595
mmol) Di-t-butyldicarbonat zugegeben, gefolgt von 0,168 g 4-Dimethylaminopyridin.
Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und
dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat, um 1,63 g (100%) des
t-Butylcarbamats als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 258,9 (M+H)+.
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Beispiel 51
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4-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
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Zu
einer Lösung
aus 1,35 g (5,233 mmol) des Produkts von Beispiel 50, gelöst in 20
ml Chloroform und 1,5 ml Pyridin, wurden 1,02 g (5,233 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid
zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Chloroform wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Ether verdünnt und
mit Wasser, 5% HCl-Lösung
und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Ether/Hexanen (1:1) pulverisiert und der Feststoff wurde
durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um 1,50 g (69%)
des Sulfonamids als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 416,9 (M+H)+.
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Beispiel 52
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1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
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Zu
einer Lösung
aus 0,75 g (1,803 mmol) des Produkts von Beispiel 51 in 5 ml Dichlormethan
wurden 2,0 ml Trifluoressigsäure
zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Umsetzungsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand
wurde mit Ether verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,515 g (90%) des Amins
als farbloses Öl
vorzusehen, rein genug zur Verwendung im nächsten Schritt. Elektrospray
Mass. Spek.: 316,9 (M+H)+.
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Beispiel 53
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1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäureethylester
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Zu
einer Lösung
aus 0,469 g (1,484 mmol) des Produkts von Beispiel 52, gelöst in 10
ml DMF, wurden 0,614 g (4,452 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt
von 0,092 ml (1,484 mmol) Iodmethan, und das sich ergebende Gemisch
wurde bei Raumtemperatur für
3 Std. gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen.
Die organischen Substanzen wurden über Na2504 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 0,446 g (91%) des N-Methylamins als farbloses Öl vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek.: 330,9 (M+H)+.
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Beispiel 54
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1-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure
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Zu
einer Lösung
aus 0,390 (1,182 mmol) des Produkts von Beispiel 53, gelöst in 12
ml Methanol/THF (1:1), wurden 5,9 mmol 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben
und das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Umsetzung wurde dann mit 5% HCl auf pH 6 gebracht und mit Dichlormethan
extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 0,265 g (74%) der Carbonsäure
als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
302,9 (M+H)+.
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Beispiel 55
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1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,302 ml (4,04 mmol) 2-Butin-1-ol in 5,5 ml DMF bei Raumtemperatur
wurden 0,162 g (4,04 mmol) 60% Natriumhydrid zugegeben. Das sich
ergebende Gemisch wurde für
0,5 Std. gerührt und
dann wurde eine Lösung
aus 0,244 g (0,808 mmol) des Produkts von Beispiel 54, gelöst in 2,0
ml DMF, zu der Umsetzung zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde
dann bei Raumtemperatur für
3 Std. gerührt und
dann mit 5% HCl neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Substanzen wurden dann über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert,
eluierend mit Ethylacetat, um 0,118 g (42%) des gewünschten
Butinylether-carbonsäureprodukts
als gelbbraunen Fest stoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
352,9 (M+H)+.
-
Beispiel 56
-
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid-hydrochlorid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 38 sehen 0,095 g (0,270 mmol) des Produkts von Beispiel
55 0,080 g (81%) der Amino-hydroxamsäure vor.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,070 g (0,191 mmol) der Amino-hydroxamsäure, gelöst in 2,0 ml Dichlormethan, wurden
0,38 ml (0,38 mmol) einer 1,0M Lösung
aus HCl in Ether zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std.
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Ether verdünnt.
Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ether gewaschen und in vacuo
getrocknet, um 0,064 g (83%) des Hydrochloridsalzes der Amino-hydroxamsäure als
gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 367,9
(M+H)+.
-
Beispiel 57
-
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 51 sahen 1,55 g (5,99 mmol) des Produkts von Beispiel
50 und 1,61 g (6,59 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
1,96 g (72%) des Sulfonamids als weißen Feststoff vor. Elektrospray
Mass. Spek.: 467,0 (M+H)+.
-
Beispiel 58
-
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 54 sahen 0,400 g (0,858 mmol) des Produkts von Beispiel
57 0,376 g (100%) der Carbonsäure
als klares Glas vor.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,472 g (1,078 mmol) der Carbonsäure 0,342
g (70%) der Hydroxamsäure
als einen weißen
Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 454,0 (M+H)+.
-
Beispiel 59
-
4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,919 g (2,776 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure in 20
ml DMF wurden 0,764 g (9,099 mmol) Natriumbicarbonat und 0,19 ml
(3,03 mmol) Iodmethan zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde
für 5 Std.
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Ether verdünnt,
mit Wasser gewaschen, über
Na2SO2 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,743 g (78%) des Methylesters
als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
345,8 (M+H)+.
-
Beispiel 60
-
2,2-Dimethyl-4-{4-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but-2-inyloxy]-benzolsulfonyl}-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,633 g (2,415 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Benzol/THF (3:1)
wurden 0,410 g (2,415 mmol) 4-Tetrahydropyran-2-butin-1,4-diol zugegeben,
gefolgt von 0,38 ml (2,415 mmol) Diethyl-azodicarboxylat und 0,696
g (2,017 mmol) des Produkts von Beispiel 59. Das sich ergebende
Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 24 Std. gerührt und
dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um
0,56 g (56%) des Butinylether als farbloses Öl vorzusehen. Elektrospray
Mass. Spek.: 497,9 (M+H)+.
-
Beispiel 61
-
4-[4-(4-Hydroxy-but-2-inyloxy)-benzolsulfonyl]-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure hydroxyamid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,413 g (0,831 mmol) des Produkts von Beispiel 60 in 10 ml Methanol/THF
(1:1) wurden 4,2 ml (4,20 mmol) einer 1,0N Natriumhydroxidlösung zugegeben
und das sich ergebende Gemisch wurde für 5 Std. auf Rückfluss
erhitzt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und
mit 5% HCl-Lösung
neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und
mit Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert, um 0,335 g (84%) der Carbonsäure als farbloses Öl vorzusehen.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,270 g (0,559 mmol) der Carbonsäure, gelöst in 3,0 ml DMF, wurden 0,091
g (0,671 mmol) 1-Hydroxy-benzotriazol-hydrat
(HOBT) zugegeben, gefolgt von 0,143 g (0,743 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
(EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und dann wurden 0,17 ml einer 50% wässerigen Hydroxylaminlösung zugegeben. Die
Umsetzung wurde dann über
Nacht gerührt
und dann mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
-
Der
Rückstand
wurde in 10 ml Methanol gelöst
und 20 mg Py ridinium p-toluolsulfonat wurden zugegeben und das Gemisch
wurde für
18 Std. auf Rückfluss
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur wurde das Umsetzungsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und
die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organischen Substanzen wurden dann über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (4:1), um 0,073
g (32%) des Hydroxamsäure-Alkohols
als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
414,9 (M+H)+.
-
Beispiel 62A
-
[(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-ethylester
-
Zu
einer Lösung
aus 1,00 g (6,51 mmol) Sarcosin-ethylesterhydrochlorid in 10 ml
Chloroform wurden 2,0 ml Pyridin zugegeben, gefolgt von 1,25 g (6,51
mmol) 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 15
Std. gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und mit 5% HCl-Lösung
und Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 1,47 g (83%) des Sulfonamid-phenols als weißen Feststoff vorzusehen. Elektrospray
Mass. Spek.: 273,8 (M+H)+.
-
Beispiel 62B
-
L-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid
-
Schritt A: Kopplung von
N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-L-alanin an Hydroxylaminharz
-
4-0-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinylbenzol)-harz1 (0,9 g, 1,1 mäq/g) wurde in eine leere SPE-Säule (Jones
Chromatography USA, Inc. Part # 120-1024-H) platziert und in DMF
(4 ml) suspendiert. N-(9-Fluorenylmethoxy-carbonyl)-L-alanin (560 mg, 2,0 äq,) HOBt
(730 mg, 6,0 äq,)
und DIC (454 μl,
4,0 äq,)
wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei
Raumtemperatur für
2-16 Stunden geschüttelt.
Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml) gewaschen. Eine Harzprobe
wurde entfernt und dem Kaisertest unterworfen. wenn der Test die
Gegenwart von freiem Amin anzeigt (Harz wird blau) wurde die oben
beschriebene Kopplung wiederholt, ansonsten wurde das Harz mit DCM
(3 × 20
ml), MeOH (2 × 20
ml) und DCM (2 × 20
ml) gewaschen. (Eine Wäsche
besteht aus Zugabe des Lösungsmittels und
Bewegung, entweder durch Stickstoff-Durchperlung oder Schütteln auf
einem Orbitalschüttler
für 1-5
Minuten, dann Filtration unter Vakuum). Das Harz wurde in vacuo
bei Raumtemperatur getrocknet.
-
Schritt B: Entfernung
der N-Fluorenylmethoxycarbonyl)-Schutzgruppe
-
Das
in Schritt A hergestellte N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)amino-hydroxamatharz
(0,9 g) wurde in 20% Piperidin in DMF (4 ml) suspendiert. Die Umsetzung
wurde bei Raumtemperatur für
15 Minuten geschüttelt,
dann wurde das Harz filtriert und mit DMF (1 × 4 ml) gewaschen und die Entschützung für 30 Minuten
wiederholt. Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (2 × 2 ml),
MeOH (2 × 2
ml), und DCM (2 × 2
ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
-
Schritt C: Sulfonamidbildung
-
Das
in Schritt B hergestellte Amino-hydroxamatharz (0,9 g) wurde in
DCM (3,0 ml) und Pyridin (142 μl,
2,0 äq.)
suspendiert und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid (220 mg, 1,1 äq.) wurde
zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einem Orbitalschüttler bei
Raumtemperatur für
12-24 Stunden geschüttelt.
Die Umsetzung wurde filtriert und mit DCM (2 × 2 ml), DMF (2 × 2 ml),
MeOH (2 × 2
ml) und DCM (2 × 2
ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
-
Schritt D: Abspaltung
des 4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl-aminohydroxamats vom Harz
-
Das
in Schritt C hergestellte 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylamino-hydroxamatharz
(300 mg) wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert und TFA (1,0 ml) wurde
zugegeben. Die Umsetzung wurde für
1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Umsetzung wurde
filtriert und das Harz mit DCM (2 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und
die Wäsche
wurden vereinigt und an einem Savant SpeedVac Plus zu Trockenheit
konzentriert. MeOH (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde
konzentriert.
-
Das
Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter den folgenden Bedingungen
gereinigt:
Säule:
ODS-AM, 20 mm × 50
mm, 5 μm
Partikelgröße (YMC,
Inc. Wilmington, North Carolina)
Lösungsmittelgradient: 5 – 95% Acetonitril
(0,05% TFA) in Wasser (0,05 TFA) über 16 Minuten,
Fließgeschwindigkeit:
22,5 ml/Minute,
L-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-N-hydroxy-propionamid
(22,5 mg, 24%) hatte HPLC-Retentionszeit2 3,59
Min. und MS3 313 (M+H) .
-
Die
in Tabelle 1 gezeigten Hydroxamsäuren
werden gemäß den Verfahren
von Beispiel 62B unter Verwendung der folgenden Fmoc-geschützten Aminosäuren als
Ausgangsmaterialien hergestellt:
Fmoc-a-Me-Ala, Fmoc-Abu, Fmoc-Ala,
Fmoc-Arg, Fmoc-Arg(Ts), Fmoc-Asn,
Fmoc-Asp(All), Fmoc-Asp(Chx), Fmoc-β-Ala, α-Fmoc-γ-Boc-Diaminobuttersäure, Fmoc-Cha,
Fmoc-Chg, Fmoc-Cys(Bu-t), Fmoc-Cys (Mob), Fmoc-D-Asn, Fmoc-D-Orn(Boc),
Fmoc-D-Cha, Fmoc-D-Chg, Fmoc-D-Leu, Fmoc-D-Met, Fmoc-D-Phe, Fmoc-D-Pro,
Fmoc-D-Trp, Fmoc-D-Tyr(Bu-t), Fmoc-D-Val, Fmoc-Glu(Bu-t), Fmoc-His(Boc),
Fmoc-Hyp(Bn), Fmoc-Ile, Fmoc-Leu, Fmoc-Lys(2-Cl-Bn), Fmoc-Lys (Boc),
Fmoc-Nle, Fmoc-Phe, Fmoc-Cys(Acm), Fmoc-Ser(Ac), Fmoc-Ser (Bn),
Fmoc-Ser(Bu-t), Fmoc-Thr(Bn), Fmoc-Thr(Bu-t), Fmoc-Trp (Boc), Fmoc-Tyr(Bu-t),
Fmoc-Tyr(Bn), Fmoc-Val, Fmoc-Phg, Fmoc-Gly, Fmoc-D-Arg(Mtr), Fmoc-D-Arg(Fbf), Fmoc-D-Arg(Mtr),
Fmoc-D-Asp, Fmoc-D-Cys(t-Bu),
Fmoc-D-Cys(Acm), Fmoc-D-Cys(Mbzl), Fmoc-D-Cys(Mob), Fmoc-D-Gln, Fmoc-D-Glu,
Fmoc-D-Hfe, Fmoc-D-His, Fmoc-D-Hyp, Fmoc-D-Lys, Fmoc-D-Lys(Cbz),
Fmoc-D-1-Nal, Fmoc-D-2-Nal,
Fmoc-D-Nle, Fmoc-D-Nve, Fmoc-D-Orn, Fmoc-D-3,4-diF-Phe, Fmoc-D-4-F-Phe,
Fmoc-D-4-nitro-Phe, Fmoc-D-Pip, Fmoc-D-Ser, Fmoc-D-Ser(Bn), Fmoc-D-2-Thi,
Fmoc-D-Thr, Fmoc-D-Thr(Bn), Fmoc-D-Thz,
Fmoc-D-Tic, Fmoc-D-Tyr(Bn), Fmoc-D-Phg. Tabelle
1
![Figure 00840001](https://patentimages.storage.googleapis.com/ff/75/01/74907da6753e79/00840001.png)
![Figure 00850001](https://patentimages.storage.googleapis.com/83/2a/05/d9f60446848f9a/00850001.png)
![Figure 00860001](https://patentimages.storage.googleapis.com/c4/5e/4a/4b7c93dc7ea6f7/00860001.png)
![Figure 00870001](https://patentimages.storage.googleapis.com/c4/1a/e1/6125d019d96608/00870001.png)
-
Beispiel 62B
-
Abkürzungen:
-
-
- Cha
- Cyclohexylalanin
- Chg
- Cyclohexylglycin
- Mob
- 4-Methoxybenzyl
- Hy
- p Hydroxyprolin
- 2-Cl-Bn
- 2-Chlorbenzyl
- Phg
- Phenylglycin
- Mtr
- 4-Methoxy-2,3,4-trimethylbenzolsulfonyl
- Pbf
- 2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
- Mbzl
- 4-Methylbenzyl
- Hfe
- Homophenylalanin
- Cbz
- Benzyloxycarbonyl
- Nal
- Naphthylalanin
- Nve
- Norvalin
- 3,4-diF-Phe
- 3,4-Difluorphenylalanin
- 4-F-Phe
- 4-Fluorphenylalanin
- 4-nitro-Phe
- 4-Nitrophenylalanin
- Pip
- Pipecolinsäure
- Thi
- Thienylalanin
- Thz
- Thiazolidin-4-carbonsäure
- Tic
- Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
- Abu
- -Diaminobuttersäure
- Acm
- Acetamidomethyl
- Ts
- p-Toluolsulfonyl
- All
- Allyl
- Bn
- Benzyl
- Chx
- Cyclohexyl
- TFA
- Trifluoressigsäure
- DCM
- Dichlormethan
- Fmoc
- N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)
- H
- OBt 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
- DIC
- 1,3-Diisopropylcarbodiimid
- EDC
- 1-Ethyl-3(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid
-
Beispiel 105
-
(2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 26 sahen 0,5 g (3,811 mmol) D-Isoleucin und 1,025 g
(4,192 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 0,378 g der NH-Sulfonamidcarbonsäure als
weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 338,2 (M-H)–.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,345 g (1,018 mmol) der Carbonsäure 0,191
g der Hydroxamsäure
(2R,3S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-methylpentanamid
als weißen Feststoff
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 355,2 (M+H)+.
-
Beispiel 106
-
(2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 26 sahen 0,422 g (3,216 mmol) D-tert-Leucin und 0,865
g (3,538 mmol) 4-But-2-inyloxy benzolsulfonylchlorid 0,532 g der
NH-Sulfonamidcarbonsäure
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 338,3 (M-H)–.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,472 g (1,392 mmol) der Carbonsäure 0,131
g der Hydroxamsäure
(2R)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3,3-dimethylbutanamid
als weißen Feststoff
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 355,2 (M+H)+.
-
Beispiel 107
-
(2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 20 sahen 0,500 g (3,58 mmol) D-Alanin-methylester-hydrochlorid und
0,877 g (3,58 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 0,532
g des NH-Sulfonamidesters (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 312,1 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 21 sahen 0,30 g (0,971 mmol) (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäuremethylester
0,31 g (2R)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure-methylester
als farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 326,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,273 g (0,840 mmol) (2R)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure-methylester
in 6 ml THF/Methanol (1/1) wurden 0,123 g (2,94 mmol) Lithiumhydroxid-monohydrat
zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur
für 3 Std.
gerührt.
Die Umsetzung wurde dann mit 5% HCl-Lösung gesäuert und mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Substanzen wurden über MgSO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,256 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 310,2 (M-H)–.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,220 g (0,707 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionsäure 0,172
g (2S)-2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-propionamid
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 327,2 (M+H)+.
-
Beispiel 108
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 20 sahen 1,500 g (8,95 mmol) D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und
2,19 g (8,95 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 2,15 g
des NH-Sulfonamidesters 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester
als weißen
Feststoff vor.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 5 sahen 0,350 g (1,032 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester
und 0,25 ml (3,097 mmol) Iodethan 0,334 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino)-3-methyl-buttersäure-methylester
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 368,4 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 sahen 0,304 g (0,828 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methylbuttersäure-methylester
0,273 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methyl-buttersäure als
weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 352,2 (M-H)–.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,232 g (0,657 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-3-methyl-buttersäure 0,235
g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-ethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
einen von weiß abweichenden
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 369,3 (M+H)+.
-
Beispiel 109
-
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und Propargylbromid,
wurde 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid
als weißer
Schaum erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 379,4 (M+H)+.
-
Beispiel 110
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl)-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und Propyliodid,
wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-propyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
als weißer Feststoff
erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 383,2 (M+H)+.
-
Beispiel 111
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 108, ausgehend von D,L- Valin-methylester-hydrochlorid und 1-Brom-3-phenylpropan,
wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-(3-phenyl-propyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
als weißer
Feststoff erhalten.
-
Elektrospray
Mass. Spek.: 459,2 (M+H)+.
-
Beispiel 112
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und (Brommethyl)cyclopropan,
wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-cyclopropylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 395,3 (M+H)+.
-
Beispiel 113
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2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und 2-Methyl-1-Iodpropan,
wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-isobutyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 397,2 (M+H)+.
-
Beispiel 114
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 108, ausgehend von D,L-Valin-methylester-hydrochlorid und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid,
wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-butyramid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 432,2 (M+H)+.
-
Beispiel 115
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 107, ausgehend von D-Cyclo-hexyl-glycin-methylester-hydrochlorid
und Iodmethan, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzol-sulfonyl)-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 395,2 (M+H)+.
-
Beispiel 116
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-ylmethyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 107, ausgehend von D-Cyclo hexylglycin-methylester-hydrochlorid
und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid, wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-pyridin-3-yl-methyl-amino]-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
als gelbbraunen Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 472,3 (M+H)+.
-
Beispiel 117
-
2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidia-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 107, ausgehend von D-Cyclohexyl-glycin-methylester-hydrochlorid
und 4-(2-Piperidin-1-yl-ethoxy)-benzylchlorid
(US-Patent 5929097), wurde 2-{(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-amino}-2-cyclohexyl-N-hydroxy-acetamid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 598,3 (M+H)+
-
Beispiel 118
-
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-[3-(diethylamino)-propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 5 sahen 1,00 g (2,95 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester
und 0,88 ml (8,849 mmol) 1-Brom-3-Chlorpropan 0,92 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(3-chlorpropyl)amino]-3-methylbutanoat
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 416,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,45 g (1,08 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}(3-chlorpropyl)amino]-3-methylbutanoat
in 5,0 ml DMF wurden 0,163 g (1,08 mmol) Natriumiodid und 0,34 ml
(3,24 mmol) Diethylamin zugegeben. Die Umsetzung wurde für 3 Std.
auf 80°C
erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wurde dann
mit Wasser verdünnt
und mit Ethyhacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,441 g Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)-propyl]amino}-3-methylbutanoat
als braunes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 453, 5 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 sahen 0,412 g (0,912 mmol) Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-3-methyl-butanoat
0,368 g N-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-[3-(diethyl-amino)propyl]valin
als gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek : 439,4 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,338 g (0,772 mmol) N-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-[3-(diethylamino)-propyl]valin 0,223
g 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(diethylamino)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
als braunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 369,3 (M+H)+.
-
Beispiel 119
-
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 118 unter Verwendung von Morpholin anstelle von Diethylamin wurde
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-chlorpropyl)amino]-3-methyl-butanoat
in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-morpholin-yl)propyl]
amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, erhalten als weißer Schaum.
Elektrospray Mass. Spek.: 468,4 (M+H)+.
-
Beispiel 120
-
2-{{I4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[3-(4-methyl-piperazinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 118 wurde unter Verwendung von 1-Methylpiperazin anstelle
von Diethylamin, 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-chlorpropyl)-amino]-3-methylbutanoat
in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
umgewandelt, welches mit etherischer HCl-Lösung in das entsprechende Hydrochloridsalz
umgewandelt wurde, um einen von weiß abweichenden Feststoff vorzusehen.
Elektrospray Mass. Spek.: 481,4 (M+H)+.
-
Beispiel 121
-
2-{{I4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 118 unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbutan anstelle von 1-Brom-3-chlorbutan
wurde 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-Buttersäure-methylester
in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(diethylamino)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
umgewandelt, welches mit etherischer HCl-Lösung in das entsprechende Hydrochloridsalz
umgewandelt wurde, um einen braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray
Mass. Spek.: 468,2 (M+H)+.
-
Beispiel 122
-
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)butyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 118 unter Verwendung von 1-Brom-4-chlorbutan anstelle von 1-Brom-3-chlorbutan
und 1-Methyl piperazin anstelle von Diethylamin wurde 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester
in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-butyl]
amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid umgewandelt, welches mit etherischer
HCl-Lösung
in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um einen
braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 495,2 (M+H)+.
-
Beispiel 123
-
2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 21 sahen 0,419 g (1,236 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester
und 0,408 g (2,20 mmol) 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid 0,506
g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester als
farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 453,0 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 sahen 0,469 g (1,04 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure-methylester
0,245 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure als
weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 438,9 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,243 g (0,554 mmol) 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-amino]-3-methyl-buttersäure 0,105
g 2-[[[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]-amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid vor,
welches mit etherischer HCl-Lösung
in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, um 0,105
g 2-[[[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl][2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek : 454,0 (M+H)+.
-
Beispiel 124
-
2-[{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 123 sahen (4-But-2-inyloxybenzol-sulfonylamino)-essigsäure-ethylester
2-[{[4-(But-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}(2-morpholin-4-ylethyl)amino]-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid
als einen von weiß abweichenden
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek : 412,3 (M+H)+.
-
Beispiel 125
-
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 5 ergaben 0,800 g (2,36 mmol) 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-buttersäure-methylester
und 0,53 g (4,72 mmol) 80% Propargylbromid 0,89 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(2-propinyl)amino]-3-methylbutanoat
als farbloses Öl.
Elektrospray Mass. Spek.: 378,2 (M+H)+
-
Zu
einer Lösung
aus 0,500 g (1,326 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(2-propinyl)amino]-3-methylbutanoat
in 4,0 ml Dioxan wurden 0,099 g (3,316 mmol) Paraformaldehyd, 5
mg Kupferchlorid, 0,5 ml Essigsäure
und 0,294 ml (2,652 mmol) 1-Methylpiperazin
zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten
gerührt,
wonach die Umsetzung grün
geworden war. Die Umsetzung wurde dann für 2 Std. auf Rückfluss
erhitzt, wonach die Umsetzung braun geworden war. Das Umsetzungsgemisch
wurde auf Raumtemperatur gekühlt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,649 g Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-(4-methyl-1-piperazin-yl)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat
als braunes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 490,3 (M+H)+.
-
Gemäß den Verfahren
von Beispielen 11 und 9 sah Methyl-2-{{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat
die Hydroxamsäure
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
als weißen Feststoff
vor. Dieser wurde mit etherischer HCl-Lösung in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid
umgewandelt, um das Produkt als braunes Pulver zu ergeben. Elektrospray
Mass. Spek.: 491,3 (M+H)+.
-
Beispiel 126
-
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Zu
einer Lösung
aus 1,00 g (2,653 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(2-propinyl)amino]-3-methylbutanoat
in 8,0 ml Dioxan wurden 0,198 g (6,632 mmol) Paraformaldehyd, 10
mg Kupferchlorid, 1,0 ml Essigsäure
und 0,55 ml (5,305 mmol) Diethylamin zugegeben. Das sich ergebende
Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, wonach
die Umsetzung grün
geworden war. Die Umsetzung wurde dann für 2 Std. auf Rückfluss
erhitzt, wonach die Umsetzung braun geworden war. Das Umsetzungsgemisch wurde
auf Raumtemperatur gekühlt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 1,23 g Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat
als braunes Öl
zu ergeben.
-
Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]-amino}-3-methylbutanoat
wurde gemäß den Verfahren
von Beispielen 11 und 9 in 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid-hydrochlorid
umgewandelt, isoliert als brauner Schaum. Elektrospray Mass. Spek.:
464,5 (M+H)+.
-
Beispiel 127
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2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]
amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
-
Zu
einer 0° Lösung aus
0,689 g (1,491 mmol) Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}[4-(diethylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat
in 12 ml Diethylether wurden 0,60 ml einer 3,0M Lösung aus
Cyanogenbromid in Dichlormethan zugegeben. Die Umsetzung durfte
sich auf Raumtemperatur erwärmen
und wurde über
Nacht gerührt.
Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ether verdünnt, mit 5% HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um das rohe propargylische Bromid
zu ergeben.
-
Das
Bromid wurde in 7,0 ml THF gelöst
und 7,0 ml einer 2,0M Lösung
aus Methylamin in THF wurden zugegeben. Das sich ergebende Gemisch
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt
und dann mit Ethylacetat und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde dann in 10,0 ml DMF gelöst
und 0,39 g Di-t-butyldicarbonat und 0,039 g 4-Dimethylaminopyridin
wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde wieder über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und dann mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit Wasser gewaschen, über
Na2SO4 ge trocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um Methyl-2-{{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutanoat
vorzusehen.
-
Das
Carbamat wurde in 3,2 ml THF/MeOH (1:1) gelöst und 1,6 ml einer 1,0N NaOH-Lösung wurden zugegeben.
Die Umsetzung wurde für
15 Std. auf Rückfluss
erhitzt und dann gekühlt,
mit 5% HCl-Lösung neutralisiert
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,157 g 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutansäure vorzusehen.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 wurden 0,143 g (0,283 mmol) 2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-3-methylbutansäure in 0,079
g der Hydroxamsäure,
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}[4-(methylamino)-2-butinyl]amino}-N-hydroxy-3-methylbutanamid
umgewandelt, erhalten als brauner Feststoff. Elektrospray Mass.
Spek.: 422,3 (M+H)+.
-
Beispiel 128
-
((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-N-hydroxyethamid
-
sZu
einer Lösung
aus D-4-Hydroxy-phenylglycin, gelöst in 3N NaOH, wurden Raney-Nickel
(6,75 g) und Wasser (45 ml ) zugegeben und das Gemisch wurde dann
an einem Parr-Hydrierapparat bei 50-80°C
für 24
Std. bei 40 psi Wasserstoff hydriert. Das Umsetzungsgemisch wurde
durch Celite filtriert, mit Dioxan gewaschen, filtriert und zu 20
ml konzentriert. Zusätzliche
20 ml Dioxan wurden zugegeben und die Umsetzung wurde auf 0°C gekühlt und
Triethylamin (2,72 ml, 19,4 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 4-(2-Butinyloxy)-benzolsulfonylchlorid
(3,21 g, 13,2 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit
1N HCl zu pH 2-3 neutralisiert. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde filtriert,
um 2,8 g (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-hydroxycyclo-hexyl)ethansäure vorzusehen,
Fp. 90-100°C. Elektrospray
Mass. Spek.: 382,1 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-hydroxy-cyclohexyl)ethansäure (0,39
g, 1,0 mmol) in 3 ml DMF wurden Iodmethan (0,14 ml, 2,2 mmol) und
Kaliumcarbonat (0,69 g, 5 mmol) zugegeben und das sich ergebende
Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die
Umsetzung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht
wurde mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Chromatographie
an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (3:7), sah 0,05 g
des cis-Isomers
als Öl
vor, Elektrospray Mass. Spek.: 410,2 (M+H)+;
und 0,28 g des trans-Isomers als weißen Feststoff. Fp. 94-96°C, Elektrospray
Mass. Spek.: 410,3 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus einem 1:5 Gemisch aus (cis)- und (trans)-Methyl-(2R)-){[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)(4-hydroxycyclohexyl)ethanoat
(0,65 g, 0,159 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde Dess-Martin-Periodinan
(0,75 g, 1,77 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 1 Std.
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 50 ml Ether verdünnt und in 1N NaOH (20 ml)
gegossen und gerührt,
bis der Feststoff verschwand. Der Ether wurde mit 20 ml 1N NaOH,
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,61 g Methyl-(2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)(4-oxocyclohexyl)ethanoat
zu erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 408,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-(2R)-{4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)(4-oxocyclohexyl)ethanoat
(0,54 g, 1,32 mmol), gelöst
in 4 ml 1,2-Dichlorethan, wurde Diethylamin (0,097 ml, 0,93 mmol) zugegeben
und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,49
g, 2,32 mmol) wurde dann zugegeben, gefolgt von Essigsäure (0,078
g, 1,32 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Die Umsetzung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde
mit Ethylacetat verdünnt
und mit gesättigter
NaHCO3 gewaschen. Das Ethylacetat wurde
mit 1N HCl gewaschen und die wässerige
Schicht wurde mit 5N NaOH zu pH ~8-9 neutralisiert und dann mit
CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,18 g Methyl-((2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]ethanoat
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 465,5 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-((2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]ethanoat
(0,15 g, 0,32 mmol) in 2,0 ml THF wurden 1N NaOH (0,40 ml) und 2
ml Methanol zugegeben und das Gemisch wurde auf ~55°C über Nacht erhitzt.
Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert, um 0,17 g ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)[(4-diethylaminolcyclohexyl]-ethansäure-natriumsalz
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 451,4 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 wurden ((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-ethansäure-natriumsalz
in die Hydroxamsäure
((2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino)[(4-diethylamino)cyclohexyl]-N-hydroxy-ethamid
umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek,: 466,4 (M+H)+.
-
Beispiel 129
-
(2R)-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)ethanamid
-
Zu
einem Gemisch aus (cis)- und (trans)-(2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)(4-hydroxycyclohexyl)ethansäure aus
Beispiel 128 (0,57 g, 1,5 mmol) wurden t-Butyldimethylsilylchlorid
(0,56 g, 3,6 mmol), Imidazol (0,5 g 7,5 mmol) und DMF (4 ml) zugegeben
und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde das sich ergebende Öl
mit Ether und Wasser extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,78 g
tert-Butyl(dimethyl)silyl(2R)-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-cyclohexyl)ethanoat
vorzusehen. Ausbeute 85,2, Elektrospray Mass. Spek.: 610,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl(dimethyl)silyl(2R)-){[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)ethanoat
(0,76 g, 1,24 mmol) in 8 ml THF/Methanol (1:1) wurde 1N NaOH (1,25
ml, 1,25 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt. Reduzieren
des Lösungsmittels
auf ein Viertel Volumen, dann Zugeben von Kochsalzlösung, die
wässerige Schicht
wurde mit 1M KHSOa auf pH ~4 neutralisiert und dann mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,68 g
(2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)ethansäure zu erhalten.
Elektrospray Mass. Spek.: 494,2 (M-H)–.
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)(4-{(tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-ethansäure (0,62
g 1,25 mmol) und 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid
(0,39 g, 1,67 mmol) in DMF (7 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (0,23
g, 1,50 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 2 Std.
gerührt.
Hydroxylamin (0,54 ml von 50% in Wasser, 8,75 mmol) wurde zugegeben
und die Umsetzung wurde über
Nacht gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat
und Wasser verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO3 und
Wasser gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet
und konzentriert. Der Rückstand
wurde unter Verwendung von präparativer
TLC gereinigt, um 0,3 g (2R)-){[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-N-hydroxyethanamid
als einen von weiß abweichenden
Feststoff zu erhalten, Fp. 125°C
(d). Elektrospray Mass. Spek.: 511,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-N-hydroxyethanamid
(0,11 g, 0,21 mmol) in 2,5 ml Acetonitril, gekühlt in einem Eisbad, wurde
1 ml 8% HF in Acetonitril zugegeben. Nach einigen Minuten fällte ein
Feststoff aus. Die Umsetzung wurde mit Dichlormethan und Wasser
verdünnt
und filtriert, um einen weißen
Feststoff 0,06 g zu ergeben. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert um zusätzliche
0,02 g (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)ethanamid
vorzusehen. Fp. 180-182°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 397,2 (M+H)+.
-
Beispiel 130
-
(2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid
-
Gemäß dem Verfahren
in Beispiel 129 wurde (trans)-Methyl(2R)-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)(4-hydroxycyclohexyl)ethanoat
(aus Beispiel 128) in (2R)-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)-amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxycyclohexyl)-ethanamid
umgewandelt; Fp. 195-197°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 411,2 (M+H)+.
-
Beispiel 131
-
2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxyacetamid
-
In
einen 250 ml Dreihals-Rundbodenkolben, ausgestattet mit einem Overhead-Rührer, wurden
27 ml Wasser eingefüllt
und auf –3°C (Eis/NaCl)
gekühlt.
Thionylchlorid (4,52 ml, 61,96 mmol, 4,5 äq.) wurde langsam zugegeben,
so dass die Temperatur 7°C
nicht überschritt.
Das Eisbad wurde entfernt, durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen, dann
wurden 0,07 g (0,69 mmol, 0,05 äq.)
Kupfer(I)chlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann wieder auf –5° gekühlt.
-
5-Amino-2-chlorpyridin
(1,77 g, 13,67 mmol) wurde in 14 ml konzentrierter HCl gelöst und auf –5°C gekühlt, wozu
eine Lösung
aus 1,04 g (15,14 mmol, 1,1 äq.)
NaNO2 in 12 ml Wasser langsam zugegeben
wurde, so dass die Temperatur zwischen –5 und 0°C gehalten wurde. Dieses Gemisch
wurde dann zu dem Thionylchlorid/Wasser/CuCl-Gemisch zugegeben.
Es ergab sich ein schaumbildender Niederschlag, welcher für weitere
30 Min. rühren
durfte. Das Produkt wurde filtriert und luftgetrocknet. Feststoffe
wurden in Ethylacetat aufgenommen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um
1,7 g (62%) 6-Chlor-pyridin-3-sulfonylchlorid als einen hell-gelbbraunen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 210,9 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 6-Chlor-pyridin-3-sulfonylchlorid (5,15 g, 24,3 mmol) in 50
ml wasserfreiem Chloroform wurden 7,4 ml Pyridin und 8,82 g (48,6
mmol, 2 äq.)
Sarcosin-hydrochlorid zugegeben und die Umsetzung schritt über Nacht
bei Raumtemperatur fort. Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt, mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat
neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert, welches dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, direkt auf Silicagel preadsorbiert
und durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 5:1 Hex:EtOAc
gereinigt wurde, um 3,97 g (51%) [(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 321,1 (M+H)+.
-
Eine
Lösung
aus 0,77 ml (19,3 mmol) 2-Butinlol und 0,18 g (4,37 mmol) Natriumhydroxid
wurde bei 100°C
für eine
Stunde erhitzt. [(6-Chlor-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäuretert-butyl-ester
(1,0 g, 3,12 mmol) wurde zu dieser Lösung zugegeben. Zusätzliches
Butinol wurde zugegeben, um Rühren
zu vereinfachen, und die Umsetzung wurde bei 100°C über Nacht gerührt. Die
Umsetzung wurde gekühlt,
mit Wasser verdünnt
und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit 2N
HCl gesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert (2×). Die vereinigten organischen
Substanzen wurden mit Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO4 getrocknet, zu Feststoffen konzentriert,
welche in 1:1:1 Dichlormethan:Hexan:Ethylacetat aufgeschlämmt wurden,
um 0,41 g (45%) [(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure als
einen von weiß abweichenden
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 299,0 (M+H)+.
-
In
einem Ofen-getrockneten 50 ml Rundbodenkolben wurden 0,228 g (0,579
mmol)) [(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure in 5
ml wasserfreiem Dichlormethan und 0,22 ml DMF vereinigt und das
Gemisch wurde auf 0°C
gekühlt.
Oxalylchlorid (1,45 ml, 2,9 mmol, 3,5 äq.) wurde langsam zu der kalten
Lösung
zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Umsetzung durfte sich
für 45
Min. auf Raumtemperatur erwärmen.
Das Lösungsmittel
wurde dann in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan
gelöst
und tropfenweise zu einer Lösung
aus 0,46 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1,2 ml DMF, 1,2 ml Triethylamin,
8 ml Dichlormethan und 8 ml Acetonitril zugegeben. Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel
in vacuo entfernt, mit Wasser verdünnt und neutralisiert. Die
Feststoffe in dem Gemisch wurden filtriert und in vacuo getrocknet.
Umkehrphasen-HPLC ergab 0,084 g (39%) 2-[(6-But-2-inyloxy-pyridin-3-sulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-acetamid.
Elektrospray Mass. Spek.: 314,3 (M+H)+.
-
Beispiel 132
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2-[[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 4-(3-Brom-prop-1-inyl)-phenol (5,0 g, 30,12 mmol) gelöst in Dichlormethan,
wurden 8,3 g (31,63 mmol, 1,05 äq.)
Triphenylphosphin zugegeben und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Brom (1,55
ml, 30,12 mmol, 1,0 äq.)
wurde tropfenweise zugegeben und die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die
Umsetzung wurde dann mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrosulfit-pentahydrat
gewaschen, mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 4:1 Hexan:Ethylacetat
gereinigt, um 5,56 g (80%) 1-(3-Brom-prop-1-inyl)-4-chlor-benzol als ein bernsteinfarbiges Öl zu ergeben.
Elektrospray Mass. Spek.: 280,4 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 4-Hydroxybenzolsulfonsäure-natriumsalz
(2,81 g, 12,11 mmol) in 50 ml Isopropylalkohol wurden 11,8 ml 2N
NaOH und 5,56 g (24,2 mmol, 2 äq.)
1-(3-Brom-prop-1-inyl)-4- chlor-benzol
zugegeben. Die Lösung
wurde auf 70°C über Nacht
erhitzt. Die Umsetzung wurde gekühlt,
in vacuo konzentriert, filtriert und luftgetrocknet, um 2,8 g (67%)
4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonsäure-natriumsalz zu
ergeben.
-
Elektrospray
Mass. Spek.: 321,3 (M-H)–.
-
Zu
einer Lösung
aus dem rohen 4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonsäure-natriumsalz (2,81
g, 8,7 mmol) wurden 2,8 g Phosphorpentachlorid und 50 ml Dichlormethan
zugegeben. Die Umsetzung wurde auf 40° erwärmt, gefolgt von Lösung der
Reagenzien. Die Umsetzung wurde dann mit Eis gelöscht, mit Dichlormethan extrahiert,
mit Wasser, Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Das sich ergebende Öl
wurde durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 20:1 Hex:EtOAc
gereinigt, um 0,5 g (17%) 4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxyl-benzolsulfonylchlorid
zu ergeben.
-
Eine
Lösung
aus 0,57 g (1,67 mmol) 4-[3-(4-Chlor-phenyl)-prop-2-inyloxy]-benzolsulfonylchlorid
und 0,61 g (3,34 mmol, 2 äq.)
Sarcosin-t-butylester-hydrochlorid in 0,51 ml Pyridin und 15 ml
Chloroform durfte sich über
Nacht bei Raumtemperatur umsetzen. Die Umsetzung wurde in vacuo
konzentriert, mit Wasser/Ethylacetat verdünnt, mit NaHCO3 neutralisiert
und mit EtOAc (2×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert,
um ein gelbes Öl
zu ergeben, welches durch Blitzchromatographie unter Verwendung
von 6:1 Hexan:Ethylacetat gereinigt wurde, um 0,396 g (53%) tert-Butyl-[[(4-{[3-(4-chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl](methyl)amino]acetat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 450,4 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-[[(4-{[3-(4-chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl](methyl)amino]acetat
(0,331 g, 0,736 mmol in Methanol/THF wurden 1,23 ml (3,5 äq.) einer
1,0N Lösung
aus LiOH zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert,
mit 2N HCl an pH 3 angepasst. Der sich ergebende Feststoff wurde
mit Ether gespült
und in vacuo getrocknet, um 0,27 g (89%) [[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl](methyl)amino]essigsäure zu ergeben.
Elektrospray Mass. Spek.: 392,1 (M+H)+.
-
Eine
Lösung
aus [[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]-oxy} phenyl)sulfonyl]-(methyl)amino)essigsäure (0,231
g, 0,586 mmol) wurde wie in Beispiel 131 beschrieben in die gewünschte Hydroxamsäure umgewandelt, um
2-[[(4-{[3-(4-Chlorphenyl)-2-propinyl]oxy}phenyl)sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
nach Umkehrphasen-HPLC (0,097 g, 42%) als weißen Feststoff zu ergeben. Elektrospray
Mass. Spek.: 407,3 (M+H)+.
-
Beispiel 133
-
N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]-sulfonyl}amino)
acetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 5,0 g (0,028 mol) t-Butyl-sarcosin-hydrochlorid in 40 ml Chloroform
und 7,0 ml Pyridin wurden 5,35 g (0,028 mol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid
zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 48 Std.
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der sich ergebende blassgelbe Feststoff wurde mit Ether/Hexanen
(1:1) gewaschen, um 5,7 g [(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 304,3 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 1,820 g (6,00 mmol) [(4-Fluor-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester
in 25 ml Dimethylformamid wurden 5,0 ml (4,0 g, 72,89 mmol) Propargylamin
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und für 48 Std.
gerührt.
Das Gemisch wurde zwischen 400 ml Dichlormethan und 200 ml 20% wässeriger
NHaCl-Lösung
aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml
Wasser gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und in vacuo konzentriert. Silicagel-Säulenchromatographie
des Rückstands,
eluierend mit 1% MeOH/CH2Cl2,
sieht 1,067 g (53%) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}-amino)essigsäure-tert-butylester
als hellbraunes Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 339,3 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,160 g (0,047 mmol) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)-phenyl]sulfonyl}amino)essigsäure-tert-butylester
in 1 ml Dichlormethan wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Umsetzung wurde
bei Raumtemperatur für
19 Std. gerührt.
Konzentration des Gemisches in vacuo sieht 0,115 g (86%) 2-(Methyl-{[4-(prop-2-inylamino)phenyl)sulfonyl}amino)essigsäure als
ein braunes Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 281,1 (M-H)–.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sehen 0,115 g (0,29 mmol) 2-(Methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)essigsäure 0,070
g (58%) N-Hydroxy-2-(methyl{[4-(prop-2-inylamino)phenyl]sulfonyl}amino)-acetamid
als orangen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 298,2 (M+H)+.
-
Beispiel 134
-
2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 1,820 g (6,00 mmol) des Produkts von [(4-Fluor-Benzol-sulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-tert-butylester
in 25 ml Dimethylsulfoxid wurden 4,809 g (30,00 mmol) Kaliumethylxanthat
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 100°C erhitzt und für 24 Std.
gerührt.
Es wurde dann zwischen 400 ml Dichlormethan und 400 ml verdünnter HCl-Lösung aufgeteilt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Silicagel-Säulenchromatographie
des Rückstands,
eluierend mit 1% MeOH/CH2Cl2,
sah 1,242 g (65%) Bis-(4-[{N-(2-Essigsäure)-N-methyl}sulfonamido]phenyl)disulfid-bis-tert-butylester
als farbloses Pulver vor.
-
Elektrospray
Mass. Spek.: 633,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,633 g (1,00 mmol) Bis-(4-[{N-(2-Essigsäure)-N-methyl}sulfonamido]phenyl)disulfid-bis-tert-butyl-ester
in einem Gemisch aus 3 ml Dioxan und 0,75 ml Wasser wurde ein Tropfen
2N HCl-Lösung
und 0,289 g (1,10 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Das Gemisch
wurde für
3 Std. bei Raumtemperatur gerührt
und die Lösungsmittel
wurden dann in vacuo entfernt, wobei der Kolben erhitzt wurde, um
gründliches
Trocknen des Rückstands
sicherzustellen. Er wurde dann in 4 ml Dimethylformamid gelöst und 0,088
g (2,20 mmol) einer 60% Dispersion aus NaH in Mineralöl wurden
zugegeben. Das Gemisch wurde für
30 Min. bei Raumtemperatur gerührt
und 0,25 ml (0,380 g, 2,86 mmol) 1-Brom-2-butin wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde für
zusätzliche
30 Min. bei Raumtemperatur gerührt,
dann zwischen 200 ml Diethylether und 200 ml verdünnter HCl-Lösung aufgeteilt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Silicagel-Säulenchromatographie
des Rückstands
sieht 0,588 g (80%) des Thioethers 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-essigsäure-tert-butylester
als farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 370,3 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,313 g (1,00 mmol) 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)-methylamino]-essigsäure-tert-butylester
in 2 ml Dichlormethan wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur für
2 Std. gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Pulverisierung des Rückstands
mit Diethylether sieht 0,262 g (90%) der Carbonsäure 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-essigsäure als
einen von weiß abweichenden
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 312,3 (M-H)–.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 24 sehen 0,200 g (0,638 mmol) 2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]essigsäure 0,147
g (70%) der Hydroxamsäure
2-[(4-But-2-inylthiophenylsulfonyl)methylamino]-N-hydroxyacetamid
als farblosen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 329,2 (M+H)+.
-
Beispiel 135
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2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-yl})-2-butinyl]amino}-N-hydroxypropanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 125 wurde ausgehend von (2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-propionsäure-methylester
(aus Beispiel 107) das gewünschte
2-{{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-yl-2-butinyl]amino}-N-hydroxypropanamid
erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 463,4 (M+H)+.
-
Beispiel 136
-
1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxycyclohexancarboxamid
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus Methyl-1-amino-1-cyclohexan-carboxylat-hydrochlorid
(10 g, 51,7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin in Methylenchlorid
(200 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
(14,0 g, 56,8 mmol) langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch
wurde für
16 Std. gerührt
und zu Trockenheit eingedampft. Es wurde mit Chloroform extrahiert,
gut mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Chloroformschicht
wurde filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch
aus Aceton:Hexan 1:10 kristallisiert, um Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)cyclohexancarboxylat
als weiße
Kristalle 12,5 g, (66%) zu ergeben; Fp. 118-2°C. Elektrospray Mass. Spek.:
366 (M+H)+.
-
Ein
Gemisch aus Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)cyclo-hexancarboxylat
(4,5 g, 12,3 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (20,0 g, Überschuss)
und Methyliodid (2 g, 14,08 mmol) wurde in Aceton für sechzehn
Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
gekühlt und
filtriert. Die Acetonschicht wurde konzentriert und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschicht wurde gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert,
um Methyl-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-cyclohexancarboxylat
als gelbes Öl
vorzusehen. Ausbeute: 4,6 g, (quantitativ) Elektrospray Mass. Spek.:
380 (M+H)+.
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus Methyl-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]cyclohexancarboxylat
(4,6 g, 12,1 mmol) in Methanol:THF (4:1, 100 ml), wurde 10N Natriumhydroxid
(15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung wurde für 16 Std.
gerührt
und in vacuo zu Trockenheit eingedampft und der Rückstand
wurde in 100 ml Wasser gelöst.
Der pH wurde mit 5N Salzsäurelösung an
1 angepasst und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit
Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]cyclohexancarbonsäure als
gelben Feststoff zu ergeben. Ausbeute: 4 g (88%); Fp. 124-6°C. Elektrospray
Mass. Spek.: 364 (M-H)–.
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-cyclohexancarbonsäure (4,0
g, 10,9 mmol) in Methylenchlorid (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid
(8,0 g, 63 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben.
Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g,
100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g,
200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid wurde
zu Trockenheit konzentriert und wieder in Methylenchlorid gelöst. Hydroxylamin
wurde auf 0°C
gekühlt und
das Säurechlorid
wurde zu dem Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde
bei Raumtemperatur für
6 Std. gerührt
und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert,
gut mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Es wurde
filtriert und konzentriert. Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie
durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (3:1) gereinigt, um einen weißen, schwammigen
Feststoff zu ergeben; Ausbeute: 3,6 g (88%); Fp. 89-92°C; Elektrospray
Mass. Spek.: 381 (M+H)+ H1 NMR
(CDCl3) δ:
1,35-1,42 (m, 2H), 1,55-1,72 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,23-2,26 (m,
2H), 3,41 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,22 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H), 9,66
(bs, 1H).
-
Beispiel 137
-
1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)amino]-N-hydroxycyclohexancarboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 136, aber unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid,
um das Sulfonamid zu alkylieren, anstelle von Iodmethan, wurde Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)cyclohexancarboxylat
in 1-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(3-pyridinylmethyl)amino]-N-hydroxy-cyclohexan-carboxamid
umgewandelt, erhalten als weißer
Feststoff; Fp. 179-81°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 458 (M+H)+; H1 NMR
(DMSO) δ:
1,21-1,24 (m, 2H), 1,61-1,72 (m, 6H), 1,81 (s, 3H), 2,48 (m, 2H),
4,59 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,62 (m,
2H), 7,79 (dd, 2H), 7,84 (m, 1H), 12,42-12,58 (bs, 1H).
-
Beispiel 138
-
1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclohexancarboxamid
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclohexan-carboxylat
(4,3 g, 11,8 mmol) in Methanol:THF (4:1, 100 ml) wurde 10N Natriumhydroxid
(15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde für 16 Std. gerührt und
in vacuo zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser
gelöst,
der pH mit 5N Salzsäurelösung an
7 angepasst. Es wurde mit Chloroform/Methanol (3:1) extrahiert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclohexan-carbonsäure zu ergeben.
Ausbeute 4,0 g (98%); weißer
Feststoff, Fp. 112-4°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 349 (M-H)–.
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclohexan-carbonsäure (4,0
g, 11,4 mmol) in Methylenchlorid (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid
(8,0 g, 63 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben.
Nach Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g,
100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g,
200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid
wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Methylenchlorid
gelöst.
Hydroxylamin wurde auf 0°C
gekühlt
und das Säurechlorid.
wurde zu dem Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde
bei Raumtemperatur für
6 Std. gerührt
und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert,
gut mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Es wurde
filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie
durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (3:1) gereinigt, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-cyclohexancarboxamid
zu ergeben. Weißer
Feststoff; Ausbeute: 3,2 g (78%); Fp. 82-84°C; Elektrospray Mass. Spek.:
367 (M+H)+; H1 NMR (CDCl3) δ: 1,35-1,41
(m, 2H), 1,55-1,72 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,23-2,26 (m, 2H), 4,81
(s, 2H), 5,27 (s, 1H) 7,22 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H), 9,66 (bs, 1H).
-
Beispiel 139
-
1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxycyclopentan-carboxamid
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus Methyl-1-amino-1-cyclopentan-carboxylat-hydrochlorid
(15 g, 84,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin in Methylenchlorid
(200 ml) und Acetonitril (50 ml) wurde 4-Butinyloxyphenylsulfonylchlorid
(24,7 g, 100 mmol) langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde
für 16
Std. gerührt
und zu Trockenheit eingedampft. Es wurde mit Chloroform extrahiert,
gut mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Die Chloroformschicht
wurde filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde aus einem Gemisch
aus Aceton:Hexan (1:1) kristallisiert, um Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)cyclopentan-carboxylat
als weiße
Kristalle zu ergeben, 26,8 g (91%); Fp. 81-3°C. Elektrospray Mass. Spek.:
352 (M+H)+.
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus Methyl-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclopentan-carboxylat
(5,5 g, 15,6 mmol) in Methanol:THF (4:1, 100 ml) wurde 10N Natriumhydroxid
(15 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Es wurde für 16 Std. gerührt und
in vacuo zu Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser
gelöst,
der pH mit 5N Salzsäurelösung wurde
an 7 angepasst. Es wurde mit Chloroform:Methanol (3:1) extrahiert,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-cyclopentan-carbonsäure zu ergeben.
Ausbeute 4,5 g (86%); weißer
Feststoff, Fp. 108-110°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 336 (M-H)–.
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus 1-({[4-(2-Butinyloxy)-phe nyl]sulfonyl}amino)-cyclopentan-carbonsäure, (1,2
g, 3,56 mmol) in Methylenchlorid (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid
(8,0 g, 63 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben.
Nach Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g,
100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g,
200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid
wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Methylenchlorid
gelöst.
Hydroxylamin wurde auf 0°C
gekühlt
und das Säurechlorid
wurde zum Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei
Raumtemperatur für
6 Std. gerührt
und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert,
gut mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Es wurde
filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie
durch Elution mit Ethylacetat:Hexan (3:1) gereinigt, um 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-cyclopentan-carboxamid
zu ergeben; weißer
Feststoff; Ausbeute 1,1 g (88%); Fp. 66-68°C; Elektrospray Mass. Spek.:
353 (M+H)+ ; H1 NMR (CDCl3) δ: 1,32-1,40
(m, 2H), 1,58-1,80 (m, 4H), 1,83 (s, 3H), 1,91-1,94 (m, 1H), 2,03-2,12
(m, 1H), 4,70 (s,2H), 5,25 (s, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,85 (dd, 2H),
9,58 (bs, 1H).
-
Beispiel 140
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid
-
Schritt 1:
-
Eine
Lösung
aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol (5 ml) wurde auf
0°C gekühlt und
zerstoßenes
Natriumhydroxid (0,28 g, 6,87 mmol) wurde zugegeben, um eine klare
Lösung
zu ergeben. 2-Bromethanol (0,26 ml, 3,71 mmol) wurde zugegeben und
bei 0°C
für 1 Std.
und bei Raumtemperatur für
zusätzliche 1,5
Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde konzentriert, und der ölige Rückstand wurde in 3 ml Wasser
und 6 ml DMF gelöst
und mit Natriumcarbonat (0,82 g 7,2 mmol) und 4-Butinyloxy-benzolsulfonylchlorid
(0,78 g, 3,18 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die
Umsetzung wurde konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat
und Wasser extrahiert. Die wässerige
Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~3 gesäuert und
mit Ethylacetat extrahiert. Das zweite Ethylacetatextrakt wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrock net, filtriert und konzentriert, um 1,2 g N-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]-sulfonyl}-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-valin
als ein Öl
zu ergeben. Ausbeute 89,6; Elektrospray Mass. Spek.: 400,1 (M-H)–.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus N-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(2-hydroxyethyl)-sulfanyl]-valin
(1,2 g, 2,99 mmol) in Dimethylacetamid (8 ml) wurde Kaliumcarbonat
(3,3 g, 23,9 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,20 g, 0,90
mmol) und 2-Brom-2-methyl-propan
(5,5 ml, 47,9 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei 50°C über Nacht
erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,10 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
als ein Öl
zu erhalten. Ausbeute ~80,9%; Elektrospray Mass. Spek.: 458,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
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Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-2-({[4-(2-butiny-loxy)phenyl]sulfonyl}amino-3-[(2-sulfonyl)amino]-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
(1,1 g, 2,41 mmol) in DMF (8 ml) wurden Iodmethan (0,18 ml, 2,89
mmol) und Kaliumcarbonat (0,99 g, 7,22 mmol) zugegeben und das sich
ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,96 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl](methyl)}amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfonyl]-3-methylbutanoat
zu ergeben. Ausbeute ~85%, Elektrospray Mass. Spek.: 472,2 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer 0° Dichlormethanlösung (4
ml) tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)(methyl)]-amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
(0,96 g, 2,04 mmol), Tetrabromkohlenstoff (0,68 g, 2,04 mmol), wurde
eine Dichlormethanlösung
(2 ml) aus Triphenylphosphin zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde das ölige
Gemisch durch Säulenchromatographie,
eluierend mit Hexan: Ethylacetat (4:1) gereinigt, um 0,71 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)]amino)-3-[(2-bromethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
zu ergeben. Ausbeute: 66,4%, FAB Mass. Spek.: 556 (M+Na)+.
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Schritt 5:
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Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-2-({[4-(2-butiny-loxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]-amino)-3-[(2-bromethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
(0,65 g, 1,24 mmol) und Morpholin (0,27 ml, 3,1 mmol) in DMF (6
ml) wurde Kaliumcarbonat (0,4 g, 2,93 mmol) zugegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels
wurde das Gemisch mit Dichlormethan und Wasser extrahiert. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,65 g tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)]amino)-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanoat
als Öl
zu ergeben. Ausbeute: 96%; Elektrospray Mass. Spek.: 541,2 (M+H)+.
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Schritt 6:
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Eine
Lösung
aus tert-Butyl-2-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino)-3-methyl-3-[(2(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanoat
(0,59 g, 1,1 mmol) und Trifluoressigsäure (5 ml) in Dichlormethan
(10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Abdampfen
des Lösungsmittels
sieht 0,71 g des Trifluoressigsäuresalzes
N-{[4-2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-{[2-4-morpholinyl)ethyl]-sulfanyl}valin
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 485,2 (M+H)+.
-
Schritt 7:
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Eine
Lösung
aus N-{[4-2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-{[2-4-morpholinyl)-ethyl]sulfanyl}valin
(0,69 g, 1,42 mmol) in Dichlormethan (6 ml) und DMF (0,22 ml, 2,85
mmol) wurde in einem Eisbad gekühlt
und Oxalylchlorid (0,71 ml 2M in CH2Cl2, 2,85 mmol) wurde eingetröpfelt. Das
Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C
für 10 Minuten
und bei Raumtemperatur für
2 Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde wieder auf 0° gekühlt und
eine THF (4,5 ml) Lösung
aus Triethylamin (0,80 ml, 5,70 mmol) und Hydroxylamin (0,52 ml
50% Hydroxylamin in Wasser, 8,55 mmol) wurde auf einmal zugegeben.
Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,5 g 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid
als hellgelben Feststoff zu erhalten. Ausbeute ~86,2%, Fp. 45-50°C; Elektrospray
Mass. Spek.: 500,2 (M+H)+.
-
Die
obige Verbindung (0,39 g, 0,78 mmol) wurde in Dichlorme than (3 ml)
gelöst
und in einem Eisbad gekühlt.
Dann wurde eine 1M Wasserstoffchloridlösung in Ethylether (0,86 ml,
0,86 mmol) eingetröpfelt.
Das Gemisch wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
1,5 Std. gerührt.
Der Rückstand
wurde mit Ethylether verdünnt
und filtriert, um 0,37 g 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylethyl)sulfanyl]-butanamid-hydrochlorid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Fp, 50°C
(d). Elektrospray Mass. Spek.: 500,2 (M+H)+.
-
Beispiel 141
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)ethyl]sulfanyl}-bu
tanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Methylpiperazin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)-ethyl]-sulfanyl}-butanamid
erhalten. Fp. 110-115°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 513,3 (M+H)'. Hydrochloridsalz Fp, 90-95°C. Elektrospray
Mass. Spek.: 513,3 (M+H)+.
-
Beispiel 142
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von Diethylamin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfanyl}butanamid
erhalten. Fp. 55-57°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 486,4 (M+H)+.
Hydrochloridsalz Fp. 87-90°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 486,5 (M+H)+.
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Beispiel 143
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2-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von Pyrrolidin in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]sulfanyl
butanamid erhalten. Fp. 55-57°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 484,4 (M+H)+.
Hydrochloridsalz Fp. 58-60°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 484,4 (M+H)+.
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Beispiel 144
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl](methylamino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl butanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von Imidazol in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl](methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]sulfanyl}butanamid
erhalten. Fp. 97-100°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 481,4 (M+H)+, Hydrochloridsalz Fp. 67-70°C; Elektrospray
Mass. Spek.: 481,4 (M+H)+.
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Beispiel 145
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Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino]-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl)ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von Prolinethylester in Schritt
5 wurde Methyl-1-[2-({2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)]amino]-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl}sulfanyl)ethyl]-2-pyrrolidincarboxylat
erhalten. Fp. 57-60°C.
Elektrospray Mass. Spek.: 542,5 (M+H)+,
Hydrochloridsalz Fp. 85-90°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 542,5 (M+H)+.
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Beispiel 146
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Brom-3-propanol in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-[(2-(4-morpholinylpropyl)sulfanyl]-butanamid
erhalten. Fp. 48-52°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 514,4 (M+H)+.
Hydrochloridsalz Fp. 94-96°C; Elektrospray
Mass. Spek.: 514,4 (M+H)+.
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Beispiel 147
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]sulfanyl}bu
tanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Brom-3-propanol in Schritt 1 und 1-Methylpiperazin
in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2(4-methyl-1-ethyl-1-piperazinyl)propyl]-sulfanyl}butanamid
erhalten. Fp. 58-62°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 527,6 (M+H)+,
Hydrochloridsalz Fp. 74-80°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 527,4 (M+H)+.
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Beispiel 148
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 140 unter Verwendung von 1-Brom-3-propanol in Schritt 1 und Diethylamin
in Schritt 5 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-(methyl)amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(diethylamino)propyl]sulfanyl}butanamid
erhalten. Fp. 65-68°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 500,4 (M+H)+, Hydrochloridsalz, Fp. 58-60°C, Elektrospray
Mass. Spek.: 500,4 (M+H)+.
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Beispiel 149
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanyl-butyramid
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Schritt 1:
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Eine
Lösung
aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol wurde auf 0°C gekühlt und
zerstoßenes
Natriumhydroxid (0,28 g, 7,04 mmol) wurde zugegeben, um eine klare
Lösung
zu ergeben. Iodmethan (0,23 ml, 3,69 mmol) wurde zugegeben und die
Umsetzung wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
zusätzliche
1,5 Std. gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
in 2 ml Wasser gelöst
und mit 6N HCl auf pH ~3 gesäuert.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst
und mit Natriumcarbonat (1,37 g, 11,0 mmol) und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
(0,9 g, 3,69 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter
HCl auf pH ~3 gesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Das zweite Ethylacetatextrakt wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,94 g 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Ausbeute 75,8, Fp. 108-110°C, Elektrospray Mass. Spek.:
369,9 (M-H)–.
-
Schritt 2:
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Zu
einer Lösung
aus 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methyl-sulfanyl-buttersäure (0,37
g, 1 mmol), gelöst
in Dimethylacetamid (3 ml), wurden Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,1 mmol),
Benzyltriethylammoniumchlorid (0,073 g, 0,32 mmol) und 2-Brom-2-methyl-Propan
(1,9 ml, 16,4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht
auf 50°C
erhitzt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,43 g 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure-tert-butylester
als ein Öl
zu ergeben. Ausbeute ~100%, Elektrospray Mass. Spek.: 427,9 (M+H)+.
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Schritt 3:
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Eine
Lösung
aus 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methyl-sulfanyl-buttersäure-tert-butylester
(0,4 g, 0,94 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Iodmethan (0,07 ml, 1,13
mmol) und 0,39 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur über Nacht
behandelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,33 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure-tert-butylester
zu ergeben. Ausbeute ~80,4%, Elektrospray Mass. Spek.: 442 (M+H)+.
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Schritt 4:
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Zu
einer Lösung
aus 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäuretert-butylester
(0,31 g, 0,7 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml)
zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
Das Dichlormethan und TFA wurden abgedampft, um 0,29 g 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methyl-sulfanyl-buttersäure zu ergeben,
welche im nächsten
Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute ~100%, Elektrospray
Mass. Spek.: 383,9(M-H)–.
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Schritt
5: Eine Lösung
aus 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-methyl-amino]-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure (0,24
g, 0,62 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und
DMF (0,96 ml, 1,25 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Oxalylchlorid
(0,62 ml einer 2M Lösung
in CH2Cl2, 1,25
mmol). Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C für 30 Minuten und bei Raumtemperatur
für 2 Std.
gerührt.
Die Umsetzung wurde wieder auf 0° gekühlt und
eine THF (1,5 ml) Lösung
aus Triethylamin (0,35 ml 2,49 mmol) und Hydroxylamin (0,23 ml 50%
Hydroxylamin in Wasser 3,74 mmol) wurde in einer Portion zugegeben.
Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-methylsulfanylbutyramid
als weißen
Feststoff zu ergeben, welcher mit Ethylether pulverisiert wurde,
um 0,23 g zu ergeben. Ausbeute ~92%, Fp. 232-135°C, Elektrospray Mass. Spek.:
401 (M+H)+.
-
Beispiel 150
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2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von Iodethan in Schritt 1 anstelle
von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid
erhalten, Fp. 230-231°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 425,2 (M+H)+.
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Beispiel 151
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2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von Iodpropan in Schritt 1 anstelle
von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid
erhalten, Fp. 132-135°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 429,2 (M+H)+.
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Beispiel 152
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2[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid in Schritt 1
anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid
erhalten, Fp. 85-88°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 478,1 (M+H)+.
-
Beispiel 153
-
2-((4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von Benzylbromid in Schritt 1
anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-benzylsulfanyl-butyramid
erhalten, Fp. 156-158°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 477,2 (M+H)+.
-
Beispiel 154
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin
wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(methylsulfanyl)-butyramid
erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 373,2 (M+H)+.
-
Beispiel 155
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin
und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-yl-methylsulfanyl)-butyramid
erhalten, Fp. 90-95°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 450,2 (M+H)+.
-
Beispiel 156
-
3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]
methylamino]-N-hydroxypropanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin
und Benzylbromid anstelle von Iodmethan wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-N-hydroxy-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)butyramid
erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 449,2 (M+H)+.
-
Beispiel 157
-
3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxypropanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 149 unter Verwendung von D-Cystein in Schritt 1 anstelle von D-Penicillamin
und Benzylbromid anstelle von Iodmethan und unter Verwendung von
3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Iodmethan in Schritt
3 wurde 3-(Benzylthio)-2-[[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]pyridin-3-ylmethylamino]-N-hydroxy-propanamid
erhalten, Fp. 74-78°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 526,2 (M+H)+.
-
Beispiel 158
-
2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl(3-methylthio)-butyramid
-
Schritt 1:
-
Eine
Lösung
aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol wurde auf 0°C gekühlt und
zerstoßenes
Natriumhydroxid (0,28 g, 7,04 mmol) wurde zugegeben, um eine klare
Lösung
zu ergeben. Todmethan (0,23 ml, 3,69 mmol) wurde zugegeben und die
Umsetzung wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
zusätzliche
1,5 Std. gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
in 2 ml Wasser gelöst
und mit 6N HCl auf pH ~3 gesäuert.
Nach erneutem Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
wieder in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst und mit Natriumcarbonat
(1,17 g, 11,0 mmol) und 4- But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
(0,9 g, 3,69 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wurde mit konzentrierter
HCl auf pH ~3 gesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Das zweite Ethylacetatextrakt wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,94 g
2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Ausbeute 75,8, Fp. 108-110°C, Elektrospray Mass. Spek.:
369,9 (M-H)–.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 5, Beispiel 149, wurde 2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-3-methyl-3-methylsulfanyl-buttersäure in die
entsprechende Hydroxamsäure,
2-[[[4-(2-Butinyloxy-phenyl]sulfonyl]amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-methylthio)-butyramid
umgewandelt, Fp. 128-132°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 386,9 (M+H)+.
-
Beispiel 159
-
2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von Iodethan anstelle von Iodmethan
in Schritt 1 wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-ethylsulfanyl-butyramid
erhalten, Fp. 46-50°C,
Elektrospray Mass. Spek.:401,3 (M+H)+.
-
Beispiel 160
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2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von Iodpropan anstelle von Iodmethan
in Schritt 1 wurde 2-[(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-3-propylsulfanyl-butyramid
erhalten, Fp. 152-155°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 415,2 (M+H)+.
-
Beispiel 161
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2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-[(3-pyridinylmethyl)thio]butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von
Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-[(3-pyridinylmethyl)thio]butyramid
erhalten, Fp. 95-100°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 464,0 (M+H)+.
-
Beispiel 162
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2-((4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-benzylsulfanyl)butyramid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von
Todmethan in Schritt 1 wurde 2-[(4-Butinyloxy-phenyl)sulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-methyl-(3-benzylsulfanyl)butyramid erhalten,
Fp. 92-95°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 463,1 (M+H)+.
-
Beispiel 163
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{((1-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}butanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von 1-Methyl-chlormethylimidazol anstelle von
Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl]methylsulfanyl}-butanamid
erhalten, Fp. 112-115°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 467,1 (M+H)+.
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Beispiel 164
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]sulfanyl}butanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von 4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid
anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-({[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino-N-hydroxy-3-methyl-3-{[2-(4-morpholinyl)ethyl]-sulfanyl}butanamid
erhalten, Fp. 72°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 486,2 (M+H)+.
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Beispiel 165
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tert-Butyl-{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von tert-Butylbromacetat anstelle
von Iodmethan in Schritt 1 wurde tert-Butyl-{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl}acetat
erhalten, Fp. 47-52°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 487 (M+H)+.
-
Beispiel 166
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tert-Butyl{[2-({(4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl-essigsäure, Natrium
salz
-
Das
Produkt von Beispiel 165 (0,6 g, 1,23 mM) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml)
und Dichlormethan (10 ml) gelöst
und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
durch präparative
TLC, eluierend mit Dichlormethan:Methanol (92:8) gereinigt, um 0,23
g tert-Butyl{[2-({[4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]-sulfanyl-essigsäure zu erhalten;
Fp. 162-164°C
(d), Elektrospray Mass. Spek.: 429,3 (M-H)–.
Zu dieser Säure
(0,22 g, 0,51 mmol) in Methanol (12 ml) wurde 1N NaOH (0,52 ml,
0,52 mM) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und dann konzentriert, um 0,24 g tert-Butyl-{[2-({4-2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-3-(hydroxyamino)-1,1-dimethyl-3-oxopropyl]sulfanyl-essigsäure, Natriumsalz
als gelb-orangen Feststoff vorzusehen, Fp. 75°C (d), Elektrospray Mass. Spek.:
429 (M-H)–.
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Beispiel 167
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2-((4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin in
Schritt 1 wurde 2-[(4-Butinyloxy-phenylsulfonyl)-amino]-N-hydroxy-3-(methylthio)propanamid
erhalten, Fp. 128-130°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 359,2 (M+H)+.
-
Beispiel 168
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2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin und
Benzylbromid anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(benzylthio)propanamid
erhalten, Fp. 137-138°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 435,1 (M+H)+.
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Beispiel 169
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2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid
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sGemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin
und 3-Picolylchlorid-hydrochlorid anstelle von Todmethan in Schritt
1 wurde 2-[[4-Butinyloxy-phenylsulfonyl]-amino]-N-hydroxy-3-(pyridinylthio)propanamid
erhalten, Fp. 115-120°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 436,1 (M+H)+.
-
Beispiel 170
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenylsulfanyl]propanamid
-
Cis-11-tetradecen-1-ol
(1 g, 4,72 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (1,56 g 4,72 mmol) wurden
in Dichlormethan (3 ml) gelöst und
die Lösung
wurde im Eisbad gekühlt.
Eine Lösung
aus Triphenyl-phosphin (1,24 g, 4,72 mmol) in 2 ml Dichlormethan
wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 15 Minuten und bei Raumtemperatur
für 3 Std.
wurde das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand
wurde mit Ether verdünnt.
Die Etherlösung
wurde filtriert und konzentriert und unter Verwendung von Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (3:1) gereinigt, um
0,23 g (Z)-14-Brom-3-tetradecen zu ergeben.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 158 unter Verwendung von D-Cystein anstelle von D-Penecillamin und
(Z)-14-Brom-3-tetradecen anstelle von Iodmethan in Schritt 1 wurde
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(Z)-11-tetradecenyl-sulfanyl]propanamid
erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 539,5 (M+H)+.
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Beispiel 171
-
(2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid
-
Schritt 1:
-
Eine
Lösung
aus 2N Natriumhydroxid (11,3 ml, 22,7 mmol) wurde zu D-(–)-Penicillamin
(2,5 g, 16,8 mmol) bei 0°C
zugegeben. Nachdem sich der ganze Feststoff gelöst hatte, wurde eine Lösung aus
3-Brompropanol (3,03 g, 21,8 mmol) in Ethanol (17 ml) langsam bei
0°C zugegeben
und das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure
behandelt bis der pH ~6 beträgt,
und die Lösungsmittel
wurden entfernt, um (2S)-2-Amino-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure als
weißen
Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde für den nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet. Elektrospray Mass. Spek.: 208,1 (M+H)+. Schritt 2: Die (2S)-2-Amino-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure wurde
in Dioxan:Wasser (1:1) (40 ml) gelöst, Triethylamin (5,1 ml, 50,4
mmol) wurde zur Lösung
zugegeben, gefolgt von 2-Butinyloxybenzolsulfonylchlorid (4,1 g,
16,8 mmol). Das sich ergebende Gemisch wurde für 15 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wurde mit 1N Salzsäure
auf pH ~2 gesäuert
und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht
wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels
ergab 5,78 g (83%) (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure als
Feststoff; 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 1,34
(s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 2,54-2,68 (m, 2H), 3,89
(m, 1H), 4,82 (m, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12 (d, 2H, J
= 8,7 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,7 Hz), HRMS (C18H25NOS2) (M+H) ; berechnet:
416,1196, gefunden: 416,1199.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure (500
mg, 1,2 mmol) in Dimethyl-formamid (10 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazol (194
mg, 1,44 mmol), 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (322
mg, 1,68 mmol) zugegeben, gefolgt von N-Methylmorpholin (0,198 ml,
1,8 mmol) und das sich ergebende Gemisch wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Eine 50% wässerige
Lösung
aus Hydroxylamin (0,367 ml, 6 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch
wurde für
15 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt und das Produkt wurde zwischen Ethylacetat und Wasser
aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, gesättigter
wässeriger
Natriumbicarbonatlösung,
Kochsalzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels
ergab (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanamid,
welches mit Hexanen pulverisiert wurde, um 130 mg (25%) des reinen
Produkts zu erhalten; HRMS (C18H26N2O6S2) (M+H); berechnet: 431,1305, gefunden: 431,1313.
-
Beispiel 172
-
(2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 171, ausgehend von D-Cystein anstelle von D-Penicillamin,
wurde (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanamid
erhalten. HRMS (C18H22N2O6S2)
(M+H); berechnet: 403,0992, gefunden: 403,0991,
-
Beispiel 173
-
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure aus
Beispiel 171 (1 g, 2,41 mmol) in Dimethylacetamid (6 ml) wurden
t-Butylbromid (4,16 ml, 36,2 mmol), Kaliumcarbonat (2,66 g, 19,28
mmol) und Benzyltriethylammonium-Chlorid (82 mg, 0,36 mmol) zugegeben
und das sich ergebende Gemisch wurde bei 55°C für 15 Std. erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt,
um 600 mg (56%) tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
zu erhalten; 1H NMR (300 MHz, DCDl3) δ 1,22
(s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,80 (m, 3H),
2,41 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 4,69 (m, 2H), 5,74 (d,
1H, J = 9,9 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,79 (d, 2H) , J = 7,
2 Hz) ; HRMS (C22H33NO6S2) (M+Na); berechnet:
494,1641; gefunden 494,1644.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat (380
mg, 0,81 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde Triphenylphosphin
(255 mg, 0,97 mmol) zugegeben, gefolgt von Diethylazodicarboxylat
(0,14 ml, 0,89 mmol), und das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std.
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt und das Rohprodukt wurde Blitzchromatographiert,
um 280 mg (62%) tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxylat
zu erhalten; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3), 1,29 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
1,85 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,86 (m,
1H), 3,52 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 7,02
(d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 9,0 Hz) ; HRMS (C22H31NO5S2)
(M+) ; berechnet: 453,1644; gefunden: 452,9784.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxylat
(220 mg, 0,49 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,5
ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde in vacuo entfernt. Spuren von Trifluoressigsäure wurden
durch Zugabe von Toluol (1 ml) entfernt und das Lösungsmittel
wurde entfernt, um 170 mg (88%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carbonsäure zu erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,42 (s,
3H), 1,60 (s, 3H), 1,85 (m, 3H), 1,91 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,67
(m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,59 (s, 1H),
4,68 (m, 2H), 7,0 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz);
HRMS (C18H23NO5S2) (M+); berechnet:
397,1018; gefunden: 397,0998.
-
Schritt
4: Dem Verfahren von Schritt 3, Beispiel 171 folgend, sahen (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carbonsäure (140
mg, 0,35 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (57 mg, 0,42 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
(94 mg, 0,49 mmol), N-Methylmorpholin (0,058 ml, 0,53 mmol) und
wässeriges
Hydroxylamin (0,107 ml, 1,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) 80
mg (56%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy) phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-1,4-thiazepan-3-carboxamid
vor; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 (s,
3H), 1,56 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,73
(m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,90 (m, 2H),
7,16 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9,0 Hz); HRMS (C18H24N2O5S2) (M+Na); berechnet:
413,1199; gefunden: 413,1205.
-
Beispiel 174
-
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid
-
Ausgehend
von D-Cystein, dem Verfahren von Schritten 1 und 2 von Beispiel
171 folgend, wurde (2S)-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxy-propyl)-sulfanyl]-3-propansäure erhalten.
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 173 wurde die Säure (2 g, 5,17 mmol) unter
Verwendung von t-Butylbromid (8,9 ml, 77,5 mmol), Kaliumcarbonat
(5,7 g, 41,4 mmol) und Benzyltriethyl-ammoniumchlorid (177 mg, 0,77
mmol) in Dimethylacetamid (12 ml) in den entsprechenden t-Butylester
umgewandelt, um 1,5 g (66%) tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanoat
zu erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,32
(s, 9H), 1,82 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,93 (br s, 1H), 2,71 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,85 9m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,72 (m,
2H), 5,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,81 (d,
2H, J = 8,7 Hz); Elektrospray Mass. Spek.: 444,1 (M+H)+.
-
Dem
Verfahren für
Schritt 2 aus Beispiel 173 folgend, sahen tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(3-hydroxypropyl)sulfanyl]-3-propanoat
(1,4 g, 3,16 mmol), Triphenylphosphin (993 mg, 3,79 mmol) und Diethylazodicarboxylat
(0,547 ml, 3,48 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) 1,1 g (82%) tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carboxylat
vor; 1H NMR (300 MHz, CDCl3)
1,31 (s, 9H), 1,85 (m, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,65 (m,
1H), 2,76 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,80
(m, 1H), 4,70 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J
= 8,7 Hz) ; HRMS (C20H27NO5S2)) (M+H) ; berechnet:
426,1403; gefunden 426,1404.
-
Dem
Verfahren von Schritt 3 aus Beispiel 173 folgend, sahen tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carboxylat
(800 mg, 1,88 mmol), Trifluoressigsäure (6 ml) in Methylenchlorid
(15 ml) 650 mg (94%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carbonsäure vor; 1H NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 1,74 (m,
3H), 1,90 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,26
(m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,70 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77
(d, 2H, J = 8,7 Hz); HRMS (C16H19NO5S2) (M+H) ; berechnet: 370,0777;
gefunden: 370,0765.
-
Dem
Verfahren von Schritt 3 aus Beispiel 171 folgend, sahen (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepan-3-carbonsäure (400
mg, 1,08 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (175 mg, 1,29 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid
(290 mg, 1,51 mmol), N-Methylmorpholin (200 μl, 1,62 mmol) und 50% wässeriges
Hydroxylamin (331 ml, 5,4 mmol) 200 mg (48%) (35)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid
vor; HRMS (C16H20N2O5S2)
(M+H); berechnet: 385,0886; gefunden: 385,0886.
-
Beispiel 175
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(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid
-
Zu
einer gekühlten
(0°C) Lösung aus
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid
(80 mg, 0,21 mmol) in Chloroform (2 ml) wurde 32% Peressigsäure (0,132
ml, 0,63 mmol) zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wurde
entfernt und der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst
und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels
ergab 60 mg (69%) (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepan-3-carboxamid-1,1-dioxid; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,80 (br
s, 2H), 1,84 (m, 3H), 3,07-3,80 (m, 5H) , 4,00 (m, 1H) , 4,53 (m,
1H) , 4,84 (m, 2H), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,77 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 9,05 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); MS (ES)(M+H)); 416,9.
-
Beispiel 176
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 167,2 mg (1,00 mmol) D-4-Hydroxyphenylglycin in 3,7 ml CH3CN wurden 0,56 ml (2,09 mmol) Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid
zugegeben und das Umsetzungsgemisch wurde sanft für 2 Std. refluxiert.
Die sich ergebende klare Lösung
wurde auf 40°C
gekühlt
und 0,096 ml (1,2 mmol) Pyridin und 269,2 mg (1,099 mmol) 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
wurden zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei 70°C für 3 Std.
erhitzt und bei Raumtemperatur für
14 Std. gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der sich ergebende ölige Rückstand wurde mit 15% NaHSO4 behandelt und 1 Std. gerührt. Das
Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Substanzen wurden dann über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Das rohe Material wurde in Hexan pulverisiert, um
319 mg (85%) ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)(4-hydroxyphenyl)essigsäure als
blassgelben Feststoff zu erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 374,3
(M-H)–.
-
Zu
einer Lösung
aus 12,18 g (32,48 mmol) Produkt von ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)(4-hydroxyphenyl)essigsäure in 5
ml DMF bei Raumtemperatur wurden 165,65 g (1,95 mol) NaHCO3, 17,4 g (90,9 mmol) EDC, 10,53 g (77,95
mmol) HOBT und 61,2 g (487,2 mmol) O-t-Butylhydroxyl-aminhydrochlorid zugegeben.
Die Umsetzung wurde bei 50°C
für 6 Std.,
dann bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt,
DMF wurde entfernt. Der sich ergebende hellbraune Feststoff wurde
mit Ethylacetat/Wasser verdünnt,
mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Das rohe Material wurde mit 3-5 ml Dichlormethan gewaschen. Das
Produkt, 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid,
(12 g, 83%) wurde als hellgelber Feststoff erhalten. Elektrospray
Mass. Spek.: 447,4 (M+H)+.
-
Eine
450 mg (1,007 mmol) Portion 'N-(tert-Butoxy)-2-(([4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
wurde in reinem TFA bei Raumtemperatur für 72 Std. gerührt. TFA
wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand
wurde an präparativer
TLC, eluierend mit 1% HOAc und 10% McOH in Dichlormethan chromatographiert,
um 33,8 mg (9%) 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
als weißen
Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 391,4(M+H)+.
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Beispiel 177
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 321,6 mg (0,72 mmol) 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid
aus Beispiel 176 in 3 ml DMF bei 0°C wurden 199 mg (1,44 mmol)
K2SO3 zugegeben.
Das Umsetzungsgemisch wurde für
15 Min. gerührt,
94,4 mg (0,79 mmol) Propargylbromid wurden zugegeben und das Umsetzungsgemisch
wurde bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
DMF wurde in vacuo entfernt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt,
mit 1N HCl-Lösung,
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Das rohe Material wurde an
Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexan/Ethylacetat (5:1,
4:1 dann 3:1), um 75 mg (17%) 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 485,4 (M+H)+.
-
Die
75 mg (0,154 mmol) Probe von 'N-(tert-Butoxy)-2-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid
wurde in reinem TFA bei Raumtemperatur für 72 Std. gerührt. TFA wurde
in vacuo entfernt. Der Rückstand
wurde an prep. TLC, eluierend mit 1% HOAc in 10% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert,
um 11,1 mg (17%) 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-[4-(2-propinyloxy)phenyl]acetamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Hochauflösungs-Mass.
Spek.: 429,11155 (M+H)+; berechnet für C21H21N2O6S 429,11149.
-
Beispiel 178
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2-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamid
-
Zu
50 ml Methanol, gekühlt
auf 0°C,
wurden tropfenweise 3,75 ml Thionylchlorid zugegeben, gefolgt von
5,0 g (0,030 mmol) D-4-Hydroxyphenylglycin. Die Umsetzung wurde
für 5 Std.
auf Rückfluss
erhitzt, dann über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das sich ergebende Gemisch wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand
wurde mit Ether verdünnt.
Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und
in vacuo getrocknet, um 5,9 g Amino-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure-methylester
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 182,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 5,0 g (0,023 mmol) Amino-(4-hydroxy-phenyl)-essigsäure-methylester,
gelöst
in 30 ml Chloroform, wurden 30 ml Pyridin zugegeben, gefolgt von
5,85 g (0,023 mmol) 4-But- 2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid.
Die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3) um [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino](4-hydroxyphenyl)acetat
als blassgelbe Kristalle vorzusehen.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,350 g (0,900 mmol) [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino](4-hydroxyphenyl)acetat,
gelöst
in 3 ml DMF, wurden 0,079 g (1,979 mmol) einer 60% Öldispersion
aus Natriumhydrid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Min.
bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurden 0,224 ml Iodmethan zugegeben. Nach 5 Std. wurde
die Umsetzung mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3),
um [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino](4-methoxyphenyl)acetat
als weißen
wachsigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 418,1
(M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispielen 11 und 9 wurde [{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino](4-methoxyphenyl)acetat
zur Carbonsäure
hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid
umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 419,3 (M+H)+.
-
Beispiel 179
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2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 6,62 g (0,017 mmol) [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino](4-hydroxyphenyl)acetat
aus Beispiel 178 in 50 ml DMF wurden 3,08 g (0,020 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid
zugegeben, gefolgt von 2,89 g (0,043 mmol) Imidazol. Die Umsetzung
wurde bei Raumtemperatur für
5 Std. gerührt
und dann mit Ether verdünnt.
Das sich ergebende Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 7,06 g [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)phenyl]-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-essigsäure-methylester
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 504, 4 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 7,06 g (0,014 mmol) [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)essigsäure-methylester,
gelöst
in 50 ml DMF, wurden 0,618 g (0,015 mmol) einer 60% Öldispersion
aus Natriumhydrid zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Min.
bei Raumtemperatur gerührt und
dann wurden 2,62 ml Iodmethan zugegeben. Nach 5 Std. wurde die Umsetzung
mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen
wurden mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3), um [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-methylester
als weißen
wachsigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 518,4
(M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 6,0 g (0,012 mmol) [4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-phenyl]-[(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-methyl-amino]-essigsäure-methylester
in 100 ml THF wurden 11,6 ml einer 1,0M Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid
in THF zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Std. bei Raumtemperatur
gerührt
und dann mit 5% HCl-Lösung
gesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/
Hexanen (1:1), um 2,7 g Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 404,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus 0,25 g (0,620 mmol) Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat
in 10 ml Aceton wurden 0,342 g Kaliumcarbonat, 0,231 g (1,241 mmol)
4-(2-Chlorethyl)morpholin-hydrochlorid und 1 Äquivalent Natriumiodid zugegeben.
Die Umsetzung wurde für
5 Std. auf Rückfluss
erhitzt, mit Wasser verdünnt
und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Chloroform/Methanol
(9:1), um 0,156 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl} (methyl)amino]-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-phenyl}acetat
vorzusehen.
-
Gemäß den Verfahren
von Beispielen 11 und 9 wurde Methyl-2- [{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-phenyl}acetat
zur Carbonsäure
hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 518,3 (M+H)+.
-
Beispiel 180
-
tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamiao)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat
-
Zu
einer Lösung
aus 0,488 g (1,861 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml THF wurden 0,287
g (1,861 mmol) tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat zugegeben,
gefolgt von 0,500 g (1,241 mmol) Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino](4-hydroxyphenyl)acetat
(aus Beispiel 179) und 0,293 ml (1,861 mmol) Diethyl-azodicarboxylat.
Die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,677
g Methyl-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl-(methyl)amino]-acetat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 547,4 (M+H)+.
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Gemäß den Verfahren
von Beispielen 11 und 25 wurde Methyl-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]acetat
wurde zur Carbonsäure
hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat
umgewandelt. Elektrospray Mass. Spek.: 548,5 (M+H)+.
-
Beispiel 181
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2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy
phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
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Zu
einer Lösung
aus 0,156 g (0,285 mmol) tert-Butyl-2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy-ethylcarbamat
aus Beispiel 180, gelöst
in 2 ml Dichlormethan, wurden 3,0 ml einer 1,0M Lösung aus
HCl in Ether zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std.
gerührt
und dann mit Ether verdünnt.
Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und
in vacuo getrocknet, um 0,099 g des Hydrochloridsalzes von 2-[4-(2-Amino-ethoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N- hydroxy-acetamid
als gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.:
448,3 (M+H)+.
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Beispiel 182
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2-[{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-(2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,390 g (1,489 mmol) Triphenylphosphin in 8 ml THF wurden 0,150
ml (1,489 mmol) N,N-Dimethylethanolamin zugegeben, gefolgt von 0,400
g (0,993 mmol) Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat
(aus Beispiel 179) und 0,234 ml (1,489 mmol) Diethyl-azodicarboxylat.
Die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,246
g Methyl[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetat
als weißen Feststoff
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 475,2 (M+H)+.
-
Gemäß den Verfahren
von Beispielen 11 und 9 wurde Methyl [{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}acetat
zur Carbonsäure
hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, 2-[{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-{4-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-phenyl}-N-hydroxyacetamid umgewandelt.
Elektrospray Mass. Spek.: 476,4 (M+H)+.
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Beispiel 183
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2-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 182 unter Verwendung von 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin anstelle von
N,N-Dimethylethanolamin wurde 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl}acetamid
als gelbbrauner Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 502,2
(M+H)+.
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Beispiel 184
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2-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-(2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 180 unter Verwendung von 1-(2-Hydroxyethyl)-2-pyrrolidinon anstelle
von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat wurde 2-[{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
als weißer
Schaum erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 516,2 (M+H)+.
-
Beispiel 185
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tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethyl)-1-pipera
zincarboxylat
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 180 unter Verwendung von tert-Butyl-4-(2-hydroxy-ethyl)piperazincarbamat
anstelle von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat wurde tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethyl)-1-piperazincarboxylat
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 617,4 (M+H)+.
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Beispiel 186
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2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)aminol-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
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Zu
einer Lösung
aus 0,300 g (0,487 mmol) tert-Butyl-4-(2-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-ethyl)-1-piperazincarboxylat
(von Beispiel 185) in 1 ml Dichlormethan wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben.
Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt und
dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform/Methanol
(9:1) verdünnt
und mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2 ml Dichlormethan
verdünnt
und 0,25 ml Methanol und 1 ml einer 1,0M Lösung aus HCl in Ether wurde
zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch in vacuo konzentriert,
um 0,189 g des Hydrochloridsalzes von 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-piperazinyl)-ethoxy]phenyl}acetamid
als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
517,3 (M+H)+.
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Beispiel 187
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tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)
amino]-2-hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 180 sah Mitsunobu-Umsetzung von tert-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)carbamat
und Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl-(methyl)amino](4-hydroxyphenyl)acetat
Methyl(4-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-propoxy}phenyl) [{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-acetat
vor.
-
Gemäß den Verfahren
von Beispielen 11 und 25 wurde dieser Methylester in die Hydroxamsäure tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-bu tinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-propyl-carbamat
umgewandelt, erhalten als weißer
Schaum. Elektrospray Mass. Spek.: 560,2 (M-H)–.
-
Beispiel 188
-
2-[4-(3-Aminopropoxy)phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
-
Chlorwasserstoffgas
wurde durch eine Lösung
aus 0,371 g (0,661 mmol) tert-Butyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxy-amino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
(aus Beispiel 187), gelöst
in 5 ml Dichlormethan, für
5 Minuten geperlt. Die Umsetzung wurde bei Stehenlassen bei Raumtemperatur
für 1 Std.
verschlossen und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der
Rückstand
wurde mit Ether pulverisiert, filtriert und in vacuo getrocknet,
um 0,314 g 2-[4-(3-Aminopropoxy)-phenyl]-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 462,2 (M+H)+.
-
Beispiel 189
-
tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(iR)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}
(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 180 unter Verwendung von tert-Butyl-N-(3-pyrrolidinol)carbamat anstelle
von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat
wurde tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 574,1 (M+H)+.
-
Beispiel 190
-
(2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 188 wurden 0,20 g (0,349 mmol) tert-Butyl-(3S)-3-{4-[(1R)-1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-1-pyrrolidincarboxylat
(das Produkt Beispiel 189) in 0,157 g (2R)-2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)-amino]-N-hydroxy-2-{4-[(3S)-pyrrolidinyloxy]phenyl}ethanamid-hydrochlorid
umgewandelt, erhalten als gelbbraunes Glas. Elektrospray Mass. Spek.:
474,1 (M+H)+.
-
Beispiel 191
-
tert-Butyl-(2-{4-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]-ethyl)-(methyl)carbamat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 182, ausgehend vom t-Butylcarbamat von 2-(Methylamin)ethanol, wurde tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)-carbamat
erhalten, Fp. 62°C
(d), Elektrospray Mass. Spek.: 562,3 (M+H)+.
-
Beispiel 192
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 181 wurde tert-Butyl-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]-ethyl)-(methyl)carbamat
aus Beispiel 191 in das Hydrochloridsalz von 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl}acetamid
umgewandelt, Fp. 165°C(d),
Elektrospray Mass. Spek.: 462,4 (M+H)+.
-
Beispiel 193
-
Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
-
Schritt 1:
-
Durch
eine Lösung
aus 7,0 g (12,8 mmol) Methyl-(4-{3-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]propoxy}phenyl)[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-acetat
(aus Beispiel 187), gelöst
in Dichlormethan, wurde Chlorwasserstoffgas für 1,5 Std. geperlt. Die Umsetzung
wurde verschlossen und für
30 Minuten bei Raumtemperatur sitzen gelassen. Die Umsetzung wurde
dann in Wasser gegossen, mit 1N Natriumhydroxidlösung zu pH ~8 neutralisiert
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 5,41 g
Methyl-[4-3-(3-aminopropoxy)-phenyl][{[4-(2-butinyloxy)phenyl)sulfonyl}methyl)amino]acetat
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 461,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-[4-3-(3-aminopropoxy)-phenyl][{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}methyl)amino]acetat
(0,5 g, 1,1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,95 ml, 5,4 mmol)
in Dichlormethan, gekühlt
in einem Eisbad, wurde tropfenweise eine Dichlormethan (1 ml) Lösung aus
Ethylchlorformat (0,178 ml, 1,1 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde
bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
2 Std. gerührt.
Die Um setzung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan: Methanol (100:2) abgetrennt,
um 0,5 g Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino}(4-{3-[(ethoxy-carbonyl)-amino]-propoxy]phenyl)acetat zu
ergeben. Ausbeute 76,3, Elektrospray Mass. Spek.: 533,1 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Ein
Gemisch aus Methyl-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino}(4-{3-[(ethoxycarbonyl)amino]propoxy]phenyl)acetat
(0,45 g, 0,85 mmol) und 1N NaOH (4,2 ml, 4,23 mmol) in THF (5 ml)
und Methanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand in
Wasser gelöst,
mit HCl auf pH ~5-6 neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,36 g [{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino}(4-{3-[(ethoxycarbonyl)amino]propoxy]phenyl)-essigsäure als
Feststoff vorzusehen. Ausbeute 81,8%, Elektrospray Mass. Spek.:
519,1 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino}(4-{3-[(ethoxy-carbonyl)amino]propoxy]phenyl)-essigsäure (0,35
g, 0,67 mmol) und 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
(0,2 g, 1,01 mmol) in DMF (8 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (0,13
g, 0,95 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 2 Std.
gerührt.
Hydroxylamin (0,23 ml von 50% in Wasser, 3,71 mmol) wurde zugegeben
und die Umsetzung wurde über
Nacht gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Schicht wurde
mit gesättigter
NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
konzentriert. Der Rückstand
wurde mit präparativen TLC-Platten
(eluierend mit Ethylacetat:Methanol (85:15)) gereinigt, um 0,1 g
Ethyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-(methyl)-amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
als gelben Feststoff vorzusehen. Fp. 60-62°C, Elektrospray Mass. Spek.:
532 (M+H)+.
-
Beispiel 194
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2-{4-[3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 193 unter Verwendung von Acetylchlorid anstelle von
Ethylchlorformat in Schritt 2, wurde 2-{4-(3-(Acetylamino)propoxy]phenyl}-2-[{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
erhalten. Fp. 88°C
(d), Elektrospray Mass. Spek.: 504 (M+H)+.
-
Beispiel 195
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Butyl-3-{4-[1-[{i4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 193 unter Verwendung von n-Butylchlorformat anstelle von Ethylchlorformat
in Schritt 2 wurde Butyl-3-{4-[1-[{(4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}-propylcarbamat
erhalten. Fp. 50-55°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 562 (M+H)+.
-
Beispiel 196
-
Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)-amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 193 unter Verwendung von Benzylchlorformat anstelle
von Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde Benzyl-3-{4-[1-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}propylcarbamat
erhalten. Fp. 48-50°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 596,4 (M+H)+.
-
Beispiel 197
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2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}phenyl)acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 193 unter Verwendung von Methansulfonylchlorid anstelle
von Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxy-2-(4-{3-[(methylsulfonyl)amino]propoxy}-phenyl)-acetamid
erhalten. Fp. 65-70°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 540,4 (M+H)+.
-
Beispiel 198
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2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino]propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 193 unter Verwendung von Phenylisocyanat anstelle von
Ethylchlorformat in Schritt 2 wurde 2-(4-{3-[(Anilinocarbonyl)amino]propoxy}phenyl)-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxyacetamid
erhalten. Fp. 135°C
(d), Elektrospray Mass. Spek.: 581 (M+H)+.
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Beispiel 199
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tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat
-
Schritt 1:
-
Zu
einer 0° Lösung aus
2,50 g (11,48 mmol) Amino (4-hydroxy-phenyl)-essigsäure-methylester
(aus Beispiel 178) in 125 ml Dichlormethan wurden 10 ml N,N-Diisopropylethylamin
zugegeben, gefolgt von 2,97 g (11,48 mmol) 9-Fluorenyl-methyl-chlorformat,
und das sich ergebende Gemisch wurde bei 0° für 2 Std. und Raumtemperatur
für 2 Std.
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann konzentriert und der Rückstand
wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organischen Substanzen
wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3), um Methyl-(2R)-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-(4-hydroxyphenyl)ethanoat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 404,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,465 g (1,77 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml THF wurden 0,286
g (1,77 mmol) tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)-carbamat
zugegeben, gefolgt von 0,476 g (1,18 mmol) Methyl-(2R)-{[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-amino}-(4-hydroxyphenyl)ethanoat
und 0,279 ml (1,77 mmol) Diethyl-azodicarboxylat. Die Umsetzung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3)', um 0,383 g Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]ethoxy}phenyl){[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-amino}ethanoat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 547,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Eine
Lösung
aus 1,695 g (3,10 mmol) Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]ethoxy}phenyl){[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino}-ethanoat
in 10 ml Diethylamin wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und
dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten, ausgehend von
Ethylacetat/Hexanen (1:2) und endend mit Chloroform/Methanol (9:1), um
0,717 g Methyl-(2R)-amino(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-ethoxy}phenyl)ethanoat
als farbloses Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 325,2 (M+H)+.
-
Schritt 4:
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Zu
einer Lösung
aus 0,682 g (2,10 mmol) Methyl-(2R)-amino(4-{2-[(tert-butoxyarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)ethanoat,
gelöst
in 10 ml Chloroform, und 2,2 ml Pyridin wurden 0,566 g (2,315 mmol)
4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid zugegeben. Die Umsetzung wurde
bei Raumtemperatur für
15 Std. ge rührt
und dann mit Ether verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser, 5% HCl-Lösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 0,691 g Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)ethanoat als
weißen
Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 533,1 (M+H)+.
-
Schritt 5:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 sahen 0,388 g (0,729 mmol) Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}amino)ethanoat
0,378 g (2R)-(4-{2-[(tert-Butoxy-carbonyl)-amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethansäure als
weißen
Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 519,4 (M+H)+.
Schritt 6: Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,159 g (2R)-(4-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-ethansäure 0,127
g tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat
als blassgelbes Glas vor. Elektrospray Mass. Spek.: 534,3 (M+H)+.
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Beispiel 200
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(2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid
-
Durch
eine Lösung
aus 0,354 g (0,664 mmol) des Produkts von Beispiel 199, tert-Butyl-2-{4-[(1R)-1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]
sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]phenoxy}ethylcarbamat,
in 10 ml Dichlormethan wurde Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten
durchgeperlt. Die Umsetzung wurde verschlossen und bei Raumtemperatur
für 30
Minuten stehen gelassen. Die Umsetzung wurde dann mit 15 ml Ether
verdünnt
und der sich ergebende weiße
Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet,
um 0,283 g (2R)-2-[4-(2-Aminoethoxy)phenyl]-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 434,3 (M+H)+.
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Beispiel 201
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(2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxyethanamid
-
Schritt 1:
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Zu
einer Lösung
aus 0,300 g (0,564 mmol) Methyl-(2R)-(4-{2-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)ethanoat
(aus Beispiel 199) in 1,5 ml Dichlormethan wurden 1,5 ml Trifluoressigsäure zugegeben und
das sich ergebende Gemisch wurde für 2 Std. bei Raumtemperatur
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und die organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,244 g Methyl (2R)-[4-(2-amino-ethoxy)phenyl]({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethanoat
vorzusehen, welches zur Verwendung im nächsten Schritt rein genug ist.
Elektrospray Mass. Spek.: 433,3 (M+H)+.
-
Schritt 2:
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Eine
Lösung
aus 0,219 g (0,507 mmol) Methyl-(2R)-[4-(2-aminoethoxy)-phenyl]-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-ethanoat in 2,5 ml
Essigsäureanhydride
und 0,25 ml Pyridin wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt und
dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:1), um 0,213
g Methyl-(2R)-{4-[2-(acetylamino)-ethoxy]phenyl}({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-ethanoat
als weißen
Schaum zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 475,3 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 sahen 0,192 g (0,405 mmol) Methyl-(2R)-{4-[2-(acetylamino)ethoxy]-phenyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-ethanoat
0,165 g (2R)-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)ethansäure als
weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 461,3 (M+H)+.
-
Schritt 4:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,142 g (2R)-(4-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}phenyl)({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-ethansäure 0,099
g (2R)-2-{4-[2-(Acetylamino)ethoxy]phenyl}-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxyethanamid
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 498,4 (M+Na)+.
-
Beispiel 202
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tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 199 unter Verwendung von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)piperazincarbamat
als Alkohol in Schritt 2 wurde tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-1-piperazincarboxylat
als gelber Feststoff erhalten. Fp. 92-95°C, Elektrospray Mass. Spek.:
603,1 (M+H)+
-
Beispiel 203
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tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 199 unter Verwendung des t-Butylcarbamat von 2-(Methylamino)ethanol
als Alkohol in Schritt 2, wurde tert-Butyl-4-(2-{4-[1-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl])phenoxy]ethyl)-(methyl)carbamat
erhalten. Fp. 90-92°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 548,5 (M+H)+.
-
Beispiel 204
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2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl})acetamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 181 sah das Produkt von Beispiel 203 2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(methyl-amino)ethoxy]phenyl})acetamid
vor. Fp. 105-108°C, Elektrospray
Mass. Spek.: 448,3 (M+H)+.
-
Beispiel 205
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
-
Schritt 1:
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Zu
einer 0° Lösung aus
16,58 g (0,076 mol), gelöst
in 100 ml Dichlormethan, wurden 22,11 g (0,101 mol) Di-tert-butyl-dicarbonat
zugegeben, gefolgt von 25 ml (0,179 mol) Triethylamin. Die Umsetzung
wurde bei 0° für 1,5 Std.
und dann bei Raumtemperatur für
2 Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (1:1), um Methyl-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-4-hydroxy-phenyl}-acetat
als weißen
Feststoff vorzusehen.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 2 in Beispiel 199 sah Mitsunobu-Umsetzung von 2,25 g
(8,0 mmol) Methyl-[(tert-butoxy-carbonyl)amino]4-hydroxyphenyl}acetat
und 1,41 ml (12,0 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin Methyl-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat
nach Säulenchromatographie
an Silicagel vor. Ausbeute 65,2 Elektrospray Mass. Spek.: 379,2
(M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus Methyl-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]{4-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]phenyl}acetat, gelöst in Dichlormethan,
wurde Chlorwasserstoffgas für
5 Minuten eingeperlt. Die Umsetzung wurde dann bei Raumtemperatur
für 0,5
Std. ge rührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt, um 1,80 g Methylamino {4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat-dihydrochlorid
als hellrosa Feststoff vorzusehen. Ausbeute ~100%, Fp. 80°C (d), Elektrospray
Mass. Spek.: 279,2 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer 0° Lösung aus
Methylamino{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat-dihydrochlorid
(1,67 g, 4,55 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 4-But-2-inyloxy-benzolsufonylchlorid
zugegeben, gefolgt von eingetropftem Triethylamin. Das Gemisch wurde
bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt
und dann mit Dichlormethan verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung
von Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat gereinigt, um 2,52 g Methyl-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat
als Öl
zu erhalten. Ausbeute 92,6, Elektrospray Mass. Spek.: 487,1 (M+H)+.
-
Schritt 5:
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Ein
Gemisch aus Methyl-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetat
(2,52 g, 5,19 mmol) und 5N NaOH (5,18 ml) in THF (32 ml) und Methanol
(32 mL) wurde bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt. Nach
Entfernung des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
in Wasser gelöst
und mit HCl zu pH ~6 neutralisiert. Der ausgefällte Feststoff wurde filtriert,
um 1,61 g ({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}essigsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Ausbeute 66%, Fp. 245-247°C, Elektrospray Mass. Spek.:
473,2 (M+H)+.
-
Schritt
6: Zu einer 0° Lösung aus
({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}essigsäure (1,58
g, 3,35 mmol) und DMF (0,52 ml, 6,69 mmol) in Dichlormethan (29
ml) wurde Oxalylchlorid (3,35 ml 2M in CH2Cl2 6,69 mmol) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch
wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
2 Std. gerührt,
dann wieder gekühlt.
Eine THF (2 ml) Lösung
aus Triethylamin (1,87 ml, 13,38 mmol) und Hydroxylamin (2,05 ml
50% Hydroxylamin in Wasser, 33,5 mmol) wurde auf einmal zugegeben.
Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Präparative TLC-Chromatographie,
eluierend mit Dichlormethan:Me thanol (8:2), sah 0,33 g 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
vor. Fp. 70°C.
Diese Verbindung (0,28 g, 0,57 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml)
und Methanol (2 ml) gelöst,
gekühlt
in Eisbad. Dann wurde 1M Chlorwasserstoff in Ethylether (0,86 ml,
0,86 mmol) eingetropft. Das Gemisch wurde bei 0°C für 10 Minuten und bei Raumtemperatur
für 1,5
Std. gerührt
und dann konzentriert, um 0,27 g des Hydrochloridsalzes zu erhalten.
Fp. 68-70°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 488,1 (M+H)+.
-
Beispiel 206
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]phenyl}acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 205 sah Verwendung von 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin als Alkohol
in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-morpholinyl)ethoxy]-phenyl}acetamid
vor. Fp. 80-86°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 504, (M+H)+. Hydrochloridsalz
Fp. 72°C
(d), Elektrospray Mass. Spek.: 504,1 (M+H)+.
-
Beispiel 207
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 205 sah Verwendung von N,N-Dimethylethanolamin als Alkohol in Schritt
2 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino){4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl}-N-hydroxyacetamid-hydrochlorid
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 462, 4 (M+H)+.
-
Beispiel 208
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 205 sah Verwendung von 4-Methyl-5-thiazolethanol als Alkohol
in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethoxy]phenyl}acetamid
als weißen
Feststoff vor. Hochauflösungs-Mass.
Spek.: m/z 516,12504 (M+H)+, berechnet für C24H26N3O6S2 516,12576.
-
Beispiel 209
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2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}phenyl)acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 205 sah Verwendung von Tri(ethylenglycol)mono-methylether
als Alkohol in Schritt 2 2-({[4- (2-Butinyloxy)phenylsulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-(4-{2-[2-(2-ethoxyethoxy)methoxy]-ethoxy}-phenyl)acetamid
als gelbes Öl
vor. Hochauflösungs-Mass.
Spek.: m/z 537,1903 (M+H)+, berechnet für C25H33N2O9S
537,19013 .
-
Beispiel 210
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2-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]phenyl}acetamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 205 sah Verwendung von Di(ethylenglycol)mono-methylether
als Alkohol in Schritt 2 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxy-2-{4-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-phenyl}acetamid
als gelbes Öl
vor. Hochauflösungs-Mass.
Spek.: m/z 491,15081 (M-H)-, berechnet für C23H27N2O8S
491,14936 .
-
Beispiel 211
-
2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-N-hydroxy-2-phenylacetamid
-
Schritt 1:
-
Festes
4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonylchlorid wurde zu überschüssigem 40% wässerigem
Methylamin zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur
für zwei
Stunden gerührt.
Eindampfen unter reduziertem Druck, gefolgt von Umkristallisation
aus Methanol, ergab N-Methyl-[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonamid}
als farblose Kristalle, Fp. 78-80°C.
-
Schritt 2:
-
Ein
Gemisch aus 2,39 g (10 mmol) des obigen Sulfonamids, 2,29 (10 mmol)
Methyl-alpha-bromphenylacetat und 2,0 g pulverisiertem Kaliumcarbonat
in 10 ml DMF wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das
Gemisch wurde mit 100 ml Wasser vereinigt und die sich ergebenden
Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-phenylacetat
als farblose Kristalle zu ergeben: NMR (CDCl3) δ 1,869 (t,
3H), 2,744 (s, 3H), 3,605 (s, 3H), 4,696-4,736 (m, 2H), 5,862 (s, 1H),
7,062 (d, 2H), 7,199-7,378
(m, 5H), 7,781 (d, 2H).
-
Schritt 3:
-
Eine
Lösung
aus 1,50 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino]-2-phenylacetat und
1,50 g KOH in einem Methanol/Wasser/THF-Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 18
Stunden gerührt. Die
Lösung
wurde dann eingedampft, der Rückstand
wurde in Wasser gelöst
und dann mit 2N Salzsäure
gesäuert
und der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, um 1,07 g 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-phenylessigsäure als
farblose Kristalle zu ergeben, berechnet für C19H19NO5S: C, 61,11; H,
5,13 ; N, 3,75;
gefunden: C, 60,66; H, 5,16; N, 3,53.
-
Schritt 4:
-
Die
obige Säure
(500 mg, 1,3 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan und 1 ml DMF gelöst und dieses wurde
auf 0°C
gekühlt
und eine Lösung
von 3 ml Oxalylchlorid in 5 ml Dichlormethan wurde langsam zugegeben
und dies wurde für
45 Min. bei 0°C-Raumtemperatur gerührt. Dieses
Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand
wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst
und diese Lösung
wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung zugegeben, hergestellt
bei 0°C
aus 3,0 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml DMF, 15 ml Triethylamin
und 10 ml Acetonitril. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden
gerührt, Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde mit Wasser vereinigt. Extraktion dieses Gemisches mit Dichlormethan,
Trocknen über
Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ergab 2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-N-hydroxy-2-phenylacetamid als
farblose Kristalle. Elektrospray Mass. Spek.: 389, 3 (M+H)+.
-
Beispiel 212
-
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)-amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
-
Auf ähnliche
Weise wie in Beispiel 211 beschrieben wurde ein Gemisch aus 2,39
g N-Methyl-[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonamid], Methyl-alpha-brom(4-chlorphenyl)acetat
und pulverisiertem Kaliumcarbonat in DMF bei Raumtemperatur für 18 Stunden
gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser vereinigt und der Niederschlag wurde
gesammelt und durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung
von Hexan-Ethylacetat 4:1 gereinigt, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)acetat
als gelbes Öl
zu ergeben, welches dann im nachfolgenden Schritt ohne weitere Reinigung
verwendet wurde.
-
Dieser
Ester wurde mit überschüssigem methanolischen
Lithiumhydroxid bei Raumtemperatur umgesetzt, gefolgt von Abdampfung
des Methanols. Der Rückstand
wurde in Wasser gelöst
und mit 2N Salzsäure gesäuert, um
2-[{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)essigsäure als
farblose Kristalle vorzusehen. Fp. 170-172°C, Elektrospray Mass. Spek.:
406,4 (M-H)–.
-
Umsetzung
dieser Säure
in einem Verfahren ähnlich
dem von Beispiel 211 ergab 2-[{(4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(me thyl)amino]-2-(4-chlorphenyl)-N-hydroxyacetamid
als farblose Kristalle. Elektrospray Mass. Spek.: 423,1 (M+H)+.
-
Beispiel 213
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2-[{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]-N-hydroxypentanamid
-
Schritt 1:
-
Eine
Lösung
aus 7,17 g (30 mmol) N-Methyl-[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonamid] in 25
ml DMF wurde auf 0°C
gekühlt
und 30 ml 1M Natrium-hexamethyldisilazid (30 mmol) wurden langsam
zugegeben und dieses Gemisch wurde für 15 Min. gerührt und
dann zu einer Lösung
aus 6,89 g (30 mmol) Methyl-2-brom-5-chlor-pentanoat in 25 ml DMF zugegeben
und bei Raumtemperatur für
18 Stunden gerührt.
Das Gemisch wurde mit Wasser vereinigt und der Niederschlag wurde
gesammelt und durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung
von Hexan-Ethylacetat 4:1 gereinigt, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-chlorpentanoat
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 410,2 (M+Na)+.
-
Schritt 2:
-
Eine
Lösung
aus 4,80 g Methyl-2-[([4-(2-butinyloxy)phenyl)-sulfonyl}-(methyl)amino]-5-chlorpentanoat von
Schritt 1 und 15 g Natriumiodid in 25 ml Aceton wurde bei Raumtemperatur
für 3 Tage
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen.
Das Produkt wurde getrocknet, um Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxyphenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-5-iodopentanoat
als blassgelben Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.:
480,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Eine
Lösung
aus 0,958 g (2,0 mmol) Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}(methyl)amino]-5-iodopentanoat,
0,35 g (2,4 mmol) 4-Chlorbenzol-thiol und 0,323 g Diisopropylethylamin
in 50 ml Isopropylalkohol wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden
gerührt.
Abdampfen von Lösungsmittel
ergab 0,8 g Methyl-2-[{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)-sulfanyl]-pentanoat
als farblose Kristalle. Fp. 88-89°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 496,1 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Dieser
Ester (0,496 g) wurde mit methanolischem LiOH hydrolysiert, gefolgt
von Säuerung,
um 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]-N-methylnorvalin
(0,421 g) als farbloses Pulver zu ergeben. Fp. 143-145°C, ESI MS
m/z 480, 0 (M-H) berechnet für
C22H24ClNO5S2 482,02. Aus 0,362
g dieser Säure
und unter Verwendung des Ver fahrens von Beispiel 211 wurden 0,30
g 2-[{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}(methyl)amino]-5-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]-N-hydroxypentanamid
als farblose Kristalle erhalten. Fp. 144-145,5° C, Elektrospray Mass. Spek.:
497,1 (M+H)+.
-
Beispiel 214
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1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,147 g (0,325 mmol) des Produkts von Beispiel 58, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester,
in 3,0 ml Dichlormethan wurden 0,3 ml Trifluoressigsäure zugegeben
und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Die
Umsetzung wurde dann in vacuo konzentriert und der Rückstand
wurde mit Dichlormethan verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,053 g 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als gelbbraunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
354,2 (M+H)+.
-
Beispiel 215
-
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure hydroxyamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus Ethyl-2-piperazincarboxylat (0,71 g, 4,5 mmol) in Toluol (8,4
mL) wurde Triethylamin (0,67 ml, 4,82 mmol) zugegeben. Zu diesem
wurde tropfenweise eine Lösung
aus 4-Morpholin-carbonylchlorid (0,67 g, 4,51 mmol) in Toluol (8,4
ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss über Nacht erhitzt und dann
auf 0°C
gekühlt
und filtriert. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und durch
Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Chloroform/Methanol (15/1) gereinigt,
um 478 mg (39%) des acylierten Produkts, Ethyl-4-(4-morpholinylcarbonyl)-2-piperazincarboxylat,
als goldenes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 272,3 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Das
Ethyl-4-(4-morpholinylcarbonyl)-2-piperazincarboxylat (0,41 g, 1,55
mmol) wurde in Pyridin (1,44 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde
eine Lösung
aus 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid (0,38 g, 1,55 mmol) in
Pyridin (1 ml) zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht gerührt und
dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit Chloroform
extrahiert. Die organischen Substanzen wurden vereinigt, mit 10% HCl, zweimal
mit Wasser, dann Kochsalzlösung
gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Die Lösung
wurde filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,6 g (81%) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
als goldenes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 480,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Der
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester (0,56
g, 1,18 mmol) wurde in THF/MeOH/H2O (jeweils
3 ml) gelöst
und mit Lithiumhydroxid-monohydrat (0,099 g, 2,3 mmol) behandelt.
Die Umsetzung wurde bei Rückfluss über Nacht
erhitzt und dann konzentriert und mit Essigsäure auf pH 4 gesäuert. Die
Lösung
wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,298 g (53%) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure als
gelbes Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 452,2 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer Lösung
aus 2M Oxalylchlorid in CH2Cl2 (0,55
ml, 1,1 mmol) bei 0°C
wurde DMF (0,085 ml, 1,1 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde bei
0°C für 15 Min.
gerührt,
durfte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 1 zusätzliche
Stunde gerührt.
Eine Lösung
aus der 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure, (0,25
g, 0,554 mmol) in 2,54 ml DMF wurde dann zum Umsetzungsgemisch zugegeben
und die Umsetzung wurde für
2 Std. bei Raumtemperatur gerührt.
-
In
einen separaten Kolben wurde Triethylamin (1,16 ml, 8,31 mmol) zu
einem 0°C
Gemisch aus Hydroxylaminhydrochlorid (0,38 g, 5,54 mmol), 5,23 ml
THF und 1,5 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min.
bei 0°C
gerührt
wurde, wurde die Säurechloridlösung auf
einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur
mit Rühren über Nacht
erwärmen.
Das Umsetzungsgemisch wurde als nächstes mit CH2Cl2 verdünnt
und mit Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der rohe Rückstand
wurde mit Ether pulverisiert, um 0,161 g (62%) des 1-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-4-(morpholin-4-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamids
als beiges Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 466,9 (M+H)+.
-
Beispiel 216
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4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-l,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid
-
Auf
gleiche Weise, wie in Beispiel 215 beschrieben, wurde unter Verwendung
von Diethylcarbamoylchlorid in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diethylamid-3-hydroxyamid
als goldenes Öl
erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 453,3 (M+H)+.
-
Beispiel 217
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1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Auf
gleiche Weise wie in Beispiel 215 beschrieben wurde unter Verwendung
von 1-Pyrrolidincarbonylchlorid in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid,
als weißes
Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 451,4 (M+H)+.
-
Beispiel 218
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4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid
-
Auf
gleiche Weise, wie in Beispiel 215 beschrieben, wurde unter Verwendung
von Diisopropylcarbamoylchlorid in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-diisopropylamid-3-hydroxyamid,
als weißes
Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 481,5 (M+H)+.
-
Beispiel 219
-
Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-((hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat
-
Auf
gleiche Weise wie in Beispiel 215 beschrieben, wurde unter Verwendung
von Benzylchlorformat in Schritt 1 die gewünschte Hydroxamsäure, Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-nyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperazincarboxylat,
als weißes
Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 488,2 (M+H)+.
-
Beispiel 220
-
4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid)
-
Schritt 1:
-
Das
Produkt von Beispiel 57, 4-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butylester-3-ethylester (3,8 g,
8,1 mmol), wurde in Dichlormethan (3 ml) ge löst. Zu dieser Lösung wurde
Trifluoressigsäure
(3 ml) zugegeben und die Umsetzung durfte über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde dann
in vacuo konzentriert und der Rückstand
mit Dichlormethan pulverisiert, um 2,64 g (88%) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 367,3 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 1 Beispiel 215 beschrieben, wurde
der 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
(1,0 g, 2,7 mmol) mit N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid
behandelt, um 1,33 g (98%) Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(methylamino)carbonyl]-2-piperazin-carboxylat
als braunes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 500,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 3 Beispiel 215 beschrieben, sahen
das Ethyl-1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(methylanilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat
(1,28 g, 2,57 mmol) 0,84 g (69%) der 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-4-[(methylanilino)carbonyl]-2-yl]-2-piperazincarbonsäure als
beiges Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 472,2 (M+H)+.
-
Schritt 4:
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Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah die
1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(methylanilino)carbonyl]-2-yl]-2-piperazincarbonsäure (0,74
g, 1,57 mmol) 0,45 g (59%) 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-1,3-dicarbonsäure-3-hydroxyamid-1-(methyl-phenyl-amid)
als beiges Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 487,1 (M+H)+.
-
Beispiel 221
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4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl)sulfonyl3-N-3-hydroxy-N-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-piperazindicarboxamid
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Schritt 1:
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Zu
einer Lösung
aus p-Anisidin (0,5 g, 4,06 mmol) in Dichlormethan (21 ml) wurde
Pyridin (0,36 ml, 4,46 mmol) zugegeben, gefolgt von 4-Nitrophenylchlorformat
(0,9 g, 4,46 mmol). Die Umsetzung wurde für 72 Stunden gerührt und
dann mit Dichlormethan verdünnt,
mit Wasser, Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, um 1,2 g (100) des gewünschten
Carbamats als Feststoff vorzusehen.
-
Zu
einer Lösung
aus dem Carbamat (0,5 g, 1,75 mmol) in Chloroform (41 ml) wurde
Triethylamin (0,32 ml, 2,2 mmol) zugegeben, gefolgt von Trimethylsilylchlorid
(0,24 ml, 1,9 mmol). Die Umsetzung wurde für fünf Stunden gerührt, zu
welcher Zeit 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester von Schritt
1, Beispiel 220, (0,6 g, 1,6 mmol) zugegeben wurde. Die Umsetzung
wurde über
Nacht gerührt
und dann mit Chloroform verdünnt,
mit Wasser, Kochsalzlösung,
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet,
filtriert, in vacuo konzentriert und durch Säulenchromatographie an Silicagel,
eluierend mit Dichlormethan:Methanol (90:10) gereinigt, um 0,44
g (48%) Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat
als goldenen Saft zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 516,2 (M+H)+.
-
Schritt 2:
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Auf
die in Schritt 3 Beispiel 215 beschriebene Weise, sah das Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazin-carboxylat
(0,40 g, 0,78 mmol) 0,066 g (17%) der 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure vor.
Elektrospray Mass. Spek.: 488,1 (M+H)+.
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Schritt 3:
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Auf
gleiche Weise, wie in in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah
die 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-methoxyanilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure (0,067
g, 0,14 mmol) 0,033 g (50%) des 4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-3-hydroxy-N-1-(4-methoxyphenyl)-1,3-piperazin-dicarboxamids
als braunes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 503,6 (M+H)+.
-
Beispiel 222
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4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1-piperazindicarboxamid
-
Schritt 1:
-
Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 1 Beispiel 221 beschrieben, sahen
4-Fluoranilin (0,60 g, 5,4 mmol) und 4-Nitrophenylchlorformat 1,29
g (87%) des gewünschten
Carbamats als gelbes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 276,1
(M-H)–.
-
Das
Carbamat (1,15 g, 4,16 mmol) wurde mit Ethyl-2-piperazin-carboxylat,
ebenfalls wie in Schritt 1 Beispiel 221 umgesetzt, um 0,451 g (37%)
des gewünschten
Harnstoffs, Ethyl-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat
als goldenes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 296,3 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 2 Beispiel 215 beschrieben, sahen
Ethyl-4-[(4-fluor-anilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat (0,41
g, 1,4 mmol) und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid 0,49 g (70%) Ethyl-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat
als weißes
Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 504,4 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 3 Beispiel 215 beschrieben, sah Ethyl-1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat
(0,45 g, 0,91 mmol) 0,026 g (61%) 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure vor.
Elektrospray Mass. Spek.: 476,4 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Auf
gleiche Weise, wie in in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah
1-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(4-fluoranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure (0,24
g, 0,50 mmol) 0,080 g (32%) 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(4-fluorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid
als gelbes Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 491,4 (M+H)+.
-
Beispiel 223
-
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus Ethyl-2-piperazincarboxylat (0,9 g, 5,7 mmol) in Chloroform
(11 ml) wurde 3,5-Dichlorphenylisocyanat (1,05 g, 5,7 mmol) zugegeben.
Die Umsetzung wurde über
Nacht gerührt,
wonach sich ein Niederschlag gebildet hatte. Die Umsetzung wurde
konzentriert und der Feststoff wurde an Silicagel unter Verwendung
von Ethylacetat als Eluent chromatographiert, um 0,53 g (27%) Ethyl-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat
als ein von weiß abweichendes
Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 346,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Auf
gleiche Weise, wie in in Schritt 2 Beispiel 215 beschrieben, sahen
Ethyl-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarboxylat (0,49 g, 1,42 mmol)
und 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid 0,73 g (92%) des gewünschten
Sulfonamids vor. Elektrospray Mass. Spek.: 554,1 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Auf
gleiche Weise, wie in Schritt 3 Beispiel 215 beschrieben, sah das
Sulfonamid (0,64 g, 1,14 mmol) 0,54 g (90%) 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure vor. Elektrospray
Mass. Spek.: 527, 9 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Auf
gleiche Weise, wie in in Schritt 4 Beispiel 215 beschrieben, sah
1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-4-[(3,5-dichloranilino)carbonyl]-2-piperazincarbonsäure (0,46
g, 0,88 mmol) 0,150 g (31%) 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-1-(3,5-dichlorphenyl)-N-3-hydroxy-1,3-piperazindicarboxamid
als weißes
Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 540,8 (M+H)+.
-
Beispiel 224
-
4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbon
säure-hydroxyamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,170 g (0,466 mmol) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
in 10 ml Dichlormethan, gekühlt
auf 0°,
wurden 0,2 ml Triethylamin, 0,05 g DMAP und 0,3 ml (0,93 mmol) Acetylchlorid
zugegeben. Nach Rühren
für 13
Std. wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende
Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/
Hexanen (2:1), um 0,13 g (68%) 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
als braunes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 409,3 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 54 sahen 0,151 g (0,369 mmol) 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure ethylester
0,107 g (76%) der Carbonsäure,
4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure als
braunes Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 381,3 (M+H)+. Schritt 3: Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,1157 g (0,304 mmol) 4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure, gefolgt
von Blitzchromatographie mit Methylenchlorid/Methanol (10:1), 0,082
g (68%) der Hydroxamsäure,
4-Acetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als braunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 396,3 (M+H)+.
-
Beispiel 225
-
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 224 unter Verwendung von Propionylchlorid in Schritt
1 wurde 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-propionyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als grauer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 410,3 (M+H)+.
-
Beispiel 226
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1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 224 unter Verwendung von Thiophen-2-carbonylchlorid
in Schritt 1 wurde 1-(4-But-2-inyl oxy-benzolsulfonyl)-4-(thiophen-2-carbonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als grauer Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 464,3 (M+H)+.
-
Beispiel 227
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1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 224 unter Verwendung von Methansulfonylchloridchlorid
in Schritt 1 wurde 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-methansulfonyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als weißes
Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 432,1 (M+H)+.
-
Beispiel 228
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4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 224 unter Verwendung von Methylchlorformat in Schritt
1 wurde 4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-carbonsäure-methylester
als graues Pulver erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+.
-
Beispiel 229
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{2-(4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
-
Zu
einer Lösung
aus 0,14 g (0,8 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)glycin, gelöst in 3
ml DMF, wurden 0,13 g (0,963 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT)
zugegeben, gefolgt von 0,203 g (1,06 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
(EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und 0,191 g (0,522 mmol) 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
in 3 ml DMF wurden tropfenweise zugegeben. Nach Rühren der
Umsetzung für
14 Std. wurde die Lösung
mit Ethylacetat verdünnt
und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:1), um 0,26 g (95%) des Sulfonamids, Ethyl-4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]acetyl}-1-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-piperazin-carboxylat
als klares Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 524,2 (M+H)+.
-
Hydrolyse
der Carbonsäure
und nachfolgende Umwandlung in die entsprechende Hydroxamsäure wie in
Beispiel 224 sah {2-[4-(4- But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
als graues Pulver vor. Elektrospray Mass. Spek.: 511,1 (M+H)+.
-
Beispiel 230
-
4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,157 g (0,31 mmol) des Produkts von Beispiel 229, {2-[4-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-3-hydroxycarbamoyl-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
in 4,0 ml Methylenchlorid wurde 1,0 ml Trifluoressigsäure zugegeben.
Die sich ergebende Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
1 Std. gerührt
und dann zu Trockenheit reduziert. Der sich ergebende Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst
und mit gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht
wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um
0,121 g (95%) 4-Aminoacetyl-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als gelben Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 411,1
(M+H)+.
-
Beispiel 231
-
1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl]-2-piperazincarboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 229 unter Verwendung von 2,2,5-Trimethyl-[1,3]-dioxan-5-carbonsäure wurde
die Hydroxamsäure
1-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-4-[(2,2,5-trimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbonyl]-2-piperazin-carboxamid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 510,2 (M+H)+.
-
Beispiel 232
-
1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropanolyl]-2-piperazincarboxamid
-
Zu
einer Lösung
des Produkts von Beispiel 231 in 5 ml THF wurden 0,5 ml 1,0M Chlorwasserstoff
in Ether zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur
für 20
Std. gerührt
und dann in vacuo konzentriert, was 0,054 g (99%) des Diols, 1-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-4-[3-hydroxy-2-(hydroxy-methyl)-2-methylpropanoyl]-2-piperazincarboxamid
als weißen
Feststoff ergab. Elektrospray Mass. Spek.: 470,2 (M+H)+.
-
Beispiel 233
-
4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Zu
einer Lösung
aus 0,30 g (0,820 mmol) 1-(4-But-2-inyloxybenzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
(Schritt 1, Beispiel 220) in 10 ml DMF wurden 0,339 g (2,459 mmol)
Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von 0,205 g (0,820 mmol) p-Brombenzylbromid.
Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 15 Std. gerührt, dann
mit Ether und Wasser verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/
Hexanen (1:1), um 0,438 g 4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxybenzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 534,9, 536,8 (M+H)+.
-
Hydrolyse
der Carbonsäure,
dem Verfahren von Beispiel 11 folgend, und nachfolgende Umwandlung in
die entsprechende Hydroxamsäure
wie in Beispiel 9, sahen 4-(4-Brom-benzyl)-1-(4-but-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als gelbbraunen Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 521,98, 523,91
(M+H)+.
-
Beispiel 234
-
1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
-
Dem
Verfahren von Beispiel 233 folgend, unter Verwendung von 3-Picolylchlorid-hydrochlorid,
um 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-piperazin-2-carbonsäure-ethylester
zu alkylieren, wurde 1-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonyl)-4-pyridin-3-ylmethyl-piperazin-2-carbonsäure-hydroxyamid
als weißer
Feststoff erhalten.
-
Elektrospray
Mass. Spek.: 445,1 (M+H)+.
-
Beispiel 235
-
(3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
-
Schritt 1:
-
Eine
Lösung
aus D-Penicillamin (0,5 g, 3,35 mmol) in Methanol (5 ml) wurde auf
0°C gekühlt und
zerstoßenes
Natriumhydroxid (0,28 g, 6,87 mmol) wurde zugegeben, um eine klare
Lösung
zu ergeben. 2-Bromethanol (0,26 ml, 3,71 mmol) wurde zugegeben und
die Umsetzung wurde bei 0°C
für 1 Std.
und dann bei Raumtemperatur für
zusätzliche
1,5 Stunden gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der ölige
Rückstand wurde
in 3 ml Wasser und 6 ml DMF gelöst
und mit Natriumcarbonat (0,82 g 7,2 mmol) und 4-Butinyloxy-benzolsufonylchlorid
(0,78 g, 3,18 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die wässerige
Schicht wurde mit konzentrierter HCl auf pH ~3 gesäuert und
mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,2 g (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure als Öl zu erhalten.
Ausbeute 89,6%, Elektrospray Mass. Spek.: 400,1 (M-H)–.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus (2S)-2-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutansäure (1,2
g, 2,99 mmol) in Dimethylacetamid (8 ml) wurden Kaliumcarbonat (3,3
g, 23,9 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,20 g, 0,90 mmol)
und 2-Brom-2-methyl-propan (5,5 ml, 47,9 mmol) zugegeben. Das Gemisch
wurde bei 50°C über Nacht
erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt
und mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und abgedampft, um 1,10 g tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl})-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
als ein Öl
zu ergeben. Ausbeute ~80,9%. Elektrospray Mass. Spek.: 458,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer THF Lösung
(15 ml) aus tert-Butyl-(2S)-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl})-3-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-3-methylbutanoat
(0,59 g, 1,29 mmol) und Triphenylphosphin (0,51 g, 1,94 mmol) wurde
Diethylazodicarboxylat (0,31 ml, 1,94 mmol) langsam zugegeben. Das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Hexanen:Ethylacetat (4:1) gereinigt,
um 0,36 g tert-Butyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat
zu ergeben. Ausbeute 64,3%, Elektrospray Mass. Spek.: 440,1 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat
(0,31 g, 0,71 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml)
zugegeben und das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
gerührt,
wonach die Lösungsmittel
abgedampft wurden und Toluol wurde zugegeben. Das Toluol und überschüssige Trifluoressigsäure wurden
entfernt, um 0,25 g (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure zu ergeben,
welches ohne weitere Reinigung für
den nächsten
Schritt verwendet wurde. Ausbeute: 92,6, Fp. 129-131°C, %, Elektrospray
Mass. Spek.: 381,8 (M-H)–.
-
Schritt 5:
-
Zu
einer 0°C
Lösung
aus 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure (6a)
(0,25 g, 0,65 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und DMF (0,1 ml, 1,31
mmol) wurde tropfenweise Oxalylchlorid (0,65 ml 2M in CH2Cl2 1,31 mmol) zugegeben.
Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt,
dann wieder auf 0°C
gekühlt.
Eine THF (1 ml) Lösung
aus Triethylamin (0,34 ml, 2,61 mmol) und Hydroxylamin (0,24 ml
50% Hydroxylamin in Wasser, 3,92 mmol) wurde auf einmal zugegeben.
Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,18 g eines Feststoffs
zu ergeben, welcher mit Ether pulverisiert wurde, um 0,14 g (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Ausbeute 55%, Fp. 185-186°C, Elektrospray Mass. Spek.:
399,1 (M+H)+.
-
Beispiel 236
-
9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]decan-10-carboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 235 unter Verwendung von alpha-Amino-1-mercapto-cyclopentan-essigsäure (Reich,
et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(9) 1167 (1994)), wurde das gewünschte 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-thia-9-azaspiro[4,5]-decan-10-carboxamid
erhalten. Fp. 206-208°C. Elektrospray
Mass. Spek.: 425 (M+H)+.
-
Beispiel 237
-
9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]}sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 235 unter Verwendung von alpha-Amino-1-mercapto-cyclohexanessigsäure (Reich,
et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(9) 1167 (1994)) wurde das gewünschte 9-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4-azaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
erhalten. Fp. 117-119°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 480(M+H)+.
-
Beispiel 238
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4-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 235 unter Verwendung von 3-Ethyl-3-sulfanylnorvalin (Reich, et al,
Bioorg. Mod. Chem. Lett. 4(9) 1167 (1994)), wurde das gewünschte 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-diethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
erhalten. Fp. 212-214°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 427,1 (M+H)+.
-
Beispiel 239
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4-({(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritten 1 und 2 von Beispiel 235 unter Verwendung von D-Cystein
wurde das gewünschte
tert-Butyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)-{3-[(2-hydroxyethyl)
thio]propanoat erhalten, Elektrospray Mass. Spek.: 430,2 (M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)amino)-{3-[(2-hydroxyethyl)thio]propanoat
(0,5 g, 1,16 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,38 g, 1,16 mmol)
in Dichlormethan (3 ml) wurde eine Dichlormethanlösung (1
ml) aus Triphenylphosphin tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch
wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
durch Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Hexan: Ethylacetat (3:2) abgetrennt,
um 0,33 g tert-Butyl-S-(2-bromethyl)-N-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)-Cystein
zu ergeben. Ausbeute 57,8%, Elektrospray Mass. Spek.: 492,1; 494,1
(M+H)+.
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-S-(2-bromethyl)-N-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]-sulfonyl)-cystein
(0,31 g, 0,63 mmol), gelöst
in DMF und in einem Eisbad gekühlt,
wurden 3 Äquivalente
Kaliumcarbonat zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,25 g
tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl)-thiomorpholin-3-carboxylat als Öl zu ergeben.
Ausbeute ~100%, Elektrospray Mass. Spek.: 412,3 (M+H)+.
-
Gemäß den Verfahren
von Schritten 4 und 5 von Beispiel 235 wurde tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-thiomorpholin-3-carboxylat
in 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-N-hydroxy-thiomorpholin-3-carboxamid umgewandelt.
Fp. 150-154°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 371,2 (M+H)+.
-
Beispiel 240
-
4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer 0° Lösung aus
D-Serin-methylester-hydrochlorid (0,62 g, 4 mmol) in 5 ml Dichlormethan
wurde Triethylamin (1,67 ml, 12 mmol) zugegeben, gefolgt von einer
Dichlormethan (6 ml) Lösung
aus 4-(2-Butinyloxy)-benzolsulfonylchlorid (0,98 g, 4 mmol). Die
Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und
dann wurde das Gemisch in Wasser gegossen. Die organische Schicht
wurde mit 2N Zitronensäure,
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,16 g
Methyl-2-({[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-hydroxypropanoat
zu ergeben. Ausbeute ~89,2%, Fp. 72-74°C, Elektrospray Mass. Spek.:
328,2 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer THF Lösung
(10 ml) aus Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)-3-hydroxypropanoat
(0,33 g, 1 mmol) und Triphenylphosphin (0,32 g, 1,2 mmol) wurde
Diethylazodicarboxylat (0,19 ml, 1,2 mmol) tropfenweise zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1N NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (1:1) gereinigt, um 0,18
g 1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-aziridincarbonsäure-methylester vorzusehen.
Ausbeute 58,0%, Elektrospray Mass. Spek.: 310,2(M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer 0° Lösung aus
1-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2-aziridin-carbonsäure-methylester
(0,55 g, 1,78 mmol) in 2-Bromethanol (1,26 ml, 17,8 mmol) wurde
tropfenweise Bortrifluoridetherat (0,18 ml) zugegeben. Das Gemisch
wurde bei 0°C
für 30
Minuten und bei Raumtemperatur für
6 Stunden gerührt.
Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht
wurde mit 1N NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Silicagel, eluierend mit Hexan:Ethylacetat (7:3) gereinigt, um
0,2 g 3-(2-Brom-ethoxy)-2-(4-[2-butinyloxy]-benzolsulfonyl-amino)propionsäure-methylester
zu erhalten. Ausbeute: 26%, Fp. 45-46°C, Elektrospray Mass. Spek.:
434,1, 436,1 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer Lösung
aus 3-(2-Brom-ethoxy)-2-(4-[2-butinyloxy]-benzolsulfonyl-amino)-propionsäure-methylester
(0,15 g, 0,35 mmol) gelöst
in DMF (2 ml) und in einem Eisbad gekühlt, wurde Kaliumcarbonat (0,16 g,
1,15 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wurde
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,09 g
4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure-methylester
als Öl
zu ergeben. Ausbeute ~3,8%, Elektrospray Mass. Spek.: 354,2 (M+H)+.
-
Schritt 5:
-
Eine
Lösung
aus 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure-methylester
(0,1 g, 0,28 mmol) in 2,4 ml THF:Methanol:Wasser [4:1:1] wurde in
einem Eisbad gekühlt
und 2N LiOH (0,3 ml, 0,59 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde
bei 0°C
für 30
Minuten und bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels
wurde der Rückstand
mit Ether verdünnt
und filtriert. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst, mit 1N HCl zu pH ~3 neutralisiert
und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit
Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,06 g
4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure zu ergeben.
Ausbeute: ~69,8%, Fp. 40-42°C,
Elektrospray Mass. Spek.: 338,1 (M-H)–.
-
Schritt 6:
-
Eine
Lösung
aus 4-([4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-morpholin-3-carbonsäure (0,52
g, 1,53 mmol) und DMF (0,24 ml, 3,1 mmol) in Dichlormethan (6 ml)
wurde in einem Eisbad gekühlt
und Oxalylchlorid (1,54 ml von 2M in CH2Cl2, 3,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben.
Das Umsetzungsgemisch wurde bei 0°C
für 10
Minuten und bei Raumtemperatur für
2 Stunden gerührt
und dann wieder auf 0° gekühlt. Eine
THF (4,5 ml) Lösung
aus Triethylamin (0,86 ml, 6,13 mmol) und Hydroxylamin (0,56 ml
50% Hydroxyamin in Wasser, 9 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Die
Umsetzung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Ent fernen
des Lösungsmittels
wurde der ölige
Rückstand
mit Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,42 g 4-([4-(2-Butinyloxyphenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-3-morpholincarboxamid
zu erhalten. Ausbeute ~77,8%, Fp. 68-72°C, Elektrospray Mass. Spek.:
355,2 (M+H)+.
-
Beispiel 241
-
9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus Natriumhydrid (4,6 g 60% Öldispersion, 100 mmol) in trockenem THF
(200 ml) bei 0°C
wurden gleichzeitig tropfenweise Ethylisocyanat-acetat (10,3 g,
100 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (17,5 g, 100 mmol) zugegeben.
Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und
für 4 Std.
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde dann vorsichtig mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
gelöscht.
Das Umsetzungsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die organische Schicht wurde über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert. Das rohe braune Öl, Ethyl(1-benzyl-4-piperidinyliden)(formylamino)acetat,
war zur Verwendung im nächsten
Schritt rein genug. Ausbeute, 28,9 g (96%); Elektrospray Mass. Spek.:
303 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Ein
Gemisch aus Ethyl(1-benzyl-4-piperidinyliden)(formylamino)acetat
(3,0 g, 10,0 mmol), 2-Mercaptoethanol (2,7 g, 35 mmol) und Natriummethoxid
(1 g) wurde bei 80°C
für 8 Std.
unter Stickstoff erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur
gekühlt
und mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung gelöscht. Es
wurde mit Chloroform extrahiert, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen
und über
wasserfreiem Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert. Der ölige
Rückstand
wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie,
eluierend mit 5% Methanol:Chloroform gereinigt, um Ethyl-{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)-sulfanyl]-4-piperidinyl}(formylamino)acetat
als gelbes Öl
vorzusehen. Ausbeute: 2,8 g (73%); Elektrospray Mass. Spek : 381 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Ethyl{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl)(formylamino)-acetat
(2,8 g, 7,3 mmol) wurde in 50 ml Ethanol und 5N Salzsäure (4 ml)
gelöst
und für
2 Std. refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde dann zu Trockenheit
konzen triert, um Ethylamino{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}acetat
als braunes Öl
zu ergeben, welches ohne Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
Ausbeute: 3,0 g (quantitativ); Elektrospray Mass. Spek.: 353 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus Ethylamino{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}acetat (2,1
g, 5 mmol) und 4-But-2-inyloxy benzolsulfonylchlorid (1,24 g, 5,1
mmol) in Dichlormethan (200 ml) bei 0°C wurde N,N-Diisopropylethylamin
(3,0 g, 23,6 mmol) langsam zugegeben. Nach der Zugabe wurde das
Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 4 Std. gerührt und
mit Wasser gelöscht.
Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert.
Es wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie,
eluierend mit 80% Ethylacetat:Hexan gereinigt, um Ethyl{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)acetat
als braunes Öl
zu ergeben. Ausbeute: 1,0 g (85%); Elektrospray Mass. Spek.: 561
(M+H)+.
-
Schritt 5:
-
Ein
Gemisch aus Ethyl-{1-benzyl-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-piperidinyl}({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)acetat
(5,0 g, 8,9 mmol), Tributylphosphin (4,04 g, 20 mmol) und 1,1-(Azodicarbonyl)-dipiperidin
(5,04 g, 20 mmol) wurde in trockenem THF bei Raumtemperatur für 6 Std.
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gelöscht, mit Chloroform extrahiert
und gut mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem
MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert.
Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie, eluierend
mit 60% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um Ethyl-9-benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxylat
als blassgelbes Öl
zu ergeben. Ausbeute: 4,2 g (87,5 0 ; Elektrospray Mass. Spek.:
543 (M+H)+.
-
Schritt 6:
-
Ein
Gemisch aus Ethyl-9-benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxylat
(4,0 g, 7,38 mmol) und 5N Natriumhydroxid (20 ml) wurde in THF:Methanol
(1:1, 100 ml) für 8
Std. refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und der
Rückstand
wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Die abgetrennte,
klebrige Masse wurde mit Chloroform extrahiert, einmal mit Wasser
gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert. Der braune schwammige Feststoff, 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]-unde can-5-carbonsäure, wurde
ohne Reinigung für
den nächsten
Schritt verwendet. Ausbeute: 3,5 g (93%); Fp. 123-128°C; Elektrospray
Mass. Spek.: 515 (M+H)+.
-
Schritt 7:
-
Zu
einer gerührten
Suspension aus 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1-thia-4,9-diaza-spiro[5,5]undecan-5-carbonsäure (3,0
g, 5,8 mmol) in Dichlormethan (200 ml)/DMF (5 ml) wurde Oxalylchlorid (5,0
g, 39,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) langsam bei 0°C zugegeben,
Nach der Zugabe wurde das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
In einem separaten Kolben wurde Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g,
100 mmol) in DMF/Acetonitril (1:1, 100 ml) gelöst und Triethylamin (20 g,
200 mmol) wurde zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Das gebildete Säurechlorid
wurde zu Trockenheit konzentriert und wieder in Dichlormethan gelöst. Die
Hydroxylaminlösung
wurde auf 0°C
gekühlt
und das Säurechlorid
wurde zum Hydroxylamin zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei
Raumtemperatur für
6 Std. gerührt
und zu Trockenheit konzentriert. Es wurde mit Chloroform extrahiert,
gut mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem MgSO4 getrocknet, filtriert
und konzentriert. Das Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie,
eluierend mit 5% Methanol:Chloroform gereinigt. Das Hydrochloridsalz
wurde durch Lösen
der freien Base in methanolischer Salzsäure hergestellt, um 9-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid-hydrochlorid
als gelben, schwammigen Feststoff zu ergeben. Ausbeute 1,8 g (58%);
Fp. 151-153°C; Elektrospray Mass.
Spek.: 530 (M+H)+; H1 NMR
(DMSO) δ:
1,8 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,3-2,6 (m, 4H), 2,7-2,85 (m, 3H), 3,0-3,1
(m, 1H), 3,5 (s, 2H), 3,8-4,2 (m, 2H), 4,7 (s, 1H), 4,8 (s, 2H),
7,0 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 10,6 (s, 1H), 11,1 (s,
1H) .
-
Beispiel 242
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9-Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diazaspiro[5,5]undecan-5-carboxamid
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9-Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diaza-spiro[5,5]undecan-5-carboxamid
wurde gemäß dem Verfahren
von Beispiel 241 hergestellt, ausgehend von Ethylisocyanat-acetat
und 1-Methyl-4-piperidon wurde 9-Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-thia-4,9-diaza-spiro[5,5]-undecan-5-carboxamid
als weißer
Feststoff isoliert. Fp. 195-198; Elektrospray Mass. Spek.: 454 (M+H)+. H1 NMR (DMSO) δ: 3,8 (s,
3H), 1,9 (m, 2H), 2,3-2,6 (m, 4H), 2,7-2,85 (m, 3H), 3,0-3,1 (m,
1H), 3,5 (s, 2H), 3,8-4,2 (m, 2H), 4,7 (s,1H), 4,8 (s, 2H), 7,0
(d, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,8 (d, 2H), 10,6 (s, 1H) , 11,1 (s, 1H)
.
-
Beispiel 243
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N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin
carboxamid
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Schritt 1:
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Zu
einer Lösung
aus 8,0 ml (51 mmol) 2-(3-Butinyloxy)-tetrahydro-2H-pyran in 150
ml THF unter Stickstoffatmosphäre
bei -23°C
wurde tropfenweise eine Lösung
aus 33 ml (53 mmol) 1,6M Butyllithium in Hexanen zugegeben, während die
Temperatur bei -23°C
gehalten wurde. Die sich ergebende Lösung wurde bei 0° C für 2 Std.
gerührt,
wieder auf -23°C
gekühlt
und 2,4 g (76,5 mmol) Paraformaldehyd wurden in mehreren Portionen zugegeben.
-
Das
Gemisch wurde bei -23°C
für 1 Std,
gerührt
und durfte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für 18 Std.
gerührt.
Das Umsetzungsgemisch wurde in einen großen Überschuss Eiswasser gegossen und
mit Ether extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen,
bis sie neutral waren, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde Kugelrohr-destilliert, um 7,26 g (77%) 5-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentin-1-ol
als farblose Flüssigkeit
zu ergeben. EI Mass. Spek.: 185,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
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Zu
einer gerührten
Lösung
aus 5,15 ml (59,8 mmol) 1,2-Dibromethan in 50 ml DMF bei Raumtemperatur
wurde über
45 Min. eine Lösung
aus 10 g (50 mmol) D-Penicillaminmethylesterhydrochlorid und 22,5
ml (150,45 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en in 100 ml DMF
zugegeben. Die Umsetzung wurde für
2,5 Std. gerührt,
in eine Lösung
aus gesättigtem
NaHCO3 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 8,24 g (87%) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als blassgelbes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 190,1 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,5 g (2,6 mmol) 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid (J. Org. Chem.
1973, 38, 1047) in 5 ml Chloroform bei Raumtemperatur wurden 0,706
ml (2,86 mmol) N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid
zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde für 1 Std. gerührt und
eine Lösung
aus 0,41 g (2,16 mmol) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
in 1 ml Chloroform wurde auf einmal zugegeben, gefolgt von 0,48
ml (4,37 mmol) N-Methylmorpholin. Das sich ergebende Gemisch wurde
für 18
Std. gerührt
und 10 ml Methanol wurden zugegeben und das sich ergebende Gemisch
wurde für
1 Std. auf Rückfluss
erhitzt. Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit
Wasser, 5% HCl und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Ether:Hexanen (1:2) pulverisiert, um 0,62 g (83%) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
als blassgelben Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
344,4 (M-H)-.
-
Schritt 4:
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Zu
einer Lösung
aus 3,31 g (9,6 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
und 2,12 g (11,5 mmol) 5-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentin-1-ol
in 15 ml THF wurden 3,0 g (11,5 mmol) Triphenylphosphin zugegeben,
gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 1,8 ml (11,5 mmol) Diethylazodicarboxylat.
Die sich ergebende Lösung
wurde bei Raumtemperatur für
18 Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:9) um 3,03 g (62%) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat
als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 534,4 (M+Na)+.
-
Schritt 5:
-
Eine
Lösung
aus 0,418 g (0,817 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat,
4,0 ml (4,08 mmol) 1N NaOH, 4,0 ml Methanol und 4,0 ml THF wurde
für 5 Std.
auf Rückfluss
erhitzt. Die Umsetzung wurde konzentriert und der Rückstand wurde
mit Wasser verdünnt,
auf pH 5 gesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden
mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert, um 0,342 g (84%) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure als
farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 496,5 (M-H)–.
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Schritt 6:
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Zu
einer Lösung
aus 0,28 g (0,56 mmol) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure und
0,091 g (0,675 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 2,5 ml DMF wurden
0,151 g (0,788 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Dann
wurden 0,173 ml (2,8 mmol) 50% wässeriges
Hydroxylamin zugegeben und die Umsetzung wurde für 18 Std. gerührt. Das
sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit
Wasser, Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 5% Methanol/Dichlormethan.
Das Produkt wurde mit Ether pulverisiert, um 0,024 g (8%) N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 513,4 (M+H)+.
-
Beispiel 244
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N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oky]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
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Zu
einer Lösung
aus 0,33 g (0,663 mmol) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy)phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure (Schritt
5, Beispiel 243) und 0,108 g (0,796 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol
in 3 ml Dichlormethan und 1 ml DMF wurden 0,169 g (0,88 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt. Dann
wurden 0,203 ml (3,31 mmol) 50% wässeriges Hydroxylamin zugegeben
und die Umsetzung wurde für
18 Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde in 10 ml Methanol gelöst
und 0,028 g (0,11 mmol) Pyridinium-p-toluolsulfonat wurden zugegeben
und die Umsetzung wurde für 18
Std. auf Rückfluss
erhitzt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 2,5% MeOH/CH2Cl2, um 0,59 g (21%)
N-Hydroxy-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 429,1 (M+H)+.
-
Beispiel 245
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tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat
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Schritt 1:
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Ein
Gemisch aus 2,61 g (5,1 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-pentinyl]oxy} phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
und 0,32 g (1,275 mmol) Pyridinium-p-toluol-sulfonat in 50 ml Methanol
wurde für
18 Std. auf Rückfluss
erhitzt. Die Umsetzung wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:4), um 2,2 g (100) Methyl-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 428,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 2,123 g (8,093 mmol) Triphenylphosphin und 0,373 ml (4,61 mmol)
Pyridin in 40 ml trockenem THF unter Stickstoff wurden 1,73 g (4,046
mmol) Methyl-4-({4-[(5-hydroxy-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
zugegeben. Die Lösung
wurde in einem Wasserbad gekühlt
und 1,34 g (4,046 mmol) Tetrabromkohlenstoff wurden zugegeben und
das sich ergebende Gemisch wurde für 3 Std. gerührt. Die
sich ergebende Suspension wurde filtriert und das Filtrat wurde
in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:8), um 1,726 g (87%) Methyl-4-({4-[(5-brom-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als ein blassgelbes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 492,0 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Eine
Lösung
aus 1,74 g (3,55 mmol) Methyl-4-({4-[(5-brom-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
und 0,277 g (4,26 mmol) Natriumazid in 15 ml DMF wurde bei Raumtemperatur
für 18
Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde mit Ether verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert,
um 1,6 g (100%) Methyl-4-({4-[(5-azido-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carboxylat
als blassbraunes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 453,2 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,453 g (1,0 mmol) Methyl-4-({4-[(5-azido-2-pentinyl)-oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
in 7 ml Ether und 1 ml THF wurden tropfenweise 0,275 ml (1,1 mmol)
Tributylphosphin bei Raumtemperatur zugegeben. Die Umsetzung wurde
für 1 Std.
gerührt
und dann auf -50°C gekühlt (Acetonitril/Trockeneisbad).
Eine Lösung
aus 0,24 g (1,1 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 3,5 ml Ether wurde
zugegeben und bei -50°C
für 2 Std.
gerührt.
Dann wurden 3,5 ml ge sättigte
Lösung
aus NaHCO3 zugegeben und die Umsetzung durfte
sich auf Raumtemperatur erwärmen.
Das sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit
Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo
konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:6), um 0,21 g (40%) Methyl-4-{[4-({5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl}oxy)-phenyl]-sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 527,2 (M+H)+.
-
Schritt 5:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 5, Beispiel 243, sahen 0,2 g (0,38 mmol) Methyl-4-{[4-({5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
0,159 g (82%) 4-{[4-({5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl)oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 513,2 (M+H)+.
-
Schritt 6:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 6, Beispiel 243 sahen 0,155 g (0,3 mmol) 4-{[4-({5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-pentinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,058
g (37%) tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat als
cremigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 528,1 (M+H)+.
-
Beispiel 246
-
4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Eine
Lösung
aus 0,071 g (0,135 mmol) tert-Butyl-5-[4-({3-[(hydroxyamino)-carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-3-pentinylcarbamat
von Beispiel 245,1 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Dichlormethan
wurde für
1,5 Std. gerührt.
Die Lösung
wurde in vacuo konzentriert und der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert,
um 0,058 g (79%) 4-({4-[(5-Amino-2-pentinyl)oxy]-phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als blassorangen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.:
428,3 (M+H)+.
-
Beispiel 247
-
4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Suspension 1,4 g (34,0 mmol) 60% Natriumhydrid in Mineralöl in 40
ml DMF wurden 3,44 g (40 mmol) 2-Bu tin-1,4-diol zugegeben und die
Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 3 Std. gerührt. Dann wurden
4,04 ml (34,0 mmol) Benzylbromid zugegeben und die Umsetzung wurde
für 18
Std. gerührt.
Die Umsetzung wurde mit Wasser gelöscht und mit Ether extrahiert.
Die organischen Substanzen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:9), um 2,013 g (34%) des gewünschten
Produkts, 4-(Benzyloxy)-2-butin-1-ol, als farbloses Öl vorzusehen.
CI Mass. Spek.: 159,1 (M-Wasser+H)+ und
2,47 g (27%) 1-({[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}methyl)benzol als
farbloses Öl,
EI Mass. Spek.: 266,1 (M)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 von Beispiel 243, sah Mitsunobu-Kopplung von 0,345
g (1,0 mmol) 4-(4-Hydroxybenzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
und 0,211 g (1,2 mmol) 4-(Benzyloxy)-2-butin-1-ol 0,211 g (42%)
Methyl-4-[(4-{[4-(benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als blassgelbes Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 504,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 5 von Beispiel 243 sahen 0,2 g (0,397 mmol) Methyl-4-[(4-{[4-(benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
0,135 g (65%) 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]-oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 490,1 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 6 von Beispiel 243 sahen 0,12 g (0,245 mmol) 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
0,03 g (25%) 4-[(4-{[4-(Benzyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als beigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 505,2 (M+H)+.
-
Beispiel 248
-
N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus 1,86 ml (0,02 mol) 4-Pentin-1-ol und 4,56 ml (0,05 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran
in 60 ml Dichlormethan bei 0°C
wurden 0,038 g (0,2 mmol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Die
Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. gerührt, dann
mit Wasser, gesättigter
Lösung
aus NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde Kugelrohr-destilliert, um 3,4 g (100) des THP-Ether von 4-Pentin-1-ol
als farblose Flüssigkeit
vorzusehen. Gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 Beispiel 243 sahen 3,24 g (19,26 mmol) dieses Ethers
3,51 g (92%) 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexin-1-ol als blassgelbes Öl vor. CI
Mass. Spek.: 199,2 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 Beispiel 243 sah Mitsunobu-Kopplung von 3,4 g (9,842
mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
und 2,34 g (11,81 mmol) 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexin-1-ol 3,33 g (64%)
Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
als farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 526,3 (M+H)+.
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Schritt 3:
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Gemäß dem Verfahren
von Schritt 5 Beispiel 243 sahen 0,21 g (0,4 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat
0,163 g (80%) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carbonsäure als
blassgelbes Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 510,2 (M-H)+.
-
Schritt 4:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 6 Beispiel 243 sahen 0,231 g (0,45 mmol) 2,2-Dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholincarbonsäure 0,082 g
(35%) N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid
als beigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 527,3 (M+H)+.
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Beispiel 249
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N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 245 sahen 0,078 g (0,15 mmol) N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}-phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxamid 0,048
g (74%) N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als beigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 443,2 (M+H)+.
-
Beispiel 250
-
tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinylcarbamat
-
Gemäß den Verfahren
von Schritten 1-4 von Beispiel 245 sah Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-hexinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
(von Beispiel 248) Methyl-4-{[4-({6-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hexinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 541,3 (M+H)+.
-
Eine
Lösung
aus 0,764 g (1,41 mmol) Methyl-4-{[4-({6-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-2-hexinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
und 3,77 g (28,2 mmol) Lithiumiodid in 30 ml Ethylacetat wurde für 18 Std.
auf Rückfluss
erhitzt. Die sich ergebende Umsetzung wurde gesäuert, mit Wasser, einer wässerigen
Lösung
aus Na2S2O2, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 0,5% Methanol/Dichlormethan,
um 0,417 g (56%) 4-{[4-({6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hexinyl}oxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 527,2 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 6 von Beispiel 243 sahen 0,4 g (0,76 mmol) 4-{[4-({6-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hexinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,162
g (39%) tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-4-hexinyl-carbamat
als cremigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 541,9 (M+H)+.
-
Beispiel 251
-
(3S)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Chlorwasserstoffgas
wurde in eine Lösung
aus 0,104 g (0,192 mmol) tert-Butyl-6-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)-phenoxy]-4-hexinylcarbamat
in 6 ml Dichlormethan und 2 ml Methanol für 5 Min. geperlt und die Umsetzung
wurde verschlossen und für
1 Std. stehen gelassen und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde mit Ether pulverisiert, um 0,092 g (100%) (3S)-4-({4-[(6-Amino-2-hexinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als cremigen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 442,
1 (M+H)+.
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Beispiel 252
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tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylcarbamat
-
Gemäß den Verfahren
von Schritten 1 und 2 von Beispiel 248, ausgehend von 5-Hexin-1-ol,
wurde Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholin-carboxylat,
als blassgelbes Öl
erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 562,1 (M+Na)+.
-
Der
Tetrahydropyranylether von Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}-phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
wurde gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 245 entfernt, um Methyl-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als farbloses Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 456,1 (M+H)+.
-
Gemäß den Verfahren
von Schritten 2-4 von Beispiel 245 wurde Methyl-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
in das entsprechende BOC-geschützte
Carbamat, Methyl-(3S)-4-{[4-({7-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-heptinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
umgewandelt, erhalten als farbloses Öl. Elektrospray Mass. Spek.:
555,1 (M+H)+.
-
Der
Methylester von Methyl-(3S)-4-{[4-({7-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-heptinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
wurde in die analoge Carbonsäure
unter Verwendung von Lithiumiodid gemäß dem Verfahren von Beispiel
250 umgewandelt, um (3S)-4-{[4-({7-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-heptinyl)oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 541,2 (M+H)+.
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 6 von Beispiel 243 wurden 0,315 g (0,582 mmol) (3S)-4-{[4-({7-[(tert-Butoxycarbonyl)-amino]-2-heptinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure in 0,113
g (36%) der entsprechenden Hydroxamsäure, tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylcarbamat
umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff.
Elektrospray Mass. Spek.: 556,1 (M+H)+.
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Beispiel 253
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(3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl)oxy}phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 251 sahen 0,106 g (0,19 mmol) von tert-Butyl-7-[4-({(3S)-3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}-sulfonyl)-phenoxy]-5-heptinylcarbamat
0,091 g (98%) (3S)-4-({4-[(7-Amino-2-heptinyl)oxy]phenyl}-sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als cremigen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 456,2 (M+H)+.
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Beispiel 254
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(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-((3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid
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Schritt 1:
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Gemäß dem Verfahren
von Schritt 2 von Beispiel 248 sah Mitsunobu-Kopplung von 0,345
g (1,0 mmol) 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-methylester
und 0,159 g (1,2 mmol) 3-Phenyl-2-propin-1-ol 0,254 g (55%) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)-oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxylat
als blassgelben Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 460,1 (M+H)+.
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Schritt 2:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 250 sah Lithiumiodid vermittelte Ester-Spaltung von
0,282 g (0,61 mmol) Methyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholincarboxylat 0,215
g (79%) (3S)-2,2-Dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carbonsäure als
weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 446,0 (M+H)+.
-
Schritt 3:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,195 g (0,438 mmol) (3S)-2,2-Dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,159
g (79%) (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-({4-[(3-phenyl-2-propinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-3-thiomorpholin-carboxamid
als einen von weiß abweichenden
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 460,9 (M+H)+.
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Beispiel 255
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(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(S)-oxid
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Beispiel 266
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(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(R)-oxid
-
Zu
einer 0°C
Lösung
aus 2,40 g (6,03 mmol) des Produkts von Beispiel 235, (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
in 180 ml Dichlormethan und 36 ml Methanol wurden 0,885 g (5,126
mmol) m- Chlorperbenzoesäure in vier
gleichen Portionen als Feststoff zugegeben. Dreißig Minuten nachdem die ganze
m-Chlorperbenzoesäure
zugegeben worden war, wurde die Umsetzung mit Dichlormethan verdünnt und
mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Chloroform/Methanol
(100:1) bis (10:1), um 1,48 g eines hohen Rf-Sulfoxid-Diastereomers
und 0,22 g eines niedrigen Rf-Sulfoxid-Diastereomers zu
erhalten, beides weiße
Feststoffe, willkürlich
bezeichnet mit (3S)-4-{[4-(2-Butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(S)-oxid
bzw. (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1(R)-oxid.
Elektrospray Mass. Spek.: 415,3 (M+H)+.
-
Beispiel 257
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(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid
-
Zu
einer 0° Suspension
aus 0,200 g (0,503 mmol) des Produkts von Beispiel 235, (3S)-4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäure-hydroxyamid
in 5 ml Chloroform wurden 0,32 ml (1,508 mmol) einer 32% Lösung aus
Peressigsäure
zugegeben. Die Umsetzung wurde homogen und durfte sich auf Raumtemperatur
erwärmen
und wurde für
zusätzliche
3 Std. gerührt.
Es wurden 0,3 ml zusätzliche
32% Peressigsäure
zugegeben und die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und die organischen Substanzen wurden mit Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Chloroform/Methanol
(100:1) um 0,138 g (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-1,1-dioxid
als braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 431,3
(M+H)+.
-
Beispiel 258
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(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer 0° Suspension
aus 14,92 g (0,10 mmol) D-Penicillamin
in 300 ml Dichlorethan und 2,0 ml DMF wurden 22,4 ml DBU zugegeben,
gefolgt von 19,0 ml Trimethylsilylchlorid. Das Eisbad wurde entfernt
und die Umsetzung wurde für
3 Std. gerührt,
wonach zusätzliche
29,9 ml DBU zugegeben wurden. Die Umsetzung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und dann wurden 10 ml Methanol zugegeben und die Umsetzung wurde
für 1 Std.
gerührt.
Der sich ergebende weiße
Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Methanol gewaschen und
in vacuo getrocknet, um 16 g (3S)-2,2-Dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
weißen
Feststoff vorzusehen.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer 0° Suspension
aus 32 g (0,18 mol) der obigen Carbonsäure in 365 ml Dioxan wurden
36,6 ml konzentrierte Schwefelsäure über 10 Minuten
zugegeben, gefolgt von 225 ml Isobutylen. Die Umsetzung wurde auf
Raumtemperatur erwärmt
und für
15 Std. mit einem Trockeneis/Aceton-Kondensator gerührt. Die
Umsetzung wurde dann in ein Gemisch aus 1 l 2M Natriumbicarbonatlösung und
400 ml Ethylacetat gegossen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert, um 22 g tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 232,3 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Suspension aus 20,0 g (0,104 mol) 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid
in 200 ml Chloroform wurden 28,25 ml (0,114 mol) Bis(trimethylsilyl)-acetamid
zugegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt,
wonach sich alle Feststoffe gelöst
haben. Zu diesem Gemisch wurden 20,0 g (0,087 mol) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
zugegeben, gefolgt von 19,2 ml 4-Methylmorpholin, und die Umsetzung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach der Zugabe von 400 ml Methanol zur Umsetzung wurde das sich
ergebende Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
verdünnt
und die organischen Substanzen wurden mit Wasser und 5% HCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der sich ergebende
weiße
Feststoff wurde mit Ether/Hexanen (1:2) gewaschen und in vacuo getrocknet,
um 28,4 g (85%) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carboxylat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 386,5 (M-H)–.
-
Schritt 4:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 2 Beispiel 248 ergab Mitsunobu-Kopplung von 0,30 g (0,775
mmol) tert-Butyl (3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
und 0,054 ml (0,93 mmol) Propargylalkohol 0,313 g tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thio-morpholin-carboxylat
als weißen
Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 426,4 (M+H)+.
-
Schritt 5:
-
Durch
eine Lösung
aus 0,271 g (0,638 mmol) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholincarboxylat
in 10 ml Dichlormethan wurde Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten
geperlt. Die Umsetzung wurde dann verschlossen und über Nacht
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
um 0,221 g (3S)-2,2-Dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thio-morpholincarbonsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 368,2 (M-H)–.
-
Schritt 6:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 ergaben 0,196 g (0,531 mmol) (3S)-2,2-Dimethyl-4-{[4-(2-propinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholincarbonsäure 0,192
g der Hydroxamsäure,
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-propinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
als weißen
Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 385,1 (M+H)+.
-
Beispiel 259
-
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 258 wurde unter Verwendung von 2-Pentin-1-ol in Schritt
4 (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2-pentinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thio-morpholin-carboxamid
als weißer Feststoff
erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 413,2 (M+H)+.
-
Beispiel 260
-
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 2 Beispiel 248 ergab Mitsunobu-Kopplung von 2,5 g (6,46
mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
und 0,667 g (7,752 mmol) 2-Butin-1,4-diol 1,42 g tert-Butyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl)sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als farbloses Öl.
-
Schritt 2:
-
Der
Alkohol (0,300 g, 0,662 mmol) wurde in 3 ml Essigsäureanhydride
und 0,3 ml Pyridin gelöst.
Die Umsetzung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,279
g (85%) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[4-(acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
als farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 498,1 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Durch
eine Lösung
aus 0,250 g (0,503 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[4-(acetyl-oxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
in 10 ml Dichlormethan wurde Chlorwasserstoffgas für 10 Minuten
geperlt. Die Umsetzung wurde dann verschlossen und über Nacht
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft,
um 0,192 g (3S)-4-((4-{[4-(Acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
farbloses Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 440,1 (M-H)–.
-
Schritt 4:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 ergaben 0,150 g (0,340 mmol) (3S)-4-[(4-{(4-(Acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,127
g der Hydroxamsäure,
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als weißen Feststoff.
Elektrospray Mass. Spek.: 415,2 (M+H)+.
-
Beispiel 261
-
4-(4-({(3S)-3-((Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholi-
nyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 0,196 g (0,444 mmol) (3S)-4-[(4-{[4-(Acetyloxy)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure von
Schritt 3 von Beispiel 260 0,086 g 4-[4-({(3S)-3-[(Hydroxy-amino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl-acetat
als gelbbraunen amorphen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 457,1
(M+H)+.
-
Beispiel 262
-
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-((6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 260 unter Verwendung von 2,4-Hexadiin-1,6-diol in Schritt
1, wurde (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(6-hydroxy-2,4-hexadiinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als gelbbrauner Feststoff erhalten.
-
Elektrospray
Mass. Spek.: 439,1 (M+H)+.
-
Beispiel 263
-
(3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{(4-(2,4-pentadiinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Gemäß den Verfahren
von Schritten 4-6 von Beispiel 258 unter Verwendung von 2,4-Pentadiin-1-ol (EP-478195)
in Schritt 4 wurde (3S)-N-Hydroxy-2,2-dimethyl-4-{[4-(2,4-pentadiinyloxy)phenyl]sulfonyl}-3-thiomorpholin-carboxamid
als weißer
Feststoff erhalten. Elektrospray Mass. Spek.: 408,9 (M+H)+.
-
Beispiel 264
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(3S)-4-({4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Zu
einer 0° Lösung aus
0,300 g (0,659 mmol) tert-Butyl-(35)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
von Schritt 1 von Beispiel 260 in 75 ml Dichlormethan wurden 0,17
ml (Diethyl-amino)-schwefel-trifluorid zugegeben und die Umsetzung
wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Umsetzung wurde mit Kochsalzlösung gelöscht und die organische Schicht
wurde abgetrennt und über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/
Hexanen (1:10), um das Propargylsäure-fluorid als braunes Öl zu ergeben.
Elektrospray Mass. Spek.: 457,8 (M+H)+.
-
Gemäß den Verfahren
von Schritten 3 und 4 von Beispiel 260 wurde der tert-Butylester
zur Carbonsäure
hydrolysiert und dann in die Hydroxamsäure, (3S)-4-((4-[(4-Fluor-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
umgewandelt, erhalten als hellbrauner Feststoff. Elektrospray Mass.
Spek.: 417,3 (M+H)+.
-
Beispiel 265
-
4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
-
Schritt 1:
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Gemäß dem Verfahren
von Schritt 2 Beispiel 248 ergab Mitsunobu-Kopplung von 0,10 g (0,288
mmol) Methyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
und 0,031 g (0,363 mmol) 2-Butin-1,4-diol 0,078 g Methyl(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carboxylat
als farbloses Öl.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 1,59 g (3,85 mmol) Methyl(3S)-4-((4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
in 50 ml Dichlormethan wurden 1,34 ml (9,63 mmol) Triethylamin zugegeben,
gefolgt von 0,36 ml (4,62 mmol) Methansulfonylchlorid. Die Umsetzung
wurde bei Raum temperatur für
3 Std. gerührt
und dann mit Ether verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde im nächsten Schritt
ohne Reinigung verwendet.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus dem obigen Mesylat (1,06 g, 2,16 mmol) in 12 ml DMF wurden 0,168
g (2,59 mmol) Natrium-azid zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 12
Std. gerührt
und dann mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen
(1:3), um 0,823 g des Azids, Methyl-(3S)-4-({4-[(4-azido-2-butinyl)oxy}phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
zu ergeben.
-
Schritt 4:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,811 g (1,852 mmol) des Azids in 13 ml Ether und 3,5 ml THF
wurden 0,692 ml (2,777 mmol) Tributylphosphin zugegeben und die
Umsetzung wurde für
4 Std. gerührt,
Die Umsetzung wurde dann auf -40°C
gekühlt
und eine Lösung
aus 0,647 g (2,962 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat in 9 ml Ether
wurde tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei -40° C für 1 Std.
gerührt
und dann wurde gesättigte
Natriumbicarbonatlösung
zugegeben (10 ml) und die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht
gerührt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 0,301
g des NH-Carbamat-methylesters, Methyl-4-{[4-({4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]-sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
zu ergeben.
-
Schritt 5:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 11 ergaben 0,300 g (0,586 mmol) des NH-Carbamat-methylesters 0,149
g der NH-Carbamat-carbonsäure,
4-{[4-({4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholin-carbonsäure, welche
nachfolgend in 0,057 g der Hydroxamsäure umgewandelt wurde, dem
Verfahren von Beispiel 25 folgend. Perlen von Chlorwasserstoffgas
durch eine Dichlormethanlösung
aus der NH-Carbamat-hydroxamsäure sah
dann 0,057 g 4-({4-[(4-Amino-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
vor. Elektrospray Mass. Spek,: 414,4 (M+H)+.
-
Beispiel 266
-
tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 sahen 0,106 g (0,213 mmol) 4-([4-({4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,052
g tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinylcarbamat
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 514,1 (M+H)+.
-
Beispiel 267
-
tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus 2,714 g (0,01 mol) Triphenylphosphin in 21 ml THF und 0,41 ml
Pyridin wurden 2,137 g (5,174 mmol) Methyl-(3S)-4-({4-[(4-hydroxy-2-butinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
(von Schritt 1 von Beispiel 265) zugegeben, gefolgt von 1,716 g
(5,174 mmol) Tetrabromkohlenstoff. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 4 Std.
gerührt
und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:3), um 1,523
g (62%) des propargylischen Bromids zu ergeben.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,50 g (1,050 mmol) des propargylischen Bromids in 5 ml THF
wurden 5,25 ml (0,010 mmol) einer 2,0M Lösung aus Methylamin in THF
zugegeben, gefolgt von 0,020 g Tetrabutylammoniumiodid. Die Umsetzung
wurde bei Raumtemperatur für
4 Std. gerührt
und dann mit Ether verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend zuerst mit Ethylacetat, dann mit Chloroform/Methanol
(9:1), um 0,365 g (82%) des Methylamins, Methyl 2,2-dimethyl-4-[(4-{[4-(methylamino)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
als farbloses Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 427,3 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,331 g (0,777 mmol) Methyl-2,2-dimethyl-4-[(4-{[4-(methylamino)-2-butinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
in 5 ml THF wurden 9 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, gefolgt
von 0,186 g (0,855 mmol) Ditert-butyl-dicarbonat. Die Umsetzung
wurde für
4 Std. gerührt und dann
in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend zuerst mit Ethylacetat/Hexanen
(1:10) bis (1:3), um 0,344 g Methyl-4-{[4-({4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-butinyl}oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat
als blassgelbes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 527,6 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Gemäß den Verfahren
von Beispiel 11 und Beispiel 25 wurden 0,312 g (0,593 mmol) Methyl-4-{[4-({4-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]-2-butinyl}oxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
in 0,049 g der Hydroxamsäure
tert-Butyl-4-[4-({3-[(hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethyl-4-thiomorpholinyl)sulfonyl)phenoxy]-2-butinyl(methyl)carbamat
umgewandelt, erhalten als weißer
Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 528,1 (M+H)+.
-
Beispiel 268
-
7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinyl
acetat
-
Schritt 1:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 248, sah ausgehend von 5-Hexin-1-ol,
6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptin-1-ol
vor.
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 von Beispiel 243 sah Mitsunobu-Kopplung von 0,775
g (2,0 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-hydroxyphenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
(Schritt 3, Beispiel 258) und 0,510 g (2,4 mmol) 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptin-1-ol
0,975 g (84%) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)-sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
als farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 604,2 (M+Na)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 245 wurde der Tetrahydropyranylether
von 0,659 g (1,13 mmol) tert-Butyl-(3S)-2,2-dimethyl-4-[(4-{[7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-3-thiomorpholincarboxylat
gespalten, um 0,472 g (84%) tert-Butyl-(3S)-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)-oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als farbloses Öl
zu ergeben, Elektrospray Mass. Spek.: 498,3 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Ein
Gemisch aus 0,452 g (0,908 mmol) tert-Butyl(3S)-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat,
2,6 ml (27 mmol) Essigsäureanhydrid
und 0,22 ml (2,7 mmol) Pyridin wurde bei Raumtemperatur für 6 Std.
gerührt
und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:5), um 0,476 g (97%) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[7-(acetyloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat
als farbloses Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 540,0 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 251 sah Lithiumiodid-vermittelte Ester-Spaltung von
0,456 g (0,845 mmol) tert-Butyl-(3S)-4-[(4-{[7-(acetyloxy)-2-heptinyl]-oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
0,409 g (100% (3S)-4-[(4-{[7-(Acetyloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als
farbloses Öl
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 446,0 (M+H)+.
-
Schritt 5:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,192 g (0,398 mmol) (3S)-4-[(4-{[7-(Acetyloxy)-2-heptinyl]oxy}phenyl)sulfonyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure 0,125
g (63%) 7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylacetat
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 499,0 (M+H)+.
-
Beispiel 269
-
(3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy}phenyl}
sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
-
Ein
Gemisch aus 0,152 g (0,305 mmol) 7-[4-({(3S)-3-[(Hydroxyamino)-carbonyl]-2,2-dimethylthiomorpholinyl}sulfonyl)phenoxy]-5-heptinylacetat,
3 ml wässerigem
Ammoniumhydroxid und 3 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 18 Std.
gerührt
und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit 1,5% Methanol/Dichlormethan,
um 0,09 g (65%) (3S)-N-Hydroxy-4-({4-[(7-hydroxy-2-heptinyl)oxy]phenyl}sulfonyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 457,0 (M+H)+.
-
Beispiel 270
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(3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer gerührten
Lösung
aus 0,445 g (2,4 mmol) 75% 1-Brom-2-propanol in 2 ml DMF wurde eine Lösung aus
0,4 g (2,0 mmol) D-Penicillaminhydrochlorid und 0,6 ml (4,0 mmol)
1,8 Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en in 4,0 ml DMF über 15 Minuten zugegeben. Die
Umsetzung wurde für
3 Std. gerührt
und 0,489 g (2,0 mmol) 4-But-2-inyloxybenzolsulfonylchlorid und
0,3 ml (2,0 mmol) 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-en wurden zugegeben.
Die Umsetzung wurde für
18 Std. gerührt
und mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat:Hexanen
(1:5), um 0,248 g (29%) des Hydroxysäure-sulfonamids als farbloses Öl zu ergeben.
Elektrospray Mass. Spek.: 430,0 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,07 g (0,163 mmol) vom obigen Hydroxysäure-sulfonamid in 1,6 ml THF
wurden 0,051 g (0,195 mmol) Triphenylphosphin zugegeben, gefolgt
von 0,031 ml (0,195 mmol) Diethylazodicarboxylat. Die Umsetzung
wurde bei Raumtemperatur für
18 Std. gerührt
und mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert.
Der Rückstand
wurde durch präparative
TLC chromatographiert, eluierend dreimal mit Ethylacetat/Hexanen
(1:5), um 0,027 g (39%) Methyl-(3S,5S)-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als farbloses Öl
vorzusehen [Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+] und 0,021 g
(31%) Methyl-(3S,5R)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat als
farbloses Öl
vorzusehen [Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+].
-
Schritt 3:
-
Lithiumiodid
vermittelte Ester-Spaltung von 0,384 g (0,933 mmol) Methyl-(3S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 250 sah 0,356 g (96%) (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 397,9 (M+H)+.
-
Schritt 4:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,330 g (0,829 mmol) (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,23
g (67%) (3S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 413,0 (M+H)+.
-
Beispiel 271
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(3S,5R)-4-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
-
Schritt 1:
-
Lithiumiodid-vermittelte
Ester-Spaltung von 0,335 g (0,814 mmol) Methyl-(3S,5R)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 250 sah 0,305 g (94%) (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als weißen Feststoff
vor. Elektrospray Mass. Spek.: 398,0 (M+H)+.
-
Schritt 2:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 sahen 0,28 g (0,707 mmol) (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,16
g (55%) (3S,5R)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,5-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als weißen
Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 413,2 (M+H)+.
-
Beispiel 272 (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
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Schritt 1:
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Zu
einer Lösung
aus 1,47 g (4,53 mmol) 3,3'-Dithiobis[D-valin]-dimethylester-bis-hydrochlorid
in 25 ml Methylenchlorid bei 0° wurden
2,5 ml (18,1 mmol) Triethylamin, gefolgt von 2,77 g (13,3 mmol)
4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid portionsweise zugegeben. Die
Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 22 Std. gerührt und
dann zu Trockenheit reduziert. Zu dem sich ergebenden Rückstand
wurde Ethylacetat zugegeben, welches mit 1M HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen
wurde. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert, zu Trockenheit reduziert und an Silicagel chromatographiert,
eluierend mit Ethylacetat (2:1), um 1,97 g (59%) des Disulfonamids,
3,3'-Dithiobis[N-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester
als weißes
Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 741,0 (M+H)+.
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Schritt 2:
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Zu
einem Gemisch 3,474 g (4,70 mmol) 3,3'-Dithiobis[N-[[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester,
6,5 g (46,95 mmol) Kaliumcarbonat und 30 ml DMF, gekühlt auf
0°, wurden
tropfenweise 4,06 ml (46,95 mmol) Allylbromid zugegeben. Nach Rühren über Nacht
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und
nachfolgend mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Schicht wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu Trockenheit reduziert.
Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat
(3:1), um 2,97 g (77%) 3,3'-Dithiobis[N-allyl-N-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester
als weißen
Schaum zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 821,0 (M+H)+.
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Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,7124 g (0,869 mmol) 3,3'-Dithiobis[N-allyl-N-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester in
10 ml THF wurden 0,2 ml Wasser und 3,26 ml (13,04 mmol) Tributylphosphin
zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei Rückfluss für 20 Std. erhitzt, in vacuo
konzentriert, in Ethylacetat gelöst, mit
1M Zitronensäure
und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 0,36 g (50%)
des Thiols, Methyl-(2S)-2-(allyl{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-methyl-3-sulfanylbutanoat
als gelbes Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+.
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Schritt 4:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,4262 g (1,037 mmol) Methyl(2S)-2-(allyl{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}amino)-3-methyl-3-sulfanylbutanoat
in 20 ml Cyclohexan wurden 50 mg Benzoylperoxid zugegeben. Die sich
ergebende Lösung
wurde bei Rückfluss
für 3 Std.
erhitzt. Nach Kühlen
auf Raumtemperatur und Konzentrieren in vacuo wurde der Rückstand
an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1),
um 0,222 g (52%) eines 60:40 Gemisches aus C-6-Thiomorpholin-Diastereomeren,
Methyl-(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als klares Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 412,2 (M+H)+.
-
Schritt 5:
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Zu
einer Lösung
aus 0,1079 g (0,2625 mmol) Methyl(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
in 2 ml THF und 2 ml Methanol wurden 1,31 ml (1,31, mmol) 1M Natriumhydroxid
zugegeben. Die sich ergebende Lösung
wurde bei Rückfluss
für 6 Std.
erhitzt. Nach Kühlen auf
Raumtemperatur wurde der pH durch Zugabe von 1N HCl auf 3-4 angepasst.
Das Gemisch wurde dreimal mit insgesamt 150 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert, um 0,096 g (92%) der Carbonsäure, (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thio-morpholincarbonsäure als
weißes
Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 396,2 (M-H)–.
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Schritt 6:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 0,25 g (0,63 mmol) (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,114
g (44%) der Hydroxamsäu re, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-2,2,6-trimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als weißes
Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 413,1 (M+H)+.
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Beispiel 273
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tert-Butyl{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat
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Schritt 1:
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Zu
einer Lösung
aus 8,164 g (9,96 mmol) 3,3'-Dithiobis-[N-allyl-N-[[4-(2-butinyl-oxy)-phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester
(aus Beispiel 272) in 300 ml Methylenchlorid bei 0° wurde eine
Lösung
aus 0,51 ml (9,9 mmol) Brom in 25 ml Dichlorethan tropfenweise unter
Ausschluss von Licht zugegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht
gerührt
und wurde dann mit gesättigtem
wässerigen
Natriumthiosulfat und Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Blitzchromatographie des sich
ergebenden Rückstands
an Silicagel, eluierend mit Ethylacetat (4:1), sah 7,03 g (72 g)
eines 2:1 Gemisches aus Bromid-Diastereomeren, Methyl-(3S)-6-(brommethyl)-4-([4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat,
als weißen
Schaum vor. Elektrospray Mass. Spek.: 490,0 & 492, 0 (M+H)+.
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Schritt 2:
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Zu
einer Lösung
aus 16,45 g (0,0336 mmol) Methyl- (3S)-6-(brommethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
in 200 ml DMSO wurden 21,87 g (0,336 mol) Natriumazid zugegeben.
Das sich ergebende Gemisch wurde bei 60° für 4,5 Std. erhitzt, auf Raumtemperatur
gekühlt,
mit 11 Wasser verdünnt
und zweimal mit 1 1 Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert, zu Trockenheit reduziert und an Silicagel chromatographiert,
eluierend mit Ethylacetat (4:1), um 13,35 g (88%) eines 2:1 diastereomeren
Gemisches aus Aziden, Methyl-(3S)-6-(azidomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als weißen
Schaum vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 453,1 (M+H)+.
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Schritt 3:
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Zu
einer Lösung
aus 13,168 g (0,0291 mol) Methyl-(3S)-6-(azidomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
in 200 ml Ether wurden 8,0 ml (0,03201 mol) Tributylphosphin tropfenweise über 0,5
Std. zugegeben. Die Lösung
wurde über
Nacht gerührt,
auf -50° gekühlt und
dann mit einer Lösung
aus 6,99 g (0,032 mol) Di-t-butyldicarbo nat in 30 ml Ether tropfenweise über 0,5
Std. behandelt. Nach 1,5 Std. wurden 50 ml gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat
zugegeben und das Kühlbad
wurde entfernt. Das sich ergebende Gemisch wurde zweimal mit 300
ml Ethylacetat extrahiert. Vereinigte organische Schichten wurden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, in vacuo konzentriert und an Silicagel chromatographiert,
eluierend mit Hexanen/Ethylacetat (4:1), um 9,91 g (65%) eines 2:1
Gemisches aus Carbamaten vorzusehen. Diese Diastereomere konnten
durch vorsichtige iterative Gradient-Blitzchromatographie, eluierend
mit Hexanen/Ethylacetat (20:1)-(3:1) getrennt werden. Das weniger
polare Diastereomer (Methyl-(3S,6R)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]
sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat; Elektrospray Mass.
Spek.: 527,2 (M+H)+) wurde zuerst eluiert, eng gefolgt von (Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat;
Elektrospray Mass. Spek.: 527,1 (M+H)+).
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Schritt 4:
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Zu
einer Lösung
aus 3,24 g (6,16 mmol) Methyl-(3S,6R)-6-{[(tert-Butoxy-carbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butiny-loxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarboxylat
in 50 ml Ethylacetat wurden 11 g (82,2 mmol) Lithiumiodid zugegeben.
Das sich ergebende Gemisch wurde bei Rückfluss für 14 Std. erhitzt, auf Raumtemperatur
gekühlt
und 10 ml Wasser wurden zugegeben. Die wässerige Schicht wurde mit 1M
HCl auf pH 3-4 gesäuert
und mit Ethylacetat rückextrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Dichlormethan/Methanol
10:1, was 2,45 g (78%) der gewünschten
Carbonsäure, (3S,6R)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
weißen
Schaum ergab. Elektrospray Mass. Spek.: 513,3 (M+H)+.
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Schritt 5:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 2,42 g (4,73 mmol) (3S,6R)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,796
g (32%) der Hydroxamsäure,
tert-Butyl-{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat
als weißen
Schaum nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlor methan/Methanol
(10:1). Elektrospray Mass. Spek.: 528,3 (M+H)+.
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Beispiel 274
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tert-Butyl-{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-((hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}methylcarbamat
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Schritt 1:
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Gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 Beispiel 273 ergab Lithiumiodid-vermittelte Ester-Spaltung
von 0,83 g (1,58 mmol) Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
( Schritt 3 von Beispiel 273) 0,641 g (79%) der Carbonsäure, (3S,6S)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als weißen Schaum.
Elektrospray Mass. Spek.: 513,2: (M+H)+.
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Schritt 2:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 0,639 g (1,25 mmol) (3S,6S)-6-{[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,359
g (54%) der Hydroxamsäure,
tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino-carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl)methylcarbamat
als weißen
Schaum nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/
Methanol (10:1), Elektrospray Mass. Spek.: 528,3 (M+H)+.
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Beispiel 275
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(3S,6R)-Trans-6-(aminomethyl)-4-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamidhydrochlorid
-
Durch
eine Lösung
aus 0,796 g (1,51 mmol) tert-Butyl{(2R,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethyl-thio-morpholinyl}methylcarbamat
(Beispiel 273) in 30 ml Dichlormethan, gekühlt auf 0°, wurde Chlorwasserstoffgas
für 3 Minuten
geperlt. Der Kolben wurde verschlossen und bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt.
Das sich ergebende Gemisch wurde in vacuo konzentriert, um 0,674
g (96%) (3S,6R)-trans-6-(Aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
als braunen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 428,3:
(M+H)+.
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Beispiel 276
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(3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamidhydrochlorid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 275 sahen 0,41 g (0,778 mmol) des Produkts von Beispiel
274 0,34 g (94%) (3S,6S)-Cis-6-(aminomethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid-hydrochlorid
als braunen Feststoff vor. Elektrospray Mass. Spek.: 428,1 (M+H)+.
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Beispiel 277
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tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-l2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-acetat
-
Schritt 1:
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Zu
einer Lösung
aus 21,1 g (0,0285 mol) 3,3'-Dithiobis[N-[[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl]-D-valin]-dimethylester
(Schritt 1, Beispiel 272) in 200 ml DMF wurden 11,8 g (0,0355 mol)
Kaliumcarbonat zugegeben, gefolgt von einer Lösung aus [8,9 g (0,0855 mol)
tert-Butyl-(E)-4-brom-2-butenoat in 30 ml DMF tropfenweise. Das
sich ergebende Gemisch wurde über
Nacht gerührt,
mit 1 1 Wasser verdünnt
und zweimal mit insgesamt 1 1 Ether extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat
{4:1), um 22,87 (79%) 18-(tert-Butyl)-9,14-dimethyl(5E,9S,14S,17E)-8,15-bis{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-2,2,10,10,13,13-hexamethyl-4-oxo-3-oxa-11,12-dithia-8,15-diazaoctadeca-5,17-dien-9,14,18-tricarboxylat
als braunes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 1021,0 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 22,87 g (0,02241 mol) 18-(tert-Butyl)-9,14-dimethyl-(5E,9S,14S,17E)-8,15-bis{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2,10,10,13,13-hexamethyl-4-oxo-3-oxa-11,12-dithia-8,15-diazaoctadeca-5,17-dien-9,14,18-tricarboxylat
in 300 ml THF wurden 30 ml Wasser und 90 ml (0,2241 mol) Tributylphosphin
zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Rückfluss über Nacht
erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt
und in vacuo konzentriert. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst,
mit 1M Zitronensäure,
Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der
Rückstand
wurde an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat (4:1),
um 17,63 g (77%) des Thiomorpholins, Methyl-(3S,6S)-6-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-{2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als braunes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 512,2 (M+H)+.
-
Schritt 3:
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Zu
einer Lösung
aus 2,273 g (4,45 mmol) Methyl- (3S,6S)-6-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
in 30 ml Ethylacetat wurden 2,98 g (22,2 mmol) Lithiumiodid zugegeben.
Dieses Gemisch wurde bei Rückfluss
für 20
Std. erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser
(100 ml) wurde zugegeben und die wässerige Schicht wurde mit 1M
HCl auf pH 3-4 gesäuert.
Das Gemisch wurde zweimal mit 200 ml Ethylacetat rückextrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, gesättigtem
wässerigen
Natriumthiosulfat und dann Kochsalzlösung gewaschen, Natriumsulfat
wurde zugegeben, um die organische Schicht zu trocknen, welche nachfolgend
filtriert, in vacuo konzentriert und an Silicagel chromatographiert
wurde, eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1), um 1,535 g (69%)
der Monosäure
(3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als
gelbes Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 496,1 (M-H)– und 0,2
g (11%) der Disäure,
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(carboxymethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure als
gelbes Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 440 (M-H)–.
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Schritt 4:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 0,201 g (0,404 mmol) (3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,074
g (36%) die Hydroxamsäure,
tert-Butyl{(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}acetat
als weißes
Pulver nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol
(10:1). Elektrospray Mass. Spek.: 513,1 (M+H)+.
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Beispiel 278
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{(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-((hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}-essigsäure
-
Zu
einer Lösung
aus 0,056 g (0,1092 mmol) tert-Butyl {(2S,5S)-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl-acetat
(Beispiel 277) in 2 ml Dichlormethan wurden 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben.
Nach 2 Std. wurde die Lösung
in vacuo konzentriert, was 0,052 g (96%) der Carbonsäure, {(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyl-oxy)-phenyl]sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)-carbonyl]-6,6-dimethylthiomorpholinyl}essigsäure als
helles Pulver vorsah. Elektrospray Mass. Spek.: 457,1 (M+H)+.
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Beispiel 279
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(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 0,6967 g (1,58 mmol) der Dicarbonsäure aus
Beispiel 277, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(carboxymethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure 0,093
g (12%) der Dihydroxamsäure,
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-6-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxamid
als helles Pulver nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit
Dichlormethan/Methanol(10:1). Elektrospray Mass. Spek.: 471,9 (M+H)+.
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Beispiel 280
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(3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
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Schritt 1:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 278 ergaben 2,33 g (4,55 mmol) Methyl-(3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxoethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat (Schritt
2, Beispiel 277) 1,92 g (93%) der Carbonsäure, [(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-(methoxycarbonyl)-6,6-dimethylthiomorpholinyl]-essigsäure als
weißen
Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 454,1 (M-H)–.
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Schritt 2:
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Zu
einer Lösung
aus 1,21 g (2,66 mmol) [(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-5-(methoxycarbonyl)-6,6-dimethylthiomorpholinyl]essigsäure, gelöst in 15
ml DMF, wurden 0,884 g (6,64 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT)
zugegeben, gefolgt von 1,53 g (7,98 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(EDC). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std.
gerührt
und dann wurden 3 ml einer 28% Ammoniumhydroxidlösung zugegeben. Die Umsetzung
wurde über
Nacht gerührt und
dann mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um
0,83 g (69%) des Amids, Methyl-(3S,6S)-6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
als gelbes Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 455,1 (M+H)+.
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Schritt 3:
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Lithiumiodid-vermittelte
Ester-Spaltung gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 von Beispiel 273 von 0,825 g (1,82 mmol) Methyl-(3S,6S)-6-(2-amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl}sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxylat
ergab 0,65 g (81%) der Carbonsäure,
(3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarbonsäure als
viskoses Öl.
Elektrospray Mass. Spek.: 441,1 (M+H)+.
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Schritt 4:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 25 ergaben 0,077 g (0,175 mmol) (3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thio-morpholincarbonsäure 0,0438
(54%) der Hydroxamsäure,
(3S,6S)-6-(2-Amino-2-oxoethyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als helles Pulver nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit
Dichlormethan/Methanol (10:1), Elektrospray Mass. Spek.: 455,1 (M+H)+.
-
Beispiel 281
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(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus 1,535 g (3,09 mmol) (3S,6S)-6-[2-(tert-Butoxy)-2-oxo-ethyl]-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carbonsäure (Beispiel
277) in 15 ml Dichlormethan wurden aufeinander folgend 0,43 ml (3,09
mmol) Triethylamin, 0,905 g (3,55 mmol) Bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid,
0,493 g (3,09 mmol) O-Benzyl-hydroxylamin und zusätzliche
1,29 ml (9,27 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach Rühren über Nacht
wurde das Gemisch in vacuo konzentriert und zwischen Ethylacetat und
gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde aufeinander
folgend mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, Natriumsulfat wurde zugegeben, um die organische Schicht
zu trocknen, welche nachfolgend filtriert, in vacuo konzentriert
und an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat
(4:1), um 1,5 g (81%) tert-Butyl((2S,5S)-5-{[(benzyloxy)amino]carbonyl}-4-([4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)acetat
als weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 603,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 278 ergaben 0,3237 g (0,538 mmol) tert-Butyl((2S,5S)-{[(benzyloxy)-amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)acetat
0,294 g (100% der Carbonsäure,
((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)essigsäure als
weißen
Fest- stoff. Elektrospray
Mass. Spek.: 547,0 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,283 g (0,518 mmol) ((2S,5S)-5-{[(benzyloxy)-amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure, gelöst in 15
ml DMF, wurden 0,083 g (0,662 mmol) 1-Hydroxy-benzotriazolhydrat
(HOBT), gefolgt von 0,132 g (0,689 mmol) 1-(3-Dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
(EDC) zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur
für 1 Std.
gerührt
und dann wurden 3 ml einer 3M Lösung
aus Dimethylamin in THF zugegeben. Die Umsetzung wurde dann über Nacht
gerührt
und mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl-Lösung, Wasser und gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert, um
0,14 g (47%) das Amids, (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als klares Öl
zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 574,1 (M+H)+. Schritt 4: Zu
einer Lösung
aus 0,064 g (0,1116 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-[[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
in 0,8 ml Trifluoressigsäure,
gekühlt
bei 0°,
wurden 0,335 ml (0,335 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bor-tris(trifluoracetat)
zugegeben. Die sich ergebende Lösung
wurde für
2 Std. in vacuo konzentriert und durch Chromatographie an Silicagel,
eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um 0,051 g
(94%) der Hydroxamsäure,
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
als braunes Pulver zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 484,1 (M+H)+.
-
Beispiel 282
-
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl])-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarbox
amid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,179 g (0,327 mmol) des Produkts von Schritt 2 von Beispiel
281, ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure, gelöst in 5
ml DMF, wurden 0,096 ml (0,69 mmol) Triethylamin, 50 mg DMAP, 0,031
ml (0,36 mmol) Morpholin und 0,078 ml (0,36 mmol) Diphenylphosphorylazid
zugegeben. Nach Rühren
für 12
Std. wurde die Lösung
zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase
wurde mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der
Rückstand
wurde durch Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat
(1:1) gereinigt, um 0,1586 g (79%) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid
als hellen Feststoff vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 616,4
(M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 von Beispiel 281 ergaben 0,1431 g (0,233 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid
0,1014 g (83%) der Hydroxamsäure,
(3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid
als braunen Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 523,8 (M-H)–.
-
Beispiel 283
-
(3S,6S)-4-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-(2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
-
Schritt 1:
-
Gemäß dem verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 282 ergaben 0,234 g (0,428 mmol) des
Produkts von Schritt 2 von Beispiel 281 ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure und
0,052 ml (0,47 mmol) 1-Methylpiperazin 0,23 g (86,1) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid
als weißen
Feststoff nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol
(20:1). Elektrospray Mass. Spek.: 629,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 0,2 g (0,3185 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid
in 3 ml Trifluoressigsäure,
gekühlt
bei 0°,
wurden 0,96 ml (0,96 mmol) einer 1,0M Lösung aus Bor-tris(trifluoracetat)
zugegeben. Die sich ergebende Lösung
wurde für
2 Std. gerührt,
in vacuo konzentriert und dann durch Chromatographie an Silicagel,
eluierend mit Dichlormethan/Methanol (10:1) gereinigt, um die freie
Base vorzusehen, welche dann in 3 ml Methanol gelöst wurde.
Durch diese Lösung,
gekühlt
auf 0°,
wurde HCl-Gas für
2 Mi nuten geperlt. Die Lösung
wurde in vacuo konzentriert, was 0,12 g (66%) (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-6-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
als braunes Pulver ergab. Elektrospray Mass. Spek.: 539,0 (M+H)+.
-
Beispiel 284
-
(3S,6S)-4-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{{2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
-
Schritt 1:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 1 von Beispiel 282 ergaben 0,234 g (0,428 mmol) ((2S,5S)-5-{[(Benzyloxy)amino]carbonyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6,6-dimethylthiomorpholinyl)-essigsäure und
0,052 ml (0,47 mmol) N,N-Dimethyl-ethylendiamin 0,129 g (49%) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
nach Chromatographie an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol
(20:1) als weißen
Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 617,0 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Gemäß dem Verfahren
von Schritt 2 von Beispiel 283 ergaben 0,111 g (0,18 mmol) (3S,6S)-N-(Benzyloxy)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethyl-amino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid
0,051 g (50%) des gewünschten
Hydrochloridsalzes, (3S,6S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-6-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-oxoethyl)-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxamid-hydrochlorid
als braunes Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 527,0 (M+H)+.
-
Beispiel 285
-
Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholincarboxy
lat
-
Zu
einer Lösung
aus 0,6138 g (1,35 mmol) des Produkts von Schritt 1 von Beispiel
280, [(2S,5S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-(methoxycarbonyl)-6,6-dimethylthiomorpholinyl]-essigsäure in 10
ml t-Butanol wurden 0,188 ml (1,35 mmol) Triethylamin und 0,291
ml (1,35 mmol) Diphenylphosphorylazid zugegeben. Die Lösung wurde
bei Rückfluss
für 12
Std. erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, in vacuo konzentriert
und an Silicagel chromatographiert, eluierend mit Hexanen/Ethylacetat
(4:1), um 0,414 g (58%) des Carbamats, Methyl-(3S,6S)-6-{[(tert-butoxy carbonyl)-amino]methyl}-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3-thiomorpholin-carboxylat
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 527,1 (M+H)+.
-
Beispiel 286
-
(4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
bei Raumtemperatur aus 4,3 g (32,3 mmol) 5,5-Dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure (J.
Med. Chem. 1989, 32(2), 466-472) in 30 ml Dioxan:Wasser (2:1), enthaltend
4,9 ml (35,5 mmol) Triethylamin, wurden 7,9 g (32,3 mmol) 4-Butinyloxybenzolsulfonylchlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde bei 25°C für 18 Std. gerührt. Das
sich ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und
mit 1N wässeriger
Salzsäure
(3×) gewaschen.
Die organische Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert,
um einen Schaum zu ergeben, welcher an Silicagel chromatographiert
wurde, eluierend mit Methanol/Dichlormethan, um (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure als
weißen
Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 368,1 (M-H)–.
-
Schritt 2:
-
Zu
Oxalylchlorid (4,5 ml einer 2M Lösung
in Dichlormethan) in Dichlormethan bei 0°C wurde DMF (0,69 ml) zugegeben.
Nach 15 Min. wurde eine Lösung
aus (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carbonsäure (1,58
g, 4,5 mmol) in DMF zugegeben und das sich ergebende Umsetzungsgemisch
wurde bei Raumtemperatur für
1 Std. gerührt.
-
In
einem separaten Kolben wurden 9,4 ml Triethylamin zu einem 0°C Gemisch
aus 3,13 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 97 ml Tetrahydrofuran und
24 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 35 Min. bei 0°C gerührt worden
war, wurde die Säurechloridlösung auf
einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur
erwärmen
und wurde für
weitere 18 Std. gerührt.
Ethylacetat und wässeriges
Natriumbicarbonat wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben.
Die organische Phase wurde mit wässerigem
Natriumbicarbonat gewaschen und über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Konzentration in vacuo und
Pulverisierung mit Ether/Dichlormethan ergab (4S)-3-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid
als weißes
Pulver (1,2 g). Elektrospray Mass. Spek.: 385,3 (M+H)+.
-
Beispiel 287
-
tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat
-
Schritt 1:
-
4-Amino-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-piperidin-carbonsäure (1,0
g, 4,09 mmol) in Dioxan (5 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde mit Triethylamin
(0,63 ml, 4,5 mmol) und 0,8 ml 5N wässerigem Natriumhydroxid behandelt und
4-(2-Butinyloxy)phenyl-sulfonylchlorid (1,0 g, 4,09 mmol) wurde
dann zugegeben. Nach 40 Std. wurden Ethylacetat und 1N wässerige
Salzsäure
zugegeben. Die organische Phase wurde zusätzlich 2× mit 1N wässeriger Salzsäure und
einmal mit Kochsalzlösung
gewaschen, dann über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um ein Öl (0,98 g) zu ergeben, welches
an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Dichlormethan/Methanol,
um 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-piperidincarbonsäure als
weißes
Pulver (0,36 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 453,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
Oxalylchlorid (0,70 ml einer 2M Lösung in Dichlormethan) in Dichlormethan
(1 ml) bei 0°C
wurde Dimethylformamid (0,11 ml) zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine
Lösung
aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-4-piperidincarbonsäure (0,315
g, 0,70 mmol) in Dimethylformamid zugegeben und das sich ergebende
Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
-
In
einem separaten Kolben wurden 1,46 ml Triethylamin zu einem 0°C Gemisch
aus 0,486 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml Tetrahydrofuran und
3,7 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min.
bei 0°C
rührte,
wurde die Säurechloridlösung auf
einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur
erwärmen
und wurde für
weitere 18 Std. gerührt.
Ethylacetat und wässeriges Natriumbicarbonat
wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Die organische Phase
wurde mit wässerigem
Natriumbicarbonat (3×)
gewaschen und über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Konzentration in vacuo ergab
tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidincarboxylat
als harten Schaum (0,142 g). Elektrospray Mass. Spek.: 468,2 (M+H)+.
-
Beispiel 288
-
4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidin-carboxamid
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(hydroxyamino)carbonyl]-1-piperidin-carboxylat
(0,114 g) aus Beispiel 287 in Dioxan (1 ml) wurde 4N Salzsäure in Dioxan
(2 ml) zugegeben. Nach 4 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch in
vacuo konzentriert. Pulverisierung mit Dichlormethan und Diethylether
ergab 4-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-4-piperidincarboxamid als
ein von weiß abweichendes
Pulver. Elektrospray Mass. Spek.: 368,2 (M+k)+.
-
Beispiel 289
-
1-Benzoyl-4-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-1,4-diazepan-5-carboxylat
(WO-98/08823) (4,5 g, 22,5 mmol) in Dioxan (225 ml) wurden Wasser
(200 ml) und 1N wässeriges
Natriumhydroxid (22,5 ml) zugegeben. Dann wurde Di-tert-butyl-dicarbonat
(4,91 g, 22,5 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurden Triethylamin
(9,4 ml, 67 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,274 g, 2,25 mmol) und
4-(2-Butinyloxy)phenyl]-sulfonylchlorid (6,61 g, 27 mmol) zugegeben.
Nach Rühren über Nacht
wurde 1N wässerige
Salzsäure
(100 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und in vacuo konzentriert. Chromatographie an Silicagel,
eluierend mit Dichlormethan/Methanol ergab ein gelbes Glas (4,52
g). Chromatographie dieses Materials an Silicagel mit Hexan/Ethylacetat
ergab Di(tert-butyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1,5-dicarboxylat
als Glas (0,83 g). Elektrospray Mass. Spek.: 509,3 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Behandlung
von Di(tert-butyl)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1,5-dicarboxylat
(0,83 g, 1,63 mmol) mit 2N Salzsäure
in Dioxan (30 ml) bei 25°C
für 2 Stunden
ergab nach Konzentration in vacuo eine quantitative Ausbeute von
tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat. Elektrospray
Mass. Spek.: 409,3 (M+H).
-
Schritt 3:
-
tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat
(0,425 g, 0,96 mmol) in Dichlormethan bei 25°C (10 ml) wurde mit Triethylamin
(0,28 ml, 2,02 mmol), gefolgt von Benzoylchlorid (0,12 ml, 1,06
mmol) und Dimethylaminopyridin (10 mg) behandelt. Nach 18 Stunden
ergab wässerige
Aufbereitung tert-Butyl-1-benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl] sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat, 1H NMR (dmso-d6, 300 MHz): 1,24 (s, 9H, t-bu),
1,82 (s, 3H, CH3), 2,0-4,0 (m, 8H, CH2), 4,65 (s, 1H, CH), 4,85
(s, 2H, CH2), 7,0-7,9 (m, 9H, ArH). Behandlung mit Trifluoressigsäure (4 ml)
in Dichlormethan (10 ml) für
6 Stunden ergab nach Konzentration in vacuo, gefolgt von Chromatographie
an Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol, 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure als
Schaum (0,328 g).
-
Schritt 4:
-
Zu
Oxalylchlorid (0,72 ml eine 2M Lösung
in Dichlormethan) in Dichlormethan (1 ml) bei 0°C wurde Dimethylformamid (0,11
ml) zugegeben. Nach 15 Min. wurde eine Lösung aus 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure (0,328
g, 0,718 mmol) in Dimethylformamid zugegeben und das sich ergebende
Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Std. gerührt.
-
In
einen separaten Kolben wurden 1,5 ml Triethylamin zu einem 0°C Gemisch
aus 0,50 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15,4 ml Tetrahydrofuran und
3,8 ml Wasser zugegeben. Nachdem dieses Gemisch für 15 Min.
bei 0°C
rührte,
wurde die Säurechloridlösung auf
einmal dazu gegeben und die sich ergebende Lösung durfte sich auf Raumtemperatur
erwärmen
und wurde für
weitere 18 Std. gerührt.
Ethylacetat und wässeriges Natriumbicarbonat
wurden dann zu dem Umsetzungskolben zugegeben. Die organische Phase
wurde mit wässerigem
Natriumbicarbonat (3x) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet. Konzentration in vacuo ergab ein dickes Gummi (0,35
g), welches an Silicagel chromatographiert wurde, eluierend mit Dichlormethan/Methanol,
um einen von weiß abweichenden
Schaum (0,22 g) zu ergeben, welcher mit Diethylether pulverisiert
wurde, um 1-Benzoyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
als ein von weiß abweichendes
Pulver (0,173 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 472,3 (M+H)+.
-
Beispiel 290
-
1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Zu
10 ml einer methanolischen Lösung
aus dem Produkt von Schritt 2 von Beispiel 289, tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat
(0,37 g, 0,84 mmol) wurde Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol), Benzylbromid
(0,11 ml, 0,92 mmol) und eine katalytische Menge an Tetrabutylammoniumiodid
zugegeben. Nach 18 Stunden wurde 5% wässeriges Natrium bicarbonat
zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (4×) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben (0,51 g). Chromatographie
an Silicagel ergab tert-Butyl-1-benzyl-4-{[4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat
als klares farbloses Öl
(0,34 g) .
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-1-benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carboxylat
(0,34 g, 0,68 mmol) in Dichlormethan (2 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (1,23
ml) zugegeben. Nach 2,5 Std. durfte sich das Umsetzungsgemisch auf
25°C erwärmen, woraufhin
zusätzliche
1 ml Trifluoressigsäure
zugegeben wurde. Nach 18 Std. wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo
konzentriert, um 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure als
weißes
Pulver vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 443,4 (M+H)+.
-
Schritt 3:
-
Auf
zu der in Schritt 4 von Beispiel 289 beschriebenen, analogen Weise
wurde 1-Benzyl-4-([4-(2-butinyloxy) phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure (0,68
mmol) in 1-Benzyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
(0,169 g) umgewandelt, erhalten als weißer Feststoff. Elektrospray Mass.
Spek.: 458,2 (M+H)+.
-
Beispiel 291
-
tert-Butyl-4-{(4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-5-((hydroxyamino)-carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
-
Schritt 1:
-
Auf
eine zu der in Schritt 2 von Beispiel 290 beschriebenen, analoge
Weise wurden 2,86 g (5,78 mmol) Di(tert-Butyl)4-{(4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-1,5-dicarboxylat
(von Schritt 1 von Beispiel 289) in 4-{[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure umgewandelt,
welches durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde, um einen
gelben Feststoff zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 353,1 (M+H)+.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer Lösung
aus 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure (2,9
mmol) in Dioxan (30 ml) und Wasser (30 ml) wurde 1N wässeriges
Natriumhydroxid (9 ml), Di-tert-butyl-dicarbonat (0,63 g, 2,9 mmol)
dann zugegeben. Nach 18 Std. wurde 1N wässerige Salzsäure (15
ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert
(3×).
Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsul fat
getrocknet und in vacuo konzentriert, um tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure-1-carboxylat als braunen
Schaum (1,24 g) zu ergeben.
-
Schritt 3:
-
Zu
einer Lösung
aus tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-diazepan-5-carbonsäure-1-carboxylat
(0,74 g, 1,6 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) bei 0°C wurden
1-Hydroxybenzotriazol
(0,39 g, 2,9 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
(0,56 g, 2,9 mmol) zugegeben. Nach 45 Min. wurde 50% wässeriges
Hydroxylamin (0,26 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch mit
Ethylacetat und Wasser verdünnt.
Die wässerige
Phase wurde 3× mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit wässerigem
Natriumbicarbonat 3× und
mit Wasser 4× gewaschen.
Die organische Phase wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert,
um tert-Butyl 4-{[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
(0,62 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 468,1 (M+H)+.
-
Beispiel 292
-
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
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Zu
dem Produkt von Beispiel 291, tert-Butyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-5-[(hydroxyamino)carbonyl]-1,4-diazepan-1-carboxylat
(0,32 g, 0,68 mmol), wurde 4N Salzsäure in Dioxan (9 ml) zugegeben. Nach
10 Min. wurde das Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert. Pulverisierung
des Rückstands
mit Diethylether ergab 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid
als ein von weiß abweichendes
Pulver (0,27 g). Elektrospray Mass. Spek.: 368,2 (M+H)+.
-
Beispiel 293
-
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid
-
Triethylamin
(0,08 ml) wurde zu einer Suspension des Produkts von Beispiel 292,
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-diazepan-5-carboxamid (0,10
g), in Methanol (6 ml) zugegeben, um eine Lösung zu ergeben, welche auf
0°C gekühlt wurde.
Iodmethan (0,025 ml) wurde dann zugegeben. Nach 30 Min. durfte sich
das Umsetzungsgemisch auf 25°C
erwärmen.
Nach 20 Min. wurde zusätzliches
Iodmethan (0,02 ml) zugegeben, gefolgt von zusätzlichem Triethylamin (0,015
ml). Nach 18 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch mit Dichlormethan
und Wasser verdünnt.
Die wässerige
Phase wurde mit Dichlormethan (3×) gewaschen. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert.
Das erhaltene Material wurde mit Material aus einem vorhergehenden
Umsetzungsdurchlauf in gleichem Maßstab vereinigt und an Silicagel
chromatographiert, um 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1-methyl-1,4-diazepan-5-carboxamid
(0,067 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 382,2 (M+H)+.
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Beispiel 294
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4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid
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Schritt 1:
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Zu
D,L-Homocystein (6,69 g, 49,4 mmol) wurde 2N wässeriges Kaliumhydroxid (32
ml) zugegeben und die sich ergebende Lösung wurde auf 0°C gekühlt. 2-Bromethanol
(4,2 ml, 59,3 mmol) in Ethanol (56 ml) wurde dann tropfenweise zugegeben
und das Umsetzungsgemisch durfte sich auf 25°C erwärmen. Nach 18 Stunden wurde
das Umsetzungsgemisch auf pH 5 gesäuert und konzentriert, um 2-(Amino)-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]butansäure (WO-9808823)
als weiße
Paste zu ergeben. Zu diesem Material wurden Wasser (110 ml) und
Dioxan (110 ml) und Triethylamin (20,7 ml, 148 mmol) zugegeben und
zu der sich ergebenden Lösung wurde
4-(2-Butinyloxy)phenylsulfonylchlorid (14,2 g, 54,3 mmol) zugegeben.
Nach 20 Std. wurde das Umsetzungsgemisch mit 1N wässeriger
Salzsäure
auf pH 1 gesäuert
und mit Dichlormethan (3×)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 2-({[4-(2-Butinyloxy)-phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]butansäure als Öl (20,8
g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 385,8 (M-H)–.
-
Schritt 2:
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Zu
einer Lösung
aus 2-({[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(2-hydroxy-ethyl)sulfanyl]butansäure (20,8
g) in Ether und Methanol wurde tropfenweise Trimethylsilyldiazomethan
(25 ml, 2,0M in Hexanen) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde
in vacuo konzentriert und das sich ergebende Öl wurde an Silicagel chromatographiert,
eluierend mit Hexan/Ethylacetat, um Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]-sulfonyl}-amino)-4-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-butanoat
als hellgelbes Öl
(6,68 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 401,9 (M+H)+.
-
Schritt 3:
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Zu
Methyl-2-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-4-[(2-hydroxy-ethyl)-sulfanyl]-butanoat
(5,5 g, 13,7 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Triphenylphosphin
(4,3 g, 16,4 mmol) zugegeben. Dann wurde Diethylazodicarboxylat
(2,4 ml, 15,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 2 Std. wurde das
Umsetzungsgemisch in vacuo konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches an Silicagel
chromatographiert wurde, eluierend mit Hexan/Ethylacetat, um Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carboxylat
als weißen Feststoff
zu ergeben (4,04 g). Fp. 95-98°C;
Elektrospray Mass. Spek.: 384,0 (M+H)+.
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Schritt 4:
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Zu
Methyl-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carboxylat (0,27 g,
0,7 mmol) wurden 5N wässeriges
Natriumhydroxid (7 ml) und Methanol (7 ml) zugegeben. Das Umsetzungsgemisch
wurde bei Rückfluss
für 5 Minuten
erhitzt. Nach Kühlen
auf 25°C
wurde das Umsetzungsgemisch mit 1N wässeriger Salzsäure auf
pH 1 gesäuert.
Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert (3x) und die vereinigten
organischen Extrakte wurden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Konzentration in vacuo ergab
4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carbonsäure als
weißes
Pulver (0,26 g). Elektrospray Mass. Spek.: 370,0 (M+H)+.
-
Schritt 5:
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Eine
Lösung
aus 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-1,4-thiazepin-5-carbonsäure (0,23
g, 0,62 ml) in Dimethylformamid (3,5 ml) bei 0°C wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol
(0,15 g, 1,1 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
(0,21 g, 1,1 mmol) behandelt. Nach 45 Min. wurde 50% wässeriges
Hydroxylamin (0,2 ml) tropfenweise zugegeben und das Umsetzungsgemisch
durfte sich auf 25°C
erwärmen.
Nach 72 Std. wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und die organische
Phase wurde mit Ethylacetat (3×)
gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, um 4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-1,4-thiazepin-5-carboxamid
als harten weißen Schaum
(0,20 g) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 385 (M+H)+.
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Beispiel 328
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(2R)-5-(Acetylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}-amino)-N-hydroxypentanamid
-
Schritt A:
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(2R)-5-(tert-Butyloxycarbonylamino)-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-N-hydroxypentansäure
-
D-Orn(Boc)
(4,0 g, 17,2 mmol) wurde in Dioxan (20 ml) und Wasser (20 ml) gelöst und 4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylchlorid
(4,0 g, 16,4 mmol) und Triethylamin (4,4 ml, 31,6 mmol) wurden zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst
und mit Kochsalzlösung
gewaschen und über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt
wurde direkt in Schritt B verwendet.
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Schritt B:
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Koppeln von sulfonylierter
Aminosäure
an Hydroxylaminharz
-
4-O-Methylhydroxylamin-phenoxymethyl-copoly(styrol-1%-divinyl-benzol)-harze
(20,0 g, 1,1 mäq/g) wurde
in ein 250 ml Feststoffphasen-Synthesegefäß (Chem Glass) platziert und
in DMF (100 ml) suspendiert. D-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-tert-butoxycarbonylaminopentansäure (9 g,
1,0 äq,)
HOBt (16,2 g, 6,0 äq,)
und DIC (12,5 ml, 4,0 äq,)
wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei Raumtemperatur
für 16
Stunden geschüttelt.
Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 50 ml), DCM (3 × 50 ml),
McOH (2 × 50
ml), und DCM (2 × 50
ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
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Schritt C:
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Entfernung der Boc-Gruppe
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Das
getrocknete Harz von Schritt B wurde in ein 250 ml Feststoffphasen-Synthesegefäß platziert
und 2,6-Lutidin (1,5M Lösung
in DCM, 50 ml) gefolgt von Trimethylsilyl-triflat (1,0M Lösung in
DCM, 50 ml) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 30 Minuten
geschüttelt,
dann filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 50 ml) gewaschen. 2,6-Lutidin
(1,5M Lösung
in DCM, 50 ml), gefolgt von Trimethylsilyltriflat (1,0M Lösung in DCM,
50 ml) wurden wieder zugegeben und die Umsetzung wurde für weitere
30 Minuten geschüttelt,
dann filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 50 ml), DMF (3 × 50 ml),
DCM (3 × 50
ml), McOH (2 × 50
ml), und DCM (2 × 50
ml) gewaschen. Das Harz wurde in vacuo bei Raumtemperatur getrocknet.
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Schritt D:
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Acylierung von Ornitin-Seitenkette
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Das
Harz von Schritt C wurde in 24 leere 25 ml SPE Säulen (Jones Chromatography
USA, Inc. Part # 120-1024-H) aufgeteilt und in DMF (4 ml) suspendiert.
Zur ersten Röhre
wurde Essigsäure
(76 μl,
2,0 äq,) HOBt
(541 mg, 6,0 äq,)
und DIC (417 μl,
4,0 äq,)
zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler bei
Raumtemperatur für
16 Stunden geschüttelt.
Die Umsetzung wurde filtriert und mit DMF (3 × 20 ml), DCM (3 × 20 ml),
McOH (2 × 20
ml), und DCM (2 × 20
ml) gewaschen.
-
Schritt E:
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Abspaltung des Produkts
vom Harz
-
Das
in Schritt D hergestellte Harz wurde in DCM (1,0 ml) suspendiert
und TFA (1,0 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 1 Stunde
bei Raumtemperatur geschüttelt.
Die Umsetzung wurde filtriert und das Harz wurde mit DCM (2 × 1 ml)
gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen
wurden vereinigt und zu Trockenheit an einem Savant SpeedVac konzentriert.
McOH (1 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde konzentriert.
Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC unter den für Beispiel
62B beschriebenen Bedingungen gereinigt.
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Die
in Tabelle 2 unten beschriebenen Hydroxamsäure-Verbindungen werden gemäß den Verfahren von
Beispiel 328 unter Verwendung von entweder D-Orn(Boc) oder D-Lys(Boc)
und den folgenden Säuren
in Schritt D synthetisiert: Essigsäure, 5-Benzimidazolcarbonsäure, Benzoesäure, 4-Brombenzoesäure, Buttersäure, 3-Chlorthiophen-2-carbonsäure, 4-Chlorbenzoesäure, Cyclohexan-carbonsäure, 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure, 2,5-Dimethyl-3-furoesäure, 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure, Hydrocinnamonsäure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, o-Anissäure, p-Anissäure, p-Nitrophenyl-essigsäure, Phenylessigsäure, 3-Chinolin-carbonsäure, 3-Thiophencarbonsäure, trans-Cinnamonsäure und
Oleinsäure. Tabelle
2
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Beispiel 368
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N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid
-
Schritt A:
-
(2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-tert-butoxycarbonyl-aminopentansäure-O-tert-butylhydroxy-amid(2R)-2-(4-but-2-inyloxy-benzol-sulfonylamino)-5-tert-butoxycarbonylaminopentansäure (10
g, 22,7 mmol), hergestellt wie in Beispiel 328 Schritt A beschrieben,
wurde in DCM (100 ml) gelöst
und HOBt (3,7 g, 27,4 mmol), O-tert-Butyl-hydroxylaminhydrochlorid
(4,2 g, 33,4 mmol), Triethylamin (9,4 ml, 67 mmol) und EDC (5 g,
32,2 mmol) wurden in der Reihenfolge zugegeben. Die Umsetzung wurde
bei Raumtemperatur für
16 Stunden gerührt,
dann mit Ethylacetat verdünnt
und mit Wasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert.
-
Schritt B:
-
(2R)-2-(4-But-2-inyloxy-benzolsulfonylamino)-5-aminopentansäure-O-tert-butylhydroxyamid
-
Der
Rückstand
von Schritt A wurde in 2,6-Lutidin (1,5M in DCM, 33 ml, 50 mmol)
gelöst
und Trimethylsilyltriflat (1,0M in DCM, 33 ml, 33 mmol) wurde zugegeben:
Die Umsetzung wurde für
2 Stunden gerührt,
dann mit Ethylacetat verdünnt
und mit Wasser und gesättigtem
wässerigen
Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und konzentriert.
-
Schritt C:
-
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(O-tert-butyl-hydroxyamino)-5-oxopentyl]thiophen-2-carboxamid
-
Der
Rückstand
von Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml) gelöst. Triethylamin
(104 μl, 0,75
mmol), DMAP (0,3 mg, 0,025 mmol) und Thiophen-2-carbonylchlorid
(55 mg, 0,37 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem
Orbitalschüttler
für 16
Stunden geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt D:
-
N-[(4R)-4-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentyl]-thiophen-2-carboxamid
-
Der
Rückstand
von Schritt C wurde in DCM (1 ml) gelöst und TFA (1 ml) wurde zugegeben.
Die Lösung wurde
bei 40°C
für 5 Stunden
geschüttelt,
dann konzentriert. Der Rückstand
wurde in McOH gelöst
und durch Umkehrphasen-HPLC unter den unten beschriebenen Bedingungen
gereinigt, um Beispiel 368 (8,5 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass.
Spek.: 466 (M+H)+; HPLC Retentionszeit5 3,06
Minuten. Fließgeschwindigkeit: 22,5
ml/Minute.
-
Beispiel 369
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(2R)-2-({(4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(ethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid
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Schritt A:
-
Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Triethylamin (69 μl,
0,5 mmol) und Ethylisocyanat (22 μl,
0,27 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden
dann zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
-
Das
in Beispiel 368, Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 369 (7,2 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 427
(M+H)+; HPLC Retentionszeit5 2,26 Minuten.
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Beispiel 370
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(2R)-5-[(Anilinocarbonyl)amino]-2-({(4-(but-2-inyloxy)phenyl)sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid
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Schritt A:
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Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Triethylamin (69 μl,
0,5 mmol) und Phenylisocyanat (2230 μl, 0,27 mmol) wurden zugegeben.
Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann
zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
-
Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 370 (21,3 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.:
475 (M+H)+; HPLC Retentionszeit5 2,7 Minuten.
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Beispiel 371
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Octyl(4R)-4-({(4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat
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Schritt A:
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Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Diisopropylethylamin (87 μl,
0,5 mmol) und Octylchlorformat (54 μl, 0,27 mmol) wurde zugegeben.
Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann
zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
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Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 371 (5,2 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 512
(M+H)+; HPLC Retentionszeit5 2,52 Minuten.
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Beispiel 372
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4-Methoxyphenyl(4A)-4-({(4-(but-2-inyloxy)phenyl]-sulfonyl}amino)-5-(hydroxyamino)-5-oxopentylcarbamat
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Schritt A:
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Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 mL)
gelöst
und Diisopropylethylamin (87 μl,
0,5 mmol) und 4-Methoxyphenyl-chlorformat (41 μl, 0,27 mmol) wurden zugegeben. Die
Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann
zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
-
Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet um
Beispiel 372 (14,7 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 506
(M+H)+; HPLC Retentionszeit5 2,82 Minuten.
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Beispiel 373
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(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-5-{[(diethylamino)carbonyl]amino}-N-hydroxypentanamid
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Schritt A:
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Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Triethylamin (69 μl,
0,5 mmol) und Diethylcarbamoylchlorid (35 μl, 0,27 mmol) wurden zugegeben.
Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden geschüttelt, dann
zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
-
Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendet Verfahren wurde verwendet, um
Beispiel 373 (19,7 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 455
(M+H)+; HPLC-Retentionszeit5 2,52 Minuten.
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Beispiel 374
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(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(methylanilino)carbonyl]amino}pentanamid
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Schritt A:
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Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Triethylamin (69 μl,
0,5 mmol) und Methylphenylcarbamoylchlorid (46 mg, 0,27 mmol) wurden
zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden
geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
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Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 374 (28 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 489
(M+H)+; HPLC-Retentionszeit5 2,73 Minuten.
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Beispiel 375
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(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}pentanamid
-
Schritt A:
-
Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Diisopropylethylamin (87 μl,
0,5 mmol) und 1-Methylimidazol-4-sulfonylchlorid (50 mg, 0,27 mmol)
wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden
geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
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Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 375 (9,5 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.: 500
(M+H)+; HPLC-Retentionszeit5 2,28 Minuten.
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Beispiel 376
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(2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]pentanamid
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Schritt A:
-
Der
Rückstand
von Beispiel 368 Schritt B (102 mg, 0,25 mmol) wurde in DCM (2 ml)
gelöst
und Triethylamin (87 μl,
0,5 mmol), DMAP (0,3 mg, 0,025 mmol) und Chloracetylchlorid (30 μl, 0,27 mmol)
wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde auf einem Orbitalschüttler für 16 Stunden
geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
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Der
Rückstand
von Schritt A wurde in DCM (2 ml) gelöst und Morpholin (87 μl, 1,0 mmol)
wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden
geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
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Schritt C:
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Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 376 (23,1 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.:
483 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit5 1,92 Minuten.
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Beispiel 377 (2R)-2-({[4-(But-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxy-5-{[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}pentanamid
-
Schritt A:
-
Der
Rückstand
von Beispiel 376 Schritt A wurde in DCM (2 ml) gelöst und N-Methylpiperazin
(110 μl, 1,0
mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden
geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
-
Schritt B:
-
Das
in Beispiel 368 Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 377 (16,8 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.:
496 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit5 1,89 Minuten.
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Beispiel 378
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(2R)-5-{[2-(Benzylamino)acetyl]amino}-2-({[4-(but-2-inyloxy)phenyl]sulfonyl}amino)-N-hydroxypentanamid
-
Schritt A:
-
Der
Rückstand
von Beispiel 376 Schritt A wurde in DCM (2 ml) gelöst und Benzylamin
(110 μl,
1,0 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur
für 16
Stunden geschüttelt,
dann zu Trockenheit konzentriert.
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Schritt B:
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Das
in Beispiel 368, Schritt D verwendete Verfahren wurde verwendet,
um Beispiel 378 (20,2 mg) zu ergeben. Elektrospray Mass. Spek.:
503 (M+H)+; HPLC-Retentionszeit5 3,64 Minuten.
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Beispiel 379
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(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid
-
Schritt 1:
-
Das
Produkt von Schritt 3 Beispiel 243, 4-(4-Hydroxy-benzolsulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carbonsäuremethylester
(2,00 g, 5,746 mmol) und 2-Butin-1-ol (0,52 ml, 6,916 mmol) wurde
Mitsunobu-Kopplung gemäß dem Verfahren
von Schritt 4 von Beispiel 243 unterzogen, um 1,68 g Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat als
weißen
Feststoff zu ergeben.
-
Schritt 2:
-
Zu
einer 0°C
Lösung
aus 1,68 g (4,23 mmol) Methyl-(3S)-4-({(4-(2-butinyl-oxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat
in 100 ml Dichlormethan und 16 ml Methanol wurden 0,730 g m-Chlorperbenzoesäure in vier
gleichen Portionen als Feststoff zugegeben. Dreißig Minuten, nachdem die ganze m-Chlorperbenzoesäure zugegeben
worden war, wurde die Umsetzung mit Dichlormethan verdünnt und
mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organischen Substanzen wurden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit einem Gradienten aus Ethylacetat/Hexanen
(1:1) bis Ethylacetat, um 1,50 g eines 3:1 Gemisches aus Sulfoxid-Diastereomeren,
Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat-1-oxid,
vorzusehen, welches für
den nächsten
Schritt verwendet wurde.
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Schritt 3:
-
Eine
Lösung
aus 1,50 g (3,632 mmol) Methyl-(3S)-4-({[4-(2-butinyloxy)-phenyl]sulfonyl)-2,2-dimethyl-thiomorpholin-3-carboxylat-1-oxid
in 20 ml Essigsäureanhydride
wurde für
4 Std. auf Rückfluss
erhitzt und dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel
chromatographiert, eluierend mit Ethylacetat/Hexanen (1:10), um
0,985 g Methyl(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat als
farbloses Öl
vorzusehen. Elektrospray Mass. Spek.: 396,1 (M+H)+.
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Schritt 4:
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Lithiumiodid
(0,770 g, 5,75 mmol) vermittelte Ester-Spaltung von 0,227 g (0,575
mmol) Methyl(3S)-4-{[4-(2-butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxylat gemäß dem Verfahren
von Beispiel 250 sah 0,205 g (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure als
weißen
Feststoff vor.
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Elektrospray
Mass. Spek.: 382,0 (M+H)+.
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Schritt 5:
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Gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 wurden 0,200 g (0,525 mmol) (3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carbonsäure in 0,173
g der entsprechenden Hydroxamsäure,
(3S)-4-{[4-(2-Butinyloxy)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazin-3-carboxamid umgewandelt,
erhalten als weißer
Feststoff. Elektrospray Mass. Spek.: 396,9 (M+H)+.
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Pharmakologie
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Repräsentative
Verbindungen dieser Erfindung wurden als Hemmer der Enzyme MMP-1,
MMP-9, MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) bewertet. Die
pharmakologischen Standardtestverfahren werden verwendet und die
erhaltenen Ergebnisse, welche dieses biologische Profil begründen, werden
unten gezeigt. Testverfahren zum Messen von MMP-1, MMP-9 und MMP-13
Hemmung Diese pharmakologischen Standardtestverfahren basieren auf
der Spaltung eines Thiopeptidsubstrats wie Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-methyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt
durch die Matrix-Metalloproteinasen MMP-1, MMP-13 (Collagenasen) oder
MMP-9 (Gelatinase), was Freisetzung eines Substratprodukts ergibt,
welches kolorimetrisch mit DTNB ((5,5'-Dithio-bis (2-nitro-benzoesäure)) reagiert.
Die Enzymaktivität
wird durch die Geschwindigkeit des Farbanstiegs gemessen. Das Thiopeptidsubstrat
wird frisch als ein 20 mM Vorrat in 100% DMSO bereitet und das DTNB
wird in 100% DMSO als 100 mM Vorrat gelöst und im Dunkeln bei Raumtemperatur
gelagert. Sowohl das Substrat, als auch DTNB werden zusammen zu
1 mM mit Substratpuffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2)
vor der Verwendung verdünnt.
Der Vorrat an Enzym wird mit Puffer (50 mM HEPES pH 7,5, 5 mM CaCl2, 0,02 Brij) zur gewünschten Endkon zentration verdünnt. Der
Puffer, Enzym, Vehikel oder Hemmer und DTNB/Substrat werden in dieser
Reihenfolge zu einer 96-Mulden Schale zugegeben (Gesamtumsetzungsvolumen
von 200 μl)
und der Farbanstieg wird spektrophotometrisch für 5 Minuten bei 405 nm an einem
Plattenleser überwacht
und der Farbanstieg im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
-
Alternativ
wird ein fluoreszierendes Peptidsubstrat verwendet. In diesem Testverfahren
enthält
das Peptidsubstrat eine fluoreszierende Gruppe und eine löschende
Gruppe. Nach Spaltung des Substrats durch ein MMP wird die erzeugte
Fluoreszenz an dem Fluoreszenz-Plattenleser quantifiziert. Der Test
wird in HCBC-Testpuffer
(50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 002% Brij,
0,5% Cystein) mit menschlichem rekombinantem MMP-1, MMP-9 oder MMP-13
durchgeführt.
Das Substrat wird in Methanol gelöst und gefroren in 1 mM Aliquoten
gelagert. Für
diesen Test werden Substrat und Enzyme in HCBC-Puffer zu gewünschten
Konzentrationen verdünnt.
Verbindungen werden zu den 96-Mulden-Schalen zugegeben, welche Enzym
enthalten, und die Umsetzung wird durch die Zugabe von Substrat
gestartet. Die Umsetzung wird für
10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm, Emission 444 nm) und der Anstieg
der Fluoreszenz im Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet.
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Für entweder
das Thiopeptid oder Fluoreszenz-Peptid Testverfahren wird die Neigung
der Linie errechnet und repräsentiert
die Umsetzungsgeschwindigkeit. Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit wird
bestätigt
(r2 >0,85).
Das Mittel (x ± sem)
der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer
Signifikanz (p<0,05)
mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung
eines Dunnett's
multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen
können
unter Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und
IC50-Werte
mit 95% CI werden unter Verwendung linearer Regression geschätzt.
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Verfahren
zum Messen der TACE-Hemmung
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Unter
Verwendung von schwarzen Mikrotiterschalen mit 96 Mulden erhält jede
Mulde eine Lösung,
zusammengesetzt aus 10 μl
TACE (Endkonzentration 1 μg/ml),
70 μl Tris-Puffer,
pH 7,4, welcher 10% Glycerol enthält (Endkonzentration 10 mM)
und 10 μl
Testverbindungslösung
in DMSO (Endkonzentration 1 μl,
DMSO-Konzentration <1%)
und wurde für
10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Umsetzung wird durch Zugabe
eines fluoreszierenden Peptidylsubstrats (Endkonzentration 100 μM) zu jeder
Mulde und dann Schütteln
auf einem Schüttler
für 5 Sek.
begonnen.
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Die
Umsetzung wird für
10 Min. abgelesen (Anregung 340 nm; Emission 420 nm) und der Anstieg
der Fluoreszenz über
den Zeitverlauf wird als lineare Linie geplottet. Die Neigung der
Linie wird berechnet und repräsentiert
die Umsetzungsgeschwindigkeit, Die Linearität der Umsetzungsgeschwindigkeit
wird bestätigt
(r2 >0,85).
Das Mittel (x ± sem)
der Kontrollgeschwindigkeit wird errechnet und bezüglich statistischer
Signifikanz (p<0,05)
mit den mit Arznei behandelten Geschwindigkeiten unter Verwendung
eines Dunnett's
multiplen Vergleichstest verglichen. Dosis-Response Beziehungen können unter
Verwendung von multiplen Dosen an Arznei erzeugt werden und IC50-Werte mit 95% CI werden unter Verwendung
linearer Regression geschätzt.
-
Humaner
monocytischer THP-1 Zelldifferentiationstest für lösliche Proteine (THP-1 Test
für lösliches Protein)
Mitogene Stimulation von THP-1 Zellen verursachen Differentiation
in Makrophage-ähnlichen
Zellen mit gleichzeitiger Sekretion von Tumor-Nekrosefaktor (TNF-a)
und TNF-Rezeptor (TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60) und Interleukin-8
(IL-8) neben anderen Proteinen. Zusätzlich schütten nicht-stimulierte THP-1
Zellen im Zeitverlauf sowohl die p75/80, als auch p55/60 Rezeptoren
aus. Die Abgabe von Membran, gebunden an TNF-a und möglicherweise
TNF-R p75/80 und TNF-R p55/60, aber nicht IL-8, wird durch ein Enzym
vermittelt, welches TNF-a umwandelndes Enzym oder TACE genannt wird.
Dieser Test kann verwendet werden, um entweder eine Hemmung oder
eine stimulierende Verbindungswirkung auf dieses TACE-Enzym und
jede zytotoxische Konsequenz von solch einer Verbindung zu zeigen.
-
THP-1
Zellen (von ATCC) sind eine humane Monozyten-Zelllinie, welche aus
dem peripheren Blut einer ein Jahr alten männlichen Person mit akuter
Monozyten-Leukämie
erhalten werden. Diese können
in Kultur wachsen gelassen werden und durch Stimulation mit Mitogenen
in Makrophagen-ähnliche
Zellen differenziert werden.
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Für den Test
werden THP-1 Zellen von einem ATCC-Vorrat gesät, welcher vorher wachsen gelassen und
wieder gefroren wurde, bei 5 × 106/ml/Viale.
Eine Viale wird in einen T25-Kolben mit 16 ml RPMI-1640 mit Glutamax
(Gibco) Medien gesät,
welcher 10% fötales
Rinderserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Strep tomycin und 5 × 10–5 M
2-Mercapto-ethanol (THP-1 Medien) enthält. Alle Vialen mit Zellen
werden für etwa
zwei Wochen kultiviert, bevor sie für einen Test verwendet werden,
und werden dann nur für
4 bis 6 Wochen verwendet, um Verbindungen zu screenen. Die Zellen
werden an Montagen und Donnerstagen zu einer Konzentration von 1 × 105/ml
subkultiviert.
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Um
einen Test durchzuführen,
werden die THP-1 Zellen in einer 24-Mulden-Schale mit 50 ml/Mulde von
einem 24 mg/ml Vorrat von Lipopolysacharid (LPS) (Calbiochem Seriennummer
B13189) bei 37IC in 5% CO2 bei
einer Konzentration von 1,091 × 106 Zellen/ml (1,1 ml/Mulde) für insgesamt
24 Stunden zusammen inkubiert. Zur gleichen Zeit werden 50 ml/Mulde
Arznei, Vehikel oder THP-1 Medium in passenden Mulden plattiert,
um ein Endvolumen von 1,2 ml/Mulde zu ergeben. Standard- und Testverbindungen
werden in DMSO bei einer Konzentration von 36 mM gelöst und von
hier zu den passenden Konzentrationen in THP-1 Medium verdünnt und
am Anfang des Inkubationszeitraums zu den Mulden zugegeben, um Endkonzentrationen
von 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM und 100 nM zu ergeben.
Zellaussetzung an DMSO war auf 0,1% Endkonzentration beschränkt. Positive
Kontrollmulden wurden in den Versuch eingeschlossen, zu welchen
Mitogen, aber keine Arznei zugegeben wurde. Mulden mit Vehikelkontrolle
wurden ebenfalls eingeschlossen, welche mit den Mulden mit der positiven
Kontrolle identisch waren, außer,
dass DMSO zugegeben wurde, um eine Endkonzentration von 0,083 zu
ergeben. Mulden mit negativer Kontrolle wurden in dem Versuch eingeschlossen,
zu welchen Vehikel, aber kein Mitogen oder Arznei zu den Zellen
zugegeben wurde. Die Verbindungen können hinsichtlich ihrer Wirkung
auf basale (nicht-stimulierte) Ausschüttung der Rezeptoren durch
Ersetzen der LPS mit 50 ml/Mulde von THP-1 Medium bewertet werden.
Die Schalen werden in einen Inkubator, eingestellt bei 5% CO2 und bei 37°C, platziert. Nach 4 Stunden
Inkubation werden 300 ml/Mulde Gewebekultur-Supernatant (TCS) zur
Verwendung in einem TNF-a ELISA entfernt. Nach 24 Stunden Inkubation
werden 700 ml/Mulde TCS entfernt und zur Analyse in TNF-R p75/80,
TNF-R p55/60 und IL-8 ELISA verwendet.
-
Zusätzlich werden
zum 24 Stunden Zeitpunkt die Zellen für jede Behandlungsgruppe durch
Resuspension in 500 μl/Mulde
von THP-1 Medium gesammelt und in ein FACS-Rohr übertragen. Zwei ml/Rohr eines
0,5 mg/ml Vorrats an Propidiumiodid (PI) (Boerhinger Mannheim, Kat.
Nr. 1348639) werden zugegeben. Die Proben werden an einer Becton-Dickinson
FaxCaliber FLOW zytometrischen Maschine laufen gelassen und die Menge
an Farbstoff, welche durch jede Zelle aufgenommen wurde, wird in
einer hohen roten Wellenlänge (FL3)
gemessen. Nur Zellen mit beeinträchtigten
Membranen (tot oder sterbend) können
PI aufnehmen. Der Prozentsatz an lebenden Zellen wird durch die
Anzahl an Zellen, welche nicht mit PI gefärbt sind, geteilt durch die
Gesamtzahl von Zellen in der Probe errechnet. Die für die mit
Arznei behandelten Gruppen errechneten Lebensfähigkeitswerte wurden mit dem
für die
mit Vehikel behandelte, mitogen stimulierte Gruppe („Vehikel positive
Kontrolle") verglichen,
um die „prozentuale
Veränderung
von Kontrolle" zu
bestimmen. Dieser „prozentuale
Veränderung
von Kontrolle"-Wert ist ein Indikator
für Arznei-Toxizität.
-
Die
Menge an löslichem
TNF-a, TNF-R, p75/80 und TNF-R p55/60 und IL-8 im TCS der THP-1
Zellkulturen wird mit im Handel erhältlichen ELISAs von R&D Systems durch
Extrapolation von einer Standardkurve, erzeugt mit Kit-Standards
erhalten. Die Anzahl an Zellen, die PI entweder aufnehmen oder ausschließen, wird
durch die FLOW-Zytometriemaschine gemessen und durch Histogramme
unter Verwendung von im Handel erhältlicher Cytologic-Software
für jede
Behandlungsgruppe einschließlich
aller Kontrollen visualisiert.
-
Biologische
Variabilität
in der Höhe
der Respons der THP-1 Zellkulturen erfordert, dass Versuche auf der
Basis von prozentualer Veränderung
von „Vehikel
positiver Kontrolle" für jede Arzneikonzentration
verglichen werden. Prozentuale Veränderung in jedem löslichen
Protein, bewertet von der „Vehikel
positiven Kontrolle",
wurde für
jede Verbindungskonzentration mit der folgenden Formel errechnet:
-
Für die Studien
für lösliches
Protein (TNF-a, p75/80, p55/60, IL-8) unter stimulierten Bedingungen
wurde der mittlere pg/ml von duplizierten Mulden bestimmt und die
Ergebnisse als prozentuale Veränderung
von der „Vehikel
positiven Kontrolle" ausgedrückt. Für die Studien
für lösliches
Protein (p75/80 und p55/60 Rezeptoren) unter nicht-stimulierten
Bedingungen wurde der mittlere pg/ml von Duplikat-Mulden bestimmt
und die Ergebnisse als prozentuale Veränderung von „Vehikel
positiver Kontrolle" unter
Verwendung der folgenden Formel ausgedrückt:
-
IC50-Werte
für jede
Verbindung werden durch nicht-lineare Regressionsanalyse unter Verwendung von
maßgeschneiderter
Software unter Nutzung der statistischen Pakets JUMP errechnet.
-
Für die Zell-Lebensfähigkeitsstudien
wurde die Lebensfähigkeit
(PI-Exklusion) von gepoolten Duplikat-Mulden bestimmt und die Ergebnisse
als %-Veränderung
von „Vehikel
positiver Kontrolle" ausgedrückt. Die Lebensfähigkeitswerte
für die
mit Verbindung behandelten Gruppen wurden mit den Lebensfähigkeitswerten verglichen,
welche für
die „Vehikel
positive Kontrolle" errechnet
wurden, um „prozentuale
Veränderung
von Kontrolle" wie
unten zu bestimmen. Dieser Wert „prozentuale Veränderung
von Kontrolle" ist
ein Indikator für Arznei-Toxizität.
-
Verweise:
-
- Bjornberg, F., Lantz, M., Olsson, I, und Gullberg, U.,
Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor
necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine
Cytokine Res. 13:203-211, 1994.
- Gatanaga T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto,
R. und Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane
expression, and release by PMA- and LPS-stimulated human monocytic
THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138:1-10, 1991.
- Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno,
T. und Tada, K. Establishment and characterization of a human acute
monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. Cancer, 26:1711-176,
1980.
-
Ergebnisse
der obigen in vitro Matrix-Metalloproteinase-Hemmung, TACE-Hemmung
und THP pharmakologischen Standardtestverfahren werden in Tabellen
1-15 unten angegeben.
-
Tabelle 15:
-
In vitro Hemmung von TACE
-
-
-
-
Basierend
auf den in den Ergebnissen, welche in den oben beschriebenen pharmakologischen
Standardtestverfahren erhalten wurden, wurde von den Verbindungen
dieser Erfindung gezeigt, dass sie Hemmer der Enzyme MMP-1, MMP-9,
MMP-13 und TNF-a umwandelndem Enzym (TACE) sind und daher bei der
Behandlung von Störungen
wie Arthritis, Tumormetastasen, Gewebegeschwürbildung, abnormer Wundheilung, Periodontalerkrankung,
Transplantatabstoßung,
Insulinresistenz, Knochenerkrankung und HIV-Infektion brauchbar
sind.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls zum Behandeln oder
Hemmen pathologischer Veränderungen
brauchbar, welche durch Matrix-Metalloproteinasen vermittelt werden,
wie Atherosklerose, atherosklerotischer Plaque-Bildung, Verringerung
koronarer Thrombose von atherosklerotischem Plaque-Riss, Restenose,
MMP-vermittelter Osteopenie, Entzündungserkrankungen des zentralen
Nervensystems, Hautalterung, Angiogenese, Tumormetastasen, Tumorwachstum,
Osteoarthritis, Rheumatoidarthritis, septischer Arthritis, kornealer
Geschwürbildung,
Proteinurie, Aneurysma-Aorta
Erkrankung, degenerativem Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung,
demyelinierender Erkrankung des zentralen Nervensystems, Leberzirrhose,
glomerularer Erkrankung der Niere, vorzeitigem Riss fötaler Membranen,
entzündlicher
Darmerkrankung, altersbezogener Makuladegeneration, diabetischer
Retinopathie, proliferativer Vitreoretinopathie, Frühgeborenenretinopathie,
okularer Entzündung,
Keratokonus, Sjogren-Syndrom, Myopie, okularen Tumoren, okularer
Angiogenese/Neovaskularisation und kornealer Transplantatabstoßung.
-
Verbindungen
dieser Erfindung können
rein oder mit einem pharmazeutischen Träger an einen Patienten verabreicht
werden, der dessen bedarf. Der pharmazeutische Träger kann
fest oder flüssig
sein.
-
Anwendbare
feste Träger
können
eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel,
Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspensionsmittel, Füllstoffe,
Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel
fungieren können,
oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein
fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein
geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit
einem Träger
mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen
gemischt und in die gewünschte
Form und Größe gepresst.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs.
Geeignete feste Träger
schließen
zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose,
Dextrin, Stärke,
Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze
ein.
-
Flüssige Träger können beim
Herstellen von Lösungen,
Sus pensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden.
Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren
flüssigen
Träger
wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel,
einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder
Fetten gelöst
oder suspendiert werden. Der flüssige
Träger
kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe enthalten, wie
Aufschlussmittel, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe,
Geschmacksstoffe, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe,
Viskositätsregulatoren,
Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur
oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe
wie oben enthalten, z.B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole
(einschließlich
einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und
ihre Derivate, und Öle
(z.B. fraktioniertes Kokosöl
und Arachisöl)
ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester
wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger werden
in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen
Verabreichung verwendet.
-
Flüssige pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum
Beispiel durch intramuskuläre,
intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch
intravenös
verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder in flüssiger oder fester
Zusammensetzungsform erfolgen.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
rektal in Form eines herkömmlichen
Zäpfchens
verabreicht werden. Zur Verabreichung durch intranasale oder intrabronchiale
Inhalation oder Insufflation können
die Verbindungen dieser Erfindung in eine wässerige oder teilweise wässerige
Lösung
formuliert werden, welche dann in Form eines Aerosols genutzt werden
kann. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch transdermal durch
die Verwendung eines transdermalen Pflasters verabreicht werden,
welches den Wirkstoff und einen Träger enthält, der gegenüber dem
Wirkstoff inert ist, gegenüber
der Haut nicht toxisch ist und die Abgabe des Wirkstoffs für systemische
Absorption in den Blutstrom durch die Haut erlaubt. Der Träger kann
jede Anzahl an Formen annehmen, wie Cremes und Salben, Pasten, Gels
und Okklusionsmittel. Die Cremes und Salben können viskose, flüssige oder halbflüssige Emulsionen
entweder von der Art Öl-in-Wasser
oder Wasser-in-Öl sein,
Pasten, welche aus absorptiven Pulvern, dispergiert in Petroleum
oder hydrophilem Petroleum bestehen, welche den Wirkstoff enthalten,
können
ebenfalls geeignet sein. Eine Vielzahl an Okklusionsmitteln kann
verwendet werden, um den Wirkstoff in den Blutfluss abzugeben, wie
eine halbdurchlässige
Membran, welche ein Reservoir bedeckt, welches den Wirkstoff mit
oder ohne Träger
enthält,
oder eine Matrix, welche den Wirkstoff enthält. Weiter Okklusionsmittel
sind in der Literatur bekannt.
-
Die
bei der Behandlung eines bestimmten Patienten, der an einem MMP-
oder TACE-abhängigen
Zustand leidet, zu verwendende Dosierung muss subjektiv durch den
behandelnden Arzt bestimmt werden. Die beteiligten Variablen schließen die
Schwere der Störung
und die Größe, das
Alter und Responsmuster des Patienten ein. Die Behandlung wird im
Allgemeinen mit kleinen Dosierungen von weniger als der optimalen
Dosis der Verbindung begonnen. Danach wird die Dosierung erhöht, bis
die optimale Wirkung unter den Umständen erreicht ist. Die genauen
Dosierungen für
orale, parenterale, nasale oder intrabronchiale Verabreichung werden
durch den behandelnden Arzt bestimmt, und zwar basierend auf der
Erfahrung mit der einzelnen behandelten Person und medizinischen
Standardprinzipien.
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Vorzugsweise
befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform,
z.B. als Tabletten oder Kapseln. In solch einer Form wird die Zusammensetzung
in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen des Wirkstoffs
enthalten; die Einheitsdosierungsform kann verpackte Zusammensetzungen sein,
zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen
oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten.
Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette
selbst, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen
in verpackter Form sein.