CN1324347A - 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途 - Google Patents

作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1324347A
CN1324347A CN99812551A CN99812551A CN1324347A CN 1324347 A CN1324347 A CN 1324347A CN 99812551 A CN99812551 A CN 99812551A CN 99812551 A CN99812551 A CN 99812551A CN 1324347 A CN1324347 A CN 1324347A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
alkyl
compound
pyridyl
many
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99812551A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1183119C (zh
Inventor
B·C·巴拉尔姆
N·J·纽科姆
H·图克尔
D·瓦特尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1324347A publication Critical patent/CN1324347A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1183119C publication Critical patent/CN1183119C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

式(Ⅰ)的芳基哌嗪用作金属蛋白酶抑制剂,尤其是用作MMP13的抑制剂。

Description

作为金属蛋白酶抑制剂(MMP)的芳基哌嗪和它们的用途
本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物并且特别涉及包含它们的药用组合物以及它们的用途。
本发明化合物为一种或多种金属蛋白酶的酶抑制剂。金属蛋白酶为蛋白酶(酶)的超家族，近年来它们的成员已引人注目地增加。基于结构和功能上的考虑，如在N.M.Hooper (1994) FEBS Letters354:1-6中描述的那样，这些酶已分类为家族和亚家族。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10、MMP11)、基质素(matrilysin)(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、釉质素(enamelysin)(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或包括促分泌酶和释放酶如TNF转化酶(ADAM10和TACE)的MDC家族；包括酶例如前胶原加工蛋白酶(PCP)的虾红素家族、和其它的金属蛋白酶例如聚集蛋白聚糖酶、内皮素转化酶家族和血管紧张素转化酶家族。
人们确信金属蛋白酶在包括组织重新模造(remodelling)例如胚胎发育、骨形成和月经期间的子宫重新模造的生理疾病过程的多血症中是重要的。这基于金属蛋白酶裂解广泛的基质底物例如胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白的能力。人们也相信金属蛋白酶在生物重要细胞介质例如肿瘤坏死因子(TNF)的加工或分泌、和生物重要膜蛋白例如低亲和性的IgE受体CD23(更完全的条目参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321:265-279)翻译后的蛋白水解加工或释放中是重要的。
金属蛋白酶与许多疾病症状有关。抑制一种或多种金属蛋白酶的活性可在以下这些疾病症状中具有很好的益处，包括例如：多种炎性和变态疾病如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)，胃肠道的炎症(尤其是炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎和胃炎)，皮肤的炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)，在肿瘤转移或侵袭中，在与未控制的细胞外基质的降解如骨关节炎有关的疾病中，在骨重吸收的疾病(例如骨质疏松症和培吉特病)中，在与迷走血管发生有关的疾病中，在与糖尿病、牙周病(例如齿龈炎)、结肠溃疡、皮肤溃疡、术后(例如结肠吻合术)疾病和皮肤伤口愈合有关的增强的胶原重新模造中，中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症)、阿尔滋海默氏病、和在心血管疾病例如再狭窄和动脉硬化中观察到的细胞外基质重新模造。
已知存在多种金属蛋白酶抑制剂；不同种类的化合物可具有不同程度的效力并对各种金属蛋白酶抑制具有选择性。我们已发现一类新的化合物，它们是金属蛋白酶抑制剂并且在抑制MMP-13以及MMP-9中是特别重要的。本发明化合物具有有益的疗效和/或药动学性质。
MMP13或胶原酶3最初从衍生于乳腺肿瘤的cDNA库中克隆[J.M.P.Freije等(1994)生物化学杂志269(24):16766-16773]。来自广泛组织的RNA的PCR-RNA分析指明MMP13的表达局限于乳腺癌，因为它在乳腺纤维腺瘤、正常或静止的乳腺、胎盘、肝、卵巢、子宫、前列腺或腮腺或者在乳腺癌细胞系(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中未被发现。在这个观察后，在转化的上皮角质细胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2):243-250]、鳞状细胞瘤[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2):499-508]和上皮肿瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2):225-231]中已检测到MMP13。这些结果提示MMP13由转化的上皮细胞分泌并可参与细胞外基质降解和与特别是在侵袭乳腺癌病灶和在皮肤癌中恶性上皮生长时观察到的转移有关的细胞基质相互作用。
最新公开的数据暗示MMP13在其它结缔组织转化中起作用。例如，与MMP13底物特异性和降解Ⅱ型胶原的选择[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3):761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal 271:1544-1550]相一致，人们假设MMP13在初步骨化和骨重新再造[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5):717-728；N.Johansson等，(1997)Dev.Dyn.208(3):387-397]期间、在破坏性关节疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23:590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3):761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]中、和在髋复位的无菌疏松期间(aseptic loosening)[S.Imai等，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4):701-710]起作用。由于其已定位于慢性炎性粘膜的人牙龈组织的上皮[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol152(6):1489-1499]，因此MMP13也参与慢性成人牙周炎，并参与在慢性伤口中胶原基质的重新模造[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1):96-101]。
MMP9(明胶酶B；92kDa的Ⅳ型胶原酶；92kDa明胶酶)为一种在1989年首先纯化，随后克隆并测序的分泌性蛋白质(S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29):17213-17221，出版的勘误表在J.Biol.Chem.(1990)265(36):22570中)。MMP9的最新综述提供有关这种蛋白酶的详细信息和参考文献的极好的来源:T.H.Vu和Z.Werb(1998)(在：基质金属蛋白酶.1998.由W.C.Parks和R.P.Mechan编辑.第115-148页.Academic Press.ISBN 0-12-545090-7)。从由T.H.Vu和Z.Werb给出的综述(1998)中得出以下观点。
MMP9的表达正常局限于到几种类型的细胞，包括营养细胞、破骨细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。然而，在这些同样的细胞和在其它的细胞类型中经几种介质能够诱导其表达，包括细胞暴露于生长因子或细胞因子。这些是经常参与启动炎性应答的同样的介质。如同与其它的分泌的MMPs一样，MMP9作为无活性的前酶释放，其随后裂解而形成酶催化活性的酶。对这个体内活化所要求的蛋白酶尚不清楚。经与天然来源的蛋白TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)相互作用，在体内进一步调节活化的MMP9与未活化的酶之间的平衡。TIMP-1结合于MMP9的C-末端区，导致抑制MMP9的催化域。以诱导的前MMP9(ProMMP9)表达的平衡、前MMP9裂解为活化的MMP9和TIMP-1的存在联合测定存在于局部位点的催化活性的MMP9的量。蛋白水解的活化的MMP9袭击包括明胶、弹性蛋白和天然Ⅳ型和Ⅴ型胶原在内的底物；它对天然Ⅰ型胶原、蛋白聚糖或昆布氨酸无活性。
已有不断增加的数据表明MMP9参与在多种生理和病理过程中的作用。生理作用包括在胚胎移植早期阶段胚胎营养细胞侵袭穿过子宫上皮，在骨生长和发展中的一些作用和炎性细胞从血管进入组织中的游走。在一定的病理条件下，已观察到增加的MMP9表达，因此表明MMP9参与以下的疾病过程中，包括：例如关节炎、肿瘤转移、阿尔滋海默氏病、多发性硬化症和在导致急性冠状疾病例如心肌梗塞的动脉硬化中的噬斑破裂。
在本发明第一方面中，我们提供式Ⅰ化合物其中B环为包含多至12个环原子并含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的单环或双环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基环；或者B环可为联苯基；B环可借助C1-4烷基或C1-4烷氧基链任选连接于A环，所述链通过α碳原子将B环的2-位与X2连接；
每个R3独立选自氢、卤素、NO2、COOR，其中R为氢或C1-6烷基、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基和多至C10的芳氧基，n为1、2或3；
P为-(CH2)n-其中n=0、1、2或P为多至6个碳原子的烯烃或炔烃链；当X2为C时，P可为-Het-、-(CH[R6])n-Het-、-Het-(CH[R6]n-或-Het-(CH[R6])n-Het-，其中Het选自-CO-、-S-、SO-、-SO2、NR6-或-O-，其中n为1或2或P可选自-CO-N(R6)-、-N(R6)-CO-、-SO2-N(R6)-和-N(R6)-SO2-，且R6为氢、C1-6烷基、多至C10的芳烷基或多至C9杂烷基；
A环为5-7元脂肪环并可由任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选单-或二取代，每个取代基独立选自卤素、C1-6烷基或氧基；
X1和X2独立选自N和C，当A环上的环取代基为氧代基团时，其优选邻近环氮原子；
Y选自-SO2-和-CO-；
Z为-CONHOH,Y为-CO-且Q选自其中R6如上定义的-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-CH2-、-N(R6)-和-N(R6)-CH2-，并且仅在涉及如在此定义的Q时，R6也可表示多至C10的芳基和多至C9的杂芳基，并且R7为H、C1-6烷基、或与R6一起形成碳环或杂环螺5、6或7元环，后者包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
Z为-CONHOH,Y为-SO2-且Q选自-C(R6)(R7)-和-C(R6)(R7)-CH2-；
或者Z为-N(OH)CHO和Q选自-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-和-N(R6)-CH2-；R1为H、C1-6烷基、C5-7环烷基、多至C10的芳基、多至C10的杂芳基、多至C12的芳烷基或多至C12的杂芳基烷基，所有基团由多达三个独立选自NO2、CF3、卤素、C1-4烷基、羧基(C1-4)烷基、多至C6的环烷基、-OR4、-SR4、用-OR4、SR4(和其氧化的类似物)取代的C1-4烷基、NR4、N-Y-R4或C1-4烷基-Y-NR4的基团任选取代，条件是当R1为-OH、-OR4、-SR4、NR4、或N-Y-R4时，那么Z不为-N(OH)CHO，或R1为2,3,4,5,6-五氟苯基；
R4为氢、C1-6烷基、多至C10的芳基或多至C10的杂芳基或多至C9的芳烷基，每个独立由卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；
R2为H、C1-6烷基，或与R1一起形成碳环或杂环螺5、6或7元环，后者包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
基团Q也能连接于R1或R2以形成包含一个或多个O、S和N的5、6或7元烷基环或杂烷基环
以上概述的任何烷基可为直链或分枝的。
对以上基团便利的值包括如下：
A环=5-6元脂肪环，例如哌嗪环，并可由任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选单-或二取代，每个取代基独立选自卤素、C1-6烷基或氧代基团；
R3=氢、卤素、NO2、CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基，n为1或2，例如各自为4-氟代、CF3、4-氯代和3,4-二氯代；
B环=具有多至10个环原子的单环或双环芳基、芳烷基或杂芳基，特别是具有多至7个环原子的单环芳基、芳烷基或杂芳基，更特别为具有多至6个环原子的单环芳基或杂芳基，例如苯基或吡啶基环；
P=-(CH2)n-其中n为0或1、-O-、或-CO-N(R6)-；
X1和X2的一个或两者=N，或X1为N，或X2为C；
Y=-SO2-,Y=-CO-；
Q=-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-、和-N(R6)-CH2-其中R6为氢或C1-6烷基；其中Q也连接于R1或R2以形成C5-7烷基或杂芳基环例如环己基环；
R1=氢、C1-6烷基、C5-7环烷基、多至C12的芳烷基、多至C11的杂芳基烷基、多至C10的芳基或杂芳基例如多至C6的芳基；所有基团由多至三个卤原子或CF3任选取代；
R2=氢，或与R1一起表示碳环或杂环螺5-或6元环，例如四氢吡喃环；
R4=由卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代的多至C10的芳基；
Z=-CONHOH-,Z=-N(OH)CHO。
对以上基团优选的值包括如下：
R3=氢、卤素例如氯、溴或氟、NO2、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、特别为甲氧基或氟；
B环=具有多至7个环原子的单环芳基、芳烷基或杂芳基环，例如苯基、联苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，特别为苯基、吡啶基和嘧啶基，更特别为苯基、2-吡啶基和2,4-嘧啶基；
P=直接键；
X1和X2两者均为N；
Y=-SO2-；
Q=-CH2-；
R1为苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙基、苯丙基、异丁基、环戊基、苄氧基甲基、3,4-二氯苯基、吡啶基、吡啶基乙基、噻吩基丙基、溴代噻吩基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、吡啶基乙基、吡啶基丙基或与R2一起为螺环己烷或螺-4-吡喃；R2为氢
Z=-N(OH)CHO。
当B环为芳基或杂芳基环时，更优选的值包括R3为卤素、所述取代基优选连接到环的间或对位，当B环为苯基时，那么R3尤其为4-氟代且当B环为吡啶基时，那么R3为3-或4-氯代(适宜的话)；
Q=-CH2-。
B环和A环优选的组合分别包括苯基和哌嗪基、吡啶基和哌嗪基，和嘧啶基和哌嗪基。
B环的特别的脂环、稠和的和杂环的环包括以下任何一种：
A环的特别的环包括以下任何一种：
Figure A9981255100171
和其相应的七元环类似物。
人们将意识到需选择A环和B环上特别的取代基和取代基编号以避免立体上不合乎需要的组合。这也应用于如同可由R1和Q、R2和Q以及R6和R7形成的环。
当式Ⅰ化合物中存在光学活性中心时，我们公开所有各自的光学活性形式和它们的组合作为本发明的各自的具体实施方案，以及它们的相应的外消旋体。
具体的化合物包括：
Figure A9981255100181
M/Z M+1(ESP+)438M/Z M+1(ESP+)455M/Z M+1(ESP+)487
Figure A9981255100184
M/Z M+1(ESP+)454
Figure A9981255100185
M/Z M+1(ESP+)420
Figure A9981255100191
M/Z M+1(ESP+)451M/Z M+1(ESP+)457
Figure A9981255100193
M/Z M+1(ESP+)438
Figure A9981255100194
M/Z M+1(ESP+)496
Figure A9981255100195
M/Z M+1(ESP+)471
Figure A9981255100201
M/Z M+1(ESP+)528M/Z M+1(ESP+)511M/Z M+1(ESP+)470M/Z M+1(ESP+)495M/Z M+1(ESP+)495
Figure A9981255100211
M/Z M+1(ESP+)455M/Z M+1(ESP+)468
Figure A9981255100213
M/Z M+1(ESP+)455M/Z M+1(ESP+)427M/Z M+1(ESP+)456
Figure A9981255100221
Figure A9981255100231
Figure A9981255100241
其中R=苯基或苯乙基和
Figure A9981255100242
其中R=异丁基或螺-4-吡喃环
如同先前概述的那样，本发明化合物为金属蛋白酶抑制剂，它们尤其是MMP13的抑制剂。式1化合物的以上每一项指明表示本发明独立的和特别的实施方案。正如我们不希望受到理论考虑的约束，本发明化合物被确信显示选择性抑制以上指明的相对于任何MMP1抑制活性的任何一种，借助非限制性实施例它们可显示超过任何MMP1抑制活性的100-1000倍的选择性。
另外，我们已发现式1化合物特别用作聚集蛋白聚糖酶抑制剂即抑制聚集蛋白聚糖的降解，其中B环为由卤素(例如氯)单-或双取代的，优选单取代的苯基、吡啶基(例如2-吡啶基或3-吡啶基，特别为2-吡啶基)环，P为直接键；A环为哌嗪基或哌啶基环，Y为-SO2-且Q为C1-4亚烷基(例如-CH2-)，特别为-CH2-；R1如对式1那样定义且特别为2-苯基丙基、2-(2-吡啶基)丙基、2-(3-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)丙基、苯基、苄氧基甲基、4-苯基丁基、2-苯基丁基或2-(2-噻吩基)丙基，和Z为-N(OH)CHO。特别提到的是以下式1化合物，其中B环为苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基环或5-氯-2-吡啶基；P为直接键；A环为哌啶基或哌嗪基，特别是哌嗪基，Y为SO2,Q为-CH2-,Z为-N(OH)CHO和R1为苯基、苯基亚丁基、苯基亚异丙基、2-吡啶基亚乙基、2-吡啶基亚异丙基、3-吡啶基亚异丙基、4-吡啶基亚异丙基或4-氯苯基氧基二甲基亚甲基。也应提到的是以下的式1化合物，其中B环为由氯或氟单取代的苯基，特别是4-氯苯基和4-氟苯基；P为直接键；A环为哌啶基，Y为SO2、Q为-CH2-,Z为-CONHOH和R1为氢、异丁基或螺-四氢吡喃基。
特别的化合物包括
Figure A9981255100251
   B            A      Y     Q             R1          Z4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    CH2CH(CH3)Ph       RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    PhCH2CH2CH2CH2     RH3-Cl-Ph          PIP     SO2    CH2    PhCH2OCH2          RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    4-吡啶基CH3)CH2    RH4-F-Ph           哌啶基  SO2    CH2    PhCH(CH3)CH2       RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH3-Cl-Ph          PIP     SO2    CH2    3-吡啶基CH(CH3)CH2 RH3-CH3-Ph         PIP     SO2    CH2    Ph                 RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    CH2CH(CH2CH3)Ph    RH5-Cl-2-吡啶基    PIP     SO2    CH2    3-吡啶基CH(CH3)CH2 RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    2-噻吩基CH(CH3)CH2 RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    2-CH3PhCH2CH2      RH4-F-Ph           哌啶基  SO2    CH2    3-吡啶基CH(CH3)CH2 RH4-Br-Ph          PIP     SO2    CH2    PhCH(CH3)CH2       RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    4-F-PhCH(CH3)CH2   RH4-F-Ph           PIP     SO2    CH2    2-吡嗪基CH(CH3)CH2 RH
其中PIP=哌嗪基
RH=反式异羟肟酸酯基
和R2=氢
本发明化合物可作为药学上可接受的盐提供。这些盐包括酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐和马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，适宜的盐为碱盐例如碱金属盐如钠或钾盐、碱土金属盐如钙或镁盐，或有机胺盐如三乙胺。
它们也可作为体内的可水解的酯提供。这些是药学上可接受的酯，其在人体内水解以生成母体化合物。这样的酯能够通过例如静脉给予受试动物，受试化合物和随后检验受试动物的体液给予鉴定。适宜的体内可水解的羧基酯包括甲氧基甲基且对于羟基包括甲酰基和乙酰基，尤其是乙酰基。
为使用用于治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐或体内可水解的酯，按照标准药学实践，一般将其配制为药用组合物。
因此本发明另一方面提供药用组合物，其包含式(Ⅰ)化合物或药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的载体。
对其要求治疗的疾病症状，可以标准方法给予本发明药用组合物，例如通过口服、局部、非肠道、颊、鼻、阴道或直肠给予或通过吸入给予。为这些目的，可借助本领域已知的方法将本发明化合物配制成以下形式，例如片剂、胶囊剂、水或油溶液剂、混悬液、乳剂、霜剂、膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、细分的散剂或用于吸入的气溶胶和用于非肠道用途(包括静脉、肌内或输注)的灭菌水或油溶液剂或混悬剂或灭菌乳剂。
除了本发明化合物以外，本发明药用组合物也可含有或与一种或多种在治疗以上提到的一种或多种疾病症状中药理学上有价值的药物联合(同时或连续)给予。
本发明药用组合物将正常给予人以使例如每天可接受的剂量是0.5至75mg/kg体重(并且优选为0.5至30mg/kg体重)。如有必要，可以分开的剂量给予每天剂量，按照本领域已知的原则，所接受的化合物的准确的量和给药途径依受治疗的患者的体重、年龄和性别且特别是受治疗的疾病症状而定。
剂型一般将包含大约1mg至500mg的本发明化合物。
因此在另一方面中，本发明提供用于治疗人体或动物体的方法的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在另一方面中，本发明提供治疗金属蛋白酶介导的疾病症状的方法，方法包括给予温血动物治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
在另一方面中，本发明提供制备式(Ⅰ)化合物或它的药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，方法包括：
a)使式(Ⅱ)化合物或它的药学上可接受的盐或体内可水解的酯与式(Ⅲ)化合物反应，
其中X1 1表示X或X的前体(无论通过修饰或替代)或适宜于与Y1反应的X的活化形式；
Y1表示Y、Y的前体或适宜于与X1 1反应的Y的活化形式；借助非限制性的实施例，当X为C时，那么X1可衍生化以包括用于与其中Y1是Y的前体的式Ⅲ化合物反应的Y的前体；Z1表示Z的保护形式、Z的前体(无论通过Z1的修饰或替换)或Z的活化形式；
并且当Q=-(CH2)(R6)-时，那么通过使式Ⅸ化合物与适宜的式R1-CO-R2的化合物反应，得到式Ⅹ的链烯，其然后转化为其中Z*为基团Z的羟胺前体的式Ⅺ化合物，并然后使Z*转化为基团Z，所有化合物如下阐述：
或者
b)使式(Ⅳ)化合物或它的药学上可接受的盐或体内可水解的酯与式(Ⅴ)化合物反应。
其中B1表示用于与P1反应的适宜的环官能团或取代基；
Z1如同上文定义；和
PI表示用于与B1反应的键合P适宜的活化形式
或者当X2=N时，那么P1可在A环上出现而不是在B环上
或者，如果需要，通过前体基团P”和P’”的适宜的反应可形成键合P，条件是分别在B1环和A环上反应，或者相反。
通过使式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，可便利制备式(Ⅱ)化合物
Figure A9981255100292
其中B1表示适宜的环官能团或取代基，X2 1表示X或X的前体(无论通过修饰或替换)或适宜于与B1反应的X的活化形式，并且其中当一起反应时B1和X2 1提供式(Ⅱ)化合物中A环和B环之间的键合P。借助非限制性的实施例，当X2为N时，那么B环经适宜的衍生化，借助B1引入键合P。并且当X2为C时，那么B环和A环两者适宜衍生化以通过B1和X2 1的反应提供键合P。
人们将意识到许多相关的原料是市场上可得到的。另外，下表显示醛中间体和它们的相应的化学文摘登记号的细节。
RCHO 化学文摘登记号
2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙醛 6390-87-0
2-甲基-2-(4-氯苯硫基)-丙醛 56421-90-0
4-苯氧基丁醛 19790-62-6
环己基乙醛 5664-21-1
3-环己基丙醛 4361-28-8
4-环己基丁醛 1860-41-9
3-(3-吡啶基)丁醛 79240-21-4
3-(2-吡啶基)丙醛 2057-32-1
5-苯基戊醛 36884-28-3
6-苯基己醛 16387-61-4
3-苯基戊醛 34097-95-5
3-(2-噻吩基)丁醛 63362-02-7
3-(2-甲基苯基)丙醛 19564-40-0
3-苯基-4-甲基戊醛 5478484-8
3-(2-吡嗪基)丁醛 177615-94-0
呋喃-2-甲醛 221525-60-6
3-(4-氯苯基)丙醛 75677-02-0
3-(4-氟苯基)丙醛 63416-70-6
3-(4-吡啶基)丙醛 120690-80-4
4-苯基丁醛 170650-98-3
2-吡啶基甲醛 1121-60-4
3-(3-吡啶基)丙醛 1802-16-0
3-(2-呋喃基)丙醛 4543-51-5
4-(2-吡啶基)丁醛 90943-32-1
4-溴噻吩-2-甲醛 18971-75-8
环戊烷甲醛 872-53-7
苯并噁唑，2-(1-哌嗪基)-(9Cl) 111628-39-8
苯并噻唑，2-(1-哌嗪基)-(9Cl) 55745-83-0
苯并噁唑，5-氯-2-(1-哌嗪基)-(9Cl) 140233-44-9
苯并噻唑，6-氯-2-(1-哌嗪基)-(9Cl) 153025-29-7
 3-吡啶基-5-溴-甲醛 113118-81-3
没有化学文摘登记号的醛
3-(2-嘧啶基)丙醛。向2-溴代嘧啶(7.95g,0.05M)在乙腈(150mL)中的溶液中加入炔丙醇(4.2g,0.075M)、双(三苯基膦)-氯化钯(Ⅱ)(750mg,1mM)、碘化铜(100mg,0.5mM)和三乙胺(25mL,0.25M)并将该混合物搅拌且在70℃下加热2小时。然后向混合物中加入另外量的炔丙醇(2.1g,0.038M)、双-(三苯基膦)-氯化钯(Ⅱ)(375mg,0.5mil)和碘化铜(50mg,0.25mil)，搅拌混合物并在70℃下加热另外1小时。
将反应混合物蒸发至干并把残余物预先吸附到硅胶上，层析。用乙酸乙酯洗脱，得到为黄色固体的4.45g(66％)的3-(2-嘧啶基)丙-2-炔-3-醇。NMR(CDCl3)2.9(1H,t),4.5(2H,d),7.3(1H,d),8.8(2H,t),MS实测值MH+135。
将3-(2-嘧啶基)丙-2-炔-l-醇(4.45g,0.033M)溶于乙酸乙酯(140mL)中，加入10％Pd/C(890mg)并在氢气压下把混合物搅拌6小时。经硅藻土过滤反应混合物且蒸发滤液，得到为黄色油4.15g(91％)的3-(2-嘧啶基)丙-1-醇。NMR(CDCl3)2.1(2H,m),3.2(2H,t),3.8(2H,t),7.2(1H,t),8.7(2H,d),MS实测值MH+139。
使用本专利中描述的Swern氧化，将3-(2-嘧啶基)丙-1-醇氧化，得到为黄色油的3-(2-嘧啶基)丙醛NMR(CDCl3)3.0(2H,t),3.4(2H,t),7.1(1H,t),8.7(2H,d)9.9(1H,s)。
使用以上描述的方法，制备以下醛：
通过使用3-丁炔-1-醇替代炔丙醇，得到4-(2-嘧啶基)丁醛NMR CDCl3 9.8(1H,s),8.6(2H,m),7.15(1H,m),3.0(2H,m),2.5(2H,m),2.2(2H,m)。
通过使用3-丁炔-1-醇替代炔丙醇并用5-溴代嘧啶替代2-溴代嘧啶，得到4-(5-嘧啶基)丁醛NMR CDCl3 9.8(1H,s),9.1(1H,s),8.6(2h,s),2.7(2H,t),2.55(2H,t),2.0(2H,m)。
通过使用3-丁炔-1-醇替代炔丙醇并用2-溴代吡啶替代2-溴代嘧啶，得到4-(2-吡啶基)丁醛NMR CDCl3 9.8(1H,s),8.6(1H,d),7.6(1H,m),7.1(2H,m),2.8(2H,t),2.55(2H,t),2.0(2H,m)。
例如可在以下实验中评价本发明化合物。离体酶测定
基质金属蛋白酶家族包括例如MMP13。
重组人前MMP13可并如同由Knauper等[V.Knauper等，(1996)The Biochemical Journal 27l:1544-1550(1996)]描述的那样被表达纯化。所述纯化的酶能够用于如下监测抑制剂的活性：在21℃下，使用1mM氨基苯基汞酸(APMA)将纯化的前MMP13活化20小时。在抑制剂存在或不存在下，使用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-二硝基苯基)-L-2,3-二氨基丙酰基.Ala.Arg.NH2，在35℃下于试验缓冲液(0.1M Tris-HCl,pH7.5，含有0.1M NaCl、20mM CaCl2、0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij35)中将活化的MMP13(每个试验11.25ng)孵育4-5小时。经测量在λex328nm和λem 393nm下的荧光来测定活性。如下计算百分比抑制率：％抑制率等于[荧光加抑制剂-荧光背景]除以[荧光不加抑制剂-荧光背景]。
使用对特别的MMP最佳的底物和缓冲液条件，例如如同在C.Graham Knight等，(1992)FEBS Lett.296(3):263-266中描述的那样，相似的方案能够用于其它的表达和纯化的前MMPs。包括例如TNF转化酶的Adamalvsin家族
使用部分纯化的、分离的酶试验，其中如同由K.M.Mohler等，(1994)自然370:218-220描述的那样从THP-1的膜中得到酶，可评价化合物对前TNFα转化酶的抑制能力。使用底物4’,5’-二甲氧基-4-二氢荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰-1-基)-二氢荧光素)-NH2，在试验缓冲液(50mM Tris HCl,pH7.4，含有0.1％(w/v)Triton X-100和2mM CaCl2)中经在26℃，在受试化合物存在或不存在下将部分纯化的酶孵育18小时，测定纯化酶的活性和它的抑制作用。除了使用λex490nm和λem530nm以外，如同对MMP13那样测定抑制的量。如下合成所述底物。通过标准方法，包括使用含有至少过量4-或5-倍的Fmoc-氨基酸和HBTU的Fmoc-氨基酸和O-苯并三唑-1-基N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)作为偶合剂，在Fmoc-NH-Rink-NBHA-聚乙烯树脂上或者在人工的或在自动化的肽合成子(synthesiser)上，装配底物的肽部分。将Ser1和Pro2双偶合。使用以下侧链保护策略；Ser1(But)、Gln5(Trityl)、Arg8,12(Pmc或Pbf)、Ser9,10,11(Trityl)、Cys13(Trityl)。装配后，经在DMF中处理Fmoc-肽-树脂除去N-末端Fmoc-保护基团。经在70℃下用1.5-2当量的4’,5’-二甲氧基-4-二氢荧光素基(fluoresceinyl)-4(5)-羧酸[Khanna和Ullman,(1980)Anal Biochem.108:156-161)，其在DMF中预先用二异丙基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑活化]处理1.5-2小时，使由此得到的氨基-肽-树脂酰化。然后将二甲氧基二氢荧光素基-肽同时脱除保护并经用含有每种为5％的水和三乙基硅烷的三氟乙酸处理从树脂上裂解。经蒸发、用乙酸乙酯研磨并过滤，分离得到二甲氧基二氢荧光素基-肽。在DMF中将分离的肽与含有二异丙基乙胺的4-(N-马来酰亚氨基)-二氢荧光素反应，经RP-HPLC纯化产物并最后经冷冻干燥从乙酸水溶液中分离。经MALDI-TOF MS和氨基酸分析确证产物。天然底物
使用例如基于E.C.Arner等，(1998)骨关节炎和软骨6:214-228；(1999)生物化学杂志，274(10),6594-6601公开的方法和在此描述的抗体，可测定本发明化合物作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的活性。如由T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99:340-345描述的那样，可测定化合物作为抗胶原酶抑制剂的效力。在基于活性的细胞/组织中金属蛋白酶活性的抑制作用作为抑制膜释放酶例如TNF转化酶的药物的试验
如同K.M.Mohler等，(1994)自然370:218-220描述的那样，使用ELISA检查基本释放的TNF，在THP-1细胞中可评价本发明化合物抑制细胞加工TNFα生成的能力。以相似的方法，使用适宜的细胞系并用适宜的抗体检查释放的蛋白，可试验其它的膜分子例如在N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J.321:265-279中描述的那些分子的加工或释放。作为抑制基于侵袭细胞的药物试验
如同在A.Albini等，(1987)Cancer Research 47:3239-3245中描述的那样，可测定本发明化合物抑制细胞在侵袭试验中转移的能力。作为抑制全血TNF释放酶活性的药物的试验
在人全血试验中，可评价本发明化合物抑制TNFα生成的能力，其中LPS用于刺激TNFα的释放。用培养液(RPMI 1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素和谷氨酰胺)将从志愿者得到的肝素化(10单位/ml)的人血稀释至1∶5并在调湿(5％CO2/95％空气)孵育器中于37℃下用在DMSO或适宜的媒介物中的20μl受试化合物(重复三次)孵育(160μl)30分钟，应预先加入20μl的LPS大肠杆菌(0111:B4；最终浓度10μg/ml)。每一个试验包括单独(6孔/板)用培养基孵育的稀释血的对照组或作为标准物的已知TNFα抑制剂。然后在37℃(调湿孵育器)下将板孵育6小时，离心(2000rpm 10分钟；4℃)，收集血浆(50-100μl)并在-70℃下贮存于96孔板上，之后经ELISA分析TNFα浓度。作为体外抑制软骨降解的药物的试验
如同由K.M.Bottomley等，(1997)Biochem J.323:483-488描述的那样，能够基本评价本发明化合物抑制聚集蛋白聚糖的降解或软骨的胶原成分的能力。药动学试验
为评价本发明化合物的清除性质和生物利用度，使用体内药动学试验，试验使用以上合成的底物试验或者HPLC或质谱分析。这是一个通用试验，其能够用于评价化合物穿过广泛物种(species)的清除率。用化合物(例如20％w/v DMSO,60％w/v PEG 400)可溶性制剂静脉或口服给予动物(例如大鼠、绒猴)并以连续的时间点(例如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分钟)从适宜的血管中将血样取出后加入到10U肝素中。随后离心得到血浆部分并用乙腈(80％w/v最终浓度)沉淀血浆蛋白。30分钟后，在-20℃下经离心沉降血浆蛋白并使用Savant速度vac把上清液部分蒸发至干。在试验缓冲液中重构成沉降物并随后使用合成底物试验分析化合物成分。简言之，构成化合物的浓度-应答曲线以用于化合物进行评价。评价一系列稀释的重构成血浆提取物的活性并使用考虑总血浆稀释因子的浓度-应答曲线计算原始血浆样品中存在的化合物的量。体内试验作为抗TNF药物的试验
在大鼠上评价本发明化合物作为体内TNFα抑制剂的活性。简言之，经适宜的途径例如口服(p.o.)、皮内(i.p.)、皮下(s.c.)将化合物(6只大鼠)或药物媒介物(10只大鼠)给予分组的雄性(Wister Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)。90分钟后，使用升高浓度的CO2处死大鼠并借助背部腔静脉放血到5单位的肝素钠/ml血中。立即将血液样品放置于冰上并在4℃下于2000rpm下离心10分钟且在-20℃下冷冻收集的血浆以用于随后测定其对LPS刺激人血的生成TNFα的影响。取出大鼠血浆样品并把每份样品175μl加入到预先设置固定模式的96U孔板上。然后把50μl的肝素化人血加入到每孔中，混合并在37℃下将板孵育30分钟(调湿孵育器)。把LPS(25μl，最终浓度10μg/ml)加入到这些孔中并继续孵育另外5.5小时。用25μl培养基单独孵育对照组。然后在2000rpm下将板离心10分钟并把200μl的上清液转移到96孔板上且在-20℃下冷冻以用于随后经ELISA的TNF浓度分析。
经指明的软件的数据分析对每个化合物/剂量计算：
Figure A9981255100361
作为抗关节炎药物的试验
如同由D.E.Trentham等，(1977)J.Exp.Med.146,:857定义的那样，在胶原诱导的关节炎(CIA)上测试化合物作为抗关节炎药物的活性。在这个模型中，当给予弗罗因德氏不完全佐剂时，在大鼠上酸溶解性原生Ⅱ型胶原诱发多关节炎。相似的条件能够用于在小鼠和灵长类动物上诱导关节炎。作为抗癌药物的试验
使用例如B16细胞系(在B.Hibner等，Abstract283第75页第10届NCI-EORTC研讨会，Amsterdam 1998年6月16-19日中描述)，基本如同在I.J.Fidler(1978)癌症研究方法15:399-439中描述的那样，评价化合物作为抗癌药物的活性。
现在通过以下实施例阐明本发明但不限定本发明。实施例实施例11-[2-(N-甲酰基-N-羟基氨基)-2-苯基乙磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪
向1-[2-(羟基氨基)-2-苯基乙磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(338mg,0.89mmol)在THF(5ml)和甲酸(2ml)中的溶液中加入预先形成的甲酸(2ml)和乙酸酐(0.5ml)的混合物。在室温下，将混合物搅拌1小时。真空下蒸发混合物并加入甲苯(2×5ml)且真空蒸发。将残余物在CH2Cl2-甲醇(6ml,9∶1)中处理并加入硅胶(1g)。搅拌混合物18小时。滤除硅胶并用CH2Cl2-甲醇(9∶1)漂洗。在硅胶(洗脱液：CH2Cl2-MeOH4％)上纯化残余物，得到为淡橙色固体的标题化合物(220mg,61％)。
1H NMR(CDCl3):8.45和8.15(s,1H),7.39(m,5H),6.97(m,2H),6.88(m,2H),5.89和5.35(m,1H),4.05和3.85(m,1H),3.30-3.53(m,5H),3.20-3.10(m,4H)；MS(ESI):408(MH+),430(MNa+)；EA:C19H22FN3O4S的计算值:C56.01,H 5.44,N 10.31,S 7.87，实测值：C 56.01,H 5.52,N 10.04,S7.39。
如下制备原料：
ⅰ)在0℃下，向1-(4-氟苯基)哌嗪(35g,194mmol)和吡啶(17.5ml)在无水二氯甲烷(200ml)中的溶液中滴加甲磺酰氯(20ml,258mmol)。在室温下，将混合物搅拌3小时。用水洗涤混合物并用二氯甲烷(2×100ml)提取。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发。研磨残余物并用甲醇洗涤，得到为白色结晶的1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(39.35g)。1H NMR(CDCl3):7.00(m,2H),6.90(m,2H),3.40(m,4H),3.20(m,4H),2.83(s,3H)。
ⅱ)在-78℃下，向LDA溶液[8.5mmol；在-78℃下，通过向二异丙基胺(860mg,8.5mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(3.5ml,8.5mmol,2.5M在己烷中)来制备]中滴加1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(1g,3.87mmol)在THF(25ml)中的溶液。在-78℃下，搅拌混合物1小时并加入二乙基氯代磷酸酯(670mg；3.87mmol)在THF(3ml)中的溶液。在-78℃下，把混合物搅拌1小时并加入在THF(3ml)中的苯甲醛(450mg；4.24mmol)。将混合物温和地温热至室温并搅拌18小时。用氯化铵水溶液洗涤混合物并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。在硅胶上(洗脱液：二氯甲烷)纯化残余物，得到为白色粉末的1-(4-氟笨基)-4-(反式-β-苯乙烯磺酰基)哌嗪(621mg,46％)。1H NMR(CDCl3):7.50(m,3H),7.43(m,3H),6.97(m,2H),6.89(m,2H),6.71(d,1H,J=15.4Hz),3.37(m,4H),3.19(m,4H)。
ⅲ)向1-(4-氟苯基)-4-(反式-β-苯乙烯磺酰基)哌嗪(620mg,1.79mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入羟胺(3ml,50％水溶液)。将混合物搅拌18小时。蒸发溶剂。把残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。经MgSO4干燥有机层，得到1-[2-(羟基氨基)-2-苯基乙磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(730mg)。1H NMR(CDCl3):7.4-7.1(m,5H),6.97(m,2H),6.87(m,2H),5.95(s br,1H),4.74(s,1H),4.60(dd,1H,J=4Hz,J’=8.8Hz),3.56(dd,1H,J=8.8Hz,J’=14.3Hz),3.40(m,4H),3.19(dd,1H,J=4 Hz,J’=14.3Hz),3.12(m,4H)。实施例2类似地得到以下化合物：化合物                                  数据
Figure A9981255100381
MS(ESO:436(MH+),458(MNa+)  MS(ESI):400(MH+),422(MNa+)
Figure A9981255100383
MS(ESI):476(MH+,35Cl)；498(MNa+,35Cl)
Figure A9981255100384
  MS(ESI):422(MNa+)实施例3N-羟基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]丙酰胺
Figure A9981255100391
向N-(2,4-二甲氧基苄氧基)-N-(2,4,6-三甲氧基苄基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]丙酰胺(125mg,0.19mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙基硅烷(66μl,0.42mmol)和三氟乙酸(150μl)。在室温下，搅拌混合物4小时。真空蒸发溶剂。经硅胶层析法(洗脱液：二氯甲烷，然后乙酸乙酯，然后二氯甲烷-10％MeOH)纯化残余物，得到35mg标题化合物。1H NMR(DMSO d-6+CF3COOD):7.16(m,4H),3.36(m,6H),3.25(m,4H),2.45(t,2H,J=7.4Hz)；MS(ESI):332(MN+),354(MNa+)。
如下得到原料:
ⅰ)在0℃下，将3-巯基丙酸(20g,185mmol)在乙酸(150ml)-水(30ml)中的溶液与氯气(在-78℃下优选冷凝的，20ml)反应。在蒸出氯气后，真空蒸发溶剂；加入甲苯并蒸发，得到1,2-oxathiolane-5-酮2-二氧化物(36.12g)。1H NMR(DMSO d-6):2.70(t,2H,J=7.2Hz),2.50(t,2H,J=7.2Hz)。
ⅱ)在室温下，将1,2-oxathiolane-5-酮2-二氧化物(3.8g,28mmol)在亚硫酰氯(20ml)和DMF(5滴)中的溶液搅拌18小时。在40℃下，加热混合物1小时。蒸发溶剂；加入甲苯并真空蒸发，得到粗品3-氯代磺酰基丙酰氯(NMR纯度：70％,3.58g)。1H NMR(CDCl3):4.02(t,2H,J=7.2Hz),3.63(t,2H,J=7.2Hz)。
ⅲ)在-78℃下，于2小时内，向3-氯代磺酰基丙酰氯(500mg,1.83mmol,70％纯度)和二异丙基乙胺(75μl)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入O-二甲氧基苄基-N-三甲氧基苄基羟胺[参考文献1](664mg,1.83mmol)和二异丙基乙基胺(320μl,1.83mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。30分钟后，向反应混合物中加入1-(4-氟苯基)哌嗪(330mg,1.83mmol)和二异丙基乙基胺(320μl,1.83mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将溶液温热至室温并搅拌2小时。将溶液在二氯甲烷和1N盐酸之间分配。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。在硅胶上将残余物层析(洗脱液：乙酸乙酯-石油醚：梯度从50/50-80/20)，得到N-(2,4-二甲氧基苄氧基)-N-(2,4,6-三甲氧基苄基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]丙酰胺(260mg)。MS(EI):661(M+)实施例4N-羟基-3-[4-苄基哌嗪-1-磺酰基]丙酰胺
Figure A9981255100401
以与在实施例3中描述的类似方法，从4-苄基哌嗪和3-氯代磺酰基丙酰氯，得到标题化合物。1H NMR(DMSO d-6+CF3COOD):7.50(m,5H),4.41(s,2H),3.78(m,2H),3.41(m,4H),3.18(m,2H),2.43(t,2H,J=7.1Hz)；MS(ESI):328(MH+)。实施例5N-羟基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酰胺
Figure A9981255100402
向N-(2,4-二甲氧基苄氧基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酰胺(220mg)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三氟乙酸(220μl)和三乙基硅烷(145μl)。在室温下，将混合物搅拌15分钟，真空蒸发并在硅胶上纯化残余物(洗脱液：二氯甲烷-乙醚-甲醇(80∶20∶0.5)至二氯甲烷-甲醇(80∶20))，得到标题化合物(88mg,56％)。1H NMR(DMSO d-6):10.72(s,1H),7.08(m,2H),6.99(m,2H),3.37(dd,1H,J=8.4Hz,J’=14.3Hz),3.27(m,4H),3.15(m,4H),3.00(dd,1H,J=4Hz,J’=14.3Hz),2.62(m,1H),1.6-1.2(m,3H),0.89(d,3H,J=6.6Hz),0.85(d,3H,J=6.6Hz)；MS(ESI):388(MH+),410(MNa+)。
如下得到原料：
ⅰ)在室温下，将3-乙酰基硫代-2-异丁基丙酸[通过将硫代乙酸经Michael加成到2-异丁基丙烯酸上得到](7g,34.3mmol)、苄基溴(4.29ml,36mmol)和DBU(5.2ml,35mmol)在甲苯(55ml)中的溶液搅拌18小时。真空蒸发溶剂。将残余物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠之间分配。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。经硅胶层析(洗脱液：二氯甲烷-乙醚(9∶1))纯化残余物，得到3-乙酰基硫代-2-异丁基丙酸苄基酯(8.4g)。MS(ESI):317(MNa+)。
ⅱ)在0℃下，将3-乙酰基硫代-2-异丁基丙酸苄基酯(588mg,2mmol)在乙酸(12ml)-水(1.6ml)中的溶液与氯气(在-78℃下优选冷凝，1.9ml)反应。在氯气蒸出后，真空蒸发溶剂，得到粗品3-氯代磺酰基-2-异丁基丙酸苄基酯(630mg)。MS(EI):318(M+)。
ⅲ)在0℃下，将3-氯代磺酰基-2-异丁基丙酸苄基酯(630mg,2mmol)、1-(4-氟苄基)哌嗪(378mg,2.1mmol)和三乙胺(340μl,2.4mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液搅拌18小时。蒸发溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。真空蒸发溶剂后，经硅胶层析(洗脱液：二氯甲烷-乙醚(9∶1))纯化残余物，得到3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酸苄基酯(640mg)。MS(EI):462(M+)。
ⅳ)在披钯炭(63mg,10％)存在下，在40PSI压力下，将3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酸苄基酯(630mg)在甲醇(10ml)中的溶液氢化18小时。经过滤除去催化剂并真空除去溶剂，得到3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酸(460mg)。MS(ESI):373(MH+),395(MNa+)。
ⅴ)向3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酸(230mg,0.62mmol)、2,4-二甲氧基苄基羟胺[参考文献1](124mg,0.68mmol)、DMAP(75mg,0.62mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(152mg,0.8mmol)。在室温下，搅拌混合物2天。将反应混合物倾入到水中并用乙酸乙酯提取。用5％碳酸氢钠、盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。在硅胶上纯化(洗脱液：二氯甲烷-乙醚：梯度从9/1至8/2)残余物，得到N-(2,4-二甲氧基苄氧基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基]-2-异丁基丙酰胺(158mg)。1H NMR(CDCl3):8.21(s,1H),7.30(m,1H),6.97(m,2H),6.88(m,2H),6.46(m,2H),4.95(m,2H),3.82(s,6H),3.50(dd,1H,J=9Hz,J’=14.2Hz),3.37(m,4H),3.14(m,4H),2.84(dd,1H,J=14.2Hz,J’=2Hz),2.60(m,1H),1.7-1.2(m,3H),0.90(m,6H)。实施例64-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]四氢吡喃-4-(N-羟基甲酰胺)
Figure A9981255100421
向4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(470mg,1.21mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入草酰氯(700mg,5.6mmol)和DMF(18μl)。在35℃下，将混合物加热1小时。蒸发溶剂后，将溶于二氯甲烷(4ml)中的粗品酰氯加入到冰冷却的羟胺(440μl,50％水溶液)在THF(8ml)中的溶液中。在室温下，把混合物搅拌90分钟。蒸发溶剂后，将残余物在二氯甲烷-乙醚-甲醇(80∶20∶5)中研磨。将生成的固体用水和乙酸乙酯洗涤并干燥，得到为白色结晶的标题化合物(230mg,47％)。1H NMR(DMSO d-6):10.56(s br,1H),8.74(s br,1H),7.07(m,2H),6.99(m,2H),3.66(m,2H),3.47(m,2H),3.40(s,2H),3.25(m,4H),3.16(m,4H),1.99(m,2H),1.72(m,2H)；MS(ESI):402(MH+),424(MNa+)。
如下制备原料：
(ⅰ)在氩气氛下，将在DMF(5ml)中的硫代乙酸(760μl,10mmol)和三丁基膦(2.5ml,10mmol)滴加入到冰冷却的氢化钠(530mg,60％在油中，13mmol)在DMF(1.5ml)中的悬浮液中。在0℃下，把混合物搅拌30分钟。向上述溶液中加入在DMF(10ml)中的2,7-二氧杂螺[3,5]壬-1-酮[参考文献2](1.4g,10mmol)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟并在室温下搅拌18小时。用乙醚稀释反应混合物。将沉淀过滤并干燥，得到4-(乙酰基硫代甲基)四氢吡喃-4-羧酸钠盐。1H NMR(DMSO d-6):3.65-3.40(m,4H),2.99(s,2H),2.27(s,3H),1.86(m,2H),1.23(m,2H)。
(ⅱ)使用与在实施例5ⅰ)、ⅱ)、ⅲ)、ⅳ)、ⅴ)中描述的相同的方法，除了在步骤1中不使用DBU之外，从4-(乙酰基硫代甲基)四氢吡喃-4-羧酸钠盐得到4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]四氢吡喃-4-羧酸(490mg)。
4-(乙酰基硫代甲基)四氢吡喃-4-(羧酸苄基酯)：MS(ESI):331(MNa+)；4-(氯磺酰基甲基)四氢吡喃-4-(羧酸苄基酯)：MS(ESI):354(MNa+)；4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯：MS(ESI):477(MH+),499(MNa+)；4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]四氢吡喃-4-羧酸：MS(ESI):387(MH+),409(MNa+)。
Ref1:B.Barlaam,A.Hamon,M.Maudet；四面体快报，1998,39,7865
Ref2:F.Hoffmann-La Roche,Agouron Pharm.；欧洲专利申请.EP780386。
实施例7
1-[2-(N-甲酰基-N-羟基氨基)-2-苯基乙磺酰基]-4-苯基哌嗪
Figure A9981255100441
向1-[2-(羟基氨基)-2-苯基乙磺酰基]-苯基哌嗪(140mg)在THF(0.75ml)和甲酸(0.25ml)中的溶液中加入预先形成的甲酸(0.58ml)和乙酸酐(0.29ml)的混合物。在环境温度下，将溶液搅拌18小时。真空蒸发混合物，用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经层析法纯化残余物，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，得到为泡沫(105mg)的1-苯基-(4-反式-b-苯乙烯磺酰基)哌嗪(420mg)。1H NMR(d6-DMSO在373K):9.60(s,1H),8.25(s,1H),7.40(m,2H),7.30(m,3H),7.20(m,2H),6.90(d,2H),6.75(m,1H),5.60(m,1H),3.85(dd,1H),3.60(dd,1H),3.30(m,4H)；3.15(m,4H)m/z:390(M+1)。
如下制备原料：
在5分钟内，将苯基哌嗪(487mg)在含有三乙胺(0.63ml)的二氯甲烷(6ml)中的溶液滴加入到在二氯甲烷(4ml)中的反式-b-苯乙烯磺酰氯(638mg)中。在环境温度下，把溶液搅拌18小时。用二氯甲烷稀释溶液并用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。经层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，得到为固体的1-苯基-(4-反式-b-苯乙烯磺酰基)哌嗪(420mg)。1H NMR(d6-DMSO):7.75(m,2H),7.40(m,4H),7.30(d,1H),7.20(dd,2H),6.90(d,2H),6.80(dd,1H),3.20(s,8H)m/z329(M+1)。
向1-苯基-4-(反式-b-苯乙烯磺酰基)哌嗪(108mg)在THF(3ml)中的溶液中加入羟胺(0.45ml,50％水溶液)。在环境温度下，把混合物搅拌18小时。真空除去溶剂并把残余物溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到为泡沫的产物1-[2-(羟基氨基)-2-苯基乙磺酰基]-4-苯基哌嗪(120mg)。1H NMR(d6-DMSO):7.50(m,1H),7.40(m,2H),7.30(m,5H),6.90(d,2H),6.80(dd,1H),5.90(m,1H),4.20(m,1H),3.60(dd,1H),3.40(dd,1H),3.20(m,4H)；3.10(m,4H)m/z362(M+1)。实施例81-[2-(N-甲酰基-N-羟基氨基)-2-(喹啉-4-基)乙-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪
向1-[2-(N-羟基氨基)-2-(喹啉-4-基)乙-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(148mg,0.34mmol)在THF(2ml)-CH2Cl2(2ml)中的悬浮液中加入5-甲基-3-甲酰基-1,3,4-噻二唑-2(3H)-硫酮(1)(140mg,0.87mmol)。把混合物搅拌3小时。在加入甲醇(2ml)和二氧化硅(1g)后，将混合物搅拌18小时。过滤固体。用饱和NaHCO3和盐水洗涤滤液。蒸发溶剂，随后在乙腈-CH2Cl2中研磨，得到原料(60mg)。用乙腈-CH2Cl2(1∶1)将母液层析，得到标题化合物(20mg,l3％)。1H-NMR(CDCl3):8.97(m,1H),8.21(m,2H),8.01(s,1H),7.8-7.65(m,3H),6.97(m,2H),6.86(m,2H),5.66(m,1H),3.55-3.1(m,10H)；MS(ESI):459(MH+)。
以与实施例1ⅱ-ⅲ)相似的方法，从喹啉-4-甲醛和1-(氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪制备原料：188mg:MS(ESI):431(MH+)；HPLC tR(柱TSKgel超级ODS 2mm 4.6mm×5cm，在5分钟内梯度甲醇/水20至100％，流速：1.4ml/mn):3.43分钟
(1)Yazawa,H.；Goto,S.四面体快报，1985,26,3703实施例91-[1-(N-甲酰-N-羟基氨基)-1-(3,4-二氯苯基)戊-2-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪
与实施例1相似，将1-[1-(N-羟基氨基)-1-(3,4-二氯苯基)戊-2-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪的顺式和反式非对映异构体转化为标题化合物(作为2个非对映异构体)：
-来自更少极性的羟胺的非对映异构体1:36mg,70％；1H-NMR(CDCl3):8.45和8.10(s,1H),7.6-7.2(m,3H),7.0-6.8(m,2H),5.96和5.18(m,1H),3.8-3.4(m,5H),2.9-3.15(m,4H),2.0-1.0(m,4H),0.88和0.76(t,3H,J=7Hz)；MS(ESI):540(M{35Cl,35Cl}Na+),542(M{37Cl,35Cl}Na+)。
-来自更多极性的羟胺的非对映异构体2:49mg,63％；1H-NMR(CDCl3):8.28和8.13(s,1H),7.6-7.2(m,3H),7.0-6.85(m,2H),5.54和5.02(m,1H),3.45-3.9(m,5H),3.15(m,4H),1.7-1.2(m,4H),0.76(t,3H,J=7Hz)；MS(ESI):540(M{35Cl,35Cl}Na+),542(M{37Cl,35Cl}Na+)。
如下制备原料：
与实施例1ⅰ)相似，从1-(4-氟苯基)哌嗪和1-丁磺酰氯得到1-(4-氟苯基)-4-(丁-1-磺酰基)哌嗪(1.84g)；与实施例1ⅱ)相似，将它与3,4-二氯苯甲醛反应，得到作为Z/E异构体的混合物的4-(4-氟苯基)-1-[1-(3,4-二氯苯基)戊-1-烯-2-磺酰基]哌嗪(330mg,22％):MS(ESI):457(M{35Cl,35Cl}H+),459(M{37Cl,35Cl}H+)；除了将混合物回流3天以外，与实施例1相似，将它转化为作为顺式和反式非对映异构体的1-[1-(N-羟基氨基)-1-(3,4-二氯苯基)戊-2-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪。
更少极性的异构体(50mg,15％)(TLC：洗脱液EtOAc-CH2Cl2-石油醚(15-45-50)；1H-NMR(CDCl3):7.53(d,1H,J=2.2Hz),7.46(d,1H,J=7.4Hz),7.27(m,1H),6.97(m,2H),6.88(m,2H),4.63(m,1H),3.55(m,4H),3.16(m,5H),1.75(m,2H),1.4(m,1H),1.2(m,1H),0.77(t,3H,J=7.4Hz)。
更多极性的异构体(76mg,23％)；1H-NMR(CDCl3):7.52(d,1H,J=2Hz),7.45(d,1H,J=8Hz),7.27(m,1H),6.99(m,2H),6.89(m,2H),4.42(m,1H),3.55(m,4H),3.41(m,1H),3.14(m,4H),1.6(m,2H),1.25(m,2H),0.76(t,3H,J=7.3Hz)。实施例10反式1-[2-(N-甲酰基-N-羟基氨基)环己烷-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪
Figure A9981255100471
与实施例1相似,从反式1-[2-(N-羟基氨基)环已烷-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪得到标题化合物(68mg,23％)
1H-NMR(CDCl3):8.39和8.02(s,1H),6.98(m,2H),6.88(m,2H),4.40和3.92(m,1H),3.35-3.55(m,5H),3.15(m,4H),2.35(m,1H),2.0-1.8(m,3H),1.2-1.6(m,4H)；MS(ESI):408(MNa+)。
如下得到原料：
ⅰ)在-78℃下，向LDA溶液(51mmol，在-78℃下，通过向二异丙基胺(5.16g,51mmol)在THF(30ml)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(20.4ml,2.5M在己烷中，51mmol)来制备)中加入1-(4-氟苯基)-4-(甲磺酰基)哌嗪(6g,23.2mmol)在THF(150ml)中的溶液。在-78℃下，把混合物搅拌1小时。滴加5-氯戊酰氯(4g,25.8mmol)在THF(20ml)中的溶液。在-78℃下，将混合物搅拌1小时并在室温下搅拌18小时。用EtOAc稀释溶液并用饱和NH4Cl和盐水洗涤且经MgSO4干燥。在硅胶上将残余物层析(洗脱液：EtOAc-CH2Cl2-石油醚(15∶35∶50))，得到为白色结晶的1-(6-氯-2-己酮-1-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(5.22g,60％)：MS(ESI)：399(MNa+)。
ⅱ)将该化合物(5.22g,13.9mmol)和NaI(42g)在丙酮(90ml)中的混合物回流5小时。冷却并在EtOAc和水之间分配后，用10％NaHSO3和盐水洗涤有机层，并经MgSO4干燥，得到为黄色结晶的1-(6-碘代-2-己酮-1-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(6.13g，定量)：1H-NMR(CDCl3)：6.98(m,2H),6.88(m,2H),4.00(s,2H),3.46(t,4H,J=4.8Hz),3.19(t,2H,J=6.6Hz),3.16(t,4H,J=4.8Hz),2.79(t,2H,J=6.6Hz),1.85(m,2H),1.74(m,2H)。
ⅲ)在室温下，将该化合物(1.27g,4.85mmol)和碳酸铯(8g,24.5mmol)在CH2Cl2(90ml)中的混合物搅拌4小时。向混合物中缓慢加入水和2N HCl直到pH～7。用CH2Cl2提取混合物。经MgSO4干燥有机层。在硅胶上层析(洗脱液：EtOAc-石油醚(4∶6))，得到1-(环己酮-2-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(880mg,53％)。1H-NMR(CDCl3):6.97(m,2H),6.88(m,2H),3.83(m,1H),3.48(m,4H),3.12(m,4H),2.81(m,1H),2.54(m,1H),2.46(m,1H),2.2-2.0(m,3H),1.75(m,2H)；MS(ESI):363(MNa+)；IR:1716。
进一步洗脱(EtOAc-石油醚(6∶4))，得到1-[(四氢吡喃-2-基)亚甲基磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(630mg,38％)：1H-NMR(CDCl3):6.98(m,2H),6.87(m,2H),5.21(s,1H),4.14(t,2H,J=5.2Hz),3.32(m,4H),3.15(m,4H),2.35(t,2H,J=6.6Hz),1.82(m,4H)；MS(ESI)：363(MNa+)。
ⅳ)在0℃下，向1-(环己酮-2-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(284mg,0.83mmol)在甲醇-THF(16ml,3∶1)中的溶液中加入硼氢化钠(3.7mg,1mmol)。在0℃下，把混合物搅拌30分钟并在室温下搅拌1小时30分钟。蒸发溶剂。加入饱和NH4Cl和水。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到1-(2-环己醇-1-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(250mg,88％):MS(ESI):343(MH+)。
ⅴ)向1-(2-环己醇-1-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(310mg,0.9mmol)在THF(15ml)中的溶液中滴加三苯基膦(1.18g；4.5mmol)和DEAD(712μl；4.5mmol)。在室温下，把混合物搅拌18小时。蒸发溶剂并在硅胶上纯化(洗脱液：EtOAc-石油醚，梯度从2∶8至3∶7)，得到1-[1-环己烯-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(285mg,98％):MS(ESI):325(MH+)。
ⅵ)除了在65℃下将反应物加热30小时以外，与实施例1ⅲ)相似，从1-(1-环己烯-1-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(280mg,0.86mmol)得到反式1-[2-(N-羟基氨基)环己-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(270mg,88％):1H-NMR(CDCl3):6.98(m,2H),6.88(m,2H),3.54(m,4H),3.34(m,2H),3.14(m,4H),2.30(m,1H),2.17(m,1H),2.05(m,1H),1.9-1.2(m,5H)；MS(ESI):358(MH+)。实施例11顺式1-[2-(N-甲酰基-N-羟基氨基)环己烷-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪
与实施例1相似，从顺式1-[2-(N-羟基氨基)环己烷-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪得到标题化合物(18mg,18％):1H-NMR(CDCl3):8.39和8.07(s,1H),6.98(m,2H),6.88(m,2H),4.77和4.25(m,1H),3.48(m,5H),3.13(m,4H),2.25-1.3(m,8H)；MS(ESI):408(MNa+)。
如下得到原料：
ⅰ)在70℃下，将1-(环己酮-2-磺酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(50mg,0.14mmol)、羟胺盐酸盐(51mg,0.73mmol)和乙酸钾(72mg,0.73mmol)在甲醇(5ml)中的混合物加热4小时。蒸发溶剂。在EtOAc和水之间分配后，用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥，得到为白色固体的1-[2-(N-羟基亚氨基)环己烷-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(48mg,94％):MS(ESI):356(MH+)。
ⅱ)向在THF-乙酸(7ml,1∶1)的混合物中的该化合物(210mg,0.6mmol)中加入氰基硼氢化钠(276mg,4.4mmol)。在室温下，把混合物搅拌18小时。加入水并将pH调节至9。用EtOAc提取混合物。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。在硅胶上层析(洗脱液：EtOAc-石油醚，梯度从1∶1至8∶2)，得到顺式1-[2-(N-羟基氨基)环己烷-1-磺酰基]-4-(4-氟苯基)哌嗪(97mg,45％):1H-NMR(CDCl3):6.98(m,2H),6.89(m,2H),3.63(m,1H),3.52(m,4H),3.24(dt,1H,Jd=10.6Hz,Jt=3.5Hz),3.15(m,4H),2.2-1.2(m,8H)；MS(ESI):358(MH+)。实施例12
使用在实施例1中概述的方法，制备以下化合物： *=M-HR2=氢PIP=哌嗪基RH=反式异羟肟酸酯A=羧酸
  Mp低   Mp高    M+H     B     A   Y   Q         R1  Z
 117  117   492-494    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-(5-Br-噻吩)  RH
 128  128   409    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-吡啶基  RH
 125  125   414    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-噻吩基  RH
 135  135   414    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-噻吩基  RH
  409    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-吡啶基  RH
  372    4-F-Ph  PIP  CO  N  (S)-PhCH2  A
  426    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-F-Ph  RH
  358*    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  偕-二-Me  RH
  450    4-F-Ph  2-Me-PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
  498*    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhOC(Me)2  RH
 129  130   389    4-Ph  哌啶基  SO2  CH2  Ph  RH
  500-502    3,4-二-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH(CH3)Ph  RH
  466    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  PhOCH2CH2CH2  RH
 110  110   514*    4-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhOC(Me)2  RH
 138  140   550-552    3,4-二-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhOC(Me)2  RH
  Mp低   Mp高  M+H         B     A   Y   Q           R1  Z
 69  70  389  Ph  4-哌啶基  SO2  CH2  Ph  RH
 456  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2 环己基CH2CH2CH2  RH
 442  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  环己基CH2CH2  RH
 139  140  407  4-F-Ph  哌啶基  SO2  CH2  Ph  RH
 172  172  516  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhSC(Me)2  RH
 517-519  5-Cl-2-吡啶基  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhOC(Me)2  RH
 516-518  3-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhOC(Me)2  RH
 505  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  N-PhCH2-4-哌啶基  RH
 104  104  548  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhSO2C(Me)2  RH
 135  135  451  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 100  100  451  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 65  65  451  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 69  70  449  4-F-Ph  哌啶基  SO2  CH2  PhCH(CH3)CH2  RH
 54  55  436  4-F-Ph  哌啶基  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 66  67  449-501  4-F-Ph  哌啶基  SO2  CH2  4-Cl-PhOC(Me)2  RH
 480  3-Cl-2-Ph  PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2CH2  RH
 50  55  480-482  4-Cl-2-Ph  PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2CH2  RH
 450  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  (S)-2-PhCH(CH3)CH2  RH
 450  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  (R)-2-PhCH(CH3)CH2  RH
 467  3-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 464  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH(CH2CH3)Ph  RH
 160  163  428  4-F-2-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2环己基  RH
 468  5-Cl-2-吡啶基  PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 456  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-噻吩基CH(CH3)CH2  RH
 45  46  478  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2CH2CH2  RH
 67  68  450  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-CH3PhCH2CH2  RH
 75  76  450  4-F-Ph  哌啶基  SO2  CH2  3-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 69  70  510-512  4-Br-Ph  PIP  SO2  CH2  PhCH(CH3)CH2  RH
 133  135  346  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH3  RH
 465  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH2CH(CH3)3-Pyr  RH
 60  63  450  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH(CH3)CH2Ph  RH
 478  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH(Pri)Ph  RH
 452  4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH(CH3)吡嗪基  RH
  Mp低   Mp高  M+H           B    A   Y   Q         R1  Z
 420  2-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 155  157  454  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 452  4-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 452  3-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 486  3,4-二-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 453  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 453  3-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 466  4-Cl-Ph 高哌嗪  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 419  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 494  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 450  6-MeO-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 118  120  470  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 493  6-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 527  5-CF3-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 562  3-Cl-5-CF3-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 469  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 493  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 494  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  4-CF3-Ph  RH
 523  4-Me-2-喹啉基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 468  3-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 454  2-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 459  2-苯并噁唑基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 475  2-苯并噻唑基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 454  6-Cl-3-哒嗪基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
  Mp低   Mp高  M+H           B   A   Y   Q     R1   Z
 460  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 459  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  4-CF3-Ph  RH
 435  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 420  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 509  7-Cl-2-苯并噻唑基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 461  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 460  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  4-CF3-Ph  RH
 436  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 421  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 420  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 470  6-CI-3-哒嗪基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 136  138  420  4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2  RH
 421  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 417  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  环戊基  RH
 484  5-CN-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3,4-Cl-Ph  RH
 494  6-Cl-2-苯并噁唑基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 4-F-Ph PIP  SO2  CH2  2-呋喃基  RH
 437  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 437  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  4-吡啶基CH2CH2  RH
 492  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2C(Me)2  RH
 470,472  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  4-Cl-PhCH2CH2  RH
 450  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2  RH
 426  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  2-呋喃基CH2CH2  RH
 456  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  2-噻吩基-CH2CH2CH2  RH
 468  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  4-F-PhCH2CH2CH2  RH
 454  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  4-F-PhCH2CH2  RH
 437  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 509,511  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  4-Br-2-噻吩基  RH
 420  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 453,455  3-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 487,489  3,4-二-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 464  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2CH2  RH
 454,456  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
  Mp低   Mp高    M+H         B   A   Y   Q       R1  Z
 466,468  3-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2  RH
 467,469  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2  RH
 468,470  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2  RH
 455,457  2-Cl-4-嘧定基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 455,457  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 454,456  3-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 433  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2  RH
 503  5-CF3-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 468,470  P2-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2CH2CH2  RH
 453,455  3-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 487,489  3,4-二-Cl-Ph PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 135  137  455,457  6-Cl-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 107  109  488  5-CF3-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 451  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2CH2  RH
 120  123  452  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  2-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 452  4-F-Ph PIP  SO2  CH2  5-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 119  121  468  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2CH2  RH
 469,471  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  5-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 131  134  469,471  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 426,428  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基  RH
C17H24FN3O5S(M+H)的MS的计算值402，实测值402。
Figure A9981255100561
用作原料的芳基/杂芳基哌嗪和哌啶为市场上可得到的或在文献中被描述，例如4-(4-氟苯基)-哌啶，CAS号37656-48-7哌嗪，1-[1,1’-联苯]-4-基-(180698-19-5)哌嗪，1-[1,1’-联苯]-3-基-(115761-61-0)哌嗪，1-(2-萘基)-(57536-91-1)哌嗪酮，1-苯基-(90917-86-5)1H-1,4-二氮杂，1-(4-氯苯基)六氢-(41885-98-7)喹啉，4-甲基-2-(1-哌嗪基)-(50693-78-2)哌嗪，1-(4-苯氧基苯基)-62755-61-7哌嗪，1-(3-氯苯基)-
如下制备用作原料的2-甲基-4-(4-氟苯基)-哌嗪
在氩气下，将叔丁醇钠(4.1g)加入到tir-甲苯基瞵(0.638g)和乙酸钯(0.319g)在甲苯(250mL)中的溶液中并把混合物搅拌20分钟。加入4-氟-溴苯(5g)和2-甲基哌嗪(2.85g)并在110℃下加热混合物7小时，然后使之冷却至环境温度并在该温度下保持20小时。经Celite过滤反应混合物，用二氯甲烷(2×25mL)洗涤滤饼两次并把滤液蒸发至干。将残余物在硅胶上层析，最初用二氯甲烷洗脱且然后用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵(100∶5∶1)的混合物洗脱，得到2.5g的2-甲基-4-(4-氟苯基)-哌嗪。
使用这种相同的方法并用2,6-二甲基哌嗪作为原料，得到2,6-二甲基-4-(4-氟苯基)-哌嗪。1-[1,1’-联苯-4’-氟]-4-基哌嗪盐酸盐
在环境温度下，将1-[1,1’-联苯-4’-氟]-4-基叔丁氧基羰基哌嗪、(0.712g)在二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(1.0ml)的混合物中搅拌18小时，真空蒸发至灰色固体并无需进一步纯化即使用。如下制备用作原料的1-[1,1’-联苯-4’-氟]-4-基叔丁氧基羰基哌嗪：
在氩气下，将叔丁醇钠(1.35g)加入到S-(-)-2,2’-双(二苯基瞵酰基)-1,1’-binapthyl(0.046g)和双(二亚苄基丙酮)钯(0.023g)在甲苯(25ml)中的溶液中并然后加入4-溴4’-氟联苯(2.51g)和1-叔丁氧基羰基哌嗪(2.2g)并在80℃下把混合物加热5小时。过滤反应混合物，真空蒸发滤液，得到黄色固体，将它研磨并然后从乙醚(20ml)中过滤，得到1-[1,1’-联苯-4’-氟]-4-基叔丁氧基羰基哌嗪(2.67g),mp165-166℃。NMR(d6-DMSO)1.42(s,9H),3.15(m,4H),3.48(m,4H),7.02(d,2H),7.22(m,2H),7.51(d,2H),7.63(m,2H)；m/z357(M+1)。实施例13
将乙酸酐(0.23ml)直接加入到甲酸(0.9ml)中。在室温下，把溶液搅拌30分钟并然后加入N-[2-{[4-(6-氯嘧啶-4-基)四氢吡嗪-1-基]磺酰基}-1-(3,4-二氯苯基)乙基]羟胺(0.227g)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。在室温下，把溶液搅拌18小时。蒸发溶液(水浴温度30℃)并经使用10g二氧化硅isolute层析纯化残余的胶状物，用CH2Cl2-3％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到N-[2-{[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌嗪基]磺酰基}-1-(3,4-二氯苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(0.178g),98-101℃。NMR(d6-DMSO 373°K):3.31(m,4H),3.70(dd,1H),3.75(m,4H),3.95(dd,1H),5.61(vbs,1H),6.89(s,1H),7.43(dd,1H),7.60(d,1H),7.70(d,1H),8.29(s,1H),8.36(s,1H)；m/z 494(M+1)。
Figure A9981255100581
将乙酸酐(0.63ml)直接加入到甲酸(2.48ml)中。在室温下，把溶液搅拌30分钟并然后加入N-[2-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}-1-(3,4-二氯苯基)乙基]羟胺(0.61g)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。在室温下，把溶液搅拌3小时，并然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液使pH呈中性。分离乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。经使用10g二氧化硅isolute层析纯化残余物，用10％乙酸乙酯/己烷-80％乙酸乙酯/己烷洗脱并然后蒸发至干。从乙醚中过滤生成的白色固体，得到N-[2-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪基]磺酰基}-1-(3,4-二氯苯基)乙基]-N-羟基甲酰胺(0.431g),211-212℃。NMR(d6-DMSO 373°K):3.30(m,4H),3.80(m,4H),3.85(dd,1H),3.95(dd,1H),5.58(vbs,1H),6.85(d,1H),7.43(m,1H),7.58(m,2H),7.85(d,1H),8.10(d,1H),8.13(s,1H)；m/z 493(M+1)。
Figure A9981255100582
将乙酸酐(0.48ml)直接加入到甲酸(1.9ml)中。在室温下，把溶液搅拌30分钟并然后加入N-(2-(苄氧基)-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪基)磺酰基]甲基}乙基)羟胺(0.42g)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。在室温下，把溶液搅拌3小时，并然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液使pH呈中性。分离乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。经使用10g二氧化硅isolute层析纯化残余物，用CH2Cl2 5％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到N-(2-(苄氧基)-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪基)磺酰基]甲基-乙基)-N-羟基甲酰胺(0.233g),70-75℃。NMR(d6-DMSO 373°K):3.25(dd,1H),3.31(m,4H),3.48(dd,1H),3.65(m,4H),3.66(dd,1H),3.70(dd,1H),4.55(vbs,1H),4.55(s,2H),6.70(m,1H),6.85(d,1H),7.28(m,H),7.32(m,4H),7.58(m,1H),8.17(m,2H),9.45(bs,1H)；m/z 435(M+1)。
Figure A9981255100591
将乙酸酐(0.48ml)直接加入到甲酸(1.9ml)中。在室温下,把溶液搅拌30分钟并然后加入N-(3-吡啶-2-基-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪基)磺酰基]甲基丙基)羟胺(0.152g)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。在室温下，把溶液搅拌3小时，并然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液使pH呈中性。分离乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。经使用10g二氧化硅isolute层析纯化残余物，用CH2Cl2 5％甲醇/CH2Cl2洗脱，得到N-羟基-N-(3-吡啶-2-基-1-{[(4-吡啶-2-基哌嗪基)磺酰基]甲基}丙基)甲酰胺(0.039g),80-84℃。NMR(d6-DMSO 373°K):2.10(m,2H),2.80(m,2H),3.25(dd,1H),3.30(m,4H),3.50(dd,1H),3.60(m,4H),4.42(vbs,1H),6.70(m,1H),6.85(d,1H),7.19(m,1H),7.22(d,1H),7.54(m,1H),7.65(m,1H),8.10(vbs,1H),8.15(m,1H),8.45(m,1H),9.50(vbs,1H)；m/z 420(M+1)。实施例14N-(1-[((4-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]哌嗪基}磺酰基)甲基]-3-吡啶-3-基丙基}-N-羟基甲酰胺
向1-N-[2-(羟基氨基)-2-(3-吡啶基)丁磺酰基]-4-O-(5-氯-2-吡啶基)哌啶(2.1g,4.18mmol)在THF(36ml)中的溶液中加入预先形成的甲酸(9.0ml)和乙酸酐(2.25ml)的混合物。在室温下，把混合物搅拌18小时。使用饱和NaHCO3水溶液中和反应物后，用EtOAc(x2)提取溶液。经Na2SO4干燥合并的有机物并真空蒸发。在室温下，将残余物于MeOH中搅拌20小时以除去双-甲酰基。将残余物从EtOH中结晶，得到白色固体(0.898g)。m.p.130-140℃。1H NMR(DMSO-100℃):9.50(brs,1H),8.43(d,1H),8.39(dd,1H),8.15(d,1H),8.13(brs,1H),7.74(dd,1H),7.60(m,1H),7.27(m,1H),6.83(d,1H),5.12(m,1H),4.32(brs,1H),3.42(m,3H),3.16(m,3H),2.68-2.54(m,2H),2.06-1.93(m,4H),1.76(m,2H)；MS(ES+):469.2(MH+),491.1(MNa+)；EA:C20H25ClN4O5S的计算值:C51.22,H5.37,Cl7.56,N11.95,S 6.84,实测值：C50.92,H5.30,Cl7.55,N11.90,S6.75。
如下制备原料：
ⅰ)在氩气下，将NaH(2.88g,66mmol,55％悬浮在矿物油中)在无水DME(200ml)中搅拌。在30分钟期间内，将溶于无水DME(200ml)中的2,5-二氯吡啶(8.87g,60mmol)和4-羟基哌啶(6.67g,66mmol)的混合物滴加入到NaH悬浮液中。滴加完成后，将反应物加热至82℃48小时，维持氩气套(blanket)。用水将反应物缓慢猝灭后，除去大部分的THF。用DCM(x3)提取水溶液。经Na2SO4干燥有机层并真空蒸发，得到为黄色油的2-(4-哌啶基氧-基)5-氯吡啶(12.7g，定量)。1HNMR(DMSO):8.17(d,1H),7.76(dd,1H),6.81(d,1H),4.96(m,1H),2.93(m,2H),2.53(m,2H),1.91(m,2H),1.46(m,2H)；MS(ES+):213.3(MH+),225.3(MNa+)。
ⅱ)在0℃和在氩气下，向2-(4-哌啶基氧基)-5-氯吡啶(12.9g,0.06mol)和Et3N(25.4ml,0.182mol)在无水二氯甲烷(400ml)中的溶液中滴加在无水二氯甲烷(100ml)中的甲磺酰氯(5.3ml,0.067mol)。在室温下，把混合物搅拌20小时。用二氯甲烷(250ml)稀释混合物，然后先后用水(x3)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层并真空蒸发。研磨残余物并用乙醚洗涤，得到为浅黄色固体的2-(N-甲磺酰基-4-哌啶基氧基)-5-氯吡啶(15.1g)。1H NMR(DMSO):8.20(d,1H),7.81(dd,1H),6.87(d,1H),5.09(m,1H),3.32(m,2H),3.11(m,2H),2.90(s,3H),2.02(m,2H),1.75(m,2H)；MS(ES+):291.2(MH+),313.2(MNa+)。
ⅲ)在氩气下，将2-(N-甲磺酰基-4-哌啶基氧基)-5-氯吡啶(2.0g,6.89mmol)加入到无水THF(100ml)中，然后在冷却至-78℃后加入Li(TMSA)(13.8ml在THF中的1.0M溶液，13.8mmol)。在-78℃下，把混合物搅拌20分钟并加入氯磷酸二乙酯溶液(1.05ml,7.23mmol)。在-78℃下，搅拌混合物1小时后，加入3-吡啶基丙醛(1.12g,8.27mmol)，然后在-78℃下，搅拌另外1小时。使混合物温热至室温然后用氯化铵水溶液洗涤并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥。在硅胶(洗脱液：梯度，DCM-2％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到为黄色油的2-{N-[E/Z-4(3-吡啶基)-丁-1烯基]磺酰基}4-哌啶基氧基)-5-氯吡啶(2.09g)。1H NMR(DMSO):8.45(m,1H),8.37(m,1H),8.19(m,1H),7.82(m,1H),7.64(m,1H),7.30(m,1H),6.85(m,1H),6.88-6.27(m,2H,E/Z异构体),5.00(m,1H),3.15(m,2H),2.83(m,5H),2.61(m,1H),1.85(m,2H),1.70(m,2H)；MS(ES+):408.1(MH+),430.2(MNa+)。
ⅳ)向2-{N-[E/Z-4(3-吡啶基)-丁-1烯基]磺酰基}4-哌啶基氧基)-5-氯吡啶(2.09g,5.1mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入羟胺(3.4ml,50％水溶液)。将混合物搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用水(x4)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并真空蒸发，得到2-(4-哌啶基氧基)-5-氯吡啶1-N-[2-(羟基氨基)-2-(3-吡啶基)丁磺酰基]-4-O-(5-氯-2-吡啶)哌啶(730mg)。1H NMR(DMSO):8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.18(d,1H),7.78(dd,1H),7.61(m,1H),7.36(s,1H),7.29(m,1H),7.85(d,1H),5.70(s,1H),5.08(m,1H),3.35(m,3H),3.16-3.00(brm,4H),2.80-2.60(brm,2H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.69(m,2H)；MS(ES+):441.2(MH+),463.2(MNa+)。
使用与在实施例X中描述的类似方法，使芳基-4-O-哌啶与适当的醛反应，得到以下列出的化合物。
Figure A9981255100621
    R1  R2     R3       MW   MS(ES+)
 Ph  H  4-氯苯基       438     439
 PhCH2CH2  H  3-氯苯基     466.99     468
 PhCH2CH2  H  3,4-二氯苯基     501.43     501
 PhCH2CH2  H  4-氯苯基     466.99     468
 PhCH2CH2  H  5-氯-2-吡啶基     467.98     468
 PhCH2CH2  H  6-氯-4-嘧啶基     468.96     469
       R1  R2        R3      MW   MS(ES+)
 甲基  甲基 5-氯-2-吡啶基   391.88     392
 PhCH2CH2   H  2-吡啶基   433.53     434
 3-吡啶基   H  5-氯-2-吡啶基   440.91     441
 3-吡啶基CH2CH2   H  5-氯-2-吡啶基   468.96     469
 2-吡啶基CH2CH2   H  5-氯-2-吡啶基   468.96     469
 PhCH2OCH2   H  5-氯-2-吡啶基   483.97     484
先前已描述以下芳基-4-O-哌啶类：哌啶，4-(3-氯苯氧基)-(9Cl),CAS(97840-40-9)哌啶，4-(4-氯苯氧基)-(9Cl),CAS(97839-99-1)吡啶，2-(4-哌啶基氧基)-(9Cl),CAS(1 27806-46-6)在以下另外的途径中合成了哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-(9Cl)，CAS(97839-99-1)：1)在0℃下，向搅拌着的4-羟基哌啶(3.5g,0.035mol)在无水甲醇(50ml)中的溶液中滴加二碳酸二丁酯(9.2ml,0.042mol)在无水甲醇(50ml)中的溶液。在室温下，把混合物搅拌20小时。除去甲醇并将剩余的溶液加入到Et2O中，然后用1M枸橼酸(x3)和水(x3)洗涤。用Et2O提取合并的水提取液，将其用Na2SO4干燥并真空蒸发。在硅胶(洗脱液：梯度，DCM-30％MeOH/DCM)上纯化残余物，得到为黄色油的N-BOC-4-羟基哌啶(6.4g)。1H NMR(DMSO):4.05(m,2H),3.70-3.52(brm,3H),2.92(m,2H),1.66(m,2H),1.40(s,9H),1.33-1.18(brm,2H)；MS(ES+):201.3(MH+),219.4(MNH4 +)。2)向搅拌着N-BOC-4-羟基哌啶(2.0g,0.01mol)、三苯基膦(3.68g,0.014mol)和3,4-二氯苯酚(1.96g,0.012mol)在无水甲苯(75ml)中的溶液[在0℃和氩气下,含有分子筛]中滴加偶氮二羧酸二乙酯(2.52ml,0.016mol)。在0℃下，把混合物搅拌1.5小时。过滤溶液并除去甲苯后，在异己烷(100ml)中剧烈搅拌并过滤生成的悬浮液。用2M NaOH水溶液(x8)洗涤滤液，用Na2SO4干燥并真空蒸发。在硅胶(洗脱液：20％EtOAc/异己烷)上纯化残余物，得到为黄色固体的N-BOC-哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-(9Cl)(1.96g)。1H NMR(DMSO):7.52(d,1H),7.31(d,1H),7.01(dd,1H),4.62(m,1H),3.65(m,2H),3.15(m,2H),1.88(m,2H),1.53(m,2H),1.40(s,9H)；MS(ES+):346.3(MH+),368.4(MNa+)。3)将50％三氟乙酸水溶液(18ml)加入到搅拌着的N-BOC-哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-(9Cl)(1.96g,5.66mmol)溶液中。3.5小时后，加入甲苯并真空蒸发，将其重复两次。然后将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液(x3)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到为白色固体的哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-(9Cl)(1.3g)。1H NMR(DMSO):7.54(d,1H),7.35(d,1H),7.04(dd,1H),4.70(m,1H),3.31(m,2H),3.09(m,2H),2.08(m,2H),1.80(m,2H)；MS(ES+):226.3(MH+)。
然后，经如同以上描述的步骤ⅱ-ⅳ处理哌啶，4-(3,4-二氯苯氧基)-(9Cl)。实施例151-甲磺酰基-4-(5-甲氧基羰基-2-吡啶基)哌嗪
将1-甲磺酰基哌嗪盐酸盐(4.24g)加入到6-氯烟酸甲酯(1.7g)和N,N-二异丙基乙基胺(6.3ml)在二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中并在120℃下加热混合物2小时。使混合物冷却至环境温度并倾入到碎冰/水(50ml)中以沉淀出褐色固体。经过滤收集固体并在80℃下于真空烘箱中干燥18小时，得到1-甲磺酰基-4-(5-甲氧基羰基-2-吡啶基)哌嗪(2.05g)。mp205-207℃。NMR(d6-DMSO):2.90(s,3H),3.20(m,4H),3.78(m,3H),3.80(s,3H),6.92(d,1H),8.00(dd,1H),8.67(d,1H)；m/z300(M+1)。
使用类似方法,将1-甲磺酰基哌嗪盐酸盐，CAS(161357-89-7)与适当的氯代吡啶反应，得到以下化合物。
           R    MW     M/z(M+1).
    6-Cl-2-吡啶基    275       276
    5-Cl-2-吡啶基    275       276
    5-CF3-2-吡啶基    309       310
  3-Cl-5-CF3-2-吡啶基    343       344
    5-CN-2-吡啶基    266       267
    3-Cl-2-吡啶基    275       276
    5-Br-2-吡啶基     320/322
1-(6-氯代嘧啶-4-基)-4-甲磺酰基哌嗪
在回流温度下，将4,6-二氯代嘧啶(39.4g)、1-甲磺酰基哌嗪盐酸盐(55.7g)和三乙胺(116ml)在乙醇(500ml)中的混合物搅拌4小时。然后在室温下把混合物搅拌12小时。经过滤收集已经分离的固体，先后用乙醇(2×80ml,160ml)和乙醚(150ml)洗涤浆状物，并干燥，得到为膏状固体的1-(6-氯代嘧啶-4-基)-4-甲磺酰基哌嗪(71.9g)。mp200-202℃。NMR(d6-DMSO):2.88(s,3H),3.18(m,4H),3.80(m,4H),7.04(s,1H),8.38(m,1H)；m/z277.3(M+1)。
使用类似方法,将1-甲磺酰基哌嗪盐酸盐，CAS(161357-89-7)与适当的氯代嘧啶或氯代哒嗪反应，得到以下化合物。
Figure A9981255100652
          R    MW     M/z(M+1).
    2-Cl-嘧啶-4-基   276       277
    6-Cl-哒嗪-3-基   276       277
       嘧啶-4-基   242       243
  6-甲氧基-嘧啶-4-基       273.1
实施例16
将乙酸酐(19ml)直接加入到甲酸(76ml)中。在室温下，把溶液搅拌30分钟。在25分钟内，于27℃下将1-(6-氯代嘧啶-4-基)-4-{[2-(羟基氨基)-4-苯基丁基]磺酰基}哌嗪(17.2g)在四氢呋喃(85ml)中的溶液分批加入到以上溶液中。在室温下，搅拌溶液1小时。蒸发(水浴温度30℃)溶液并将残余的胶状物溶于乙酸乙酯(500ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)处理该溶液并在室温下把混合物搅拌(pH8)16小时。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将残余的泡沫溶于乙醇中，分离固体并搅拌混合物2天。经过滤收集固体，用乙醚(100ml)洗涤浆状物，并干燥，得到为无色固体的N-[1-({[4-(6-氯代嘧啶-4-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙基]-N-羟基甲酰胺(12.8g)。mp155-157℃。
实测值C,50.29,H,5.29,Cl,7.82,N,15.31,和S,6.82％。C19H24ClN5O4S需要C,50.27,H,5.33,Cl,7.81,N,15.43和S,7.06％。NMR(d6-DMSO 373°K):1.93(m,1H),2.03(m,1H),2.57(m,1H),2.65(m,1H),3.20(dd,1H),3.26(t,4H),3.48(dd,1H),3.74(t,4H),4.3(v br,1H),6.90(s,1H),7.19(m,3H),7.27(m,2H),8.1(br,1H),8.38(s,1H),9.5(s,1H)；m/z 454.2(M+1)。
Figure A9981255100671
将乙酸酐(31.5ml)直接加入到甲酸(126ml)中。在室温下,把溶液搅拌30分钟。
在25分钟内，于25℃下，将1-{[3-苄氧基-2-(羟基氨基)丙基]磺酰基}-4-(6-氯代嘧啶-4-基)哌嗪(29.5g)在四氢呋喃(150ml)和甲酸(25ml)中的溶液分批加入到以上溶液中。在室温下，把溶液搅拌1小时。蒸发溶液(水浴温度30℃)并将残余的胶状物溶于乙酸乙酯(500ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×250ml)处理该溶液并在室温下把混合物(pH8)搅拌16小时。分离乙酸乙酯层，用饱和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，且蒸发至干。将残余的泡沫溶于甲醇(70ml)中并把溶液搅拌16小时。将溶液蒸发(水浴温度30℃)至干。在乙醇(250ml)中将残余的泡沫搅拌，分离固体并把混合物搅拌18小时。经过滤收集固体，用乙醚(100ml)洗涤浆状物，并干燥，得到N-[2-(苄氧基)-1-({[4-(6-氯代嘧啶-4-基)哌嗪基]磺酰基}甲基)乙基]-N-羟基甲酰胺(25.5g)。mp118-120℃。
实测值C,48.35,H,5.09,Cl,7.26,N,14.73和S,6.78％。C19H24ClN5O5S需要C,48.56,H,5.15,Cl,7.54,N,14.90和S,6.82％。NMR(d6-DMSO 373°K):3.23(dd,1H),3.30(t,4H),3.46(dd,1H),3.57(dd,1H),3.67(dd,1H),3.72(t,4H),4.50(s,2H),4.50(m,1H),7.35(m,5H),8.15(br,1H),8.38(s,1H),9.48(br,1H)；m/z470.2(M+1)。
将乙酸酐(0.8ml)直接加入到甲酸(3.2ml)中。在室温下，把溶液搅拌30分钟。
在室温下，将1-(5-氯-2-吡啶基)-4-{[2-(羟基氨基)-4-苯基丁基]磺酰基}哌嗪(0.72g)在四氢呋喃(5ml)中的溶液加入到以上溶液中。在室温下，把溶液搅拌2天。蒸发(水浴温度40℃)溶液。
将残余物溶于在二氯甲烷中的5％甲醇中。向溶液中加入二氧化硅(5g Merck 9385)，搅拌混合物21小时，并蒸发至干。经在二氧化硅(Bond Elut 10g)上的层析法纯化物料(在二氧化硅上预先吸附)，使用在二氯甲烷中的0-3％甲醇作为洗脱液，得到为橙色泡沫的N-[1-({[4-(5-氯-2-吡啶基)哌嗪基]磺酰基}甲基)-3-苯基丙基]-N-羟基甲酰胺(0.17g)。
NMR(d6-DMSO 373°K):1.92(m,1H),2.04(m,1H),2.55(m,1H),2.64(m,1H),3.20(dd,1H),3.27(m,4H),3.47(dd,1H),3.58(m,4H),4.35(vbr,1H),6.88(dd,1H),7.17(m,3H),7.27(m,2H),7.57(dd,1H),8.10(s,1H),8.10(br,1H),9.5(s,1H)；m/z 453.3(M+1)。实施例17
在0℃下，将乙酸酐(7.9ml)加入到甲酸(31.5ml)中。20分钟后，将其加入到溶于THF(80ml)和甲酸(40ml)中的羟胺(6.10g)中并在室温下将生成的溶液搅拌过夜。减压下除去溶剂并把残余物溶于DCM(500ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)洗涤，干燥并蒸发至干。向溶于DCM(10ml)中的残余物中加入乙醚(100ml)，得到经过滤收集为白色固体的产物(5.60g)。Mpt168-170℃。NMR DMSOd6 d10.2(brs,1H)*；9.8(brs,1H)*；8.7(brs,1H)*；8.6(brs,1H)*；8.5(d,1H)；8.3(M,1H)；8.1(d,1H)；7.9-7.8(m,1H)；7.6(dd,1H)；7.4(dd,1H)；6.9(d,1H)；5.8(m,1H)*；5.5(m,1H)*；4.1-3.6(m,2H)；3.6(m,4H)；3.2(m,4H)。C17H20ClN5O4S的分析计算值:C,48.0；H,4.7；Cl,8.3；N,16.5；S,7.5。实测值：C,47.9；H,4.7；Cl,8.4；N,16.3；S,7.5。C17H20ClN5O4S的(M+H)的MS的计算值426，实测值426。*旋转异构体的信号步骤A
Figure A9981255100691
将肟(31.05g)[四面体快报1994,35,1011]溶于DCM(500ml)中并先后加入3-吡啶甲醛(12.09g)和无水硫酸镁(13.6g)。在室温下搅拌2天后，加入更多的硫酸镁(13.6g)并继续搅拌另外3天。然后过滤混合物，蒸发溶剂并用乙醚研磨残余物，得到为白色固体的产物(36.34g)。Mpt174-175℃。NMR CDCl3d9.0(s,1H)；8.9(d,1H)；8.7(d,1H)；7.7(s,1H)；7.4(dd,1H)；5.6(s,1H)；5.3(d,1H)；4.9(dd,1H)；4.6(dd,1H)；4.4(ddd,1H)；4.2(dd,1H)；3.7(dd,1H)；1.5(s,3H)；1.4(s,3H)；1.4(s,3H)；1.3(s,3H)。步骤B
Figure A9981255100701
将甲基磺酰胺(14.30g)溶于THF(500ml)中并冷却至-10℃时加入六甲基disylazide锂(78ml,1.0M在THF中)。30分钟后，将溶液冷却至-78℃，并加入溶于THF(350ml)中的硝酮(18.00g)，保持温度低于-65℃。在-78℃下，将生成的溶液搅拌3小时，通过加入盐水(500ml)使其骤冷并用乙酸乙酯(3×500ml)提取水层。干燥合并的有机层并蒸发得到黄色固体，将它用乙酸乙酯/异己烷(4∶1)研磨并然后经快速柱层析法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱，得到为白色固体的1(16.40g)。Mpt209-211℃(分解)。NMR CDCl3 d 8.6(s,1H)；8.4(d,1H)；8.1(d,1H)；7.8(d,1H)；7.5(brs,1H)；7.4(dd,1H)；7.3(dd,1H)；6.6(d,1H)；4.9(d,1H)；4.8(s,1H)；4.7-4.6(m,2H)；4.2-4.1(m,3H)；3.8(dd,1H)；3.6(dd,1H)；3.5-3.4(m,5H)；3.3-3.2(m,4H)；1.4(s,3H)；1.3(s,3H)；1.3(s,3H)；1.3(s,3H)。步骤C
Figure A9981255100711
向羟胺2(14.90g)在乙醇(300ml)中的溶液中加入水(220ml)，随后加入O-苄基羟胺盐酸盐(13.91g)和碳酸氢钠(6.95g)。加热得到溶液，在80℃下搅拌过夜。减压下除去乙醇并在水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之间分离残余物。用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤水层，并干燥合并的有机层且蒸发，得到残余物，用二氯甲烷(100ml)研磨，得到为白色固体的3(6.10g)。经快速柱层析法纯化母液，先后用乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱，得到另外的3(0.85g)。Mpt170-173℃。NMRDMSOd6 d 8.6(s,1H)；8.5(d,1H)；8.1(d,1H)；7.8(d,1H)；7.6(dd,1H)；7.6(s,1H)；7.3(dd,1H)；6.9(d,1H)；6.1(brs,1H)；4.3(brs,1H)；3.7-3.4(m,6H)；3.2-3.1(m,4H)。实施例18
使用在实施例7中概述的方法制备以下化合物
  Mp低   Mp高   M+H     B    A  Y  Q    R1  Z
 403  4-PhCH2 哌啶基 SO2  CH2    Ph  RH
 357  4-HCOO 哌啶基 SO2  CH2    Ph  RH
 PhNCO 哌啶基 SO2  CH2    Ph  RH
 128  131  412 叔丁基NCO 哌啶基 SO2  CH2    Ph  RH
  Mp低   Mp高  M+H        B     A   Y   Q        R1  Z
 122  124  446  PhCH2NCO  哌啶基  SO2  CH2  Ph  RH
 129  131  423  环戊基NCO  哌啶基  SO2  CH2  Ph  RH
 390  Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 420  4-MeO-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 435  4-NO2-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 404  4-CH3-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 424  2-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 420  2-OMe-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 424  3-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 458  3-CF3-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 424  4-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 420  3-OMe-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 458  3,4-二-Cl-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 438  4-Cl-PhCH2  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 452  4-Cl-PhCO  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 472  4-F-PhSO2  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 436  5-NO2-2-吡啶基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 432  PhCH2CO  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 504  2-萘基SO2  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 467  4-Ph-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 392  2-吡嗪基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 391  2-吡啶基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 396  环己基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 466  3-Ph-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 458  4-CF3-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 467  4-Cl-PhNCO  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 440  2-萘基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 356  正丙基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 448  4-胡椒基-CH2-  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 460  4-叔丁基-PhCH2-  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 55  60  439  4-Cl-PhO  哌啶基  SO2  CH2  Ph  RH
 391  4-吡啶基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 484  4’-F-4-Ph-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 482  4-Ph-O-Ph  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 404  4-Ph  3-氧代PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 449  5-CO2Me-吡啶基  PIP  SO2  CH2  Ph  RH
 501  2-吡啶基NCO  哌啶基  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 535  5-Cl-2-吡啶基NCO  哌啶基  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 534  4-Cl-PhNCO  哌啶基  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 500  PhNCO  哌啶基  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
*=M-HR2=氢PIP=哌嗪基RH=反式异羟肟酸酯
如下制备原料：
将羟胺加入到1-反式-β-苯乙烯磺酰基-哌啶-4-(N-苯基甲酰胺)中并随后如同在实施例7中描述的那样实施产物的甲酰化。
将二甲基甲酰胺(2滴)加入到1-反式-β-苯乙烯磺酰基-哌啶-4-羧酸(0.75g)和草酰氯(0.23mL)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中并搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，重新溶于二氯甲烷(10mL)中并再次蒸发至干。将得到的残余物溶于二氯甲烷(4mL)中并滴加苯胺(0.23mL)和三乙胺(0.35mL)的混合物。搅拌混合物20小时并用稀的2M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并干燥。除去溶剂，得到1-反式-β-苯乙烯磺酰基-哌啶-4-(N-苯基甲酰胺),0.89g。
使用以上描述的方法，制备以下1-反式-β-苯乙烯磺酰基-哌啶-4-甲酰胺
用氢氧化钠水溶液(20mL的2M NaOH)处理哌啶-4-羧酸乙酯(3.99g)在THF(30mL)和甲醇(6mL)的混合物中的溶液并把该混合物搅拌3小时，蒸发至小的体积并用稀的2M盐酸酸化至pH5。用乙酸乙酯(2×25mL)提取得到的混合物，用水洗涤乙酸乙酯提取液，干燥并蒸发至干，得到1-反式-β-苯乙烯磺酰基-哌啶-4-羧酸，2.64g。
将乙基哌啶-4-羧酸酯(3.0mL)和三乙胺(2,7mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液滴加入到冷却的(冰浴)反式-β-苯乙烯磺酰氯(3.95g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。使反应混合物温热至环境温度并继续搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干，用水稀释残余物并用乙酸乙酯(2×25mL)提取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液并干燥(MgSO4)，得到乙基-(1-反式-β-苯乙烯磺酰基)-哌啶-4-羧酸酯，5.76g,M+H=324。
可使用另一种制备1-反式-β-3,4-二氯苯乙烯磺酰基-哌啶-4-羧酸的方法：
向1-反式-β-3,4-二氯苯乙烯磺酰氯(2.7g)和六氢异烟酸(1.41g)在乙腈(15ml)中的溶液中加入2M氢氧化钠(11ml)并在环境温度下搅拌1小时。用2M盐酸把反应混合物酸化至pH3并用乙酸乙酯(2×15mL)提取，干燥(Na2SO4)乙酸乙酯提取液，过滤并蒸发，得到1-反式-β-3,4-二氯苯乙烯磺酰基-哌啶-4-羧酸酯，(2.67g),m/z 364(M+1)实施例19
制备以下化合物
Figure A9981255100751
PIP=哌嗪基Z=反式异羟肟酸酯基团R2=氢
  M+H     B    A    Y   Q             R1   Z
   4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  异丙基  RH
 360    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  乙基  RH
 386    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  螺-环戊基  RH
 450.8    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-NMe2-Ph  RH
 442    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Cl-Ph  RH
 388    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  叔丁基  RH
 442    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-Cl-Ph  RH
 484    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Ph-Ph  RH
 468    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2,4-二-OMe-Ph  RH
 452.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-NO2-Ph  RH
 475.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-CF3-Ph  RH
 475.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-CF3-Ph  RH
 374    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  丙基  RH
 458    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  1-萘基  RH
 387.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-呋喃基  RH
 450.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH2SCH3  RH
 388    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  异丁基  RH
 491.8    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-Br-2-噻吩基  RH
 485.8    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-Br-Ph  RH
 458    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-萘基  RH
 496    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-芴基  RH
 466    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-CO2Me-Ph  RH
 414    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  环己基  RH
 4O2    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-新戊基  RH
 533.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-(4-Cl-PhO)-Ph  RH
 452    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 507.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  2-(5-4’-Cl-Ph)呋喃基  RH
 450    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  CH2CH(CH3)Ph  RH
 451.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-胡椒基  RH
   4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-(OCH2Ph)Ph  RH
   4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  4-(OCH2Ph)Ph  RH
   4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  3-CF3-Ph  RH
 497.9    4-F-Ph  PIP  SO2  CH2  C6F5  RH
实施例20
我们提供以下化合物的NMR数据：(DMSO)9.6(1H,s),8.5(1H,m),8.4和7.9(1H,s),7.7(1H,m),7.2(2H,m),7.1(2H,m),7.0(2H,m),4.7和4.2(1H,宽m),3.4(1H,m),3.3(5H,m),3.1(4H,m),2.7(2H,m),2.1(2H,m)。(DMSO)9,8和9.5(1H,宽s),8.3和8.0(1H,s),8.1(1H,d),7.6(1H,dd),7.2(5H,m),6.9(1H,d),4.7和4.1(1H,宽m),3.6(4H,m),3.4(1H,m),3.3(1H,m),3.2(4H,m),2.6(2H,m),1.6(4H,m)。(DMSO)9.6(1H,宽S),8.4(1H,m),8.3和7.9(1H,s),8.1(1H,d),7.6(2H,m),7.2(1H,d),7.1(1H,m),6.9(1H,d),4.7和4.1(1H,宽m),3.6(4H,m),3.4(1H,m),3.3(1H,m),3.2(4H,m),2.7(2H,m),2.0(2H,m)。(DMSO)9.7(1H,宽s),8.5(1H,m),8.4(1H,m),8.1和7.9(1H,s),7.6(1H,m),7.2(2H,m),7.0(1H,m),4.6和4.1(1H,宽m),3.7(4H,m),3.4(1H,m),3.3(5H,m),2.7(2H,m),2.0(2H,m)。
Figure A9981255100782
(DMSO)9.9(1H,s),8.4(2H,m),8.2(1H,d),7.65(2H,m),7.3(1H,m),7.0(1H,m),4.0-4.2(2H,m),3.6(4H,br m),3.4-3.2(6H,br m),2.0(2H,brm)。
Figure A9981255100783
(DMSO)10.0(1H,s),8.5(2H,d),8.2(1H,brs),7.8(1H,br),7.6(1H,m),7.4(1H,m),6.9(1H,m),3.6(4H,brm),3.2(6H,brm)。
Figure A9981255100784
10.0(1H,s),8.5(2H,m),8.4和8.0(1H,s),7.9(1H,m),7.7(1H,m),7.3(1H,m),7.1(1H,m),3.7(4H,brm),3.45(2H,m),3.3(4H,brm),2.75(3H,m),2.1(2H,m)。
Figure A9981255100791
(DMSO)10.0(1H,brs),8.6(2H,m),8.2(1H,d),7.2(1H,m),6.9(4H,m),4.9和4.2(1H,br),3.4(6H,m),3.0(6H,m),1.9(4H,m)。
Figure A9981255100792
(DMSO)9.8(1H,br),8.7(2H,m),8.3和7.9(1H,s),8.1(2H,s),7.6(1H,m),7.3(1H,m),6.9(1H,m),4.1(1H,brm),3.6(4H,m),3.2(6H,m),2.8(2H,m),1.8(4H,m)。
Figure A9981255100793
(CDCl3)8.5(1H,m),8.1(2H,s),8.5和8.0(1H,s),7.8(1H,m),7.4(1H,m),7.3(2H,m),6.6(1H,m),4.8和4.2(1H,brm),3.6(4H,m),3.2(6H,m),2.8(2H,m),1.8(4H,m)。
Figure A9981255100801
(DMSO)8.5(1H,d),8.4和8.2(1H,s),7.7(1H,m),7.2(6H,m),4.8和4.2(1H,brm),3.6(4H,m),3.2(6H,m),2.8(2H,m),1.8(4H,m)。实施例21制备以下化合物
Figure A9981255100802
PIP=哌嗪基Z=反式异羟肟酸酯基团R2=氢
  Mp低 Mp高     M+H          B      A  Y  Q     R1  Z
    467     4-Cl-Ph     PIP  SO2  CH2 3-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 55  60     456     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 环己基C(Me)CH2  RH
 125  128     440     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 PhCH2SCH2  RH
 130  131     460     4-F-Ph   哌啶基  SO2  CH2 2-茚满CH2  RH
 64  65     448     4-F-Ph   哌啶基  SO2  CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2  RH
 63  64     448     4-F-Ph   哌啶基  SO2  CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2  RH
 132  137     484     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 2-Cl-PhCH(CH3)CH2  RH
    484     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 4-Cl-PhCH(CH3)CH2  RH
    484     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 3-Cl-PhCH(CH3)CH2  RH
    469     5-Cl-2-吡啶基     PIP  SO2  CH2 2-哌嗪CH(CH3)CH2  RH
    516     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 4-Cl-Ph-S-CH(CH3)CH2  RH
    466     3-Cl-Ph     PIP  SO2  CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2  RH
    467     5-Cl-2-吡啶基     PIP  SO2  CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2  RH
 50  51     450     4-F-Ph   哌啶基  SO2  CH2 2-哌嗪CH(CH3)CH2  RH
 60  61     454     4-F-Ph   哌啶基  SO2  CH2 2-噻吩基CH(CH3)CH2  RH
 82  83     449     4-F-Ph   哌啶基  SO2  CH2 4-吡啶基CH(CH3)CH2  RH
 65  66     407     4-F-Ph     PIP  SO2  CH-Ph  RH
 91  100     484     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 PhCH2SOCH2  RH
 142  145     484     4-F-Ph     PIP  SO2  CH2 PhCH2SOCH2  RH
    455     5-Cl-2-吡啶基     PIP  SO2  CH2 2-嘧啶基CH2CH2  RH
    460     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2  CH2 2-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
    444     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 PhCH2CH2  RH
    464     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 2-噻吩基CH2CH2CH2  RH
    445     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 3-吡啶基CH2CH2  RH
    459     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 2-吡啶基CHHH2CH2CH2  RH
    460     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 PhCH2OCH2  RH
    445     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 2-吡啶基CH2CH2  RH
    417     5-氰基-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 3-吡啶基  RH
    498/500     5-Br-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 2-吡啶基CH2CH2  RH
    498/500     5-Br-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 3-吡啶基CH2CH2  RH
    497/499     5-Br-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 PhCH2CH2  RH
    513/515     5-Br-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 PhCH2OCH2  RH
    470/472     5-Br-2-吡啶基     PIP  SO2     CH2 3-吡啶基  RH
  Mp低   Mp高     M+H         B     A   Y   Q          R1  Z
 517/519  5-Br-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-噻吩基CH2CH2CH2  RH
 513/515  5-Br-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 512/514  5-Br-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2CH2  RH
 436  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  2-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 439  2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  2-噻吩基CH2CH2CH2  RH
 440  2-吡嗪基 PIP  SO2  CH2  2-噻吩基CH2CH2CH2  RH
 488.1  5-Cl-2-吡啶基 4-O-哌啶基  SO2  CH2  2-噻吩基CH2CH2CH2  RH
 103  104  484.1  5-Cl-2-吡啶基 4-O-哌啶基  SO2  CH2  2-噻吩基CH2CH2CH2
 483.3  5-Cl-2-吡啶基 4-O-哌啶基  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2CH2  RH
 508.1  5-Cl-2-吡啶基 4-O-哌啶基  SO2  CH2  3,4-二-Cl-Ph  RH
 504/506  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基-5-溴代  RH
 123  125  466.3  5-Cl-2-吡啶基 PIP  SO2  CH2  PhCH2OCH2  RH
 99  101  451.3  6-MeO-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基CH2CH2  RH
 95  99  451.4  6-MeO-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  3-吡啶基CH2CH2  RH
 156  158  470.3  6-MeO-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  2-噻吩基CH2CH2CH2  RH
 122  124  466.3  6-MeO-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  2-嘧啶基CH2CH2CH2  RH
 465.3  6-MeO-4-嘧啶基 PIP  SO2  CH2  2-吡啶基-CH2CH2CH2  RH
除了其中A环为4-O-哌啶基的那些化合物如同实施例14那样制备以外，所有化合物如同实施例1那样制备。实施例22
我们提供在实施例21中列出的以下化合物的NMR数据：
Figure A9981255100821
M452587-新化合物NMR(DMSO)9.9,9.6(1H宽峰s)；8.6(2H m)；8.3和7.9(1H s)；8.1(1H,dd)；7.3(1H,m)；6.9(1H,d)；4.7和4.2(1H宽峰,m)；3.6(4H,m)；3.4-3.2(6H,m)；2.8(2H,m)；2.1(2H,m)。
Figure A9981255100831
(DMSO)9.9和9.6(1H,宽峰s),8.7(2H,d),8.3和8.0(1H,s),8.2(1H,d),7.8(1H,dd),7.3(1H,m),6.9(1H,d),5.1(1H,宽峰m),4.7和4.1(1H,宽峰m),3.4(3H,m),3.1(3H,m),2.9(2H,m),2.0(2H,m),1.7(6H,m)。实施例23制备：
在0℃下，向甲酸(4.8ml)中加入乙酸酐(1.2ml)。20分钟后，将它加入到溶于THF(11ml)和甲酸(5ml)中的羟胺2(0.68g)中并在室温下将生成的溶液搅拌过夜。减压下除去溶剂并把残余物溶于DCM(100ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至干。经快速柱层析法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱，得到为胶状物的产物(0.41g)。NMR CDCl3δ9.7(brs,1H)*；9.2(brs,1H)*；8.4(s,1H)*；8.0(s,1H)*；7.5-7.2(m,5H)；7.0-6.8(m,4H)；5.7(m,1H)*；5.4(m,1H)*；3.9-3.4(m,5H)；3.3(m,1H)*；3.2-2.9(m,4H)；2.8(m,1H)*。C20H22FN3O3(M+H)的MS计算值372,实测值372。旋转异构体的信号步骤A
Figure A9981255100841
向溶于DCM(10ml)中的1-(4-氟苯基)哌嗪(1.00g)中加入在DCM(10ml)中的肉桂酰氯(0.85g)，随后加入三乙胺(1.55ml)。在室温下，将溶液搅拌过夜。然后使它在DCM(150ml)和水(100ml)之间分离，然后用水(100ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到膏状固体，用乙醚(10ml)研磨，得到为白色固体的1(1.20g)。NMR CDCl3δ7.7(d,1H)；7.5(m,2H)；7.4(m,3H)；7.0-6.9(m,5H)；4.0-3.8(m,4H)；3.1(m,4H)。C19H19FN2O(M+H)的MS的计算值311，实测值311。步骤B
向溶于THF(40ml)中的酰胺(2.00g)中加入羟胺(1ml,50％水溶液)。在室温下，把溶液搅拌48小时。然后减压下蒸发溶剂，加入甲苯(50ml)并使其也在减压下蒸发。用二氯甲烷/甲醇(98∶2)研磨残余物并经快速柱层析法纯化母液，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱，得到为胶状物的2(0.70g)。NMR CDCl3δ7.5-7.2(m,5H)；7.0-6.9(m,2H)；6.9-6.8(m,2H)；4.5(dd,1H)；3.8-3.7(m,2H)；3.6-3.5(m,2H)；3.1-2.8(m,5H)；2.7(dd,1H)。C19H22FN3O2(M+H)的MS的计算值344，实测值344。

Claims (14)

1．式Ⅰ化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，
Figure A9981255100021
其中B环为包含多至12个环原子并含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的单环或双环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基环；或者B环可为联苯基；B环可借助C1-4烷基或C1-4烷氧基链任选连接于A环，所述链通过α碳原子将B环的2-位与X2连接；
每个R3独立选自氢、卤素、NO2、COOR，其中R为氢或C1-6烷基、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基和多至C10的芳氧基，n为1、2或3；
P为-(CH2)n-其中n=0、1或2或P为多至6个碳原子的烯烃或炔烃链；当X2为C时，P可为-Het-、-(CH[R6])n-Het-、-Het-(CH[R6]n-或-Het-(CH[R6])n-Het-，其中Het选自-CO-、-S-、SO-、-SO2、-NR6-或-O-，其中n为1或2，或P可选自-CO-N(R6)-、-N(R6)-CO-、-SO2-N(R6)-和-N(R6)-SO2-，且R6为氢、C1-6烷基、多至C10的芳烷基或多至C9的杂烷基；
A环为5-7元脂肪环并可由任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选一-或二取代，每个取代基独立选自卤素、C1-6烷基或氧基；
X1和X2独立选自N和C，当A环上的环取代基为氧代基团时，这优选邻近环氮原子；
Y选自-SO2和-CO-；
Z为-CONHOH,Y为-CO-且Q选自-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-CH2-、-N(R6)-和-N(R6)-CH2-，其中R6如上定义，并且仅仅在涉及如上定义的Q时，R6也可表示多至C10的芳基和多至C9的杂芳基，并R7为H、C1-6烷基、或与R6一起形成碳环或杂环螺5、6或7元环，后者包含至少一个选自N、O和S的杂原子；
Z为-CONHOH,Y为-SO2-且Q选自-C(R6)(R7)-和-C(R6)(R7)-CH2-；
或者Z为-N(OH)CHO且Q选自-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-和-N(R6)-CH2-；R1为H、C1-6烷基、C5-7环烷基、多至C10的芳基、多至C10的杂芳基、多至C12的芳烷基或多至C12的杂芳基烷基，所有基团由多至三个独立选自NO2、CF3、卤素、C1-4烷基、羧基(C1-4)烷基、多至C6的环烷基、-OR4、-SR4、由-OR4、-SR4(和其氧化的类似物)取代的C1-4烷基、NR4、N-Y-R4或C1-4烷基-Y-NR4的基团任选取代，条件是当R1为-OH、-OR4、-SR4、NR4或N-Y-R4时，那么Z不为-N(OH)CHO，或R1为2,3,4,5,6-五氟苯基；
R4为氢、C1-6烷基、多至C10的芳基或多至C10的杂芳基或多至C9的芳烷基，每个独立由卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代；
R2为H、C1-6烷基，或与R1一起形成碳环或杂环螺5、6或7元环，后者包含至少一个选自N、O和S的杂原子；基团Q也能连接于R1或R2上，以形成包含一个或多个O、S和N的5、6或7元烷基或杂烷基环；且其中上述的任何烷基可为直链或枝链。
2．权利要求1的要求保护的化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中：
A环为5-6元脂肪环，并可由任选取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选一-或二取代，每个取代基独立选自卤素、C1-6烷基或氧代基团；
R3为氢、卤素、NO2、CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基，n为1或2；
B环为具有多至10个环原子的单环或双环芳基、芳烷基或杂芳基；
P为-(CH2)n-，其中n为0或1,-O-或-CO-N(R6)-；
X1和X2中的一个或两个=N，或X1为N，或X2为C；
R1为氢、C1-6烷基、C5-7环烷基、多至C12的芳烷基、多至C11的杂芳基烷基、多至C10的芳基或多至C10的杂芳基；所有基团由多至三个卤素原子或CF3取代；
R2为氢，或与R1一起表示碳环或杂环螺5-或6元环；
R4为由卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代的多至C10的芳基。
3．权利要求1的要求保护的化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中：
R3为氢、卤素、NO2、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
B环为具有多至7个环原子的单环芳基、芳烷基或杂芳基环；
P为直接键；
X1和X2两者均为N；
Y为-SO2-；
Q为-CH2-；
R1为苯基、4-三氟甲基苯基、苯乙基、苯丙基、异丁基、环戊基、苄氧基甲基、3,4-二氯苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基乙基、3-吡啶基乙基、噻吩基丙基、溴代噻吩基、2-嘧啶基乙基、2-嘧啶基丙基、吡啶基丙基或与R2一起为螺环己烷或螺-4-吡喃；
R2为氢；
Z为-N(OH)CHO。
4．前述权利要求中任何一项的化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中A环为哌嗪环和B环选自任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶环。
5．权利要求1的要求保护的式Ⅰ化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中由R3(n)取代的B环为苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基环或为5-氯-2-吡啶基；P为直接键；A环为哌啶基或哌嗪基，Y为-SO2-,Q为-CH2-，且Z为-N(OH)CHO。
6．权利要求1的要求保护的式Ⅰ化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中B环为苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基或3,4-二氯苯基环或为5-氯-2-吡啶基；P为直接键；A环为哌啶基或哌嗪基，Y为-SO2-,Q为-CH2-,Z为-N(OH)CHO,且R1为苯基、苯基亚丁基、苯基亚异丙基、2-吡啶基亚乙基、2-吡啶基亚异丙基、3-吡啶基亚异丙基、4-吡啶基亚异丙基或4-氯苯基氧基二甲基亚甲基。
7．权利要求1的要求保护的式Ⅰ化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体，其中B环为由氯或氟一取代的苯基，P为直接键；A环为哌啶基，Y为-SO2-,Q为-CH2-,Z为-CONHOH和R1为氢、异丁基或螺-四氢吡喃基。
8．药用组合物，其包括权利要求1的要求保护的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的载体。
9．权利要求1的要求保护的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯和药学上可接受的载体在治疗人或动物体的方法中的用途。
10．治疗金属蛋白酶介导的疾病症状的方法，该方法包括给予温血动物治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
11．制备式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，该方法包括
a)使式(Ⅱ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯与式(Ⅲ化合物反应，其中X1 1表示X或X的前体(无论是否修饰或替换)或适宜与Y1反应的X的活化形式；
Y1表示Y、或Y的前体或适宜与X1 1反应的Y的活化形式；Z1表示Z的保护形式、Z的前体(无论是否修饰或替换Z1)或Z的活化形式；
并且当Q=-(CH2)(R6)-时，那么通过使式Ⅸ化合物与式R1-CO-R2的合适的化合物反应，得到式Ⅹ的链烯烃，然后将其转化为其中Z*为基团Z的羟胺前体的式Ⅺ化合物，并且然后使Z*转化为基团Z，所有步骤列出如下：
b)使式(Ⅳ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯与式(Ⅴ)化合物反应。
Figure A9981255100072
其中B1表示用于与P1反应的适宜的环官能团或取代基；Z1如同上文定义；和P1表示用于与B1反应的键合P的适宜的活化形式；
或者当X2=N时，那么P1可在A环上而不是在B环上存在
或者，如果需要，通过前体基团P”和P”’的适宜的反应可形成键合P，条件是分别在B1环和A环上反应，或者相反。
12．式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体在制备用于由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病症状的药物中的用途。
13．式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
14．式(Ⅰ)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的前体在制备用于治疗动脉硬化的药物中的用途。
CNB998125512A 1998-08-31 1999-08-25 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途 Expired - Fee Related CN1183119C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402144 1998-08-31
EP98402144.4 1998-08-31
EP99401351 1999-06-04
EP99401351.4 1999-06-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1324347A true CN1324347A (zh) 2001-11-28
CN1183119C CN1183119C (zh) 2005-01-05

Family

ID=26151689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998125512A Expired - Fee Related CN1183119C (zh) 1998-08-31 1999-08-25 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6734184B1 (zh)
EP (1) EP1109787B1 (zh)
JP (1) JP4776778B2 (zh)
KR (1) KR100771454B1 (zh)
CN (1) CN1183119C (zh)
AT (1) ATE326448T1 (zh)
AU (1) AU764367B2 (zh)
BG (1) BG65426B1 (zh)
BR (1) BR9913255A (zh)
CA (1) CA2339761C (zh)
CY (1) CY1106139T1 (zh)
DE (1) DE69931375T2 (zh)
DK (1) DK1109787T3 (zh)
EE (1) EE05005B1 (zh)
ES (1) ES2263284T3 (zh)
GB (1) GB9919776D0 (zh)
HK (1) HK1036060A1 (zh)
HU (1) HUP0103344A3 (zh)
ID (1) ID28786A (zh)
IL (2) IL141410A0 (zh)
IS (1) IS5849A (zh)
MX (1) MXPA01001847A (zh)
MY (1) MY129409A (zh)
NO (1) NO321478B1 (zh)
NZ (2) NZ524921A (zh)
PL (1) PL199894B1 (zh)
PT (1) PT1109787E (zh)
RU (1) RU2220967C2 (zh)
SI (1) SI1109787T1 (zh)
SK (1) SK286658B6 (zh)
TR (1) TR200100605T2 (zh)
TW (1) TWI240722B (zh)
WO (1) WO2000012478A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1812974B (zh) * 2003-06-27 2011-06-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为金属蛋白酶抑制剂的n-{‘4-取代的哌嗪-1-磺酰基甲基烷基}-n-羟基甲酰胺化合物
CN101124213B (zh) * 2004-12-21 2012-02-01 默克雪兰诺有限公司 磺酰氨基环状衍生物及其应用

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ515829A (en) * 1999-06-04 2003-10-31 Astrazeneca Ab Inhibitors of metalloproteinases
WO2001062742A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Astrazeneca Ab Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
JP2003524008A (ja) * 2000-02-21 2003-08-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールピペラジンおよびアリールピペリジン、およびそれらのメタロプロテイナーゼ阻害剤としての使用
WO2001062750A1 (en) * 2000-02-21 2001-08-30 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
WO2001087883A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
AU5499401A (en) 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
MXPA02011553A (es) * 2000-05-25 2003-04-25 Smithkline Beecham Plc N-hidroxiformamidas sustituidas por biciclico heterobiciclilmetansulfonilamino.
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
EP1604982A1 (en) 2001-07-02 2005-12-14 AstraZeneca AB Intermediates for the preparation of piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1431285B1 (en) 2001-09-07 2009-01-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003040103A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Bristol-Myers Squibb Company β-SULFONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1492534B1 (en) 2002-04-03 2008-06-25 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
GB0216382D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216379D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2528317A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Celltech R & D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MX2008000821A (es) 2005-07-21 2008-03-19 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de piperidina.
SI1951674T1 (sl) * 2005-10-26 2012-01-31 Merck Serono Sa Derivati sulfonamida in njihova uporaba za moduliranje metaloproteinaz
EP1951687B1 (en) * 2005-11-24 2011-08-24 Merck Serono SA N-hydroxyamide derivatives and use thereof
LT1976828T (lt) 2005-12-29 2017-04-25 Celtaxsys, Inc. Diamino dariniai, kaip leukotrieno a4 hidrolazės inhibitoriai
US8765814B2 (en) 2010-07-08 2014-07-01 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. N-hydroxyformamide derivative and medicament containing same
EP2953932B1 (en) 2013-02-06 2017-03-01 Merck Patent GmbH Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
EP2968359B1 (en) 2013-03-12 2021-01-20 Celltaxis, LLC Methods of inhibiting leukotriene a4 hydrolase
KR20150127245A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
BR112015022864A8 (pt) 2013-03-14 2019-11-26 Celtaxsys Inc composto, composição farmacêutica e uso dos mesmos
JP6562898B2 (ja) 2013-03-14 2019-08-21 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤
AU2019278935A1 (en) 2018-05-31 2020-12-10 Celltaxis, Llc Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
CA3102683A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alkoxy-substituted pyridinyl derivatives as lpa1 receptor antagonists and their use in the treatment of fibrosis
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3532340A (en) * 1967-08-11 1970-10-06 Vincent Nardiello Spring type abdominal exercising device
ES426195A1 (es) * 1973-05-18 1976-07-01 Mega Produc U Verpackungsentwi Perfeccionamientos en aparatos para entrenamiento muscular.
US4480831A (en) * 1982-03-12 1984-11-06 Mueller Deinhardt Friedhelm Exercise hoop having a counter
BE897714A (nl) * 1983-09-09 1984-01-02 Nelissen Koenraad Ring met elastiek en handvat
US4607625A (en) * 1985-01-10 1986-08-26 Schenck Robert R Dynamic traction device
US4724827A (en) * 1985-01-10 1988-02-16 Schenck Robert R Dynamic traction device
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US5674162A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Ellingson; Richard L. Biomechanical stabilizer apparatus and methods for strengthening unstable joints and improving muscle coordination
DE69729007T2 (de) * 1996-08-07 2005-04-07 Darwin Discovery Ltd., Slough Hydroxamsäure- und carbonsäure-derivate mit mmp und tnf hemmender wirkung
WO1998016514A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP2001506257A (ja) * 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
BR9807508A (pt) * 1997-01-23 2000-03-21 Hoffmann La Roche Inibidores de sulfamida da metaloprotease
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6482827B1 (en) 1997-07-10 2002-11-19 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
JP2001500533A (ja) * 1997-07-10 2001-01-16 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター
BR9811573A (pt) * 1997-07-31 2000-09-19 Elan Pharm Inc Compostos de benzila que inibem a adesão de leucócitos mediada por vla-4
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DE69934094T2 (de) 1998-01-30 2007-06-06 Darwin Discovery Ltd., Slough N-hydroxyformamid-derivate
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002523492A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1812974B (zh) * 2003-06-27 2011-06-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为金属蛋白酶抑制剂的n-{‘4-取代的哌嗪-1-磺酰基甲基烷基}-n-羟基甲酰胺化合物
CN101124213B (zh) * 2004-12-21 2012-02-01 默克雪兰诺有限公司 磺酰氨基环状衍生物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
NO20011023L (no) 2001-04-25
WO2000012478A1 (en) 2000-03-09
PT1109787E (pt) 2006-09-29
BR9913255A (pt) 2001-05-22
PL346344A1 (en) 2002-02-11
MY129409A (en) 2007-03-30
TR200100605T2 (tr) 2001-08-21
DK1109787T3 (da) 2006-08-21
RU2220967C2 (ru) 2004-01-10
DE69931375T2 (de) 2007-05-24
HUP0103344A2 (hu) 2002-02-28
AU764367B2 (en) 2003-08-14
HK1036060A1 (en) 2001-12-21
NZ509730A (en) 2003-05-30
MXPA01001847A (es) 2002-04-08
CA2339761A1 (en) 2000-03-09
NO321478B1 (no) 2006-05-15
JP2002523493A (ja) 2002-07-30
HUP0103344A3 (en) 2002-03-28
AU5524799A (en) 2000-03-21
SK286658B6 (sk) 2009-03-05
TWI240722B (en) 2005-10-01
US6734184B1 (en) 2004-05-11
DE69931375D1 (de) 2006-06-22
KR20010073000A (ko) 2001-07-31
CN1183119C (zh) 2005-01-05
CA2339761C (en) 2010-10-12
NO20011023D0 (no) 2001-02-28
EE200100106A (et) 2002-06-17
EP1109787A1 (en) 2001-06-27
NZ524921A (en) 2004-10-29
IS5849A (is) 2001-02-16
IL141410A (en) 2007-06-03
CY1106139T1 (el) 2011-06-08
ATE326448T1 (de) 2006-06-15
SI1109787T1 (sl) 2006-10-31
JP4776778B2 (ja) 2011-09-21
IL141410A0 (en) 2002-03-10
BG65426B1 (bg) 2008-07-31
US20040171641A1 (en) 2004-09-02
EP1109787B1 (en) 2006-05-17
GB9919776D0 (en) 1999-10-27
ID28786A (id) 2001-07-05
ES2263284T3 (es) 2006-12-01
US7342020B2 (en) 2008-03-11
KR100771454B1 (ko) 2007-10-31
PL199894B1 (pl) 2008-11-28
SK2702001A3 (en) 2001-08-06
BG105369A (en) 2001-12-29
EE05005B1 (et) 2008-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1324347A (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途
RU2288228C2 (ru) Ингибиторы металлопротеиназ, их применение и фармацевтические композиции на их основе
CN1177821C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1228780A (zh) 用作基质金属蛋白酶抑制剂的次膦酸酰胺
CN1265647A (zh) 无环金属蛋白酶抑制剂
US20060229313A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
CN1159295C (zh) 金属蛋白酶抑制剂
CN1337948A (zh) 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF－α转变酶抑制剂的用途
JP4256095B2 (ja) メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピペリジン−およびピペラジン置換ｎ−ヒドロキシホルムアミド類
EP1261595A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU2003262101B2 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20050105

Termination date: 20120825