NO321478B1 - Arylpiperaziner, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Arylpiperaziner, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO321478B1
NO321478B1 NO20011023A NO20011023A NO321478B1 NO 321478 B1 NO321478 B1 NO 321478B1 NO 20011023 A NO20011023 A NO 20011023A NO 20011023 A NO20011023 A NO 20011023A NO 321478 B1 NO321478 B1 NO 321478B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
precursor
Prior art date
Application number
NO20011023A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20011023D0 (no
NO20011023L (no
Inventor
David Waterson
Howard Tucker
Nicholas John Newcombe
Bernard Christophe Barlaam
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20011023D0 publication Critical patent/NO20011023D0/no
Publication of NO20011023L publication Critical patent/NO20011023L/no
Publication of NO321478B1 publication Critical patent/NO321478B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører arylpiperaziner, fremgangsmåter for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasøytisk preparat.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er inhibitorer av én eller flere metalloproteinase enzymer. Metalloproteinaser er en underfamilie av proteinaser (enzymer) hvor antallet i de senere årene har øket dramatisk. Basert på strukturelle og funksjonelle betraktninger er disse enzymene blitt klassifisert i familier og under-familier som beskrevet i N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Eksempler på metalloproteinaser innbefatter matriks metalloproteinaser (MMP) så som kollagen-asene (MMP1, MMP8, MMP13), gelatinasene (MMP2, MMP9), stromelysiner (MMP3, MMP19, MMP11), matrilysin (MMP7), metalloelastase (MMP12), enamelysin (MMP19), MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolysin eller adamalysin eller MDC familien som innbefatter sekretaser og sheddaser så som TNF omdannende enzymer (ADAM10 og TACE); astacinfamilien som innbefatter enzymer så som prokollagen prosesserende proteinase (PCP); og andre metalloproteinaser så som aggrekanase, endotelin omdannende enzymfamilien og angiotenzin omdannende enzymfamilien.
Metalloproteinaser antas å være viktig i en mengde fysiologiske sykdoms-prosesser som innbefatter vevs remodulering så som embryonisk utvikling, bendann-else og uterin remodulering i løpet av menstruasjonen. Dette er basert på evnen som metalloproteinaser har til å spalte en rekke matriks substrater så som kollagen, proteoglykan og fibronektin. Metalloproteinaser antas å være viktige ved prosessering, eller sekresjon av biologiske viktige cellemediatorer, så som tumor nekrosefaktor
(TNF); og post-translasjonell proteolyse prosessering, eller avgiving, av biologiske viktige membranproteiner, så som lav affinitet IgE reseptor CD23 (for en mer fullstendig liste se N.M. Hooper et al., (1997), Biochem J. 321:265-279).
Metalloproteinaser har vært assosiert med mange sykdomstilstander. Inhibisjon av aktiviteten til én eller flere metalloproteinaser kan være fordelaktige i disse sykdomstilstandene, f.eks: forskjellige inflammatoriske og allergiske sykdommer så som betennelse av ledd (spesielt revmatoid artritt, oseoartritt og gikt), betennelse i mave-tarmkanalen (spesielt inflammatorisk mavesykdom, ulcerøs colitt og gastritt), betennelse i hud (spesielt psoriasis, eksem, dermatitt); i tumor metastaser eller invasjon; i sykdom assosiert med ukontrollert degradering av ekstracellulær matriks så som osteoartritt; i ben resorptiv sykdom (så som oseoporose og Pagets sykdom));
i sykdommer assosiert med avvikende angiogenese; forsterket kollagen remodulering assosiert med diabetes, periodontal sykdom (så som gingivitt); hornhinnesår, sår i hud, post-operative tilstander (så som tarm anastomose) og dermal sårleging; demyelinerende sykdommer i sentral- og perifere nervesystemer (så som multippel sklerose); Alzheimers sykdom; og ekstracellulære matriks remodulering observert i kardiovaskulære sykdommer så som restenose og aterosklerose.
Et antall metalloproteinase inhibitorer er kjente; forskjellige klasser av forbindelser kan ha forskjellig grad av potens og selektivitet for inhibering av forskjellige metalloproteinaser. Vi har oppdaget en ny klasse forbindelser som er inhibitorer av metalloproteinaser og som er av spesiell interesse ved inhibering av MMP13, samt MMP9. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har fordelaktig potens og/eller farmakokinetiske egenskaper.
MMP13 eller kollagense 3, ble innledningsvis klonet fra et cDNA bibliotek avledet fra en brysttumor [J.M.P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. PCR-RNA analyse av RNA fra en rekke vev indikerte at MMP13 ekspresjon var begrenset til brystkarsinomer fordi det ble funnet i brystfibro-adenomer, normal og hvilende brystkjertel, plasenta, lever, ovarie, livmor, prostata eller parotid kjertel eller i brystcancercellelinjer (T47-D, MCF-7 og ZR75-1). Etter denne observasjonen er MMP13 blitt detektert i transformerte epidermale keratino-cytter [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250], squamos celle-karsinomer [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] og epidermale tumorer [K. Airoia et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Disse resultatene tyder på at MMP13 blir utskilt av transformerte epitelceller og kan være involvert i ekstracellulær matriks degradering og celle-matriks interaksjon assosiert med metastase, spesielt som observert i invasive brystcancerlesjoner og i malign epitelvekst i hudkarsinogenese.
Nylige publiserte data tyder på at MMP13 spiller en rolle i omdanningen av andre bindevev. Samsvar med MMP13 substrat spesifisitet og preferanse for de-graderende type II kollagen [P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768;
V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], er det blitt
fremsatt en hypotese om at MMP13 spiller en rolle i løpet av den primære ossifikasjon og remodulering av skjelettet [M. Stahle-Backdahl et al., (1997), Lab.
Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et at., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], i destruktive leddsykdommer så som revmatoid og oesteo-artritt [D. Wenicke et al.,
(1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P.G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399J; og under den aseptiske løsningen av hofteerstatninger [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4);701-710. MMP13 har også blitt implisert i kronisk voksen periodontitt fordi det er blitt lokalisert til epitelet av kronisk betent slimhinne humant gingival vev [V.J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] og i remodulering av kollagenhofdig matriks i kroniske sår [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1 ):96-101].
MMP9 (Gelatinase B; 92kDa TypelV Collagenase; 92kDa Gelatinase) er et utskilt protein som først ble renset, og deretter klonet og deretter ble det i 1989 (S.M. Wilhelm et al (1989) J. Biol Chem 264 (29):17213-17221. Publisert erratum i J. Biol Chem. (1990) 265(36):22570). En nylig oversikt av MMP9 tilveiebringer en meget god kilde for den detaljerte informasjonen og referansene til denne proteasen: T.H, Vu & Z. Werb (1998) (I: Matrix Metalloproteinases. 1998. Utgitt av W.C. Parks & R.P. Mecham. pp115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Følgende punkter kommer fra oversikten til T.H. Vu & Z. Werb (1998).
Ekspresjon av MMP9 er normalt begrenset til noen få celletyper, inkludert trofoblaster, osteoklaster, neutrofiler og makrofager. Ekspresjon derav kan derimot bli indusert i disse samme cellene og i andre celletyper av flere mediatorer, inkludert eksponering av cellene for vekstfaktorer eller cytokiner. Disse er de samme mediatorene som ofte er implisert i Initiering av en inflammatorisk respons. Som med andre utskilt MMP blir MMP9 frigjort som et inaktivt pro-enzym som deretter blir spaltet for å danne det enzymatisk aktive enzymet. Proteaser nødvendige for denne aktiveringen in vivo er ikke kjent. Balansen av aktivt MMP9 mot inaktivt enzym blir videre regulert in vivo ved interaksjonen med TIMP-1 (vevsinhibitor av metalloproteinaser-1), et naturlig forekommende protein. TIMP-1 bindes til den C-terminale region av MMP9 og fører til inhibisjon av den katalytisk domenen til MMP9. Balansen for indusert ekspresjon av ProMMP9, spaltning av Pro- til aktiv MMP9 og tilstedeværelse av TIMP-1 kombineres for å bestemme mengden av katalytisk aktiv MMP9 som er tilstede i et lokalt sete. Proteolytisk aktiv MMP9 angriper substrater som innbefatter gelatin, elastin og nativ type IV og type V kollagener og har ingen aktivitet mot native type I kollagen, proteoglykaner eller lamininer.
Det har vært en voksende mengde data som impliserer roller for MMP9 i forskjellige fysiologiske og patologiske prosesser. Fysiologiske roller innbefatter invasjon av embryoniske trofoblaster gjennom uterin epitelet i tidlig stadium av embryonisk implantasjon; en viss rolle i vekst og utvikling av ben; og migrering av inflammatoriske celler fra vaskulatur inn i vev. Øket MMP9 ekspresjon har vært observert i visse patologiske tilstander som derved impliserer MMP9 i sykdom så som artritt, tumor metastase, Alzheimers, multippel sklerose og plakkruptur i aterosklerose som fører til akutte koronare tilstander så som myokardial infarkt.
I et første aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebragt forbindelser med formel I
hvori ring B er fenyl, pyridinyl eller pyrimidyl;
hver R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, N02, COOR hvori R er hydrogen etler C1-6alkyl. CN, CF3, C1-6alkyl, -S-C1-6 alkyl, -SO-C1-6 alkyl, -S02-C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy og fenoksy, n er 1,2 eller 3;
P er en direkte binding;.
ring A er piperazinyl;
både X1 og X 2 er N;
Yer-S02s
Z er -N(OH)CHO og Q er CH2;
R1 er fenyl, 4-trrfluormetyffenyl, fenetyl, fenpropyl, isobutyl, cyklopentyl, benzyloksymetyl, 3,4-diklorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tiofenylpropyl, bromtiofenyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl; og
R2 er H, C1-6 alkyl, eller sammen med R1 danner en karbocyklisk eller heterocyklisk spiro 5, 6 eller 7 leddet ring, idet sistnevnte inneholder minst ett hetero-atom valgt fra N, O og S; gruppen Q kan også være koplet til enten R1 eller R2 for å danne en 5,6 eller 7 leddet alkyl og hvori hvilke som helst av alkylgruppene angitt ovenfor kan være lineære eller forgrenede, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
Hvilke som helst av alkylgruppene angitt ovenfor kan være lineære eller forgrenede.
Foretrukne forbindelser omfatter de hvor R3 er hydrogen, halogen, N02, CF3, C1-4 alkyl og C1-4 alkoksy, n er 1 eller 2;
R1 er fenyl, 4-trifluormetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, isobutyl, cyklopentyl, benzyloksymetyl, 3,4-diklorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tiofenylpropyl, bromtiofenyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl; og
R2 er hydrogen, eller sammen med R1 representerer en karbocyklisk eller heterocyklisk spiro 5- eller 6-leddet ring;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
Ytterligere foretrukne forbindelser omfatter de hvor R3 hydrogen, halogen, N02, CF3, metyl, etyl, metoksy eller etoksy;
Yer-S02-;
R1 er fenyl, 4-trifluormetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, isobutyl, cyklopentyl, benzyloksymetyl, 3,4-diklorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tiofenylpropyl, bromtiofenyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl eller sammen med R2 er spirocykloheksan eller spiro-4-pyran; og
R2 er hydrogen
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
Der optiske aktive sentre eksisterer i forbindelsene med formel I beskriver vi alle individuelle optiske aktive formene og kombinasjonene av disse, samt deres tilsvarende racemater.
Spesifikke forbindelser kan innbefatte:
hvori R = fenyl eller fenetyl og
0ic
hvori R = isobutyl eller en spiro-4-pyran ring.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelser hvor ring Bfeubstituert med R3(n) er en fenyl, 3-metylfenyl, 4-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenylring eller 5-klor-2-pyridyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
Det er videre beskrevet forbindelser hvor ring B er en fenyl, 3-metylfenyl, 4-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklofrenylring eller 5-klor-2-pyridyl; og R1 er fenyl, fenbutylen, fenisopropylen, 2-pyridyletylen, 2-pyridylisopropylen, 3-pyridylisopropylen, 4-pyridylisopropylen eller 4-klorfenyloksydimetylmetylen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
Som tidligere beskrevet er forbindelsene ifølge oppfinnelsen metalloproteinase inhibitorer, de er spesielt inhibitorer av MMP13. Hver av de ovennevnte indikasjonene for forbindelsene med formel I representerer en uavhengig og spesiell utfør-elsesform av oppfinnelsen. Uten å være bundet av noen teoretiske betrakninger antas forbindelsene ifølge oppfinnelsen å utvise selektiv inhibisjon for hvilken som helst av de ovennevnte indikasjonene i forhold til en hvilken som helst MMP1 inhibitorisk aktivitet, som ikke-begrensende eksempel kan de vise 100-1000 ganger selektivitet i forhold til en hvilken som helst MMP1 inhibitorisk aktivitet.
Spesielle forbindelser innbefatter
hvori PIP = piperazinyl
RH = revers hydroksamatgruppe
og R2 = hydrogen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli gitt som farmasøytisk akseptable salter. Disse innbefatter syreaddisjonssalter så som hydroklorid, hydrobromid, citrat og maleat salter og salter dannet med fosfor og svovel syre. I et annet aspekt er egnede salter basesalter så som alkalimetallsalt f.eks natrium eller kalium, et jord-alkalisk metallsalt f.eks kalsium eller magnesium, eller organisk aminsalt f.eks trietylamin.
De kan også bli tilveiebragt som in vivo hydrolyserbare estere. Disse er farmasøytisk akseptable estere som hydrolysenes i menneskekroppen for å produ-sere opphavsforbindelsen. Slike estere kan bli identifisert ved administrering, f.eks intravenøst tii et forsøksdyr, forbindelsen som blir testet og påfølgende undersøkelse av kroppsfluidene til forsøksdyret. Egnede in vivo hydrolyserbare estere for karboksy innbefatter metoksymetyi og for hydroksy formyl og acetyl, spesielt acetyl.
For å anvende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav for terapeutiske behandling (inkludert pro-fylaktisk behandling) av pattedyr inkludert mennesker, blir det normalt formulert i henhold til standard farmasøytisk praksis som en farmasøytisk sammensetning.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor i et annet aspekt en farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester og farmasøytisk akseptabel bærer.
Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan bli administrert på standard måte i sykdomstilstanden som er ønskelig å behandle, f.eks ved oral, topisk, parenteral, bukal, nasal, vaginal eller rektal administrering eller ved inhalering. Ved disse formålene kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli formulert ved hjelp av midler kjent innenfor fagområdet i form av f.eks tabletter, kapsler, vandig eller oljeholdige løsninger, suspensjoner, emulsjoner, kremer, salver, geler, nasal spray, suppositorier, finfordelte pulvere eller aerosoler for inhalering og for parenteral bruk (inkludert intravenøs, intramuskulær eller infusjon) sterile vandige eller oljeholdige løsninger eller suspensjoner eller sterile emulsjoner.
I tillegg til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen også inneholde, eller bli administrert sammen méd (samtidig eller sekvensielt) med én eller flere farmakologiske midler av verdi for behandling av én eller flere sykdomstilstander referert til ovenfor.
Farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen vil normalt bli administrert til mennesker slik at det f.eks blir mottatt en daglig dose på 0,5 til 75 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis 0,5 til 30 mg/kg kroppsvekt). Denne daglige dosen kan bli gitt i oppdelte doser etter behov, idet den nøyaktige mengden av forbindelsen som blir mottatt og administreirngsveien avhenger av vekt, alder og kjønn til pasienten som blir behandlet og på den bestemte sykdomstilstanden som blir behandlet ifølge prinsipper kjent innenfor fagområdet.
Typiske enhetsdoseringsformer vil inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Ifølge et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav for fremstilling av et medikament for anvendelse i en sykdomstilstand mediert av én eller flere metalloproteinaseenzymer.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av artritt.
I et ytterligere aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av aterosklerose.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, kjennetegnet ved at den omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med formel (III)
hvori XV representerer X eller en forløper av X (enten ved modifikasjon eller forflytning) eller en aktivert form av X egnet for reaksjon med Yi; Yi representerer Y, en forløper av Y eller en aktivert form av Y egnet for omsetning med XA Z<1> representerer en beskyttet form av Z, en forløper av Z (enten ved modifikasjon eller forflytning av Z<1>) eller en aktivert form av Z; og hvor Q er -(CH2XR6)- deretter ved omsetning av en forbindelse med formel IX med en hensiktsmessig forbindelse med formel R1-CO-R2 for å tilveiebringe et alken med formel X, som deretter blir omdannet til en forbindelse med formel XI hvori Z<*> er en hydroksylamin forløper fra gruppen Z, og deretter omdanning av Z<*> til gruppen Z, som angitt nedenfor:
eller
b) omsetning av en forbindelse med formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med formel (V),
hvori
B<1> representerer en egnet ringfunksjon eller substituentgruppe for omsetning med P1;
2<1> er som definert ovenfor; og
P<1> representerer eri egnet aktivert form av linker P for omsetning med B<1>
eller når X2 er N kan P1 være tilstede på ring A istedenfor ring B eller, etter behov, kan linker P bli dannet ved hensiktsmessig omsetning av forløpergruppene P" og P'" tilstede på henholdsvis ringene B<1> og A, eller vice versa.
En forbindelse med formel (II) blir hensiktsmessig fremstilt ved omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VII)
hvori B<1> representerer en egnet ringfunksjon eller substituentgruppe, X2' representerer X eller en forløper av X (enten ved modifikasjon eller forflytning) eller
en aktivert form av X egnet for reaksjon med B<1> og hvori B<1> og X2' når omsatt sammen tilveiebringer linker P mellom ring A og ring B i forbindelsen med formel (II).
Som et ikke-begrensende eksempel, når X2 er N er ringen B derivatisert på egnet måte for å introdusere linker P via B<1>, og når X2 er C blir både ring B og ring A derivatisert på egnet måte for å tilveiebringe linker P ved omsetning av B<1> og X2'.
Det er å bemerke at mange av de relevante utgangsmaterialene er kommersielt tilgjengelige. I tillegg til følgende tabell viser detaljer av aldehyd mellomprodukt er og deres tilsvarende registreringsnummere i Chemical Abstracts.
Aldehyder uten Chemical Abstracts registreringsnummere
3-(2-pyrimidyl) propionaldehyd. Til en løsning av 2-brompyrimidin (7,95 g, 0,05 M) i acetonitril (150 ml) ble det tilsatt propargylalkohol (4,2 g, 0,075 M), bis-(trifenylfosfin)-palladium(11 )kiorid (750 mg, 1 mM), kopperiodid (100 mg, 0,5 mM)og trietylamin (25 ml, 0,25 M) og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 70°C i 2 timer. En ytterligere mengde propargylalkohol (2,1 g, 0,038 M), bis-(trifenylfosfin)-palladium(11 )klorid (375 mg, 0,5 mil) og kopperjodid (50 mg, 0,25 mil) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen som ble omrørt og oppvarmet ved 70°C i ytterligere 1 time.
Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet og resten som ble absorbert på silika ble kromatografert. Eluering med etylacetat ga 3-(2-pyrimidyl)prop-2-yn-3-ol som et gult, fast stoff 4,45 g (66%). NMR (CDCfe) 2,9 (1H, t), 4,5 (2H, d); 7,3 (1H, d), 8,8 (2H, t), MS funnet MH<+>135.
3-(2-pyrimidyl)prop-2-yn-1 -ol (4,45 g, 0,033 M) ble løst opp i etylacetat (140 ml), 10% Pd/C (890 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt under en atmosfære av hydrogen i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet avdampet for å tilveiebringe 3-(2-pyrimidyl)propan-1-ol som et gul olje, 4,15 g (91%). NMR (CDCI3) 2,1 (2H, m), 3,2 (2H, t), 3,8 (2H, t), 7,2 (1H, t), 8,7 (2H, d) MS funnet MH+ 139.
3-(2-pyrimidyl)propan-1-ol ble oksidert for å tilveiebringe 3-{2-pyrimidyl)-propionaldehyd som en gul olje NMR (CDCI3) 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t), 7,1 (1H, t), 8,7 (2H, d), 9,9 (1H, s) ved anvendelse av Swem oksidasjon beskrevet i dette patentet.
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet ovenfor ble følgende aldehyder fremstilt 4-(2-pyrimidyl)butyraldehyd ved anvendelse av 3-butyn-1 -ol i stedet for propargylalkohol NMR CDCI3 9,8 (1H, s), 8,6 (2H, m), 7,15 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,2 <2H, m).
4-(5-pyrimidyl)butyraldehyd ved anvendelse av 3-butyn-1-ol i stedet for propargylalkohol og 5-brompyrimidin i stedet for 2-brompyrimidin NMR CDCI3 9,8 (1H, s), 9,1 (1H, s), 8,6 (2h, s), 2,7 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m).
4-(2-pyridyl)butyraldehyd ved anvendelse av 3-butyn-1-ol i stedet for propargylalkohol og 2-brompyridin i stedet for 2-brompyrimidin NMR CDCI3 9,8 (1H, s); 8,6 (1H, d), 7,6 (1H, m); 7,1 (2H, m); 2,8 (2H, t); 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli vurdert f.eks i følgende analyser:
Isolerte enzymanalyser
Matriks metalloproteinasefamilien inkludert f.eks MMP13.
Rekombinant humant proMMP13 kan bli uttrykt og renset som beskrevet av Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550
(1996)]. Det rensede enzymet kan bli anvendt for å registrere inhibitorer med
aktivitet som følger: renset proMMP13 blir aktivert ved anvendelse av 1 mM amino-fenyl kvikksølvsyre (APMA), 20 timer ved 21 °C; aktivert MMP13 (11,25 ng pr analyse) blir inkubert i 4-5 timer ved 35°C i analysebuffer (0,1 M Tris-HCI, pH 7,5 inneholdende 0,1 M NaCI, 20 mM CaCI2, 0,02 mM ZnCI og 0,05% (v/vol) Brij 35 ved anvendelse av syntetisk substrat 7-metoksykumarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 i nærvær eller fravær av
inhibitorer. Aktiviteten blir bestemt ved måling av fluorescens ved Xex 328 nm og Xem393nm. Prosent inhibisjon blir beregnet som følger: % inhibisjon er lik [flUOreSCenSpiuss inhibitor - FlUOreSCenSbakgrunn] delt på [FlUOreSCenSminus inhibitor - Fluorescensbakgrunn].
En lignende protokoll kan bli uttrykt for andre uttrykk og rensede proMMP ved anvendelse av substrater og buffer betingelser som er optimale for den bestemte MMP, bl.a som beskrevet i C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266.
Adamalysinfamilien inkludert f.eks TNF konvertase
Evnen som forbindelsene har til å inhibere proTNF konvertase enzym kan bli vurdert ved anvendelse av en delvis renset, isolert enzymanalyse, idet enzymet blir oppnådd fra membraner av THP-1 som beskrevet av K.M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220. Renset enzymaktivitet og inhibisjon derav blir bestemt ved inkubering av delvis renset enzym i nærvær eller fravær av testforbindelser ved anvendelse av substratet 4',5'-dimetoksy-fluoresceinyl Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.-Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-suksinimid-1-yl)fluorescein)-NH2 i analysebuffer (50 mM Tris HCI, pH 7,4, inneholdende 0,1% (v/vol) Triton X-100 og 2 mM CaCI2), ved 26°C i 18 timer. Mengde av inhibisjon blir bestemt som for MMP13 med unntagelse av at Xex 490 nm og Xem 530 nm ble anvendt. Substratet ble syntetisert som følger. Peptiddelen av substratet ble oppstilt på Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyren harpiks enten manuelt eller på en automatisert peptid syntetisator ifølge standard metoder som innbefatter anvendelse av Fmoc-aminosyrer og 0-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) som koplingsmiddel med minst et 4- eller 5-ganger overskudd av Fmoc-aminosyre og HBTU. Ser<1> og Pro<2> ble dobbelt-koplet. Følgende sidekjede beskyttelsesstrategi ble anvendt; Ser<1>(Bu<l>), Gln<5>(Trityl), Arg<8,12>(Pmc eller Pbf), Ser<9>'<10,11>(Trityl), cys1<3>(Trityl). Etter oppstilling ble N-terminal Fmoc-beskyttelsesgruppen fjernet ved behandling av Fmoc-peptidyl-harpiksen med DMF. Amino-peptidyl-harpiksen oppnådd på denne måten ble acylert ved behandling i 1,5-21 ved 70°C med 1,5-2 ekvivalenter 4',5-dimetoksy-fluorescein-4(5)-karboksylsyre [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161) som var blitt preaktivert med diisopropylkarbodiimid og 1-hydroksybenzotriazol i DMF]. Dimetoksyfluoresceinyl-peptid ble deretter samtidig avbeskyttet og spaltet fra harpiksen ved behandling med trifluoreddiksyre inneholdende 5% hver av vann og trietylsilan. Dimetoksyfluoresceinyl-peptid ble isolert ved avdampning, triturering med dietyleter og filtrering. Isolert peptid ble omsatt med 4-(N-maleimido)-fluorescein i DMF inneholdende diisopropyletylamin, produktet renset ved RP-HPLC og til slutt isolert ved frysetørking fra vandig eddiksyre. Produktet ble karakterisert ved MALDI-TOF MS og aminosyreanalyse.
Naturlige substrater
Aktivteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhibitorer av aggrekan degradering kan bli vurdert ved anvendelse av metoder som f.eks er basert på beskrivelsen i E.C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 og antistoffene beskrevet deri. Potensen til forbindelsene omfattende det å virke som inhibitorer mot kollagenaser kan bli bestemt som beskrevet av T. Cawston og A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345.
Inhibisjon av metalloproteinaseaktiviteten f celle/vevsbasert aktivitetstest som et middel for å inhibere membransfellinger som TNF konvertase
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere cellulær prosessering av TNF produksjon kan bli vurdert i THP-1 celler ved anvendelse av en ELISA for å detektere frigjort TNF spesielt som beskrevet av KM Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220. På lignende måte kan prosessering eller felling av andre membranmolekyler som beskrevet i N.M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 bli testet ved anvendelse av hensiktsmessige cellelinjer og med egnede antistoffer for å detektere det felte proteinet.
Test som et middel for å inhibere cellebasért invasjon
Evnen som forbindelsen ifølge oppfinnelsen har til å inhibere migrering av celler i en invasjonsanaiyse kan bli bestemt som beskrevet i A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245.
Test som et middel for å inhibere fullblod TNF fellings ("sheddase") aktivitet Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon blir vurdert i en human fuliblodanalyse hvor LPS blir anvendt for å stimulere frigjøring av TNFa. Heparinisert (10 enheter/ml) humant blod oppnådd fra frivillige blir fortynnet i 1:5 medium (RPMI1640 + bikarbonat, penicillin, streptomycin og glutamin) og inkubert (160 >l) med 20 \ i\ av testforbindelse (triplikater), i DMSO og hensiktsmessig bærer, i 30 min ved 37°C i en fukt (5% CC>2/95% luft) inkubator, før tilsetning av 20 \ l\ LPS (E. coli 0111 :B4: sluttkonsentrasjon 10 jig/ml). Hver analyse inkluderer kontroller av fortynnet blod inkubert med kun medium (6 brønner/piate) eller en kjent TNFa inhibitor som standard. Platene blir deretter inkubert i 6 timer ved 37°C (fukt inkubator), sentrifugert (2000 rpm i 10 min; 4°C), plasma høstet (50-100 |jil> og lagret i 96-brønn plater ved -70°C for påfølgende analyser for TNFa konsentrasjon ved ELISA.
Test som et middel for å inhibere in vitro bruksdegradering
Evnen som forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere degradering av aggrekan eller kollagen komponenter av brusk kan bli vurdert vesentlig som beskrevet av K.M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488.
Farmakodynamisk test
For å vurdere fjerningsegenskapene og biotilgjengeligheten av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen ble en ex vivo farmakodynamisk test som anvender de syntetiske substratanalysene ovenfor eller alternativt HPLC eller massespektro-metrisk analyse. Dette er en generisk test som kan bli anvendt for å vurdere fjemingsraten av forbindelsene over en rekke arter. Dyr (f.eks rotter, marmosets) blir dosert iv eller po med en oppløselig formulering av forbindelsen (så som 20% v/vol DMSO, 60% v/vol PEG400) og ved påfølgende tidspunkter (f.eks 5,15, 30,60,120, 240,480,720,1220 min) blir blodprøver tatt fra en hensiktsmessig beholder i 10U heparin. Plasmafraksjoner blir oppnådd etter sentrifugering og plasmaproteiner presipitert med acetonitril (80% v/vol sluttkonsentrasjon). Etter 30 min ved -20°C blir plasmaproteinene sedimentert ved sentrifugering og supernatantfraksjonen blir avdampet til tørrhet ved anvendelse av en Savant speed vac. Sedimentet blir gjen-opprettet i analysebuffer og deretter analysert for forbindelsesinnhold ved anvendelse av syntetisk substratanalyse. Konsentrasjons-responskurven til en forbindelse blir konstruert fra forbindelsen som gjennomgår vurdering. Seriefortynninger av gjen-opprettede plasmaekstrakter blir vurdert for aktivitet og mengden av forbindelse tilstede i opprinnelige plasmaprøve blir beregnet ved anvendelse av konsentrasjons-responskurven ved å ta i betraktning den totale plasma fortynningsfaktoren.
In vivo vurdering
Test som et anti-TNF middel
Evnen som forbindelser ifølge oppfinnelsen har som éx vivo TNFa inhibitorer blir vurdet ri rotte. Grupper av hann Wistar Alderley Park (AP) rotter (180-210 g) blir dosert med forbindelsen (6 rotter) eller medikamentbærer (10 rotter) ved den hensiktsmessige veien, f.eks peroral (p.o.), tntraperitoneal (i.p.). subkutan (s.c). Nitti minutter senere blir rottene ofret ved anvendelse av en økende konsentrasjon C02 og blodtapet via posterior vena cavae inn i 5 enheter natrium heparin/ml blod. Blod-prøver blir øyeblikkelig plassert på is og sentrifugert ved 2000 rpm i 10 min ved 4°c og høstet plasmaer frosset ved -20°C for påfølgende analysering av deres effekt på TNFa produksjon av LPS-stimulert humant blod. Rotte plasmaprøver blir tint og 175 ul av hver prøve blir tilsatt til et sett formatmønster i en 96U brønn plate. Femti ul
heparinisert humant blod blir deretter tilsatt til hver brønn, blandet og platen blir
inkubert i 30 min ved 37°C (fukt inkubator). LPS (25 ul; sluttkonsentrasjon 10 iig/ml) blir tilsatt til brønnene og inkubasjonen fortsatt i ytterligere 5,5 timer. Kontroll-brønnene blir inkubert med kun 25 (il medium. Platene blir deretter sentrifugert i 10 min ved 2000 rpm og 200 (il av supernatantene blir overført til en 96-brønn plate og frosset ved -20°C for påfølgende analyser av TNF konsentrasjonen ved ELISA.
Data-analyser ved dedikert programvare beregner for hver forbindelse/dose:
Test som et anti-artrittmiddel
Aktiviteten til en forbindelse som et anti-artrittmiddel blir testet i kollagen-indusert artritt (CIA) som definert av D.E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146:857. I denne modellen forårsaker syreoppløselig nativtype II kollagen polyartritt i rotter når administrert i Freunds ufullstendige adjuvant. Lignende betingelser kan bli anvendt for å indusere artritt i mus og primater.
Test som et anti-cancermiddel
Aktivteten til en forbindelse som et anti-cancermiddel kan bli vurdert vesentlig som beskrevet i I.J. Ftdler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439, ved anvendelse av f.eks B16 cellelinjen (beskrevet i B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10m NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 16.-19. juni 1998).
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i følgende eksempler:
Eksempel 1 1-[2-(N-formyl-N-hydroksyamino)-2-fenyletansulfonyl]-4«(4-fluorfenyl)piperazln
Til en løsning av 1-[2-(hydroksyamino)-2-fenyletansulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin (338 mg, 0,89 mmoi) i THF (5 ml) og maursyre (2 ml) ble det tilsatt en fordannet blanding av maursyre (2 ml) og eddiksyreanhydrid (0,5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Blandingen ble avdampet i vakuum og toluen (2x5 ml) ble tilsatt og avdampet i vakuum. Resten ble tatt opp i CH2CI2-metanol (6 ml, 9:1) og silika (1 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 18 timer. Silika ble filtrert ut og skylt med CH2Cl2-metano! (9:1). Resten ble renset på silikagel (elueringsmiddel: CH2CI2 - MeOH 4%) for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et lyst oransj-farvet fast stoff (220 mg, 61%).
<1>H NMR (CDCI3): 8,45 og 8,15 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,89 og 5,35 (m, 1H), 4,05 og 3,85 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 5H), 3,20-3,10 (m, 4H); MS (ESI): 408 (MH<+>), 430 (MNa<+>); EA: beregnet for C19H22FN3O4S: C 56,01, H 5,44, N 10,31, S, 7,87. Funnet: C 56,01, H, 5,52, N, 10,04, S 7,39.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følgen
i) Til en løsning av 1-(4-fluorfenyl)piperazin (35 g, 194 mmol) og pyridin (17,5 ml) i tørr diklormetan (200 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (20 ml, 258 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Organiske lag ble tørket med MgS04 og avdampet i vakuum. Resten ble triturert og vasket med metanol for å tilveiebringe 1-(4-fluorfenyl)-4-(metansulfonyl)piperazin (39,35 g) som hvite krystaller. 'H NMR (CDCI3): 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 2H); 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
ii) Til en løsning av LDA [8,5 mmol; fremstilt ved sakte tilsetning av n-butyllitium (3,5 ml, 8,5 mmol, 2,5 M i heksan) til en løsning av diiso-propylamin (860 mg, 8,5 mmol) i tørr TH F (5 ml) ved -78°C] ved -78°C ble det tilsatt en løsning av 1-(4-fluorfenyl)-4-(metansulfonyl)piperazin g, 3,87 mmol) i THF (25 ml) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og en løsning av dietylkiorfosfat (670 mg; 3,87 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time og benzaldehyd (450 mg; 4,24 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble forsiktig varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Blandingen ble vasket med vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Organiske lag ble vasket med vann, saltvann og tørket over MgS04. Rensning av resten på silika (elueringsmiddel:diklormetan) ga 1-(4-fluorfenyl)-4(trans-p-styrensulfonyl)piperazin som et hvitt pulver (621 mg, 46%). <1>H NMR (CDCI3): 7,50 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 6,97 (m, 2H),
6,89 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J=15,4 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,19 (m, 4H). iii) Til en løsning av 1-(4-fluorfenyl)-4-(trans-p-styrensulfonyl)piperazin (620 mg, 1,79 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt hydroksylamin (3 ml, 50% vandig løsning). Blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsnings-middelet ble avdampet. Resten bie løst opp i diklormetan og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over MgS04 for å tilveiebringe 1 -[2-(hydroksyamino)-2-fenyletansulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin (730 mg). <1>HNMR (CDCI3): 7,4-7,1 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,95 (s br, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J=4 Hz, J'=8,8 Hz), 3,56 (dd, 1H, J=8,8 Hz, J'=14,3 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J=4 Hz, J'=14,3 Hz), 3,12 (m, 4H).
Eksempel 2
Likeledes ble følgende forbindelser oppnådd:
Eksempel 3 N-hydroksy-3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -sulfonyl]propionamid
Til en løsning av N-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-N-(2,4,6-trimetoksybenzyl)-3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -sulfonyljpropionamid (125 mg, 0,19 mmol) i diklormetan ml) ble det tilsatt trietylsilan {66 pl, 0,42 mmol) og trifluoreddiksyre (150 ul). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningsmidlene ble avdampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på silika (elueringsmiddel:diklormetan, deretter etylacetat deretter diklormetan -10% MeOH) for å tilveiebringe 35 mg av titteiforbindelsen.
<1>H NMR (DMSO d-6 + CF3COOD): 7,16 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,45 (t, 2H, J=7,4 Hz); MS (ESI): 332 (MN<+>), 354 (MNa<+>).
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger
i) En løsning av 3-merkaptopropionsyre (20 g, 185 mmol) i eddiksyre (150 ml) - vann (30 ml) ved 0°C ble omsatt med gassformig klor (fortrinnsvis kondensert ved -78°C, 20 ml). Etter at klor var blitt destillert ut ble løsningsmidlene avdampet i vakuum; toluen ble tilsatt og avdampet for å tilveiebringe 1,2-oksatiolan-5-on 2-dioksyd (36,12 g). <1>H NMR (DMSO d-6): 2,70 (t, 2H, J=7,2 Hz), 2,50 (t, 2H, J=7,2 Hz).
ti) En løsning av 1,2-oksatiolan-5-on 2-dioksid (3,8 g, 28 mmol) i tionyl-klorid (20 ml) og DMF (5 dråper) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble oppvarmet ved 40°C i 1 time. Løsningsmidlene ble avdampet; toluen ble tilsatt og avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå 3-klorsulfonylpropionylklorid (NMR renhet: 70%, 3,58 g). <1>H NMR (CDCI3): 4,02 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J=7,2 Hz).
iii) Til en løsning av 3-klorsulfonylpropionylklorid (500 mg, 1,83 mmol, 70%
renhet) og diisopropyletylamin (75 pi) i diklormetan (5 ml) ved -78°C ble det tilsatt en løsning av O-dimetoksybenzyl-N-trimetoksy-benzylhydroksylamin<[Ref1]> (664 mg, 1,83 mmol) og diisopropyletylamin (320 pl, 1,83 mmol) i diklormetan (5 ml) dråpevis over 2 timer. Etter 30 minutter ble en løsning av 1-(4-fluorfenyt)piperazin (330 mg, 1,83 mmol) og diisopropyletylamin (320 1,83 mmol) i diklormetan (5 mi) tilsatt til reaksjonsblandingen. Løsningen ble vannet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Løsningen ble fordelt mellom diklormetan og 1N saltsyre. Organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Kromatografi av resten på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat-petroleumeter: gradient fra 50/50 til 80/20) ga N-(2,4-dimetoksybenzyl-oksy)-N-(2,4,6-trimetoksybenzyl)-3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-propionamid (260 mg). MS (El): 661 (M<+>).
Eksempel 4
N-hydroksy-3-[4-benzylpiperazin-1 -sulfonyljpropionamid
På en måte analog med den beskrevet i eksempel 3 ble det fra 4-benzyl-piperazin og 3-klorsulfonylpropionylklorid oppnådd tittelforbindelsen.
<1>H NMR (DMSO d-6 + CF3COOD): 7,50 (m, 5H), 4,41 <s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,43 (t, 2H), J=7,1 Hz); MS (ESI): 328 (MH<+>).
Eksempel 5
N-hydroksy-3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-isobutylpropionamld
Til en løsning av N-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-surfonyl]-2-isobutylpropionamid (220 mg) i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (200 pl) og trietylsilan (145 pl). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, avdampet i vakuum og resten ble renset på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan-eter-metanol (80:20:0,5) til diklormetan-metanol (80:20) for å tilveiebringe tittelforbindelsen (88 mg, 56%).
<1>H NMR (DMSO d-6): 10,72 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H, J*8,4 Hz, J'=14,3 Hz), 3,27 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (dd, 1H, J=4 Hz, J'=14,3 Hz), . 2,62 (m, 1H), 1,6-1,2 (rn, 3H), 0,89 (d, 3H, J=6,6 Hz), 0,85 (d, 3H, J=6,6 Hz); MS (ESI): 388 (MH<+>), 410 (MNa<*>).
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
i) En løsning av 3-acetyltio-2-isubutylpropionsyre [oppnådd ved Michael tilsetning av tiomelkesyre på 2-isobutylakrylsyre] (7 g, 34,3 mmol), benzylbromid (4,29 ml, 36 mmol) og DBU (5,2 ml, 35 mmol) i toluen (55 ml) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlene ble avdampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og 5% natriumbikarbonat. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Rensningen av resten ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan-eter (9:1)) ga benzyl 3-acetyltio-2-isobutylpropionat (8,4 g) MS (ESI): 317 (MNa<*>).
ii) En løsning av benzyl 3-acetyltio-2-isobutylpropionat (588 mg, 2 mmol) i eddiksyre (12 ml) - vann (1,6 ml) ved 0°C ble omsatt med gassformig klorid (fortrinnsvis kondensert ved -78°C, 1,9 ml). Etter at klor var blitt destillert ut ble løsningsmidlene avdampet i vakuum for å tilveiebringe rå benzyl 3-klorsulfonyl-2-isobutylpropionat (630 mg). MS (El): 318
<M<+>).
iii) En løsning av benzyl 3-klorsulfonyt-2-isobutylpropionat (630 mg, 2
mmol), 1-(4-fluorbenzyl)piperazin (378 mg, 2,1 mmol) og trietylamin (340 pl, 2,4 mmol) i diklormetan (15 ml) ble omrørt ved 0°C i 18 timer. Etter avdampning av løsningsmidlene ble resten fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04. Etter avdampning av løsningsmiddelet i vakuum ble resten renset ved kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan - eter (9:1) for å tilveiebringe benzyl 3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-isobutylpropionat(640mg). MS (El): 462 (M<+>).
iv) En løsning av benzyl 3-(4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-isobutyl-propionat (630 mg) i metanol (10 ml) ble hydrogenen under 40 PSI trykk i 18 timer i nærvær av palladium på trekull (63 mg, 10%). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlene fjernet i vakuum for å tilveiebringe 3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-surfonyl]-2-iso-butylpropionsyre (460 mg). MS (ESI): 373 (MH<+>), 395 (MNa<*>).
v) Til en løsning av 3-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-isobutyl-propionsyre (230 mg, 0,62 mmol), 2,4-dimetoksybenzylhydroksyl-amin[Ref 11 (124 mg, 0,68 mmol), DMAP (75 mg, 0,62 mmol) i DMF (1 ml) ble det tilsatt N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (152 mg, 0,8 mmol). Blandingén ble omrørt ved
romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 5% natriumbikarbonat, saltvann og tørket over MgS04. Rensning av resten på silikagel (elueringsmiddel: diklormetan - eter gradient fra 9/1 til 8/2) ga N-(2,4-dimetoksyben2yloksy)-3-[4-(4-tluorfenyl)piperazin-1-sulfonyl]-2-isobutylpropionamid (158 mg). <1>H NMR (CDCJ3): 8,21 (s, 1H), 7,30
(m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,46 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,50 (dd, 1H, J=9 Hz, J'=14,2 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 2,84 (dd, 1H, J=14,2 Hz, J'=2 Hz), 2,60 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 3H), 0,90 (m, 6H).
Eksempel 6
4-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -sulfonylmetyl]tetrahydropyran-4-(N-hydroksy-karboksamid)
Til en løsning av 4-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonylmetyl3tetrahydropyrah-4-karboksylsyre (470 mg, 1,21 mmol) i diklormetan (8 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (700 mg, 5,6 mmol) og DMF (18 pl). Blandingen ble oppvarmet ved 35°C i 1 time.
Etter avdampning av løsningsmidlene ble rå syreklorid oppløst i diklormetan (4 ml) tilsatt til en isavkjølt løsning av hydroksylamin (440 pl, 50% vandig løsning) i THF (8
ml). Blandingen ble omrørt i 90 min ved romtemperatur. Etter avdampning av løs-ningsmidlene ble resten triturert i diklormetan-eter-metanol (80:20:5). Resulterende fast stoff ble vasket med vann og etylacetat og tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som hvite krystaller (230 mg, 47%).
1H NMR (DMSO d-6): 10,56 (s br, 1H), 8,74 (s br, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (m, 4H9,1,99 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (ESI): 402 (MH<+>), 424 (MNa<+>).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(i) Tioleddiksyre (760 ul, 10 mml) og tributylfosfin (2,5 ml, 10 mmol) i DMF (5 ml) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (530 mg, 60% i olje, 13 mmol) i DMF (1,5 ml) under en argonatmos-fære. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Til ovennevnte løsning ble det tilsatt 2,7-dioksaspiro[3,5]nonan-1-on<pef><23> (1,4 g, 10 mmol) i DMF (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter. Presipitatet ble filtrert og tørket for tilveiebringing av 4-(acetyltio-metyl)tetarhydropyran-4-karboksylsyre natriumsalt. <1>H NMR (DMSO dr 6): 3,65-3,40 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,23 (m, 2H). (ii) Ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5 i), ii), iii), iv), v) med unntagelse av at DBU ikke ble anvendt i trinn 1 ble det fra 4-(acetyltiometyl)tetrahydropyran-4-karboksylsyre natriumsalt oppnådd 4-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -sulfonylmetyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre (490 mg).
4-{acetyltiometyl)tetrahydropyran-4-(karboksylsyre benzylester): MS (ESI): 331 (MNa<+>); 4-{klorsulfonylmetyl)tetrahydropyran-4-(karboksylsyre benzylester): MS
(ESI): 354 (MNa<+>); 4-[4-(4-fluorfenyl)piperazin-1-sulfonylmetyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre benzylester: MS (ESI): 477 (MH<*>), 499 (MNa+); 4-l4-(4-fluorfenyl)-piperazin-1-sulfonylmetyl]tetrahydropyran-4-karboksylsyre: MS (ESI): 387 (MH<*>), 409 (MNa<+>).
Ref 1: B. Bariaam, A. Hamon, M. Maudet; Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865 Ref 2: F. Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.; Eur. Patent Appl. EP780386
Eksempel 7
1-2-(N-formyl-N-hydroksyamino)-2-fenyletansulfonyt]-4-fenylpiperazin
Til en løsning av 1-[2-(hydroksyamino)-2-fenyletansulfonyl]-fenylpiperazin (140 mg) i THF (0,75 ml) og maursyre (0,25 ml) ble det tilsatt en fordannet blanding av maursyre (0,58 ml) og eddiksyreanhydrid (0,29 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Blandingen ble avdampet i vakuum, fortynnet med diklormetan og vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning,.tørket (Na2S04) og avdampet. Resten bie renset ved kromatografi eluerende med 1% metanol i diklormetan for å tilveiebringe 1-fenyl(4-trans-b-styrensulfonyl)piperazin (420 mg) som et skum (105 mg).
<1>H NMR (d6-DMSO ved 373K): 9,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30
(m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6, 75 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,15 (m, 4H) m/z: 390 (M+1).
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av fenylpiperazin (487 mg) i diklormetan (6 ml) inneholdende trietylamin (0,63 ml) ble dråpevis tilsatt over 5 minutter til trans-b-styrensulfonylklorid (638 mg) i diklormetan (4 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann, tørket (Na2S04) og avdampet. Resten ble renset ved kromatografi eluerende med 1% metanol i diklormetan for å tilveiebringe 1-fenyl-(4-trans-b-styrensulfonyl)piperazin (420 mg) som et fast stoff.
<1>H NMR (D6-DMSO): 7,75 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 3,20 (s, 8H) m/z 329 (M+1).
Til en løsning av 1-fenyl-4-(trans-b-styrensulfonyl)piperazin (108 mg) i THF (3 ml) ble det tilsatt hydroksylamin (0,45 ml, 50% vandig løsning). Blandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten løst opp i diklormetan, vasket med vann, tørket (Na2S04) og avdampet for å tilveiebringe produktet 1 -[2-(hydroksyamino)-2-fenyletansulfonyi]-4-fenylpiperazin som et skum (120 mg).
<1>H NMR (d6-DMSO): 7,50 (m, 1H), 7,40 (rn, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m,4H) m/z 362 (M+1).
Eksempel 8
1-[2-(N-formyl-N-hydroksyamino)-2-(kinolin-4-yl)etan-1-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin
Til en suspensjon av 1-[2-(N-hydroksyamino)-2-(kinolin-4-yl)etan-1-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin (148 mg, 0,34 mmol) i THF (2 ml) - CH2CI2 (2 ml) ble det tilsatt 5-metyl-3-formyl-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-tion(<1>) (140 mg, 0,87 mmol). Blandingen ble omrørt i 31. Etter tilsetning av metanol (2 ml) og silika (1 g) ble blandingen omrørt i 181. Faststoffet ble filtrert. Filtratene ble vasket med met. NaHC03 og saltvann. Avdampning av løsningsmidlene etterfulgt av triturering i acetonitril - CH2CI2 ga utgangsmaterialet (60 mg). Kromatografi av morvæskene med acetonitril
- CH2CI2 (1:1) ga tittelforbindelsen (20 mg, 13%).
<1>H NMR (CDCI3): 8,97 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,8-7,65 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 3,55-3,1 (m, 10H); MS (ESI): 459 (MH<+>).
Utgangsmaterialet ble fremstilt fra ktnolin-4-karboksaldehyd og 1-(fluorfenyl>-4-{metansulfonyl)piperazin på en lignende måte som eksempel 1 ii-iii): 188 mg: MS (ESI): 431 (MH<*>); HPLC fo (kolonne TSKgel super ODS 2 mm 4,6 mm x 5 cm, gradient metanol/vann 20 til 100% i 5 min, strømningsrate: 1,4 ml/mn): 3,43 min
(1) Yazawa, H.; Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985,26,3703
Eksempel 9
1 -[1 -(N-formyl-N-hydroksyamino)-l -(3,4-diklorfenyl)pentan-2-sulfonyl]-4(4-fIuor-fenyl)piperazin
I likehet med eksempel 1 ble syn og anti dia stereo i so me re ne ifølge 1-[1-(N-hydroksyamino)-1-(3,4-diklorfenyl)pentan-2-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin omdannet til tittelforbindelsen (som 2 diastereisomerer): -diastereoisomer 1 fra mindre polar hydroksylamin: 36 mg, 70%, <1>H NMR (CDCI3): 8,45 og 8,10 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,8 (m, 2H), 5,96 og 5,18 (m, 1H), 3,8-3,4 (m, 5H), 2,9-3,15 (m, 4H), 2,0-1,0 (m, 4H), 0,88 og 0,76 (t, 3H, J=7 Hz); MS (ESI): 540 (Mf^CI, <35>CI}Na<+>), 542 (M{<37>CI, <35>CI}Na<+>). -diastereoisomer 2 fra mer polar hydroksylamin: 49 mg, 63%; 1H NMR (CDCI3): 8,28 og 8,13 (s, 1H), 7,6-7^2 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,54 og 5,02 (m, 1H), 3,45-3,9 (m, 5H), 3,15 (m, 4H), 1,7-1,2 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J=7 Hz); MS (ESI):
540 (M{<3>5CI, 3<5>Ct}Na<+>), 542 (M{37CI, 35CI}Na<+>)<:>
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
I likhet med eksempel 1 i), fra 1-(4-fluorfenyl)piperazin og 1-butansulfonyl klorid ble det oppnådd 1-(4-fluorfenyl)-4-(butan-1-suifonyl)piperazin (1,84 g); i likhet
med eksempel 1 ii), ble denne omsatt med 3,4-diklorbenzaldehyd for å tilveiebringe 4-(4-fluorfenyl)-1-[1-(3,4-diklorfenyl)pent-1-en-2-sulfonyl]piperazin som en blanding av Z/E isomerer (330 mg, 22%); MS (ESI): 457 (M{35CI, <35>CI}H<+>); 459 (Mf^CI, <35>CI}H<+>) i likhet med eksempel 1 iii) med unntagelse av at blandingen ble tilbakestrømmet i 3 dager, ble dette omdannet til 1 -[1 -(N-hydroksyamino)-1-(3,4- . diklorfenyl)pentan-2-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin som syn og anti diastereoisomerer.
Mindre polar isomer (50 mg, 15%) (TLC: elueringsmiddel EtOAc - CH2CI2 - petroleumeter (15-45-50); 1H NMR (CDCI3): 7,53 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,16 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 0,77 (t, 3H, J=7,4 Hz).
Mer polar isomer (76 mg, 23%); <1>H NMR (CDCI3); 7,52 (d, 1H, J=2 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J=7,3 Hz).
Eksempel 10
Trans 1-[2-(N-formyl-N-hydroksyamino)cykloheksan-1-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin
I likehet med eksempel 1 ble det fra trans 1-[2-(N-hydroksyaminojcyklo-heksan-1-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin oppnådd tittelforbindelsen (68 mg, 23%).
<1>H NMR (CDCI3): 8,39 og 8,02 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,40 og 3,92 (m, 1H), 3,35-3,55 (m, 5H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H); MS (ESI): 408 (MNa<+>).
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
i) Til en løsning av LDA (51 mmol, fremstilt ved sakte tilsetning av n-butyl-litium (20,4 ml, 2,5 M i heksan, 51 mmol) til en løsning av diisopropyl-amin (5,16 g, 51 mmol) i THF (30 ml) ved -78°C) ved -78°C ble det
tilsatt en løsning av 1-(4-fluorfenyl)-4-(metansulfonyl)-piperazin (6 g, 23,2 mmol) i THF (150 ml). Blandingen ble omrørt i 1 t ved -78°C. En løsning av 5-klorvalerylklorid (4 g, 25,8 mmol) i THF (20 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 11 og ved romtemperatur i 181. Løsningen ble fortynnet med EtOAc og vasket med met. NH4CI og saltvann og tørket over MgS04. Kromatografi av resten på silikagel (elueringsmiddel: EtOAc - CH2CI2 - petroleumeter (15:35:50)) ga 1-(6-klor-2-heksanon-1-sulfonyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin (5,22 g, 60%) som hvite krystaller: MS (ESI): 399 (MNa<+>).
ii) En blanding av denne forbindelsen (5,22 g, 13,9 mmol) og Nal (42 g) i aceton (90 ml) ble tilbakestrømmet i 51 Etter avkjøling og fordeling mellom EtOAc og vann ble det organiske laget vasket med 10% NaHS03 og saltvann, og tørket over MgS04 for å tilveiebringe 1-<6-jod-2-heksanon-1-sulfonyl)-4-(4-fluorfenyl)pipérazin (6,13 g, kvantitativt) som gulaktige krystaller: <1>H NMR (CDCI3): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,46 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,19 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,16 (t, 4H,
J=4,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
iii) En blanding av denne forbindelse (1,27 g, 4,85 mmol) og cesium-karbonat (8 g, 24,5 mmol) i CH2CI2 (90 ml) bie omrørt ved romtemperatur i 41. Til blandingen ble det sakte tilsatt vann og 2N HCI helt til pH ~7. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Det organiske laget ble tørket over MgS04. Kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: EtOAc
- petroelumeter (4:6)) ga 1-(cykloheksanon-2-sulfonyl)-4-(4-fluorfenyl)-piperazin (880 mg, 53%). <1>H NMR (CDCI3): 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H); MS (ESI): 363 (MNa<+>); IR: 1716. Ytterligere eluering (EtOAc - petrpleumeter (6:4)) ga 1 -[(tetrahydro-pyran-2-yl)metylidensulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin (630 mg, 38%): <1>H NMR (CDCI3): 6,98 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J=5,2 Hz), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,82 (m,
4H); MS (ESI): 363 (MNa<+>).
iv) Til en løsning av 1-(cykloheksanon-2-sulfonyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin (284 mg, 0,83 mmol) i metanol-THF (16 ml, 3:1) ved 0°C ble det tilsatt natrium borhydrid (3,7 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min og ved romtemperatur i 1130. Løsningsmidlene ble avdampet.
Mettet NH4CI og vann ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og tørket for å tilveiebringe 1 -(2-cykloheksanol-1 -sulfonyl)-4-(4-fiuorfenyl)piperazin (250 mg, 88%): MS (ESI): 343 (MH+).
v) Til en løsning av 1-(2-cykloheksanol-1-sulfonyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin (310 mg, 0,9 mmol) i THf (15 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (1,18 g; 4,5 mmol) og DEAD (712 pl, 4,5 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 181. Avdampning av løsningsmidlene og rensning
på silikagel (elueringsmiddel: EtOAc - petroleumeter, gradient fra 2:8 tii 3:7) ga 1 -[1 -cykloheksen-1 -sulfonyl]-4-(4-fluorfeny1)piperazin (285 mg, 98%): MS (ESI): 325 (MH<+>).
vi) I likhet med eksempel 1 iii) med unntagelse av at reaksjonen ble oppvarmet ved 65°C i 301 fra 1 -<1 -cykloheksen-1 -sulfonyl)-4-(4-flubrfenyl)-piperazin (280 mg, 0,86 mg) ble det oppnådd trans 1-[2-(N-hydroksy-amino)cykloheksan-1-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin (270 mg, 88%): <1>H NMR (CDCI3): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,54 (m, 4 H), 3,34 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 5H); MS (ESI): 358 (MH<+>).
Eksempel 11
Cis 1 -[2-(N-formyl-N-hydroksyamino)cykloheksan-1 -sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)-piperazin
I likhet med eksempel 1 ble det fra cis 1-[2-{N-hydroksyamino)cykioheksan-1-surfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin oppnådd tittelforbindelsen (18 mg, 18%): <1>H NMR (CDCI3): 8,39 og 8,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,77 Og 4,25 (m, 1H), 3,48 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,25-1,3 (m, 8H); MS (ESI): 408 (MNa<*>). Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger: i) En blanding av 1-(cykloheksanon-2-sulfonyl)-4-(4-fluorfenyl)piperazin (50 mg, 0,14 mmol), hydroksylaminhydroklorid (51 mg, 0,73 mmol) og kaliumacetat (72 mg, 0,73 mmol) i metanol (5 ml) ble oppvarmet ved 70°C i 41. Løsningsmidlene ble avdampet. Etter fordeling mellom EtOAc og vann ble det organiske laget vasket med saltvann og tørket over MgS04 for å tilveiebringe 1 -I2-(N-hydroksyimino)cykloheksan-1 - sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin som et hvitt, fast stoff (48 mg, 94%):
MS (ESI): 356 (MH<*>).
ii) Til denne forbindelsen (210 mg, 0,6 mmol) i en blanding av THF -
eddiksyre (7 ml, 1:1) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (276 mg, 4,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 181. Vann ble tilsatt og pH ble justert til 9. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det
organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over MgS04.
Kromatografi på silika (elueringsmiddel: EtOAc - petroleumeter, gradient fra 1:1 til 8:2) ga cis 1-[2-(N-hydrøksyamino)cykloheksan-1-sulfonyl]-4-(4-fluorfenyl)piperazin (97 mg, 45%): <1>H NMR (CDCI3): 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,24 (dt, 1H, Jd=10,6 Hz, J,=3,5 Hz), 3,15 (m, 4H), 2,2-1,2 (m, 8H); MS (ESI): 358 MH<*>).
Eksempel 12
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 1:
= M-H
R2 = hydrogen
PIP = piperazinyl
RH = revers hydroksamat A = karboksylsyre
MS for C17H24FN305S (M+H) beregnet 402, funnet 402.
Aryl/heteroarylpiperaziner og piperidiner anvendt som utgangsmaterialer var kommersielt tilgjengelige eller ble beskrevet i litteraturen, f.eks 4-(4-fluorfenyl)-piperidin, CAS nummer 37656-48-7
Piperazin, 1-[1,1'-bifenylJ-4-yl-{180698-19-5)
Piperazin, 1 -[1,1 -bifenyl]-3-yl-(115761-61-0)
Piperazin, 1 -(2-naftalenyl)-(57536-91 -1)
Piperazinon, 1-fenyl-{90917-86-5)
1H-1,4-diazepin, 1 -(4-klorfenyl)heksahydro-(41885-98-7)
Kinolin, 4-metyl-2-{1-piperazinyl)-(50693-78-2)
Piperazin, 1-(4-fenoksyfenyl)-62755-61-7
Piperazin, 1-(3-klorfenyl)-
2-metyl-4-{4-fluorfenyl)-piperazin anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger
Natrium t-butoksid (4,1 g) ble tilsatt til en løsning av tir-tolylfosfin (0,638 g) og palladiumacetat (0,319 g) i toluen (250 ml) under argon og blandingen ble omrørt i 20 minutter. 4-fluor-brombenzen (5 g) og 2-metylpiperazin (2,85 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet ved 110°C i 7 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og holdt ved denne temperaturen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite®, filterkaken vasket to ganger med diklormetan (2x25 ml) og filtratet ble avdampet tii tørrhet. Resten ble kromatografert på silika eluerende innledningsvis med diklormetan og deretter med en blanding av diklormetan, metanol og ammoniumhydroksid (100:5:1) for å tilveiebringe 2-metyl-4-(4-fluorfenyl)-piperazin, 2,5 g.
Ved anvendelse av samme metode og 2,6-dimetylpiperazin som utgangsmateriale ble det oppnådd 2,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-piperazin.
Piperazin, 1-[1,1-bifenyl-4'-fluor]-4-yl hydroklorid
tert-butoksykarbonylpiperazin, 1-[1,1'-bifenyl-4'-fluor]-4-yl (0,712 g) ble omrørt. i en blanding av diklormetan (10 ml) og trifluoreddiksyre (1,0 ml) i 18 timer ved omgivelsestemperatur, avdampet i vakuum til et grått, fast stoff og anvendt uten ytterligere rensning, tert-butoksykarbonylpiperazin, 1-[1,1'-bifenyl-4-fluor]-4-yl anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: Natrium-t-butoksid (1,35 g) ble tilsatt til en løsning av S-(-)-2,2'-bis(difenyl-fosfino)-1,1 '-binaftyl (0,046 g) og bis(dibenzylidenaceton)palladium (0,023 g) i toluen (25 ml) under argon og deretter ble det tilsatt 4-brom-4'-fluorbifenyl (2,51 g) og 1-tert-butoksykarbonylpiperazin (2,2 g) og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet avdampet i vakuum til et gult, fast stoff som ble triturert og deretter filtrert fra dietyleter (20 ml) for å tilveiebringe tert-butoksykarbonylpiperazin, 1 -[1,1 '-bifenyl-4'-fluor]-4-yl, (2,67 g), sm.p. 165-166°C. NMR (d6-DMSO) 1,42 (s, 9H), 3,15 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (m, 2H),
7,51 (d, 2H), 7,63 (m, 2H); m/z 357 (M+1).
Eksempel 13
Eddiksyreanhydrid (0,23 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (0,9 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble det tilsatt en løsning av N-[2-{[4-(6-klorpyrimidin-4-yl)tetrahydropyrazin-1-yl]sulfonyl}-1-(3,4-diklorfenyl)-etyljhydroksylamin (0,227 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble avdampet (vann-bad temperatur 30°C) og gjenværende gummi ble renset ved kromatografi ved anvendelse av 10 g silika isolut eluerende med CH2CI2-3% metanol/CH2CI2 for å tilveiebringe N-[2-{[4-(6-klorpyrimidin-4-yl)piperazino]sulfonyl}-1-(3,4-diklorfenyl)etyl]-N-hydroksyformamid (0,178 g), 98-101 °C. NMR (d6-DMSO 373 °K): 3,31 (m, 4H), 3,70 (dd, 1H), 3,75 (rri, 4H), 3,95 (dd, 1H), 5,61 (vbs, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); m/z 494 (M+1).
Eddiksyreanhydrid (0,63 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (2,48 ml). Løsning-en ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble det tilsatt en løsning av N-[2-{[4-(5-klorpyrimidin-2-yl)pipera2inoJsulfonyt}-1 -(3,4-diklofrenyl)etyl]hydroksylamin (0,61 g) i tetrahydrofuran (10 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter fortynnet med etylacetat, nøytralisering av pH med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etylacetatlaget ble separert, tørket (Na2S04) og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi ved anvendelse av 10 g silika isolut eluerende med 10% etylacetat/heksan-80% etylacetat/heksan og deretter avdampet til tørrhet. Resulterende hvitt, fast stoff ble filtrert fra dietyleter for tilveiebringing av N-[2-{[4-(5-klorpyrimidin-2-yl)piperazino]sulfonyl}-1 -(3,4-diklorfenyl)-etyl]-N-hydroksyformamid (0,431 g), 211-212°C.
NMR (d6-DMSO 373°K): 3,30 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 5,58 (vbs, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,43 (rn, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,13 (s, 1H); m/z 493 (M+1).
Eddiksyreanhydrid (0,48 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (1t9 ml). Løsningen. ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble det tilsatt en løsning av N-(2-(benzyloksy)-1 -{[(4-pyridin-2-ylpiperazino)sulfonyl]metyl}etyl)hydroksylamin (0,42 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter fortynnet med etylacetat, nøytralisering av pH med mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning. Etylacetatlaget ble separert, tørket (Na2S04) og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi ved anvendelse av 10 g silika isolut eluerende med CH2CI25% metanol/CH2CI2 for tilveiebringing av N-(2-(benzyloksy)-1-{[(4-pyridin-2-ylpiperazino)sulfonyl]metyl}etyl)N-hydroksyformamid (0,233 g), 70-75°C. NMR (d6-DMSO 373°K): 3,25 (dd, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3.65 (m, 4H), 3,66 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 4,55 (vbs, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (rn, H), 7,32 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 9,45 (bs, 1H); m/z 435 (M+1).
Eddiksyreanhydrid (0,48 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (1,9 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ble det tilsatt en løsning av N-(3-pyridin-2-yl-1-{[(4-pyridin-2-ylpiperazino)sulfonyl]metyl}propyl)hydroksylamin (0,152 g) i tetrahydrofuran (5 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer
og deretter fortynnet med etylacetat, nøytralisering av pH med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Etylacetatlaget ble separert, tørket (Na2S04) og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved kromatografi ved anvendelse av 10 g silika isolut eluerende méd CH2CI25% metanol/CH2CI2 for tilveiebringing av N-hydroksy-N-(3-pyridin-2-yl-1-{[(4-pyridin-2-ylpipearzino)sulfonyl]metyi}propyl)-formamid (0,039 g), 80-84°C.
NMR (d6-DMSO 373°K): 2,10 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H), 3,60 (m, 4H), 4,42 (vbs, 1H),/6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H). 7,19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,10 (vbs, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,50 (vbs, 1H); m/z 420 (M+1).
Eksempel 14
N-{1-[({4-[(5-klorpyridin-2-yl)oksy]piperidino}sulfonyl)metyl]-3-pyridin-3-ylpropyl}-N-hydroksyformamid
Til en løsning av 1-N-[2-(hydroksyamino)-2-(3-pyridinyl)butansulfonyl]-4-0-(5-klor-2-pyridinyl)piperidin (2,1 g, 4,18 mmol) i THF (36 ml) ble det tilsatt en fordannet blanding maursyre (9,0 ml) og eddiksyreanhydrid (2,25 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble nøytralisert ved anvendelse av mettet vandig NaHC03 før ekstrahering av løsningen med EtOAc (x2). Kombinerte organiske stoffer ble tørket over Na2S04 og avdampet i vakuum. Resten ble omrørt i MeOH ved romtemperatur i 201 for å fjerne bis-formyl. Resten ble krystallisert fra EtOH for å tilveiebringe et hvitt, fast stoff {0,898 g), sm.p. 130-140°C.
<1>H NMR(DMSO-100°C): 9,50 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (brs 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,06-1,93 (rn, 4H), 1,76 (m, 2H); MS (ES+): 469,2 (Mr-T), 491,1 (MNa<*>); EA: beregnet for C20H25CIN4O5S: C 51,22, H 5,37, Cl 7,56, N 11,95, S 6,84, funnet: C 50,92, H 5,30, Cl 7,55, N 11,90, S 6,75.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
i) NaH (2,88 g, 66 mmol, 55% dispersjon i mineralolje) ble omrørt i tørr DME (200 ml) under argon. En blanding av 2,5-diklorpyridin (8,87 g, 60 mmol) og 4-hydroksypiperidin (6,67 g, 66 mmol) oppløst i tørr DME (200 ml) ble tilsatt til en NaH suspensjon dråpevis over en periode på 30 minutter. Etter endt tilsetning ble reaksjonen oppvarmet til 82°C i 481 med opprettholdelse av Argon teppe. Reaksjonen ble sakte stoppet med vann før fjerning av det meste THF. Det vandige ble ekstrahert med DCM (x3). Organiske lag ble tørket med Na2S04 og avdampet i vakuum for tilveiebringing av 2-(4-piperidinyl-dksy)-5-klorpyridin som en gul olje (12,7 g, kvantitativt). <1>H NMR (DMSO): 8,17 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,93 (rn, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), MS (ES+): 213,3 (MH<+>), 225,3
(MNa<*>).
ii) Til en løsning av 2-(4-piperidinyloksy)-5-klorpyridin (12,9 g, 0,06 mmol) og Et3N (25,4 ml, 0,182 moi) i tørr diklormetan (400 ml) ved 0°C og under argon, ble det tilsatt metansulfonylklorid (5,3 ml, 0,067 mol) i tørr diklormetan (100 ml), dråpevis. Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (250 ml), deretter vasket med vann (x3) og deretter saltvann. Organiske lag ble tørket med Na2S04 og avdampet i vakuum. Resten ble triturert og vasket med dietyleter for å tilveiebringe 2-(N-metansulfonyl-4-piperidinyloksy)-5-klorpyridin (15,1 g) som et svakt, gult fast stoff.
<1>H NMR (DMSO): 8,20 (d, 1H9, 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,32 .
(m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (ES+): 291,2 (MH<+>), 313,2 (MNa<+>).
iii) 2-{N-metansulfonyl-4-pipeirdinyloksy)-5-klorpyridin (2,0 g, 6,89 mmol) ble tatt inn i vannfri THF (100 ml) under argon og deretter avkjølt til -78°C før tilsetning av Li(TMSA) (13,8 ml av en 1,0 M løsning i THF, 13,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved -78°C i 20 minutter og en løsning av dietylklorfosfat (1,05
ml, 7,23 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time før 3-pyridinylpropanal (1,12 g, 82,7 mmol) ble tilsatt og deretter omrørt ved -78°C i ytterligere 11. Blandingen ble varmet til romtemperatur og deretter vasket med vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Organiske lag ble
vasket med vann, saltvann og tørket over Na2S04. Rensning av resten på
silika (elueringsmiddel: gradient, DCM -2% MeOH/DCM) ga 2-{N-[E/Z-4(3-pyridyl)-but-1enyl]sulfonyl}4-piperidinyloksy)-5-klorpyridin som en gul olje (2,09
g)<.>
<1>H NMR (DMSO): 8,45 (m, 1H), 8,37 m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,64
(m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,88-6,27 (rn, 2H, E/Z isomerer), 5,00 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,83 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H): MS (ES+): 408,1 (MH<*>), 430,2 (MNa*<*>'
iv) Til en løsning av 2-{N-tE/Z-4(3-pyridyl)but-1enylJsulfonyl}4-piperidinyloksy)-5-klorpyridin (2,09 g, 5,1 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt hydroksylamin (3,4 ml, 50% vandig løsning). Blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningmiddelet ble avdampet. Resten ble løst opp i EtOAc og vasket med vann (x4). Det organiske laget ble tørket på Na2S04 og avdampet i vakuum for å tilveiebringe 2-(4-piperidinyloksy)-5-klorpyridin 1-N-[2-(hydroksyamino)-2-(3-pyridinyl)-butansulfonyl]-40-(5-klor-2-pyridinyl)piperidin (730 mg).
<1>H NMR (DMSO): 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,16-3,0 (br m, 4H), 2,80-2,60 (br m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (rn, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (ES+): 441,2 (MH<*>), 463,2 (MNa<*>).
Ved anvendelse av en analog prosedyre med den beskrevet i eksempel X ble aryl-4-O-piperidin omsatt med hensiktmessig aldehyd for å tilveiebringe forbindelsene oppført nedenfor.
Følgende aryl-4-O-piperidiner er tidligere blitt beskrevet: Piperidin, 4-(3-klorfenoksy)-(9CI), CAS (97840-40-9)
Piperidin, 4-(4-klorfenoksyM9Cl), CAS (97839-99-1) Pyridin, 2-(4-piperidinyloksy)-(9CI), CAS (127806-46-6)
Piperidin, 4-(3,4-diklorfenoksy)-(9CI) ble syntetisert i følge denne alternative veien:-1) Til en omrørt løsning av 4-hydroksypiperidin (3,5 g, 0,035 mol) i tørr metanol (50 ml) ved 0°C, ble det tilsatt di-Wyl dikarbonat (9,2 ml, 0,042 mol) i tørr metanol (50 ml), dråpevis. Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Metanol ble fjernet og gjenværende løsning ble tatt opp i Et20 og deretter vasket med 1 M sitronsyre (x3) og vann (x3). Kombinerte vandige ekstrakter ble ekstrahert med Et20 som ble tørket med Na2S04 og avdampet i vakuum. Rensning av resten på silika (elueringsmiddel: gradient, DCM - 30% MeOH/DCM) ga N-Boc-4-hydroksypiperidin som en gul olje (6,4 g). <1>H NMR (DMSO):4,05 (m, 2H), 3,70-3,52 (br m, 3H), 2,92 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,33-1,18 (br m, 2H); MS (ES+): 201,3(MH<*>),219,4(MNH<4>). 2) Til en omrørt løsning N-Boc-4-hydroksypiperidin (2,0 g, 0,01 mol), trifenylfosfin (3,68 g, 0,014 mol) og 3,4-dtklorfenol (1,96 g, 0,012 mol) i tørr toluen (75 ml) med molekylsikter, ved 0°C og under argon] ble det dråpevis tilsatt dietyl azodi-karboksylat (2,52 ml, 0,016 mol). Blandingen ble omrørt i 1,51 ved 0°C. Løsningen ble filtrert og toluen fjernet før omfattende omrøring med isoheksan (100 ml) og filtrering av den resulterende suspensjon. Filtratet ble vasket med 2 M vandig NaOH (x8), tørket med Na2S04 og avdampet i vakuum. Rensning av resten på silika (elueringsmiddel: 20% EtOAc/isoheksan) ga N-Boc-piperidin, 4-(3,4-dikiorfenoksy)-(9CI) som et gult, fast stoff (1,96 g). <1>H NMR (DMSO): 7,52 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,88 . (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 346,3 (MH+), 368,4 (MNa<*>). 3) 50% vandig trifluoreddiksyre (18 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av N-Boc-piperidin, 4-(3,4-diklorfenoksyH9CI) (1,96 g, 5,66 mmol). Etter 3,51 blir toluen tilsatt og avdampet i vakuum og dette ble gjentatt to ganger. Resten ble deretter tatt inn i EtOAc, vasket med mettet vandig NaHC03 (x3), tørket med Na2S04 og avdampet i vakuum for å tilveiebringe piperidin, 4-(3)4-diklorfenoksy)-(9CI) som et hvitt, fast stoff (1,3 g). <1>H NMR (DMSO): 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,04 (dd,.1H), 4,70 (rn, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (rn, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS (ES+): 2,26,3 (MH<+>).
Piperidin, 4-{3,4-diklorfenoksy)-(9CI) ble deretter ført gjennom trinnene ii-iv som beskrevet ovenfor.
Eksempel 15
1-mesyl-4-(5-metoksykarbonyl-2-pyridyl)piperazin
1 -mesylpiperazinhydroklorid (4,24 g) ble tilsatt til en løsning av metyl 6-klor-nikotinat (1,7 g) og N,N-diisopropyletylamin (6,3 ml) i dimetylacetamid (20 ml) og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt på knust is/vann (50 ml) for å presipitere et brunt, fast stoff. Faststoffet ble samlet ved filtrering og tørket ved 80°C i 18 timer i en vakuumovn for å tilveiebringe 1-mesyl-4-(5-metoksykarbonyl-2-pyridyl)piperazin (2,05 g), sm.p. 205-207°C.
NMR (d6-DMSO): 2,90 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,78 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,92
(d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H); m/z 300 (M+1).
Ved anvendelse av en analog prosedyre ble 1-mesylpipérazinhydroklorid, GAS (161357-89-7), omsatt med hensiktsmessig klorpyridin for å tilveiebringe følgende forbindelser.
1-(6-klorpyrimidin-4-yl)-4-mesylpiperazin.
En blanding av 4,6-diklorpyrimidin (39,4 g), 1-mesylpiperazinhydroklorid (55,7 g) og trietylamin (116 ml) i etanol (500 ml) ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Faststoffet, som var blitt separert, ble samlet ved filtrering, oppslemmingen vasket med etanol (2x80 ml, 160 ml) og deretter med dietyleter (150 ml) og tørket for å tilveiebringe 1-(6-klorpyrimidin-4-yl)-4-mesylpiperazin som et kremaktig fast stoff (71,9 g), sm.p 200-202°C
NMR (d6-DMSO): 2,88 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); m/z 277,3 (M+1).
Ved anvendelse av en analog prosedyre ble 1-mesylpiperazinhydroklorid, CAS (161357-89-7), omsatt med hensiktsmessig klorpyrimidin eller klorpyridazin fora tilveiebringe følgende forbindelser. Eksempel 16
Eddiksyreanhydrid (19 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (76 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 1-(6-klorpyrimidin-4-yl)-4-{[2-(hydroksyaminoM~fenylbutyl]sulfonyl}piperazin (17,2 g) i tetrahydrofuran (85 ml) ble tilsatt i porsjoner til ovennevnte løsning ved 27°C over 25 minutter. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble avdampet (vann-bad
temperatur 30°C) og gjenværende gummi ble løst opp i etylacetat (500 ml). Denne løsningen ble behandlet med mettet vandig natrium hydrogenkarbonatløsning (200
ml) og blandingen (pH 8) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etylacetatlaget ble separert, vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket (Na2S04) og avdampet til
tørrhet Gjenværende skum ble løst opp i etanol, et fast stoff ble separert og blandingen ble omrørt i 2 dager. Faststoffet ble samlet ved filtrering, oppslemmingen vasket med dietyleter (100 ml) og tørket for tilveiebringing av N-[1-({[4-(6-klorpyrimidin-4-yl)piperazino]sulfony0metylV3-fenylpropyl]-N-hydroksyformamid som et farveløst fast stoff (12,8 g), sm.p. 155-157°C.
Funnet C, 50,29, H, 5,29, Cl, 7,82, N, 15,31 og S, 6,82%. C1flH24CIN504S krever C, 50,27, H, 5,33, Cl, 7,81, N, 15,43 og S, 7,06%.
NMR (d6-DMSO 373°K): 1,93 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,26 (t, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,74 (t, 4H), 4,3 (v br, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 8,1 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z 454,2 (M+1).
Eddiksyreanhydrid (31,5 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (126 ml). Løsningen
ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
En løsning av 1-{[3-benzyloksy-2-(hydroksyamino)propyl]sutfonyl}-4-(6-klorpyrimidin-4-yl)piperazin (29,5 gj i tetrahydrofuran (150 ml) og maursyre (25 ml) ble tilsatt i porsjoner til ovennevnte løsning ved 25°C over 25 minutter. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble avdampet (vann-bad temperatur 30°C) og gjenværende gummi ble løst opp i etylacetat (500 ml). Denne løsningen ble behandlet med mettet vandig natrium hydrogenkarbonatløsning (2x250 ml) og blandingen (pH 8) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etylacetatlaget ble separert, vasket med mettet saltvann (100 ml), tørket (Na2S04) og avdampet til tørr-het. Gjenværende skum ble løst opp i metanol (70 ml) og løsningen omrørt i 16 timer. Løsningen ble avdampet til tørrhet (vann-bad temperatur 30°C). Gjenværende skum ble omrørt i etanol (250 ml), faststoffet separert og blandingen ble omrørt i 18 timer. Faststoffet ble samlet ved filtrering, oppslemmingen vasket med dietyleter (100 ml) og tørket for tilveiebringing av N-[2-(benzyloksy)-2-({[4-(6-klorpyrimidin-4-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)etyl]-N-hydroksymformamid (25,5 g), sm.p. 118-120°C.
Funnet C, 48,35, H, 5,09, Cl, 7,26, N, 14,73 og S, 6,78%. C19H24CIN5O5S krever C, 48,56, H, 5,15, Cl, 7,54, N, 14,90 og S, 6,82%.
NMR (d6-DMSO 373°K): 3,23 (dd, 1H), 3,30 (t, 4H), 3,46 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,72 (t, 4H); 4,50 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,15 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,48 (br, 1H); m/z 470,2 (M+1).
Eddiksyreanhydrid (0,8 ml) ble tilsatt direkte til maursyre (3,2 ml). Løsningen
ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.
En løsning av 1-(5-klor-2-pyridyl)-4-{[2-(hydroksyamino)-4-fenylbutyl]sulfonyl}-piperazin (0,72 g) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt til ovennevnte løsning ved romtemperatur. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningen ble avdampet (vann-bad temperatur 40°C).
Resten ble løst opp i 5% metanol i diklormetan. Silika (5 g Merck 9385) ble tilsatt til løsningen, blandingen ble omrørt i 21 timer og avdampet til tørrhet. Materialet (pre-adsorbert på silika) ble renset ved kromatografi på silika (Bond Elut 10 g) ved anvendelse av 0-3% metanol i diklormetan som elueringsmiddel for å tilveiebringe N-[1-({[4-(5-klor-2-pyridyl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-fenylpropyl]-N-hydroksyformamid som et oransj skum (0,17 g).
NMR (d6-DMSO 373°K): 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 3,58 (m, 4H), 4,35 (v br, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10 (br, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z 453,3 (M+1).
Eksempel 17
Til maursyre (31,5 ml) ved 0°C ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (7,9 ml). Etter 20 minutter ble dette tilsatt til hydroksylamin (6,10 g) oppløst i THF (80 ml) og maursyre (40 ml) og resulterende løsning omrørt over natt ved romtemperatur. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk og resten løst opp i DCM (500 ml), vasket med mettet natrium bikarbonatløsning (2x500 mt), tørket og avdampet til tørrhet. Til resten oppløst i DCM (10 ml) ble det tilsatt dietyleter (100 ml) for å tilveiebringe produktet som et hvitt, fast stoff (5,60 g) som ble samlet ved filtrering. Sm.p. 168-170°C. NMR DMSOde d 10,2 (br, s, 1H)<*>, 9,8 (br s, 1H)<*>; 8,7 (br s, 1H)<*>; 8,6 (br s, 1H)<*>; 8,5 (d, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,9-7,8 (m, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,4 (dd, 1H);
6,9 (d, 1H); 5,8 (m, 1H)<*>; 5,5 (m, 1H)<*>; 4,1-3,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,2 (m, 4H). Analyse beregnet for C17H2oCIN504S: C, 48,0; H, 4,7; Cl, 8,3; N, 16,5; S, 7,5. Funnet: C, 47,9; H, 4,7; Cl, 8,4; N, 16,3; S, 7,5. MS for C17H20CIN5O4S (M+H) beregnet 426, funnet 426.
<*> rotameriske signaler.
Trinn A
Oksimet (31,05 g) [Tetrahedron Letters 1994,35,1011 ] ble løst opp i DCM (500 ml) og 3-pyridinkarboksaldehyd (12,09 g) ble tilsatt etter vannfri magnesiumsulfat (13,6 g). Etter 2 dagers omrøring ved romtemperatur ble ytterligere magnesiumsulfat (13,6 g) tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 dager.
Blandingen ble deretter filtrert, løsningsmiddelet avdampet og resten triturert med dietyleter for å tilveiebringe produktet (36,34 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 174-175°C. NMR CDCI3d 9,0 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 5,6 (s, 1H); 5,3 (d, 1H); 4,9 (dd, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (ddd 1H), 4,2 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H); 1,5 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,4 (s, 3H); 1,3 (s, 3H).
Trinn B
Metylsulfonamid (14,30 g) ble løst opp i THF (500 ml) og avkjølt til -10°C når litiumheksametyldisylazid (78 ml, 1,0 M i THF) ble tilsatt. Etter 30 minutter bie løsningen avkjølt til -78°C og nitron (18,00 g) ble løst opp i THF (350 ml) ble tilsatt, ved å holde temperaturen under -65°C. Resulterende løsning ble omrørt i 3 timer ved -78°C.og den ble stoppet ved tilsetning av saltvann (500 ml) og det vandige laget ekstrahert med etylacetat (3x500 ml). Kombinerte organiske lag ble tørket ogo avdampet for å tilveiebringe et gutt, fast stoff som ble triturert med etylacetat/- isoheksan (4:1) og deretter renset ved flamme kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol (97:3) for å tilveiebringe 1(16,40 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p.
209-211°C (dek). NMR CDCI3 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,5 (br s, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,6 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 4,8 (s, 1H); 4,7-4,6 (m,
2H); 4,2-4,1 (m, 3H); 3,8 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,5-4,4 (m, 5H); 3,3-3,2 (m, 4H);L 1,4 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,3 (s, 3H).
Trinn C
Til en løsning av hydroksylamin 2 (14,90 g) i etanol (300 ml) ble det tilsatt vann (220 ml) etterfulgt av O-benzylhydroksylaminhydroklorid (13,91 g) og natriumbikarbonat (6,95 g). Oppvarming ga en løsning som ble omrørt over natt ved 80°C. Etanol ble fjernet under redusert trykk og resten separert mellom vann (500 ml) og etylacetat (500 ml). Det vandige laget ble vasket med etylacetat (2x500 ml) og kombinerte organiske lag ble tørket og avdampet for å tilveiebringe en rest som ble triturert med diklormetan (100 ml) for å tilveiebringe 3 (6,10 g) som et hvitt, fast stoff. Morvæsken ble renset ved flamme kolonnekromatografi eluerende med etylacetat etterfulgt av diklormetan/metanol (96:4) for å tilveiebringe ytterligere 3 (0,85 g), sm.p. 170-173°C. NMR DMSO d6d 8,6 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,1 (br s, 1H); 4,3 (br s, 1H),
3,7-3,4 (m, 6H); 3,2-3.1 (m, 4H).
Eksempel 18
Følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Tilsetning av hydroksylamin til 1-trans-p-styrensulfonyl-piperidin-4-{N-fenyl-karboksamid) og påfølgende formylering av produktet ble utført som beskrevet i eksempel 7.
Dimetylformamid (2 dråper) ble tilsatt til en suspensjon av 1-trans-p-styren-sulfonyl-piperidin-4-karboksylsyre (0,75 g) og oksalylklorid (0,23 ml) i diklormetan (10 ml) og ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet, på ny oppløst i diklormetan (10 ml) og avdampet på ny til tørrhet. Den oppnådde resten ble løst opp i diklormetan (4 ml) og en blanding av anilin (0,23 ml) og trietylamin (0,35 ml) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 timer og ble vasket med fortynnet 2 M saltsyre, vann, vandig mettet natriumbikarbonatløsning og vann og tørket. Fjerning av løsningsmiddelet ga 1-trans-B-styrensulfonylpiperidin-4-(N-fenylkarboksamid), 0.89 g.
Ved anvendelse av metoden beskrevet ovenfor ble følgende fremstilt 1-trans-p-styrensulfonyl-pipeirdin-4-karboksamider
En løsning av etyl piperidin-4-karboksylat (3,99 g) i en blanding av THF (30 ml) og metanol (6 ml) ble behandlet med vandig natriumhydroksidløsning (20 ml 2 M NaOH) og blandingen ble omrørt i 3 timer, avdampet til små volum og surgjort til pH 5 med fortynnet 2 M saltsyre. Den oppnådde blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x25 ml), etylacetat ekstraktene ble vasket med vann, tørket og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe 1-trans-p-styrensulfonyl-piperidin-4-karboksylsyre, 2,64 g.
En løsning av etyl piperidin-4-karboksylat (3,0 ml) og trietylamin (2,7 ml) i diklormetan (10 ml) ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (isbad) løsning av trans-p-styrensulfonylklorid (3,95 g) i diklormetan (10 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrøringen ble fortsatt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avdampet til tørrhet, resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (2x25 ml). Kombinerte etylacétatekstrakter ble vasket med saltvann og tørket (MgS04) for å tilveiebringe etyl-(1-trans-p-styrensutfonyl)-piperidin-4-karboksylat 5,76 g, M+H = 324.
En alternativ prosedyre for fremstilling av 1-trans-p-3,4diklorstyrensulfonyl-piperidin-4-karboksylsyre kan bli anvendt: Tii en løsning av 1-trans-p-3,4diklorstyrensulfonylklorid (2,7 g) og isonipekotin-syre (1,41 g) i acetonitril (15 ml) ble det tilsatt 2 M natriumhydroksid (11 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 3 med 2 M saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2x15 ml), etylacetatekstraktene ble tørket (Na2S04), filtrert og avdampet for å tilveiebringe 1-trans-p-3,4diklorstyrensulfonyl-piperidin-4-karboksylat (2,67 g), m/z 364 (M+1).
Eksempel 19
Følgende forbindelser ble fremstilt
PIP =piperazinyl
Z = revers hydroksamatgruppe
R2 - hydrogen
Eksempel 20
Vi tilveiebringer NMR data for følgende forbindelser:
(DMSO) 9,6 (1H, s), 8,5 (1H, m), 8,4 og 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 4,7 og 4,2 (1H, bred m), 3,4 (1H, m), 3,3 (5H, m), 3,1 (4H, m), 2,7
(2H, m), 2,1 (2H, m).
(DMSO) 9.7 og 9,5 (1H, bred s), 8,3 og 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 7,2 (5H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 og 4,1 (1H, bred m), 3,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 <2H, m), 1,6 (4H, m). (DMSO) 9,6 (1H, bred s), 8,4 (1H, m), 8,3 og 7,9 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,6 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 og 4,1 (1H, bred m), 3,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,0 (2H, m). (DMSO) 9,7 (1H, bred s), 8,5 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,1 og 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, m), 4,6 og 4,1 (1H, bred m), 3,7 (4H,m), 3,4 (1H, m), 3,3 (5H, m),2,7(2H, m), 2,0 (2H, m). (DMSO) 9,9 (1H, s), 8,4 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,65 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,0 (1H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 3,6 (4H,m br m), 3,4-3,2 (6H, br m), 2,0 (2H, br m). (DMSO) 10,0 (1H, s), 8,5 (2H, d), 8,2 (1H, br s), 7,8 (1H, br), 7,6 (1H, m), 7,4 (1H, m), 6,9 (1H, m), 3,6 (4H, br m), 3,2 (6H, br m). 10,0 (1H, s), 8,5 (2H, m), 8,4 og 8,0 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (1H, m), 3,7 (4H, br m), 3,45 (2H, m), 3,3 (4H, br m), 2,75 (3H, m), 2,1 (2H, m). (DMSO) 10,0 (1H, br s), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,2 (1H, m), 6,9 (4H, m), 4,9 og 4,2 (1H, br), 3,4 (6H, m), 3,0 (6H, m), 1,9 (4H, m). (DMSO) 9,8 (1H, br), 8,7 (2H, m), 8,3 og 7,9 (1H, s), 8,1 (2H, s), 7,6 (1H, m), 7,3 (1H, m), 6,9 (1H, m), 4,1 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m). (CDCI3) 8,5 (1H, m), 8,1 (2H, s), 8,5 og 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 6,6 (1H, m), 4,8 og 4,2 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
(DMSO) 8,5 (1H, d), 8,4 og 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (6H, m), 4,8 og 4,2 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
Eksempel 21
Følgende forbindelser ble fremstilt
PIP - piperazinyl Z - revers hydroksamatgruppe
R2 = hydrogen
Alle forbindelsene ble fremstilt som i eksempel 1 med unntagelse av de hvor ringen A er 4-0-piperidinyl som ble fremstilt som i eksempel 14.
Eksempel 22
Vi tilveiebringer NMR data for følgende forbindelser oppført i eksempel 21:
M452587 - ny forbindelse NMR (DMSO) 9,9,9,6 (1H, breds); 8,6 (2H, m), 8,3 og 7,9 (1H, s); 8,1 (1H, dd);
7,3 (1H, m), 6,9 (1H, d); 4,7 og 4,2 <1H.
bred m); 3,6 <4H, m), 3,4-3,2 (6H, m);
2,8(2H(m);2,1(2H.m).
Eksempej 23
Fremstilling av:
Til maursyre (4,8 ml) ved 0°C ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (1,2 ml).. Etter 20 minutter ble dette tilsatt til hydroksylamin 2 (0,68 g) oppløst i THF (11 ml) og maursyre (5 ml) og resulterende løsning omrørt over natt ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten løst opp i DCM (100 ml), vasket med mettet natriumkarbonatløsnjng (2 x 100 ml), tørket (MgS04) og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved flamme kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol (96:4) for å tilveiebringe produktet (0,41 g) som en gummi. NMR CDCb 8 9,7 (br s, 1H)<*>, 9,2 (br s, 1H)<*>; 8,4 (s, 1H)<*>; 8,0 (s, 1H)<*>; 7,5-7,2 (m, 5H); 7,0-6,8 (m, 4H), 5-7 (irt, 1H)<*>; 5,4 (rn, 1H)<*>; 3,9-3,4 (rn, 5H); 3,3 (m, 1H)<*>; 3,2-2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 1H)<*.> MS for C20H22FN3O3 (M+H) beregnet 372, funnet 372.
<*> rotameriske signaler
Trinn A
Tit 1-(4-fluorfenyl)piperazin (1,00 g) oppløst i DCM (10 ml) ble det tilsatt cinnamoylklorid (0,85 g) i DCM (10 ml) etterfulgt av trietylamin 81,55 ml). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Den ble deretter separert mellom DCM (150 ml) og vann (100 ml), det organiske laget ble deretter vasket med vann (100 ml), tørket (MgSCU) og avdampet til tørrhet for å tilveiebringe et kremaktig, fast stoff som ble triturert med dietyleter (10 ml) for å tilveiebringe 1 (1,20 g), som et hvitt, fast stoff. NMR CDCfe 8 7,7 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,0-6,9 (m, 5H); 4,0-3,8 (m, 4H); 3,1 (m, 4H). MS for Ci9H19FN20 (M+H) beregnet 311, funnet 311.
Trinn B
Til amidet (2,00 g) oppløst i THF (40 ml) ble det tilsatt hydroksylamin (1 ml,
50% vandig løsning). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningsmiddelet ble deretter avdampet under redusert trykk, toluen ble tilsatt (50
ml) og dette ble også avdampet under redusert trykk. Resten ble triturert med diklormetan/metanol (98:2) og morvæsken renset ved flamme kolonnekromatografi eluerende med diklormetan/metanol (98:2) for å tilveiebringe (0,70 g) som eh gummi. NMR CDCb 8 7,5-7,2 (m, 5H); 7,0-6,9 (m, 2H); 6,9-6,8 (m, 2H); 4,5 (dd, 1H), 3,8-3,7
(m, 2H); 3.6-3,5 (m, 2H); 3,1 -2,8 (m, 5H); 2,7 (dd, 1H). MS for C^FNaCfe (M+H) beregnet 344, funnet 344.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvori ring B er fenyl, pyridinyl eller pyrimidyl; hver R3 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, N02, COOR hvori R er hydrogen eller C1-6alkyl, CN, CF3, C1-6alkyl, -S-C1-6 alkyl, -SO-C1-6 alkyl, -S02-C1-6 alkyl, C1-6 alkoksy og fenoksy, n er 1, 2 eller 3; P er en direkte binding;. ring A er piperazinyl; både X1 og X 2 er N; Yer-S02-; Z er -N(OH)CHO og Q er CH2; R1 er fenyl, 4-trifluormetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, isobutyl, cyklopentyl, benzyloksymetyl, 3,4-diklorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tiofenylpropyl, bromtiofenyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl; og R2 er H, C1-6 alkyl, eller sammen med R1 danner en karbocyklisk eller heterocykiisk spiro 5, 6 eller 7 leddet ring, idet sistnevnte inneholder minst ett hetero-atom valgt fra N, O og S; gruppen Q kan også være koplet til enten R1 eller. R2 for å danne en 5, 6 eller 7 leddet alkyl og hvori hvilke som helst av alkylgruppene angitt ovenfor kan være lineære eller forgrenede, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R3 er hydrogen, halogen, N02, CF3, C1-4 alkyl og C1-4 alkoksy, n er 1 eller 2; R1 er fenyl, 4-trifluormetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, isobutyl, cyklopentyl, benzyloksymetyl, 3,4-diklorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tiofenylpropyl, bromtiofenyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl; og R2 er hydrogen, eller sammen med R1 representerer en karbocyklisk eller heterocyklisk spiro 5- eller 6-leddet ring; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 er hydrogen, halogen, N02, CF3, metyl, etyl, metoksy eller etoksy; Yer-S02-; R1 er fenyl, 4-trifluormetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, isobutyl, cyklopentyl, benzyloksymetyl, 3,4-diklorfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tiofenylpropyl, bromtiofenyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl eller sammen med R2 er spirocykioheksan eller spiro-4-pyran; og R2 er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at ring B substituert med R3(n) er en fenyl, 3-metylfenyl, 4-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenylring eller 5-klor-2-pyridyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav..
5. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at ring B er en fenyl, 3-metyrfenyl, 4-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl eller 3,4-diklorfenylring eller 5-klor-2-pyridyl; og R1 er fenyl, fenbutylen, fenisopropylen, 2-pyridyletylen, 2-pyridylisopropylen, 3-pyridylisopropylen, 4-pyridylisopropylen eller 4-klorfenyloksydimetylmetylen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in wVo hydrolyserbar forløper derav.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Forbindelse med formel (i) ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, karakterisert ved at den er for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av menneske- eller dyre-legemet.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, karakterisert ved at den omfatter c) omsetning av en forbindelse med formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med formel (III) hvori X/ representerer X eller en forløper av X (enten ved modifikasjon eller forflytning) eller en aktivert form av X egnet for reaksjon med Yi; Yi representerer Y, en forløper av Y eller en aktivert form av Y egnet for omsetning med xA Z<1> representerer en beskyttet form av Z, en forløper av Z (enten ved modifikasjon eller forflytning av Z<1>) eller en aktivert form av Z; og hvor Q er -{CH2)(R6)- deretter ved omsetning av en forbindelse méd formel IX med en hensiktsmessig forbindelse med formel R1-CO-R2 for å tilveiebringe et alken med formel X, som deretter blir omdannet til en forbindelse med formel XI hvori Z<*> er en hydroksylamin forløper fra gruppen Z, og deretter omdanning av Z<*> til gruppen Z, som angitt nedenfor eller d) omsetning av en forbindelse med formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav med en forbindelse med formel (V), hvori B1 representerer en egnet ringfunksjon eller substituentgruppe for omsetning med P<1>; Z<1> er som definert ovenfor; og P<1> representerer en egnet aktivert form av linker P for omsetning med B<1 > eller når X2 er N kan P1 være tilstede på ring A istedenfor ring B eller, etter behov, kan linker P bli dannet ved hensiktsmessig omsetning av forløpergruppene P" og P'" tilstede på henholdsvis ringene B<1> og A, eller vice versa.
9. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav for fremstilling av et medikament for anvendelse i en sykdomstilstand mediert av én eller flere metalloproteinaseenzymer.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av artritt.
11. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar forløper derav for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av aterosklerose.
NO20011023A 1998-08-31 2001-02-28 Arylpiperaziner, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat. NO321478B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402144 1998-08-31
EP99401351 1999-06-04
PCT/GB1999/002801 WO2000012478A1 (en) 1998-08-31 1999-08-25 Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20011023D0 NO20011023D0 (no) 2001-02-28
NO20011023L NO20011023L (no) 2001-04-25
NO321478B1 true NO321478B1 (no) 2006-05-15

Family

ID=26151689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20011023A NO321478B1 (no) 1998-08-31 2001-02-28 Arylpiperaziner, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat.

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6734184B1 (no)
EP (1) EP1109787B1 (no)
JP (1) JP4776778B2 (no)
KR (1) KR100771454B1 (no)
CN (1) CN1183119C (no)
AT (1) ATE326448T1 (no)
AU (1) AU764367B2 (no)
BG (1) BG65426B1 (no)
BR (1) BR9913255A (no)
CA (1) CA2339761C (no)
CY (1) CY1106139T1 (no)
DE (1) DE69931375T2 (no)
DK (1) DK1109787T3 (no)
EE (1) EE05005B1 (no)
ES (1) ES2263284T3 (no)
GB (1) GB9919776D0 (no)
HK (1) HK1036060A1 (no)
HU (1) HUP0103344A3 (no)
ID (1) ID28786A (no)
IL (2) IL141410A0 (no)
IS (1) IS5849A (no)
MX (1) MXPA01001847A (no)
MY (1) MY129409A (no)
NO (1) NO321478B1 (no)
NZ (2) NZ509730A (no)
PL (1) PL199894B1 (no)
PT (1) PT1109787E (no)
RU (1) RU2220967C2 (no)
SI (1) SI1109787T1 (no)
SK (1) SK286658B6 (no)
TR (1) TR200100605T2 (no)
TW (1) TWI240722B (no)
WO (1) WO2000012478A1 (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003501414A (ja) * 1999-06-04 2003-01-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼの阻害剤
CN1404474A (zh) * 2000-02-21 2003-03-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 芳基哌嗪和芳基哌啶及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
UA73155C2 (en) * 2000-02-21 2005-06-15 Astrazeneca Ab Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors
AU2001232113A1 (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
EP1286994A1 (en) * 2000-05-15 2003-03-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
AU5499401A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
BR0111074A (pt) * 2000-05-25 2003-06-24 Smithkline Beecham Plc N-hidroxiformamidas biciclil ou heterobiciclilme-tanossulfonilamino-substituìdos
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7511144B2 (en) 2001-09-07 2009-03-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030212056A1 (en) * 2001-11-02 2003-11-13 Jingwu Duan Beta-sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme (TACE)
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
GB0216379D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216382D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004113312A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Celltech R & D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors
SE0301922D0 (sv) * 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
BRPI0516383A (pt) 2004-12-21 2008-09-02 Serono Lab derivados cìclicos de sulfonil amino e o uso dos mesmos
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
DK1951674T3 (da) * 2005-10-26 2012-01-02 Merck Serono Sa Sulfonamidderivater og anvendelse deraf til modulation af metalloproteinaser
AU2006316552B2 (en) * 2005-11-24 2012-06-07 Merck Serono Sa N-hydroxyamide derivatives and use thereof
ES2614090T3 (es) 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
ES2592154T3 (es) 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo
CA2900116C (en) 2013-02-06 2021-08-10 Merck Patent Gmbh Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
BR112015022227A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
TW202016090A (zh) 2018-06-07 2020-05-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經烷氧基取代之吡啶基衍生物
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3532340A (en) * 1967-08-11 1970-10-06 Vincent Nardiello Spring type abdominal exercising device
ES426195A1 (es) * 1973-05-18 1976-07-01 Mega Produc U Verpackungsentwi Perfeccionamientos en aparatos para entrenamiento muscular.
US4480831A (en) * 1982-03-12 1984-11-06 Mueller Deinhardt Friedhelm Exercise hoop having a counter
BE897714A (nl) * 1983-09-09 1984-01-02 Nelissen Koenraad Ring met elastiek en handvat
US4607625A (en) * 1985-01-10 1986-08-26 Schenck Robert R Dynamic traction device
US4724827A (en) * 1985-01-10 1988-02-16 Schenck Robert R Dynamic traction device
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US5674162A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Ellingson; Richard L. Biomechanical stabilizer apparatus and methods for strengthening unstable joints and improving muscle coordination
JP2000517297A (ja) * 1996-08-07 2000-12-26 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐとｔｎｆの抑制活性を有するヒドロキサム酸誘導体およびカルボン酸誘導体
AU743901B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 Wyeth Holdings Corporation Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloprote inase and tace inhibitors
US6333324B1 (en) * 1996-12-17 2001-12-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
DE69807845T2 (de) * 1997-01-23 2003-06-05 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6482827B1 (en) 1997-07-10 2002-11-19 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
EP0925289A1 (en) * 1997-07-10 1999-06-30 PHARMACIA &amp; UPJOHN S.p.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
CN1265675A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2317455C (en) * 1998-01-30 2011-01-25 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002523492A (ja) * 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20040171641A1 (en) 2004-09-02
CY1106139T1 (el) 2011-06-08
KR100771454B1 (ko) 2007-10-31
HUP0103344A3 (en) 2002-03-28
CA2339761A1 (en) 2000-03-09
BG65426B1 (bg) 2008-07-31
DK1109787T3 (da) 2006-08-21
NO20011023D0 (no) 2001-02-28
JP2002523493A (ja) 2002-07-30
HUP0103344A2 (hu) 2002-02-28
RU2220967C2 (ru) 2004-01-10
NO20011023L (no) 2001-04-25
ES2263284T3 (es) 2006-12-01
DE69931375T2 (de) 2007-05-24
ATE326448T1 (de) 2006-06-15
US7342020B2 (en) 2008-03-11
MXPA01001847A (es) 2002-04-08
NZ524921A (en) 2004-10-29
SI1109787T1 (sl) 2006-10-31
WO2000012478A1 (en) 2000-03-09
DE69931375D1 (de) 2006-06-22
EP1109787B1 (en) 2006-05-17
MY129409A (en) 2007-03-30
PL346344A1 (en) 2002-02-11
JP4776778B2 (ja) 2011-09-21
KR20010073000A (ko) 2001-07-31
AU5524799A (en) 2000-03-21
US6734184B1 (en) 2004-05-11
PL199894B1 (pl) 2008-11-28
SK2702001A3 (en) 2001-08-06
EE05005B1 (et) 2008-04-15
IS5849A (is) 2001-02-16
ID28786A (id) 2001-07-05
AU764367B2 (en) 2003-08-14
IL141410A (en) 2007-06-03
TWI240722B (en) 2005-10-01
BG105369A (en) 2001-12-29
CA2339761C (en) 2010-10-12
GB9919776D0 (en) 1999-10-27
SK286658B6 (sk) 2009-03-05
CN1183119C (zh) 2005-01-05
PT1109787E (pt) 2006-09-29
HK1036060A1 (en) 2001-12-21
CN1324347A (zh) 2001-11-28
NZ509730A (en) 2003-05-30
BR9913255A (pt) 2001-05-22
TR200100605T2 (tr) 2001-08-21
IL141410A0 (en) 2002-03-10
EE200100106A (et) 2002-06-17
EP1109787A1 (en) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321478B1 (no) Arylpiperaziner, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk preparat.
US20060229313A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
EP1187811B1 (en) Inhibitors of metalloproteinases
EP1261590B1 (en) Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
US20030139419A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU2003262101B2 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees