CN1228780A - 用作基质金属蛋白酶抑制剂的次膦酸酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用作基质金属蛋白酶抑制剂的化合物,这种化合物可有效地治疗以这些酶的多余活性为特征的疾病。具体地说,本发明涉及具有通式(Ⅰ)所示结构的化合物(R1、R2、R3和R4如权利要求中所述),或其光学异构体、非对映体或对映体,或其药学上可接受的盐,或其可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。还公开了化合物、药物组合物及用这些化合物或含有化合物的药物组合物来治疗基质金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。

Description

用作基质金属蛋白酶抑制剂的次膦酸酰胺
                          技术领域
本发明涉及用于治疗与金属蛋白酶活性(特别是含锌金属蛋白酶活性)相关的疾病的化合物。
                            背景
有许多结构上相关的金属蛋白酶[MP]会破坏结构蛋白。这些金属蛋白酶通常作用于细胞间基质，因此它们涉及组织的破坏和重建。这些蛋白称为金属蛋白酶或MP。MP可根据序列同源性分为几个不同的家族。该领域中已公开了已知的几个MP家族及其例子。
这些MP包括基质-金属蛋白酶[MMP]、含锌金属蛋白酶、多种膜结合金属蛋白酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACE)、分解酶(disintegrin)(包括ADAM(见Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78,1995年10月))和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人唾沫胶原酶、聚集蛋白酯糖酶(aggrecanse)和明胶酶、人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白质酯糖酶和相关的酶在介导多种疾病症状中被认为是重要的。
在文献中已经讨论了MP抑制剂的潜在治疗适应症。例如参见美国专利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美国专利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公开的申请WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；PCT出版物WO96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(British Bio Tech Ltd)；WO95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO9529892(DuPont Merck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(Smith Kline Beecham)；WO95/22966(Sanofi Winthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO95 19956(British BioTech Ltd)；WO95/19957(British Bio Tech Ltd)；WO95/19961(British Bio Tech Ltd)WO95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(Florida StateUniv)；WO95/09620(Florida State Univ.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(Britich Bio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英国专利GB2282598(Merck)和GB2268934(Britich Bio Tech Ltd)；公开的欧洲专利申请EP95/684240(Hoffman LaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP575844(HoffmanLaRoche)；公开的日本专利申请JP08053403(Fujusowa Pharm.Co.Ltd.)；JP7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69页(1994)。MP抑制剂的潜在治疗用途的例子包括：类风湿性关节炎(Mullins,D.E.，等，BiochimBiophys Acta(1983)695:117-214)；骨关节炎(Henderson,B.等，Drugs of theFuture(1990)15:495-508)；肿瘤细胞转移(同上，Broadhurst,M.J.等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，Reich,R.等，48 Cancer Res3307-3312(1988))和各种组织溃烂或溃疡性疾病。例如，由于碱烧伤或绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘阿米巴属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯性疱疹(Herpes simplex)和牛痘病毒感染，角膜中会导致溃疡性疾病。
以不需要的金属蛋白酶活性为特征的疾病的其它例子包括牙周病、大疱性表皮松懈、发热、炎症和巩膜炎(参见.DeCicco等，WO95 29892,1995年11月9日公布)。
鉴于这种金属蛋白酶参与许多病症，已经有制备这些酶的抑制剂的尝试。许多种此类抑制剂公开在文献中。例子包括美国专利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galardy)；美国专利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美国专利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美国专利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月1 5日公布的Markwell等的国际专利申请WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。
虽然制备了许多抑制剂，但仍继续需要用于治疗这些疾病的有效的基质金属蛋白酶抑制剂。把抑制这些金属蛋白酶用作治疗与多余金属蛋白酶有关疾病的手段应该是有利的。虽然已制成各种抑制剂，但仍继续需要用于治疗此类疾病的有效的基质金属蛋白酶抑制剂。
                          发明目的
本发明的一个目的是提供有效的金属蛋白酶抑制剂。
本发明另有一个目的是提供含有这种抑制剂的药物组合物。
本发明还一个目的是提供一种治疗与金属蛋白酶相关的疾病的方法。
                           发明概述
本发明提供了用作基质金属蛋白酶抑制剂的化合物，该化合物可有效地治疗这些酶的多余活性为特征的疾病。本发明特别涉及一种有式(Ⅰ)结构的化合物
Figure A9719754600061
其中：
R1是氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基；
R2是氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基；
R3是烷基、环烷基、碳环芳基或杂环芳基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基；和
R4是碳环芳基或杂环芳基；
它们的光学异构体、非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐、或可生物水解的烷氧基酰胺、酯、酰氧基酰胺、酰亚胺。
优选的R4包括苯基和取代苯基。R4上的取代较好与连接键相邻或相对(即如果R4是苯基，则较好在2位和/或4位上取代)。优选的苯基取代基包括卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基等。优选的R3是烷基，较好是C1-C2烷基。优选的R2是H或烷基，更好是H或C1-C4烷基。优选的R1是H或烷基、芳基烷基，更好是C1-C6烷基或芳基(C1-C2)烷基。
这些化合物能抑制至少一种哺乳动物基质金属蛋白酶。因此，本发明其它方面涉及含有式(Ⅰ)化合物的药物组合物，以及用这些化合物或含有该化合物的药物组合物来治疗以不需要的基质金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。
通过使本发明化合物与对特别不希望的部位(如器官或某类细胞)的标记物有特异性的寻靶配体(如抗体或其片段或受体配体)结合，就可寻靶该部位处有活性的基质金属蛋白酶。结合方法是本领域已知的。
本发明还涉及利用这些化合物的独特性质的其它各种方法。因此，本发明另一方面涉及与固体载体结合的式(Ⅰ)化合物。这些结合物可用作纯化所需基质金属蛋白酶的亲和试剂。
本发明另一方面涉及与标记物结合的式(Ⅰ)化合物。当本发明的化合物与至少一种基质金属蛋白酶结合时，标记物可被用来检测相当高水平的基质金属蛋白酶(体内或体外细胞培养物中的基质金属蛋白酶)的存在与否。
另外，式(Ⅰ)化合物可以与载体结合，从而使这些化合物能用于免疫接种来制备对本发明化合物有特异性免疫活性的抗体。典型的结合方法是本领域已知的。然后，这些抗体可用于治疗及检测抑制剂的剂量。
                           发明详述
本发明的化合物是哺乳动物基质金属蛋白酶的抑制剂。较佳地，化合物是式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、可生物水解的烷氧基酰胺、酰氧基酰胺或酰亚胺。
定义和术语的使用：
下面是本文所用术语的定义的清单。
“酰基”或“羰基”是指能通过除去羧酸中的羟基而形成的基团(即，R-C(=O)-)。例如，较佳的酰基包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“酰氧基”是有酰基取代基的氧基(即，-O-酰基)；例如，-O-C(=O)-烷基。
“烷氧基酰基”是有烷氧基取代基(即-O-R)的酰基(-C(=O)-)，例如-C(=O)-O-烷基。该基团可以指酯。
“酰氨基”是有酰基取代基的氨基(即，-N-酰基)；例如，-NH-C(=O)-烷基。
“链烯基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链烯基取代基有至少一个烯属双键(例如包括乙烯基、烯丙基和丁烯基)。
“炔基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链有至少一个碳-碳三键。
“烷氧基”是有烃链取代基、且其中烃链是烷基或链烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烷氧基烷基”是被烷氧基取代的未取代或取代的烷基(即，-烷基-O-烷基)。较佳地，烷基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)，烷氧基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)。
“烷基”是未取代或取代的饱和烃链基团，基团有1-15个碳原子，较佳地有1-10个碳原子，更佳地有1-4个碳原子，除非另有特指。较佳的烷基包括(例如)取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
本文所指的“螺环”是指与另一环共享一个碳原子的环部分。这些环本身可以是碳环或杂环。杂螺环主链中的较佳的杂原子包括氧、氮和硫。螺环可以是未取代或取代的。较佳的取代基包括氧代、羟基、烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳氧基、稠环(如苯并二硫杂环戊烷(benzothiole)、环烷基、杂环烷基、苯并咪唑、pyridylthiole等，它们也能被取代)等。另外，如果价数允许，杂环的杂原子也可被取代。较佳的螺环大小包括3-7元环。
亚烷基指是双基而不是单基的烷基、链烯基或炔基。“亚杂烷基”同样定义为链中有杂原子的(双基)亚烷基。
“烷氨基”是有一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。
“氨酰基”是有氨基取代基的酰基(即，-C(=O)-N)；例如，-C(=O)-NH2。氨酰基的氨基可以未取代(即，伯胺)或被一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代。
“芳基”是芳族碳环基团。较佳的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、联苯基和芴基。这些基团可被取代或未取代。
“芳烷基”是被芳基取代的烷基。较佳的芳烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。这些基团可被取代或未取代。
“芳烷氨基”是被芳烷基取代的胺基(如-NH-苄基)。这些基团可被取代或未取代。
“芳氨基”是被芳基取代的胺基团(即-NH-芳基)。这些基团可被取代或未取代。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。这些基团可被取代或未取代。
“碳环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族烃环基团。碳环是单环或稠环、桥环或螺环的多环体系。单环碳环通常有4-9个原子，较佳的有4-7个原子。多环碳环含有7-17个原子，较佳的有7-12个原子。较佳的多环体系包括与5、6或7元环稠合的4、5、6或7元环。
“碳环-烷基”是被碳环取代的未取代或取代的烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地为芳基。较佳的碳环-烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。
“碳环杂烷基”是被碳环取代的未取代或取代的杂烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地是芳基。杂烷基宜为2-氧杂-丙基、2-氧杂-乙基、2-硫杂-丙基或2-硫杂-乙基。
“羧基烷基”是被羧基(-C(=O)OH)取代的未取代或取代的烷基。例如-CH2-C(=O)OH。
“环烷基”是饱和的碳环基团。较佳的环烷基包括(例如)环丙基、环丁基和环己基。
“环杂烷基”是饱和的杂环。较佳的环杂烷基包括(例如)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基和乙内酰脲基。
“稠环”是叠在一起共享两个环原子的环。给定的环可以与其它一个以上的环稠合。稠环涉及杂芳基、芳基和杂环基团等。
“杂环-烷基”是被杂环取代的烷基。杂环宜为杂芳基或环杂烷基，更佳地是杂芳基。较佳的杂环烷基包括其上附有较佳杂芳基的C1-C4烷基。更佳的例如是吡啶基烷基等。
“杂环-杂烷基”是被杂环取代的未取代或取代的杂烷基。杂环宜为芳基或环杂烷基；更佳的是芳基。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂链烯基”是未取代或取代的不饱和链基团，其有3-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。链中至少有一个碳碳双键。
“杂烷基”是未取代或取代的饱和链基团，其有2-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。
“杂环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族环基团，环中包括碳原子和一个或多个杂原子。杂环是单环、或是稠环、桥环或螺环多环体系。单环杂环含有3-9个原子，较佳地有4-7个原子。多环含有7-17个原子，较佳地有7-13个原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基以及四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。这些基团可被取代或未取代。
“卤”、“卤素”或“卤化物”指氯、溴、氟或碘原子基团。溴、氯和氟是较佳的卤化物。
同样，如本文所述的，“低级”烃(如“低级”烷基)是有1-6个碳原子(较佳的有1-4个碳原子)的烃链。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如在国际专利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公开)所述的那些，该文纳入本文作参考。较佳的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐。较佳的阴离子盐包括卤化物(如氯化物盐)。
“可生物水解的烷氧基酰胺”和“可生物水解的酰氧基酰胺”是异羟肟酸的酰胺，它不会干扰化合物的抑制活性，或很容易由人或低等动物主体在体内转化产生活性异羟肟酸。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是式(Ⅰ)化合物的酰亚胺，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或很容易由人或低等动物主体在体内转化产生活性异羟肟酸。这些羟基酰亚胺包括不干扰式(Ⅰ)化合物生物活性的那些酰亚胺。
“可生物水解的酯”指式(Ⅰ)化合物的酯，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或很容易由动物转化产生活性的式(Ⅰ)化合物。
“溶剂化物”是溶质(如异羟肟酸)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary,p.650(1953)。本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰异羟肟酸生物活性的那些溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。
本文所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准技术所认同的意义(参见.,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。
对式(Ⅰ)化合物的具体保护方式和其它衍生物的描述没有局限性。采用其它适用的保护基团、盐形式等是本领域技术人员力所能及的。
本文所用的上文定义的取代基自身也可被取代。这些取代可以采用一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch和A.Leo在Substituent Constants forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列举的那些，这些内容纳入本文作参考。较佳的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、卤、羧基、烷氧基酰基(alkoxyaceyl)(如乙氧羰基等)、硫羟基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基及其组合。
本文所用的术语“哺乳动物基质金属蛋白酶”指在哺乳动物中发现的、能在合适的测定条件下催化胶原、明胶或蛋白多糖降解的任何含有金属的酶。合适的测定条件例如可在美国专利No.4,743,587中找到，该文参考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99:340-345中的步骤，并采用了Weingarten,H.等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)139:1184-1187中描述的合成底物。当然，可以用分析这些结构蛋白降解的任何标准方法。本文所指的基质金属蛋白酶是结构上相似的所有含锌蛋白酶，例如人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶。当然，候选化合物抑制基质金属蛋白酶活性的能力可在上述测定中进行测试。可采用分离的基质金属蛋白酶或是含有一定范围的能分解组织的酶的粗提物来确认本发明化合物具有抑制活性。
化合物：
本发明的化合物描述于本发明的概述中。优选的通式(Ⅰ)化合物包括
Figure A9719754600111
其中：
R1是氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基；
R2是氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基；
R3是烷基、环烷基、碳环芳基或杂环芳基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基；和
R4是碳环芳基或杂环芳基；
它们的光学异构体、非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐、或可生物水解的烷氧基酰胺、酯、酰氧基酰胺、酰亚胺。
化合物的制备：
通式(Ⅰ)的异羟肟酸化合物可用许多方法制备。一般的路线如下。(以下描述制备如下具体化合物的代表性实例)；
Figure A9719754600112
通式(Ⅰ)化合物易从通式(A)R2氨基酸、R22-卤代酯等化合物制得。对于化合物A,Y较好是氨基，且与化合物B反应当Y是卤或合适的离去基团时。对于Y为卤的化合物A，本领域中的熟练技术人员立即会想到化合物B的Y是个氨基。当R1和R2不形成单键时，用常规的方法引入R1基团(B)。例如，如果使用2-卤代酯，碱性条件下R1伯氨基化合物可取代卤素，或如果使用氨基酸，可用R1羰基化合物(如醛)对其处理，然后用常规方法还原其含氧部份(oxy moiety)，产生C。通式A化合物可由已知的氨基酸衍生，包括20种常见氨基酸、它们的衍生物(如肌氨酸、羟基脯氨酸、2-氨基丁酸、2-哌啶酸等)或任何此类d型氨基酸。其中许多化合物是已知的或从市场上购得的(如购自Sigma(St.Louis,MO)或Aldrich(Milwaukee,WI))。对于那些不易得到的化合物，可用本领域中已知的几种方法制得R2氨基酸的变体。
只要更有利，用卤代酯或卤代酸制备通式Ⅰ化合物，这些卤代酯和卤代酸应在本领域中是已知的，或可由熟知的方法(例如参见March,Advanced OrganicChemistry,Wiley Interscience)制备。
R3R4POZ化合物可用标准的工艺制备。例如，可将PCl3烷基化和/或芳基化，形成RPCl2或R3RPCl，然后用短键醇处理，形成R3R4POZ。
或者，如果R3和R1形成环，XC(O)CHR2NH2化合物可在标准的条件下反应形成XC(O)CHR2NA(R1R3)POCl，然后闭合成环。(R1R)较好是氧亚甲基或氧亚乙基。
当R4是杂环基时，制备其次膦酰或膦酰衍生物的方法在本领域中是已知的。优选的杂环R4基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-,3-或4-吡啶基、嘧啶基等。
(R3R4)PO部分(D)可用标准的膦酰胺化学引入，如在惰性溶剂中用膦酰氯处理胺等。
一般在用已知的工艺和羟胺处理的最后步骤中释放出异羟肟酸。
这些步骤可以作改变，以提高所需产物的得率。本领域技术人员也应理解，适当地选择反应物、溶剂和温度是合成成功的重要因素。尽管确定最优条件等是惯例，但是应当理解，根据上述方案的指导，可以类似方式制得各种化合物。
用来制得本发明化合物的起始材料是已知的，或可用已知方法制得或从商业途径购得作为起始材料。
可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施有机化合物的标准操作；即，这样的操作是本领域技术人员完全能够实现的。这些操作包括(但不局限于)：羰基化合物还原成其相应的醇、羟基等的氧化、酰基化、芳族取代(亲电和亲核)、醚化、酯化和皂化等。这些操作的例子在标准书本中有所描述，例如March,Advanced Organic Chemistry(Wiley),Carey和Sunberg,Advanced Organic Chemistry(Vol.2)以及Keeting,Heterocyclic Chmistry(所有的17卷)。
本领域技术人员应理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被掩蔽或保护下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员熟知的。这些操作中有许多例子可以在例如T.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis中找到。当然，用有反应性侧链的氨基酸作为起始材料时最好进行保护，以防止不必要的副反应。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性地从例如手性起始材料、催化剂或溶剂，来制得某一光学异构体(包括非对映体和对映体)而超过另一个，或者可以一次性制得两种立体异构体或光学异构体(包括非对映体和对映体)(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体的混合物可用已知的方法(如手性盐、手性色谱法等)分离获得。
另外，应当理解，一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体比其它具有更佳的性质。因此，在公开本发明及权利要求时，当揭示一种外消旋混合物时，同时也明确地揭示和要求了基本上不含另一种的两种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。
使用方法
机体中发现的金属蛋白酶(MP)部分通过裂解细胞外基质(包括细胞外蛋白质和糖蛋白)而起作用。这些蛋白质和糖蛋白在维持体表组织的体积、形状、结构和稳定性上起着重要作用。金属蛋白酶抑制剂在治疗至少部分由此类蛋白质的裂解所引起的疾病上是有用的。众所周知，MP与阻止重建密切相关。作为这种活性的结果，它们被认为在很多疾病中有活性，这些疾病涉及以下之一：
·组织的损坏，包括退行性疾病，如关节炎、多发性硬化症等；体内组织的转移或迁移；
·组织的重建，包括纤维化疾病、瘢痕、良性增生等。
本发明的化合物治疗以这类蛋白酶活性过度或升高为特征的失调、疾病和/或有害的情况。例如，化合物可用来抑制蛋白酶，该蛋白酶
·损坏结构蛋白(即维持组织稳定性和结果)；
·干扰细胞间/细胞内信息传递，包括涉及细胞因子上调的信息传递，和/或细胞因子加工和、或炎症、组织退化和其它疾病〔Mohler KM,et al.,Nature370(1994)218-220,Gearing AJH,et al.,Nature370(1994)555-557,McGeehan GM,etal.,Nature370(1994)558-361〕，和/或
·促进受治疗者不希望有的变化过程，例如精子成熟、卵细胞受精等。
本文所用的“MP相关的失调”或“MP相关的疾病”是涉及疾病或失调的生物学现象中、导致疾病的生物学级联反应中、或作为一种疾病症状的MP活性过度或升高的失调。MP的这种“涉及”包括：
·MP活性过度或升高，作为疾病或生物学现象的“原因”，无论活性的升高是由于遗传、感染、自身免疫、外伤、生活方式(如肥胖)或一些其它的原因；
·MP作为疾病或失调现象的一部分，即依据MP活性的升高或从临床的角度来看，疾病或失调是可以用MP活性来测量的，过度或升高的MP水平表明有病。MP无须疾病或失调的“标志”；
MP活性过度或升高是导致疾病或与疾病或失调有关的生化或细胞级联反应的一部分。在这方面，MP活性的抑制阻断级联反应，从而控制了疾病。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各种组织中表现出来的MP的分布对这些组织常常是特异性的。例如，关节组织损伤中涉及的金属蛋白酶的分布与见于其它组织中的金属蛋白酶的分布不同。因此，用作用于机体患部组织或区域中存在的特异性MP的化合物来治疗某些疾病是较为适宜的，尽管活性或效能不是最主要的。例如，对关节(例如软骨细胞)中的MP显示高度亲和力或抑制作用的化合物对于该处所见疾病的治疗应该比特异性较低的其它化合物为佳。
另外，某些抑制剂对某些组织比对其它组织生物利用度高，具有上面所述选择性的抑制剂的这种审慎选择提供了对失调、疾病或不想出现的情况的特殊治疗。例如，本发明的化合物渗透到中枢神经系统的能力不同。因此可选择化合物以产生通过特别地存在于中枢神经系统外的MP介导的效应。
测定特定MP的MP抑制剂的特异性属于本领域技术人员的技术。在文献中可发现合适的检测条件。尤其是溶基质素和胶原酶的测定方法是已知的。例如美国专利No.4,743,587介绍了Cawston,et al.,Anal Biochem(1979)99:340-345的方法。Weingarten,H.,et al.,Biochem Biophy Res Comm(1984)139:1184-1187描述了检测中合成底物的使用。当然，分析MP裂解结构蛋白的任何标准方法均可使用。本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力当然可以文献中所见的方法或经改变的方法加以测试。可用分离的金属蛋白酶确定本发明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解组织的酶的粗提物。
作为本发明化合物抑制MP效应的结果，本发明化合物还可用于治疗因金属酶活性引起的疾病。
本发明化合物还可用于预防和紧急治疗。它们可以医学或药理学领域熟练技术人员满意的任何方法给药。熟练技术人员即刻明了的是，优选的给药途径取决于受治疗的疾病状态和所选的剂型。较佳的全身给药途径包括口服给药或非经口给药。
但是，熟练技术人员会容易地理解MP抑制剂直接给到患部区域对很多疾病都是有利的。例如，将MP抑制剂直接给到疾病区域或如下情况涉及的区域，如外科创伤(如血管成形术)受累区、瘢痕或烧伤(如皮肤局部)患部区，可能是有益的。
骨骼的重建涉及MP，因此本发明化合物在预防假体松脱上有用。本领域众所周知，经历一段时间后，假体松脱，产生疼痛，可导致进一步骨损伤，因此需要更换。对组织假体更换的需求包括例如关节更换(如髋、膝和肩更换)、假牙，包括托牙、齿桥和依托于上颌骨和/或下颌骨的假牙。
MP在重建心血管系统(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形术的长期失败率(重新闭合/时间)高于预期值的原因之一是对可被机体识别为血管基底膜“损伤”产生应答反应，引起MP活性不合要求或升高。因此，在以下适应症中，MP活性的调节可提高任何其它治疗的长期成功率，或其本身可作为一种治疗，这些适应症是例如扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。
在皮肤保健上，皮肤的重建或“更新”涉及到MP。结果，MP的调节改善了皮肤状况的处理，包括(但不限于)皱纹修复、紫外线引起的皮肤损伤的调节、预防和修复。这样的处理包括在生理学表现明显前的预防性处理。例如，可将MP用作暴露前处理来预防紫外线损伤和/或暴露中或暴露后处理来预防或减小暴露后损伤。另外，与异常更新(包括金属蛋白酶活性)所致异常组织有关的皮肤失调和疾病(如大泡型表皮松解症、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎)涉及到MP。本发明化合物对于治疗皮肤“正常”损伤的结果(包括组织瘢痕或“收缩”，例如损伤后所见)也是有用的。MP抑制剂在涉及皮肤的外科手术预防瘢痕和在促进正常组织生长(包括诸如肢体复置术和难治性手术，无论用激光或切开)中也是有用的。
而且，MP与涉及其它组织不规则重建的疾病(例如骨，如耳硬化症和/或骨质疏松症，或特殊器官，如肝硬变和肺纤维化疾病)有关。同样，在诸如多发性硬化症的疾病中，MP可能与血脑屏障和/或神经组织的髓鞘的不规则建造有关。因此，调节MP活性可用作治疗、预防和控制这些疾病的策略。
MP还被认为与很多感染有关，包括巨细胞病毒、〔CMV〕抑细胞素、HIV，及其引起的综合征AIDS。
MP还可能与过量血管形成有关，其中周围组织必须破坏，让使新血管生成，例如血管纤维瘤和血管瘤。
由于MP破坏细胞外基质，因此考虑到这些酶的抑制剂可用作计划生育剂，例如阻止排卵、阻止精子渗入或通过卵子的细胞外环境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它们还被考虑用于预防或终止早产和分娩。
由于MP与炎症反应和细胞因子的产生有关，因此化合物还用作抗炎剂，用于炎症流行的疾病，包括炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有关的肺部疾病、类风湿性关节炎、痛风和Reiter′s综合征。
当炎症引起疾病时，免疫反应常触发MP和细胞因子活性。在治疗这些自身免疫性疾病中，MP的调节是有用的治疗方针。因此，MP抑制剂可用于治疗包括红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有时，自身免疫治疗的副作用导致MP介导的其它病症的恶化，此时MP抑制剂治疗也是有效的，例如，自身免疫治疗引起的纤维变性。
另外，其它纤维化疾病也有可能使用这类治疗，这些疾病包括肺部疾病，支气管炎、肺气肿、胆囊纤维化和急性呼吸窘迫综合征(特别是急性期反应)。
当外源性药剂引起不希望有的组织裂解中涉及MP时，可用MP抑制剂治疗。例如，它们作为响尾蛇咬伤解毒药、作为抗起疱剂(anti-vessicant)，在治疗变态反应性炎症、败血症和休克上是有效的。而且，它们作为抗寄生虫药(如疟疾)和抗炎剂也是有效的。例如，人们认为它们可用于治疗或预防病毒感染，包括会引起疱疹、“感冒”(如鼻病毒感染)、脑膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同样认为MP抑制剂可用于治疗Alzheimer′s病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌营养障碍、糖尿病引起的并发症(特别是涉及组织活力的并发症)、凝血、移植物/宿主疾病、白血病、恶病质、厌食、蛋白尿，或许还调节头发生长。
对于某些疾病、病症或失调而言，MP抑制剂被考虑为是一种较好的治疗方法。这些疾病、病症或失调包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)、眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)和齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)。
对于(但不限于)关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)的治疗较佳的化合物是对金属蛋白酶和裂解素(disintegrin)金属蛋白酶有选择性的化合物。
对于(但不限于)癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)的治疗较佳的化合物是优先抑制明胶酶或Ⅳ型胶原酶的化合物。
对于(但不限于)眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)治疗较佳的化合物是广泛抑制金属蛋白酶的化合物。这些化合物以局部给药为佳，更佳是以滴剂或凝胶的形式给药。
对于(但不限于)齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)的治疗较佳的化合物是优先抑制胶原酶的化合物。
组合物：
本发明的组合物包含：
(a)安全和有效量的式(Ⅰ)化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量或不希望有的对基质起破坏作用的金属蛋白酶活性所介导的。它们包括肿瘤细胞转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜炎、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该不希望有的活性有关的疾病。
本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。使用标准的药物制剂技术，如Remingtong’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.，最新版中公开的那些。
式(Ⅰ)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制哺乳类受治疗者的基质金属蛋白酶的活性部位而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或变态反应等)的量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显而易见，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的具体剂量形式、使用的载体、所含的式(Ⅰ)化合物的溶解性和组合物所需的剂量方案等因素而变化。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于哺乳动物的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物彼此之间能掺和，其掺和方式在通常使用的情况下基本上没有降低组合物药效的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用于受治疗的动物，特别是哺乳动物。
可充当药学上可接受的载体或其组分的物质有例如糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；有粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多醇类，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂(tabletingagents)；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、与血相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。
尤其是用于全身给药的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外给药的组合物中，药学上可接受的载体最好占组合物总重量的至少约90％。
本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含式(Ⅰ)化合物的适合于根据良好的医疗实践而以单次剂量施用于接受治疗的动物(较佳为哺乳类受治疗者)的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000mg、更好的约为10-500mg、还要好的约为10-300mg的式(Ⅰ)化合物。
本发明组合物可以是适合于(例如)口服、直肠给药、局部给药、经鼻、经眼或胃肠外给药的任何形式。根据所需的具体给药途径，可使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、表面活性剂、水溶助长剂和包囊物质。视需要，可包括基本不影响式(Ⅰ)化合物的抑制活性的药学活性物质。与式(Ⅰ)化合物一起使用的载体的量是足以提供施用每单位剂量的式(Ⅰ)化合物所需的实际量。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下述文献中有所描述，它们均在此处引作参考：Modern Pharmaceutics,Chapters 9 and 10(Banker&Rhodes,editors,1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition(1976)。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于哺乳动物的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物彼此之间能掺和，其掺和方式在通常使用的情况下基本上没有降低组合物药效的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用于受治疗的动物，特别是哺乳动物。
可充当药学上可接受的载体或其组分的物质有例如糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；有粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多醇类，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、与血相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。
可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体型。这些口服型包含安全有效量的，通常至少约5％、最好约为25-50％的式(Ⅰ)化合物。片剂可以是压制片、研制片、肠溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多层压制片。片剂可含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂(flow-inducingagent)和熔化剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、从非泡腾的颗粒剂恢复成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂恢复成的泡腾制剂。液体口服制剂可含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适合于制备口服给药的单位剂量形式的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂典型地包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂(如二氧化硅)可用来改善粉状混合物的流动性能。为了外观好，可加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷醇、薄荷和果味剂)对于可咀嚼片剂是有用的。胶囊典型地包含一种或几种上述固体稀释剂。载体组分的选择根据第二位的考虑，如口味、费用和货架稳定性，它们对于本发明的目的不是关键的，并且可被本领域技术人员容易地进行制备。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂悬浮液等。适合于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液状蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液来说，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷酸和吐温80；典型的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或几种上述甜味剂、调味剂和着色剂。
还可用常规的方法，以pH或时间依赖性包衣剂对这些组合物进行包衣。从而使主题化合物在胃肠道内邻近所需局部给药的部位释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这样的剂型典型地包含(但不限于)乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和紫胶。
本发明的组合物可任意地包含其它活性药物。
对于主题化合物全身给药有用的其它组合物包括舌下含片、颊含片和鼻用剂型。这些组合物典型地包含一种或几种水溶性填充物质，如蔗糖、山梨糖和甘露糖；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也可包含于其中。
本发明组合物还可给治疗对象外用，即，将组合物直接放在或涂在治疗对象的表皮或上皮组织上，或通过药膏经皮给药。此类组合物包括例如洗剂、乳膏、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量(通常至少约为0.1％，最好约为1-5％)的式(Ⅰ)化合物。合适于外用的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或在水中浸渍而除去。载体一般是有机质的并可将式(Ⅰ)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的润滑剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等。
给药方法：
本发明还提供了治疗或防止与动物(尤其是哺乳动物)体内多余或不需要的基质金属蛋白酶活性相关的疾病，方法是给予所述患者安全有效量的式(Ⅰ)化合物。本文所用的术语“与多余或不需要的基质金属蛋白酶活性相关的疾病”是任何以蛋白质降解为特征的疾病。本发明的方法适于治疗诸如骨关节炎、牙周炎、角膜溃疡、肿瘤发作、和类风湿性关节炎等疾病。
本发明的式(Ⅰ)化合物和组合物能局部给药或全身给药。全身给药包括将式(Ⅰ)化合物引入体内组织的任何方法，例如关节间(尤其在治疗类风湿性关节炎中)、鞘内、硬膜外、表皮内、静脉内、腹腔内、皮下、舌下、直肠和口服给药。本发明的式(Ⅰ)化合物最好进行口服给药。
抑制剂给药的具体剂量、治疗时间是相互关联的。剂量和治疗方案还取决于以下这些因素，例如采用的具体的式(Ⅰ)化合物、治疗的适应征、式(Ⅰ)化合物在抑制基质金属蛋白酶部位达到最低抑制浓度的能力、对象的个人属性(如体重)、对治疗方案的顺应性、治疗存在的任何副作用及其严重程度。
通常，对于成年人(体重约为70公斤)，对于全身给药，每天应给予约5-3000毫克的式(Ⅰ)化合物，较佳的为约5-1000毫克，更佳的为约10-300毫克。应当理解，这些剂量只是作为例子，而每天给药可以根据上述因素的不同来调节。
用来治疗类风湿性关节炎的较佳的给药方法是口服或经关节间注射的肠胃外给药。从现有技术中已知的和实践来看，用于肠胃外给药的所有制剂必须无菌。对于哺乳动物，尤其是人类(假定体重约为70公斤)，个体剂量宜在约10-1000毫克之间。
全身给药的较佳方法是口服。个体剂量宜在约10-1000毫克之间，最好在约10-300毫克之间。
可用局部给药来全身输递式(Ⅰ)化合物，或用来局部治疗对象。打算局部给药的式(Ⅰ)化合物的量取决于以下这些因素，例如皮肤敏感程度、待治疗组织的类型和部位、待给药的组合物和载体(如果有的话)、待给药的特定式(Ⅰ)化合物、待治疗的特定疾病以及所需全身(与局部不同)效应的程度。
通过采用寻靶配体，本发明的抑制剂可以寻靶基质金属蛋白酶积累的特定部位。例如，使抑制剂与抗体或其片段(抗体或其片段对肿瘤标记物有免疫反应性，这是制备免疫毒素中通常知道的)结合，从而可将抑制剂集中到肿瘤中所含的基质金属蛋白酶处。寻靶的配体也可以是存在于肿瘤中适于作为受体的配体。可以采用能与目标组织的标记物发生特异性反应的任何寻靶配体。将本发明的化合物结合到寻靶配体上的方法是众所周知的，其与下述的与载体的结合类似。结合物可以如上所述那样进行配制和给药。
对于局部性疾病，宜采用局部给药。例如，为了治疗溃疡的角膜，可以用诸如眼药水或气雾剂之类的制剂来直接用于受侵袭的眼睛。对于角膜的治疗，本发明的化合物也可配制成凝胶剂、滴剂或软膏剂，或可掺入胶原或亲水的聚合物眼罩中。该材料也可作为接触透镜或储液器或结膜下制剂掺入。对于治疗皮炎，化合物可以凝胶剂、糊剂、油膏剂或软膏剂形式局部和全身给药。治疗模式反映了疾病的病征，对于任何选定的途径，本领域中均有合适的制剂形式。
当然，在前述所有内容中，本发明的化合物均可单独给药，或以混合物形式给药，组合物还包括适用于适应征的其它药物或赋形剂。
本发明中的一些化合物还能抑制细菌金属蛋白酶，尽管通常其水平要低于对哺乳动物金属蛋白酶表现出的水平。一些细菌金属蛋白酶看似与抑制剂的立体化学特征没有很大关系，但是非对映体之间在钝化哺乳动物蛋白酶能力上却有显著区别。
抗体的制备和应用：
本发明的化合物也可用于免疫接种，以获得对本发明化合物有免疫专一性的抗血清。由于本发明的化合物相当小，因此它们能有利地结合到抗原中性载体(如常用的匙孔血蓝蛋白(KLH)或血清白蛋白载体)上。对于具有羧基官能团的那些本发明化合物，可用本领域中已知的方法来与载体结合。例如，可将羧基残基还原成醛，通过与蛋白质为基的载体中的侧链氨基反应来结合到载体上，然后任选地还原形成的亚氨键。也可用缩合剂(如二环己基碳化二亚胺或其它碳化二亚胺脱水剂)使羧基与侧链氨基反应。
也可用接头化合物来实现结合：共双官能(homobifunctional)和杂双官能接头均可购自Pierce Chemical Company,Rochford,Ⅲ。然后将所得免疫原性配合物注射入合适的哺乳动物对象(如小鼠、兔等)中。合适的方法包括，根据促进血清中抗体产生的方案，在佐剂存在下重复注射入免疫原。用本发明的化合物作为抗原，很容易用该领域中标准的免疫测定方法来测定免疫血清的滴定度。
所得抗血清可以直接使用，或者通过收获外周血淋巴细胞、免疫接种动物的脾，使生产抗体的细胞无限化增殖，然后用标准的免疫测定方法来鉴定合适的抗体生产者，就可以获得单克隆抗体。
然后，多克隆或单克隆的制备可用于涉及本发明化合物的检测治疗或预防方案。可用制备本发明抗体时采用标准免疫测定方法来测试合适样品(如从血液、血清、尿或唾液中获得的样品)，以确定在治疗期不同时间时是否存在给予的抑制剂。
本发明化合物也可用标准的结合方法与标记物(如闪烁扫描标记物，如锝99或I-131)结合。给予患者标记过的化合物，以确定过量的一种或多种基质金属蛋白酶在体内的部位。这样，就能利用抑制剂选择性地结合基质金属蛋白酶的能力对这些酶分布进行原位作图。该方法还可用于显微解剖过程，标记过的本发明化合物可用于竞争性免疫测定。
下列非限制性实施例描述了本发明的化合物、组合物及其应用。
                         化合物制备
按如下所示的合成路线合成化合物。
                          实施例1
Figure A9719754600231
N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯：将苯乙基苯胺(6.63mL,52.8mmol)和三乙胺(7.39mL,53mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液冷却至0℃，向此混合物中滴加溴代乙酸甲酯(5mL,52.8mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液。在0℃搅拌20分钟，让其反应。将此混合物倒入250毫升乙酸乙酯中，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，蒸馏后得到无色油。把这种粗油溶解在75毫升乙醚中，制备盐酸盐。另外，把3.8毫升乙酰氯滴加到0℃下的2.5毫升甲醇中，然后把此溶液滴加到上述醚溶液中。过滤收集沉淀的固体，得到9.2克(76％)N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯盐酸盐无色固体。
N-(二苯基次膦酰)-N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯：把二苯基次膦酰氯(0.42mL,2.2mmol)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，然后将其冷却到0℃。向此混合物中加入N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯(500mg,2.2mmol)和N-甲基吗啉(0.73mL,6.6mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将此反应混合物在室温下搅拌16小时，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到N-(二苯基次膦酰)-N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯无色固体。
N-羟基-2-{[二苯基次膦酰](2-苯乙基)氨基}-乙酰胺：将N-(二苯基次膦酰)-N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯(160mg,0.41mmol)溶解在甲醇(2.5mL)中。向此溶液中加入盐酸羟胺(57mg,0.81mmol)，然后加入2毫摩尔25％甲醇钠的甲醇溶液。让反应混合物搅拌16小时，用1N盐酸中和，并加以浓缩。粗产物用硅胶快速色谱提纯、得到41.6毫克(26％)N-羟基-2-{[二苯基次膦酰](2-苯乙基)氨基}-乙酰胺无色固本：MS-IS m/z395[M+H]+,417[M+Na]+,433[M+K]+。(R1=苯乙基，R2=H,R3=苯基，R4=苯基)。
                       实施例2
Figure A9719754600241
N-(甲基苯基次膦酰)-N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯：把甲基苯基次膦酰氯(0.45mL,3.26mmol)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，然后将其冷却到0℃。向此混合物中滴加750毫克(3.27mmol)N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯和N-甲基吗啉(1.1mL,10mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将此反应混合物搅拌1小时，温热至室温。该混合物用乙酸乙酯稀释，有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。粗产物用硅胶快速色谱提纯，得到N-(甲基苯基次膦酰)-N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯无色油状物。
N-羟基-2-{[甲基苯基次膦酰](2-苯乙基)氨基}-乙酰胺：N-(甲基苯基次膦酰)-N-(2-苯乙基)甘氨酸甲酯(300mg,0.905mmol)用0.77mLNH2OK(按Fieser andFieser,Vol.1，第478页所述的方法制得的1.76M甲醇溶液)进行处理。让反应混合物在室温下搅拌3小时，用甲酸中和，并加以浓缩。粗产物用硅胶快速色谱(85∶15乙酸乙酯∶乙醇)提纯，得到含有少量杂质的产物。用制备薄层色谱(90∶10乙酸乙酯∶乙醇)分离得到N-羟基-2-{[甲基苯基次膦酰](2-苯乙基)氨基}-乙酰胺无色固体：MS-IS m/z333[M+H]+,350[M+NH4]+,355[M+Na]+,371[M+K]+。(R1=苯乙基，R2=H,R3=苯基，R4=苯基)。
                            实施例3D-亮氨酸苄酯：将D-亮氨酸(10g,76.23mmol)悬浮在苄醇(157毫升)中，加热至55℃，向该混合物中鼓泡通入氯化氢气体，该反应混合物变得相当稠。然后在激烈搅拌下加入150毫升苯。加热下鼓泡通入氯化氢气体30分钟后，该混合物开始变稀，更容易进行搅拌。在55℃将此反应混合物再搅拌1小时，直到溶液变均匀为止。停止通入氯化氢，将反应混合物密封，让其在55℃再搅拌30分钟。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。把产物萃取到1M HCl中(3x)，抛弃有机相。用50％氢氧化钠水溶液把合并的水相调节到pH8。用乙酸乙酯多次萃取胺。有机相用硫酸钠干燥，并进行蒸馏。在所得的油中加入乙醚，鼓泡通入氯化氢，沉淀出D-亮氨酸苄酯盐酸盐。
N-苄基D-亮氨酸苄酯：将D-亮氨酸甲酯(3克，11.66mmol)溶解在甲醇中，并向此混合物中加入乙酸钠(1.9g,23.3mmol)，然后加入苯甲醛(1.2mL,11.66mmol)。让该混合物搅拌10分钟，然后滴加氰基硼氢钠(427mg,6.8mmol)的甲醇(4毫升)溶液。将反应混合物搅拌3小时，这时用薄层色谱(TLC)检定反应已完全。在搅拌下向此反应混合物中加入10％NaHCO3水溶液。然后除去挥发性物质，把产物萃取到乙醚中(3x)。有机相用水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥，蒸馏后得到N-苄基D-亮氨酸苄酯无色油状物。
N-(R/S-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-亮氨酸苄酯：把甲基苯基次膦酰氯(0.89mL,6.42mmol)溶解在二氯甲烷中，并冷却到0℃。向此混合物中加入N-苄基D-亮氨酸甲酯(2克，6.42mmol)和N-甲基吗啉(1.5mL,13.48mmol)的二氯甲烷溶液。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，让该反应混合物搅拌22小时。把该反应混合物浓缩，在残余物中加入乙酸乙酯。该混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并加以浓缩。用硅胶快速色谱(100％乙酸乙酯)分离非对映异构体。
N-(R/S-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-亮氨酸：将一个装有N-(R/S-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-亮氨酸苄酯(2.04g,4.53mmol)和10％Pd/C(500毫克)的烧瓶抽真空后，加入甲醇。通入氢气，将该反应混合物搅拌45分钟。用硅藻土过滤该混合物，收集滤液，浓缩后得到N-(R/S-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-亮氨酸白色玻璃状物质。
N-苄氧基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺和N-苄氧基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺：把N-(R/S-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-亮氨酸(1.5g,4.17mmol)溶解在N-二甲基甲酰胺中，并冷却到0℃。然后向此混合物中依次加入水合羟基苯并三唑(1.69g,12.5mmol)、N-甲基吗啉(1.37mL,12.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDAC,959mg,5mmol)。搅拌10分钟后，加入O-苄基羟胺盐酸盐(666mg,4.17mmol)，将反应混合物再搅拌3小时，加热至室温。用TLC检测到两种非对映异构体。向该混合物中加入水，并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到一种油。然后用硅胶快速色谱(1∶1己烷∶乙酸乙酯)分离非对映异构体，得到N-苄氧基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺∶Rf=0.25(1∶1己烷∶乙酸乙酯)；31P NMR(CD3OD)d43.89；和N-苄氧基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺Rf=0.15(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。
N-羟基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺：把装在一个烧瓶中的N-苄氧基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺(334mg,0.719mmol)和80毫克10％Pd/C抽真空。向该烧瓶中加入10毫升甲醇，并通入氢气。使该反应混合物在室温下搅拌2小时后，用TLC检测反应已于此时完全。用硅藻土过滤该混合物；收集滤液，蒸馏后得到白色玻璃状固体。把产物溶解在乙酸乙酯中，滴加入己烷，直到产物开始沉淀为止，得到N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺白色固体：MS-IS:m/z375[M+H]+,397[M+Na]+,413[M+K]+。
N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺：把装在一个烧瓶中的N-苄氧基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺(460mg,0.99mmol)和10％Pd/C(100毫克)抽真空。向该烧瓶中加入甲醇(10mL)，并通入氢气。使该反应混合物在室温下搅拌2小时后，用TLC检测，反应已于此时完全。用硅藻土过滤该混合物；收集滤液，蒸馏后得到白色玻璃状固体。把产物溶解在乙酸乙酯中，滴加入己烷，直到产物开始混浊为止，结晶出异羟肟酸。得到N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺白色结晶固体：MS-IS：m/z375[M+H]+,397[M+Na]+,413[M+K]+。(R2=异丁基，R1=苄基，R3=甲基，R4=苯基)。
                       实施例4
Figure A9719754600271
D-亮氨酸甲酯盐酸盐：把D-亮氨酸(43.63g,333mmol)溶解在甲醇(400毫升)中，并冷却至0℃。向此混合物中滴加亚硫酰氯(25.5mL,350mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，除去挥发性物质后，得到白色固体。产物用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到D-亮氨酸甲酯盐酸盐绒毛状白色固体。
N-苄基D-亮氨酸甲酯：把D-亮氨酸甲酯盐酸盐(35g,193mmol)溶解在甲醇中。向此混合物中加入乙酸钠(39.4g,480mmol)，然后加入苯甲醛(19.8g,195mmol)。把该混合物搅拌15分钟，在15分钟内加入氰基硼氢钠(7.1g,113mmol)的甲醇(50mL)溶液。3小时后反应进行完全。搅拌下加入10％碳酸氢钠水溶液，10分钟后除去挥发性物质。用醚萃取产物，用水洗涤(2x)。用硫酸钠干燥醚混合物，蒸馏后得到39.9克N-苄基D-亮氨酸甲酯无色油状物。
N-(二甲基次膦酰基)-N-苄基D-亮氨酸甲酯：把二甲基次膦酰氢(200mg,1.78mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。向此混合物中加入N-苄基D-亮氨酸甲酯(412mg,1.75mmol)和N-甲基吗啉(0.44mL,4mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，并把反应混合物在室温下搅拌16小时。最后过滤出固体，收集滤液，并进行蒸发。粗产物用硅胶快速色谱(96∶4乙酸乙酯∶甲醇)提纯，得到N-(二甲基次膦酰基)-N-苄基D-亮氨酸甲酯无色固体。
N-羟基-2-(R)-{[二甲基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺：N-(二甲基次膦酰基)-N-苄基D-亮氨酸甲酯(158mg,0.51mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(2.8mL,1.76M甲醇溶液)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用TLC检测，反应已于此时完全。反应混合物用1N盐酸水溶液中和，除去挥发性物质后得到油状产物。加入甲醇后，滴加水，直到溶液出现混浊为止。过滤收集结晶，得到N-羟基-2-(R)-{[二甲基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺无色固体：MS-IS m/z313[M+H]+,335[M+Na]+,357[M+K]+。(R2=异丁基，R2=苄基，R3=甲基，R4=苯基)。
                      实施例5N-苄基D-丙氨酸甲酯：把D-丙氨酸甲酯(4g,28.66mmol)溶解在甲醇(100毫升)中。向此混合物中加入乙酸钠(5.88g,71.65mmol)和苯甲醛(2.9mL,28.66mmol)。让该混合物搅拌15分钟，然后向反应混合物中滴加氰基硼氢钠(1.08g,17.2mmol)的甲醇(5毫升)溶液。搅拌2小时后减压蒸掉甲醇，把产物萃取到乙醚中，有机相用水洗涤(2x)。粗产物用硅胶快速色谱(8∶2己烷∶乙酸乙酯)提纯，得到N-苄基D-丙氨酸甲酯油状物。
N-((R)-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-丙氨酸甲酯：把甲基苯基次膦酰氯(361mg,2.07mmol)溶解在二氯甲烷(2.5mL)中，并冷却到0℃。向此混合物中加入N-苄基D-丙氨酸甲酯(400mg,2.07mmol)和N-甲基吗啉(0.51mL,4.6mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液。搅拌下加入催化量的4-二甲氨基吡啶后，将该反应混合物在室温下搅拌16小时，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并加以浓缩。粗产物用硅胶快速色谱(100％乙酸乙酯)提纯，得到N-((R)-甲基苯基次膦酰)-N-苄基D-丙氨酸甲酯油状物。
N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}-丙酰胺：N-((R)-甲基苯基次膦酰基)-N-苄基D-亮氨酸甲酯(181mg,0.55mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(2.2mL,1.76M甲醇溶液)进行处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时，最后用TLC检测，反应已完全。反应混合物用1N盐酸水溶液中和，除去挥发性物质。所需的产物用THF洗脱的快速硅胶色谱提纯。将所得的残余物溶解在乙酸乙酯中，加入己烷，直到溶液出现混浊为止，使其结晶。得到N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}-丙酰胺硬而致密的无色晶体：MS-IS m/z333[M+H]+,355[M+Na]+。(R1=苄基，R2=甲基，R3=苯基，R4=苯基)。
                      实施例6
Figure A9719754600291
N-(二苯基次膦酰)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯：把二苯基次磷膦酰氯(0.2mL，)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，然后将其冷却到0℃。向此混合物中加入N-苄基-D-丙氨酸甲酯(243mg,1.26mmol)和三乙胺(0.39mL,2.8mmol)的二氯甲烷(2.5毫升)溶液。在反应混合物中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。将此反应混合物在室温下搅拌48小时，该二氯甲烷溶液再用20ml二氯甲烷稀释，然后用1M盐酸水溶液洗涤(2x)。产物用硅胶快速色谱(8∶2乙酸乙酯∶己烷)提纯后，得到N-(二苯基次膦酰)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯油状物。
N-羟基-2(R)-([二苯基次膦酰]苄基氨基}-丙酰胺：在N-(二苯基亚次膦酰)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯(100mg,0.25mmol)中加入按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(0.88mL,1.76M甲醇溶液)。让反应混合物搅拌16小时，最后TLC表明反应已进行完全。反应混合物用1N盐酸水溶液中和，除去挥发性物质。产物用硅胶快速色谱(100％乙酸乙酯)提纯，得到N-羟基-2(R)-{[二苯基次膦酰]苄基氨基}-丙酰胺油状物：MS-IS m/z 395[M+H]+,417[M+Na]+,(R1=苄基，R2=甲基，R3=苯基，R4=苯基)。
                       实施例7
Figure A9719754600292
N-(3-吡啶甲基)D-亮氨酸甲酯：把D-亮氨酸甲酯盐酸盐(20g,110.43mmol)溶解在甲醇中。向此混合物中加入乙酸钠(22.64g,276mmol)，然后加入3-吡啶甲醛(10.9mL,115.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后在15分钟内慢慢加入氰基硼氢钠(4.15g,66mmol)。室温下搅拌16小时后，减压蒸掉甲醇，将残余的油溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤(2x)。有机相用硫酸钠干燥，并浓缩成油。产物用硅胶快速色谱(100％乙酸乙酯)提纯，得到N-(3-吡啶甲基)D-亮氨酸甲酯油状物。
N-羟基-2(R){[(R/S)-甲基苯基次膦酰基]3-吡啶甲氨基}-4-甲基戊酰胺：将甲基苯基次膦酰氯(12.23g,70mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并冷却至0℃。向此混合物中加入N-(3-吡啶甲基)D-亮氨酸甲酯(15.5g,65.6mmol)和N-甲基吗啉(19.24mL,175mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，让反应混合物在室温下搅拌16小时。再加入甲基苯基次膦酰氯(2g,11.46mmol)。继续搅拌反应混合物24小时，直到反应完全为止。用TLC不能分离非对映异构体。产物用硅胶快速色谱(5∶95乙醇∶乙酸乙酯)提纯，得到N-((R/S)-甲基苯基次膦酰基)-N-(3-吡啶甲基)D-亮氨酸甲酯油。在该酯中加入按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(250mL,1.76M甲醇溶液)。将反应混合物搅拌16小时后，用TLC检测，反应已进行完全。反应混合物用1N盐酸水溶液中和，除去挥发性物质。产物用硅胶快速色谱(10∶90乙醇∶乙酸乙酯)提纯，得到8.6克N-羟基-2(R){[(R/S)-甲基苯基次膦酰基]3-吡啶甲氨基}-4-甲基戊酰胺(60(R)/40(S)非对映异构体的混合物)：MS-IS m/z376[M+H]+,398[M+Na]+。(R1=3-吡啶甲基，R2=异丁基，R3=甲基，R4=苯基)。
                      实施例8
Figure A9719754600301
N-((R和S)-甲基苯基次膦酰基)-D-亮氨酸甲酯：把甲基苯基次膦酰氯(113mg,0.65mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。向此混合物中加入D-亮氨酸甲酯盐酸盐(100mg,0.55mmol)和N-甲基吗啉(0.18mL,1.65mmol)的二氯甲烷(3毫升)溶液。室温下搅拌16小时后，在TLC上观察到两个斑点。用硅胶快速色谱(95∶5乙酸乙酯∶甲醇)把这些化合物分离后得到两种非对映异构体产物：N-((R)-甲基苯基次膦酰基)-D-亮氨酸甲酯，Rf0.25(100％乙酸乙酯)和N-((S)-甲基苯基次膦酰基)-D-亮氨酸甲酯Rf0.14(100％乙酸乙酯)。
N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺：对N-((R)-甲基苯基次膦酰基)-D-亮氨酸甲酯(60mg,0.21mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(0.57mL,1.76M甲醇溶液)处理。将反应混合物在室温下搅拌7小时后，用TLC检验反应，已进行完全。该反应混合物用1M盐酸水溶液中和，并除去挥发性物质。残余物用硅胶快速色谱(95∶5乙酸乙酯∶乙醇)提纯，得到N-羟基-2-(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺无色固体：MS-IS m/z285[M+H]+。
N-羟基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺：对N-((S)-甲基苯基次膦酰基)-D-亮氨酸甲酯(55mg,0.19mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(0.57mL,1.76M甲醇溶液)处理。将反应混合物在室温下搅拌6小时后，用TLC检验，反应已进行完全。该反应混合物用1M盐酸水溶液中和，并除去挥发性物质。残余物用硅胶快速色谱(80∶20乙酸乙酯∶乙醇)提纯，然后用乙酸乙酯/己烷结晶，得到N-羟基-2-(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺无色固体：MS-IS m/z285[M+H]+。(R1=H,R2=异丁基，R3=甲基，R=苯基)。
                      实施例9
Figure A9719754600311
乙基苯基次膦酸乙酯：搅拌苯基次膦酸二乙酯(4.5g,22.70mmol)、乙基碘(0.24mL,3mmol)和苯(100毫升)的混合物，并在85℃加热24小时。用TLC检测，反应已完成30％。加入另一部分乙基碘(0.30mL,3.75mmol)，反应混合物再在85℃搅拌36小时。用TLC检测，反应已进行完全。用旋转蒸发仪除去挥发性物质，得到乙基苯基次膦酸乙酯油。
乙基苯基次膦酰氯：在乙基苯基次膦酸乙酯(2g,10mmol)的苯(200毫升)溶液中加入草酰氯(1.3mL,15mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。用旋转蒸发仪除去挥发性物质，将产物真空干燥12小时后得到乙基苯基次膦酰氯油状物。
N-((R和S)-乙基苯基次膦酰基)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯：在乙基苯基次膦酰氯(1.04g,5.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入N-苄基D-丙氨酸甲酯(1.37g,7.1mmol)和N-甲基吗啉(1.36mL,12.4mmol)的二氯甲烷(15毫升)溶液。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，室温下将反应混合物搅拌90小时后，在TLC上观察到两个斑点。用硅胶快速色谱(95∶5乙酸乙酯∶甲醇)把这些化合物分离后得到两种非对映异构体产物：N-((S)-乙基苯基次膦酰基)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯，Rf0.25(100％乙酸乙酯)和N-((R)-乙基苯基次膦酰基)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯，Rf0.35(100％乙酸乙酯)。
N-羟基-2-(R)-{[(S)-乙基苯基次膦酰基]氨基}-丙酰胺：对N-((S)-乙基苯基次膦酰基)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯(105mg,0.30mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(1.0mL,1.76M甲醇溶液)处理。将反应混合物搅拌16小时后，用TLC检验，反应已进行完全。该反应混合物用1M盐酸水溶液中和，并除去挥发性物质。残余物用硅胶快速色谱(95∶5乙酸乙酯∶甲醇)提纯，得到N-羟基-2-(R)-{[(S)-乙基苯基次膦酰基]氨基}-丙酰胺无色固体：MS-ISm/z347[M+H]+,369[M+Na]+。
N-羟基-2-(R)-{[(R)-乙基苯基次膦酰基]氨基}-丙酰胺：对N-((R)-乙基苯基次膦酰基)-N-苄基-D-丙氨酸甲酯(333mg,0.96mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(3.3mL,1.76M甲醇溶液)进行处理。将反应混合物搅拌16小时后，用TLC检验，反应已进行完全。该反应混合物用1M盐酸水溶液中和，并除去挥发性物质。残余物用硅胶快速色谱(95∶5乙酸乙酯∶甲醇)提纯，得到110毫克(33％)N-羟基-2-(R)-{[(R)-乙基苯基次膦酰基]氨基}-丙酰胺无色固体：MS-IS m/z347[M+H]+,369[M+Na]+。(R1=苄基，R2=甲基，R3=乙基，R4=苯基)。
                     实施例10
Figure A9719754600321
N-己基-D-丙氨酸甲酯：将D-丙氨酸甲酯(1.5g,10.75mmol)溶解在50毫升甲醇中，并冷却至0℃。向此混合物中加入己醛(1.3mL,10.75mmol)，然后加入乙酸钠(2.62g,32mmol)。0℃搅拌15分钟后，加入氰基硼氢钠(440mg,7mmol)，然后在室温下再搅拌16小时。蒸发掉甲醇，将所产生的残余物溶解在乙醚中，转移到一个分液漏斗中，用水洗涤(2x)，用硫酸钠干燥，蒸发后得到1.81克N-己基-D-丙氨酸甲酯无色油状物。
N-((R)-甲基苯基次膦酰基)-N-己基-D-丙氨酸甲酯：将甲基苯基次膦酰氯(1.05g,6mmol)溶解在二氯甲烷(50毫升)中，并冷却至0℃。向此混合物中加入N-己基-D-丙氨酸甲酯(1g,5.34mmol)和三乙胺(2.1mL,15mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液。加入催化量的4-二甲氨基吡啶，将反应混合物搅拌16小时，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并加以浓缩。粗产物用硅胶快速色谱(100％乙酸乙酯)提纯，得到N-((R)-甲基苯基次膦酰基)-N-己基-D-丙氨酸甲酯油状物。
N-羟基-2(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰基]己氨基}-丙酰胺：对N-((R)-甲基苯基次膦酰基)-N-己基-D-丙氨酸甲酯(198mg,0.61mmol)用按Fieser and Fieser，第1卷，第478页中所述方法制得的NH2OK溶液(2mL,1.76M甲醇溶液)进行处理。将反应混合物搅拌16小时后，用TLC检验，反应已进行完全。该反应混合物用1M盐酸水溶液中和，并除去挥发性物质。粗产物用制备薄层色谱(95∶5乙酸乙酯∶甲醇)提纯后，得到110毫克N-羟基-2(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰基]己氨基}-丙酰胺无色固体：MS-IS m/z327[M+H]+,349[M+Na]+。(R1=2-己基，R2=甲基，R3=甲基，R4=苯基)。
本发明的其余化合物实施例用上述的方法和合适的已知原料或用已知方法制得的原料制备。
    R1     R2     R3        R4
实施例11 (CH2)3 (CH2)3 乙基 4-甲氧基苯基
实施例12 (CH2)4 (CH2)4 乙基 4-硝基苯基
实施例13 苄基 (2-甲硫基)乙基 甲基 2-噻吩基
实施例14 丙基 2-丙基 甲氧基 2-呋喃基
实施例15 异丙基 2-丁基 甲基 2-吡啶基
实施例16 甲氧基甲基 苄基 甲基 3-吡啶基
实施例17 羟甲基 (3-吲哚)甲基 甲基 4-吡啶基
实施例18 H (4-羟基苯基)甲基 甲基 2-氟苯基
实施例19 苯基 4-氨基丁基 甲基 4-氟苯基
实施例20 乙基 (4-咪唑基)甲基 甲基 2-甲氧基苯基
实施例21 丁基 氨酰甲基 甲基 4-甲氧基2-吡啶基
实施例22 甲基 氨基甲基乙基 甲基 乙基
实施例23 苄基 苄基 甲基 苯基
实施例24 甲基 甲基 亚甲氧基
实施例25 4-甲氧基苄基 异丁基 甲基 苯基
实施例26 苄基 异丙基 甲基 甲基
实施例27 苯乙基 甲基 甲基 苯基
实施例28 环己基甲基 甲基 甲基 4-甲氧基苯基
实施例29 3-吡啶甲基 苄基 甲基 苯基
这些实施例为普通技术人员提供了实施本发明的足够指导，但它们并不能限制本发明。
组合物和使用方法的实施例
本发明的化合物可用来制备治疗疾病等的组合物。下列组合物和方法实施例并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员制备并使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。在每一例中，式Ⅰ化合物可以代替下面列举的化合物，并具有类似结果。
列举的使用方法并不是用来限制本发明，而是为本领域技术人员使用本发明的化合物、组合物及方法提供指导。本领域技术人员应当理解，实施例提供了指导，可根据疾病及患者的不同而改变。
                          实施例A
根据本发明制得口服片剂组合物，包含：
组分                                   量
实施例9                               15.mg
乳糖                                  120.mg
玉米淀粉                              70.mg
滑石粉                                4.mg
硬脂酸镁                              1.mg
采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法来治疗体重60公斤(132磅)、患类风湿性关节炎的女性患者。具体方法是，使所述患者每天口服三片片剂，持续2年。
在治疗期的最后检查患者，发现炎症减少，活动能力得到改善而没有伴发的疼痛。
                           实施例B
根据本发明制备口服胶囊剂，胶囊剂包含：
组分                                    量(％w/w)
实施例3                                  15％
聚乙二醇                                 85％
采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患骨关节炎的男性患者。具体方法是，每天给予所述患者含有70mg实施例3化合物的胶囊剂，持续5年。
在治疗期的最后通过水检眼睛检查患者，发现关节软骨没有进一步的受蚀/纤颤。
                           实施例C
根据本发明制备用来局部给药的盐水为基的组合物，组合物包含：
组分                               量(％w/w)
实施例13                            5％
聚乙烯醇                            15％
盐水                                80％
采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
对患深度角膜擦伤的患者每个眼睛施用滴眼剂，一天两次。愈合速度加快且没有视觉后遗症。
                           实施例D
根据本发明制备用于局部给药的表皮用组合物，组合物包含：
组分                                     组成(％w/v)
实施例3的化合物                             0.20
氯化苄基烃基二甲铵                          0.02
乙基汞硫代水杨酸钠                          0.002
d-山梨糖醇                                  5.00
甘氨酸                                      0.35
芳香剂                                      0.075
纯化水                                      q.s.
总量=                                       100.00
总量=                                       100.00
采用有式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
患化学灼伤的患者在每次更换敷料时敷用该组合物(b.i.d.)。伤疤基本上消除。
                          实施例E
根据本发明制备吸入气雾剂组合物，组合物包含：
组分                                    组成(％w/v)
实施例2的化合物                              5.0
乙醇                                         33.0
抗坏血酸                                     0.1
薄荷醇                                       0.1
糖精钠                                       0.2
推进剂(F12,F114)                             q.s.
总量=                                        100.0
采用有式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
哮喘患者在吸入时通过泵调节器将0.01mL组合物喷入口中。哮喘症状消除。
                           实施例F
根据本发明制备局部眼用组合物，组合物包含：
组分                                    组成(％w/v)
实施例5的化合物                             0.10
氯化苄基烃基二甲铵                          0.01
EDTA                                        0.05
羟乙基纤维素(NATROSOLMTM)                  0.50
焦亚硫酸钠                                  0.10
氯化钠(0.9％)                               q.s.
总量=                                       100.0
采用有式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法来治疗体重90公斤(198磅)、患有角膜溃疡的男性患者。具体方法是给予所述患者含有10mg实施例5化合物的盐水溶液，每天2次，持续2个月。
                           实施例G
制备用于肠胃外给药的组合物，组合物包含：
组合物                                      量
实施例4                                 100mg/ml载体
载体：
含有以下组分的柠檬酸钠缓冲液(载体的重量百分数)：
卵磷脂                                     0.48％
羧甲基纤维素                               0.53
聚乙烯基吡咯烷酮                           0.50
对羟苯甲酸甲酯                             0.11
对羟苯甲酸丙酯                             0.011
混合上述组分，形成一悬浮液。将约2.0ml的悬浮液通过注射给予患转移前期肿瘤的患者。注射位置对准肿瘤部位。每天重复注射两次，持续约30天。30天后，疾病症状消退，逐渐减少剂量至维持量。
采用有式Ⅰ结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                           实施例H
制备漱口剂组合物：
组分                                     ％w/v
实施例1                                   3.00
SDA40醇                                   8.00
调味香料                                  0.08
乳化剂                                    0.08
氟化钠                                    0.05
甘油                                      10.00
增甜剂                                    0.02
苯甲酸                                    0.05
氢氧化钠                                  0.20
染料                                      0.04
水                                      补至100％
患有牙床疾病的患者使用1ml漱口剂，每天三次，以防止进一步的口腔变性。
采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                             实施例Ⅰ
制备锭剂组合物：
组分                                        ％w/v
实施例3                                      0.01
山梨糖醇                                     17.50
甘露糖醇                                     17.50
淀粉                                         13.60
增甜剂                                       1.20
调味香料                                     11.70
色料                                         0.10
玉米糖浆                                   补至100％
患者使用锭剂以防止上颌骨中的移植物松动。采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                           实施例J
                         口香糖组合物
组分                                         w/v％
实施例1                                      0.03
山梨糖醇晶体                                 38.44
Paloja-T胶基*                               20.00
山梨糖醇(70％水溶液)                     22.00
甘露糖醇                                 10.00
甘油                                     7.56
调味香料                                 1.00
患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松动。
采用有式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                            实施例K
组分                                      w/v％
USP水                                    54.656
对羟苯甲酸甲酯                           0.05
对羟苯甲酸丙酯                           0.01
黄原胶                                   0.12
瓜耳胶                                   0.09
碳酸钙                                   12.38
防沫剂                                   1.27
蔗糖                                     15.0
山梨糖醇                                 11.0
甘油                                     5.0
苄醇                                     0.2
柠檬酸                                   0.15
清凉剂                                   0.00888
调味香料                                 0.0645
着色剂                                   0.0014
实施例1是这样进行制备的：首先混合80千克甘油和所有苄醇，加热至65℃，然后缓缓加入对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、水、黄原胶和瓜耳胶并混合。用Silverson在线混合器使这些组分混合约12分钟。然后以下列次序缓缓加入下列组分：其余的甘油、山梨糖醇、防沫剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。另行混合调味香料和着色剂，然后缓缓加入其它组分中。混合约40分钟。
患者服用该配方以防止突发结肠炎。
本文引述的所有文献均纳入本文作参考。
尽管本发明描述了具体的例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。

Claims (10)

1．一种有式(Ⅰ)结构的化合物，
Figure A9719754600021
其中：
R1是氢、烷基、炔基烷基、链烯基烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基；
R2是氢、烷基、炔基、链烯基、芳基烷基、杂环烷基、杂烷基(包括烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基、烷氨基烷基、芳硫基烷基、芳基烷硫基烷基)、杂环基杂烷基、氨酰基烷基、酰氨基烷基、烷氧羰基烷基、酰氧基烷基；
R1和R2一起构成亚烷基链或亚杂烷基链；
R3是烷基、环烷基、环杂烷基、碳环芳基或杂环芳基、杂烷基(包括羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)；和
R3和R2可一起构成亚烷基链或亚杂烷基链；
R4是烷基、烷氧基、芳基烷基、环烷基、碳环芳基或杂环芳基；
它的光学异构体、非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐、或可生物水解的烷氧基酰胺、酯、酰氧基酰胺、酰亚胺。
2．如上述权利要求所述的有式(Ⅰ)结构的化合物，
Figure A9719754600022
其中：
R1是氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、烷硫基烷基或烷硫基；
R2是氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基或烷硫基烷基；
R3是烷基、环烷基、碳环芳基或杂环芳基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基；和
R4是碳环芳基或杂环芳基；
它的光学异构体、非对映异构体、对映体或药学上可接受的盐、或可生物水解的烷氧基酰胺、酯、酰氧基酰胺、酰亚胺。
3．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R1选自H、芳基烷基、烷基和杂环烷基。
4．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R2是H或C1-C6烷基，R4是苯基或取代苯基。
5．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R4是取代苯基，且被烷氧基取代。
6．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R3是C1-C6低级烷基或苯基，R2是H、异丁基或甲基。
7．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于R1选自n-苯基、苯乙基、苄基、吡啶甲基或甲基。
8．如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于所述的化合物选自：
N-羟基-2-{[二苯基次膦酰](2-苯乙基)氨基}-乙酰胺；
N-羟基-2-{[甲基苯基次膦酰](2-苯乙基)氨基}-乙酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(二甲基次膦酰]苄氨基}4-甲基戊酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]苄氨基}-丙酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(二苯基次膦酰]苄氨基}-丙酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(R/S)-甲基苯基次膦酰]-3-吡啶甲基氨基-}4-甲基戊酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(S)-甲基苯基次膦酰]氨基}4-甲基戊酰胺；
N-羟基-2(R)-{[(R)-乙基苯基次膦酰]氨基}-丙酰胺；或
N-羟基-2(R)-{[(R)-甲基苯基次膦酰]己氨基}-丙酰胺。
9．如上述权利要求中任一项所述化合物在制备药物组合物中的应用。
10．一种预防或治疗与哺乳动物主体中多余金属蛋白酶有关的疾病的方法，其特征在于该方法包括给上述主体服用安全和有效量的上述权利要求中任一项所述的化合物。
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