CN1228767A - 双配基金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用作金属蛋白酶抑制剂的化合物,这些化合物可有效地用于治疗以金属蛋白酶多余的活性为特征的疾病。本发明尤其涉及具有权利要求书中所述的式(Ⅰ)结构的化合物或其光学异构体、非对映体或对映体、药学上可接受的盐、或可生物水解的烷氧基酰胺、酯、酰氧基酰胺或酰亚胺。本发明还公开了用治疗以金属蛋白酶活性为特征的疾病的化合物、药学组合物和用这些化合物或含这些化合物的药学组合物进行治疗的方法。

Description

双配基金属蛋白酶抑制剂
                           技术领域
本发明涉及在治疗与多余的金属蛋白酶活性相关的疾病、机能失调和症状中有用的化合物。
                             背景
许多结构上相关的金属蛋白酶[MP]会破坏结构蛋白。这些金属蛋白酶通常作用于胞间基质，因此它们与组织破坏和重塑有关。这些蛋白称为金属蛋白酶(即MP)。MP可根据其序列同源性而分为几个不同的家族。已知的几个MP家族及其例子在本领域中已有揭示。
这些MP包括基质-金属蛋白酶[MMP]、含锌金属蛋白酶、多种膜结合的金属蛋白酶、TNF转化酶、血管紧张肽转化酶(ACE)、分解酶(disintegrin)(包括ADAM(参见Wolfsberg等，131J.Cell.Bio.275-78,1995年10月))和脑啡肽酶。MP的例子包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶、聚集蛋白酯糖酶(aggrecanse)和明胶酶、人溶基质素。胶原酶、溶基质素、聚集蛋白质酯糖酶和相关的酶被认为在介导多种疾病症状中起重要作用。
MP抑制剂的潜在治疗适应症在文献中已有讨论。例如可参见美国专利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美国专利5,403,952(Merck&Co.)；PCT公布的申请WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；PCT出版物WO96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(British Bio Tech Ltd)；WO95/35276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944(British BioTech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO95/29892(DuPont Merck)；WO95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(Smith Kline Beecham)；WO95/22966(SanofiWinthrop)；WO95/19965(Glycomed)；WO95/19956(British Bio Tech Ltd)；WO95/19957(British Bio Tech Ltd)；WO95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO95/09633(Florida State Univ)；WO95/09620(Florida State Univ.)；WO95/04033(Celltech)；WO94/25434(Celltech)；WO94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO94/0019(Glaxo)；WO93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO94/10990(BritichBio Tech Ltd)；WO93/09090(Yamanouchi)和英国专利GB2282598(Merck)和GB2268934(Britich Bio Tech Ltd)；公布的欧洲专利申请EP95/684240(HoffmanLaRoche)；EP574758(Hoffman LaRoche)；EP575844(Hoffman LaRoche)；公布的日本专利申请JP08053403(Fujusowa Pharm.Co.Ltd.)；JP7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem37卷，158-69页(1994)。MP抑制剂的潜在治疗用途的例子包括：类风湿性关节炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695:117-214)；骨关节炎(B.Henderson等，Drugs of the Future(1990)15:495-508)；肿瘤细胞转移(同上，M.J.Broadhurst等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，R.Reich，等，48 Cancer Res 3307-3312(1988))和各种组织溃烂或溃疡性疾病。例如，碱烧伤或绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘阿米巴属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯性疱疹(Herpes simplex)和牛痘病毒感染会导致角膜出现溃疡性疾病。
以多余的金属蛋白酶活性为特征的疾病的其它例子包括牙周病、大疱性表皮松懈、发热、炎症和巩膜炎(参见DeCicco等，WO95/29892,1995年11月9日公布)。
鉴于这种金属蛋白酶与许多病症有关，已经有制备这些酶的抑制剂的尝试。许多此类抑制剂在文献中有揭示。例子包括美国专利No.5,183,900(1993年2月2日公布，属于Galardy)；美国专利No.4,996,358(1991年2月26日公布，属于Handa等)；美国专利No.4,771,038(1988年9月13日公布，属于Wolanin等)；美国专利No.4,743,587(1988年5月10日公布，属于Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的国际专利申请WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。
金属蛋白酶抑制剂可用于治疗至少部分是由结构蛋白破坏而引起的疾病。虽然已制成各种抑制剂，但仍需要用于治疗此类疾病的基质金属蛋白酶的强效抑制剂。申请人已惊奇地发现，本发明的化合物是有效的金属蛋白酶抑制剂。
                           发明目的
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗多余的MP活性为特征的病征和疾病的化合物。
本发明另一个目的是提供有效的金属蛋白酶抑制剂。
本发明还有一个目的是提供含有这种抑制剂的药物组合物。
本发明再一个目的是提供一种治疗与金属蛋白酶相关的疾病的方法。
                           发明概述
本发明提供可用作金属蛋白酶抑制剂的化合物，这些化合物可有效地治疗以金属蛋白酶过量活性为特征的疾病。本发明尤其涉及式(Ⅰ)结构的化合物式中
n是1至3的整数，0至2个另外的选自O、N或S的杂原子可代替碳原子
而出现在环骨架中，当S出现时，它可以是S、SO或SO2的形式，当N出
现时，它可以是NR5的形式，R5选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、
SO2R10、COR11、CSR12、PO(R13)2；
Z独立地表示一个或多个(CH2)m(CR1R2)oSR3；
R1独立地表示氢、烷基、CH2SR3或CH2C(W)R4,R4是烷氧基、羟基、
NR5、烷硫基或硫基；R5独立地表示杂环烷基、烷基、芳基、杂烷基、
杂芳基、氢中的一个或多个，或者可与W一起形成杂环；
R2是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；
W是O或S；
R3是氢、烷基、芳基、杂芳基；
m和o是整数，独立地选自0、1和2；
Y独立地表示氢、羟基、氧代、螺环部分、SOR6、SO2R10、烷氧基、芳氧
基、烷芳基、杂芳基、COR11、CSR12、氨基中的一个或多个，其中，氨基
为式NR8R9,R8和R9独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、OR3、
SO2R10、COR11、CSR12、PO(R13)2；
R6是烷基、芳基、杂芳基；
R10是烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、
二芳基氨基和烷芳基氨基；
R11是氢、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、
烷氨基、二烷基氨基、芳氨基和烷芳基氨基；
R12是烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、
二芳基氨基和烷芳基氨基；
R13是烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；
Ar是取代的或未取代；烷基、芳基、碳环基、杂环基或杂芳基；
该结构也包括式(Ⅰ)的光学异构体、非对映体或对映体、其药学上可接受的盐、或可生物水解的酰胺、酯或酰亚胺。
这些化合物能抑制至少一种哺乳动物金属蛋白酶。因此，在其它方面，本发明涉及含有式(Ⅰ)化合物的药物组合物，以及用这些化合物或含有该化合物的药物组合物来治疗以多余的金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。
通过使本发明化合物与对特别不希望的金属蛋白酶作用部位(如器官或某类细胞)的标记物有特异性的靶向配体(如抗体或其片段或受体配体)结合，就可使该部位处有活性的金属蛋白酶靶向化。结合方法是本领域已知的。
本发明还涉及利用这些化合物的独特性质的其它各种方法。因此，另一方面，本发明涉及与固体载体结合的式(Ⅰ)化合物。这些结合物可用作纯化所需金属蛋白酶的亲和试剂。
又一方面，本发明涉及与标记物结合的式(Ⅰ)化合物。当本发明的化合物与至少一种金属蛋白酶结合时，标记物可用来检测在体内或体外细胞培养物中是否存在相当高水平的金属蛋白酶。
另外，式(Ⅰ)化合物可以与载体结合，从而使这些化合物能用于免疫接种来制备对本发明化合物有特异性免疫活性的抗体。典型的结合方法是本领域已知的。然后，这些抗体可用于治疗及检测抑制剂的剂量。
                           发明详述
本发明的化合物是哺乳动物金属蛋白酶的抑制剂。较佳的是，这些化合物是式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、可生物水解的烷氧基酰胺、酯、酰氧基酰胺或酰亚胺。定义和术语的使用：
下面是本文所用术语的定义的清单。
“酰基”或“羰基”是指能通过除去羧酸中的羟基而形成的基团(即，R-C(=O)-)。例如，较佳的酰基包括乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“酰氧基”是有酰基取代基的氧基(即，-O-酰基)；例如，-O-C(=O)-烷基。
“烷氧基酰基”是有烷氧基取代基(即-O-R)的酰基(-C(=O)-)，例如-C(=O)-O-烷基。该基团可以称为酯。
“酰氨基”是有酰基取代基的氨基(即，-N-酰基)；例如，-NH-C(=O)-烷基。
“链烯基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链烯基取代基有至少一个烯属双键(例如包括乙烯基、烯丙基和丁烯基)。
“炔基”是未取代或取代的烃链基团，基团有2-15个碳原子，较佳地有2-10个碳原子，更佳地有2-8个碳原子，除非另有特指。链有至少一个碳-碳三键。
“烷氧基”是有烃链取代基、且其中烃链是烷基或链烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烷氧基烷基”是被烷氧基取代的未取代或取代的烷基(即，-烷基-O-烷基)。较佳地，烷基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)，烷氧基有1-6个碳原子(更佳的有1-3个碳原子)。
“烷基”是未取代或取代的饱和烃链基团，基团有1-15个碳原子，较佳地有1-10个碳原子，更佳地有1-4个碳原子，除非另有特指。较佳的烷基包括(例如)取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
本文所指的“螺环”是指与另一环共享碳原子的环部分。这些环本身可以是碳环或杂环。杂螺环主链中的较佳的杂原子包括氧、氮和硫。螺环可以是未取代或取代的。较佳的取代基包括氧代、羟基、烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、氨基、杂烷基、芳氧基、稠环(如苯并噻吩、环烷基、杂环烷基、苯并咪唑、吡啶噻吩等，它们也能被取代)等。另外，如果价数允许，杂环的杂原子也可被取代。较佳的螺环大小包括3-7元环。
亚烷基指是双基而不是单基的烷基、链烯基或炔基。“杂亚烷基”同样定义为链中有杂原子的(双基)亚烷基。
“烷氨基”是有一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。
“氨酰基”是有氨基取代基的酰基(即，-C(=O)-N)；例如，-C(=O)-NH2。氨酰基的氨基可以未取代(即，伯胺)或被一个(仲胺)或两个(叔胺)烷基取代。
“芳基”是芳族碳环基团。较佳的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、联苯基和芴基。这些基团可被取代或未取代。
“芳烷基”是被芳基取代的烷基。较佳的芳烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。这些基团可被取代或未取代。
“芳烷氨基”是被芳烷基取代的胺基(如-NH-苄基)。这些基团可被取代或未取代。
“芳氨基”是被芳基取代的胺基团(即-NH-芳基)。这些基团可被取代或未取代。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。这些基团可被取代或未取代。
“碳环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族烃环基团。碳环是单环或稠环、桥环或螺环的多环体系。单环碳环通常有4-9个原子，较佳的有4-7个原子。多环碳环含有7-17个原子，较佳的有7-12个原子。较佳的多环体系包括与5、6或7元环稠合的4、5、6或7元环。
“碳环-烷基”是被碳环取代的未取代或取代的烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地为芳基。较佳的碳环-烷基包括苄基、苯乙基和苯丙基。
“碳环杂烷基”是被碳环取代的未取代或取代的杂烷基。除非另有特指，碳环宜为芳基或环烷基；更佳地是芳基。杂烷基宜为2-氧杂-丙基、2-氧杂-乙基、2-硫杂-丙基或2-硫杂-乙基。
“羧基烷基”是被羧基(-C(=O)OH)取代的未取代或取代的烷基。例如-CH2-C(=O)OH。
“环烷基”是饱和的碳环基团。较佳的环烷基包括(例如)环丙基、环丁基和环己基。
“环杂烷基”是饱和的杂环。较佳的环杂烷基包括(例如)吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基和乙内酰脲基。
“稠环”是叠在一起共享两个环原子的环。给定的环可以与其它一个以上的环稠合。稠环涉及杂芳基、芳基和杂环基团等。
“杂环-烷基”是被杂环取代的烷基。杂环宜为杂芳基或环杂烷基，更佳地是杂芳基。较佳的杂环烷基包括其上附有较佳杂芳基的C1-C4烷基。更佳的例如是吡啶基烷基等。
“杂环-杂烷基”是被杂环取代的未取代或取代的杂烷基。杂环宜为芳基或环杂烷基；更佳的是芳基。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可以含有不同的杂原子。
“杂链烯基”是未取代或取代的不饱和链基团，其有3-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。链中至少有一个碳碳双键。
“杂烷基”是未取代或取代的饱和链基团，其有2-8个成员，包括碳原子和一个或两个杂原子。
“杂环”是未取代或取代的、饱和、不饱和或芳族环基团，环中包括碳原子和一个或多个杂原子。杂环是单环、或是稠环、桥环或螺环多环体系。单环杂环含有3-9个原子，较佳地有4-7个原子。多环含有7-17个原子，较佳地有7-13个原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括(例如)噻嗯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基以及四唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。这些基团可被取代或未取代。
“卤代”、“卤素”或“卤化物”指氯、溴、氟或碘原子基团。溴、氯和氟是较佳的卤化物。
此外，本文所述的“低级”烃部分(如“低级”烷基)是指有1-6个碳原子(较佳的有1-4个碳原子)的烃链。
本文所用的“母环系统”或“母环”一词是指形成发明概述部分中所述结构的核心的环状系统。
Figure A9719754700111
该环状系统是约5-7元，可另含0-2个选自O、S或N的杂原子，这些环的例子有吗啉、二氮杂、哌啶、硫吗啉等。杂原子的位置受这些本领域已知的环限定。
“药学上可接受的盐”是在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如在国际专利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公开)所述的那些，该文纳入本文作参考。较佳的阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐。较佳的阴离子包括卤化物(如氯化物盐)。
“可生物水解的烷氧基酰胺”和“可生物水解的酰氧基酰胺”是异羟肟酸的酰胺，它们不会干扰化合物的抑制活性，或很容易在人或低级动物受验者体内转化，产生活性异羟肟酸。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是式(Ⅰ)化合物的酰亚胺，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或很容易在人或低级动物受验者体内转化，产生活性的式(Ⅰ)化合物。这些羟基酰亚胺包括那些不干扰式(Ⅰ)化合物生物活性的羟基酰亚胺。
“可生物水解的酯”指式(Ⅰ)化合物的酯，它不会干扰这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或很容易由动物转化产生活性的式(Ⅰ)化合物。
“溶剂化物”是溶质(如异羟肟酸)和溶剂(如水)结合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary,p.650(1953)。本发明使用的药学上可接受的溶剂包括那些不干扰异羟肟酸生物活性的溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。
本文所指的“光学异构体”、“立体异构体”、“非对映体”具有标准技术所认同的意义(参见Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。
对式(Ⅰ)化合物的具体保护方式和其它衍生物的描述没有局限性。使用其它适用的保护基团、盐形式等是本领域技术人员力所能及的。
本文所用的上文定义的取代基自身也可被取代。这些取代可以使用一个或多个取代基。这些取代基包括C.Hansch和A.Leo在Substituent Constants forCorrelation Analys in Chemistry and Biology(1979)中列举的那些，这些内容纳入本文作参考。较佳的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧基酰基(如乙氧羰基等)、巯基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟烷基、芳氧基、芳烷基及它们的组合。
本文所用的术语“哺乳动物金属蛋白酶”指在哺乳动物中发现的、能在合适的测定条件下催化胶原、明胶或蛋白多糖降解的任何含有金属的酶。合适的测定条件例如可在美国专利No.4,743,587中找到，该文参考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99:340-345中的步骤，并使用了H.Weingarten等在Biochem.Biophy.Res.Comm.(1984)139:1184-1187中描述的合成底物。当然，可以用分析这些结构蛋白降解的任何标准方法。本文所指的金属蛋白酶是结构上相似的所有含锌蛋白酶，例如人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶。当然，候选化合物抑制金属蛋白酶活性的能力可在上述测定中进行测试。可使用分离的金属蛋白酶或是含有一定范围的能分解组织的酶的粗提物来确认本发明化合物具有抑制活性。化合物：
本发明的化合物包括在前面的发明概述部分中所述的式(Ⅰ)化合物。
Figure A9719754700131
较佳的一类化合物是下式所示的化合物：在该类化合物中，较好的是，Z是下式所示结构：
Figure A9719754700133
和 和
Figure A9719754700135
较好的是，R3是氢，n是1或2。当有R4时，R4最好是烷氧基。
另一类较佳的化合物包括下式所示的化合物：
Figure A9719754700136
其中，Z是SR3。
更佳的化合物在上面所示的较佳位置具有二个Z部分。化合物的制备：
式(Ⅰ)化合物可用各种方法制得。为清楚起见，未标出Y。制备式Ⅰ化合物的较佳方法用下面的流程图说明。
Figure A9719754700141
Ph=苯基
                         流程图Ⅰ
当然，Z部分例子中的一个在此处举例说明，但其他的可用已知的方法制得。较好的是，巯基部分在合成的稍晚时候导入，其理由是本领域技术人员明白的。
在上面的流程图中，较好的是，用标准方法将哌啶、氮杂、二氮杂、脯氨酸或相似化合物(A)转换成磺酰胺，得到(B)，而(B)就任意地转换成醛(C)并转换成α,β-不饱和羰基化合物(D)。将该不饱和化合物用标准方法巯基化，得到式Ⅰ(E)化合物。
当然，Y可存在于(A)中、掩蔽于(A)中或在合成过程中的合适时间导入。合成的顺序、所用的试剂和方法可有变化，即可与上面的流程图不同。
例如，Y可通过可衍生基团导入，该可衍生基团可进行变换或取代。这些化合物是已知的或可用已知方法制得。例如，当R为OH、n为1时，可将羟基脯氨酸(A)转换成其同系的磺酰胺，然后在该步骤或随后的步骤中将羟基进行变换，得到(B)。可加入Y或将其改变。可以相信，本领域技术人员会使用保护基或本领域技术人员爱用的其他任何基团，只要该方法最终能提供本发明的化合物。根据上面的流程图所提供的指定，可用类似方法制得各种化合物。
应认识到，对于任何反应性官能团(如羧基、羟基等)，最好在形成磺酰胺的过程中使用保护基。这是惯例，是本领域技术人员周知的。例如，在上面的流程图中，用标准的脱烷基化步骤(Bhatt等，“Cleavage of Ethers”,Synthesis,1983,pp.249-281)由烷氧基或烷硫基产生相应的羟基或硫醇化合物。Y部分的制备
对于Y的变换，应明白，本领域技术人员可选择在制备Z之前、之后或与之同时进行Y的变换。应明白，式(Ⅰ)化合物中可有一个以上的Y和Z。
导入Y的较佳方法包括选择起始物质，该起始物质具有可变换或取代的、进入Y中的可衍生基团。这些化合物是已知的或可以已知方法制得。较佳的衍生基团包括羟基、烷氧基、氧代、氨基、巯基和其他许多本领域技术人员可直接认识到的基团。本领域技术人员会认识到，适当选择起始物质和反应是制备任何分子(包括本发明的化合物)所必需的。例如，当Y靠近成环氮原子时，制备Y的较佳起始物质包括内酰胺，其可衍生基团是氧代，靠近氮原子。
当Y是酮缩醇或酮缩硫醇(包括螺环酮缩醇)时，可用标准的保护基方法由同系的氧代化合物制得本发明的化合物。当然，羟基、氨基、亚氨基、烷氧基、氧代或其它许多基团可变换成羰基化合物。
制备本发明的螺环化合物的一种较佳方法是用本领域已知的“保护基”技术由羰基化合物(如酮缩硫醇或酮缩醇等)制得。酮缩醇、醛缩醇等可用本领域已知的方法由羰基化合物制得。这些羰基化合物可通过环状羟基亚烷基胺氧化成酮而制得，也可由内酰胺制得，它们提供了2-氨基螺环官能团。合成酮缩醇、Z或磺酰胺的次序可以重新排序，以使产率最优化和避免不必要的副反应。
下面说明一种较佳的制备Y为碳环或杂环的本发明化合物的方法，该方法不使用酮缩醇形成技术。在下面的流程图中，Y表示为碳环螺环，但可在螺环骨架中散置一个或多个杂原子。此处省略杂原子是为了简明起见和便于读者理解，而非是对权利要求书的限定。
Figure A9719754700161
                        流程图Ⅱ
R是任何可产生Y或Z的基团。L是离去基团。COB是可变换成Z的基团。当然，如前面所说明的，或者如本领域技术人员所明白的，可合成Y、Z、磺酰胺和其他任何基团。杂环母环系统的制备
对于制备和合成作为杂环的母环系统而言，应明白，本领域技术人员可选择在制备杂环之前、之后或与之同时制备Y。当然，在式(Ⅰ)化合物中可有一个以上的Y和Z。
为了举例说明，这些母环系统包括：
Figure A9719754700162
其中，X独立地选自NR5、S、SO、SO2或O。环状磺酰胺等也包括在本发明中。
对于X为NR5的化合物，下面说明变换R5的较佳方法。在下面的流程图中，L是任何可接受的离去基团，B是前面所述的保护基团，Boc是较佳的、本领域公知的保护基团的一个例子。本领域技术人员会认识到，选择保护基团是有机化学领域的技术人员的能力范围之内。因此，选择Boc不是必须的，但是较佳的。
Figure A9719754700171
                           流程图Ⅲ
对于杂环中含硫的化合物，下面说明形成环的较佳方法。对于制备和合成杂环而言，应明白，本领域技术人员可选择在制备杂环之前、之后或与之同时制备Y。
Figure A9719754700172
                           流程图Ⅳ
制备X为硫的本发明化合物的另一个可接受的策略包括下面的流程图。该方法包括形成磺酰胺，然后与二官能部分反应。较好的是，下面的流程图中所述的OH是伯羟基。闭环使用标准方法。分子的官能化和合成按前面所述的方法进行。
Figure A9719754700173
                          流程图Ⅳ
当X是硫时，可在环形成后进一步合成杂环。例如，用已知的方法氧化成环硫原子，可产生下面所述的相应的亚砜和砜。成环硫原子氧化后，本发明化合物的合成即可按前面所述的方法进行。
Figure A9719754700181
                          流程图Ⅴ
对于杂环中含氧的化合物，下面说明形成环的较佳方法。如下面所示，将二官能部分(例如，卤素羟基化合物)与氮丙啶反应。卤素部分起离去基团的作用，可以是任何合适的离去基团。形成环之后，本发明化合物的合成即可按前面所述的方法进行。
Figure A9719754700182
                          流程图ⅥZ部分的制备
当然，本领域技术人员会认识到，适于制备Y的一些方案可用于制备上述的Z。下面为读者提供其它较佳方法。在上面的流程图中，用标准的脱烷基方法可由烷氧基或烷硫基得到相应的羟基或巯基化合物(Bhatt等，“Cleavage ofEthers”,Synthesis,1983,pp.249-281)。
反应步骤的次序可作改变以提供所需产物的得率。本领域技术人员还应理解，适当地选择反应物、溶剂和温度是合成成功的重要因素。尽管确定最优条件等是惯例，但是应当理解，根据上述方案的指导，可以类似方式制得各种化合物。
用来制得本发明化合物的起始材料是已知的，或可用已知方法制得或从商业途径购得作为起始材料。
可以认识到，有机化学领域的技术人员无需进一步指导就能容易地实施有机化合物的标准操作；即，这样的操作是本领域技术人员完全能够实现的。这些操作包括(但不限于)：羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰化、(亲电性和亲核性)芳族取代、醚化、酯化和皂化等。这些变换的例子在标准教科书中有描述，例如March,Advanced Organic Chemistry(Wiley),Carey和Sunberg,AdvancedOrganic Chemistry(Vol.2)和其他标准教科书。
本领域技术人员应理解，某些反应最好是在分子中其它官能团被掩蔽或保护下进行，以避免不希望的副反应和/或提高反应得率。本领域技术人员常用保护基团来提高得率或避免不希望的反应。这些反应可在文献中找到，并且也是本领域技术人员熟知的。这些变换中有许多例子可以在例如T.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis中找到。当然，用有反应性侧链的氨基酸作为起始材料时最好进行保护，以防止不必要的副反应。
本发明的化合物可以有一个或多个手性中心。因此，可以选择性地从例如手性起始材料、催化剂或溶剂来制得光学异构体(包括非对映体和对映体)，或者可以一次性制得立体异构体或光学异构体(包括非对映体和对映体)(外消旋混合物)。由于本发明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体的混合物可用已知的方法(如手性盐、手性色谱法等)分离获得。
另外，应当理解，一种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体比其它具有更佳的性质。因此，在公开和要求保护本发明时，当公开一种外消旋混合物时，同时也明确地公开和要求保护基本上不含另一种的两种光学异构体(包括非对映体和对映体)或立体异构体。使用方法
机体中发现的金属蛋白酶(MP)部分通过裂解细胞外基质(包括细胞外蛋白质和糖蛋白)而起作用。这些蛋白质和糖蛋白在维持体内组织的体积、形状、结构和稳定性上起着重要作用。金属蛋白酶抑制剂在治疗至少部分由此类蛋白质的裂解所引起的疾病上是有用的。众所周知，MP与组织重建密切相关。作为这种活性的结果，它们被认为在很多疾病中有活性，这些疾病涉及：
·组织的损坏，包括退行性疾病，如关节炎、多发性硬化症等；体内组织的转移或迁移；
·组织的重建，包括纤维化疾病、瘢痕、良性增生等。
本发明的化合物治疗以这类蛋白酶活性过度或升高为特征的失调、疾病和/或有害的情况。例如，化合物可用来抑制蛋白酶，该蛋白酶
·损坏结构蛋白(即维持组织稳定性和结构的蛋白)；
·干扰细胞间/细胞内信息传递，包括涉及细胞因子上调的信息传递，和/或细胞因子加工和、或炎症、组织退化和其它疾病〔Mohler KM，等，Nature370(1994)218-220,Gearing AJH，等，Nature370(1994)555-557,McGeehan GM等，Nature370(1994)558-361〕，和/或
·促进受治疗者不希望有的变化过程，例如精子成熟、卵细胞受精等。
本文所用的“MP相关的失调”或“MP相关的疾病”是涉及疾病或失调的生物学现象中、导致疾病的生物学级联反应中、或作为一种疾病症状的MP活性过度或升高的疾病。MP的“涉及”包括：
·MP活性过度或升高，作为疾病或生物学现象的“原因”，无论活性的升高是由于遗传、感染、自身免疫、外伤、生物力学的原因、生活(如肥胖)或一些其它的原因；
·MP作为疾病或失调现象的一部分，即依据MP活性的升高或从临床的角度来看，疾病或失调是可测量的，过度或升高的MP水平表明有病。MP无须疾病或失调的“标志”；
MP活性过度或升高是导致疾病或与疾病或失调有关的生化或细胞级联反应的一部分。在这方面，MP活性的抑制阻断了级联反应，从而控制了疾病。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各种组织中表现出来的MP的分布对这些组织常常是特异性的。例如，关节组织损伤中涉及的金属蛋白酶的分布与见于其它组织中的金属蛋白酶的分布不同。因此，作为用于机体受累组织或区域的特异性MP的化合物来治疗某些疾病较为适宜，尽管对于活性或效能来说不是必须的。例如，对关节(例如软骨细胞)中的MP显示高度亲和力或抑制作用的化合物对于该处所见疾病的治疗比特异性较低的其它化合物为佳。
另外，某些抑制剂对某些组织比对其它组织生物利用度高，具有上面所述选择性的抑制剂的这种审慎选择提供了对失调、疾病或不良情况的特殊治疗。例如，本发明的化合物渗透到中枢神经系统的能力不同。因此可对化合物进行选择以产生通过MP介导而得到中枢神经系统外的特殊效应。
测定特定MP的MP抑制剂的特异性属于本领域技术人员的技术。在文献中可发现合适的检测条件。尤其是溶基质素和胶原酶的测定方法是已知的。例如美国专利No.4,743,587介绍了Cawston等，Anal Biochem(1979)99:340-345的方法。H.Weingarten等，Biochem Biophy Res Comm(1984)139:1184-1187描述了检测中合成底物的使用。当然，分析MP裂解结构蛋白的任何标准方法均可使用。本发明化合物抑制金属蛋白酶活性的能力当然可以文献中所见的方法或经改变的方法加以测试。可用分离的金属蛋白酶确定本发明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解组织的一定范围酶的粗提物。
作为本发明化合物抑制MP效应的结果，本发明化合物还可用于治疗因金属蛋白酶活性引起的疾病。
本发明化合物还可用于预防和紧急治疗。它们可以医学或药理学领域熟练技术人员满意的任何方法给药。熟练技术人员即刻明了的是，极好的给药途径取决于受治疗的疾病状态和所选的剂型。较佳的全身给药途径包括口服给药或非经口给药。
但是，熟练技术人员会容易地理解MP抑制剂直接给药于受累区域对很多疾病都是有利的。例如，将MP抑制剂直接给药于疾病区域或如下情况涉及的区域，如外科创伤(如血管成形术)受累区、瘢痕或烧伤(如局部到皮肤)受累区，可能是有益的。
骨骼的重建涉及MP，因此本发明化合物在防止假体松脱上有用。本领域众所周知，经历一段时间后，假体松脱，产生疼痛，可导致进一步骨损伤，因此需要更换。对组织假体更换的需求包括例如关节更换(如髋、膝和肩更换)、假牙，包括托牙、齿桥和依托于上颌骨和/或下颌骨的假牙。
MP在重建心血管系统(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形术的长期失败率(重新闭合/时间)高于预期值的原因之一是对可被机体识别为血管基底膜“损伤”产生应答反应，引起MP活性不合要求或升高。因此，在以下适应症中，MP活性的调节可提高任何其它治疗的长期成功率，或其本身可作为一种治疗，这些适应症是例如扩张性心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、斑块破裂、再灌注损伤、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形术再狭窄和主动脉瘤。
在皮肤保健上，皮肤的重建或“更新”涉及到MP。结果，MP的调节改善了皮肤状况的处理，包括(但不限于)皱纹修复、紫外线引起的皮肤损伤的调节、预防和修复。这样的处理包括在生理学表现明显前的预防性处理。例如，可将MP用作暴露前处理来预防紫外线损伤和/或暴露中或暴露后处理来预防或减小暴露后损伤。另外，与异常更新(包括金属蛋白酶活性)所致异常组织有关的皮肤失调和疾病(如大泡型表皮松解症、牛皮癣、硬皮病和特应性皮炎)涉及到MP。本发明化合物对于治疗皮肤“正常”损伤的结果(包括组织瘢痕或“收缩”，例如烧伤后所见)也是有用的。MP抑制剂在涉及皮肤预防瘢痕的外科手术和在促进正常组织生长(包括诸如肢体复置术和难治性手术，无论用激光或切开)中也是有用的。
而且，MP与涉及诸如骨等其它组织不规则重建的疾病(例如耳硬化症和/或骨质疏松症)，或与特殊器官如肝硬变和肺纤维化疾病有关。同样，在诸如多发性硬化症的疾病中，MP可能与血脑屏障和/或神经组织的髓鞘的不规则建造有关。因此，调节MP活性可用作治疗、预防和控制这些疾病的策略。
MP还被认为与很多感染有关，包括巨细胞病毒、〔CMV〕视网膜炎、HIV引起的综合征AIDS。
MP还可能与过量血管形成有关，其中周围组织必须破坏使新血管生成，例如血管纤维瘤和血管瘤。
由于MP破坏细胞外基质，因此考虑到这些酶的抑制剂可用作计划生育剂，例如阻止排卵、阻止精子渗入或通过卵子的细胞外环境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它们还被考虑用于预防或终止早产和分娩。
由于MP与炎症反应和细胞因子的产生有关，因此化合物还用作抗炎剂，用于炎症流行的疾病，包括炎症性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有关的肺部疾病、类风湿性关节炎、痛风和Reiter′s综合征。
当自身免疫症引起疾病时，免疫反应常触发MP和细胞因子活性。在治疗这些自身免疫性疾病中，MP的调节是有用的治疗方针。因此，MP抑制剂可用于治疗包括红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有时，自身免疫治疗的副作用导致MP介导的其它病症的恶化，此时MP抑制剂治疗也是有效的，例如，自身免疫治疗引起的纤维变性。
另外，其它纤维化疾病也有可能使用这类治疗，这些疾病包括肺部疾病，支气管炎、肺气肿、胆囊纤维化和急性呼吸窘迫综合征(特别是急性期反应)。
当外源性药剂引起不希望有的组织裂解中涉及MP时，可用MP抑制剂治疗。例如，它们作为响尾蛇咬伤解毒药、作为抗血管形成剂(anti-vessicant)，在治疗变态反应性炎症、败血症和休克上是有效的。而且，它们作为抗寄生虫药(如疟疾)和抗炎剂也是有效的。例如，人们认为它们可用于治疗或预防病毒感染，包括会引起疱疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、脑膜炎、肝炎HIV感染和AIDS。
同样认为MP抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、肌营养障碍、糖尿病引起的并发症(特别是涉及丧失组织活力的并发症)、凝血、移植物/宿主疾病、白血病、恶病质、厌食、蛋白尿，或许还调节头发生长。
对于某些疾病、病症或失调而言，MP抑制被认为是有关极好的治疗方法。这些疾病、病症或失调包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)、眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)和齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)。
对于(但不限于)关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)的治疗较佳的化合物是对金属蛋白酶和裂解素(disintegrin)金属蛋白酶有选择性的化合物。
对于(但不限于)癌症(特别是预防或阻止肿瘤生长和转移)的治疗较佳的化合物是优先抑制明胶酶或Ⅳ型胶原酶的化合物。
对于(但不限于)眼科疾病(特别是角膜溃疡、角膜愈合不良、黄斑变性和翼状胬肉)治疗较佳的化合物是广泛抑制金属蛋白酶的化合物。这些化合物以局部给药为佳，更佳是以滴剂或凝胶的形式给药。
对于(但不限于)齿龈疾病(特别是牙周疾病和齿龈炎)的治疗较佳的化合物是优先抑制胶原酶的化合物。组合物
本发明的组合物含：
(a)安全有效量的式(Ⅰ)化合物；和
(b)药学上可接受的载体。
如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量即多余的金属蛋白酶活性所介导的。它们包括肿瘤转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜炎、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该多余的活性有关的疾病。
本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些疾病的药物组合物。使用标准的药物制剂技术，如Remingtong’s Pharmaceutical Sciences最新版(宾夕法尼亚州Easton市Mack Publishing Company出版)中公开的那些。
式(Ⅰ)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制哺乳类受治疗者的金属蛋白酶的活性部位而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或变态反应等)的量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显而易见，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的具体剂型、使用的载体、所含的式(Ⅰ)化合物的溶解性和组合物所需的剂量方案等因素而变化。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于哺乳动物的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物掺和、且彼此之间能掺和，其掺和方式在通常使用的情况下基本上没有降低组合物药效的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用于受治疗的动物，特别是哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的物质有例如糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、与血相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。
尤其是用于全身给药的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外给药的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外给药的组合物中，药学上可接受的载体最好占组合物总重量的至少约90％。
本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含式(Ⅰ)化合物的适合于根据良好的医疗实践而以单次剂量施用于接受治疗的动物(较佳为哺乳类受治疗者)的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000mg、更好的约为10-500mg、还要好的约为10-300mg的式(Ⅰ)化合物。
本发明组合物可以是适合于(例如)口服、直肠给药、局部给药、经鼻、经眼或胃肠外给药的任何形式。根据所需的具体给药途径，可使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、表面活性剂、助水溶物和包囊物质。视需要，可包括基本不影响式(Ⅰ)化合物的抑制活性的药学活性物质。与式(Ⅰ)化合物一起使用的载体的量是足以提供施用每单位剂量的式(Ⅰ)化合物所需的实际量。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物在下述文献中加以描述，它们均在此处引作参考：Modern Pharmaceutics，第9和10章(Banker和Rhodes编，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。
除了主题化合物，本发明的组合物还包含药学上可接受的载体。此处使用的术语“药学上可接受的载体”是指适合施用于哺乳动物的一种或几种相容的固体或液体填充剂、稀释剂或包囊物质。此处所用的术语“相容的”是指组合物的组分能与主题化合物掺和、且彼此之间能掺和，其掺和方式在通常使用的情况下基本上没有降低组合物药效的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使其适合施用于受治疗的动物，特别是哺乳动物。
可作为药学上可接受的载体或其组分的物质有例如糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可豆油；多醇类、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如吐温；湿润剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲液。
与主题化合物合用的药学上可接受的载体基本上根据化合物的给药方式加以选择。
如果主题化合物是注射使用的，较佳的药学上可接受的载体是无菌生理盐水、与血相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。
可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体型。这些口服型包含安全有效量的，通常至少约5％、最好约为25-50％的式(Ⅰ)化合物。片剂可以是压制片、研制片、肠溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多层压制片。片剂可含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、从非泡腾的颗粒剂恢复成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂恢复成的泡腾制剂。液体口服制剂可含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适合于制备口服给药的单位剂量形式的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂典型地包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂(如二氧化硅)可用来改善粉状混合物的流动性能。为了外观好，可加入着色剂，如FD&C染料。甜味剂和调味剂(如天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷醇、薄荷和果味剂)对于咀嚼片剂是有用的助剂。胶囊典型地包含一种或几种上述固体稀释剂。载体组分的选择根据第二位的考虑，如口味、费用和货架稳定性，它们对于本发明的目的不是关键的，并且可被本领域技术人员容易地进行制备。
口服组合物还包括液体溶液、乳剂悬浮液等。适合于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液状蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液来说，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷酯和吐温80；典型的防腐剂包括羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含一种或几种上述甜味剂、调味剂和着色剂。
还可用常规的方法，以pH或时间依赖性包衣剂对这些组合物进行包衣。从而使主题化合物在胃肠道内邻近所需局部给药的部位释放，或在不同的时间释放以延长所需的作用。这样的剂型典型地包含(但不限于)一种或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣剂、蜡和虫胶。
本发明的组合物可任意地包含其它活性药物。
对于主题化合物全身给药有用的其它组合物包括舌下片、颊和鼻用剂型。这些组合物典型地包含一种或几种可溶性填充物质，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上述助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧剂和调味剂也可包含于其中。
本发明组合物还可给治疗对象外用，即，将组合物直接放在或涂在治疗对象的表皮或上皮组织上，或通过贴剂经皮给药。此类组合物包括例如洗剂、霜剂、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量(通常至少约为0.1％，最好约为1-5％)的式(Ⅰ)化合物。合适于外用的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或在水中浸渍而除去。载体一般是有机质的并可将式(Ⅰ)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的润滑剂、乳化剂、增稠剂和溶剂等。给药方法：
本发明还提供了治疗或防止与动物(尤其是哺乳动物)体内过量即多余的金属蛋白酶活性相关的疾病，方法是给予所述患者安全有效量的式(Ⅰ)化合物。本文所用的术语“与过量即多余的金属蛋白酶活性相关的疾病”是任何以蛋白质降解为特征的疾病。本发明的方法适于治疗诸如骨关节炎、牙周炎、角膜溃疡、肿瘤发作、和类风湿性关节炎等疾病。
本发明的式(Ⅰ)化合物和组合物能局部给药或全身给药。全身给药包括将式(Ⅰ)化合物引入体内组织的任何方法，例如关节间(尤其在治疗类风湿性关节炎中)、鞘内、硬膜外、肌内、表皮内、静脉内、腹腔内、皮下、舌下、直肠和口服给药。本发明的式(Ⅰ)化合物最好进行口服给药。
抑制剂给药的具体剂量、治疗时间与是局部治疗还是全身治疗之间是相互依赖的。剂量和治疗方案还取决于以下这些因素，例如使用的具体的式(Ⅰ)化合物、治疗的适应征、式(Ⅰ)化合物在抑制金属蛋白酶部位达到最低抑制浓度的能力、对象的个人属性(如体重)、对治疗方案的顺应性、治疗存在的任何副作用及其严重程度。
通常，对于成年人(体重约为70公斤)，对于全身给药，每天应给予约5-3000毫克的式(Ⅰ)化合物，较佳的为5-1000毫克，更佳的为10-100毫克。应当理解，这些剂量只是作为例子，而每天给药可以根据上述因素的不同来调节。
用来治疗类风湿性关节炎的较佳的给药方法是口服或经关节间注射的肠胃外给药。从现有技术中已知的和实践来看，用于肠胃外给药的所有制剂必须无菌。对于哺乳动物，尤其是人类(假定体重约为70公斤)，个体剂量宜在约10-1000毫克之间。
全身给药的较佳方法是口服。个体剂量宜在约10-1000毫克之间，最好在10-300毫克之间。
可用局部给药来全身输递式(Ⅰ)化合物，或用来局部治疗对象。局部给药的式(Ⅰ)化合物的量取决于以下这些因素，例如皮肤敏感程度、待治疗组织的类型和部位、待给药的组合物和载体(如果有的话)、待给药的特定式(Ⅰ)化合物、待治疗的特定疾病以及所需全身(与局部不同)效应的程度。
通过使用靶向配体，本发明的抑制剂可以靶向金属蛋白酶积累的特定部位。例如，使抑制剂与抗体或其片段(抗体或其片段对肿瘤标记物有免疫反应性，这是制备免疫毒素中通常知道的)结合，从而可将抑制剂集中到肿瘤中所含的金属蛋白酶处。靶向配体也可以是存在于肿瘤中适于作为受体的配体。可以使用能与目标组织的标记物发生特异性反应的任何靶向配体。将本发明的化合物结合到靶向配体上的方法是众所周知的，其与下述的与载体的结合类似。结合物可以如上所述那样进行配制和给药。
对于局部性疾病，宜使用局部给药。例如，为了治疗溃疡的角膜，可以用诸如滴眼剂或气雾剂之类的制剂来直接用于受侵袭的眼睛。对于角膜的治疗，本发明的化合物也可配制成凝胶剂、滴剂或软膏剂，或可掺入胶原或亲水的聚合物眼罩中。该材料也可作为接触透镜或储液器或结膜下制剂掺入。对于治疗皮炎，化合物可以凝胶剂、糊剂、油膏剂或软膏剂形式局部和表面给药。治疗模式反映了疾病的病征，对于任何选定的途径，本领域中均有合适的制剂形式。
当然，在前述所有内容中，本发明的化合物均可单独给药，或以混合物形式给药，组合物还包括适用于适应征的其它药物或赋形剂。
本发明中的一些化合物还能抑制细菌的金属蛋白酶，尽管通常其水平要低于对哺乳动物金属蛋白酶表现出的水平。一些细菌金属蛋白酶看似与抑制剂的立体化学特征没有很大关系，但是却发现非对映体在灭活哺乳动物蛋白酶能力上有显著区别。因此，这种作用模式可用于对哺乳动物酶和细菌性酶进行区分。抗体的制备和应用：
本发明的化合物也可用于免疫接种，以获得对本发明化合物有免疫专一性的抗血清。由于本发明的化合物相当小，因此它们能有利地结合到抗原中性载体(如常用的匙孔血蓝蛋白(KLH)或血清白蛋白载体)上。对于具有羧基官能团的那些本发明化合物，可用本领域中已知的方法来与载体结合。例如，可将羧基残基还原成醛，通过与蛋白质为基的载体中的侧链氨基反应来结合到载体上，然后任选地还原形成的亚氨键。也可用缩合剂(如二环己基碳化二亚胺或其它碳化二亚胺脱水剂)使羧基残基与侧链氨基反应。
也可用接头化合物来实现结合：均双官能(homobifunctional)和杂双官能接头均购自夏威夷州Rochford市Pierce chemical公司。然后将所得免疫原性配合物注射入合适的哺乳动物对象(如小鼠、兔等)中。合适的方法包括，根据促进血清中抗体产生的方案，在佐剂存在下重复注射入免疫原。用本发明的化合物作为抗原，很容易用该领域中标准的免疫测定方法来测定免疫血清的滴度。
所得抗血清可以直接使用，或者通过收获外周血淋巴细胞、免疫接种动物的脾，使生产抗体的细胞无限化增殖，然后用标准的免疫测定方法来鉴定合适的抗体生产者，就可以获得单克隆抗体。
然后，多克隆或单克隆的制备可用于涉及本发明化合物的监测性治疗或预防方案。可用本发明的抗体制剂使用标准免疫测定方法来测试合适样品(如从血液、血清、尿或唾液中获得的样品)，以确定在治疗期不同时间时是否存在给予的抑制剂。
本发明化合物也可用标准的偶合方法与标记物(如闪烁扫描标记物，如锝99或Ⅰ-131)结合。给予患者标记过的化合物，以确定过量的一种或多种金属蛋白酶在体内的部位。这样，就能利用抑制剂选择性地结合金属蛋白酶的能力对这些酶分布进行原位作图。该技术还可用于组织学过程中，标记过的本发明化合物可用于竞争性免疫测定。
下列非限制性实施例描述了本发明的化合物、组合物及其应用。
                            实施例
用1H-和13C-NMR、元素分析、质谱和/或IR光谱(具体视需要)分析化合物。
通常使用惰性溶剂，最好是干燥形式的。例如，将四氢呋喃(THF)在钠和二苯酮中蒸馏，将二异丙胺在氢化钙中蒸馏，其他所有溶剂是合适等级的市售品。色谱是用硅胶(70-230目，Aldrich公司产品；或230-400目，Merck公司产品，具体视需要)进行的。薄层色谱分析(TLC)是用硅胶玻璃板(200-300目，Baker公司产品)进行，借助UV或用5％磷钼酸的乙醇溶液显色后肉眼观察。
                       实施例12(R)-硫甲基-4-(S)-硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷的合成
Figure A9719754700301
1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-顺-4-羟基-D-脯氨酸(1a)：将顺-4-羟基-D-脯氨酸(9.0g,68.6mmol)溶解在100mL的水与1,4-二噁烷(1∶1)混合液中，然后加入三乙胺(19.1mL,137.3mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(15.6g,75.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.86g,6.86mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。用碳酸氢钠洗涤该反应混合液并用乙醚抽提一次。用1N盐酸将水层酸化，直至达到pH～2，然后用乙酸乙酯抽提该溶液3次。用氯化铵洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗酸。Cl+MS:m/z(相对强度)302.0(M++H,100)。1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-顺-4-羟基-D-脯氨醇(1b)：室温下，将(1a)的酸(0.60g,1.99mmol)溶解在10mL无水THF中，然后徐徐加入1.0M甲硼烷-四氢呋喃配合物(3.98mL,3.98mmol)。搅拌30分钟后，再加入1mL的甲硼烷-THF配合物并将该溶液再搅拌1.5小时。缓慢加水使反应中止并用1N盐酸将溶液酸化至pH=2。将所得溶液用乙酸乙酯抽提3次。将合并的有机层用氯化铵洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。Cl+MS:m/z(相对强度)289.0(M++H,100)。2(R)-乙酰基硫甲基-4-(S)-乙酰基硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(1c)：在烧瓶1中，将三苯膦(1.09g,4.18mmol)溶解在-10℃的无水四氢呋喃25mL中并搅拌。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.658mL,4.18mmol)，将所得溶液搅拌30分钟。在烧瓶2中，将(1b)的醇(0.300g,1.04mmol)和硫代乙酸(0.373mL,5.22mmol)溶解在7mL无水THF中。将烧瓶2的内容物导入烧瓶1中。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。用碳酸氢钠处理该反应液，直至达到pH～9，然后用乙酸乙酯抽提该溶液3次。将有机层用1N HCl、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗固体，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(4.5/1/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到所需产物。Cl+MS:m/z(相对强度)403.0(M++H,100)。2(R)-硫甲基-4-(S)-硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(1d)：将(1c)化合物(0.085g,0.211mmol)溶解在10mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液8分钟并将该溶液再搅拌15分钟。将该溶液蒸干，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲酸(70/5/6/0.1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到油状最终产物。Cl+MS:m/z(相对强度)320.0(M++H,100)。
                           实施例2(2R)-2-硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷的合成
Figure A9719754700311
1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-D-脯氨酸(2a)：将D-脯氨酸(15g,130.3mmol)溶解在水(150mL)与1,4-二噁烷(150mL)的1∶1混合液中，然后加入三乙胺(40mL,287mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯(29.0g,140.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.5g,13.0mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。然后用1N盐酸处理该反应混合液，直至该溶液呈酸性(pH=2)。用乙酸乙酯抽提所得溶液3次。用氯化铵洗涤乙酸乙酯层并干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)(M++H286,100)。1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-D-脯氨醇(2b)：室温下，将(2a)的酸(5.0g,17.5mmol)溶解在100mL无水THF中，然后徐徐加入1.0M甲硼烷-四氢呋喃配合物(26.5mL,26.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时。缓慢加水使反应中止并用1N盐酸将溶液酸化至pH=2。将所得溶液用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用氯化铵洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。Cl+MS:m/z(相对强度)(M++H272,100)。2R-2--乙酰基硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(2c)：在烧瓶1中，将三苯膦(0.782g,2.98mmol)溶解在-10℃的无水四氢呋喃20mL中并搅拌。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.470mL,2.98mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。在烧瓶2中，将(2b)的醇(0.404g,1.49mmol)和硫代乙酸(0.266mL,3.73mmol)溶解在10mL无水THF中。将烧瓶2的内容物导入烧瓶1中。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。用碳酸氢钠处理该反应液，直至达到pH～9，然后用乙酸乙酯抽提该溶液3次。将有机层用1N CHl、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗固体，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1.5/500)作为洗脱液，通过硅胶色谱法将该固体纯化，得到所需产物。Cl+MS:m/z(相对强度)(M++H392.9,100)。2-硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(2d)：将(2c)化合物(0.110g,0.334mmol)溶解在15mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液8分钟并将该溶液再搅拌15分钟。将该溶液蒸干，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(5/1/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到最终产物。Cl+MS:m/z(相对强度)(M++H288.0,100)。
                 实施例3(2R,4S)-4-硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕脯氨酸甲酯的合成
Figure A9719754700331
1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-顺-羟基-D-脯氨酸甲酯(3a)：将1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-顺-羟基-D-脯氨酸(5g,16.6mmol)溶解在150mL乙醚和20mL 1,4-二噁烷中并用0.7M重氮甲烷溶液进行处理。一旦颜色仍保持黄色即停止添加。将溶液再搅拌1小时。用300mL乙酸乙酯稀释该反应混合物并用碳酸氢钠和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥。Cl+MS:m/z(相对强度)316(M++H,100)。(2R,4S)-4-乙酰基硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕-D-脯氨酸甲酯(3b)：在烧瓶1中，将三苯膦(5.16g,19.68mmol)溶解在-10℃的无水四氢呋喃150mL中并搅拌。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(3.1mL,19.68mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。在烧瓶2中，将(3a)的醇(3.1g,9.84mmol)和硫代乙酸(1.76mL,24.60mmol)溶解在30mL无水THF中。将烧瓶2的内容物导入烧瓶1中。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。用碳酸氢钠处理该反应混合物并用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用1N HCl、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗固体，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/30)通过硅胶色谱法对此进行纯化。Cl+MS:m/z(相对强度)374(M++H,100)。(2R,4S)-4-硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕脯氨酸甲酯(3c)：将(3b)化合物(0.120g,0.321mmol)溶解在mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液8分钟并将该溶液再搅拌15分钟。将该溶液蒸干，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(4/1/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到纯的产物。Cl+MS:m/z(相对强度)331.9(M++H,100)。
                 实施例42(R,S)-硫甲基-1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕-2-哌啶酸(4a)：将2-哌啶酸(0.331g,2.56mmol)溶解在16mL的水与1,4-二噁烷的(1∶1)混合液中，然后加入三乙胺(0.78mL,5.64mmol)、4-正丁氧基苯磺酰氯(0.67g,2.69mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.031g,0.25mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。用1N盐酸将该反应混合液酸化并用乙酸乙酯抽提3次。将合并的有机抽提物用氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)342(M++H,100)。2-羟甲基-1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕哌啶(4b)：室温下，将(4a)的酸(0.650g,1.90mmol)溶解在15mL无水THF中，然后徐徐加入1.0M甲硼烷-四氢呋喃配合物(3.8mL,3.81mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后缓慢加水使反应中止。用1N盐酸将溶液酸化至pH=2并用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用氯化铵洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。Cl+MS:m/z(相对强度)328.1(M++H,100)。2-乙酰基硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(4c)：在烧瓶1中，将三苯膦(0.528g,2.01mmol)溶解在-10℃的无水四氢呋喃20mL中并搅拌。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.317mL,2.01mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。在烧瓶2中，将(4b)的醇(0.325g,1.00mmol)和硫代乙酸(0.179mL,2.51mmol)溶解在10mL无水THF中。将烧瓶2的内容物导入烧瓶1中。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。用碳酸氢钠处理该反应液，然后用乙酸乙酯抽提该溶液3次。将有机层用1N HCl、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗固体，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(7/1/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化。Cl+MS:m/z(相对强度)386.0(M++H,100)。2(R,S)-硫甲基-1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕哌啶(4d)：将(4c)化合物(0.105g,0.272mmol)溶解在10mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液8分钟并将该溶液再搅拌15分钟。将该溶液蒸干，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/1/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到纯的产物0.070g(75.0％)。Cl+MS:m/z(相对强度)344(M++H,100)。
                  实施例52(R,S)-硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成
Figure A9719754700351
1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶-2(R,S)-甲酸甲酯(5a)：将2-哌啶酸甲酯盐酸盐(10.0g,55.6mmol)、三乙胺(14.1g,19.4mL,139.2mmol,2.5equiv)、1,4-二噁烷(75mL)和水(75mL)在室温搅拌，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(13.8g,66.8mmol,1.2equiv)。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将该溶液倾入水中并用二氯甲烷抽提。将合并的有机抽提物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩成油状物。用7/3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法将该油状物纯化。得到无色油状产物，静置后即固化。2(R,S)-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶甲醇(5b)：室温下，将(5a)的磺酰胺(4.0g,12.7mmol)溶解在THF(50mL)中并搅拌，然后加入在THF中的二异丁基氢化铝(25.5mL,25.5mmol,2equiv)。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后加水使反应中止。用二氯甲烷抽提溶液(3次，l00mL)。将合并的有机抽提物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩成油状物。用1/1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法将该油状物纯化。得到透明的无色油状产物。2(R,S)-乙酰基硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(5c)：将(5b)的醇(2.90g,10.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入到三苯膦(3.19g,12.2mmol,1.2equiv)和偶氮二甲酸二乙酯(1.94g,11.1mmol,1.1equiv)在-78℃的二氯甲烷(20mL)中的溶液。将该溶液在-78℃搅拌，然后加入硫代乙酸(1.55g,20.3mmol,2.0equiv)。将所得溶液温热至室温，然后搅拌2小时。将反应混合物浓缩成油状物，然后加入硅胶(20g)。用7/3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法将所得粉末纯化，得到所需的无色透明油状的硫代乙酸酯。MS(Cl+,NH3):m/z(相对强度)344(M++H)。2(R,S)-硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(5d)：将(5c)的硫代乙酸酯(0.295g,0.86mmol)溶解在20mL甲醇中并在室温将该溶液在氦气氛中搅拌。然后在室温往该溶液中吹入氨气20分钟，接着用氦气吹扫该溶液。减压下除去溶剂，得到无色由状物。用7/3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法将该油状物纯化。得到无色油状产物。MS(电子喷射)302(M++H)。
                实施例62(R)-硫甲基-4-(S)-硫基-1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷的合成
Figure A9719754700371
1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕-顺-4-羟基-D-脯氨酸(6a)：将顺-4-羟基-D-脯氨酸(0.308g,2.67mmol)溶解在16mL的水与1,4-二噁烷的1∶1混合液中，然后加入三乙胺(0.819mL,5.89mmol)、4-正丁氧基苯磺酰氯(0.700g,2.81mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.033g,0.268mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将该反应混合液用碳酸氢钠洗涤并用乙醚抽提1次。水层用1N HCl酸化至pH=2，并用乙酸乙酯抽提3次。将乙酸乙酯层用氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)361(M++H,40)。1-〔(4-正丁氧基苯基)磺酰基〕-顺-4-羟基-D-脯氨醇(6b)：室温下，将(6a)的磺酰胺(0.750g,2.18mmol)溶解在10mL无水THF中，然后徐徐加入1.0M甲硼烷-四氢呋喃配合物(4.4mL,4.37mmol)。将溶液在室温搅拌1.5小时。然后缓慢加水使反应中止，用1N盐酸将溶液酸化至pH=2并用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用氯化铵洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗产物。Cl+MS:m/z(相对强度)347.1(M++H,40)。2(R)-乙酰基硫甲基-4-(S)-乙酰基硫基-1-〔(4-丁氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(6c)：在烧瓶1中，将三苯膦(1.35g,5.14mmol)溶解在-l0℃的无水四氢呋喃25mL中并搅拌。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.809mL,5.14mmol)并将所得溶液搅拌30分钟。在烧瓶2中，将(6b)的醇(0.423g,1.28mmol)和硫代乙酸(0.459mL,6.43mmol)溶解在10mL无水THF中。将烧瓶2的内容物导入烧瓶1中。将所得溶液在0℃搅拌4小时，然后在室温搅拌过夜。用碳酸氢钠洗涤该反应混合物，然后用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用1NHCl、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发，得到粗固体，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(8/1/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化。Cl+MS:m/z(相对强度)446(M++H,100)。2(R)-硫甲基-4-(S)-硫基-1-〔(4-丁氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(6d)：将(6c)化合物(0.150g,0.337mmol)溶解在10mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液8分钟并将该溶液搅拌15分钟。将该溶液蒸干，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲酸(10/1/1/0.1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到纯的白色固体产物。Cl+MS:m/z(相对强度)362(M++H,100)。
                     实施例73(R)-硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷的合成
Figure A9719754700381
(3S)-3-羟基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(7a)：将3(S)-羟基-D-脯氨酸(1.0g,11.5mmol)和三乙胺(2.32g,22.9mmol,2.0equiv)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液在室温搅拌，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(2.61g,12.6mmol,1.10equiv)。将所得溶液在室温搅拌3小时，然后用1N盐酸将该溶液酸化至pH-1。将该溶液倾入水中并用二氯甲烷抽提。将有机抽提物干燥(Na2SO4)并浓缩成油状物。用1/1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法将该油状物纯化，得到所需的无色油状产物2.62g(81％)。(3R)-3-乙酰基硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(7b)：将(7a)的醇(1.30g,5.05mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，然后加入到三苯膦(1.59g,6.06mmol,1.2equiv)和偶氮二甲酸二乙酯(0.97g,5.56mmol,1.1equiv)在0℃的二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌，然后加入硫代乙酸(0.77mL,10.1mmol,2.0equiv)。将所得溶液温热至室温，然后搅拌2小时。将该反应混合物浓缩成油状物，然后加入硅胶(20g)。用7/3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法将所得粉末纯化，得到所需的无色透明油状的硫代乙酸酯1.18g(74％)。(3R)-3-硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(7c)：将(7b)的硫代乙酸酯(0.46g,1.46mmol)溶解在甲醇(30mL)和THF(10mL)中并在室温将该溶液在氦气氛中搅拌。然后在室温往该溶液中吹入氨气20分钟，接着用氦气吹扫该溶液。减压下除去溶剂，得到无色油状物。用8/2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法将该油状物纯化。得到无色油状产物。MS(电子喷射)274(M++H)。
                 实施例83(S)-硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷的合成
Figure A9719754700391
(1R,3S)5-酮基-1-(1-苯乙基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(8a)：将衣康酸(16.1g,124mmol)、(R)-α-甲基苄胺(15.0g,124mmol)和二甲苯(150mL)加热回流6小时。用迪安-斯达克榻分水器从反应混合物中除去水。将反应混合物冷却至室温，然后减压下除去二甲苯。将白色固体产物溶解在甲醇(350mL)中，加入催化量的硫酸(0.7g)。将所得溶液加热回流18小时。除去溶剂，通过色谱法(用65/35己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)将所得产物纯化，得到非对映异构体混合物。将Rf值低的异构体用于下面的反应。(1R,3S)-5-酮基-1-(1-苯乙基)-3-羟甲基吡咯烷(8b)：将(8a)的酯(2.27g,9.18mmol)溶解在THF(50mL)中并在室温搅拌，然后徐徐加入氢化铝锂(0.7g,18.3mmol,2.0equiv)。添加完毕后，在回流条件下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，徐徐加入乙酸乙酯(～5mL)。小心加入水(0.7mL)、15％氢氧化钠(0.7mL)和水(3mL)，使反应中止。将溶液在室温搅拌10分钟，然后过滤。除去溶剂，得到所需的无色油状产物，该产物无需进一步纯化。(3S)3-羟甲基吡咯烷(8c)：将(8b)的胺(1.85g,9.01mmol)、钯碳(10％)(185mg)在甲醇(25mL)中于氢气氛(50磅/英寸2)中放置72小时。借助甲醇(50mL)，将所得产物用硅藻土进行过滤，然后将所得溶液浓缩，得到所需的淡黄色的油状胺。未进行进一步的纯化。(3S)3-羟甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(8d)：将(3S)3-羟甲基吡咯烷(0.9g,8.90mmol)、三乙胺(1.80g,17.8mmol,2.0equiv)在1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中进行室温搅拌，然后加入4-甲氧基苯磺酰氯(2.02g,9.8mmol,1.10equiv)。将所得溶液在室温搅拌3小时，然后用1N盐酸将该溶液酸化至pH-1。将该溶液倾入水中并用二氯甲烷抽提。将有机抽提物干燥(Na2SO4)并浓缩成油状物。用1/1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法将该油状物纯化，得到所需的无色油状产物。(3S)-3-乙酰基硫基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(8e)：在室温，将(8d)的醇(0.8g,2.95mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入到三苯膦(0.93g,3.54mmol,1.2equiv)和偶氮二甲酸二乙酯(0.57g,3.24mmol, 1.1equiv)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌15分钟，然后加入硫代乙酸(0.45mL,5.90mmol,2.0equiv)。将所得溶液在室温搅拌2小时。将该反应混合物浓缩成油状物，然后加入硅胶(20g)。用8/2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过硅胶色谱法将所得粉末纯化，得到所需的无色透明油状的硫代乙酸酯。(3S)-3-硫甲基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕吡咯烷(8f)：将(8e)的硫代乙酸酯(0.45g,1.37mmol)溶解在甲醇(30mL)中并在室温将该溶液在氦气氛中搅拌。然后在室温往该溶液中吹入氨气20分钟，接着用氦气吹扫该溶液。减压下除去溶剂，得到无色油状物。用8/2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法将该油状物纯化。得到无色油状产物。MS(电子喷射)288(M++H)。
                    实施例92-〔1-巯基-1-(2-噻唑基)甲基〕-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成
Figure A9719754700411
2-(R,S)-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶甲醛(9a)：在室温，将2(R,S)-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶甲醇(16.5g,57.9mmol)溶解在400mL二氯甲烷中，然后加入PDC(32.67g,86.8mmol,15equiv)。将反应混合物在室温搅拌过夜。早晨，再加入0.5当量的PDC，将反应混合物再搅拌4小时。将反应混合物用乙醚稀释并使其通过硅胶短柱(用二氯甲烷作为洗脱液)进行除色，得到纯的产物。Cl+MS:m/z(相对强度)284.0(M++H,100)。2-〔1-羟基-1-(2-噻唑基)甲基〕-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(9b)：将噻唑(0.756mL,8.13mmol)溶解在150mL的THF中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。徐徐加入正丁基锂(5.0mL,8.3mmol)并将该溶液搅拌30分钟。接着，将(9a)的醛(2.0g,7.07mmol)溶解在15mL的THF中，并导入在-78℃的上述溶液中。将所得溶液在-78℃搅拌1小时并在室温搅拌2小时。用1N盐酸中止反应并用乙酸乙酯抽提3次，将有机层用饱和氯化钠洗涤并用硫酸镁干燥，蒸干。乙酸乙酯/己烷(1/1.5)进行硅胶色谱纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)397.0(M++H,100)。2-〔1-硫代乙酰基-1-(2-噻唑基)甲基〕-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(9c)：在烧瓶1中，将共沸干燥过的(9b)的醇(0.270g,0.73mmol)溶解在20mL的无水二氯甲烷中，然后加入2,6-二甲基吡啶(0.126mL,1.08mmol)并在干冰/丙酮浴中将反应混合物冷却至-78℃。接着，加入三氟甲磺酸酐(0.135mL,0.80mmol)并将混合物在-78℃搅拌45分钟。在另一个烧瓶(烧瓶2)中，将硫代乙酸(0.174mL,2.44mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.28mL,2.44mmol)溶解在10mL无水二氯甲烷中。将烧瓶2的内容物导入烧瓶1中。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠和水中止反应，然后将反应混合物用乙酸乙酯抽提3次并用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。用己烷/乙酸乙酯(3/1)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。2-〔1-巯基-1-(2-噻唑基)甲基〕-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(9d)：将(9c)化合物(0.100g,0.234mmol)溶解在8mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液8分钟并将该溶液再搅拌15分钟。将该溶液蒸干，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯(3/1)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到纯的产物。
                 实施例102-〔1-巯基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基〕乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成
Figure A9719754700431
2-乙烯基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(10a)：将三苯膦甲基碘(22.5g,55.6mmol)悬浮在400mL的THF中并在冰浴中冷却至0℃，加入叔丁醇钾(8.33g,74.2mmol)并将反应混合物搅拌1小时。由此制得黄色固体在黄色溶液中的悬浮液。将(9a)的醛(10.5g,37.1mmol)溶解在40mL的THF中，然后加入到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌4小时。用1N盐酸和水中止反应。将该反应混合物用乙酸乙酯抽提3次，将有机层用饱和碳酸氢钠和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到产物。用己烷/乙酸乙酯(3/1)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)331.9(M++H,100)。2-氢丙环基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(10b)：将(10a)的烯烃(4.5g,16.0mmol)溶解在200mL的二氯甲烷中，然后加入MCPBA(50-75％纯)(17g,64mmol)。将反应混合物在室温搅拌26小时。用亚硫酸钠(10.1g,64.0mmol)水溶液中止反应并用饱和碳酸氢钠稀释。用乙酸乙酯抽提反应混合物3次，将有机层用1N盐酸、碳酸氢钠和氯化铵洗涤，用氯化镁干燥，蒸干。用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(11/3/3)进行硅胶色谱法纯化，得到二个不同的非对映异构体，为单一的纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)298(M++H,100)。2-〔1-羟基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基〕乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(10c)：将(10b)强极性的环氧化物(0.270g,0.908mmol)溶解在10mL的二氯甲烷中并冷却至0℃，然后加入高氯酸锂(0.363mL,1.81mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇(0.480g,3.63mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，温度从0℃回升至室温。用1N盐酸中止反应并用乙酸乙酯抽提3次。将有机层用氯化铵洗涤并用硫酸镁干燥，蒸干。用己烷/乙酸乙酯(1/1.5)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)430(M++H,70)。2-〔1-乙酰基硫基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基〕乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(10d)：在烧瓶1中，将共沸干燥过的(10c)的醇(0.300g,0.698mmol)溶解在10mL的无水二氯甲烷中，然后加入2,6-二甲基吡啶(0.122mL,1.04mmol)并在干冰/丙酮浴中将反应混合物冷却至-78℃。接着，加入三氟甲磺酸酐(0.129mL,0.768mmol)并将混合物在-78℃搅拌45分钟，然后在0℃搅拌5分钟。在另一个烧瓶(烧瓶2)中，将硫代乙酸(0.498mL,6.93mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.81mL,6.93mmol)溶解在10mL无水二氯甲烷中。将烧瓶2的内容物导入0℃的烧瓶1中。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠和水中止反应，然后将反应混合物用乙酸乙酯抽提3次并用饱和氯化铵洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发。用己烷/乙酸乙酯(1/2.5)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)(M++H,100)。2-〔1-巯基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基〕乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(10e)：将(10d)化合物(0.050g,0.102mmol)溶解在5mL甲醇中并将该溶液彻底脱气。让无水氨气通过该溶液2分钟并将该溶液再搅拌5分钟。减压下将该溶液蒸发，得到粗产物，用己烷/乙酸乙酯(1/2)通过硅胶色谱法对此进行纯化，得到所需的硫醇。Cl+MS:m/z(相对强度)(M++H,100)。
                 实施例112-(R,S)-(2-甲氧羰基-1-(R,S)-巯基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成
Figure A9719754700451
2-(2-甲氧羰基)乙烯基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(11a)：将(9a)的醛(450mg,1.59mmol)溶解在20mL乙腈中。加入三苯基亚膦基乙酸甲酯(1.06g,3.18mmol)。将所得溶液加热至回流温度并搅拌20小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(2/1)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)340(M++H,53)。2-(R,S)-(2-甲氧羰基-1-(R,S)-硫代乙酰基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(11b)：将(11a)的α,β-不饱和酯(462mg,1.36mmol)溶解在25mL硫代乙酸中。将所得溶液加热至80℃并搅拌5日冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂。用甲醇/二氯甲烷(3％)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)416(M++H,100)。2-(R,S)-(2-甲氧羰基-1-(R,S)-巯基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(11c)：将(11b)的硫代乙酸酯溶解在25mL的甲醇中并用氦气使所得溶液脱气20分钟。将该溶液冷却至-50℃，并吹入氨气，氨气的吹入速率应能使温度保持在-20℃以下。当加入氨气不再使溶液放热后，停止吹入氨气并将混合物在氦气氛中于-60℃搅拌1小时。将该混合物温热至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。用甲醇/二氯甲烷(0.5％)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物，为可分离的非对映异构体。Cl+MS:m/z(相对强度)374(M++H,65)。
                  实施例122-(R,S)-(2-甲硫基-1-(R,S)-巯基)乙基-1-〔(4-甲氢基苯基)磺酰基〕哌啶的合成2-(R,S)-(2-硫丙环基)-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(12a)：将(10b)的环氧化物(0.124mg,0.415mmol)在氦气氛中溶解在3.7mL甲醇中。加入硫脲(63.3mg,0.831mmol)并将所得混合物搅拌7日。通过旋转蒸发除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(2/1)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。FAB+MS:m/z(相对强度)374(M++H,23)。2-(R,S)-(2-甲硫基-1-(R,S)-巯基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(12b)：将(12a)的环硫化物(25.7mg,0.0798mmol)在氦气氛甲溶解在4mL的DMF中。加入三乙胺(53mL,0.383mmol)并将所得混合物冷却至-55℃。让甲硫醇通过所得溶液15分钟并将混合物在-55℃搅拌4小时。移去冷却浴并将混合物在室温搅拌16小时。通过旋转蒸发除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(6/1)通过径向色谱法将所得粗产物纯化。离子喷射MS:m/z(相对强度)362(M++H,42)。
                   实施例132-(R,S)-(1-(R,S)-甲硫基-2-巯基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成
Figure A9719754700462
2-(R,S)-(1-(R,S)-甲硫基-2-氯)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(13a)：将二甲二硫(32mL,0.355mmol)溶解在5mL的1,2-二氯乙烷中并冷却至-40℃。用注射器注入硫酰氯(29mL,0.355mmol)。所得混合物升温至-10℃，将该混合物冷却至-40℃。用注射器注入(12a)在1mL的1,2-二氯乙烷中的溶液。移去冷却浴并将混合物在室温搅拌16小时。通过旋转蒸发除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(4/1)进行硅胶色谱法纯化，得到纯的化合物。Cl+MS:m/z(相对强度)364(M++H,100)。2-(R,S)-(1-(R,S)-甲硫基-2-巯基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(13b)：将(12a)的氯硫化物(50.0mg,0.137mmol)溶解在5mL的95％乙醇中。加入硫脲(12.6mg,0.165mmol)并将所得混合物加热至回流温度并保持4小时。冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂。将残留物用5mL的浓氢氧化铵在85℃处理1小时。将所得混合物冷却至室温并用水稀释，用乙酸乙酯抽提2次。将合并的有机层用水洗涤3次并用硫酸镁干燥，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(4/1)通过径向色谱法将所得粗产物纯化。离子喷射MS:m/z(相对强度)362(M++H,100)。
                    实施例142-(R,S)-(1-(R,S)-2-二硫基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶的合成
Figure A9719754700471
2-(R,S)-(2-硫基乙酰基-1-(R,S)-巯基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(14a)：将环硫化物(25mg,0.0798mmol)溶解在2mL乙酸乙酯中。加入三乙胺(40mL,0.287mmol)和硫代乙酸(25mL,0.251mmol)并将所得混合物在室温搅拌16小时，在50℃搅拌4.5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用5％碳酸氢钠洗涤3次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂。用己烷/乙酸乙酯(4/1)通过径向色谱法对所得粗产物进行纯化。2-(R,S)-(1-(R,S)-2-二硫基)乙基-1-〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕哌啶(14b)：将(14a)的硫代乙酸酯溶解在25mL的甲醇中并用氦气使所得溶液脱气20分钟。将该溶液冷却至-50℃，并吹入氨气，氨气的吹入速率应能使温度保持在-20℃以下。当加入氨气不再使溶液发热后，停止吹入氨气并将混合物在氦气氛中于-60℃搅拌1小时。将该混合物温热至室温并通过旋转蒸发除去溶剂。用甲醇/二氯甲烷(0.5％)通过径向色谱法将所得粗产物进行纯化。离子喷射+MS:m/z(相对强度)348(M++H,100)。下面的化合物是用上面所描述和列举的方法制得的。为进行说明，Y显示为R2,Z显示为R1。
          Z        Y  (n)        Ar
   实施例15        -CH2SH      -OH   1     4-MeOC6H4-
   实施例16        -CH2SH    -SC6H6OMe   1     4-MeOC6H4-
   实施例17           H       SH   2     4-MeOC6H4-
   实施例18     MeO2CCH2CH(SH)-       OH   1     4-MeOC6H4-
   实施例19     MeO2CCH2CH(SH)-       SH   1     4-MeOC6H4-
   实施例20     MeO2CCH2CH(SH)CH2-        H   2     4-MeOC6H4-
   实施例21     t-BuO2CCH2CH(SH)-        H   2     4-MeOC6H4-
   实施例22       HO2CCH2CH(SH)-        H   2     4-MeOC6H4-
   实施例23       MeSCH2CH(SMe)-        H   2     4-MeOC6H4-
   实施例24        (N-吗啉基)-(CH2)2NHCOCH2CH(SH)-        H   2     4-MeOC6H4-
   实施例25     MeO2CCH2CH(SH)-     -OCH2CH2O-   1       C6H5-
   实施例26     MeO2CCH2CH(SH)-    -SCH2CH2S-    1      4-MeOC6H4-
   实施例27     MeO2CCH2CH(SH)-   -SCH2CH2CH2S-    1      4-MeOC6H4-
   实施例28         HSCH2-        OH    1        正己基
   实施例29      HSCH2CH(SMe)-        OMe    1        正丁基
   实施例30      MeSCH2CH(SMe)-    (2-苯并噻唑)    2       2-吡啶基
   实施例31         HSCH2-     (2-咪唑)    2      4-MeOC6H4-
   实施例32         PhSCH2-       OPh    3      4-MeOC6H4-
   实施例33         HSCH2-  HO(C6H4)OCH2Ph    1      4-MeOC6H4-
   实施例34         HSCH2-  O(2-(C6H4)NHPh)    2      4-MeOC6H4-
   实施例35         HSCH2-  氧基(2-吡啶基)    1       2-吡啶基
   实施例36         PhSCH2-       SPh    2      4-MeOC6H4-
   实施例37         HSCH2-    S(4-C6H4OMe)    2      4-MeOC6H4-
   实施例38         HSCH2-       SPh    2      4-MeOC6H4-
   实施例39    MeO2CCH2CH(SH)CH2-        H    2      4-MeOC6H4-
   实施例40         HSCH2-    NH(CH2)5CH3    2      4-MeOC6H4-
Me=甲基，Ph=苯基；C6H4=苯基双基
下面的化合物是用上面所描述和列举的方法制得的。下面列举的所有化合物的Z(亦即R1)为MeO2CCH2CH(SH)-
Figure A9719754700491
        Y        Ar    n
   实施例41  -NHCO(吡啶基)     -C6H4OCH3    1
   实施例42  -NHCOCH3     -C6H4OCH3    1
   实施例43  -NHCOCH2C6H5     -C6H4OCH3    1
   实施例44  -NSO2NHCH2CH3     -C6H4OCH3    1
   实施例45  -NHSO2NH2     -C6H4OCH3    1
  实施例46 -NHSO2N(CH3)2     -C6H4OCH3   1
  实施例47 -NHSO2CH3     -C6H4OCH3   1
  实施例48 -NHSO2C6H4OCH3     -C6H4OCH3   1
  实施例49 -NHP(O)(CH3)C6H5     -C6H4OCH3   1
  实施例50 -N(CH3)COC6H5     -C6H4OCH3   1
  实施例51 -N(CH3)(CH2CH2CH3)     -C6H4OCH3   1
  实施例52 -N(CH2CH2CH3)2     -C6H4OCH3   1
  实施例53 -N(CH2CH3)SO2CH3     -C6H4OCH3   1
  实施例54 -CH2NHSO2CH3     -C6H4OCH3   1
  实施例55 -CH2NHSO2C6H5     -C6H4OCH3   1
  实施例56 -CH2NHCOC6H5     -C6H4OCH3   1
  实施例57 -CH2NHCOCOCH2CH2CH3     -C6H4NO2   1
  实施例58 -CH2N(CH3)COCH3     -C6H4Br   1
  实施例59 -CH2N(CH3)SO2C6H5OMe     -C6H4Br   1
  实施例60 -CH2N(CH2C6H5)SO2CH3     -C6H4Br   1
  实施例61 -OH     -C6H4OCH3   2
  实施例62 -S-C6H5     -C6H4OCH3   2
  实施例63 -H     -C6H4OCH3   2
  实施例64 -OH     -C6H4OCH3   1
  实施例65 -(OH)[CH(CH3)]2     -C6H4OCH3   1
  实施例66 -(OH)C6H5     -C6H4OCH3   1
  实施例67 -(OH)(2-苯硫基)     -C6H4OCH3   1
这些实施例为本领域技术人员实现本发明提供了足够的指导，但并非是对本发明的任何限定。组合物和使用方法的实施例
本发明的化合物可用来制备治疗疾病等的组合物。上面的组合物和方法实施例并非是对本发明的限定，而是为本领域技术人员制备和使用本发明的化合物、组合物和方法提供指导。在各实施例中，式Ⅰ化合物可替换下面显示的实施例化合物并具有相似的结果。
所列举的使用方法并非是对本发明的限定，而是为本领域技术人员使用本发明的化合物、组合物及方法提供指导。本领域技术人员应当理解，这些实施例只是提供了指导，可视病症及患者而变化。
                            实施例A
制备本发明的口服用片剂组合物，它含：
      组  分                           剂量
      实施例9                         15.mg
      乳糖                           120.mg
      玉米淀粉                        70.mg
      滑石粉                           4.mg
      硬脂酸镁                         1.mg
使用式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法治疗体重60公斤(132磅)、患类风湿性关节炎的女性患者。具体方法是，让该患者每日口服三粒片剂，持续2年。
治疗期结束时检查患者，发现其炎症消退，活动能力得到改善而没有伴发的疼痛。
                            实施例B
制备本发明的口服用胶囊，它含：
      组  分                         剂量(％w/w)
      实施例3                            15％
      聚乙二醇                           85％
使用式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法治疗体重90公斤(198磅)、患骨关节炎的男性患者。具体方法是，让该患者每日服用含70mg的实施例3化合物的胶囊，持续5年。
治疗期结束时，通过水检眼镜检查法检查患者，发现其关节软骨没有进一步的糜烂/原纤维形成。
                            实施例C
制备本发明的用于局部给药的盐水型组合物，它含：
      组  分                        剂量(％w/w)
      实施例13                          5％
      聚乙烯醇                         15％
      盐水                             80％
使用式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
对深度角膜擦伤的患者的二个眼睛施用滴眼剂，每日两次。康复加快且没有视觉后遗症。
                            实施例D
制备本发明的用于局部给药的局部用组合物，它含：
      组  分                            组成(％w/w)
      实施例3的化合物                       0.20
      苯扎氯铵                              0.02
      硫柳汞                                0.002
      d-山梨糖醇                            5.00
      甘氨酸                                0.35
      芳香剂                                0.075
      纯水                                  适量
      总计=                                 100.00
使用式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
在每次更换敷料时(每日二次.)给化学灼伤的患者敷用上述组合物。伤疤基本上消除。
                            实施例E
制备本发明的吸入用气雾剂组合物，它含：
      组  分                          组成(％w/w)
      实施例2的化合物                     5.0
      乙醇                                33.0
      抗坏血酸                            0.1
      薄荷醇                              0.1
      糖精钠                              0.2
      喷射剂(F12、F114)                   适量
      总计=                               100.0
使用式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
用伺服泵将0.01mL上述组合物喷入哮喘患者口中，让其吸入。患者的哮喘症状消退。
                             实施例F
制备本发明的局部眼用组合物，组合物包含：
      组  分                                组成(％w/v)
      实施例5的化合物                           0.10
      苯扎氯铵                                  0.01
      EDTA                                      0.05
      羟乙基纤维素(NATROSOL MTM)               0.50
      偏亚硫酸氢钠                              0.10
      氯化钠(0.9％)                             适量
      总计=                                     100.0
使用式(Ⅰ)结构的其它任何化合物可得到基本类似的结果。
用本发明的方法治疗体重90公斤(198磅)、患有角膜溃疡的男性患者。具体方法是，向该患者受感染的眼滴加含10mg的实施例5化合物的盐水溶液，每日2次，持续2个月。
                            实施例G
制备用于肠胃外给药的组合物，它含：
      组  分                                     剂量
      实施例4                                100mg/ml载体
      载体：
      含以下成分的柠檬酸钠缓冲液(载体
    重量的百分数)：
      卵磷脂                                     0.48％
      羧甲基纤维素                               0.53
      聚乙烯吡咯烷                               0.50
      对羟苯甲酸甲酯                             0.11
      对羟苯甲酸丙酯                             0.011
将上述组分混合，形成悬浮液。给肿瘤转移前的患者注射约2.0ml的悬浮液。注射位置对准肿瘤部位。用该剂量每日注射两次，持续约30天。30天后，疾病症状消退，将剂量逐渐减少至维持量。
使用式Ⅰ结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                             实施例H
制备漱口用组合物：
      组  分                                   ％w/v
      实施例1                                   3.00
      SDA40酒精                                 8.00
      香料                                      0.08
      乳化剂                                    0.08
      氟化钠                                    0.05
      甘油                                      10.00
      甜味剂                                    0.02
      苯甲酸                                    0.05
      氢氧化钠                                  0.20
      染料                                      0.04
      水                                     添加至100％让牙床疾病的患者使用1ml漱口剂，每日三次，以防止口腔进一步变性。使用式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                       实施例Ⅰ
制备锭剂组合物：
      组  分                                    ％w/v
      实施例3                                    0.01
      山梨糖醇                                   17.50
      甘露糖醇                                   17.50
      淀粉                                       13.60
      甜味剂                                     1.20
      香料                                       11.70
      着色剂                                     0.10
      玉米糖浆                                添加至100％
让患者使用锭剂以防止上颌骨中的移植物松动。使用式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                            实施例J
                         口香糖型组合物
       组  分                                w/v％
       实施例1                               0.03
       山梨糖醇结晶                          38.44
       Paloja-T胶基*                        20.00
       山梨糖醇(70％水溶液)                  22.00
       甘露糖醇                              10.00
       甘油                                  7.56
       香料                                  1.00让患者咀嚼上述口香糖，以防止托牙松动。使用式(Ⅰ)结构的其它化合物可得到基本类似的结果。
                       实施例K
 组  分                                      w/v％
 USP水                                       54.656
 对羟苯甲酸甲酯                              0.05
 对羟苯甲酸丙酯                              0.01
 黄原胶                                      0.12
 瓜耳胶                                      0.09
 碳酸钙                                      12.38
 防沫剂                                      1.27
 蔗糖                                        15.0
 山梨糖醇                                    11.0
 甘油                                        5.0
 苯甲醇                                      0.2
 柠檬酸                                      0.15
 清凉剂                                      0.00888
 调味香料                                    0.0645
      着色剂                               0.0014
实施例1是用下述方法制备的：先将80千克甘油和全部苯甲醇混合并加热至65℃，然后徐徐加入对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、水、黄原胶和瓜耳胶并混合。用Silverson在线混合器将这些组分混合约12分钟。然后按下列次序徐徐加入下列组分：剩余的甘油、山梨糖醇、防沫剂C、碳酸钙、柠檬酸和蔗糖。将香料和清凉剂另行混合，然后徐徐加入到其它组分中。混合约40分钟。
让患者服用所得制剂以防止结肠炎突发。
本文引述的所有文献均纳入本文中作参考。
上面对本发明的具体例子进行了描述，但本领域技术人员会明白，在不偏离本发明的实质和范围的情况下对本发明作各种变化和改进是可能的。所有这些改进应包括在附具的权利要求书所确定的本发明的范围内。

Claims (12)

1．式Ⅰ结构的化合物或其光学异构体、非对映体或对映体、药学上可接受的盐、或可生物水解的酯、酰胺或酰亚胺式中
n是1至3的整数，0至2个另外的选自O、N或S的杂原子可代替碳原子
而出现在环骨架中，当S出现时，它可以是S、SO或SO2的形式，当N出
现时，它可以是NR5的形式，R5选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、
SO2R10、COR11、CSR12、PO(R13)2；
Z独立地表示一个或多个(CH2)m(CR1R2)oSR3；
    R1独立地表示氢、烷基、CH2SR3或CH2C(W)R4,R4是烷氧基、羟基、
    NR5、烷硫基或硫基；R5独立地表示杂环烷基、烷基、芳基、杂烷基、
    杂芳基、氢中的一个或多个，或者可与W一起形成杂环；
    R2是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；
    W是O或S；
    R3是氢、烷基、芳基、杂芳基；
    m和o是整数，独立地选自0、1和2；
Y独立地表示氢、羟基、氧代、螺环部分、SOR6、SO2R10、烷氧基、芳氧
基、烷芳基、杂芳基、COR11、CSR12、氨基中的一个或多个，其中，氨基
为式NR8R9,R8和R9独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂芳基、芳基、OR3、
SO2R10、COR11、CSR12、PO(R13)2；
R6是烷基、芳基、杂芳基；
R10是烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、
二芳基氨基和烷芳基氨基；
R11是氢、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、
烷氨基、二烷基氨基、芳氨基和烷芳基氨基；
R12是烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、芳氨基、
二芳基氨基和烷芳基氨基；
R13是烷基、芳基、杂芳基、杂烷基；
Ar是取代的或未取代；烷基、芳基、碳环基、杂环基或杂芳基。
2．如权利要求1所述的化合物，其中，Z选自硫基、烷硫基、硫代烷基、R3SCH2CH(SR3)-和R4C(O)CH2CH(SR3)-。
3．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其结构如下所示：
4．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其结构如下所示：
Figure A9719754700032
5．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Ar是苯基或取代的苯基。
6．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Ar是取代的苯基，该取代基是羟基、烷氧基、硝基或卤素。
7．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，n是1或2。
8．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Y是氢或C1至C4烷基中的一个或多个。
9．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述化合物具有二个选自硫基和硫甲基的Z部分。
10．如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z是CH3OC(O)CH2CH(SH)-或R3SCH2CH(SH)-,R3是杂芳基。
11．如前述权利要求中任一项所述的化合物在制备药学组合物中的应用。
12．一种预防或治疗哺乳动物对象中与多余的金属蛋白酶活性相关的疾病的方法，该方法包括给所述患者施用安全有效量的前述权利要求所述的化合物。
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ZA (1) ZA977697B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100406439C (zh) * 2000-07-19 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为金属蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物
CN106905183A (zh) * 2017-02-24 2017-06-30 三峡大学 一类含氨基的ɑ‑酰氧基羰基酰胺类衍生物，制备方法及其应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL134273A0 (en) 1997-07-31 2001-04-30 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
TR200002224T2 (tr) 1998-02-04 2000-12-21 Novartis Ag Matris-bozucu metalloproteinasları inhibe eden sülfonilamino türevleri.
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6846478B1 (en) 1998-02-27 2005-01-25 The Procter & Gamble Company Promoting whole body health
CA2334002A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Mark H. Norman N-linked sulphonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
US6420415B1 (en) 1998-09-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiol compounds, their production and use
WO2000051975A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 The Procter & Gamble Company Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
RU2001126719A (ru) 1999-03-03 2004-02-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Дигетерозамещенные ингибиторы металлопротеазы
WO2001010837A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 The Procter & Gamble Company Multivalent sulfonamides
AU6499000A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Procter & Gamble Company, The Multivalent compounds
US8283135B2 (en) 2000-06-30 2012-10-09 The Procter & Gamble Company Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents
AU2001271544A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 The Procter And Gamble Company Oral compositions comprising host-response modulating agent
MXPA03000504A (es) * 2000-07-19 2003-06-24 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina.
MXPA03000223A (es) * 2000-07-19 2003-06-06 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina como inhibidores de la enzima conversor de endotelina.
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002096420A2 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
WO2004056766A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of tace
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501489A (en) * 1966-01-21 1970-03-17 American Home Prod 1-phenylsulfonyl-2-(2-thiazolin-2-yl-oxy and thiol) pyrrolidines
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
IT1215590B (it) * 1987-06-29 1990-02-14 Roussel Maestretti Spa Derivati della 1-benzene solfonil 2-oco 5-alchiltio pirrolidina, un loro procedimentodi preparazione e il loro impiegocome stostanze medicinali.
GB8814813D0 (en) * 1988-06-22 1988-07-27 Beecham Group Plc Novel compounds
DE4011172A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Verbindungen zur bekaempfung von pflanzenkrankheiten
ES2069137T3 (es) * 1990-07-30 1995-05-01 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de imidazopiridina y su uso.
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455262A (en) * 1993-10-06 1995-10-03 Florida State University Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors
US5470834A (en) * 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
DE69516143T2 (de) * 1994-06-22 2000-10-19 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitoren
AU707537B2 (en) * 1995-07-31 1999-07-15 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
DK0874830T3 (da) * 1995-12-08 2003-04-22 Agouron Pharma Metalloproteinaseinhibitor, farmaceutisk præparat indeholdende denne og den farmaceutiske anvendelse samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100406439C (zh) * 2000-07-19 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为金属蛋白酶抑制剂的吡咯烷衍生物
CN106905183A (zh) * 2017-02-24 2017-06-30 三峡大学 一类含氨基的ɑ‑酰氧基羰基酰胺类衍生物，制备方法及其应用

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