MXPA01001847A - Arilpiperazinas y su uso como agentes para inhibir metaloproteinasa (mmp). - Google Patents

Arilpiperazinas y su uso como agentes para inhibir metaloproteinasa (mmp).

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Abstract

Las arilpiperazinas de la formula (I) utiles como inhibidores de metaloproteinasa, especialmente como inhibidores de MMP 13.

Description

ARILPIPERAZINAS Y SU USO COMO AGENTES PARA INHIBIR -METAIiOPROTEINASA (MMP) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas y en particular a composiciones farmacéuticas que comprende las mismas, así co o a su uso. Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas de metaloproteinasa. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos números en años recientes se han incrementado dramáticamente. Basadas en consideraciones estructurales y funcionales estas enzimas han sido clasificadas dentro de las familias y subfamilias como se describe en N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Ejemplos de metaloproteinasas incluyen la metaloproteinasa matriz (MMP) tal como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13) , las gelatinasas (MMP2, MMP9) , las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloeslastasa (MMP12); enamelisina (MMP19) , y MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la retrolisina o adamalisina o familia MDC que incluye las secretasas y sedasas tales como enzimas que convierten TNF (ADAM10 y TACE) ; la familia astacina que incluye enzimas tales como proteinasa que procesa procolágeno (PCP) ; y otras metaloprotenasas tales como agrecanasa, la familia de enzima que convierte endotelina y la familia de enzima que convierte angiotensina . Las metaloproteinasas se cree que son importantes en procesos de enfermedad plétora o fisiológica que implican remodelación de tejido tal como desarrollo embriónico, formación de hueso y remodelación uterina durante la menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas para desdoblar un amplio rango de sustratos de matriz tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. Las metaloproteinasas se cree también que son importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores de célula biológicas importantes, tales como factores de necrosis tumoral (TNF) ; y el procesamiento de proteólisis de traducción posterior, o derramamiento, de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como la baja afinidad del receptor IgE CD23 (para una lista más completa ver N. M. Hooper et al . , (1997) Biochem J. 321:265-279) . Las metaloproteinasas han sido asociadas con muchas condiciones de enfermedad. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede bien ser de beneficio en estas condiciones de enfermedad, por ejemplo: varias enfermedades inflamatorias y alérgicas "tales como, inflamación de la articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad del intestino inflamatoria, colitis ulcerativa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eczema, dermatitis); en metástasis de tumor o invasión; en enfermedad asociada con degradación no controlada de la matriz extracelular tal como osteoartritis; en enfermedad de resorción de hueso (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget) ) ; en enfermedades asociada con angiogénesis aberrante; la remodelación de colágeno mejorada asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis) , ulceración de cornea, ulceración de la piel, condiciones post-operativas (tales como anastomosis colónica) y curación de herida dérmica; enfermedades de desmielinación de los sistemas nervioso central y periférico (tales como esclerosis múltiple) ; enfermedad de Alzheimer; y remodelación de matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis. Un número de inhibidores de metaloproteinasa se conocen; clases diferentes de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir varias metaloproteinasas. Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores de metaloproteinasas y son de particular interés en inhibir MMP-13, así como también MMP-9. Los compuestos de esta invención tienen propiedades benéficas de potencia y/o farmacocinética. La MMP13, o colágenasa 3, se clonó inicialmente a partir de la biblioteca de ADNc derivada a partir del tumor de seno [J. M. P. Freije et al . (1994) Journal of Biological Chemistry 269 (24) : 16766-16773] . El análisis de PCR-ARN de ARNs a partir de un amplio rango de tejidos indicó que la expresión MMP13 se limitó a carcinomas de seno cuando no fue encontrado en fibroadenomas de seno, glándulas mamarias normales o latentes, placenta, hígado, ovario, útero, próstata o glandura parótida o en líneas celulares de cáncer de seno (T47-D, MCF-7 y ZR75-1) . Subsecuente a esta observación MMP13 ha sido detectado en la transformación de eratinocitos epidérmicos [N. Johansson et al . , (1997) Cell Growth Differ. 8 (2) : 243-250], carcinomas de célula escamosa [N. Johansson et al . , (1997) Am. J. Pathol. 151 (2) : 99-508 ] y tumores epidérmicos [K. Airóla et al . , (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (2) -. 225-231 ] . Estos resultados sugieren que MMP13 es secretado por células epiteliales transformadas y puede ser implicado en la degradación de matriz extracelular e interacción de matriz celular asociada con metástasis, especialmente como se observó en lesiones de cáncer de seno y un crecimiento de epitelio maligno en carcinogénesis de piel. Datos publicados recientes implican que MMP13 juega un papel en el movimiento de otros tejidos conectivos. Por ejemplo, consistente con la especificidad y preferencia del sustrato de MMP13 para el tipo II de degradación de colágeno [P. G. Mitchell et al . , (1996) J. Clin. Invest. 97 (3) :761-768; V. Knauper et al . , (1996) The Biochemical Journal 271 : 1544-1550] , MMP13 ha sido hipotetizado para servir un papel durante la osificación primaria y remodelación de esqueleto [M. Stahe-Backdahl et al . (1997) Lab. Invest. 76 (5) : 717-728; N. Johansson et al . , (1997) Dev. Dyn . 208 (3) : 387-397], en enfermedad de articulación destructiva tales como artritis reumatoide y osteoartritis [D. enicke et al . (1996) J. Rheu atol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3) :761-768; O. Lindy et al . (1997) Artritis Rheum 40(8) : 1391-1399] , y durante el ablandamiento aséptico de reemplazos de cadera ([S. Imai et ai., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80 (4) : 701-710] . La MMP13 ha sido también implicada en periodontitis de adulto crónica como ha sido localizada a epitelio de tejido gingival humano de mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al . , (1998) Am. J. Pathol 152 (6) : 1489-1499] y en la remodelación de la matriz de colágeno en heridas crónicas [M. Vaalamo et al . , (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1) :96-101] . La MMP9 (Gelatinasa B; 92kDa Colagenasa Tipo IV; Gelatinasa 92kDa) es una proteína secretada la cual primero se purifica, luego se clona y se secuencia, en 1989 (S.M.
Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29) : 17213-17221.
Errata publicada en J. Biol. Chem. (1990) 265 (36) : 22570) .
Una revisión reciente de MMP9 proporciona una excelente fuente para información detallada y referencias en esta proteasa: T.H. Vu & Z Werb (1998) (En: Matrix Metalloproteinases. 1998. Editada por W. C. Parks & R.P. Mecham. Ppll5-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7) . Los siguientes puntos se señalan a partir de la revisión por T. H. Vu & Z. Werb (1998) . La expresión de MMP9 es limitada normalmente a pocos tipos de célula, incluyendo trofoblastos, osteoclastos, neutrofilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión puede ser inducida en estas mismas células y en otros tipos celulares por diversos mediadores, incluyendo exposición de las células a factores de crecimiento o citocinas. Estos son los mismos mediadores con frecuencia implicados en la iniciación de una respuesta inflamatoria. Como con otros MMPs, MMP9 secretados se liberan como una enzima Pro inactiva que es desdoblada subsecuentemente para formar la enzima enzimáticamente activa. Las proteasas requeridas para esta activación in vivo no son conocidas. El resto de la MMP9 activa contra la enzima inactiva es además regulada in vivo por interacción con TIMP-1 (Inhibidor de Tejido de Metaloproteinasas-1) , una proteína que ocurre naturalmente. TIMP-1 enlaza a la región C terminal de MMP9, conduciendo " a la inhibición del dominio catalítico de MMP9. El resto de expresión inducida de ProMMP9, desdoblado de Pro a la MMP9 activa y la presencia de TIMP-1 combinada para determinar la cantidad de MMP9 catalíticamente activo el cual está presente en un sitio local. La MMP9 proteolíticamente activa ataca sustratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos nativos del Tipo IV y Tipo V; sin tener actividad contra colágeno nativo del Tipo I, proteoglicanos o lamininas. Existe un cuerpo de crecimiento de datos que implican papeles para MMP9 en varios procesos fisiológicos y patológicos. Los papeles fisiológicos incluyen la invasión de trofoblastos embriónicos a través del epitelio uterino en las etapas tempranas de la implantación embriónica; algún papel en el crecimiento y desarrollo de huesos; y migración de células inflamatorias a partir de la vasculatura en tejidos. La expresión de MMP9 incrementada se observó en ciertas condiciones patológicas, por lo que MMP9 que implica en el proceso de enfermedad tal como artritis, metástasis de tumor, Alzheimer, Esclerosis Múltiple y ruptura de placa en aterosclerosis conduciendo a condiciones coronarias agudas, tales como Infarto al Miocardio. En un primer aspecto de la invención se proporcionan compuestos de la fórmula I en donde el anillo B es un anillo alquilo monocíclico o bicíclico, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, que comprende arriba de 12 átomos en el anillo y que contiene uno o más heteroátomos independientemente elegidos a partir de N, 0 y S; alternativamente el anillo B puede ser Joifenilo; el anillo B pude opcionalmente estar enlazado al anillo A por una cadena de alquilo de Cl-4 o de alcoxi de Cl-4 que enlaza la posición 2 del anillo B con un átomo de carbono alfa a X2; cada R3 independientemente se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, N02, COOR en donde R es hidrógeno o alquilo de Cl-6, CN, CF3, alquilo de Cl-6, alquilo de -S-Cl-6 , alquilo de -SO-Cl-ß, alquilo de -S02-C1-6, alcoxi de Cl-6 y hasta ariloxi de CIO, n es 1, 2 ó 3; P es -(CH2)n- en donde n =0, 1, 2 o P es una cadena de alqueno o alquino de hasta seis átomos de carbono; en donde X2 s C, P puede ser -Het-, - (CH [R6] ) n-Het-, -Het-(CH[R6]n- o -Het- (CH [R6] n-Het-, en donde Het se selecciona a partir de -CO-, -S-, SO-, -S02-, -NR6-, o -O- en donde n es 1 ó 2, o P puede ser seleccionado a partir de -CO-N(R6)--N(R6)-CO-, -S02-N(R6)- y -N(R6)-S02-, y R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-6, hasta aralquilo de CIO o hasta heteroalquilo de C9; El anillo A es un anillo alifático de 5-7 miembros y puede opcionalmente ser mono- o di-sustituido por alquilo de Cl-6 sustituido opcionalmente o alcoxi de Cl-6, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo de Cl-6 o un grupo oxo; XI y X2 son independientemente seleccionados a partir de N y C, en donde un sustituyente de anillo o el anillo A es un grupo oxo que está preferiblemente adyacente a un anillo de átomo de nitrógeno; Y se selecciona a partir de -S02- y -C0-; Z es -CONHOH, Y es -CO- y Q se selecciona a partir de -C(R6)(R7)-, -C (R6) (-R7 ) -CH2-, N(R6)-, y -N(R6)-CH2- en donde R6 es como se definió anteriormente, y únicamente en relación a Q como se define en la presente, R6 puede también representar hasta un arilo de CIO y hasta un heteroarilo de C9, y R7 es H, alquilo de Cl-6, o junto con R6 forma un anillo de 5, 6 o 7 miembros espiro carbocíclico o heterocíclico, el último contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; Z es -CONHOH, Y es -S02- y Q se selecciona a partir de -C{R6) (R7)- y -C(R6) (R7)-CH2-; o Z es -N (OH) CHO y Q se selecciona a partir de -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2- y -N(R6)-CH2-, Rl es H, alquilo de Cl-6, cicloalquilo de C5-7, hasta arilo de CIO, hasta heteroarilo de CIO, hasta aralquilo de C12, o hasta heteroarilalquilo de C12, todos opcionalmente sustituidos por hasta tres grupos independientemente seleccionados de N02, CF3, halógeno, alquilo de Cl-4, carboxilalquilo de (Cl-4), hasta cicloalquilo de C6, -0R4, -SR4, alquilo de Cl-4 sustituido con -0R4, -SR4 (y sus análogos oxidizados), NR , o N-Y-R4, o alquilo de Cl-4-Y-NR$, con la condición de que cuando Rl sea -OH, -OR4, -SR4, o NR4 o N-Y-R4 entonces Z no sea -N(OH)CO, o Rl es 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo; R4 es hidrógeno, alquilo de Cl-6, hasta arilo de CIO o hasta heteroarilo de CIO o hasta aralquilo de C9, cada uno opcionalmente en forma independiente sustituido por halógeno, N02, CN, CF3, alquilo de Cl-6, -S- alquilo de Cl-6, alquilo de -SO-C1-6, alquilo de S02-C1-6 o alcoxi de Cl-6; R2 es H, alquilo de Cl-6, o junto con Rl forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros espiro carboxícliclos o heterocíclicos, el último conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S; también el grupo Q puede estar enlazado ya sea Rl o R2 para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros de alquilo o heteroalquilo, que comprende uno o más de O, S y N. Cualesquiera grupos alquilo señalados anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los valores convenientes para los grupos anteriores incluyen lo siguiente: un anillo A =un anillo alifático de 5-6 miembros, y puede opcionalmente ser mono- o di-sustituido por alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido o alcoxi de Cl-6, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo de Cl-6 o un grupo oxo; R3 =hidrógeno, halógeno, N02, CF3, alquilo de Cl-4, y alcoxi de Cl-4, n es 1 ó 2 tal como individualmente 4-fluoro, CF3, 4-cloro y 3,4-dicloro; El anillo B =arilo monocíclico o bicíclico, aralquilo o heteroarilo que tiene hasta 10 átomos en el anillo, especialmente arilo monocíclico, aralquilo o heteroarilo que tiene hasta 7 átomos en el anillo, más especialmente arilo monocíclico o hetersarilo que tiene hasta 6 átomos en el anillo, tal como un anillo de fenilo o piridilo; P =-(CH2)n- en donde n es 0 ó 1, o -O-, o -CO-N(R6)-; Uno o ambos de X2 y XI =N, o XI es N, o X2 es C; Y =-S02-, Y=-CO-; Q =-CH(R6)-, -CH(R6)-CH2-, y -N(R6)-CH2- en donde R6 es hidrógeno o alquilo de Cl-6, también en donde Q se enlazó a Rl o R2 para formar un alquilo de C5-7 o anillo heteroalquilo tal como un anillo de ciciohexilo; Rl =hidrógeno, alquilo de Cl-6, cicloalquilo de C5-7, hasta aralquilo de C12, hasta heteroarilalquilo de Cll, hasta arilo de CIO, o heteroarilo tal como hasta arilo de C6; todos opcionalmente sustituidos por hasta tres átomos de halógeno, o por CF3; R2 =hidrógeno, o junto con Rl representan un anillo de 5 ó 6 miembros espiro carbocíclico o heterocíclico, tal como un anillo de tetrahidropirano; R4 =hasta arilo CIO opcionalmente sustituido por halógeno, N02, CN, CF3, alquilo de Cl-6, -S-alquilo de Cl-6, -SO-alquilo de Cl-6, -S02-alquilo de Cl-6 o alcoxi de Cl-6; Z =-CONHOH-, Z =-N(OH)CHO. Los valores preferidos para los grupos anteriores incluyen lo siguiente: R3 =hidrógeno, halógeno tal como cloro, bromo o flúor, N02, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, particularmente metoxi o flúor; El anillo B =un anillo arilo monocíclico, aralquilo o heteroarilo que tiene hasta 7 átomos en el anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazolinilo, especialmente fenilo, piridilo y pirimidilo, más especialmente fenilo, 2-piridilo y 2,4-pirimidilo; P =un enlace directo; ambos X2 y XI son N; Y =S02-; ' Q =*-CH2-; Rl es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3,4-diclorofenilo, piridilo, piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, pirimidinetilo, pirimidinilpropilo, piridiletilo, piridilpropilo o junto con R2 es espirociclohexano o espiro-4-piran; R2 es hidrógeno Z =-N(OH)CHO Los valores más preferidos incluyen R3 que es halógeno, el sustituyente es preferiblemente meta o para a la unión del anillo en donde el anillo B es un anillo arilo o heteroarilo, en donde el anillo B es fenilo, luego especialmente 4-fluoro y donde el anillo B es piridilo, luego 3-, o 4-cloro (como apropiado) ; Q =-CH2-. Las combinaciones preferidas de los Anillos B y A incluyen fenilo y piperazinilo; piridilo y piperazinilo, y pirimidina y piperazinilo respectivamente. Los alicíclicos particulares, anillos fundidos y heterocíclicos para el anillo B incluyen cualquiera de: Los anillos particulares para el anillo A incluyen cualquiera de: y sus siete miembros análogos correspondientes. Se apreciará que los sustituyentes particulares y números de sustituyentes en los anillos A y B se seleccionan de manera que evita combinaciones esféricamente indeseables. Esto también se aplica a los anillos como puede ser formado por Rl y Q, R2 y Q así como también R6 y R7. Cuando los centros ópticamente activos existen en los compuestos de la fórmula I, se describen todas las formas individuales ópticamente _ activas y combinaciones de las mismas como modalidades individuales específicas de la invención, así como también sus racematos correspondientes Los compuestos específicos incluyen M/Z M+l (ESP+) 438 M/Z M+l (ESP+) 487 M/Z M+I (ESP+) 454 M/Z M+l (ESP+) 420 MZM+1(ESP+)451 MZ M+l (ESP+)438 MZ M+I (ESP+-) 496 M/ZM+1(ESP+)471 M/Z M+l (ESP+) 528 M/Z +I(ESP+)511 M/Z M+l (ESP+)470 M/Z M+l (ESP+) 495 MZ M+l (ESP+) 495 M/Z M+l (ESP+) 468 M/ZM+l(ESP+)455 M/Z M+l (ESP+) 456 en donde R =fenilo o fenetilo y en donde R =isobutilo o un anillo espiro-4-pirano Como se señaló previamente los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasa, en particular son inhibidores de MMP13. Cada una de las indicaciones anteriores para los compuestos de la fórmula I representa una modalidad independiente y particular de la invención. Mientras que no se desea estar unido por consideraciones teóricas, los compuestos de la invención se cree que muestran inhibición selectiva para cualquiera de las indicaciones anteriores en relación a cualquier actividad inhibidora de MMP1, a manera de ejemplo no limitante puede mostrarse selectividad de doblez de 100-1000 durante cualquier actividad inhibidora de MMP1. Además se ha encontrado que los compuestos de la fórmula 1 en donde el anillo B es un anillo fenilo, piridilo (tal como 2-piridilo o 3-piridilo, especialmente 2-piridilo) opcionalmente mono- o di-sustituido, preferiblemente mono sustituido, por halógeno (por ejemplo, cloro), P es un enlace directo; el anillo A es un anillo piperazinilo o piperidinilo. Y es -S02- y Q es alquileno de Cl-4 (por ejemplo -CH2-) , especialmente -CH2-, Rl es como se definió por la Fórmula 1 y es especialmente 2-fenilpropilo, 2-(2-piridil)propilo, 2- (3-piridil) propilo, 2- (4-piridil) propilo, fenilo, benciloximetilo, 4-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, o 2- (2-tienil) propilo; y Z es -N (OH) CHO; son de uso particular como inhibidores agrecanasa, es decir, inhibidores de degradación de agrecano. De observación particular son los compuestos de la fórmula I en donde el anillo B es un anillo fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, o 3, 4-diclorofenilo o 5-cloro-2-piridilo; P es un enlace directo, el anillo A es un piperidinilo o piperazinilo especialmente piperazinilo, Y es S02, Q es -CH2-, Z es - (OH) CHO y Rl es fenilo, fenbutileno, fenisopropileno, 2-piridiletileno, 2-piridilisopropileno, 3-piridilisopropileno, 4-piridilisopropileno, o 4-clorofeniloxidimetilmetileno. También de mención son compuestos de la fórmula I en donde el anillo B es fenilo monosustituido por cloro o flúor, especialmente 4-clorofenilo y 4-florofenilo; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo, Y es S02, Q es -CH2-, Z es -CONHOH y Rl es hidrógeno, i-butilo o espiro-tetrahidropiranilo . Los compuestos particulares incluyen B A Y Q R1 z 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH3)P RH 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH 3-CI-Ph PIP S02 CH2 PhCH20CH2 RH 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-PiridÍlCH(CH3)CH2 RH 4-F-Ph Piperidinil SO2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH 4-F-Ph PIP S02 CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 3-PirÍd¡ICH(CH3)CH2 RH 3-CH3-P PIP SO2 CH2 Ph RH 4-F-Ph PIP S02 CH2 CH2CH(CH2CH3)Ph RH 5-Cl-2-Piridil PIP SO2 CH2 3-PiridÍlCH(CH3)CH2 RH 4-F-P PIP S02 CH2 2-t¡?fenÍlCH(CH3)CH2 RH 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-CH3P CH2CH2 RH 4-F-Ph Piperidinil SO2 CH2 3-PiridÜCH(CH3)CH2 RH 4-Br-P PIP S02 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-F-PhCH(CH3)CH2 RH 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-PirazilCH(CH3)CH2 RH en donde PIP =piperazinilo RH =grupo hidroxamato inverso y R2 =hidrógeno Los compuestos de la invención pueden ser proporcionados como sales farmacéuticamente aceptables . Estas incluyen sales de adición de ácido, tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, citrato y maleato y sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales adecuadas son sales de base tales como una sal de metal alcalino, por ejemplo, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, calcio, o magnesio o sal de amina orgánica por ejemplo, trietilamina. Pueden también ser proporcionados esteres hidrolizables in vivo. Estos son esteres farmacéuticamente aceptables que hidrolizan en el cuerpo humano para producir el compuesto paterno. Tales esteres pueden ser identificados por la administración, por ejemplo, intravenosamente a un animal de prueba, el compuesto bajo prueba y subsecuentemente examinando los fluidos del cuerpo de prueba del animal. Los esteres hidrolizables adecuados in vivo para carboxi incluyen metoximetilo y para hidroxi incluyen formilo y acetilo, especialmente acetilo. Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) o mamíferos ' incluyendo humanos, es normalmente formulado de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo y portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administrados en forma estándar para la condición de enfermedad que es deseada para tratar, por ejemplo, por administración oral, local, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, aspersores nasales, supositorios, polvos finalmente divididos o aerosoles para inhalación, y para uso parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión) soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas estériles o emulsiones estériles . En adición a los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención puede también contener, o puede co-administrarse (simultánea o secuencialmente) con uno- o más agentes farmacológicos de valor en tratar una o más condiciones de enfermedad mencionadas en la presente en lo anterior. Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente serán administradas a humanos, de manera que, por ejemplo, una dosis diaria de 0.5 a 75 mg/kg de peso corporal (y preferiblemente de 0.5 a 30 mg/kg de peso corporal) es recibida. Esta dosis diaria puede ser dada en dosis divididas como sea necesario, la cantidad precisa del compuesto recibido y la ruta de administración dependiendo del peso, edad y sexo del paciente siendo tratado y en la condición de enfermedad particular siendo tratada de acuerdo a los principios conocidos en la técnica. Típicamente las formas de unidad de dosis contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por lo tanto en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo para uso en un método de tratamiento terapéutico de cuerpo humano o animal . En aún un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para tratar una condición de enfermedad mediada de metaloproteinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente efectiva 'de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo. En otro aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo cuyo proceso comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo con un compuesto de la fórmula (III) en donde Xi representa X o un precursor de X (ya sea por modificación o desplazamiento) o una forma activada de X adecuada para reacción con Yx; Yi representa Y, un precursor de Y, o una forma activada de Y adecuada para reacción con X?I7 a manera de ejemplo no limitante, cuando X es C, luego Xi puede ser derivada para incluir un precursor de Y para reacción con un compuesto de la fórmula III en donde Y1 es un precursor de Y; Zr representa una forma protegida de Z, un precursor de Z (ya sea por modificación o desplazamiento de Z1) o una forma activada de Z; Y en donde Q=- (CH2) (R6) - luego haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto apropiado de la fórmula R1-CO-R2 para producir un alqueno de la fórmula X, el cual es luego convertido a un compuesto de la fórmula XI en donde Z* es un precursor de hidroxilamina de grupo Z, y luego convertir Z* al grupo Z, todo como se establece posteriormente : b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) ) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo con un compuesto de la fórmula (V) . en donde B1 representa una función de anillo adecuado o un grupo sustituyente para la reacción con P1; Z1 es como se definió en la presente en lo anterior; y P1 representa una forma adecuadamente activada del enlazadox P para reacción con B1 0 donde X2 =N luego Pl puede estar presente en el anillo A en lugar del anillo B o, como se requiere, el enlazador P puede estar formado por la reacción apropiada de los grupos P" y P"' de precursor proporcionada en los anillos B1 y A respectivamente, o viceversa. Un compuesto de la fórmula (II) es convenientemente preparada haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) en donde B1 representa una función de anillo adecuado o un grupo sustituyente, X21 representa X o un precursor de X (ya sea por modificación o desplazamiento) o una forma activada de X adecuada para la reacción con B1 o en donde B1 y X2r cuando reaccionan juntos proporcionan el enlazador P entre: el anillo A y el anillo B en los compuestos de la fórmula (II) . A manera de ejemplo no limitante, cuando X2 es N entonces el anillo B es adecuadamente derivado para introducir el enlazador P a través de B1, y cuando X2 es C luego ambos anillos B y anillo A son adecuadamente derivados para proporcionar el enlazador P por la reacción de B1 y X2Z . Se apreciará que muchos de los materiales de partida relevantes están comercialmente disponibles. En adición las tablas siguientes muestran detalles de intermediarios aldehido y sus números de registro correspondientes en Extractos Químicos.
Aldehidos sin Húmeros de Registro de Extractos Químicos 3- (2-pirimidil) propionaldehído. A una solución de 2-Bromopirimidina (7.95 g, 0.05 M) en acetonitrilo (150 mL) se agregó alcohol propargílico (4.2 g, 0.075 M) , cloruro de bis- (trifenilfosfin) -paladio (II) (750 mg, 1 mm) , yoduro de cobre (100 mg, 0.5 mM) y trietilamina (25 mL, 0.25 M) y la mezcla se agitó y se calentó a 70°C durante 2 horas. Una cantidad adicional de alcohol propargílico (2.1 g, 0.038 M) cloruro de bis- (trifenilfosfin) -paladio (II) (375 mg, 0.5 mil), y yoduro de cobre (50 mg, 0.25 mil) se agregó entonces a la mezcla de reacción que se agitó y calentó a 70°C durante 1 hora adicional . La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo el cual se pre-absorbió en sílice, se llevó a cromatografía. La elución con acetato de etilo dio 3- (2-pirimidil) prop-2-in-3-ol como un sólido amarillo 4.45 g (66%). RMN (CDC13) 2.9 (1H, t) , 4.5 (2H, d) , 7.3 (1H, d) , 8.8 (2H, t), EM Encontrada MH+ 135 Se disolvió 3- (2-pirimidil) prop-2-in-l-ol (4.45 g, 0.033 M) en acetato de etilo (140 ml) , 10% de Pd/C (890 mg) se agregó y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó para dar 3- (2-pirimidil) propan-1-ol como un aceite amarillo, 4.15 g (91%). RMN (CDCI3) 2.1 (2H, m) , 3.2 (2H, t) 3.8 (2H, t) , 7.2 (1H; t) 8.7 (2H, d)* EM Encontrada MH+ 139. Se oxidizó 3- (2-pirimidil) propan-1-ol para dar 3- (2-pirimidil) propionaldehído como un aceite amarillo RMN (CDC13) 3.0 (2H, t), 3.4 (2H, t) , 7.1 (1H, t) , 8.7 (2H, d) , 9.9 (1H, s) utilizando la oxidación Swern descrita en esta patente . Utilizando el procedimiento descrito anteriormente se prepararon los siguientes aldehidos 4-(2-pirimidil) butiraldehído utilizando 3-butin-l-ol en lugar de alcohol propargílico RMN CDC13 9.8 (1H, s) , 8.6 (2H, m) , 7.15 (1H, m) , 3.0 (2H, m) , 2.5 (2H, m) , 2.2 (2H, m) . 4- (5-pirimidil) butiraldehído utilizando 3-butin-l-ol en lugar de alcohol propargílico y 5-bromopirimidina en lugar de 2-bromopirimidina RMN CDC13 9.8 (1H, s), 9.1 (1H, s) 8.6 (2h, s), 2.7 (2H, t) , 2.55 (2H, t), 2.0 (2H, m) . 4- (2-piridil) butiraldehído utilizando 3-butin-l-ol en lugar de alcohol propargílico y 2-bromopiridina en lugar de 2-bromopirimidina RMN CDC13 9.8 (1H, s), 8.6 (1H, d) , 7.6 (1H, m) ; 7.1 (2H, m) ; 2.8 (2H, t); 2.55 (2H, t) , 2.0 (2H, m) . Los compuestos de esta invención pueden ser evaluados por ejemplo en los siguientes ensayos: Ensayos de Enzima Aislados La familia de Metaloproteinasa de Matriz incluye por ejemplo MMP13.
El proMMP13 humano recombinante puede ser expresado y purificado como se describió por Knauper et al . [V. Knauper et al . , (1996). The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. La enzima purificada puede ser usada para verificar inhibidores de actividad como sigue: proMMPl3 purificado es activado utilizando ácido aminofenilmercúrico lmM (APMA) , 20 horas a 21°C, la MMP13 activada (11.25 ng por ensayo) se incubó durante 4-5 horas a 35°C en amortiguador de ensayo (0.1 M Tris-HCl, pH 7.5, que contiene 0. ÍM de NaCl, 20 mM de CaCl2, 0.02 mM de ZnCl y 0.05% (p/v) Brij 35 utilizando el sustrato sintético de 7-metoxicoumarin-4-il) acetil. Pro . Leu . Gly . Leu .N-3- (2, 4-dinitrofenil) -L-2, 3-diaminopropionil . Ala . rg .NH2 en la presencia o ausencia de inhibidores. La actividad es determinada midiendo la fluorescencia a ?ex 328 nm y ?em 393 nm. El porcentaje de inhibición se calculó como sigue: % de Inhibición es igual a la [Fluorescenciamás inhibior - Florescenciaantecedente] dividido por la [Fluorescenciamenos inhibidor - Fluorescenciaantecedente] • Un protocolos similar puede ser usados por otros MMPs expresados y purificados utilizando condiciones óptimas de sustratos y amortiguadores para la MMP particular, por ejemplo, como se describió en C. Graham Knight et al . , (1992) FEBS Lett. 296 (3) : 263-266. Familia de Adamalisina que incluye por ejemplo convertasa TNF La capacidad de los compuestos para inhibir la enzima de convertasa protTNFa puede ser evaluada utilizando un ensayo de enzima aislado, parcialmente purificado, la enzima siendo obtenida a partir de las membranas de THP-1 como se describió por K. M. Mohler et al . , (1994) Nature 3_70 : 218-220. La actividad de enzima purificada e inhibición de la misma se determinó incubando la enzima parcialmente purificada en la presencia o ausencia de los compuestos de prueba utilizando el sustrato 4 ' , 5' -Dimetoxi-fluoresceinil Ser. Pro. Leu. Ala. Gln.Ala. Val .Arg . Ser . Ser . Ser . Arg. Cys (4- (3-succinimid-1-il) -fluorescein) -NH2 en amortiguador de ensayo (50 mM de Tris HCl, pH 7.4 que contiene 0.1% (p/v) de Tritón X-100 y 2mM de CaCl2) a 26°C durante 18 horas. La cantidad de inhibición es determinada como para MMP13, excepto que se usaron ?ex 490 nm y ?em 530nm. El sustrato se sintetizó como sigue. La parte peptídica del sustrato se ensambló en resina de Fmoc-NH-Rink-MBHA-poliestireno ya sea manualmente o en un sintetizador de péptido automático a través de métodos estándares implicando el uso de ácido aminoácidos Fmoc y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N, N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU) como agente de acoplamiento con por lo menos un exceso de 4 o 5 dobleces de aminoácido Fmoc y HBTU. Ser1 y Pro2 se acoplaron doblemente. La siguiente protección de cadena lateral se empleó estratégicamente; Ser1(But)/ Gln5 (Tritil) , Arg8'12(Pmc o Pbf) , Ser9'10'11 (Tritil) , Cys13 (Tritil) . Siguiendo el ensamble, el grupo de protección Fmoc N terminal se eliminó tratando la resina de peptidilo Fmoc con DMF. La resina de aminopeptidilo así obtenida se aciló por tratamiento de 1.5-2 horas a 70°C con 1.5-2 equivalentes de ácido 4' , 5' -dimetoxi-fluorescein-4 (5) -carboxílico [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108: 156-161 que ha sido pre-activado con diisopropilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en DMF] . El dimetoxifluoresceinil-péptido se desprotegió entonces simultáneamente y se desdobló a partir de la resina por tratamiento con ácido trfluoroacético que contiene 5% cada uno de agua y trietilsilano. El dimetoxifluoresceinil-péptido se aisló por evaporación, trituración con dietiléter y filtración. El péptido aislado se hizo reaccionar con 4- (N-maleimido) -fluoresceina en DMF que contiene diisopropiletilamina, el producto purificado por RP-HPLC y finalmente se aisló por secado por congelamiento a partir de ácido acético acuoso. El producto se caracterizó por MALDI-TOF EM y análisis de aminoácido. Sustratos Naturales La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de degradación de agrecano puede ser evaluada utilizando métodos por ejemplo basados en las descripciones de E. C. Arner et al . , (1998) Osteoartritis and Cartilage jS:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 y los anticuerpos descritos en la presente. La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores contra colagenasas puede ser determinada como se describe por T. Cawston y A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345. Inhibición de actividad de metaloproteinasa en actividad basada en célula/tejido Prueba como un agente para inhibir derrames de membrana tales como convertasa de TNF La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el procesamiento celular de producción de TNFa puede ser evaluada en células THP-1 utilizando una ELISA para detectar la liberación de TNF esencialmente como lo describió K. M.'Mohler et al . , (1994) Nature 370:218-220. En una forma similar el procesamiento o derramamiento de otras moléculas de membrana tales como aquellas descritas en N. M. Hooper et al . , (1997) Biochem. J. 321 : 265-279 puede ser probado utilizando líneas celulares apropiadas y con anticuerpos adecuados para detectar la proteína de separación. Prueba como un agente para inhibir invasión basada en célula La capacidad del compuesto de esta invención para inhibir la migración de células en un ensayo de invasión puede ser determinada como se describió en A. Albini et al . , (1987) Cáncer Research 47:3239-3245. Prueba como un agente para inhibir actividad de derramamiento de TNF en sangre entera La capacidad dé los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa es evaluada en ensayos de sangre entera humana donde LPS es usado para estimular la liberación de TNFa. La sangre humana heparinizada (10 Unidades/ml) obtenida a partir de voluntarios es diluida 1:5 con un medio (RPMI1640 + bicarbonato, penicilina, estreptomicina y glutamina) e incubada (160 µl) , con 20 µl del compuesto de prueba (triplicados), en DMSO o vehículo apropiado, durante 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire) , antes de la adición de 20 µl de LPS (E. Coli. 0111 :B4; concentración final de 10 µg/ml) . Cada ensayo incluye controles de sangre diluida incubados con un medio solo (6 pozos/placa) o un inhibidor de TNFa conocido como estándar. Las placas se incubaron entonces durante 6 horas a 37°C (incubador humidificado) , centrifugado (2000 rpm durante 10 minutos; 4°C), plasma cosechado (50-100 µl) y almacenado en 96 placas de pozo a -70°C antes del análisis subsecuente para concentración de TNFa por ELISA. Prueba como un agente para inhibir degradación de cartílago ín vitro La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la degradación de los componentes agrecano o colágeno del cartílago puede ser evaluada esencialmente como se describió por K. M. Bottomley et al . (1997) Biochem J. 323:483-488. Prueba farmacodinámica Se emplea para evaluar las propiedades de limpieza y biodisponibilidad de los compuestos de esta invención una prueba farmacodinámica ex vivo que utiliza los ensayos de sustrato sintético anteriores o alternativamente HPLC o análisis espectrométrico de Masa. Esta es una prueba genérica que puede ser usada para estimar la velocidad de limpieza de los compuestos a través de un rango de especies. Los animales (por ejemplo, ratas, monos tití) se dosificaron iv o po con una formulación soluble del compuesto (tal como 20% de p/v de DMSO, 60% de p/v de PEG400) y a puntos de tiempo subsecuentes (por ejemplo, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minutos) las muestras sanguíneas se tomaron a partir de un recipiente apropiado en heparina 10U. Las fracciones de plasma se obtuvieron siguiendo la centrifugación y las proteínas de plasma precipitadas con acetonitrilo (80%p/v de concentración final) . Después de 30 minutos a -20°C las proteínas de plasma se sedimentaron por centrifugación y la fracción de sobrenadante se evaporó hasta sequedad utilizando un Savant speed vac. El sedimento es reconstituido en amortiguador de ensayo y subsecuentemente analizado por contenido de compuesto utilizando el ensayo de sustrato sintético. Brevemente, una curva de concentración-respuesta del compuesto se construyó para la evaluación del compuesto subyacente. Las diluciones serias de los extractos de plasma reconstituidas ' se evaluaron por actividad y la cantidad del compuesto presente en la muestra de plasma original se calculó utilizando la curva de respuesta-concentración tomando en cuenta el factor de dilución de plasma total. Evaluaciones In vivo Prueba como un agente anti-TNF La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNFa ex vivo se evaluaron en la rata. Brevemente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park(AP) (180-210 g) se dosificaron con el compuesto (6 ratas) o vehículo de fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.). Noventa minutos después, las ratas se sacrificaron utilizando una concentración elevada de C02 y sangrado a través de la vena cava posterior en 5 unidades de heparina de sodio/mi de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y los plasmas cosechados se congelaron a -20°C para ensayo subsecuente de su efecto en la producción de TNFa por sangre humana estimulada por LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175 µl de cada muestra se agregaron a un conjunto de formato paterno en una placa de 96U pozos. Cincuenta µl de sangre humana heparinizada se agregó entonces a cada pozo, se mezcló y la placa se incubó durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) . Se agregó LPS (25 µl; concentración final, 10 µg/ml) a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25 µl de un medio solo. Las placas se centrifugaron luego durante 10 minutos a 2000 rpm y 200 µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congelaron a -20°C para análisis subsecuente de concentración de TNF para ELISA. El análisis de datos para cálculos de software dedicados para cada compuesto/dosis: Por ciento de inhibición de TNFa=Medio TNFa (Controles) - Medio TNFa (Tratado) X 100 Medio TNFa (Controles) Prueba como un agente anti-artrítico La actividad de un compuesto como un anti-artrítico es probada en la artritis inducida por colágeno (CÍA) como se definió por D.E. Trentham et ai., (1977) J. Exp. Med. 146, : 857. En este colágeno del tipo II nativo soluble de ácido modelo provoca poliartritis en ratas cuando se administra en adyuvante incompleto de Freunds . Las condiciones similares pueden ser usadas para inducir artritis en ratones y primates. Prueba como un agente anti-cáncer La actividad de un compuesto como un agente anticáncer, puede ser evaluada esencialmente como se describió en I. J. Fidler (1978) Methods in Cáncer Research 15:399-439, utilizando por ejemplo l línea celular B16 (descrita en B. Hibner et al . , Extracto 283 p75 lOth NCI-EORT Symposium, Amsterdam junio 16-19 1998) . La invención será ahora ilustrada, pero no limitada por los siguientes Ejemplos: EJEMPLOS Ejemplo 1 1- [2- (N-formil-N-hidroxiamino) -2-feniletansulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina A una solución de 1- [2- (hidroxiamino) -2-feniletansulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina (338 mg, 0.89 mmoles) en THF (5 ml) y ácido fórmico (2 ml ) se agregó una mezcla formada previamente de ácido fórmico (2 ml) y anhídrido acético (0.5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se evaporó al vacío y se agregó tolueno (2 x 5 ml) y se evaporó al vacío. El residuo se tomó en CH2Cl2-metanol (6 ml, 9:1) y se agregó sílice (1 g) . La mezcla se agitó durante 18 horas. El sílice se filtró y se enjuagó con CH2Cl2-metanol (9:1). El residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2-MeOH 4%) para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente anaranjado (220 mg, 61%) .
XN RMN (CDCI3) : 8.45 y 8.15 (s, 1H) , 7.39 (m, 5H) , 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H) , 5.89 y 5.35 (m, 1H) , 4.05 y 3.85 (m, 1H), 3.30-3.53 (m, 5H) , 3.20-3.10 (m, 4H) ; MS (ESI): 408 (MH+) , 430 (MNa+) ; EA : calculado para C?9H22FN304S: C 56.01, H 5.44, N 10.31, S 7.87, Encontrado: C 56.01, H 5.52, N 10.04, S 7.39. El material inicial se preparó como sigue: i) A una solución de 1- (4-fluorofenil) piperazina (35 g, 194 mmoles) y piridina (17.5 ml) en diclorometano seco (200 ml) a 0°C se agregó cloruro metansulfonilo (20 ml, 258 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se secaron con MgS0 y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró y se lavó con metanol para dar 1- (4-fluorofenil) -4- (metansulfonil) piperazina (39.35 g) como cristales blancos. 2H RMN (CDCI3) : 7.00 (m, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 3.40-(m, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) . ii) A una solución de LDA [4.5 mmoles; preparado por lenta adición de n-butil-litio (3.5 ml, 8.5 mmoles, 2.5 M en hexano) a una solución de diisopropilamina (860 mg, 8.5 mmoles) en THF seco (5 ml) a -78°C] a -78°C se agregó una solución de 1- (4-fluorofenil) -4- (metansulfonil) piperazina (1 g, 3.87 mmoles) en THF (25 ml) por goteo. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora y se agregó una solución de dietilclorofosfato (670 mg, 3.87 mmoles) en THF (3 ml ) . La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se agregó benzaldehído (450 mg; 4.24 mmoles) en THF (3 ml ) . La mezcla se calentó suavemente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se lavó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre MgS04. La purificación del residuo en sílice (eluyente: diclorometano) produjo 1- (4-fluorofenil) -4- (trans-ß-estirensulfonil) -piperazina como un polvo blanco (621 mg, 46%) . XH RMN (CDC13) : 7.50 ( , 3H) , 7.43 (m, 3H) , 6.97 (m, 2H) , 6.89 (m, 2H) , 6.71 (d, 1H, J-15.4 Hz) , 3.37 (m, 4H) , 3.19 (m, 4H) . iii) A una solución de 1- (4-fluoroenil) -4- (trans-ß-estirensulfonil) piperazina (620 mg, 1.79 mmoles) en THF (20 ml) se agregó hidroxilamina (3 ml, 50% de solución acuosa) . La mezcla se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en MgS04 para dar l-[2- (hidroxiamino) -2-feniletansulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina (730 mg) . XH RMN (CDCI3) : 7.4-7.1 (m, 5H) , 6.97 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 5.95 (s amplio, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.60 (dd, 1H, J=4 Hz, J'=8.8 Hz) , 3.56 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J'=14.3 Hz) , 3.40 (m, 4H) , 3.19 (dd, 1H, J=4 Hz, J'=14.3 Hz), 3.12 (m, 4H) . Ejemplo 2 Se obtuvieron los siguientes compuestos en forma similar: Compuesto Datos ; 498 Ejemplo 3 N-hidroxi-3- [4- (4-fluorofenil)piperazin-l-sul onil]propionamida A una solución de N- (2, 4-dimetoxibenciloxi) -N- (2,4, 6-trimetoxibencil) -3- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonil] propionamida (125 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (2 ml) se agregó trietilsilano { 66 µl, 0.42 mmoles) y ácido trifluoroacético (150 µl) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los solventes se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó a través de cromatografía en sílice (eluyente : diclorometano, luego acetato de etilo, luego diclorometano - 10% de MeOH) para dar 35 mg del compuesto del título. X RMN (DMSO d-6 + CF3COOD) : 7.16 (m, 4H) , 3.36 (m, 6H) , 3.25 (m, 4H) , 2.45 (t, 2H, J =7.4 Hz); EM (ESI): 332 (MN+) , 354 (MNa+) . El material de partida se obtuvo como sigue: i) Una solución del ácido 3-mercaptopropiónico (20 g, 185 mmoles) en ácido acético (150 ml) - agua (30 ml) a 0°C se hizo reaccionar con cloro gaseoso (preferiblemente condensado a -78°C, 20 ml) . Después de que el cloro se ha destilado los solventes se evaporaron al vacío; se agregó tolueno y se evaporó para dar 2-dióxido de 1, 2-oxatiolan-5-ona (36.12 g) . XHRMN (DMSO. d-6): 2.70 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.50 (t, 2H, J=7.2 Hz) . ii) Una solución de 2-dióxido de 1, 2-oxatiolan-5-ona (3.8 g, 28 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (5 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora. Los solventes se evaporaron; se agregó tolueno y se evaporó al vacío para dar el cloruro de 3-clorosulfonilpropionilo sin purificar (pureza de RMN : 70%, 3.58 g) . XH RMN (CDC13) : 4.02 (t, 2H, J=7.2 Hz), 3.63 (t, 2H, J=7.2 Hz) iii) A una solución de cloruro de 3-clorosulfonilpropionilo (500 mg, 1.83 mmoles, 70% de pureza) y diisopropiletilamina (75 µl) en diclorometano (5 ml) a -78 °C se agregó una solución de O-dimetoxibencil-N-trimetoxibencilhidroxilamina [Ref11 (664 mg, 1.83 mmoles) y diisopropiletilamina (320 µl, 1.83 mmoles) en diclorometano (5 ml) por goteo durante 2 horas. Después de 30 minutos, se agregó una solución de 1- (4-fluorofenil) piperazina (330 mg, 1.83 mmoles) y diisopropiletilamina (320 µl, 1.83 mmoles) en diclorometano (5 ml) a la mezcla de reacción. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución se dividió entre diclorometano y ácido clorhídrico ÍN. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgS04. La cromatografía del residuo en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo - éter de petróleo - gradiente de 50/50 a 80/20) dio N- (2, -dimetoxibenciloxi) -N- (2 , 4 , 6-trimetoxibencil) -3- [4- ( 4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonil] propionamida (260 mg) . EM (El) : 661 (M+) Ejemplo 4 N-hidroxi-3- [4-bencilpiperazin-l-sul onil]propionamida En una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3, a partir de 4-bencilpiperazina y cloruro de 3-clorosulfonilpropionilo se obtuvo el compuesto del título. XH RMN (DMSO d-6 + CF3COOD) : 7.50 (m, 5H) , 4.41 (s, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.41 (m, 4H) , 3.18 (m, 2H) , 2.43 (t, 2H, J=7.1 Hz); EM (ESI); 328 (MH+) . Ejemplo 5 N-hidroxi-3- [4- (4-fluoro enil)piper zin-1-sulfonil] -2-isobutilpropionamida.
A una solución de N- (2, 4-dimetoxibenciloxi) -3- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonil] -2-isobutilpropionamida (220 mg) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido trifluoroacético (200 µl) y trietilsilano (145 µl) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se evaporó) al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice (eluyente: diclorometano-éter-metanol (80:20:0.5) a diclorometano-metanol (80:20) para dar el compuesto del título (88 mg, 56%) . 1H RMN(DMSO d-6): 10.72 (s, 1H) , 7.08 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 3.37 (dd, 1H J=8.4 Hz, J'=14.3 Hz), 3.27 (m, 4H) , 3.15 (m, 4H) , 3.00 (dd, 1H, J=4 Hz, J'=14.3 Hz), 2.62 (m, 1H) , 1.6-1.2 (m, 3H) , 0.89 (d, 3H, J =6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J=6.6 Hz); EM (ESI): 388 (MH+) , 410 (MNa+) . El material de partida se obtuvo como sigue: i) Una solución de ácido 3-acetiltio-2-isobutilpropiónico [obtenida por adición Michael de ácido tiolacético en ácido 2-isobutilacrílico] (7 g, 34.3 mmoles) bromuro de bencilo (4.29 ml, 36 mmoles) y DBU (5.2 ml, 35 mmoles) en tolueno (55 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio al 5%. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (eluyente : diclorometano-éter (9:1)) dio 3-acetiltio-2-isobutilpropionato de bencilo (8.4 g) EM (ESI): 317 (MNa+) . ii) Una solución de 3-acetiltio-2-butilpropionato de bencilo (588 mg, 2 mmoles) en ácido acético (12 ml) - agua (1.6 ml) a 0°C se hizo reaccionar con cloruro gaseoso (condensado preferiblemente a -78°C, 1.9 ml) . Después de que el cloro ha sido destilado, los solventes se evaporaron al vacío para dar 3-clorosulfonil-2-isobutilpropionato de bencilo sin purificar (630 mg) . EM (El) : 318 (M+) . iii) Una solución de 3-clorosulfonil-2-isobutilpropionato de bencilo (630 mg, 2 mmoles), l-(4-fluorobencil) piperazina (378 mg, 2.1 mmoles) y trietilamina (340 µl, 2.4 mmoles) en diclorometano (15 ml) se agitó a 0°C durante 18 horas. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. Después de la evaporación del solvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano-éter (9:1) para dar 3- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonil] -2-isobutilpropionato de bencilo (640 mg) EM (El) : 462 (M+) . iv) Una solución de 3- [4- (4-fluorofenil) piperazin- 1-sulfonl] -2-isobutilpropionato de bencilo (630 mg) en metanol (10 ml) se hidrogenó bajo presión 40 PSI durante 18 horas en la presencia de paladio en carbón vegetal (63 mg, 10%) . El catalizador se removió por filtración y los solventes se eliminaron al vacío para dar el ácido 3- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonil] -2-isobutilpropiónico (460 mg) . EM (ESI): 373 (MH+) , 395 (MNa+) . v) A una solución de ácido 3- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonil] -2-isobutilpropiónico (230 mg, 0.62 mmoles), 2, 4-dimetoxibencilhidroxilaminatRef 1] (124 mg, 0.68 mmoles), DMAP (75 mg, 0.62 mmoles) en DMF (1 ml) se agregó clorhidrato de N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (152 mg, 0.8 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se vacío en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 5%, salmuera y se secó sobre MgS04. La purificación del residuo en gel de sílice (eluyente: diclorometano - éter: gradiente de 9/1 a 8/2) dio N- (2, 4-dimetoxibenciloxi) -3- [4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-sulfonil] -2-isobutilpropionamida (158 mg) . XH RMN(CDC13): 8.21 (s, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 6.46 (m; 2H) , 4.95 (m, 2H) , 3.82 (s, 6H) , 3.50 (dd, 1H, J=9 Hz, J'=14.2 Hz) , 3.37 (m, 4H) , 3.14 (m, 4H) , 2.84 (dd, 1H, J=14.2 Hz, J'=2 Hz), 2.60 (m, 1H) , 1.7-1.2 (m, 3H) , 0.90 (m, 6H) .
Ejemplo 6 4- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonilmetil] tetrahidro-piran-4- (N-hidroxicarboxamida) A una solución de ácido 4- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonilmetil] tetrahidropiran-4-carboxílico (470 mg, 1.21 mmoles) en diclorometano (8 ml) se agregó cloruro de oxalilo (700 mg, 5.6 mmoles) y DMF (18 µl) . La mezcla se calentó a 35°C durante 1 hora. Después de la evaporación de los solventes, el cloruro ácido sin purificar se disolvió en diclorometano (4 ml) se agregó a una solución enfriada con hielo de hidroxilamina (440 µl, 50% de solución acuosa) en THF (8 ml) . La mezcla se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los solventes, el residuo se txituró en diclorometano-éter-metanol (80:20:5). El sólido resultante se lavó con agua y acetato de etilo y se secó para dar el compuesto del título como cristales blancos (230 mg, 47%) . 1ñ RMN(DMS0 d-6): 10.56 (s amplio, 1H) , 8.74 (s amplio, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 3.47 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3.25; (m, 4H) , 3.16 (m, 4H) , 1.99 (m, 2H), 1..72 (m, 2H) ; EM (ESI): 402 (MH+) , 424 (MNa+) .
El material de partida se preparó como sigue: (i) ácido tiolacético (760 µl, 10 mmoles) y tributilfosfina (2.5 ml, 10 mmoles) en DMF (5 ml) se agregó por goteo a suspensión enfriada con hielo de hidruro de sodio (530 mg, 60% en aceite, 13 mmoles) en DMF (1.5 ml) bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0°C durante minutos. A la solución anterior se agregó 2,7-dioxaspiro [3, 5] nonan-l-ona[Ref 21 (1.4 g, 10 mmoles) en DMF (10 ml) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter. El precipitado se filtró y se secó para dar sal sódica del ácido 4- (acetiltiometil) tetrahidropiran-4-carboxílico. XH RMN(DMSO d-6): 3.65-3.40 (m, 4H) , 2.99 (s, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 1.86 (m, 2H) , 1.23 (m, 2H) . (ii) Utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5 i) , ii) , iii) , iv) , v) excepto que no se usó DBU en la etapa 1, a partir de la sal sódica del ácido 4- (acetiltiometil) tetrahidropiran-4-carboxílico se obtuvo ácido 4-[4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfoniÍmetil] -tetrahidropiran-4-carboxílico (490 mg) . 4- (acetiltiometil) tetrahidropiran-4- (benciléster del ácido carboxílico) : EM (ESI) : 331 (MNa+) 4- (clorosulfonilmetil) tetrahidropiran-4- (benciléster del ácido carboxílico): EM (ESI): 354 (MNa+) ; benciléster del ácido 4-[4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonilmetil] tetrahidropiran-4-carboxílico: EM (ESI): 477 (MH+) , 499 (MNa+) ; ácido 4- [4- (4-fluorofenil) piperazin-1-sulfonilmetil] tetrahidropiran-4-carboxílico: EM (ESI): 387 (MH+) , 409 (MNa+) . Ref 1: B. Barlaam, A. Hamon, M. Maudet; Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865 Ref 2: F. Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.; Eur. Patent Appl. EP 780386. Ejemplo 7 1- [2- (N-formil-N-hidroxiamino) -2-feniletansulfonil] -4-fenilpiperazina A una solución de 1- [2- (hidroxiamino) -2-feniletansulfonil] -fenilpiperazina (140 mg) en THF (0.75 ml) y ácido fórmico (0.25 ml) se agregó una mezcla pre-formada de ácido fórmico (0.58 ml) y anhídrido acético (0.29 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, se secó (Na2S04) y se evaporó,. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con 1% de metanol en diclorometano para dar 1-fenil- (4- rans-b-estirensulfonil) piperazina (420 mg) como una espuma (105 mg) . ^•H RMN (d6-DMSO at 373K) : 9.60 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 6.75 (m, 1H) , 5.60 (m, 1H) , 3.85 (dd, 1H) , 3.60 (dd, 1H) , 3.30 (m, 4H) ; 3.15 (m, 4H) m/z: 390 (M+l). El material de partida se preparó como sigue: Una solución de fenilpiperazina (487 mg) en diclorometano (6 ml) que contiene trietilamina (0.63 ml) se agregó por goteo durante 5 minutos al cloruro de trans-b-estirensulfonilo (638 g) en diclorometano (4 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó a través de cromatografía eluyendo con 1% de metanol en diclorometano para dar 1-fenil- (4- rans-b-estirensulfonil) piperazina (420 mg) como un sólido. XH RMN (d6-DMS0) : 7.75 (m, 2H) , 7.40 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H) , 6.90 (d, 2H) , 6.80 (dd, 1H) , 3.20 (s, 8H) m/z 329 (M+l) . A una solución de 1-fenil-4- ( rans-b-estirensulfonil) piperazina (108 mg) en THF (3 ml) se agregó hidroxilamina (0.45 ml, 50% de solución acuosa). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el producto 1- [2- (hidroxiamino) -2-feniletansulfonil] -4-fenilpiperazina como una espuma (120 mq) . 1ñ RMN(dß-DMSO) : 7.50 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.30 (m, 5H) , 6.90 (d, 2H) , 6.80 (dd, 1H) , 5.90 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.60 (dd, 1H) , 3.40 (dd, 1H) , 3.20 (m, 4H) ; 3.10 (m, 4H) m/z 362 (M+l) . Ejemplo 8 1- [2- (N-formil-N-hidroxiamino) -2- (quinolin-4-il) etan-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina A una suspensión de 1- [2- (N-hidroxiamino) -2- (quinolin-4-il) etan-1-sulfonil] -4- ( 4-fluorofenil) piperazina (148 mg, 0.34 mmoles) en THF (2 ml)-CH2Cl2 (2 ml) se agregó 5-metil-3-formil-l,3,4-tiadiazol-2 (3H) -tiona (1) (140 mg, 0.87 mmoles) . La mezcla se agitó durante 3 horas. Después la adición de metanol (2 ml) y sílice (1 g) , la mezcla se agitó durante 18 horas. Los sólidos se filtraron. Los filtrados se lavaron con NaHC03 saturado y salmuera. La evaporación de los solventes seguida por trituración en acetonitrilo-CH2Cl2 dio el material de partida (60 mg) . La cromatografía de los licores madre con acetonitrilo - CH2C12 (1:1) dio el compuesto del título (20 mg, 13%) . XH-RMN(CDC13) : 8.97 (m, 1H) , 8.21 (m, 2H) , 8.01 (s, 1H) , 7.8-7.65 (m, 3H) , 6.97 (m, 2H) , 6.86 (m, 2H) , 5.66 (m, 1H) , 3.55-3.1 (m, 10H) ; EM (ESI): 459 (MH+) . El material de partida se preparó a partir de quinolin-4-carboxaldehido y 1- (fluorofenil) -4- (metansulfonil) piperazina en una forma similar al Ejemplo 1 ii-iii) : 188 mg: EM (ESI): 431 (MH+) ; HPLC tR(Columna TSKgel super ODS 2 mm 4.6 mm x 5 cm, gradiente de metanol/agua 20 a 100% en 5 minuto, velocidad de flujo: 1.4 ml/mn) : 3.43 minutos (1) Yazawa, H . ; Goto, S. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3703 Ejemplo 9 1- [1- (N-formil-N-hidroxiamino) -1- (3, 4-diclorofenil) pentan-2-sul onil-4- (4-fluorofenil) piperazina .
En forma similar al Ejemplo 1, los diastereoisómeros syn y anti de la 1- [1- (N-hidroxiamino) -1- (3, 4-diclorofenil)pentan-2-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina se convirtieron al compuesto del título (como 2 diastereoisómeros) : diastereoisómero 1 a partir de menos hidroxilamina polar: 36 mg, 70%; XH-RMN (CDC13) : 8.45 y 8.10 (s, 1H) , 7.6-7.2 (m, 3H) , 7.0-6.8 (m, 2H) , 5.96 y 5.18 (m, 1H) , 3.8-3.4 (m, 5H) , 2.9-3.15 (m, 4H) , 2.0-1.0 (m, 4H) , 0.88 y 0.76 (t, 3H, J=7 Hz); EM (ESI): 540 (M{35C1, 35C1 }Na+) , 542 (M{37Cl,35Cl}Na+) . - diastereoisómero 2 a partir de más hidroxilamina polar: 49 mg, 63%; XH-RMN (CDC13) : 8.28 y 8.13 (s, 1H) , 7.6-7.2 (m, 3H), 7.0-6.85 (m, 2H) , 5.54 y 5.02 (m, 1H) , 3.45-3.9 (m, 5H) , 3.15 (m, 4H) , 1.7-1.2 (m, 4H) , 0.76 (t, 3H, J=7 Hz); EM (ESI): 540 (M{35C1, 35C1 }Na+) 542 (M{ 37C1, 35C1 }Na+) : El material de partida se preparó como sigue: En forma similar al Ejemplo 1 i), de l-(4-fluorofenil) piperazina y cloruro de 1-butansulfonilo se obtuvo 1- (4-fluorofenil) -4- (butan-1-sulfonil) piperazina (1.84 g) ; en forma similar al Ejemplo 1 ii) , este se hizo reaccionar con 3, 4-diclorobenzaldehido para dar 4- (4-fluorofenil) -1- [1- (3, 4-diclorofenil) pent-l-eno-2-sulfonil] piperazina como una mezcla de isómeros Z/E (330 mg, 22%) : EM (ESI): 457 (M{35C1, 35C1}H+), 459 (M{37C1, 35C1 }H+) ; en forma similar al Ejemplo 1 iii) excepto que la mezcla se llevó a reflujo durante 3 días, esta se convirtió a 1-[1-(N-hidroxiamino) -1- (3, 4-diclorofenil) pentan-2-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina como los diastereoisómeros syn y anti. El isómero menos polar (50 mg, 15%) (TLC: eluyente EtOAc - CH2C12 - éter de petróleo (15-45-50); ^-RMN (CDC1 ) : 7.53 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.4 Hz) , 7.27 (m, 1H) , 6.97 (m, 2H), 6.88 (m, 2H) , 4.63 (m, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 3. 16 (m, 5H) , 1.75 (m, 2H) , 1.4 (m, 1H) , 1.2 (m, 1H) , 0.77 (t, 3H, J=7.4 Hz) . Más isómero polar (76 mg, 23 %); ^-R N (CDC13) : 7.52 (d, 1H, J=2 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8 Hz) , 7.27 (m, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 6.89 (m, 2H) , 4.42 (m, 1H) , 3.55 (m, 4H) , 3.41 (m, 1H) , 3.14 (m, 4H) , 1.6 (m, 2H) , 1.25 (m, 2H), 0.76 (t, •3H, J=7.3 Hz) . Ejemplo 10 Trans 1- [2- (N-formil-N-hidroxiamino) ciclohexan-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina En forma similar al Ejemplo 1, a partir de la trans 1- [2- (N-hidroxiamino) ciclohexan-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) -piperazina se obtuvo el compuesto del título (68 mg, 23%) . 1H-RMN(CDC13) : 8.39 y 8.02 (s, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 4.40 y 3.92 (m, 1H) , 3.35-3.55 (m, 5H) , 3.15 (m, 4H) , 2.35 (m, 1H) , 2.0-1.8 (m, 3H) , 1.2-1.6 (m, 4H) ; EM (ESI) : 408 (MNa+) . El material de partida se obtuvo como sigue: i) A una solución de LDA (51 mmoles, preparada por adición lenta de n-butil-litio (20.4 ml, 2.5 M en hexano, 51 mmoles) a una solución de diisopropilamina (5.16 g, 51 mmoles) en THF (30 ml) a -78°C) a -78°C se agregó una solución de 1- (4-fluorofenil) -4- (metansulfonil) -piperazina (6 g, 23.2 mmoles) en THF (150 ml) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C. Una solución de cloruro de 5-clorovalerilo (4 g, 25.8 mmoles) en THF (20 ml) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4C1 saturado y salmuera y se secó sobre MgS04. La cromatografía del residuo en gel de sílice (eluyente: EtOAc - CH2C12 -éter de petróleo (15:35:50) produjo 1- (6-cloro-2-hexanona-l-sulfonil) -4- (4-fluorofenil) piperazina (5.22 g, 60%) como cristales blancos: EM (ESI: 399 (MNa+) . ii) Una mezcla de este compuesto (5.22 g, 13.9 mmoles) y Nal (42 g) en acetona (90 ml) se llevó a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento y división entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con NaHS03 al 10%, y salmuera, y se secó sobre MgS04 para dar l-(6-yodo-2-hexanona-1-sulfonil) -4- (4-fluorofenil)piperazina (6.13 g, cuantitativa) como cristales amarillentos: 1H-RMN(CDC13) : 6.98 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 4.00 (s, 2H), 3.46 (t, 4H, J= .8 Hz) , 3.19 (t, 2H J=6.6 Hz) , 3.16 (t, 4H, J=4.8 Hz), 2.79 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.85 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H) . iii) Una mezcla de este compuesto (1.27 g, 4.85 mmoles) y carbonato de cesio (8 g, 24.5 mmoles) en CH2C12 (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla se agregó lentamente agua y HCl 2N hasta un pH ~ 7. La mezcla se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó sobre MgS04. La cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc -éter de petróleo (4:6)) produjo 1- (ciclohexanona-2-sulfonil) -4- (4-fluorofenil) piperazina (880 mg, 53%). 1H-RMN(CDC13) : 6.97 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 3.83 (m, 1H) , 3.48 (m, 4H) , 3.12 (m, 4H) , 2.81 (m, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.2-2.0 (m, 3H) , 1.75 (m, 2H) ; EM (ESI): 363 (MNa+) ; IR: 1716. La elución adicional (EtOAc -éter de petróleo (6:4)) produjo 1- [ (tetrahidropiran-2-il) metilidensufonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina (630 mg, 38%): 1H-RMN (CDC13) : 6.98 (m, 2H) , 6.87 (m, 2H) , 5.21 (s, 1H) , 4.14 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.32 (m, 4H) , 3.15 (m, 4H) , 2.35 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 1.82 (m, 4H) ; EM (ESI) : 363 (MNa+) . iv) A una solución de 1- (ciclohexanona-2-sulfonil) -4- (4-fluorofenil) piperazina (284 mg, 0.83 mmoles) en metanol-THF (16 ml 3:1) a 0°C se agregó borohidruro de sodio (3.7 mg, 1 mmoles) . La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora 30. Los solventes se evaporaron. El NH4C1 saturado y agua se agregaron. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 1-(2-ciclohexanol-l-sulfonil) -4- (4-fluorofenil) piperazina (250 mg, 88%) : EM (ESI) : 343 (MH+) . v) A una solución de 1- (2-ciclohexanol-l-sulfonil) -4- (4-fluorofenil) piperazina (310 mg, 0.9 mmoles) en THF (15 ml) se agregó trifenilfosfina (1.18 g, 4.5 mmoles) y DEAD (712 µl, 4.5 mmoles) por goteo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La evaporación de los solventes y purificación en gel de sílice (eluyente: EtOAc -éter de petróleo, gradiente de 2:8 a 3:7) dio 1-[1-ciclohexen-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina (285 mg, 98%): EM (ESI: 325 (MH+) . vi) En forma similar al Ejemplo iii) excepto que la reacción se calentó a 65°C durante 30 horas, a partir de 1- (1-ciclohexen-l-sulfonil) -4- ( 4-fluorofenil) piperazina (280 mg, 0.86 mg) se obtuvo trans 1- [2- (N-hidroxiamino) ciclohexan-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina (270 mg, 88%) 1H-RMN(CDC13): 6.98 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 3.54 (m, 4H) , 3.34 (m, 2H) , 3.14 (m, 4H) , 2.30 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.05 ( , 1H) , 1.9-1.2 (m, 5H) ; EM (ESI): 358 (MH+) . Ejemplo 11 Cis 1- [2- (N-formil-N-hidroxiamino) ciclohexan-1-sulfonil] -4- (4- luoro enil) piperazina En forma similar al Ejemplo 1, a partir de cis 1- [2-N (hidroxiamino) ciclohexan-1-sulfonil] -A - ( 4-fluorofenil) -piperazina se obtuvo el compuesto del título (18 mg, 18%) ^H-RMN(CDC13): 8.39 y 8.07 (s, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 4 77 y 4.25 (m, 1H) , 3.48 (m, 5H) , 3.13 (m, 4H) , 2.25-1.3 (m, 8H) ; EM (ESI) : 408 (MNa+) . El material de partida se obtuvo como sigue: i) Una mezcla de 1- (ciclohexanon-2-sulfonil) -4- (4-fluorofenil) piperazina (50 mg, 0.14 moles), clorhidrato de hidroxilamina (51 mg, 0.73 mmoles) y acetato de potasio (72 mg, 0.73 mmoles) en metanol (5 ml) se calentó a 70°C durante 4 horas. Los solventes se evaporaron. Después se dividieron entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 para dar l-[2-(N-hidroxiimino) ciclohexan-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina como un sólido blanco (48 mg, 94%) : EM (ESI) : 356 (MH+) . ii) A este compuesto (210 mg, 0.6 mmoles) en una mezcla de THF - ácido acético (7 ml, 1:1) se agregó cianoborohidruro de sodio (276 mg, 4.4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El agua se agregó y el pH se ajustó a 9. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. La cromatografía en sílice (eluyente: EtOAc - éter de petróleo, gradiente de 1:1 a 8:2), produjo cis l-[2-(N-hidroxiamino) ciclohexan-1-sulfonil] -4- (4-fluorofenil) piperazina (97 mg, 45%). H-RMN (CDC13) : 6.98 (m, 2H) , 6.89 (m, 2H) , 3.63 (m, 1H) , 3.52 (m, 4H) , 3.24 (dt, 1H~ Jd=10.6 Hz, Jt=3.5 Hz), 3.15 (m, 4H) , 2.2-1.2 (m, 8H) ; EM (ESI): 358 (MH+) . Ejemplo 12 Los siguientes compuestos se hicieron utilizando el método señalado en el Ejemplo 1: * = M-H R2 = hidrógeno PIP = piperazinilo RH = hidroxamato inverso A = ácido carboxílico Cl 7H24FN305S (M+H) cale.402, encontrado 402. Las aril/heteroarilpiperazinas y piperidinas usadas como materiales de partida son comercialmente disponibles y se describen en la literatura, por ejemplo 4- (4-fluorofenil) -piperidina, número CAS 37656-48-7 Piperazina, 1- [1, 1' -bifenil] -4-il- ( 180698-19-5) Piperazina, 1- [1, 1 ' -bifenil] -3-il- (115761-61-0) Piperazina, 1- (2-naftalenil) - (57536-91-1) Piperazinona, 1-fenil- (90917-86-5) 1H-1, 4-Diazepina, 1- (4-clorofenil) hexahidro- (41885-98-7) Quinolina, 4-metil-2- (1-piperazinil) - (50693.78-2) Piperazina, 1- (4-fenoxifenil) -62755-61-7 Piperazina, 1- (3-clorofenilo) - La 2-metil-4- (4-fluorofenil) -piperazina usada como material de partida se preparó como sigue: Se agregó t-butóxido de sodio (4.1 g) a una solución de tir-tolilfosfina (0.638 g) y acetato de paladio (0.319 g) en tolueno (250 L) bajo argón y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregaron 4-fluoro-bromobenceno (5 g) y 2-metilpiperazina (2.85 g) y la mezcla se calentó a 110°C durante 7 horas, luego se permitió enfriar a temperatura ambiente y mantener a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, la torta de filtro se lavó dos veces con diclorometano (2X25 mL) y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se llevó a cromatografía en sílice eluyendo inicialmente con diclorometano y luego con una mezcla de diclorometano, metanol e hidróxido de amonio (100:5:1) para dar 2-metil-4- (4-fluorofenil) -piperazina, 2.5 g. Utilizando el mismo método y 2, 6-dimetilpiperazina como el material de partida se obtuvo 2, 6-dimetil-4- (4-fluorofenil) -piperazina. Piperazina, Clorhidrato de 1- [ 1, 1' -bifenil-4' -fluoro] -4-ilo. Se agitó ter-butoxicarbonil piperazina, 1-[1,1'-bifenil-4' -fluoro] -4-ilo (0.721 g) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (1.0 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente, evaporado al vacío a un sólido gris y usado sin purificación adicional. La ter-butoxicarbonil piperazina, 1- [ 1, 1' -bifenil-4' -fluoro] -4-il usado como material de partida se preparó como sigue: Se agregó t-butóxido de sodio (1.35 g) a una solución de S- (-) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.046 g) y bis (dibencilidenacetona) paladio (0.023 g) en tolueno (25 ml) bajo argón y luego se agregó 4-bromo-4'-fluorobifenilo (2.51 g) y 1-ter-butoxicarbonilpiperazina (2.2 g) y la mezcla se calentó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó al vacío a un sólido amarillo el cual se trituró y luego se filtró a partir de éter dietílico (20 ml) para dar ter-butoxicarbonil piperazina, 1- [1, 1' -bifenil-4' -fluoro] -4-ilo, (2.67 g) , p.f. 165-166°C. RMN(d6-DMSO) 1.42 (s, 9H) , 3.15 (m, 4H) , 3.48 (m, 4H) , 7.02 (d, 2H), 7.22 (m, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.63 (m, 2H) ; m/z 357 (M+l) . Ejemplo 13 Se agregó anhídrido acético (0.23 ml) directamente a ácido fórmico (0.9 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó una solución de N- [2- { [4- ( 6-clorpirimidin-4-il) tetrahidropirazin-1-il] -sulfonil } -1- (3, -diclorofenil) etil] hidroxilamina (0.227 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se evaporó (baño de agua a temperatura de 30°C) y la goma residual se purificó a través de cromatografía utilizando 10 g de aislado de sílice eluyendo con CH2C12-3% de Metanol/CH2C12 para dar N[2-{ [4- (6-cloropirimidin-4-il)piperazino] sulfonil }-l- (3,4-diclorofenil)etil]-N-hidroxiformamida (0.178 g) , 98-101°C. RMN (d6-DMS0 373 °K) : 3.31 (m, 4H) , 3.70 (dd, 1H) , 3.75 (m, 4H) , 3.95 (dd, 1H) , 5.61 (vs amplio, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 7.43 (dd, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.70 (d, 1H), 8.29 (s, 1H) , 36 ( s , 1H ) ; m/ z 4 94 (M+l ] Se agregó anhídrido acético (0.63 ml) directamente a ácido fórmico (2.48 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó una solución de N- [2- { [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil}-l-(3,4-diclorofenil) etil] hidroxilamina (0.61 g) en tetrahidrofurano (10 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con pH con solución de carbono ácido de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2S04), y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía utilizando un aislado de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano-80% de acetato de etilo/hexano y luego se evaporó hasta sequedad. El sólido blanco resultante se filtró a partir de dietiléter para dar [2- { [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil}-l-(3,4-diclorofenil) etil] -N-hidroxiformamida (0.431 g) , 211-212°C. RMN(d6-DMS0 373 °K) : 3.30 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 3.85 (dd, 1H) , 3.95 (dd, 1H) , 5.58 (vs amplio, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H) ; m/z 493 (M+l) .
Se agregó directamente anhídrido acético (0.48 ml) a ácido fórmico (1.9 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó una solución de N- (2- (benciloxi) -l-{ [ (4-piridin-2-ilpiperazino) sulfonil] metil } etil) hidroxilamina (0.42 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó el pH con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2S04), y se evaporó. hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía utilizando un aislado de sílice de 10 g eluyendo con CH2C125% de Metanol/CH2C12 para dar N-(2- (benciloxi) -l-{ [ (4-piridin-2-ilpiperazino) sulfonil]metil-etil) -N-hidroxiformamida (0.233 g) , 70-75°C. RMN(d6-DMS0 373 °K) : 3.25 (dd, 1H) , 3.31 (m, 4H) , 3.48 (dd, 1H) , 3.65 (m, 4H) , , 3.66 (dd, 1H) , 3.70 (dd, 1H) , 4.55 (vs amplio, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 6.70 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.28 (m, H) , 7.32 (m, 4H) , 7.58 (m, 1H) , 8.17 (m, 2H) , 9.45 (s amplio, 1H) ; m/z 435 (M+l).
Se agregó anhídrido acético (0.48 ml) directamente a ácido fórmico (1.9 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se agregó una solución de N- (3-piridin-2-il-l-{ [ (4-piridin-2-ilpiperazino) sulfonil] -metil-propil) hidroxilamina (0.152 g) en tetrahidrofurano (5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó a pH con solución de carbonato ácido de sodio acoso saturado. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó (Na2S04), y se evaporó" hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía utilizando 10 g de aislado de sílice eluyendo con CH2C125% de Metanol/CH2C12 para dar N-hidroxi-N- (3-piridin-2-il-l-{ [ (4-piridin-2-ilpiperazino) sulfonil] -metil}propil) formamida (0.039 g) , 80-84°C RMN(d6-DMS0 373 °K) : 2.10 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 3.25 (dd, 1H), 3.30 (m, 4H) , 3.50 (dd, 1H) , 3.60 (m, 4H) , 4.42 (vs amplio, 1H) , 6.70 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.22 (d, 1H), 7.54 (m, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 8.10 (vs amplio, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 9.50 (vs amplio, 1H) ;m/z 420 (M+l) .
Ejemplo 14 N- { 1- [ ( { 4- [ (5-cloropiridin-2-il) oxi] piperidino} sulfonil) metil] -3-piridin-3-ilpropil } -N-hidroxiformamida A una solución de 1-N- [2- (hidroxiamino) -2- (3-piridinil) butansulfonil] -4-0- (5-cloro-2-piridinil) piperidina (2.1 g, 4.18 mmoles) en THF (36 ml) se agregó una mezcla realizada de ácido fórmico (9.0 ml) y anhídrido acético (2.25 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se neutralizó utilizando NaHC03 acuoso saturado antes de extraer la solución con EtOAc (x2) . Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron al vacío. El residuo se agitó en MeOH a temperatura ambiente durante 20 horas para remover el bis-formilo. El residuo se cristalizó a partir de EtOH para producir un sólido blanco (0.898 g) . P.f. 130-140°C. XN RMN (DMSO-100°C) : 9.50 (s amplio, 1H) , 8.43 (d, 1H) , 8.39 (dd, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.13 (s amplio, 1H) , 7.74 (dd, 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 4.32 (s amplio, 1H) , 3.42 (m, 3H) , 3.16 (m, 3H) , 2.68-2.54 (m, 2H) , 2.06-1.93 ' (m, 4H) , 1.76 (m, 2H) ; EM (ES+) : 469.2 (MH+) , 491.1 (MNa+) ; EA: calculado para C20H25C1N405S : C 51.22, H 5.37,CI 7.56, N 11.95, S 6.84, Encontrado: C 50.92, H 5:30, Cl 7.55, N 11.90, S 6.75. El material de partida se preparó como sigue: i) se agitó NaH (2.88 g, 66 mmoles, 55% de dispersión en aceite mineral) en DME seco (200 ml) bajo Argón. Una mezcla de 2, 4-dicloropiridina (8.87 g, 60 mmoles) y 4-hidroxipiperidina (6.67 g, 66 mmoles) disuelta en DME seco (200 ml) se agregó a la suspensión de NaH por goteo, durante un periodo de 30 minutos. Después de completar la adición, la reacción se calentó a 82°C durante 48 horas, manteniéndose el manto de argón. La reacción se extinguió bruscamente en forma lenta con agua antes de eliminar la mayoría del THF. Se extrajo el acuoso con DCM (x3) . Las capas orgánicas se secaron con Na2S0 y se evaporaron al vacío para producir 2- ( 4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina como un aceite amarillo (12.7 g, cuantitativo). 2H RMN (DMSO): 8.17 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 2.93 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) ; EM (ES+); 213.3 (MH+) , 225.3 (MNa+) ii) A una solución de 2- (4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina (12.9 g, 0.06 moles) y Et3N (25.4 ml , 0.182 moles) en diclorometano seco (400 ml) a 0°C y bajo Argón, se agregó cloruro de metansulfonilo (5.3 ml, 0.067 moles) en diclorometano seco (100 ml) , por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (250 ml) , luego se lavó con agua (x3) luego salmuera. Las capas orgánicas se secaron ton Na2S04 y evaporaron al vacío. El residuo se trituró y se lavó con dietiléter para dar 2- (N-metansulfonil-4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina (15.1 g) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO) : 8.20 (d, 1H) , 7.81 (dd, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.11 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) ; EM (ES+ ) : 291.2 (MH+) , 313.2 (MNa+) . iii) 2- (N-metansulfonil-4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina (2.0 g, 6.89 mmoles) se tomó en THF anhidro (100 ml) bajo Argón, luego se enfrió a -78°C antes de la adición de Li (TMSA) (13.8 ml de una solución de l.OM de THF, 13.8 mmoles) . La mezcla se agitó a -78°C durante 20 minutos y una solución de dietilclorofosfato (1.05 ml, 7.23 m oles) se agregó. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora ante 3-piridinilpropanal (1.12 g, 8.27 mmoles) se agregó, luego se agitó a -78° durante 1 hora adicional. La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente, luego se lavó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se' lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La purificación del residuo en sílice (eluyente: gradiente, DCM - 2% MeOH/DCM) produjo 2-{N- [E/Z-4 (3-piridil) -but-lenil] sulfonil } 4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina como un aceite amarillo (2.09 g) . 1H RMN (DMSO) : 8.45 (m, 1H) , 8.37 (m, 1H) ; 8.19 (m, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.64 (m, 1H, ) , 7.30 (ml 1H) , 6.85 ( , 1H) , 6.88-6.27 (m, 2H, E/Z isómeros), 5.00 (m, 1H) , 3.15 (m, 2H) , 2.83 (m, 5H) , 2.61 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) ; EM (ES+) : 408.1 (MH+) , 430.2 (MNa+) . iv) A una solución de 2- {N- [E/Z-4 (3-piridil) -but-lenil] sulfonil} 4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina (2.09 g, 5.1 mmoles) en THF (20 ml) se agregó hidroxilamina (3.4 ml, 50% de solución acuosa) . La mezcla se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (x4) . La capa orgánica se secó en Na2S0 y se evaporó al vacío para dar 2- (4-piperidiniloxi ) -5-cloropiridina 1-N- [2- (hidroxiamino) -2- (3-piridinil) -butansulfonil] -4-0- (5-cloro-2-piridinil) piperidina (730 mg) . XH RMN (DMSO): 8.43 (d, 1H) , 8.37 (dd, 1H) , 8.18 (d, 1H) , 7.78 (dd, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.36 (s, 1.1), 7.29 (m, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 5.08 (m, 1H) , 3.35 (m, 3H) , 3.16-3.00 (m amplio, 4H) , 2.80-2.60 (m amplio, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 1.69 (m, 2H) ; EM (ES+ ) : 441.2 (MH+) , 463.2 (MNa+) . Utilizando un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo X, un aril-4-O-piperidina se hizo reaccionar con el aldehido apropiado para dar los compuestos listados en lo siguiente: Las siguientes aril-4-O-piperidinas han sido descritas previamente: Piperidina, 4- (3-clorofenoxi) - ( 9C1) CAS (97840-40- ') Piperidina, 4- (4-clorofenoxi) - ( 9C1 ) , CAS ( 97839-99-i ; Piperidina, 2- (4-piperidiniloxi) - ( 9C1) , CAS (127806-46-6) Piperidina, 4- (3, 4-diclorofenoxi) - ( 9C1) se sintetizó en la siguiente ruta alternativa. 1) A una solución agitada de 4-hidroxipiperidina (3.5 g, 0.035 moles) en metanol seco (50 ml) a 0°C, se agregó dicarbonato de di-butilo (9.2 ml, 0.042 moles) en metanol seco (50 ml), por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El metanol se removió y la solución resultante se tomó en Et20, luego se lavó con ácido cítrico ÍM (x3) y agua (x3) . Los extractos acuosos combinados se extrajeron con Et20 el cual se secó con Na S04 y evaporó al vacío. La purificación del residuo en sílice (eluyente: gradiente, DCM-30% MOH/DCM) produjo N-B0C-4-hidroxipiperidina como un aceite amarillo (6.4 g) . X RMN (DMSO) : 4.05 ( , 2H) , 3.70-3.52 (m amplio, 3H) , 2.92 (m, 2H) , 1.66 ( , 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.33-1.18 (m amplio, 2H) ; EM (ES+ ) : 201.3 (MH+) , 219.4 (MNH4+) . 2) A una solución agitada de N-BOC-4-hidroxipiperidina (2.0 g, 0.01 moles), trifenilfosfina (3.68 g, 0.014 moles) y 3, 4-diclorofenol (1.96 g, 0.012 moles) en tolueno seco (75 ml) [con tamices moleculares, a 0°C y bajo Argón] se agregó azodicarboxilato de dietilo (2.52 ml, 0.016 moles) por goteo. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a 0°C. Se filtró la solución y se eliminó el tolueno antes de agitar vigorosamente isohexano" (100 ml) y se filtró la suspensión resultante. El filtrado sezlavó con NaOH acuoso 2M (x8) , se secó con Na2S04 y se evaporó al vacío. La purificación del residuo en sílice (eluyente: 20% de EtOAc/isohexano) produjo N-Boc-Piperidina, 4- (3, 4-diclorofepoxi) - ( 9C1) como un sólido amarillo (1.96 g) . XH RMN (DMSO): 7.52 (d, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.01 (dd, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 1.88 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) ; EM (ES+ ) : 346.3 (MH+) , 368.4 (MNa+) . 3) Se agregó ácido trifluoroacético acuoso al 50% (18 ml) a una solución agitada de N-Boc-piperidina, 4- (3, 4-diclorofenoxi) -( 9C1) (1.96 g, 5.66 mmoles) . Después de 3.5 horas se agregó tolueno y se evaporó' al vacío, este se repitió dos veces. El residuo se tomó entonces en EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado (x3), se secó con Na2S0 y se evaporó al vacío para producir piperidina, 4- (3, 4-diclorofenoxi) - (9C1) un sólido blanco (1.3 g) . X RMN (DMSO): 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 1H) , 7.04 (dd, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 3.31 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , l.*80 (m, 2H) ; EM (ES+) : 2.26.3 (MH+) . Piperidina, 4- (3, -diclorofenoxi) - ( 9C1) se tomó entonces a través de las etapas ii-iv como se describió anteriormente .
Ejemplo 15 1-Mesil-4- (5-metoxicarbonil-2-piridil) piperazina Se agregó clorhidrato de 1-mesilpiperazina (4.24 g) a una solución de 6-cloronicotinato de metilo (1.7 g) y N,N-diísopropiletilamina (6.3 ml) en dimetilacetamida (20 ml) y la mezcla se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se permitió enfriar a temperatura ambiente y se vació en hielo triturado/agua (50 ml) para precipitar un sólido estanoso. El sólido se recolectó por filtración y se secó a 80°C durante 18 horas en un horno al vacío para dar l-mesil-4- (5-metoxicarbonil-2-piridil) piperazina (2.05 g) , p.f. 205-207°C. RMN(dd-DMSO) : 2.90 (s, 3H) , 3.20 (m, 4H) , 3.78 (m, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 6.92 (d, 1H) , 8.00 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H) ; m/z 300 (M+l) . Utilizando un procedimiento análogo se hizo reaccionar clorhidrato de 1-raesilpiperazina, CAS (161357-89-7), con cloropiridina apropiada para dar los siguientes compuestos : 1- ( 6-cloropirimidin-4-il) -4-mesilpiperazina Una mezcla de 4, 6-dicloropirimidina (39.4 g) , clorhidrato de 1-mesilpiperazina (55.7 g) y trietilamina (116 ml) en etanol (500 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido, el cual se hubo separado, se recolectó por filtración, se lavó la suspensión con etanol (2x80 ml, 160 ml) luego con dietiléter (150 ml) , y se secó para dar 1- ( 6-cloropirimidin-4-il ) -4-mesilpiperizina como un sólido color crema (71.9 g) , p.f. 200-202°C. RMN (d6-DMS0) : 2.88 (s, 3H) , 3.18 (m, 4H) , 3.80 (m, 4H) , 7.04 (s, 1H) , 8.38 (m, 1H) ; m/z 277.3 (M+l) . Utilizando un procedimiento análogo se hizo reaccionar el clorhidrato de 1-mesilpiperazina, CAS (161357- 9-7), con la cloropirimidina o cloropiridazina apropiada para dar los siguientes compuestos .
Ejemplo 16 Se agregó directamente anhídrido acético (19 ml) a ácido fórmico (76 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 1- ( 6-cloropirimidin-4-il) -4- { [2- (hidroxiamino) -4-fenilbutil] -sulfoniljpiperazina (17.2 g) en tetrahidrofurano (85 ml) se agregó en porciones a la solución anterior a 27 °C durante 25 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó (baño de agua a temperatura de 30°C) y la goma residual se disolvió en acetato de etilo (500 ml) . Esta solución se trató con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml) y la mezcla (pH8) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con salmuera saturada (100 ml) , se secó (Na2S0 ) y se evaporó hasta sequedad. La espuma residual se disolvió en etanol, un sólido separado y la mezcla se agitó durante 2 días. El sólido se recolectó por filtración, la suspensión se lavó con dietiléter (100 ml) y se secó para dar N- [1- ( { [4- ( 6-cloropirimidin-4-il) piperazino] sulfonil}metil) -3-fenilpropil] -N-hidroxiformamida como un sólido incoloro (12.8 g) , p.f. 155-157°C. Encontrado C, 50.29, H, 5.29, Cl, 7.82, N, 15.31, y S, 6.82 %. C1H24C1N50 S requerido C, 50.27, Tí, 5.33, Cl, 7.81, N, 15.43, y S, 7.06%. RMN(d6-DMS0 373°K): 1.93 (m, 1H) , 2.03 (m, 1H) , 2.57 (m, 1H) , 2.65 (m, 1H) , 3.20 (dd, 1H) , 3.26 (t, 4H) , 3.48 (dd, 1H) , 3.74 (t, 4H) , 4.3 (v amplio, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.19 (m, 3H) , 7.27 (m, 2H) , 8.1 (amplio, 1H), 8.38 (s, 1H) , 9.5 (s, 1H) ; m/z 454.2 (M+l).
Se agregó directamente anhídrido acético (31.5 ml) al ácido fórmico (126 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 1- { [3-benciloxi-2- (hidroxiamino) propil] sulfonil } -4- (6-cloropirimidin-4-il) pi-perazina (29.5 g) en tetrahidrofurano (150 ml) y ácido fórmico (25 ml) , se agregó en porciones a' la solución anterior a 25°C durante 25 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se evaporó (baño de agua a temperatura de 3D°C) y la goma residual se disolvió en acetato de etilo (500 ml) . Esta solución se trató con solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (2x250 ml) y la mezcla (pH8) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La capa de acetato de etilo -se separó, se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó hasta sequedad. La espuma residual se disolvió en metanol (70 ml) y la solución se agitó durante 16 horas. La solución se evaporó hasta sequedad (baño de agua a temperatura de 30°C) . La espuma residual se agitó en etanol (250 ml) , se separó el sólido y la mezcla se agitó durante 18 horas. El sólido se recolectó por filtración, la suspensión se lavó con dietiléter (100 ml) y se secó para dar N-[2- (benciloxi) -1- ( { [4- (6-cloropirimidin-4-il) piperazino] sulfo-nil}metil) etil] -N-hidroxiformamida (25.5 g) . P.f. 118-120°C. Encontrado C, 48.35, H, 5.09. Cl, 7.26", N, 14.73, y S, 6.78 %. Ci9H24ClN5?5S requerido C, 48.56, H, 5.15, Cl, 7.54, N, 14.90, y S, 6.82%. RMN (d6-DMS0 373 °K) : 3.23 (dd, 1H) , 3.30 (t, 4H) , 3.46 (dd, 1H) , 3.57 (dd, 1H) , 3.67 (dd, 1H) , 3.72 (t, 4H) , 4.50 (s, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 7.35 (m, 5H) , 8.15 (amplio, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 9.48 (amplio, 1H) ; m/z 470.2 (M+l) .
Se agregó directamente anhídrido acético (0.8 ml) al ácido fórmico (3.2 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una solución de 1- ( 5-cloro-2-piridil) -4- { [2-(hidroxiamino) -4-fenilbutil] sulfoniljpiperazina (0.72 g) en tetrahidrofurano (5 ml) se agregó a la solución anterior a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se evaporó (baño de agua a temperatura de 40°C) . El residuo se disolvió en metanol en diclorometano al 5%. Se agregó Sílice (5g de Merck 9385) a la solución, la mezcla se agitó durante 21 horas, y evaporó hasta sequedad. El material (pre-adsorbido en sílice) se purificó por cromatografía en sílice (Bond Elut 10 g) , utilizando 0-3% de metanol en diclorometano como eluyente para dar N- [1- ( { [4- (5-cloro-2-piridil) piperazino] sulfonil}metil) -3-fenilpropil] -N-hidroxiformamida como una espuma naranja (0.17 g) . RMN (d6-DMS0 373°K): 1.92 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 2.55 (m, 1H), 2.64 (m, 1H) , 3.20 (dd, 1H) , 3.27 (m, 4H) , 3.47 (dd, 1H) , 3.58 (m, 4H) , 4.35 (v amplio, 1H) , 6.88 (dd, 1H) , 7.17 (m, 3H), 7.27 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.10 (amplio, 1H) , 9.5 (s, 1H) ; m/z 453.3 (M+l). Ejemplo 17 Se agregó al ácido fórmico (31.5 ml) anhídrido acético (7.9 ml) . Después de 20 minutos éste se agregó a la hidroxilamina (6.10 g) se disolvió en THF (80 ml) y ácido fórmico (40 ml) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (500 ml), se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada (2x500 ml) , se secó y se evaporó hasta sequedad. Al residuo se le disolvió en DCM (10 ml) se agregó dietiléter (100 ml) para dar el producto como un sólido blanco (5.60 g) el cual se recolectó por filtración. P.f. 168-170°C. RMN DMSOd6 d 10.2 (s amplio, 1H)*; 9.8 (s amplio, 1H)*; 8.7 (s amplio, 1H)*; 8.6 (s amplio, 1H)*; 8.5 (d, 1H) ; 8.3 (m, 1H) ; 8.1 (d, 1H) ; 7.9-7.8 (m, 1H) ; 7.6 (dd, 1H) ; 7.4 (dd, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 5.8 (m, 1H)*; 5.5 (m, 1H)*; 4.1-3.6 (m, 2H) ; 3.6 (m, 4H) ; 3~.2 (m, 4H) . Análisis Calculado para C?7H2oClN504S; C, 48.0; H, 4.7; Cl, 8.3, N, 16.5; S, 7.5. Encontrado: C, 47.9; H, 4.7; Cl, 8.4; N, 16.3; S, 7.5. EM para C?7H2oClN504S (M+H) calculado 426, encontrado 426. ^señales rotaméricas Etapa A d) La oxima (31.05 g) [Tetrahedron Letters 1994, 3_5, 1011] se disolvió en DCM (500 ml) y 3-piridincarboxaldehido (12.09 g) se agregó después por sulfato de magnesio anhidro (13.6 g) . Después de 2 días de agitar a temperatura ambiente más sulfato de magnesio (13.6 g) se agregó y la agitación se continuó durante 3 días adicionales. La mezcla se filtró entonces, el solvente se evaporó y el residuo se trituró con dietiléter para dar el producto (36.34 g) como un sólido blanco. P.f. 174-175°C. RMN CDC13 d 9.0 (s, 1H) ; 8.9 (d, 1H) ; 8.7 (d, 1H) ; 7.7 (s, 1H) ; 7.4 (dd, 1H) ; 5.6 (s, 1H) ; 5.3 (d, 1H) ; 4.9 (dd, 1H) ; 4.6 (dd, 1H) ; 4.4 (ddd 1H) ; 4.2 (dd, 1H) ; 3.7 (dd, 1H) ; 1.5 (s, 3H) ; 1.4 (s, 3H) ; 1.4 (s, 3H) ; 1.3 (s, 3H) . Etapa B di (2) Se disolvió metilsulfonamida (14.30 g) en THF (500 ml) y se enfrió a -10°C cuando se agregó hexametildisilazida de litio (78 ml, l.OM en THF) . Después de 30 minutos la solución se enfrió a -78°C y la nitrona (18.00 g) se disolvió en THF (35U ml) se agregó, manteniendo la temperatura bajo -65°C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a -78 °C cuando éste se extinguió bruscamente por la adición de salmuera (500 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x500 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para' dar un sólido amarillo el cual se trituró con acetato de etilo/isohexano (4:1) y luego se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano/metanol (97:3) para dar 1 (16.40 g) como un sólido blanco. P.f. 209-211°C (descomposición). RMN CDC13 d 8.6 (s, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 8.1 (d, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 7.5 (s amplio, 1H) ; 7.4 (dd, 1H) ; 7.3 (dd, 1H) ; 6.6 (d, 1H) ; 4.9 (d, 1H) ; 4.8 (s, 1H) ; 4.7-4.6 (m, 2H) ; 4.2-4.1 (m, 3H) ; 3.8 (dd, 1H) ; 3.6 (dd, 1H) ; 3.5-3.4 (m, 5H) ; 3.3-3.2 (m, 4H) ; 1.4 (s, 3H) ; 1.3 (s, 3H) ; 1.3 (s, 3H) ; 1.3 (s, 3H) . Etapa C (2) (3) A una solución de hidroxilamina 2 (14.90 g) en etanol (300 ml) se agregó agua (220 ml) seguida por clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (13.91 g) y bicarbonato de sodio (6.95 g) . El calentamiento dio una solución la cual se agitó durante la noche a 80°C. El etanol se eliminó bajo presión reducida y el residuo se separó entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml) . La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2x500 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron para dar un residuo el cual se trituró con diclorometans (100 ml) para dar 3 (6.10 g) como un sólido blanco. El licor madre se purificó a través de cromatografía de columna eluyendo con acetato de etilo seguida por diclorometano/metanol (96:4) para dar 3 adicional (0.85 g) . P.f. 170-173°C. RMN DMS0d6 d 8.6 (s, 1H) ; 8.5 (d, 1H) ; 8.1 (d, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 7.6 (dd, 1H) ; 7.6 (s, 1H) ; 7.3 (dd, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 6.1 (s amplio, 1H) ; 4.3 (s amplio, 1H) ; 3.7-3.4 (m, 6H) ; 3.2-3.1 (m, 4H) . Ejemplo 18 Los siguientes compuestos se hicieron utilizando el método señalado en el Ejemplo 7 * = M-H R2 = hidrógeno PIP = piperazinilo RH = hidroxamato inverso El material de partida se preparó como sigue: La adición de hidroxilamina al 1-trans-ß-estirensulfonil-piperidin-4- (N-fenilcarboxamida) y la formilación subsecuente del producto se llevó a cabo como se describió en el Ejemplo 7. Se agregó dimetilformamida (2 gotas) a una suspensión de ácido 1-trans-ß-estirensulfonil-piperidin-4-carboxílico (0.75 g) y cloruro de oxalilo (0.23 mL) en diclorometano (10 mL) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se volvió a disolver en diclorometano (10 L) y se evaporó hasta sequedad nuevamente. El residuo obtenido se disolvió en diclorometano (4 mL) y una mezcla de anilina (0.23 mL) y trietilamina (0.35 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó durante 20 horas y se lavó con ácido clorhídrico 2M diluido, agua, solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua y se secó. La remoción del solvente dio 1-trans-ß-estirensulfonil-piperidin-4- (N-fenilcarboxamida) , 0.89 g. Utilizando el método descrito anteriormente se prepararon las siguientes 1-trans-ß-estirensulfonil-piperidin-4-carboxamidas Una solución de piperidin-4-carboxilato de etilo (3.99 g) en una mezcla de THF (30 mL) y metanol (6 mL) se trató con solución de hidróxido de sodio acuoso (20 mL) de NaOH 2M) y la mezcla se agitó durante 3 horas, se evaporó a volumen pequeño y se acidificó a pH 5 con ácido clorhídrico 2M diluido. La mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL) , los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron hasta sequedad para dar ácido l-trans-ß-estirensulfonil-piperidin-4 -carboxílico, 2.64 g. Una solución de piperidin-4-carboxilato de etilo (3.0 mL) y trietilamina (2.7 mL) en diclorometano (10 mL) se agregó por goteo una solución enfriada (baño de hielo) de cloruro de trans-ß-estirensulfonilo (3.95 g) en diclorometano (10 mL) . La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x25 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) para dar -(1-trans-ß-estirensulfonil) -piperidin-4-carboxilato de etilo 5.76 g, M+H =324. - Se usó un procedimiento alternativo de la preparación del ácido l-trans-ß-3, dicloroestirensulfonil-piperidin-4-carboxílico : A una solución de 1-trans-ß-3, 4dicloroestirensulfonicloruro (2.7 g) y ácido isonipecótico (1.41 g) en acetonitrilo (15 ml) se agregó hidróxido de sodio 2M (11 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico 2M y se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml), los extractos de acetato de etilo se secaron (Na2S0 ) , se adecuaron y se ~ evaporaron para dar 1-trans-ß-3, 4dicloroestirensulfonil-piperidin-4-carboxilato (2.67 g) m/z 364 (M+l) . Ejemplo 19 Se prepararon los siguientes compuestos PIP =piperazinilo Z =grupo de hidroxamato inverso R2 =hidrógeno Ejemplo 20 Se proporcionaron datos de RMN para los siguientes compuestos : (DMSO) 9.6 (1H, s), 8.5 (1H, m) , 8.4 y 7.9(1H, s), 7.7 (1H, m) , 7.2 (2H, m) , 7.1 (2H, m) , 7.0 (2H, m) , 4.7 y 4.2 (1H, m amplio), 3.4 (1H, m),3.3 (5H, m) , 3.1 (4H, m) , 2.7 (2H, m) , 2.1 (2H, m) .
(DMSO) 9,8 y 9.5 (1H, s amplio), 8.3 y 8.0 (1H, s), 8.1 (1H, d) , 7.6 (1H, dd) , 7.2 (5H, m) , 6.9 (1H, d) , 4.7 y 4.1 (1H m amplio), 3.6 (4H, m) , 3.4 (1H, m) , 3.3 (1H, m) , 3.2 (4H, m) , 2.6 (2H, m) , 1.6 (4H, m) .
(DMSO) 9.6 (1H, S amplio) , 8.4 (1H, m) , 8.3 y 7.9 (1H, s) , 8.1 (1H, d) , 7.6 (2H, m) ,7.2 (1H, d) , 7.1 (1H, m) , 6.9 (1H, d) , 4.7 y 4.1 (1H, m amplio) , 3.6 (4H, m) , 3.4 (1H, m) , 3.3 (1H, m) , 3.2 (4H, m) , 2.7 (2H, m) , 2.0 (2H, m) .
(DMSO) 9.7 (1H, s amplio) , 8.5 (1H, m) , 8.4 (1H, m) , 8.1 y 7.9 (1H, s), 7.6 (1H, m) , 7.2 (2H, m) , 7.0 (1H, m) , 4.6 y 4.1 (1H, m amplio), 3.7 (4H, m) , 3.4 (1H, m) , 3.3 (5H, ) , 2.7 (2H, m) , 2.0 (2H, m) .
(DMSO) 9.9 (1H, s), 8.4 (2H, m) , 8.2 (1H, d) , 7.65 (2H, m) , 7.3 (1H, m) , 7.0 (1H, m) , 4.0-4.2 (2H, m) , 3.6 (4H, m amplio) , 3.4-3.2 (6H, m amplio) , 2.0 (2H, m amplio) .
:DMSO) 10.0 (1H, s) , 8.5 (2H, d) , 8.2 (1H, s amplio) , 7.8 (1H, amplio) , 7.6 (1H, m) , 7.4 (1H, m) , 6.9 (1H, m) , 3.6 (4H, m amplio) , 3.2 (6H, m amplio) . .0 (1H, s), 8.5 (2H, m) , 8.4 y 8.0 (1H, s) , 7.9 (1H, m) , 7.7 (1H, m) , 7.3 (1H, m) , 7.1 (1H, m) , 3.7 (4H, m amplio), 3.45 (2H, m) , 3.3 (4H, m amplio) , 2.75 (3H, m) , 2.1 (2H, m) .
(DMSO) 10.0 (1H, s amplio) , 8.6 (2H, m) , 8.2 (1H, d) , 7.2 (1H, m) , 6.9 (4H, m) , 4.9 y 4.2 (1H, amplio) , 3.4 (6H, m) , 3.0 (6H, m) , 1.9 (4H, m) .
(DMSO) 9.8 (1H, amplio), 8.7 (2H, m) , 8.3 y 7.9 (1H, s) , 8.1 (2H, s), 7.6 (1H, m) , 7.3 (1H, m) , 6.9 (1H, m) , 4.1 (1H, m amplio), 3.6 (4H, m) , 3.2 (6H, m) , 2.8 (2H, m) , 1.8 (4H, m) .
(CDC13) 8.5 (1H, m) , 8.1 (2H, s) , 8.5 y 8.0 (1H, s), 7.8 (1H, m) , 7.4 (1H, m) , 7.3 (2H, m) , 6.6 (1H, m) , 4 .8 y 4.2 (1H, m amplio) , 3.6 (4H, m) 3.2 (6H, m) , 2.8 (2H, m) , 1.8 (4H, m) .
(DMSO) 8.5 (1H, d) , 8.4 y 8.2 (1H, s) , 7.7 (1H, m) , 7.2 (6H, m) , 4.8 y 4.2 (1H, m amplio), 3.6 (4H, m) , 3.2 (6H, m) , 2.8 (2H, m) , 1.8 (4H, m) . Ejemplo 21 Se prepararon los siguientes compuestos PIP =piperazinilo Z =grupo de hidroxamato inverso R2 =hidrógeno Todos los compuestos se prepararon como en el EjempLo 1, excepto aquellos en donde el anillo A es 4-0 piperidinilo, que se prepararon como en el Ejemplo 14. Ejemplo 22 Se proporcionaron datos de RMN para los siguientes compuestos enlistados en el Ejemplo 21: M452587 - nuevo compuesto RNM ( DMSO ) 9.9,9.6 (IHs amplio); 8.6 ( 2H m ); 8.3 y 7.9 ( IH s ); 8.1 ( lH,dd ); 7.3 (lH,m ) 6.9 (lH,d ); 4.7 y 4.2 (lHamplio, m); 3.6 ( 4H,m ); 3.4-3.2 (6H,m ); 2.8 (2H,m ); 2.1 d), , 7.3 y 2.9 Ejemplo 23 Preparación de : Se agregó al ácido fórmico (4.8 L) a 0°C anhídrido acético (1.2 L) . Después de 20 minutos éste se agregó a la hidroxilamina 2 (0.68 g), se disolvió en THF (11 mL) y ácido fórmico (5 mL) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (100 mL) , se lavó ' con solución de bicarbonato de sodio saturado (2x100 mL) , se secó (MgS0 ) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano/metanol (96:4) para dar el producto (0.41 g) como una goma. RMN CDC13 5 9.7 (s amplio, 1H)*; 9.2 (s amplio, 1H)*; 8.4 (s, 1H)*; 8.0 (s, 1H)*; 7.5-7.2 (m, 5H) ; 7.0-6.8 (m, 4H) ; 5.7 (m, 1H)*; 5.4 (m, 1H)*; 3.9-3.4 (m, 5H) ; 3.3 (m, 1H)*; 3.2-2.9 (m, 4H) ; 2.8 (m, 1H)*. EM para C20H22FN3O3 (M+H) calculado 372, encontrado 372. * señales rotaméricas Etapa A A 1- (4-fluorofenil) piperazina (1.00 g) se disolvió en DCM (10 ml) se agregó cloruro de cinamoilo (0.85 g) en DCM (10 ml) seguido por trietilamina (1.55 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Esta se separó entre DCM (150 ml) y agua (100 ml) , la capa orgánica se lavó entonces con agua (100 ml) , se secó (MgS0 ) y evaporó hasta sequedad para dar un sólido color cxeiaa el cual se trituró con dietiléter (10 ml) para dar 1 (1.20 g) como un sólido blanco . RMN CDC13 d 7.7 (d, 1H) ; 7.5 (m, 2H) ; 7.4 (m, 3H) ; 7.0-6.9 (m, 5H) ; 4.0-3.8 (m, 4H) ; 3.1 (m, 4H) . EM para Ci9H19FN20 (M+H) calculado 311, encontrado 311. Etapa B 1 A la amida (2.00 g) se disolvió en THF (40 ml) se agregó hidroxilamina (1 ml, 50% de solución acuosa) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se evaporó entonces bajo presión reducida, se agregó tolueno (50 ml) y ésta se evaporó también bajo presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano/metanol (98:2) y el licor madre se purificó a través de cromatografía en columna instantánea eluyendo con diclorometano/metanol (98:2) para dar 2 (0.70 g) como una goma. RMN CDC13 5 7.5-7.2 (m, 5H) ; 7.0-6.9 (m, 2H) ; 6.9-6.8 (m, 2H) ; 4.5 (dd, 1H) ; 3.8-3.7 (m, 2H) ; 3.6-3.5 (m, 2H) ; 3.1-2.8 (m, 5H) ; 2.7 (dd, 1H) . EM para C?9H22FN302 (M+H) calculado 344, encontrado 344.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. ün compuesto de la fórmula I caracterizado porque el anillo B es un anillo alquilo monocíclico o bicíclico, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, que comprende arriba de 12 átomos en el anillo y que contiene uno o más heteroátomos independientemente elegidos a partir de N, 0 y S; alternativamente el anillo B puede ser bifenilo; el anillo B puede opcionalmente estar enlazado al anillo A por una cadena de alquilo de Cl-4 o de alcoxi de Cl-4 que enlaza la posición 2 del anillo B con un átomo de carbono alfa a X2; cada R3 independientemente se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, N02, COOR en donde R es hidrógeno o alquilo de Cl-6, CN, CF3 alquilo de Cl-6, alquilo de -S-Cl-6, alquilo de -SO-C1-6, alquilo de -S02-C1-6, alcoxi de Cl-6 y hasta ariloxi de CIO, n es 1, 2 ó 3; P es -(CH )n- en donde n =0, 1, 2 o P es una cadena de alqueno o alquino de hasta seis átomos de carbono; en donde X2 es C; P puede ser -Het-, - (CH [R6] ) n-Het-, -Het- (CH[R6]n- o -Het- (CH [R6] n-Het-, en donde Het se selecciona a partirá de -CO-, -S-, SO-, -S02-, -NR6-, o -O- en donde n es 1 ó 2, o P puede ser seleccionado a partir de -C0-N(R6)-, -N(R6)-C0, -S02-N(R6)- y -N(R6)-S02-, y R6 es hidrógeno, alquilo de Cl-6, hasta aralquilo de CIO o hasta heteroarilo de C9; El anillo A es un anillo alifático de 5-7 miembros y puede opcionalmente ser mono- o di-sustituido por alquilo de Cl-6 sustituido opcionalmente o alcoxi de Cl-6, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo de Cl-6 o un grupo oxo; XI y X2 son independientemente seleccionados a partir de N y C, en donde un sustituyente de anillo o el anillo A es un grupo oxo que está preferiblemente adyacente a un anillo de átomo de nitrógeno; Y se selecciona a partir de -S02- y -CO-; Z es -CONHOH, Y es -CO- y Q se selecciona a partir de -C(R6) (R7)-, -C (R6) (R7 ) -CH2-, N(R6)-, y -N(R6)-CH2- en donde R6 es como se definió anteriormente, y únicamente en relación a Q como se define en la presente, R6 puede también representar hasta un arilo de CIO y hasta un heteroarilo de C9, y R7 es H, alquilo de Cl-6, o junto con R6 forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros espiro carbocíclico o heterocíclico, el último contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S;
  2. Z es -CONHOH, Y es -S02- y Q se selecciona a partir de -C(R6) (R7)- y -C(R6) (R7)-CH2-; 0 Z es -N (OH) CHO y Q se selecciona a partir de
  3. -CH(R6)-, -CH(R6) -CH2-, y -N (R6) -CH2-; Rl es H, alquilo de Cl-6, cicloalquilo de C5-7, hasta arilo de CIO, hasta heteroarilo de CIO, hasta aralquilo de C12, o hasta heteroarilalquilo de C12, todos opcionalmente sustituidos por hasta tres grupos independientemente seleccionados de N02, CF3, halógeno, alquilo de Cl, carboxilalquílo de (Cl-4), hasta cicloalquilo de C6, -0R4,
  4. SR4, alquilo de Cl-4 sustituido con -OR4, SR4 (y sus análogos oxidizados), NR4 , N-Y-R4, o alquilo de C1-4-Y-NR4, con la condición de que cuando Rl sea -OH, -OR4, -SR4 o NR4 , o N-Y- R4 entonces Z no sea -N (OH) CHO, o Rl sea 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo; R4 es hidrógeno, alquilo de Cl-6, hasta arilo de CIO o hasta heteroarilo de CIO o hasta aralquilo de C9, cada uno opcionalmente en forma independiente sustituido por halógeno, N02, CN, CF3, alquilo de Cl-6, -S- alquilo de Cl-6, alquilo de -SO-alquilo de Cl-6, -S02-alquilo de Cl-6 o alcoxi de Cl-6; R2 es H, alquilo de Cl-6, o junto con Rl forma un anillo de 5, 6 ó 7 miembros espiro carboxícliclos o heterocíclicos, el último conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, 0, y S; también el grupo Q puede estar enlazado ya sea a Rl o R2 para formar un anillo de 5, 6, ó 7 miembros de alquilo o heteroalquilo, que comprende uno o más de 0, S y N; y en donde cualquiera de los grupos alquilo señalados anteriormente pueden ser de cadena lineal o ramificada, o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y caracterizado porque: el anillo A es un anillo alifático de 5-6 miembros, y puede opcionalmente ser mono- o di-sustituido por alquilo de Cl-6 opcionalmente sustituido o alcoxi de Cl-6, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado a partir de halógeno, alquilo de Cl-6 o un grupo oxo; - R3 es hidrógeno, halógeno, N02, * CF3", alquilo de Cl-4, y alcoxí de Cl-4, n es 1 ó 2; el anillo B es arilo monocíclico o bicíclico, aralquilo o heteroarilo que tiene hasta 10 átomos en el anillo; P es -(CH2)n- en donde n es 0 ó 1, o -0-, o
  5. -C0-N(R6) -; uno o ambos de X2 y XI =N, o XI es N, o X2 es C; Rl es hidrógeno, alquilo de Cl-6, cicloalquilo de C5-7, hasta aralquilo de C12, hasta heteroarilo de Cll, hasta arilo -_de CIO - o heteroarilo de CIO; todos _ opcionalmente sustituidos hasta tres átomos de halógeno, o por CF3; R2 es hidrógeno, o junto con Rl representa un anillo de 5 ó 6 miembros espiro carbocíclico o heterocíclico; R4 es hasta arilo de CIO opcionalmente sustituido por halógeno, N02, CN, CF3, alquilo de Cl-6, S-alquilo de Cl-6, -SO-alquilo de Cl-6, -S02-alquilo "de Cl-6 o alcoxi de Cl-6, o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 es hidrógeno, halógeno, N02, CF3, metilo, etilo, metoxi o etoxi; el anillo B es un anillo arilo monocíclico, aralquilo o heteroarilo que tiene hasta 7 átomos en el anillo; P es un enlace directo; ambos X2 y XI son N; Y es -S02-; Q es -CH2-; Rl es fenilo, 4-trifluorometilfenilo, fenetilo, fenpropilo, isobutilo, ciclopentilo, benciloximetilo, 3,4-diclorofenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, tiofenilpropilo, bromotiofenilo, 2-pirimidiniletilo, 2-pirimidinilpropilo, piridilpropilo o en conjunto con R2 es espirociclohexano o espiro-4-pirano; R2 es hidrógeno Z es -N (OH) CHO; o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el anillo A es un anillo piperazinilo y el anillo B se selecciona a partir de un fenilo opcionalmente sustituido, anillo piridilo o pirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable, o precursor hidrolizable in vivo del mismo. 5. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B sustituido por R3 (n) es un anillo fenilo, 3-metilfenilo, 4-fluorafenilo, 3-clorsfenilo, 4-clorofenílo, o 3,4-di-cloroenilo o 5-cloro-2-piridilo; P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo o piperazinilo; Y es S02, Q es -CH2- y Z es -N (OH) CHO; o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo.
  6. 6. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es un anillo fenilo, 3-metilfénilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo o 3, 4-diclorofenilo o 5-cloro-2-piridilo; P es un enlace- directo; el anillo A es piperidinilo o piperazinilo, Y es S02, Q es -CH2-, Z es -N (OH) CHO y Rl es fenilo fenbutileno, fenisopropileno, 2-piridiletileno, 2-piridilisopropileno, 3-piridilisopropileno, 4-piridilisopropileno, o 4-clorofeniloxidimetilmetileno; o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo.
  7. 7. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado po que el anillo B es fenilo ^monosustituido por cloro o flúor, P es un enlace directo; el anillo A es piperidinilo, Y es S02, Q es -CH2-, Z es -CONHOH y Rl es hidrógeno, i-butilo, o espiro-tetrahidropiranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo.
  8. 8. La composición farmacéutica la cual está caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.
  10. 10. Un método para tratar una condición de enfermedad mediada por metaloproteinasa el cual está caracterizado porque comprende administrar a ~un animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo.
  11. 11. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, el cual proceso está caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo con un compuesto de la fórmula (III) en donde Xi representa X o un precursor de X (ya sea por modificación o desplazamiento) o una forma activada de X adecuado para la reacción con Yi; Yi representa Y, un precursor de Y, o una forma activada de Y adecuada para la reacción con Xi1; Z1 representa una forma protegida de Z, un precursor de Z (ya sea por modificación o desplazamiento de Z1) o una forma activada de Z; y donde Q es -(CH2) (R6) - después se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto apropiado de la -fórmula R1-CO-R2 para producir un alqueno de la fórmula X, el cual es luego convertido a un compuesto de la fórmula XI, en donde Z* es un precursor hidroxilamina del grupo Z, y luego se convierte Z* al grupo Z, todo como se establece posteriormente : IX b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo con un compuesto de la fórmula (V) . V en donde B1 representa una función de anillo adecuada o grupo sustituyente para reaccionar con P1; Z1 es como se definió anteriormente; y P1 representa una forma adecuadamente activada del enlazador P para reaccionar con B1 O donde X2 es N, luego Pl puede estar presente en el anillo A en lugar del anillo B o, como se requiere, el enlazador P puede ser formado por reacción apropiada de los grupos de precursor P" y P"' , provistos en los anillos B1 y A respectivamente, o viceversa.
  12. 12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en una condición de enfermedad mediada por una o más enzimas de metaloproteinasa.
  13. 13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal f rmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis. .
  14. 14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o precursor hidrolizable in vivo del mismo, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de aterosclerosis.
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