SK286658B6 - Arylpiperazíny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Arylpiperazíny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286658B6
SK286658B6 SK270-2001A SK2702001A SK286658B6 SK 286658 B6 SK286658 B6 SK 286658B6 SK 2702001 A SK2702001 A SK 2702001A SK 286658 B6 SK286658 B6 SK 286658B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ring
pip
sat
compound
pyridyl
Prior art date
Application number
SK270-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2702001A3 (en
Inventor
Bernard Christophe Barlaam
Nicholas John Newcombe
Howard Tucker
David Waterson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK2702001A3 publication Critical patent/SK2702001A3/sk
Publication of SK286658B6 publication Critical patent/SK286658B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú arylpiperazíny všeobecného vzorca (I), ktoré sú užitočné ako inhibítory metaloproteinázy, najmä inhibítory MMP13.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú užitočné na inhibíciu metaloproteínáz, najmä farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú, a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítormi jedného alebo viacerých metaloproteinázových enzýmov. Metaloproteinázy sú superrodinou proteináz (enzýmov), ktorých počet sa v poslednej dobe výrazne zvyšuje. Podľa svojej štruktúry a funkčných činiteľov sa tieto enzýmy klasifikujú do rodín a subrodín, ako opísal N. M. Hooper, FEBS Letters 354, 1-6 (1994). Príklady metaloproteínáz zahŕňajú matricové metaloproteinázy (MMP), ako sú kolagenázy (MMP1, MMP8, MMP13), želatinázy (MMP2, MMP9), stromelyzíny (MMP3, MMP10, MMP 11), matrilyzín (MMP7), metaloelastáza (MMP 12), enamelyzín (MMP 19), MT-MMP (MMP 14, MMP15, MMP16, MMP17); reprolyzín alebo adamalyzín, alebo rodina MDC, ktorá zahŕňa sekretázy a sheddázy, ako enzýmy konvertujúce TNF (ADAM10 a TACE); astacínová rodina, ktorá zahŕňa enzýmy ako proteináza spracovávajúca prokolagén (PCP); a iné metaloproteinázy ako agrekanáza, rodina enzýmov konvertujúcich endotelín, a rodina enzýmov konvertujúcich angiotenzin.
Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité vo veľkom množstve fyziologických procesov, ktoré zahŕňajú premenu tkanív, ako je zárodočný vývoj, tvorba kosti a premena v maternici počas menštruácie. Je to založené na schopnosti metaloproteínáz štiepiť široký rozsah matricových substrátov, ako je kolagén, proteoglykán a fibronektín. Predpokladá sa, že metaloproteinázy sú dôležité aj pri spracovaní alebo vylučovaní biologicky dôležitých bunkových mediátorov, ako faktor nekrózy nádorov (TNF); a posttranslačné proteolytické spracovanie alebo uvoľňovanie biologicky dôležitých membránových proteínov, ako je nízkoafinitný IgE receptor CD23 [podrobnejší zoznam pozri N. M. Hooper a kol., Biochem J. 321, 265 - 279 (1997)J.
Metaloproteinázy sa spájajú s radom chorobných stavov. Inhibícia aktivity jednej alebo viacerých metaloproteináz môže byť pri týchto chorobných stavoch veľmi priaznivá, napríklad pri rôznych zápalových a alergických chorobách ako zápal kĺbov (najmä reumatická artritída, osteoartritída a dna), zápal gastrointestinálneho traktu (najmä zápalová choroba hrubého čreva, ulceratívna kolitída a gastritída), zápal kože (najmä psoriáza, ekzém, dermatitída); pri invázii alebo metastázach nádorov; pri chorobe spojenej s neregulovanou degradáciou extracelulámej matrice, ako je osteoartritída; pri chorobe resorpcie kostí (ako je osteoporóza a Pagetova choroba); pri chorobe spojenej s aberantnou angiogenézou; pri zvýšenej premene kolagénu spojenej s cukrovkou, pri periodontálnej chorobe (ako je gingivitída), pri komeálnej ulcerácii, ulcerácii kože, postoperačných stavoch (ako je črevná anastomóza) a hojení poranení kože; pri demyelinačných chorobách centrálneho a periférneho nervového systému (ako je skleróza multiplex), Alzheimerova choroba; a pri extracelulárnej matricovej prestavbe pozorovanej pri kardiovaskulárnych chorobách, ako je restenóza a ateroskleróza.
Je známy rad inhibítorov metaloproteinázy; rôzne triedy zlúčenín majú rôzne stupne sily a selektivity na inhibíciu rôznych metaloproteínáz. Objavili sme novú triedu zlúčenín, ktoré sú inhibítormi metaloproteinázy a sú obzvlášť zaujímavé pri inhibícii MMP 13 a aj MMP9. Zlúčeniny podľa vynálezu majú užitočnú silu a/alebo farmakokinetické vlastnosti.
MMP 13 alebo kolagenáza 3 sa pôvodne klonovali z knižnice cDNA odvodenej od rakoviny prsníka [J. M. P. Freije a kol., Joumal of Biological Chemistry 269(24), 16766-16773 (1994)]. PCR-RNA analýza RNA z širokého rozsahu tkanív indikovala, že expresia MMP 13 je obmedzená na rakovinové nádory prsníka, keďže sa nenašla vo fibroadenómoch prsníka, normálnych alebo pokojových prsných žliaz, placenty, pečene, vaječníka, maternice, prostaty alebo parotických žliaz, alebo v bunkových líniách rakoviny prsníka (T47-D, MCF-7 a ZR75-1). Nakoniec sa MMP13 našla v transformovaných epidermálnych keratinocytoch [N. Johansson a kol., Celí Growth Differ. 8(2), 243 - 250 (1997)], nádoroch plochých buniek [N. Johansson a kol., Am. J. Pathol. 151(2), 499 - 508 (1997)] a nádoroch kože [K. Ariola a kol., J. Invest. Dermatol. 109(2), 225 - 231 (1997)]. Tieto výsledky naznačujú, že MMP13 sa vylučuje transformovanými epiteliálnymi bunkami a môže sa zapájať do degradácie extracelulámej matrice a interakcie bunka-matrica spojenej s metastázami, najmä ako sa pozorovalo v inváznych lézach rakoviny prsníka a malígnom epiteliálnom raste pri karcinogenéze kože.
Nedávno publikované práce naznačujú, že MMP zohráva úlohu v premene ďalších spojivových tkanív. Napríklad v súlade so špecifickosťou substrátovej MMP 13 a preferenciou pre degradáciu kolagénu typu II [P. G. Mitchell a kol., J. Clin. Invest. 97(3), 761 - 768 (1996); V. Knauper a kol., The Biochemical Joumal 271, 1544 - 1550 (1996)] sa predpokladá, že MMP13 zohráva úlohu počas primárnej osifikácie a prestavby kostry [M. Stahle-Backdahl a kol., Lab. Invest. 76(5), 717 - 728 (1997); N. Johansson a kol., Dev. Dyn. 208(3), 387 - 397 (1997)], v chorobách deštrukcie kĺbov, ako je reumatická osteoartritída [D. Wemickc a kol., J. Rheumatol. 23, 590 - 595 (1996): P. G. Mitchell a kol., J. Clin. Invest. 97(3), 761 - 768 (1996); O. Lindy a kol., Artritis Rheum. 40(8), 1391 - 1399 (1997)]; počas aseptického uvoľňovania bedrových náhrad [S. Imai a kol., J. Bone Joint Surg. Br. 80(4), 701 - 710 (1998)]. MMP13 sa spája aj s chronickou periodontitídou dospelých vzhľadom na to, že sa lokalizovala v epiteli chronicky zapáleného mukózneho ľudského gingiválneho tkaniva [V. J. Uitto a kol., Am. J. Pathol. 152(6), 1489 - 1499 (1998)] a v prestavbe kolagénnej matrice v chronických ranách [M. Vaalamo a kol., J. Invest. Dermatol. 109(1), 96 - 101 (1997)].
MMP9 (želatináza B; 92 kDa kolagenáza typ IV; 92 kDA želatináza) je vylučovaný proteín, ktorý sa najskôr prečistil a potom klonoval a sekvenoval [S. M. Wilhelm a kol., J. Biol. Chem. 264(29), 17213 - 17221 (1989); publikovaná oprava v J. Biol. Chem. 265(36), 22570 (1990)]. Nedávny prehľad o MMP6 poskytuje vynikajúci zdroj pre podrobné informácie a odkazy o tejto proteáze [T. H. Vu & Z. Werb: Matrix Metalloproteinases, vydavateľ W. C. Parks & R. P. Mecham, str. 115 - 148, Academic Press, 1998, ISBN 0-12-545090-7], Z tohto prehľadu sú načrtnuté aj nasledovné body.
Expresia MMP9 je zvyčajne obmedzená na niekoľko bunkových typov zahŕňajúcich trofoblasty, osteoklasty, neutrofily a makrofágy. Jej expresia sa však môže indukovať v rovnakých bunkách a v iných bunkových typoch niekoľkými mediátormi, vrátane vystavenia buniek faktorom rastu alebo cytokínom. Ide o rovnaké mediátory, ktoré sa často implikujú v zápalovej odpovedi. Ako v prípade iných vylučovaných MMP, MMP9 sa uvoľňuje ako inaktívny proenzým, ktorý sa následne štiepi, pričom vznikne enzymaticky aktívny enzým. Proteázy požadované na túto aktiváciu in vivo nie sú známe. Vyrovnanie aktívnej MMP9 proti inaktívnemu enzýmu sa ďalej reguluje in vivo interakciou s TIMP-1 (tkanivový inhibítor metaloproteinázy-1), v prírode sa vyskytujúcim proteínom. TIMP-1 sa viaže k C-terminálnej oblasti MMP9 a vedie k inhibícii katalytickej domény MMP9. Kombinácia vyrovnania indukovanej expresie proMMP9, štiepenie proMMP na aktívnu MMP9 a prítomnosť TIMP-1 určuje množstvo katalytický aktívnej MMP9, ktorá je prítomná na určitom mieste. Proteolyticky aktívna MMP9 atakuje substráty, ktoré zahŕňajú želatínu, elastín a prírodné kolagény typu IV a typu V; nemá žiadnu aktivitu proti prírodnému kolagénu typu I, proteoglykánom alebo laminínom. Existuje súbor údajov implikujúci úlohu MMP9 v rôznych fyziologických a patologických procesoch. Fyziologické funkcie zahŕňajú inváziu zárodočných trofoblastov cez maternicový epitel v ranom štádiu uhniezdenia oplodneného vajíčka; určitú úlohu v raste a vývoji kostí; a migráciu zápalových buniek z vaskulatúry do tkanív. Zvýšená expresia MMP9 sa pozorovala aj v určitých patologických stavoch, a tým aj účasť MMP9 v procese chorôb, ako je artritída, nádorové metastázy, Alzheimerova choroba, skleróza multiplex a prerušenie plátov pri ateroskleróze vedúce k akútnym koronárnym stavom, ako je infarkt myokardu.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde
B je monocyklický alebo bicyklický alkyl, aryl alebo aralkylový kruh obsahujúci do 12 atómov v kruhu, alebo kruh B je monocyklický alebo bicyklický, heteroarylový alebo heteroarylalkylový kruh obsahujúci až 12 atómov v kruhu a obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov nezávisle vybraných z N, O a S; alternatívne kruh B môže byť bifenyl; kruh B môže byť prípadne viazaný na kruh A alkylovým reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovým reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, spájajúcim polohu 2 kruhu B s atómom uhlíka v α-polohe k X2;
každé R3 sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, NO2, COOR, kde Rje vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, CF3, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a aryloxyskupinu s až 10 atómami uhlíka; a n je 1,2 alebo 3;
P je -(CH2)n-, kde n je 0, 1 alebo 2, alebo P je alkénový alebo alkínový reťazec s až do 6 atómov uhlíka; keď X2 je C, P môže byť -Het-, -[CH(R6)]n-Het-, -Het-[CH(R6)]n- alebo -Het-[CH(R6)]n-Het-, kde Het sa zvolí z -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- alebo -O-, kde n je 1 alebo 2; alebo sa P zvolí z -CO-N(R6)-, -N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- a -N(R6)-SO2-, a R6 je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina s až 10 atómami uhlíka a heteroalkylová skupina s až 9 atómami uhlíka;
kruh A je 5- až 7-členný alifatický kruh a môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kde každý substituent sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo oxoskupinu;
X1 a X2 sa nezávisle zvolia z N a C, kde kruhový substituent na kruhu A je oxoskupina, a je výhodne v susedstve kruhového atómu dusíka;
Y je-SO2-a-CO-;
Zje -N(OH)CHO; a Q je -CH2-;
R1 je fenyl, 4-trifluórmetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, izobutyl, cyklopentyl, benzyloxymetyl, 3,4-dichlórfenyl, pyridyl, pyridyletyl, tienylpropyl, brómtienyl, pyrimidinyletyl, pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl alebo spoločne s R2 je spirocyklohexán alebo spiro-4-pyrán;
R2 je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spoločne s R1 tvorí karbocyklický alebo heterocyklický spiro 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom heterocyklický kruh obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O a S;
skupina Q sa môže viazať aj na R1 alebo R2, pričom vznikne 5-, 6- alebo 7-členný alkylový alebo heteroalkylový kruh obsahujúci jeden alebo viacero O, S a N.
Ktorákoľvek z uvedených alkylových skupín môže byť s priamym reťazcom alebo môže byť rozvetvená.
Konvenčné významy pre uvedené skupiny zahŕňajú nasledovné významy:
kruh A je 5- až 6-členný alifatický kruh, ako je piperazínový kruh, a môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom každý substituent sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo oxoskupinu;
R3 je vodík, halogén, NO2, CF3, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a n je 1 alebo 2, ako je 4-fluór, CF3,4-chlór a 3,4-dichlór;
kruh B je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina, aralkylová alebo heteroarylová skupina s až 10 atómami uhlíka, najmä monocyklická arylová, aralkylová alebo heteroarylová skupina obsahujúca až 7 atómov uhlíka, výhodnejšie monocyklická arylová alebo heteroarylová skupina obsahujúca až 6 atómov uhlíka, ako je fenylový alebo pyridylový kruh;
P je -(CH2)n-, kde n je 0 alebo 1, alebo -O-, alebo -CO-N(R6); jedno alebo obe z X2 a X1 sú N, alebo X1 je N alebo X je C;
Y je -SO2- alebo -CO-;
Q je -CH(R6)-, -CH(R6)-CH2- a -N(R6)-CH2)-, kde R6 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka; a aj keď sa Q viaže na R1 alebo R2, vznikne alkylový alebo heteroalkylový kruh s 5 až 6 atómami uhlíka, ako je cyklohexylový kruh;
R1 je fenyl, 4-trifluórmetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, izobutyl, cyklopentyl, benzyloxymetyl, 3,4-dichlórfenyl, pyridyl, pyridyletyl, tienylpropyl, brómtienyl, pyrimidinyletyl, pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl alebo spoločne s R2 je spirocyklohexán alebo spiro-4-pyrán;
R2 je vodík alebo spoločne s R1 predstavuje karbocyklický alebo heterocyklický spiro 5- alebo 6-členný kruh, ako je tetrahydropyránový kruh;
Zje -N(OH)CHO.
Výhodné významy pre uvedené skupiny zahŕňajú nasledovné významy:
R3 je vodík, halogén, ako chlór, bróm alebo fluór, NO2, CF3, metyl, etyl, metoxyskupina, etoxyskupina, najmä metoxyskupina alebo fluór;
kruh B je monocyklická arylová, aralkylová alebo heteroarylová skupina obsahujúca až 7 atómov uhlíka, ako je fenyl, bifenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, najmä fenyl, pyridyl a pyrimidinyl, obzvlášť fenyl, 2-pyridyl, 2,4-pyrimidinyl;
P je priama väzba; obe X2 a X1 sú N;
Yje-SO2-;
Qje-CH2-;
R1 je fenyl, 4-trifluórmetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, izobutyl, cyklopentyl, benzyloxymetyl, 3,4-dichlórfenyl, pyridyl, pyridyletyl, tienylpropyl, brómtienyl, pyrimidinyletyl, pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl alebo spoločne s R2 je spirocyklohexán alebo spiro-4-pyrán;
R2 je vodík;
Z je-N(OH)CHO.
Výhodnejšie významy pre R3 zahŕňajú halogén, kde substituent je výhodne v metá- alebo ^ara-polohe k miestu pripojenia kruhu, a kde kruh B je arylový alebo heteroarylový kruh; keď kruh B je fenyl, je to najmä 4-fluór, a keď kruh B je pyridyl, potom je to 3- alebo 4-chlór (podľa toho, čo je vhodné);
Q je-CH,-.
Výhodné kombinácie kruhov B a A zahŕňajú fenyl a piperazinyl; pyridyl a piperazinyl, respektíve pyrimidinyl a piperazinyl.
Alicyklické, kondenzované a heterocyklické kruhy vo význame kruhu B zahŕňajú najmä ktorýkoľvek z nasledovných kruhov:
a ich zodpovedajúce sedemčlenné analógy.
Je potrebné uvedomiť si, že zvláštne substituenty a ich počet na kruhoch A a B sú vybrané tak, aby nedošlo k nežiaducim stérickým kombináciám. Tento prístup sa aplikuje aj pri kruhoch, ak môžu byť tvorené R1 a 5 Q, R2 a Q a aj R6 a R7.
Ak v zlúčenine všeobecného vzorca (I) existujú opticky aktívne centrá, potom sú všetky jednotlivé opticky aktívne formy a kombinácie týchto jednotlivých špecifických uskutočnení vynálezu a ich zodpovedajúce racemáty zahrnuté do predkladaného vynálezu.
Špecifické zlúčeniny zahŕňajú:
M/ZM+l (ESP)438
M/Z M+l (ESP+)455
M/Z M+l (ESP+)487
M/Z M+l (ESP+)454
M/Z M+l (ESP+)420
M/Z M+l (ESP')451
M/Z M+l (ESP‘)457
M/ZM+l (ESP+)438
M/Z M+l (ESP )49ó
M/Z M+l (ESP+)471
M/Z M+l (ESP+)528
M/Z M+l (ESP+)511
M/Z M+l (ESP+)470
M/Z M+l (ESP+)495
M/Z M+l (ESP’)495
O
O
M/ZM+l (ESP+)455
M/Z M+l (ESP+)468
M/Z M+l (ESP+)427
M/Z M+l (ESP+)456
O
kde R je fenyl alebo fenetyl; a
N \ OH kde R je izobutyl alebo spiro-4-pyránový kruh.
Ako sa už uviedlo, zlúčeniny podľa vynálezu sú inhibítormi metaloproteinázy, najmä sú inhibítormi MMP13. Každá z uvedených indikácii pre zlúčeniny všeobecného vzorca (1) predstavuje nezávislé a jednotlivé uskutočnenie predkladaného vynálezu. Bez toho, aby sme sa viazali na teóriu, sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú selektívnou inhibíciou pre ktorúkoľvek z uvedených indikácii vzťahovaných ku ktorejkoľvek inhibičnej aktivite MMP1 a prostredníctvom neobmedzujúceho príkladu sa môžu vyznačovať 100 až 1000 násobnou selektivitou proti inhibičnej aktivite ktorejkoľvek MMP1.
Ďalej sme zistili, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B je fenylový, pyridylový (ako 2-pyridylový alebo 3-pyridylový, najmä 2-pyridylový) kruh prípadne mono- alebo disubstituovaný, výhodne monosubstituovaný atómom halogénu (napríklad chlórom), P je priama väzba; kruh A je piperazinylový alebo piperidylový kruh; Y je -SO2- a Q je alkylénová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (napríklad -CH2-), najmä -CH2-; R1 má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a je najmä 2-fenylpropyl, 2-(2-pyridyl)propyl,
2-(3-pyridyl)propyl, 2-(4-pyridyl)propyl, ľenyl, benzyloxymetyl, 4-fenylbutyl, 2-fenylbutyl alebo 2-(2-tienyljpropyl; a Z je -N(OH)CHO; sú obzvlášť užitočné ako agrekanázové inhibítory, t. j. inhibítory agrekánovej degradácie. Obzvlášť významné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh B je fenyl, 3-metylfenyl, 4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 3,4-dichlórfenyl, alebo 5-chlór-2-pyridyl; P je priama väzba, kruh A je piperidyl alebo piperazinyl, najmä piperazinyl; Y je -SO2-, Q je -CH2-; Z je -N(OH)CHO a R1 je fenyl, fenylbutylén, fenyltzopropylén, 2-pyridyletylén, 2-pyridylizopropylén, 3-pyridylizopropylén, 4-pyridylizopropylén alebo 4-chlórfenyloxydimetylmetylén.
Uvádzajú sa aj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde kruh B je fenyl monosubstituovaný chlórom alebo fluórom, najmä 4-chlórfenyl a 4-fluórfenyl; P je priama väzba; A je piperidyl; Y je -SO2-; Q je -CH2-; Z je
R1
-CONHOH a R1 je vodík, izobutyl alebo spirotetrahydropyranyl. Jednotlivé zlúčeniny zahŕňajú:
B A Y Q R1 Z
4-F-Ph PIP so2 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
3-Cl-Ph PIP SO2 ch2 PhCH2OCH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 ch2 4-PyridylCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph Piperidyl SO2 ch2 PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
3-Cl-Ph PIP SO2 ch2 3-PyridylCH(CH3)CH2 RH
3-CHj-Ph PIP SO2 ch2 Ph RH
4-F-Ph PIP SO2 ch2 CH2CH(CH2CH3)Ph RH
5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3-PyridylCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 2-TienylCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 2-CH3PhCH2CH2 RH
4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 3-PyridylCH(CH3)CH2 RH
4-Br-Ph PIP so2 ch2 PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 ch2 4-F-PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 2-PyrazinylCH(CH3)CH2 RH
kde PIP je piperazinyl,
RH je reverzná hydroxamátová skupina,
R2 je vodík.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť poskytované ako farmaceutický prijateľné soli. Tieto soli zahŕňajú kyslé adičné soli, ako hydrochloridy, hydrobromidy, citrátové a maleátové soli a soli tvorené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. V ďalšom aspekte sú vhodnými soľami bázické soli, ako sú soli s alkalickými kovmi, napríklad so sodíkom alebo draslíkom, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad s vápnikom alebo horčíkom, alebo amínové soli, napríklad s tríetylamínom.
Zlúčeniny môžu byť poskytované aj ako in vivo hydrolyzovateľné estery. Sú to farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa hydrolyzujú v ľudskom tele, pričom vznikne rodičovská zlúčenina. Takéto estery sa môžu identifikovať podaním zlúčeniny, ktorá sa testuje, testovanému živočíchovi, napríklad intravenózne, a následne skúmaním telesnej tekutiny testovaného živočícha. Vhodné in vivo hydrolyzovateľné estery pre karboxylovú skupinu zahŕňajú metoxymetylovú skupinu a pre hydroxyskupinu zahŕňajú formyl a acetyl, najmä acetyl.
Zvyčajne sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo in vivo hydrolyzovateľný ester na použitie na terapeutické ošetrenie (vrátane profylaktického ošetrenia) cicavcov, vrátane ľudí, formuluje podľa štandardnej farmaceutickej praxe ako farmaceutický prostriedok.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo in vivo hydrolyzovateľný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa môže podávať spôsobom štandardným pre chorobný stav, ktorý je žiaduce liečiť, napríklad orálne, miesme, parenterálne, bukálne, nazálne, vaginálne alebo rektálne, alebo inhaláciou. Na tieto účely sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu formulovať spôsobmi známymi v stave techniky do formy napríklad tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií, emulzií, krémov, mastí, gélov, nazálnych sprejov, čapíkov, jemne rozomletých práškov alebo aerosólov na inhaláciu a na parenterálne podanie (vrátane intravenózneho, intramuskulámeho podania alebo infúzií) sterilných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzii, alebo sterilných emulzii.
Ďalej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať alebo sa môžu podávať spolu (súčasne alebo následne) aj s jedným alebo viacerými farmaceutickými činidlami, ktoré sú hodnotné na liečbu jedného alebo viacerých uvedených chorobných stavov.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa budú normálne podávať ľuďom tak, že napríklad denná dávka bude predstavovať 0,5 až 75 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,5 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Táto denná dávka sa môže rozdeliť do niekoľkých dávok, ak je to nevyhnutné, pričom presné množstvo podanej zlúčeniny a cesta podania budú závisieť od hmotnosti, veku a pohlavia pacienta, ktorý sa má liečiť, a od konkrétneho charakteru a závažnosti ochorenia, ktoré sa má liečiť, podľa princípov známych v stave techniky.
Typické jednotkové dávkové formy budú obsahovať okolo 1 mg až 500 mg zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je poskytnutie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru na použitie v spôsobe terapeutického ošetrenia ľudského alebo zvieracieho tela.
Ešte v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob ošetrenia chorobného stavu sprostredkovaného metaloproteinázou, ktorý zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru teplokrvnému živočíchovi.
Ešte v ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru, kde spôsob zahŕňa: a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hyd-
so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (Π)
(III), kde X1' znamená X alebo prekurzor odvodený od X (či už modifikáciou alebo vytesnením) alebo aktivovanú formu X vhodnú na reakciu s Y1;
Y' znamená Y, prekurzor odvodený od Y alebo aktivovanú formu Y vhodnú na reakciu s X1'; ako neobmedzujúci príklad, keď X je C, potom môže byť X1 derivatizovaný, aby zahŕňal prekurzor odvodený od Y na reakciu so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), kde Y' je prekurzor odvodený od Y; Z' znamená chránenú formu Z, prekurzor odvodený od Z (či už modifikáciou alebo vytesnením Z') alebo aktivovanú formu Z;
a keď Q je -(CH2)(R6)-, potom reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R'-CO-R2 sa získa alkén všeobecného vzorca (X), ktorý sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI), kde Z* je hydroxylamínový prekurzor skupiny Z, a potom konverziu skupiny Z* ako sa uvádza ďalej.
(K)
alebo
b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru
P'—X2 A
(IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
kde B' znamená vhodnú funkciu na kruhu alebo substituent na reakciu s P'; Z' má už uvedený význam; a
P' znamená vhodnú aktivovanú formu linkera P na reakciu s B’;
alebo keď X2 je N, potom P1 môže byť prítomné na kruhu A skôr než na kruhu B;
alebo ako sa požaduje, linker P môže vzniknúť vhodnou reakciou prekurzorových skupín P” a P' nachádzajúcich sa na kruhoch B' alebo A, alebo naopak.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa konvenčné pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
X2' A X1 (VII), kde B' znamená vhodnú funkciu kruhu alebo substituent, X2' znamená X alebo prekurzor odvodený od X (či už modifikáciou alebo vytesnením) alebo aktivovanú formu X vhodnú na reakciu s B' a kde B' a X2', keď spolu reagujú, spoločne poskytujú linker P medzi kruhom A a B v zlúčenine všeobecného vzorca (II). Ako neobmedzujúci príklad, keď X2 je N, potom kruh B je vhodne derivatizovaný na zavedenie linkeru P cez B', a keď X2 je C, oba kruhy A a B sú vhodne derivatizované, pričom poskytnú linker P reakciou B' a X2
Je potrebné vziať do úvahy, že rad z relevantných východiskových materiálov je komerčne dostupný. Ďalej nasledujúca tabuľka ukazuje podrobnosti aldehydových medziproduktov a ich zodpovedajúce registračné čísla Chemical Abstracts.
RCHO Registračné číslo Chemical Abstracts
2-metyl-2-(4-chlórfenoxy)propiónaldehyd 6390-87-0
2-metyl-2-(4-chlórfenyltio)propiónaldehyd 56421-90-0
4-fenoxybutyraldehyd 19790-62-6
cyklohexylacetaldehyd 5664-21-1
3-cyklohexylpropiónaldehyd 4361-28-8
4-cyklohexylbutyraldehyd 1860-41-9
RCHO Registračné číslo Chemical Abstracts
3 -(3 -pyridyljbutyraldehyd 79240-21-4
3-(2-pyridyl)propiónaldehyd 2057-32-1
5-fenylvaleraldehyd 36884-28-3
6-fenylhexanal 16387-61-4
3 -fenylvaleraldehyd 34097-95-5
3 -(2-tienyl)butyraldehyd 63362-02-7
3 -(2-metylľeny ljpropiónaldehyd 19564-40-0
3 -fenyl-4-metylvaleraldehyd 54784-84-8
3-(2-pyrazinyl)butyraldehyd 177615-94-0
furán-2-karboxaldehyd 221525-60-6
3-(4-chlórfenyl)propiónaldehyd 75677-02-0
3 -(4-fluórfeny ljpropiónaldehyd 63416-70-6
3-(4-pyridyl)propiónaldehyd 120690-80-4
4-fenylbutyraldehyd 170650-98-3
2-pyridylkarboxaldehyd 1121-60-40
3-(3-pyridyl)propiónaldehyd 1802-16-0
3-(2-furyl)propiónaldehyd 4543-51-5
4-(2-pyridyl)butyraldehyd 90943-32-1
4-brómtiofén-2-karboxaldehyd 18971-75-8
cyklopentánkarboxaldehyd 872-53-7
benzoxazol, 2-( 1 -piperaziny 1)-(9C1) 111628-39-8
benzotiazol, 2-( 1 -piperazinyl)-(9Cl) 55745-83-0
benzoxazol, 5-chlór-2-( 1 -piperazinyl)-(9Cl) 140233-44-9
benzotiazol, 6-chlór-2-(l-piperazinyl)-(9Cl) 153025-29-7
3-pyridyl-5-brómkarboxaldehyd 113118-81-3
Aldehydy bez registračných čísel Chemical Abstracts
-(2-Pyrimidinyl)propiónaldehyd
K roztoku 2-brómpyrimidínu (7,95 g, 0,05 M) v acetonitrile (150 ml) sa pridá propargylalkohol (4,2 g, 0,075 M), bis(trifenylfosfín)paládium(II) chlorid (750 mg, 1 mM), jodid med’ný (100 mg, 0,5 mM) a trietylamín (25 ml, 0,25 M) a zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 70 °C počas 2 hodín. Potom sa pridá ďalšie množstvo propargylalkoholu (2,1 g, 0,038 M), bis(trifenylfosfm)paládium(II) chloridu (375 mg, 0,5 mM) a jodidu meďného (50 mg, 0,25 mM) a reakčná zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 70 °C počas ďalšej 1 hodiny.
Reakčná zmes sa odparí dosucha a zvyšok, ktorý sa predadsorbuje na silikagéli, sa chromatografuje. Elúciou s etylacetátom sa získa 3-(2-pyrimidinyl)prop-2-in-l-ol ako žltá tuhá látka vo výťažku 4,45 g (66 %). NMR (CDC13)·. 2,9 (1H, t), 4,5 (2H, d), 7,3 (1H, d), 8,8 (2H, t);
MS: nájdené MH+ 135.
3-(2-Pynmidinyl)prop-2-in-l-ol (4,45 g, 0,033 M) sa rozpustí v etylacetáte (140 ml), pridá sa 10 % Pd/C (890 mg) a zmes sa mieša v atmosfére vodíka počas 6 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa odparí, čím sa získa 3-(2-pyrimidinyl)propan-l-ol ako žltý olej vo výťažku 4,15 g (91 %).
NMR (CDClj): 2,1 (2H, m), 3,2 (2H, t), 3,8 (2H, t), 7,2 (1H, t), 8,7 (2H, d);
MS: nájdené MH+ 139.
3-(2-Pyrimidinyl)propan-l-ol sa oxiduje použitím Swemovej oxidácie opísanej v tomto patente, čím sa získa 3-(2-pyrimidinyl)-propiónaldehyd vo forme žltého oleja.
NMR (CDClj): 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t), 7,1 (1H, t), 8,7 (2H, d), 9,9 (1H, s).
Použitím opísaného postupu sa pripravia nasledovné aldehydy:
4-(2-Pyrimidinyl)butyraldehyd, pričom sa použije 3-butin-l-ol miesto propargylalkoholu. NMR (CDClj): 9,8 (1H, s), 8,6 (2H, m), 7,15 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,2 (2H, m) 4-(5-Pyrimidinyl)butyraldehyd, pričom sa použije 3-butin-l-ol miesto propargylalkoholu a 5-brómpyrimidín miesto 2-brómpyrimidínu.
NMR (CDClj): 9,8 (1H, s), 9,1 (1H, s), 8,6 (2H, s), 2,7 (2H, ť), 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m). 4-(2-Pyridyl)butyraldehyd, pričom sa použije 3-butin-l-ol miesto propargylalkoholu a 2-brómpyridín miesto 2-brómpyrimidínu.
NMR (CDClj): 9,8 (1H, s), 8,6 (1H, s), 7,6 (1H, m), 7,1 (2H, m), 2,8 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu hodnotiť napríklad v nasledovných skúškach:
Skúšky izolovaného enzýmu
Rodina matricovej metaloproteinázy zahŕňajúca napríklad MMP13
Rekombinantná ľudská proMMP13 sa môže exprimovať a prečistiť ako opísal Knauper a kol. [V. Knauper a kol., The Biochemical Joumal 271, 1544-1550 (1996)]. Na sledovanie aktivity inhibítorov sa môže použiť prečistený enzým nasledovným spôsobom: prečistená proMMP13 sa aktivuje použitím 1 mM kyseliny aminofenylortuťnatej (ΑΡΜΑ) počas 20 hodín pri teplote 21 °C; aktivovaná MMP13 (11,25 ng na skúšku) sa inkubuje počas 4 až 5 hodín pri teplote 35 °C v skúšobnom pufri (0,1 M Tris-HCl, pH 7,5 obsahujúci 0,1 M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl2 a 0,05 % (hmotn./objem) Brij 35), pričom sa použije syntetický substrát (7-metoxykumarin-4-yl)acetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.Aľ-3-(2,4-dinitrofenyl)-/,-2,3-diaminopropionyl.Ala.Arg.NH2 v prítomnosti alebo v neprítomnosti inhibítorov. Aktivita sa určí meraním fluorescencie pri λ.χ 328 nm a λεη1 393 nm. Percento inhibície sa vypočíta nasledovne:
fluorescenciap|us inhibitor-fluorescenciapozadie % % inhibície =_____________________________________________________ fluorescencia,™™ inhibítor - fluorescenciapozadie
Podobný postup sa môže použiť pre iné exprimované a prečistené proMMP, pričom sa použijú substráty a pufre optimálne pre konkrétnu MMP, napríklad ako sa opisuje v C. Graham Knight a kol., FEBS Lett. 296(3), 263 -266 (1992).
Adamalyzínová rodina, zahŕňajúca napríklad konvertázu TNF
Schopnosť zlúčenín inhibovať proTNFa konvertázový enzým sa môže skúmať použitím skúšky čiastočne prečisteného izolovaného enzýmu, kde sa enzým získa z membrán THP-1 ako opísal K. M. Mohler a kol., Náture 370, 218-220 (1994). Aktivita a inhibícia prečisteného enzýmu sa stanoví inkubáciou čiastočne čisteného enzýmu v prítomnosti alebo neprítomnosti testovaných zlúčenín, pričom sa použije substrát 4',5'-dimetoxyfluoresceinyLSer.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys[4-(3-sukcínimid-l-yl)fluoresceín].NH2 v skúšobnom pufri (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 obsahujúci 0,1 % (hmotn./objem) Triton X-lOOm a 2 mM CaCl2) pri teplote 26 °C počas 18 hodín. Množstvo inhibície sa určí ako proMMP 13 s tým, že sa použije λ6χ 490 nm a Letn 530 nm. Substrát sa pripraví nasledovne: Peptidická časť substrátu sa zhromaždí na Fmoc-NH-Rink-MBHA-polystyrénovej živici, buď manuálne alebo na automatickom peptidovom syntetizátori, štandardnými metódami zahŕňajúcimi použitie Fmoc-aminokyseliny a O-benzotriazol-l-yl-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylurómum hexafluorofosfátu (HBTU) ako kopulačného činidla s aspoň 4- alebo 5-násobným nadbytkom Fmoc-aminokyseliny a HBTU. Ser1 a Pro2 sa kopulovali podvojné. Použili sa nasledovné stratégie na chránenie bočného reťazca: Ser'(Bu-í), Glns(Trityl), Arg8,12(Pmc alebo Pbf), Ser9'10,1 '(Trityl), Cysl3(Trityl). Po zostavení sa A'-terminálová Fmoc-ochranná skupina odstráni pôsobením Fmoc-peptidyl-živice v DMF. Takto získaná aminopetidylová živica sa acyluje tak, že sa na ňu pôsobí počas 1,5 až 2 hodín pri teplote 70 °C 1,5 až 2 ekvivalentmi kyseliny 4',5'-dimetoxyfluoresceín-4(5)karboxylovej [Khanna & Ullmann, Anál. Biochem. 108, 156 - 161 (1980)], ktorá sa predtým aktivovala diizopropylkarbodiimidom a 1-hydroxybenzotriazolom v DMF. Z dimetoxyfluoresceín-peptidu sa potom súčasne odstráni ochranná skupina a odštiepi sa zo živice spracovaním s kyselinou trifluóroctovou obsahujúcou 5 % vody a 5 % trietylsilánu. Dimetoxyfluorescein-peptid sa izoluje odparením, trituruje sa dietyléterom a filtruje sa. Izolovaný peptid reaguje so d-fA+maleimidojŕluoresceínom v DMF obsahujúcom diizopropyletylamín, produkt sa prečistí RP-HPLC a nakoniec sa izoluje vymrazením z vodnej kyseliny octovej. Produkt sa charakterizuje MALDI-TOF MS a aminokyselinovou analýzou.
Prírodné substráty
Aktivita zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov agrekánovej degradácie sa môže skúmať použitím metódy založenej napríklad na objavoch E. C. Amora a kol., Osteoarthritis and Cartilage 6, 214 - 228 (1998); Joumal of Biological Chemistry 274(10), 6594 - 6601 (1999) a tu opísaných protilátkach. Sila zlúčenín pôsobiť ako inhibítory proti kolagenáze sa môže stanoviť ako opisuje T. Cawston a A. Barrett, Anál. Biochem 99, 340 -345 (1979).
Inhibícia metaloproteinázovej aktivity v aktivite bunka/tkanivo
Test schopnosti činidla inhibovať membránové sheddázy, ako je TNF konvertáza
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať bunkové postupy produkcie TNFot sa môže skúmať v bunkách THP-1, pričom sa použije ELISA na stanovenie uvoľneného TNF v podstate ako opísal K. M. Mohler a koľ, Náture 370, 218 - 220 (1994). Podobným spôsobom sa môže testovať spracovanie alebo úbytok iných membránových molekúl, ako sú tie, ktoré opísal N. M. Hooper a kol., Biochem. J. 321, 265 - 279, pričom sa použijú vhodné bunkové línie a vhodné protilátky na detekciu uvoľneného proteínu.
Test schopnosti činidla inhibovať bunkové invázie
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať migráciu buniek v inváznej skúške sa môže určiť tak ako opísal A. Albíni a kol., Cancer Research 47, 3239 - 3245.
Test schopnosti činidla inhibovať aktivitu sheddázy TNF v úplnej krvi
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať produkciu TNFa. sa vyhodnocuje v skúške celej ľudskej krvi, kde sa na stimuláciu uvoľnenia TNFa použije LPS. Heparinizovaná (10 U/ml) ľudská krv, získaná od dobrovoľníkov, sa zriedi 1 : 5 s prostredím (RPMI 1640 a hydrogenuhličitan, penicilín, streptomycín a glutamín) a inkubuje sa (160 μΐ) s 20 pl testovanej zlúčeniny (trojito) v DMSO alebo vhodnom vehikule počas 30 minút pri teplote 37 °C vo zvlhčenom (5 % CO2/95 % vzduch) inkubátore pred pridaním 20 μΐ LPS (E. coli 0111 :B4; finálna koncentrácia 10 pg/ml). Každá skúška zahŕňa kontroly zriedenej krvi inkubovanej samotným médiom (6 jamiek/platňu) alebo známym inhibítorom TNFa ako štandardom. Platne sa potom inkubujú počas 6 hodín pri teplote 37 °C (zvlhčený inkubátor), centrifugujú (2 000 ot./min.; 4 °C), plazma sa zoberie (50 až 100 pl) a uchová sa v 96-jamkových platniach pri teplote -70 °C pred následnou analýzou na koncentráciu TNFa pomocou ELISA.
Test schopnosti činidla inhibovať in vitro degradáciu chrupavky
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať degradáciu agrekánových alebo kolagénových zložiek chrupavky sa skúma v podstate tak, ako opísal K. M. Bottomley a kol., Biochem J. 323,483 - 488 (1987).
Farmakodynamický test
Na hodnotenie clearance a biologickej dostupnosti zlúčenín podľa vynálezu sa používa ex vivo farmakodynamický test, ktorý využíva syntetickú substrátovú skúšku, ako sa už uviedlo, alebo alternatívne analýzu HPLC alebo hmotnostnú spektroskopiu. Toto je genetická skúška, ktorá sa môže použiť na stanovenie rýchlosti clearance zlúčenín pri rôznych druhoch. Zvieratám (napríklad potkanom, kosmáčom) sa dávkuje i. v. alebo p. o. rozpustná formulácia zlúčeniny (ako je 20 % hmotn./objem DMSO, 60 % hmotn./objem PEG 400) a následne v časových bodoch (napríklad 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1 220 min.) sa odoberajú vzorky krvi z vhodnej žily do 10 U heparínu. Plazmové frakcie sa získajú následným odstredením a plazmové proteíny sa vyzrážajú acetonitrilom (80 % hmotn./objem finálnej koncentrácie). Po 30 minútach pri teplote -20 °C sa plazmové proteíny sedimentujú odstredením a kvapalina nad zrazeninou sa odparí dosucha, pričom sa použije vákuum („Svant speed vac“). Zrazenina sa zriedi skúšobným pufrom a následne sa analyzuje na obsah zlúčeniny použitím syntetickej substrátovej skúšky. V krátkosti sa krivka koncentrácia zlúčeniny - odozva zostrojí pre zlúčeninu, ktorá sa hodnotí. Postupné zried’ovanie plazmových extraktov sa skúma na aktivitu a použitím krivky koncentrácia - odozva sa vypočíta množstvo zlúčeniny prítomné v originálnej vzorke plazmy, pričom sa do úvahy berie faktor riedenia celkovej plazmy.
In vivo skúška
Test schopnosti činidla proti TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu ako ex vivo inhibítory TNFa sa skúma pri potkanoch. Stručne sa skupine samcov Wistar Alderley Park (AP) potkanov (180 - 210 g) dávkuje zlúčenina (6 potkanov) alebo liekové vehikulum (10 potkanov) vhodnou cestou, napríklad perorálne (p. o.), intraperitoneálne (i. p.), subkutánne (s. c.). Po 90 minútach sa potkany usmrtia použitím zvyšujúcej sa koncentrácie CO2 a nechajú sa vykrvácať cez zadnú dutú žilu do 5 U heparínu sodného na ml krvi. Vzorky krvi sa hneď umiestnia do ľadu a odstredia sa pri 2 000 ot./min. počas 10 minút pri teplote 4 °C a získané plazmy sa zmrazia na teplotu -20 °C na následnú skúšku na ich účinok na produkciu TNFa pomocou LPS-stimulovanej ľudskej krvi. Vzorky potkanej plazmy a 175 pl každej vzorky sa pridajú do súpravy formátovaných vzoriek v 96-jamkovej platni. Potom sa pridá do každej jamky 50 ml heparinizovanej ľudskej krvi, zmes sa premieša a platňa sa inkubuje počas 30 minút pri teplote 37 °C (zvlhčený inkubátor). Do každej jamky sa pridá LPS (25 pl; finálna koncentrácia 10 pg/ml) a v inkubácii sa pokračuje počas ďalších 5,5-hodiny. Kontrolné jamky sa inkubujú s 25 pl samotného média. Platne sa potom centrifugujú počas 10 minút pri 2 000 ot./min. a 200 pl supematantu sa prevedie do 96-jamkovej platne a zmrazí sa na teplotu -20 °C na následnú analýzu na koncentráciu TNF pomocou ELISA.
Z údajov získaných pri analýze sa pomocou jednoúčelového softvéru vypočíta pre každú zlúčeninu a dávku:
stredná TNFa (kontroly) - stredná TNFa (ošetrené) % inhibície TNFa= ______________________________________________________ stredná TNFa (kontroly)
Test schopnosti činidla proti artritíde
Aktivita zlúčeniny ako antiarytmické činidlo sa testuje v kolagénom indukovanej artritíde (CIA), ako definoval D. E. Trentham a kol., J. Exp. Med. 146, 857 (1977). V tomto modeli v kyseline rozpustný prírodný kolagén typu II spôsobuje polyartritídu pri potkanoch, ak sa podá vo Freundsovom neúplnom adjuvante. Podobné podmienky sa môžu použiť na indukovanie artritídy pri myšiach a primátoch.
Test schopnosti činidla proti rakovine
Aktivita zlúčeniny ako činidla proti rakovine sa môže uskutočniť v podstate ako sa opisuje v I. J. Fidler, Methods in Cancer Research 15, 399 - 439 (1978), pričom sa použije napríklad bunková línia B16 (opísal B. Hibner a kol., Abstract 283, str. 75,10. NCI-EORTC Symposium, Amsterdam, 16-19. júna 1998).
Vynález sa bude ďalej ilustrovať nasledovnými príkladmi, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-[2-(V-Formyl-N-hydroxyamino)-2-fenyletánsulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín
K roztoku l-[2-(hydroxyamino)-2-fenyletánsulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazínu (338 mg, 0,89 mmol) v THF (5 ml) a kyseliny mravčej (2 ml) sa pridá vopred pripravená zmes kyseliny mravčej (2 ml) a acetanhydridu (0,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Zmes sa odparí vo vákuu, pridá sa toluén (2x5 ml) a zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do zmesi CHjCf-metanol (6 ml; 9 : 1) a pridá sa silikagél (1 g). Zmes sa mieša počas 18 hodín. Silikagél sa odfiltruje a premyje sa zmesou CH2Cl2-metanol (9 : 1). Zvyšok sa prečistí na silikagéli (eluent: CH2Cl2-MeOH, 4 %) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako svetlooranžová tuhá látka (220 mg, 61 %).
'H-NMR (CDC13): 8,45 a 8,15 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,89 a 5,35 (m, 1H), 4,05 a 3,85 (m, 1H), 3,53-3,30 (m, 5H), 3,20-3,10 (m, 4H);
MS(ESI): 408 (MH+), 430 (MNa~);
EA: vypočítané pre Ci9H22FN3O4S: C, 56,01, H, 5,44, N, 10,31, S, 7,87; nájdené: C, 56,01, H, 5,52, N, 10,04, S, 7,39.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) K roztoku 1-(4-fluórfenyl)piperazínu (35 g, 194 mmol) apyridínu (17,5 ml) v suchom dichlórmetáne (200 ml) sa pri teplote 0 “C po kvapkách pridá metánsulfonylchlorid (20 ml, 258 mmol). Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje vodou a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa vysušia nad MgSO4 a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje a premyje metanolom a získa sa l-(4-fluórfenyl)-4-(metánsulfonyl)piperazín (39,35 g) ako biele kryštáliky.
'H-NMR (CDCIj): 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
ii) K roztoku LDA [8,5 mmol; pripravený pomalým pridávaním n-butyllítia (3,5 ml, 8,5 mmol, 2,5M v hexáne) k roztoku diizopropylamínu (860 mg, 8,5 mmol) v suchom THF (5 ml) pri teplote -78 °C] sa pri teplote -78 °C po kvapkách pridá roztok l-(4-fluórfenyl)-4-(metánsulfonyl)piperazínu (1 g, 3,87 mmol) v THF (25 ml). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a pridá sa roztok dietylchlórfosfátu (670 mg, 3,87 mmol) v THF (3 ml). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a pridá sa benzaldehyd (450 mg, 4,24 mmol) v TIIF (3 ml). Zmes sa opatrne zohrieva pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa premyje vodným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou a vysušia sa nad MgSO4. Prečistenie zvyšku na silikagéli (eluent: dichlórmetán) sa získa l-(4-fluórfenyl)-4-(ŕrans-P-styrénsulfonyljpiperazín ako biely prášok (621 mg, 46 %).
'H-NMR (CDCIj): 7,50 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,19 (m, 4H).
iii) K roztoku l-(4-fluórfenyl)-4-(írans-3-styrénsulfonyl)piperazínu (620 mg, 1,79 mmol) v THF (20 ml) sa pridá hydroxylamín (3 ml, 50 % vodný roztok). Zmes sa mieša počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodou. Organická vrstva sa vysuší nad MgSO4 a získa sa l-[2-(hydroxyamino)-2-fenyletánsulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín (730 mg).
’H-NMR (CDCIj): 7,4-7,1 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,95 (široký s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 8,8 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = = 14,3 Hz), 3,12 (m, 4H).
Príklad 2
Podobne sa získajú nasledovné zlúčeniny:
458
422
MS (ESI): 476 (MH* 35C1),
498 (MNa+, 35C1)
MS (ESI): 422 (MNa+)
Príklad 3
7V-Hydroxy-3-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyl]propiónamid
K roztoku A'-(2,4-dimetoxybenzyloxy)-ľV-(2,4,6-trimetoxybenzyl)-3-[4-(4-fluórfenyl)piperazin-l-sulfonyljpropiónamidu (125 mg, 0,19 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá trietylsilán (66 μΐ, 0,42 mmol) a ky20 selina trifluóroctová (150 μΐ). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán, potom etylacetát, potom dichlórmetán-10 % MeOH) a získa sa 35 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
'H-NMR (DMSO-d6 + CF3COOD): 7,16 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), J = 7,4 Hz);
MS (ESI): 332 (MH+), 354 (MNa+)·
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) Roztok kyseliny 3-merkaptopropiónovej (20 g, 185 mmol) v kyseline octovej (150 ml) a vode (30 ml) reaguje pri teplote 0 °C s plynným chlórom (výhodne kondenzovaný pri teplote -78 °C, 20 ml). Potom sa chlór oddestiluje a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Pridá sa toluén a odparením sa získa l,2-oxatiolán-5-ón-2-dioxid (36,12 g).
'H-NMR (DMSO-dč): 2,70 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
ii) Roztok l,2-oxatiolán-5-ón-2-dioxidu (3,8 g, 28 mmol) v tionylchloride (20 ml) a DMF (5 kvapiek) sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa zohrieva pri teplote 40 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia, pridá sa toluén a odparením sa získa surový 3-chlórsulfonylpropionylchlorid (NMR čistota 70 %, 3,58 g).
’H-NMR (CDCI3): 4,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
iii) K roztoku 3-chlórsulfonylpropionylchloridu (500 mg, 1,83 mmol, 70% čistota) a diizopropyletylamínu (75 μΐ) v dichlórmetáne (5 ml) sa pri teplote -78 °C pridá po kvapkách v priebehu 2 hodín roztok O-dimetoxybenzyl-N-(2,4,6 tnmetoxybenzyl)hydroxylamimýRcfl' (664 mg, 1,83 mmol) a diizopropyletylamínu (320 μΐ, 1,83 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Po 30 minútach sa k reakčnej zmesi pridá roztok l-(4-fluórfenyljpiperazínu (330 mg, 1,83 mmol) a diizopropyletylamínu (320 μΐ, 1,83 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Roztok sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 2 hodín. Roztok sa rozdelí medzi dichlórmetán a IN kyselinu chlorovodíkovú. Organická vrstva sa premyje soľankou a vysuší sa nad MgSO4. Chromatografiou zvyšku na silikagéli (eluent: etylacetát-petroléter, gradient z 50/50 na 80/20) sa získa /V-(2,4-dimetoxybenzyloxy)JV-(2,4,6-trimetoxybenzyl)-3-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyl]propiónamid (260 mg).
MS (EI): 661 (M+).
Príklad 4 /V- Hydroxy-3 -(4-benzylpiperazín-1 -sulfonyljpropiónamid
Podľa postupu analogického postupu, ktorý sa opisuje v príklade 3, sa získa zo 4-benzylpiperazínu a 3-chlórsulfonylpropionylchloridu zlúčenina uvedená v názve.
'H-NMR (DMSO-d6 + CF3COOD): 7,50 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7,1 Hz);
MS (ESI): 328 (MH+)·
Príklad 5 .V-Hydroxy-3-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyl]-2-izobutylpropiónamid
K roztoku 7V-(2,4-dimetoxybenzyloxy)-3-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-l-sulfonyl]-2-izobutylpropiónamidu (220 mg) v dichlórmetáne (4 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (200 μΐ) a trietylsilán (145 μΐ). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 minút, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí na silikagéli [eluent:
dichlórmetán-éter-metanol (80 : 20 : 0,5), potom dichlórmetán-metanol (80 : 20)] a získa sa zlúčenina uvedená v názve (88 mg, 56 %).
'H-NMR (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), J’ = 14,3 Hz), 3,27 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (dd, 1H, J = 4 Hz, ľ = 14,3 Hz), 2,62 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 3H), 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz);
MS (ESI): 388 (MH+), 410 (MNa+).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) Roztok kyseliny 3-acety1tio-2-izobutylpropiónovej [získaná Michaelovou adíciou kyseliny tioloctovej na kyselinu 2-izobutylakrylovú] (7 g, 34,3 mmol), benzylbromidu (4,29 ml, 36 mmol) a DBU (5,2 ml, 35 mmol) v toluéne (55 ml) sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 5 % hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva sa premyje soľankou a vysuší sa nad MgSO4. Prečistením zvyšku chromatografiou na silikagéli [eluent: dichlórmetán-éter (9 : 1)] sa získa benzyl-3-acetyltio-2-izobutylpropionát (8,4 g).
MS (ESI): 317 (MNa+).
ii) Roztok benzyl-3-acetyltio-2-izobutylpropionátu (588 mg, 2 mmol) v kyseline octovej (12 ml) a vode (1,6 ml) reaguje s plynným chlórom pri teplote 0 °C (výhodne kondenzovaný pri teplote -78 °C, 1,9 ml). Po oddestilovaní chlóru sa rozpúšťadlá odparia vo vákuu a získa sa surový benzyl-3-chlórsulfonyl-2-izobutylpropionát (630 mg).
MS (El): 318 (M+)· iii) Roztok benzyl-3-chlórsulfonyl-2-izobutylpropionátu (630 mg, 2 mmol), l-(4-fluórfenyl)piperazinu (378 mg, 2,1 mmol) a trietylamínu (340 μΐ, 2,4 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa mieša pri teplote 0 °C počas 18 hodín. Po odparení rozpúšťadiel sa zvyšok rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou a vysuší sa nad MgSO4. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok prečistí chromatografiou na silikagéli [eluent: dichlórmetán-éter (9:1)] a získa sa benzyl-3-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyl]-2-izobutylpropionát (640 mg).
MS (El): 462 (M+).
iv) Roztok benzyl-3-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyl]-2-izobutylpropionátu (630 mg) v metanole (10 ml) sa hydrogenuje pod tlakom 0,28 MPa v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí (63 mg, 10 %) počas 18 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a získa sa kyselina 3-(4-(4-fluórfenyl)piperazín-1 -sulfonyl]-2-izobutylpropiónová (460 mg).
MS (ESI): 373 (MH+), 395 (MNa+).
v) K roztoku kyseliny 3-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyl]-2-izobutylpropiónovej (230 mg, 0,62 mmol), 2,4-dimetoxybenzylhydroxylamínufRefI] (124 mg, 0,68 mmol), DMAP (75 mg, 0,62 mmol) v DMF (1 ml) sa pridá hydrochlorid A-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (152 mg, 0,8 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 dni. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a vysuší sa nad MgSO4. Prečistením zvyšku na silikagéli (eluent: dichlórmetán-éter, gradient z 9/1 na 8/2) sa získa JV-(2,4-dimetoxybenzyloxy)-3-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-l-sulfonyl]-2-izobutylpropiónamid (158 mg).
’H-NMR (CDCls): 8,21 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,46 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,50 (dd, 1H, J = 9 Hz, ľ = 14,2 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 2,84 (dd, 1H, J = 14,2 Hz, J' = = 2 Hz), 2,60 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 3H), 0,90 (m, 6H).
Príklad 6
4-[4-(4-Fluórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]tetrahydropyrán-4-(A-hydroxy)karboxamid
K roztoku kyseliny 4-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]tetrahydropyrán-4-karboxylovej (470 mg, 1,21 mmol) v dichlórmetáne (8 ml) sa pridá oxalylchlorid (700 mg, 5,6 mmol) a DMF (18 μΐ). Zmes sa zohrieva pri teplote 35 °C počas 1 hodiny. Po odparení rozpúšťadiel sa surový chlorid kyseliny rozpustí v dichlórmetáne (4 ml) a pridá sa k ľadovo ochladenému roztoku hydroxylamínu (440 μΐ, 50 % vodný roztok) v THF (8 ml). Zmes sa mieša počas 90 minút pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadiel sa zvyšok trituruje v zmesi dichlórmetán-éter-metanol (80 : 20 : 5). Výsledná tuhá látka sa premyje vodou a etylacetátom a vysuší sa a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biele kryštáliky (230 mg, 47 %).
'H-NMR (DMSO-de): 10,56 (široký s, IH), 8,74 (široký s, IH), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,72 (m, 2H);
MS (ESI): 402 (MH+), 424 (MNa+).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) Kyselina tioloctová (760 ml, 10 mmol) a tributylfosfin (2,5 ml, 10 mmol) v DMF (5 ml) sa pridá po kvapkách k ľadovo ochladenej suspenzii hydridu sodného (530 mg, 60 % v oleji, 13 mmol) v DMF (1,5 ml) pod atmosférou argónu. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. K uvedenému roztoku sa pridá 2,7-dioxaspiro[3,5]nonan-l-ón[Ref2] (1,4 g, 10 mmol) v DMF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Zmes sa zriedi dietyléterom. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa a získa sa sodná soľ kyseliny 4-(acetyltiometyl)tetrahydropyrán-4-karboxylovej.
'H-NMR (DMSO-d6): 3,65-3,40 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
ii) Použitím zhodného postupu ako v príklade 5 i), ii), iii), iv), v), s výnimkou, že DBU sa v kroku 1 nepoužije, sa zo sodnej soli kyseliny 4-(acetyltiometyl)tetrahydropyrán-4-karboxylovej získa kyselina 4-[4-(4-fluórfenyljpiperazín-1 -sulfonylmetyl]tetrahydropyrán-4-karboxylová (490 mg).
Benzylester kyseliny 4-(acetyltiometyl)tetrahydropyrán-4-karboxylovej: MS (ESI): 331 (MNa+); benzylester kyseliny 4-(chlórsulfonylmetyl)tetrahydropyrán-4-karboxylovej: MS (ESI): 354 (MNa+); benzylester kyseliny 4-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonyImetyl]tetrahydropyrán-4-karboxylovej: MS (ESI): 477 (MH+), 499 (MNa’); kyselina 4-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-sulfonylmetyl]tetrahydropyrán-4-karboxylová: MS (ESI): 387 (MH+), 409 (MNa+).
Ref 1: B. Barlaam, A. Hamon, M. Maudet, Tetrahedron Lett. 39, 7865 (1998);
Ref 2: F. Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm., Eur. Pat. Appl. EP 780386.
Príklad 7 l-[2-(N-Formyl-JV-hydroxyamino)-2-fenyletánsulfonyl]-4-fenylpiperazín
K roztoku l-[2-(hydroxyamino)-2-fenyletánsuIfonyl]-4-fenylpiperazínu (140 mg) v THF (0,75 ml) a kyseliny mravčej (0,25 ml) sa pridá vopred pripravená zmes kyseliny mravčej (0,58 ml) a acetanhydridu (0,29 ml). Roztok sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Zmes sa odparí vo vákuu, zriedi sa dichlórmetánom a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa ako eluent použije 1 % metanol v dichlórmetáne, a získa sa l-fenyl-4-(irans-P-styrénsulfonyl)piperazín (420 mg) ako pena (105 mg).
‘H-NMR (DMSO-d, pri teplote 100 °C): 9,60 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (m, IH), 5,60 (m, IH), 3,85 (dd, IH), 3,60 (dd, IH), 3,30 (m, 4H), 3,15 (m, 4H);
m/z: 390 (M+l).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Roztok fenylpiperazínu (487 mg) v dichlórmetáne (6 ml) obsahujúcom trietylamín (0,63 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 5 minút k trans-P-styrénsulfonylchloridu (638 mg) v dichlórmetáne (4 ml). Roztok sa mieša pri teplote okolia 18 hodín. Roztok sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa vodou, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa ako eluent použije 1 % metanol v dichlórmetáne, a získa sa l-fenyl-4-(íra«5-P-styrénsulfonyl)piperazín (420 mg) ako tuhá látka.
'H-NMR (DMSO-d6): 7,75 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, IH), 7,20 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, IH), 3,20 (s, 8H);
m/z: 329 (M+l).
K roztoku l-fenyl-4-(z?w.s-p-styrénsulfonyl)piperazínu (108 mg) v THF (3 ml) sa pridá hydroxylamín (0,45 ml, 50 % vodný roztok). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v dichlórmetáne, premyje sa vodou, vysuší sa (Na2SO4) a získa sa produkt l-[2-(hydroxyamino)-2-fenyletánsulfonyl]-4-fenylpiperazín ako pena (120 mg).
'H-NMR (DMSO-d6): 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (m, IH), 4,20 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,20 (m, 4H), 3,10 (m, 4H);
m/z: 362 (M+l).
Príklad 8 l-[2-(.V-Formyl-/V-hydroxyammo)-2-(chinolin-4-yl)etán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazm
K suspenzii l-[2-(/V-hydroxyamino)-2-(chinolin-4-yl)etán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazínu (148 mg, 0,34 mmol) v THF (2 ml) a CH2C12 (2 ml) sa pridá 5-metyl-3-formyl-l,3,4-tiadiazol-2(3//)-tión(1) (140 mg, 0,87 mmol). Zmes sa mieša počas 3 hodín. Po pridaní metanolu (2 ml) a silikagélu (1 g) sa reakčná zmes mieša počas 18 hodín. Tuhé látky sa odfiltrujú. Filtráty sa premyjú nasýteným NaHCO3 a soľankou. Odparením rozpúšťadiel a následnou trituráciou acetonitrilom a CH2C12 sa získa východiskový materiál (60 mg). Chromatografiou materských lúhov s acetonitrilom-CHjCF (1:1) sa získa zlúčenina uvedená v názve (20 mg, 13 %).
’H-NMR (CDClj): 8,97 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,8-7,65 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 3,55-3,1 (m, 10H);
MS (ESI): 459 (MH+).
Východiskový materiál sa pripraví z chinolín-4-karboxaldehydu a l-(4-fluórfenyl-4-(metánsulfonyl)piperazínu podobným spôsobom ako v príklade 1 ii), iii) (188 mg).
MS (ESI): 431 (MH+);
HPLC: tR (kolóna TSKgel super ODS, 2 mm, 4,6 mm x 5 cm, gradient metanol/voda 20 do 100% v 5 minútach, prietoková rýchlosť: 1,4 ml/min.): 3,43 min.
(1) H. Yazawa, S. Goto, Tetrahedron Lett. 26, 3703 (1985).
Príklad 9 l-[l-(/V-Formyl-/V-hydroxyamino)-l-(3,4-dichlórfenyl)pentán-2-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín
Podobne ako v príklade 1 sa syn a anti diastereoizoméry l-[l-(/V-hydroxyamino)-l-(3,4-dichlórfenyl)pentán-2-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazínu premenia na zlúčeninu uvedenú v názve (ako 2 diastereoizoméry): diastereoizomér 1 z menej polárneho hydroxylamínu: 36 mg (70 %);
’H-NMR (CDClj): 8,45 a 8,10 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,8 (m, 2H), 5,9 a 5,18 (m, 1H), 3,8-3,4 (m, 5H), 3,15-2,9 (m, 4H), 2,0-1,0 (m, 4H), 0,88 a 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz);
MS (ESI): 540 (M{35Cl,35Cl}Na+), 542 (M{37Cl,35Cl}Na+). diastereomér 2 z polárnej šieho hydroxylamínu: 49 mg (63 %);
'H-NMR (CDClj): 8,28 a 8,13 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,54 a 5,02 (m, 1H), 3,45-3,9 (m, 5H), 3,15 (m, 4H), 1,7-1,2 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz),;
MS (ESI): 540 (M{35Cl,35Cl}Na+), 542 (M{37Cl,35Cl}Na+).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Podobne ako v príklade 1 i) sa z l-(4-fhiórfenyl)piperazínu a 1 -butánsulfonylchloridu získa l-(4-fluórfenyl)-4-(bután-l-sulfonyl)piperazín (1,84 g); podobne ako v príklade 1 ii) reaguje s 3,4-dichlórbenzaldehydom a získa sa 4-(4-fluórfenyl)-l-[l-(3,4-dichlórfenyl)pent-l-én-2-sulfonyl]piperazín ako zmes Z/E izomérov (330 mg, 22 %); MS (ESI): 457 (M{35C1,3SC1}H+), 459 (M{37C1,35C1}H+); podobne ako v príklade 1 iii), s tým, že sa zmes zohrieva pri spätnom toku počas 3 dní a prevedie sa na l-[l-(/V-hydroxyamino)-l-(3,4-dichlórfenyl)pentán-2-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín ako syn a anti diastereoizoméry.
Menej polárny izomér (50 mg, 15 %);
TLC [eluent: EtOAc-CHjCL-petroléter (15 : 45 : 50)] 'H-NMR (CDClj): 7,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,16 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 0,77 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Polámejší izomér (76 mg, 23 %);
'H-NMR (CDClj): 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Príklad 10 trans-1 - [2-(/V-F ormy l-/V-hydroxyammo)cykIohexán-1 -sulfonyl] -4-(4-fluórfenyl)piperazin
Podobne ako v príklade 1 sa z tra«s-l-[2-(7V-hydroxyamino)-cyklohexán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazínu získa zlúčenina uvedená v názve (68 mg, 23 %).
'H-NMR (CDClj): 8,39 a 8,02 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,40 a 3,92 (m, 1H), 3,35-3,55 (m, 5H),
3.15 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H);
MS (ESI): 408 (MNa+).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) K roztoku LDA [51 mmol; pripravený pomalým pridávaním w-butyllítia (20,4 ml, 2,5M v hexáne, 51 mmol) k roztoku diizopropylamínu (5,16 g, 51 mmol) v THF (30 ml) pri teplote -78 °C] sa pri teplote -78 °C pridá roztok l-(4-fluórfenyl)-4-(metánsulfonyl)piperazínu (6 g, 23,2 mmol) v THF (150 ml). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote -78 °C. Po kvapkách sa pridá roztok 5-chlórvalerylchloridu (4 g, 25,8 mmol) v THF (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Roztok sa zriedi EtOAc a premyje sa nasýteným NH4Cl a soľankou a vysuší sa nad MgSO4. Chromatografiou zvyšku na silikagéli [eluent: EtOAc-CH2Cl2-petroléter (15 :35 : 50)] sa získa l-(6-chlór-2-hexanón-l-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazín (5,22 g, 60 %) ako biele kryštáliky.
MS (ESI): 399 (MNa+).
ii) Zmes tejto zlúčeniny (5,22 g, 13,9 mmol) a Nal (42 g) v acetóne (90 ml) sa zohrieva pri spätnom toku počas 5 hodín. Po ochladení a rozdelení medzi EtOAc a vodu sa organická vrstva premyje 10 % NaHSO3 a soľankou a vysuší sa nad MgSO4 a získa sa l-(6-jód-2-hexanón-l-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazín (6,13 g, kvantitatívny) ako žltkasté kryštáliky.
'H-NMR (CDC13): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,46 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
3.16 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
iii) Zmes tejto zlúčeniny (1,27 g, 4,85 mmol) a uhličitanu cézneho (8 g, 24,5 mmol) v CH2C12 (90 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín. K zmesi sa pomaly pridá voda a 2N HC1 do pH cca 7. Zmes sa extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa vysuší nad MgSO4. Chromatografiou na silikagéli [eluent: EtOAc-petroléter (4 : 6)] sa získa l-(cyklohexanón-2-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazín (880 mg, 53 %).
'H-NMR (CDC13): 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H);
MS (ESI): 363 (MNa+);
IR: 1716.
Ďalším eluovaním [EtOAc-petroléter (6 : 4)] sa získa l-[(tetrahydropyran-2-yl)metylidénsulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín (630 mg, 38 %).
'H-NMR (CDClj): 6,98 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,82 (m, 4H);
MS (ESI): 363 (MNa+)· iv) K roztoku l-(cyklohexanón-2-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)-piperazínu (284 mg, 0,83 mmol) v zmesi metanolu a THF (16 ml, 3 : 1) sa pri teplote 0 °C pridá borohydrid sodný (3,7 mg, 1 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a pri teplote miestnosti 1 hodinu a 30 minút. Rozpúšťadlá sa odparia. Pridá sa nasýtený NH4C1 a voda. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa a získa sa l-(2-cyklohexanol-l-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazín (250 mg, 88 %).
MS (ESI): 343 (MH+).
v) K roztoku l-(2-cyklohexanol-l-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)-piperazínu (310 mg, 0,9 mmol) v THF (15 ml) sa pridá po kvapkách trifenylfosfm (1,18 g, 4,5 mmol) a DEAD (712 μΐ, 4,5 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Odparením rozpúšťadiel a prečistením na silikagéli (eluent: EtOAc-petroléter, gradient z 2 : 8 na 3 : 7) sa získa l-(l-cyklohexén-l-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazín (285 mg, 98 %).
MS (ESI): 325 (MH+).
vi) Podobne ako v príklade 1 iii) s tou výnimkou, že sa reakčná zmes zohrieva pri teplote 65 °C počas 30 hodín, sa z l-(l-cyklohexén-l-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazínu (280 mg, 0,86 mmol) získa trans-l-[2-(7V-hydroxyamino)cyklohexán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín (270 mg, 88 %).
'H-NMR (CDC13): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 5H);
MS (ESI): 358 (MH~).
Príklad 11 cú-l-[2-(A-Formyl-jV-hydroxyamino)cyklohexán-l-sulfbnyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín
HO—N \
CHO
Podobne ako v príklade 1 sa z cw-l-[2-(jV-hydroxyamino)cyklohexán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazínu získa zlúčenina uvedená v názve (18 mg, 18 %).
‘H-NMR (CDC13): 8,39 a 8,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,77 a 4,25 (m, 1H), 3,48 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,25-1,3 (m, 8H);
MS (ESI): 408 (MNa+).
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) Zmes l-(cyklohexanón-2-sulfonyl)-4-(4-fluórfenyl)piperazínu (50 mg, 0,14 mmol), hydroxylamín hydrochloridu (51 mg, 0,73 mmol) a octanu draselného (72 mg, 0,73 mmol) v metanole (5 ml) sa zohrieva pri teplote 70 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia. Po rozdelení medzi EtOAc a vodu sa organická vrstva premyje soľankou a vysuší sa nad MgSO4 a získa sa l-[2-(jV-hydroxyamino)cyklohexán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazín ako biela tuhá látka (48 mg, 94 %).
MS (ESI): 356 (MH+).
ii) K tejto zlúčenine (210 mg, 0,6 mmol) v zmesi THF a kyseliny octovej (7 ml, 1 : 1) sa pridá kyanoborohydrid sodný (276 mg, 4,4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Pridá sa voda a pH sa upraví na 9. Zmes sa extrahuje EtOAc. Organická vrstva sa premyje soľankou a vysuší sa nad MgSO4. Chromatografiou na silikagéli (eluent: EtOAc-petroléter, gradient z 1 : 1 na 8 : 2) sa získa m-l-[2-(7V-hydroxyamino)cyklohexán-l-sulfonyl]-4-(4-fluórfenyl)piperazin(97 mg, 45 %).
'H-NMR (CDC13): 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,24 (dt, 1H, Jd= 10,6 Hz, J, = 3,5 Hz), 3,15 (m, 4H), 2,2-1,2 (m, 8H);
MS (ESI): 358 (MH+).
,4
Príklad 12
Nasledovné zlúčeniny sa vyrobia použitím postupu uvedeného v príklade 1
R1 * = M-H
R2 = vodík
PIP = piperazinyl
RH= reverzný hydroxamát
A = karboxylová kyselina
tt. níz. tt. vys. M+H B A Y Q R1 Z
117 117 492,494 4-F-Ph PIP SO2 ch2 5-Br-2-Tienyl RH
128 128 409 4-F-Ph PIP SO2 ch2 3-Pyridyl RH
125 125 414 4-F-Ph PIP SO2 ch2 2-Tienyl RH
135 135 414 4-F-Ph PIP SO2 ch2 3-Tienyl RH
409 4-F-Ph PIP SO2 ch2 2-Pyridyl RH
372 4-F-Ph PIP CO N (S)-PhCH, A
426 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-F-Ph RH
358* 4-F-Ph PIP so2 ch2 gem-dí-Me RH
450 4-F-Ph 2-Me-PIP so2 ch2 PhCH2CH, RH
498* 4-F-Ph PIP so2 CH, 4-Cl-Ph0C(Me)2 RH
129 130 389 4-Ph Piperidyl so2 CH, Ph RH
500,502 3,4-di-Cl-Ph PIP so2 CH, CH2CH(CH3)Ph RH
466 4-F-Ph PIP so2 CH, PhOCH2CH2CH2 RH
110 110 514* 4-Cl-Ph PIP so2 CH, 4-Cl-PhOC(Me), RH
138 140 550,552 3,4-di-Cl-Ph PIP so2 CH, 4-Cl-PhOC(Me), RH
69 70 389 Ph 4-Piperidyl so2 ch2 Ph RH
456 4-F-Ph PIP so2 ch2 c-HexylCH2CH2CH2 RH
442 4-F-Ph PIP so2 c-HexylCH2CH2 RH
139 140 407 4-F-Ph Piperidyl so2 CH, Ph RH
172 172 516 4-F-Ph PIP so2 CH, 4-Cl-PhSC(Me)2 RH
517,519 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
516,518 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
505 4-F-Ph PIP so2 ch2 Aľ-PhCH2-4-Piperidyl RH
104 104 548 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Cl-PhSO2C(Me)2 RH
135 135 451 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-Pyndyl-CH(CH3)CH2 RH
100 100 451 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Pyridyl-CH(CH3)CH2 RH
65 65 451 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Pyridyl-CH(CH3)CH2 RH
69 70 449 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 PhCH(CH3)CH2 RH
54 55 436 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 2-PyridylCHzCH2 RH
66 67 449,501 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
480 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
50 55 480,482 4-Cl-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
450 4-F-Ph PIP so2 ch2 (5)-2-PhCH(CH3)CH, RH
450 4-F-Ph PIP so2 ch2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
467 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 3-Pyridyl-CH(CH3)CH2 RH
464 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH(CH2CH3)CH2 RH
160 163 428 4-F-Ph PIP so2 ch2 c-HexylCH2 RH
468 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3-Pyridyl-CH(CH3)CH2 RH
456 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Tienyl-CH(CH3)CH2 RH
45 46 478 4-F-Ph PIP so. ch2 PhCH2CH2CH2CH2CH2 RH
67 68 450 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-CH3-PhCH2CH2 RH
75 76 450 4-F-Ph Piperidyl so. ch2 3-Pyridyl-CH(CH3)CH2 RH
t.t. níz. 1.1. vys. M+H B A Y Q R1 Z
69 70 510,512 4-Br-Ph PIP so2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH
133 135 346 4-F-Ph PIP so2 ch2 ch3 RH
465 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-Pyridyl- CH(CH3)2CH2CH2 RH
60 63 450 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH(CH3) RH
478 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH(Z-Pr)CH2 RH
452 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Pyrazinyl-CH(CH3)CH2 RH
420 2-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
155 157 454 6-C1-4- Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
452 4-Cl-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
452 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
486 3,4-di-Cl-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
453 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
453 3-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
466 4-Cl-Ph Homopiperazinyl so. ch2 PhCH2CH2 RH
419 2-Pyridyl PIP so. ch2 PhCH2CH2 RH
494 6-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so. ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
450 6-MeO-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
118 120 470 6-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH20CH2 RH
493 6-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
527 5-CF3-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
562 3-Cl-5-CF3-2- -Pyridyl PIP so. ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
469 5-Cl-2-Pyridyl PIP so. ch2 PhCH2OCH2 RH
493 5-Cl-2-Pyridyl PIP so. ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
494 6-Cl-4-Pyrirmdinyl PIP so. ch2 4-CFj-Ph RH
523 4-Me-2-Chinolyl PIP so. ch2 3,4-di-Cl-Ph
468 3-Cl-Ph PIP so. ch2 PhCH2OCH2 RH
454 2-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
459 2-Benzoxazolyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
475 2-Benztiazolyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
454 6-Cl-3-Pyridazinyl PIP so2 ch. PhCH2OCH2 RH
460 2-Pyridyl PIP so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
459 2-Pyridyl PIP so2 ch2 4-CF3-Ph RH
435 2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
420 2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
509 7-Cl-2-Benztiazolyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
461 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
460 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 4-CF3-Ph RH
436 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
421 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 3 -PyridylCH2CH2 RH
420 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
t.t. níz. t.t. vys. M+H B A Y Q R1 Z
470 6-Cl-3-Pyridazinyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
136 138 420 4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 RH
421 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
417 5-0-2-Pyridyl PIP so2 ch2 c-Pentyl RH
484 5-CN-2-Py- ridyl PIP so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
494 6-Cl-2-Benzoxazolyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Furyl RH
437 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
437 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-PyridylCH2CH2 RH
492 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH2C(Me)2 RH
470,472 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Cl-PhCH2CH2 RH
450 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH,CH2CH2 RH
426 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-FurylCH2CH2 RH
456 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-TienylCH2CH2CH2 RH
468 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-F-PhCH2CH2CH2 RH
454 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-F-PhCH2CH2 RH
437 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
509,511 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 4-Br-2-Tienyl RH
420 2-Pyridyl PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
453,455 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
487,489 3,4-di-Cl-Ph PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
464 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
454,456 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 CH, 3-PyridylCH2CH2 RH
466,468 3-Cl-Ph PIP so2 CH, PhCH2CH2CH, RH
467,469 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 CH, PhCH2CH2CH, RH
468,470 6-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 CH, PhCH2CH2CH2 RH
455,457 2-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 CH, 3-PyridylCH2CH2 RH
455,457 6-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 CH, 3-PyridylCH2CH2 RH
454,456 3-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
433 2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH, RH
503 5-CF3-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
468,470 2-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2CH2 RH
453,455 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH, RH
487,489 3,4-di-Cl-Ph PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
135 137 455,457 6-Cl-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
107 109 488 5-CFj-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
451 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2CH, RH
120 123 452 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Pyrimidinyl-CH2CH2CH2 RH
452 4-F-Ph PIP so2 ch2 5-Pyrimidinyl- -CH2CH2CH2 RH
119 121 468 5-0-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2CH2 RH
469,471 5 -0-2 -Pyridyl PIP so2 ch2 5-Pyrimidinyl- -CH2CH2CH2 RH
t.t. níz. t.t. vys. M+H B A Y Q R1 Z
131 134 469,471 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 CH, 2-Pyrimidinyl- -ch2ch2ch2 RH
426,428 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-Pyridyl RH
MS pre Cj7f I^FN+OjS (M+H): vypočítané 402; nájdené 402.
Aryl/heteroarylpíperazíny a piperidíny použité ako východiskové materiály sú komerčne dostupné alebo sa opisujú v literatúre, napríklad 4-(4-fluórfenyl)piperidín, CAS číslo 37656-48-7, 1 -[(1,1 '-bifenyl)-4-yl]piperazín (180698-19-5), 1 -[(1,1 '-bifenyl)-3-yl]piperazín (115761-61-0),
-(2-naftalenyl)piperazín (57536-91-1),
1-fenylpiperazinón (90917-86-5),
-(4-chlórfenyl)hexahydro-1//-1,4-diazepín (41885-98-7),
4-metyl-2-(l-piperazinyl)chinolín (50693-78-2),
-(4-fenoxyfenyl)piperazín (62755-61-7),
-(3-chlórfenyl)piperazín.
2-Metyl-4-(4-fluórfenyl)piperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne: terc-Butoxid sodný (4,1 g) sa pridá k roztoku tri(tolyl)-fosfmu (0,638 g) a acetátu paládia (0,319 g) v toluéne (250 ml) pod argónom a zmes sa mieša počas 20 minút. Pridá sa 4-fluórbrómbenzén (5 g) a 2-metylpiperazín (2,85 g) a zmes sa zohrieva pri teplote 110 °C počas 7 hodín, potom sa nechá ochladiť na teplotu okolia a udržiava sa pri tejto teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celíte®, filtračný koláč sa premyje dichlórmetánom (2 x 25 ml) a filtrát sa odparí dosucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako eluent použije najskôr dichlórmetán a potom zmes dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho (100 : 5 : 1) a získa sa 2-metyl-4-(4-fluórfenyl)piperazín (2,5 g).
Použitím rovnakého postupu a 2,6-dimetylpiperazínu ako východiskového materiálu sa získa 2,6-dimetyl-4-(4-fluórfenyl)-piperazín.
1-((4'-Fluór-l,ľ-bifenyl)-4-yl]piperazín hydrochlorid l-[(4'-Fluór-l,ľ-bifenyl)-4-yl]-/erc-butoxykarbonylpiperazín (0,712 g) sa mieša v zmesi dichlórmetánu (10 ml) a kyseliny trifluóroctovej (1,0 ml) počas 18 hodín pri teplote okolia, odparí sa vo vákuu na sivú tuhú látku a použije sa bez ďalšieho čistenia.
l-[(4'-Fluór-l,ľ-bifenyl)-4-yl]-íerc-butoxykarbonylpiperazín použitý ako východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
íerc-Butoxid sodný (1,35 g) sa pridá k roztoku 5-(-)-2,2'-bis(difenylfbsfmo)-l,ľ-binaftylu (0,046 g) a bis(dibenzylidénacetón)paládia (0,023 g) v toluéne (25 ml) pod argónom a potom sa pridá 4-bróm-4 -fluór-l,ľ-bifenyl (2,51 g) a 1-terc-butoxykarbonylpiperazín (2,2 g) a zmes sa zohrieva pri teplote 80 °C počas 5 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu na žltú tuhú látku, ktorá sa trituruje a potom filtruje z dietyléteru (20 ml) a získa sa 1-[(4'-fluór-1,1 '-bifenyl)-4-yl]-terc-butoxykarbonylpiperazín (2,67 g), 1.1. 165 - 166 °C.
NMR (DMSO-dô)·. 1,42 (s, 9H), 3,15 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,63 (m, 2H);
m/z: 357 (M+l).
Príklad 13
Acetanhydrid (0,23 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (0,9 ml). Roztok sa mieša pri teplote miest5 nosti počas 30 minút a potom sa pridá roztok /V-[{[4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazino]-sulfonyl}-l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]hydroxylamínu (0,227 g) v tetrahydrofuráne (5 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Roztok sa odparí (vodný kúpeľ pri teplote 30 °C) a výsledná guma sa prečistí chromatografiou, pričom sa použije 10 g silikagélový izolut a eluuje sa CH2C12 a 3 % zmesou metanolu a CH2C12, a získa sa 7V-[2- {[4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazino]-sulfonyl} -1 -(3,4-dichlórfenyl)etyl]-A'-hydroxyforma10 mid (0,178 g), 1.1. 98-101 °C.
NMR (DMSO-d6, 100 °C): 3,31 (m, 4H), 3,70 (dd, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (dd, 1H), 5,61 (vbs, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H);
m/z: 494 (M+l).
Acetanhydrid (0,63 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (2,48 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa pridá roztok V-[2-[[4-(5-chlórpyrid-2-yl)piperazino]sulfonyl}-l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]hydroxylamínu (0,61 g) v tetrahydrofuráne (10 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, potom sa zriedi etylacetátom a pH sa upraví na neutrálnu hodnotu nasýteným vodným rozto20 kom uhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa použije 10 g silikagélový izolut a eluuje sa 10 % zmesou etylacetát/hexán a 80 % zmesou etylacetát/hexán, a potom sa odparí dosucha. Výsledná biela tuhá látka sa filtruje z dietyléteru a získa sa IV-[2-{[4-(5-chlórpyrid-2-yl)piperazino]sulfonyl}-l-(3,4-dichlórfenyl)etyl]-/V-hydroxyformamid (0,431 g), 1.1. 211 - 212 °C.
NMR (DMSO-d«, 100 °C): 3,30 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 5,58 (vbs, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,13 (s, 1H);
m/z: 493 (M+l).
Acetanhydrid (0,48 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (1,9 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa pridá roztok Ar-[2-(benzyloxy)-l-{[(4-pyrid-2-ylpiperazino)sulfonyl]metyljetyljhydroxylamínu (0,42 g) v tetrahydrofuráne (5 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas hodín, potom sa zriedi etylacetátom a pH sa upraví na neutrálnu hodnotu nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa použije 10 g silikagélový izolut a eluuje sa CH2C12 a 25 % zmesou metanoĽCH2Cl2, a získa sa A'-[2-(benzyloxy)-l-{[(4-pyrid-2-ylpiperazino)sulľonyl]metyl}-etyl]-/V-hydroxyľormamid (0,233 g), 1.1. 70 - 75 °C.
NMR (DMSO-d6, 100 °C): 3,25 (dd, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,66 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 4,55 (vbs, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,45 (bs, 1H);
m/z: 435 (M+l).
Acetanhydrid (0,48 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (1,9 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa pridá roztok N-(3-pyrid-2-yl)-l-{[(4-pyrid-2-ylpiperazino)sulfonyl]metyl}propyl)hydroxylamínu (0,152 g) v tetrahydrofuráne (5 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, potom sa zriedi etylacetátom a pH sa upraví na neutrálnu hodnotu nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa oddelí, vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou, pričom sa použije 10 g silikagélový izolut a eluuje sa CH2C12 a 25 % zmesou metanolu a CH2C12, a získa sa V-hydroxy-AL(3-pyrid-2-yl)-l-{[(4-pyrid-2-ylpiperazino)sulfonyl]metyl}propyl)formamid (0,039 g), 1.1. 80 - 84 °C.
NMR (DMSO-d6, 100 °C): 2,10 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H), 3,60 (m, 4H), 4,42 (vbs, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,10 (vbs, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,50 (vbs, 1H);
m/z: 420 (M+l).
Príklad 14 A-{l-[({4-[(5-Chlórpyrid-2-yl)oxy]piperidino}sulfonyl)metyl]-3-(pyrid-3-yl)propyl}-.V-hydroxyformamid
K roztoku l-A-[2-(hydroxyamino)-4-(3-pyridyl)butánsulfonyl]-4-O-(5-chlór-2-pyridyl)piperidmu (2,1 g, 4,18 mmol) v THF (36 ml) sa pridá vopred pripravená zmes kyseliny mravčej (9,0 ml) a acetanhydridu (2,25 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, neutralizuje sa nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a dvakrát sa extrahuje EtOAc. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad Na2SO4 a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa mieša v MeOH pri teplote miestnosti počas 20 hodín, aby sa odstránil bisformyl. Zvyšok sa prekryštalizuje z EtOH a získa sa biela tuhá látka (0,898 g), 1.1. 130 - 140 °C.
'H-NMR (DMSO, 100 °C): 9,50 (široký s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (široký s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,32 (široký s, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 2H);
MS (ES+): 469,2 (MH+), 491,1 ÍM\a i;
EA: vypočítané pre C20H25ClN4O5S: C, 51,22, H, 5,37, Cl, 7,56, N, 11,95, S, 6,84; nájdené: C, 50,92, H, 5,30, Cl, 7,55, N, 11,90, S, 6,75.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
i) NaH (2,88 g, 66 mmol, 55 % disperzia v minerálnom oleji) sa mieša v suchom DME (200 ml) pod argó nom. Zmes 2,5-dichlórpyridínu (8,87 g, 60 mmol) a 4-hydroxypiperidínu (6,67 g, 66 mmol) rozpustená v suchom DME (200 ml) sa v priebehu 30 minút pridá po kvapkách k suspenzii NaH. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohrieva pod argónom pri teplote 82 °C počas 48 hodín. Reakcia sa pomaly zastaví pridaním vody a väčšina THF sa odstráni. Vodná vrstva sa trikrát extrahuje DCM. Organické vrstvy sa vysušia nad Na2SO4 a odparia sa vo vákuu a získa sa 2-(4-piperidyloxy)-5-chlórpyridín ako žltý olej (12,7 g, kvantitatívny).
'H-NMR (DMSO): 8,17 (d, IH), 7,76 (dd, IH), 6,81 (d, IH), 4,96 (m, IH), 2,93 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 2H),;
MS (ES+): 213,3 (MH+), 225,3 (MNa+).
ii) K roztoku 2-(4-piperidyloxy)-5-chlórpyridínu (12,9 g, 0,06 mol) a Et3N (25,4 ml, 0,182 mol) v suchom dichlórmetáne (400 ml) sa pri teplote 0 °C pod argónom pridá po kvapkách metánsulfonylchlorid (5,3 ml, 0,067 mol) v suchom dichlórmetáne (100 ml). Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (250 ml), premyje sa trikrát vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa vysuší nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa trituruje a premyje dietyléterom a získa sa 2-(/V-metánsulfonyl-4-piperidyloxy)-5-chlórpyridín (15,1 g) ako svetložltá tuhá látka.
‘H-NMR (DMSO): 8,20 (d, IH), 7,81 (dd, IH), 6,87 (d, IH), 5,09 (m, IH), 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 2H);
MS (ES+): 291,2 (MH+), 313,2 (MNa*).
iii) 2-(A-Metánsulfonyl-4-piperidyloxy)-5-chlórpyridín (2,0 g, 6,89 mmol) v bezvodom THF (100 ml) sa pod argónom ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa Li(TMSA) (13,8 ml, l,0M roztok v THF, 13,8 mmol). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 20 minút a pridá sa roztok dietylchlórfosfátu (1,05 ml, 7,23 mmol). Zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a potom sa pridá 3-pyridylpropanal (1,12 g, 8,27 mmol) a zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas ďalšej 1 hodiny. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa premyje nasýteným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú vodou, soľankou a vysušia sa nad Na2SO4. Prečistením zvyšku na silikagéli (eluent: gradient DCM-2 % MeOH/DCM) sa získa 2-{7V-[£7Z-4-(3-pyridyl)but-l-enyl]sulfonyl}-4-piperidyloxy)-5-chlórpyridm ako žltý olej (2,09 g). 'H-NMR (DMSO): 8,45 (m, IH), 8,37 (m, IH), 8,19 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,64 (m, IH), 7,30 (m, IH), 6,85 (m, IH), 6,88-6,27 (m, 2H, E/Z izoméry), 5,00 (m, IH), 3,15 (m, 2H), 2,83 (m, 5H), 2,61 (m, IH), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H);
MS (ES+): 408,1 (MH+), 430,2 (MNa+)· iv) K roztoku 2-{7V-[E7Z-4-(3-pyridyl)but-l-enyl]sulfonyl}-4-piperidyloxy)-5-chlórpyridínu (2,09 g, 5,1 mmol) v THF (20 ml) sa pridá hydroxylamin (3,4 ml, 50 % vodný roztok). Zmes sa mieša počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpusti v EtOAc a premyje sa štyrikrát vodou. Organická vrstva sa vysuší nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu a získa sa l-A-[2-(hydroxyamino)-4-(3-pyridyl)butánsulfonyl]-4-O-(5-chlór-2-pyridyljpiperidín (730 mg).
'H-NMR (DMSO): 8,43 (d, IH), 8,37 (dd, IH), 8,18 (d, IH), 7,78 (dd, IH), 7,61 (m, IH), 7,36 (s, IH), 7,29 (m, IH), 6,85 (d, IH), 5,70 (s, IH), 5,08 (m, IH), 3,35 (m, 3H), 3,16-3,00 (široký m, 4H), 2,m80-2,60 (široký m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 2H);
MS (ES+): 441,2 (MH+), 463,2 (MNa+).
Použitím postupu analogickému postupu, ktorý sa opisuje v príklade 14, aryl-4-O-piperidín reaguje s vhodným aldehydom a získajú sa nasledovné zlúčeniny:
R1 R2 RJ Mol. hm. MS (ES')
Ph H 4-chlórfenyl 438 439
PhCH2CH2 H 3-chlórfenyl 466,99 468
PhCH2CH2 H 3,4-dichlórfenyl 501,43 501
PhCH2CH2 H 4-chlórfenyl 466,99 468
PhCH2CH2 H 5-chlór-2-pyridyl 467,98 468
PhCH2CH2 H 6-chlór-4-pyrimidinyl 468,96 469
Metyl Metyl 5-chlór-2-pyridyl 391,88 392
PhCH2CH2 H 2-pyridyl 433,53 434
3-Pyridyl H 5-chlór-2-pyridyl 440,91 441
3-PyridylCH2CH2 H 5-chlór-2-pyridyl 468,96 469
2-PyridylCH2CH2 H 5-chlór-2-pyridyl 468,96 469
PhCH2OCH2 H 5-chlór-2-pyridyl 483,97 484
Nasledovné aryl-4-O-piperidíny sa už opísali:
4-(3-chlórfenoxy)-(9Cl)-piperidín, CAS (97840-40-9),
4-(4-chlórfenoxy)-(9Cl)-piperidín, CAS (97839-99-1), 2-(4-piperidyloxy)-(9Cl)-pyridín, CAS (127806-46-6).
4-(3,4-Dichlórfenoxy)-(9Cl)-piperidín sa pripraví nasledovnou alternatívnou cestou:
(1) K miešanému roztoku 4-hydroxypiperidinu (3,5 g, 0,035 mmol) v suchom metanole (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách di-terc-butyldikarbonát (9,2 ml, 0,042 mol) v suchom metanole (50 ml). Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti. Metanol sa odstráni a výsledný roztok sa prevedie do Et2O, potom sa premyje trikrát IM kyselinou citrónovou a trikrát vodou. Kombinované vodné extrakty sa extrahujú Et2O, ktorý sa vysuší nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku na silikagéli (eluent: gradient DCM-30 % MeOH/DCM) sa získa ,V-BOC-4-hydroxypiperidín ako žltý olej (6,4 g).
'H-NMR (DMSO): 4,05 (m, 2H), 3,70-3,52 (široký m, 3H), 2,92 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,33-1,18 (široký m, 2H);
MS (ES+): 201,3 (MH+), 219,4 (MNH4 +).
(2) K miešanému roztoku /V-BOC-4-hydroxypiperidínu (2,0 g, 0,01 mol), trifenylfosfínu (3,68 g, 0,014 mol) a 3,4-dichlórfenolu (1,96 g, 0,012 mol) v suchom toluéne (75 ml; sušený molekulovými sitami pri teplote 0 °C pod argónom) sa pridá po kvapkách dietylazodikarboxylát (2,52 ml, 0,016 mol). Zmes sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote 0 °C. Roztok sa preflltruje, toluén sa odstráni, zvyšok sa intenzívne mieša s izohexánom (100 ml) a výsledná suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa premyje osemkrát 2M vodným NaOH, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku na silikagéli (eluent: 20 % zmes EtOAc a izohexánu) sa získa 4-(3,4-dichlórfenoxy)-(9Cl)-/V-BOC-piperidín ako žltá tuhá látka (1,96 g).
'H-NMR (DMSO): 7,52 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H);
MS (ES+): 364,3 (MH+), 368,4 (MNa+).
(3) 50 % vodná kyselina trifluóroctová (18 ml) sa pridá k miešanému roztoku 4-(3,4-dichlórfenoxy)-(9Cl)-7V-BOC-piperidínu (1,96 g, 5,66 mmol). Po 3,5-hodine sa pridá toluén a odparí sa vo vákuu, pričom táto operácia sa zopakuje dvakrát. Zvyšok sa prevedie do EtOAc a premyje sa trikrát nasýteným vodným NaHCO3, vysuší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu a získa sa 4-(3,4-dichlórfenoxy)-(9Cl)-piperidín ako biela tuhá látka (L3 g).
‘H-NMR (DMSO): 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 2H);
MS (ES+): 226,3 (MH+).
4-(3,4-Dichlórfenoxy)-(9Cl)-piperidín sa potom podrobí už uvedeným krokom ii)-iv).
Príklad 15 l-Mezyl-4-(5-metoxykarbonyl-2-pyridyl)piperazín
1-Mezylpiperazín hydrochlorid (4,24 g) sa pridá k roztoku metyl-6-chlómikotinátu (1,7 g) a /VA'-diizopropyletylamínu (6,3 ml) v dimetylacetamide (20 ml) a zmes sa zohrieva pri teplote 120 °C počas 2 hodín. Zmes sa nechá vychladnúť na teplotu okolia a vyleje sa do zmesi drveného ľadu a vody (50 ml), pričom sa vyzráža hnedastá tuhá látka. Tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší sa pri teplote 80 °C počas 18 hodín vo vákuovej peci a získa sa l-mezyl-4-(5-metoxykarbonyl-2-pyridyl)piperazín (2,05 g), 1.1. 205 - 207 °C. NMR (DMSO-dé): 2,90 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,78 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H);
m/z: 300 (M+l).
Použitím analogického postupu reaguje 1-mezylpiperazín hydrochlorid, CAS (161357-89-7), s vhodným chlórpyridínom a získajú sa nasledovné zlúčeniny:
R Mol. hmotn. m/z (M+l)
6-Cl-2-pyridyl 275 276
5-Cl-2-pyridyl 275 276
5-CF3-2-pyridyl 309 310
3-Cl-5-CF3-2-pyridyl 343 344
5-CN-2-pyridyl 266 267
3-Cl-2-pyridyl 275 276
5-Br-2-pyridyl 320/322
l-(6-Chlórpyrimidin-4-yl)-4-mezylpiperazín
Zmes 4,6-dichlórpyrimidínu (39,4 g), 1-mezylpiperazín hydrochloridu (55,7 g) a trietylamínu (116 ml) v etanole (500 ml) sa mieša pri spätnom toku počas 4 hodín. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Vylúčená tuhá látka sa oddelí filtráciou, kaša sa premyje etanolom (2 x 80 ml, 160 ml) a potom dietyléterom (150 ml) a vysuší sa a získa sa l-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-mezylpiperazín ako krémová tuhá látka (71,9 g), 1.1. 200-202 °C.
NMR (DMSO-d6): 2,88 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); m/z: 277,3 (M+l).
Použitím analogického postupu reaguje 1-mezylpiperazín hydrochlorid, CAS (161357-89-7), s vhodným chlórpyrimidínom alebo chlórpyridazínom a získajú sa nasledovné zlúčeniny:
R Mol. hmotn. m/z (M+l)
2-Cl-pyrimidin-4-yl 276 277
6-Cl-pyridazin-3-yl 276 277
pyrimidin-4-yl 242 243
6-metoxypyrimidin-4-yl 273,1
Príklad 16
Acetanhydrid (19 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (76 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. K uvedenému roztoku sa pri teplote 27 °C v priebehu 25 minút po častiach pridá roztok l-(6-chlórpyrimidin-4-yl)-4-{[2-(hydroxyamino)-4-fenylbutyl]sulfonyl}piperazínu (17,2 g) v tetrahydrofuráne (85 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Roztok sa odparí (vodný kúpeľ pri teplote 30 °C) a výsledná guma sa rozpustí v etylacetáte (500 ml). Na tento roztok sa pôsobí nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a zmes (pH 8) sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa nasýtenou soľankou (100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa dosucha. Výsledná pena sa rozpustí v etanole, tuhá látka sa oddelí a zmes sa mieša počas 2 dní. Tuhá látka sa oddelí filtráciou, kaša sa premyje dietyléterom (100 ml) a vysuší sa a získa sa A'-[l-({[4-(6-chlórpyTÍmidin-4-yl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-fenylpropyl]-A/-hydroxyformamid ako bezfarebná tuhá látka (12,8 g), t. t. 155 - 157 °C.
Nájdené: C, 50,29, H, 5,29, Cl, 7,82, N, 15,31, S, 6,82 %; pre
CI9H24C1N5O4S vypočítané: C, 50,27, H, 5,33, Cl, 7,81, N, 15,43, S, 7,06 %;
NMR (DMSO-de, 100 °C): 1,93 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,26 (t, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,74 (t, 4H), 4,3 (v široký, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 8,1 (široký, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
m/z: 454,2 (M+l).
Acetanhydnd (31,5 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (126 ml). Roztok sa mieša pri teplote miest5 nosti počas 30 minút. K uvedenému roztoku sa pri teplote 25 °C v priebehu 25 minút po častiach pridá roztok l-{[3-(benzyloxy)-2-(hydroxyamino)propyl]sulfonyl}-4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)piperazínu (25,9 g) a kyseliny mravčej (25 ml) v tetrahydrofuráne (150 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Roztok sa odparí (vodný kúpeľ pri teplote 30 °C) a výsledná guma sa rozpustí v etylacetáte (500 ml). Na tento roztok sa pôsobí nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 250 ml) a zmes (pH 8) sa 10 mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Etylacetátová vrstva sa oddelí, premyje sa nasýtenou soľankou (100 ml), vysuší sa (Na2SO4) a odparí sa dosucha. Výsledná pena sa rozpustí v metanole (70 ml) a roztok sa mieša počas 16 hodín. Roztok sa odparí dosucha (vodný kúpeľ pri teplote 30 °C). Výsledná pena sa mieša v etanole (250 ml), tuhá látka sa oddelí a zmes sa mieša počas 18 hodín. Tuhá látka sa oddelí filtráciou, kaša sa premyje dietyléterom (100 ml), vysuší sa a získa sa yV-[2-(benzyloxy)-l-({[4-(6-chlórpyrimidin-4-yl)15 piperazino]sulfonyl}metyl)etyl]-/V-hydroxyformamid (25,5 g), 1.1. 118 -120 °C.
Nájdené: C, 48,35, H, 5,09, Cl, 7,26, N, 14,73, S, 6,78 %; pre
C19H24C1N5O5S vypočítané: C, 48,56, H, 5,15, Cl, 7,54, N, 14,90, S, 6,82 %;
NMR (DMSO-ds, 100 °C): 3,23 (dd, IH), 3,30 (t, 4H), 3,46 (dd, IH), 3,57 (dd, IH), 3,67 (dd, IH), 3,72 (t, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,50 (m, IH), 7,35 (m, 5H), 8,15 (široký, IH), 8,38 (s, IH), 9,48 (široký, IH);
m/z: 470,2 (M+l).
Acetanhydrid (0,8 ml) sa pridá priamo do kyseliny mravčej (3,2 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. K uvedenému roztoku sa pri teplote miestnosti pridá roztok l-(5-chlór-2-pyridyl)-425 -{[2-(hydroxyamino)-4-fenylbutyl]sulfonyl}piperazínu (0,72 g) v tetrahydroíuráne (5 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 dní. Roztok sa odparí (vodný kúpeľ pri teplote 40 °C). Zvyšok sa rozpustí v 5 % metanole v dichlórmetáne. K roztoku sa pridá silikagél (5 g, Merck 9385), zmes sa mieša počas 21 hodín a odparí sa dosucha. Materiál (predadsorbovaný na silikagéli) sa prečistí chromatografiou na silikagéli (Bond Elut, 10 g), pričom sa ako eluent použije 0 až 3 % metanol v dichlórmetáne a získa sa 7V-[l-({[4-(5-chlór-230 -pyridyl)piperazino]sulfonyl}metyl)-3-fenylpropyl]-7V-hydroxyformamid ako oranžová pena (0,17 g).
NMR (DMSO-ds, 100 °C): 1,92 (m, IH), 2,04 (m, IH), 2,55 (m, IH), 2,64 (m, IH), 3,20 (dd, IH), 3,27 (m, 4H), 3,47 (dd, IH), 3,58 (m, 4H), 4,35 (v široký, IH), 6,88 (dd, IH), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,57 (dd, IH), 8,10 (s, IH), 8,10 (široký, IH), 8,38 (s, IH), 9,5 (s, IH);
m/z: 453,3 (M+l).
SK 286658 Β6 ,;.λ4
Ku kyseline mravčej (31,5 ml) sa pri teplote 0 °C pridá acetanhydrid (7,9 ml). Po 20 minútach sa zmes pridá k hydroxylamínu (6,10 g) rozpustenému v THF (80 ml) a kyseline mravčej (40 ml) a výsledný roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v DCM (500 ml), premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 500 ml), vysuší sa a odparí sa dosucha. K zvyšku rozpustenému v DCM (10 ml) sa pridá dietyléter (100 ml) a získa sa produkt ako biela tuhá látka (5,60 g), ktorá sa oddelí filtráciou. T. t. 168 - 170 °C.
NMR (DMSO-dj δ: 10,2 (široký s, 1H)*, 9,8 (široký s, 1H)*, 8,7 (široký s, 1H)*, 8,6 (široký s, 1H)*, 8,5 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9-7,8 (m, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,4 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,8 (m, 1H)*, 5,5 (m, 1H)*, 4,1-3,6 (m, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,2 (m, 4H);
Analýza vypočítaná pre CI7H2oC1N504S: C, 48,0, H, 4,7, Cl, 8,3, N, 16,5, S, 7,5 %; nájdené: C, 47,9, H, 4,7, Cl, 8,4, N, 16,3, S, 7,5%;
MS pre C17H20CIN5CLS (M+H): vypočítané 426, nájdené 426.
* rotamerické signály
Krok A
Oxím (31,05 g) [Tetrahedron Letters 35, 1011 (1994)] sa rozpustí v DCM (500 ml) a pridá sa 3-pyridínkarboxaldehyd (12,09 g) a potom bezvodý síran horečnatý (13,6 g). Po 2 dňoch miešania pri teplote miestnosti sa ešte pridá síranhorečnatý (13,6 g) a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 3 dní. Zmes sa potom prefiltruje, rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa trituruje dietyléterom a získa sa produkt (36,34 g) ako biela tuhá látka, 1.1. 174 - 175 °C.
NMR (CDClj) δ: 9,0 (s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 5,6 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,9 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 4,6 (dd, 1H), 4,4 (ddd, 1H), 4,2 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 1,5 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (s, 3H).
Krok B
(D (2)
Metylsulfónamid (14,30 g) sa rozpustí v THF (500 ml) a ochladí sa na teplotu -10 °C a pridá sa hexametyldisilazid lítny (78 ml, l,0M v THF). Po 30 minútach sa roztok ochladí na teplotu -78 °C a pridá sa nitrón (18,0 g) rozpustený v THF (350 ml) a teplota sa udržiava pod -65 °C. Výsledný roztok sa mieša počas 3 hodín pri teplote -78 °C, reakcia sa zastaví pridaním soľanky (500 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia a odparia sa a získa sa žltá tuhá látka, ktorá sa trituruje zmesou etylacetátu a izohexánu (4 : 1) a potom sa prečistí flash chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetán/metanol (97 : 3) a získa sa 2 (16,40 g) ako biela tuhá látka, 1.1. 209 - 211 °C (rozklad).
NMR (CDC13) δ: 8,6 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (široký s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 4,8 (s, 1H), 4,7-4,6 (m, 2H), 4,2-4,1 (m, 3H), 3,8 (dd, III), 3,6 (dd, 1H), 3,5-3,4 (m, 5H), 3,3-3,2 (m, 4H), 1,4 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,3 (s, 3H).
K roztoku hydroxylamínu 2 (14,90 g) v etanole (300 ml) sa pridá voda (220 ml) a potom hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (13,91 g) a hydrogenuhličitan sodný (6,95 g). Zohrievaním sa získa roztok, ktorý sa mieša cez noc pri teplote 80 °C. Etanol sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (500 ml) a etylacetát (500 ml). Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (2 x 500 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia a odparia a získa sa zvyšok, ktorý sa trituruje dichlórmetánom (100 ml) a získa sa 3 (6,10 g) ako biela tuhá látka. Materský lúh sa prečisti flash stĺpcovou chromatografiou, pričom sa použije etylacetát a potom zmes dichlórmetánu a metanolu (96 : 4) a získa sa ďalší podiel 3 (0,85 g), 1.1. 170 - 173 °C.
NMR (DMSO-dó) δ: 8,6 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,1 (široký s, 1H), 4,3 (široký s, 1H), 3,7-3,4 (m, 6H), 3,2-3,1 (m, 4H).
Príklad 18
Nasledovné zlúčeniny sa získajú použitím metód uvedených v príklade 7.
t.t. níz. t.t. vys. M+H B A Y Q R1 Z
403 4-PhCH2 Piperidyl so2 CH2 Ph RH
357 4-HCOO Piperidyl so2 ch2 Ph rh
PhNCO Piperidyl so2 ch2 Ph RH
128 131 412 t-ButylNCO Piperidyl so2 ch2 Ph RH
122 124 446 PhCH2NCO Piperidyl so2 ch2 Ph RH
129 131 423 c-PentylNCO Piperidyl so2 ch2 Ph RH
390 Ph PIP so2 ch2 Ph RH
420 4-MeO-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
435 4-NOj-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
404 4-CH3-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
424 2-Cl-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
420 2-MeO-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
424 3-Cl-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
458 3-CF3-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
424 4-Cl-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
t.t. níz. t.t. vys. M+H B A Y Q R1 Z
420 3-MeO-Ph PIP SO2 ch2 Ph RH
458 3,4-di-Cl-Ph PIP SO2 ch2 Ph RH
438 4-ClPhCH2 PIP SO2 ch2 Ph RH
452 4-Cl-PhCO PIP SO2 ch2 Ph RH
472 4-F-PhSO2 PIP SO2 ch2 Ph RH
436 5-NO2-2-Pyridyl PIP SO2 ch2 Ph RH
432 PhCH2CO PIP SO2 ch2 Ph RH
504 2-NaftylSO2 PIP SO2 ch2 Ph RH
467 4-Ph-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
392 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 Ph RH
391 2-Pyridyl PIP so2 ch2 Ph RH
396 Cyklohexyl PIP so2 ch2 Ph RH
466 3-Ph-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
458 4-CF3-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
467 4-Cl-PhNCO PIP so2 ch2 Ph RH
440 2-Naftyl PIP so2 ch2 Ph RH
356 n-Propyl PIP so2 ch2 Ph RH
448 4-Piperonyl-CH2 PIP so2 ch2 Ph RH
460 4-í-Butyl-PhCH2 PIP so2 ch2 Ph RH
55 60 439 4-Cl-PhO Piperidyl so2 ch2 Ph RH
391 4-Pyridyl PIP so2 ch2 Ph RH
484 4'-F-4-Ph-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
482 4-PhO-Ph PIP so2 ch2 Ph RH
404 4-Ph 3-OxoPIP so2 ch2 Ph RH
449 5-MeOCO-Pyridyl PIP so2 ch2 Ph RH
501 2-PyridylNCO Piperidyl so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
535 5-Cl-2-Pyridyl-NCO Piperidyl so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
534 4-Cl-PhNCO Piperidyl so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
500 PhNCO Piperidyl so2 ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
* = M-H
R2 = vodík
PIP = piperazinyl
RH= reverzný hydroxamát
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
Pridanie hydroxylamínu k l-(trŕm\-p-styrénsulfonyl)pipendín-4-(,V-fenyl)kaiboxamidu a následná formy lácia materiálu sa uskutoční tak, ako sa opisuje v príklade 7.
Dimetylformamid (2 kvapky) sa pridá k suspenzii kyseliny l-(trans-P-styrénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (0,75 g) a oxalylchloridu (0,23 ml) v dichlórmetáne (10 ml) a mieša sa počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí dosucha, znovu sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a znovu sa odparí dosucha. Získaný zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (4 ml) a po kvapkách sa pridá zmes anilínu (0,23 ml) a trietylamínu (0,35 ml). Zmes sa mieša počas 20 hodín, premyje sa zriedenou 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší sa. Odstránením rozpúšťadla sa získa l-(ŕratw-P-styrénsulfonyl)piperidín-4-(?/-fenyl)karboxamid (0,89 g).
Použitím opísanej metódy sa pripravia nasledovné l-(Zrnzw-p-styrénsulfonyl)piperidín-4-karboxamidy:
437 (M-l)
440 (M+l)
472 (M-l)
471 (M-l)
Roztok etylpiperidín-4-karboxylátu (3,99 g) v zmesi THF (30 ml) a metanolu (6 ml) sa spracuje s vodným roztokom hydroxidu sodného (20 ml 2M NaOH) a zmes sa mieša 3 hodiny, odparí sa na malý objem a okyslí sa na pH 5 zriedenou 2M kyselinou chlorovodíkovou. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (2x25 ml), etylacetátové extrakty sa premyjú vodou, sušia sa a odparia sa do sucha a získa sa l-írans-jS-styrénsulfonylpiperidín-4-karboxylová kyselina, 2,64 g.
Roztok etylpiperidín-4-karboxylátu (3,0 ml) a trietylamínu (2,7 ml) v dichlórmetáne (10 ml) sa po kvapkách pridá k ochladenému (ľadový kúpeľ) roztoku ŕrmw-0-styrénsulfonylchloridu (3,95 g) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a miešanie pokračuje 20 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha, zbytok sa zriedi s vodou a extrahuje etylacetátom (2x25 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou a sušia (MgSO4) a získa sa etyl-(l-/rans-0-styrénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylát, 5,76 g, M+H = 324.
Na prípravu l-tran.s-/3-3,4-dichlórstyrénsulfonylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny sa môže použiť aj alternatívny postup:
K roztoku I-tran.s-|e-3,4-dichlórstyrénsulfonylchloridu (2,7 g) a hexahydropyridín-3-karboxylovej kyseliny (1,41 g) v acetonitrile (15 ml) sa pridá 2M hydroxid sodný (11 ml) a roztok sa mieša pri teplote okolia 1 hodinu. Reakčná zmes sa okyslí na pH 3 s 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom (2 x x 15 ml), etylacetátové extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a odparia sa a získa sa 1 -trans-5-3,4-dichlórstyrénsulfonylpiperidín-4-karboxylát (2,67 g), m/z 364 (M+l).
Príklad 19
Pripravia sa nasledovné zlúčeniny:
R1
PIP = piperazinyl
Z = reverzná hydroxamátová skupina R2 = vodík
M+H B A Y Q R1 Z
4-F-Ph PIP SO2 CH2 í-Propyl RH
360 4-F-Ph PIP SO2 ch2 Etyl RH
386 4-F-Ph PIP SO2 ch2 spiro-c-Pentyl RH
450,8 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Me2.V-Ph RH
442 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Cl-Ph RH
388 4-F-Ph PIP so2 ch2 /-Butyl RH
M+H B A Y Q R1 Z
442 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Cl-Ph RH
484 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Ph-Ph RH
468 4-F-Ph PIP so2 ch2 2,4-di-MeO-Ph RH
452,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-NO2-Ph RH
475,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-CF3-Ph RH
475,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-CF3-Ph RH
374 4-F-Ph PIP so2 ch2 Propyl RH
458 4-F-Ph PIP so2 ch2 1-Naftyl RH
387,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-Furyl RH
450,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 CH3SCH2CH2 RH
388 4-F-Ph PIP so2 ch2 i-Butyl RH
491,8 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Br-2-Tienyl RH
485,8 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-Br-Ph RH
458 4-F-Ph PIP so2 ch2 1-Naftyl RH
496 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Fluorenyl RH
466 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-MeOCO-Ph RH
414 4-F-Ph PIP so2 ch2 Cyklohexyl RH
402 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-Neopentyl RH
533,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 3-(4-Cl-PhO)-Ph RH
452 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
507,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 2-(5-4'-Cl-Ph)Furyl RH
450 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH(CH3)CH2 RH
451,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 4-Piperonyl RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 3-(PhCH2O)Ph RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 4-(PhCH2O)Ph RH
4-F-Ph PIP so2 ch2 3-CF3-Ph RH
497,9 4-F-Ph PIP so2 ch2 c6f5 RH
Príklad 20
Poskytujeme NMR údaje pre nasledovné zlúčeniny:
(DMSO): 9,6 (1H, s), 8,5 (1H, m), 8,4 a 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 4,7 a 4,2 (1H, široký m), 3,4 (1H, m), 3,3 (5H, m), 3,1 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,1 (2H, m).
(DMSO): 9,8 a 9,5 (1H, široký s), 8,3 a 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 7,2 (5H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 a 4,1 (1H, široký m), 3,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (2H, m), 1,6 (4H, m).
(DMSO): 9,6 (IH, široký s), 8,4 (IH, m), 8,3 a 7,9 (IH, s), 8,1 (IH, d), 7,6 (2H, m), 7,2 (IH, d), 7,1 (IH, m), 6,9 (IH, d), 4,7 a 4,1 (IH, široký m), 3,6 (4H, m), 3,4 (IH, m), 3,3 (IH, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,0 (2H, m).
(DMSO): 9,7 (IH, široký m), 8,5 (IH, s), 8,4 (IH, m), 8,1 a 7,9 (IH, s), 7,6 (IH, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (IH, m), 4,6 a 4,1 (IH, široký m), 3,7 (4H, m), 3,4 (IH, m), 3,3 (5H, m), 2,7 (2H, m), 2,0 (2H, m).
(DMSO): 9,9 (IH, s), 8,4 (2H, m), 8,2 (IH, d), 7,65 (2H, m), 7,3 (IH, m), 7,0 (IH, m), 4,0-4,2 (2H, m), 3,6 (4H, široký m), 3,4-3,2 (6H, široký m), 2,0 (2H, široký m).
(DMSO): 10,0 (IH, s), 8,5 (2H, d), 8,2 (IH, široký s), 7,8 (IH, široký), 7,6 (IH, m), 7,4 (IH, m), 6,9 (IH, m),
3,6 (4H, široký m), 3,2 (6H, široký m).
(DMSO): 10,0 (1H, s), 8,5 (2H, m), 8,4 a 8,0 ((1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (1H, m), 3,7 (4H, široký m), 3,45 (2H, m), 3,3 (4H, široký m), 2,75 (3H, m), 2,1 (2H, m).
(DMSO): 10,0 (1H, široký s), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,2 (1H, m), 6,9 (4H, m), 4,9 a 4,2 (1H, široký), 3,4 (6H, m), 3,0 (6H, m), 1,9 (4H,m).
(CDClj): 8,5 (1H, m), 8,1 (2H, s), 8,5 a 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 6,6 (1H, m), 4,8 a 4,2 (1H, široký m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
(DMSO): 8,5 (IH, d), 8,4 a 8,2 (IH, s), 7,7 (IH, m), 7,2 (6H, m), 4,8 a 4,2 (IH, široký m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
Príklad 21
Pripravia sa nasledovné zlúčeniny:
R1
PIP = piperazinyl
Z = reverzná hydroxamátová skupina
R2 = vodík
t.t. níz. t.t. vy s. M+H B A Y Q R1 Z
467 4-Cl-Ph PIP so2 ch2 3-PyridylCH(CH3)CH2 RH
55 60 456 4-F-Ph PIP so2 ch2 c-HexylCH(CHj)CH2 RH
125 128 440 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2SCH2 RH
130 131 460 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 2-IndanylCH2 RH
64 65 448 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 (7?)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
63 64 448 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
132 137 484 4-F-Ph PIP so. ch2 2-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH
484 4-F-Ph PIP so. ch2 4-Cl-PhCH(CH3)CH, RH
484 4-F-Ph PIP so. ch2 3-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH
469 5-Cl-2-Pyridyl PIP so. ch2 2-PyrazinCH(CH3)CH2 RH
516 4-F-Ph PIP so. ch2 4-Cl-PhS-CH(CH3)CH2 RH
466 3-Cl-Ph PIP so. ch2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
467 5-Cl-2-Pyridyl PIP so. ch2 (y)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
50 51 450 4-F-Ph Piperidyl so. ch2 2-PyrazinCH(CH3)CH2 RH
60 61 454 4-F-Ph Piperidyl so2 ch2 2-TienylCH(CH3)CH2 RH
82 83 449 4-F-Ph Piperidyl so. ch2 4-PyridylCH(CH3)CH2 RH
65 66 407 4-F-Ph PIP so. CH-Ph RH
91 100 484 4-F-Ph PIP so2 ch2 PhCH2S0CH2 RH
142 145 484 4-F-Ph PIP so. ch2 PhCH2SOCH2 RH
455 5-Cl-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-PyrimidinylCH2CH, RH
460 5-CN-2-Pyridyl PIP so. ch2 2-Pyrimidinyl-CH2CH2CH2 RH
444 5-CN-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2CH, RH
464 5-CN-2-Pyridyl PIP so. ch2 2-TienylCH2CH2CH2 RH
445 5-CN-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
459 5-CN-2-Pyrídvl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2CH2 RH
460 5-CN-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
445 5-CN-2-Pyridyl PIP so. ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
417 5-CN-2-Pyridyl PIP so. ch2 3-Pyridyl RH
498/500 5-Br-2-Pyridyl PIP so. ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
498/500 5-Br-2-Pyridyl PIP so. 3-PyridylCH2CH2 RH
497'499 5-Br-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2CH2 Rll
513/515 5-Br-2-Pyridyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
470/472 5-Br-2-Pyridyl PIP so2 ch2 3-Pyridyl RH
517/519 5-Br-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-TienylCH2CH2CH2 RH
513/515 5-Br-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-Pyrimidinyl-CH2CH2CH2 RH
512/514 5-Br-2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2CH2 RH
436 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 2-Pyrimidinyl-CH2CH2CH2 RH
439 2-Pyridyl PIP so2 ch2 2-TienylCH2CH,CH2 RH
440 2-Pyrazinyl PIP so2 ch2 2-TienylCH2CH2CH2 RH
488,1 5-Cl-2-Pyridyl 4-O-Piperidyl so2 ch2 2-TienylCH2CH,CH2 RH
t.t. níz. t.t. vys. M+H B A Y Q R1 Z
484,1 5-Cl-2-Pyridyl 4-O-Piperidyl so2 ch2 2-TienylCH2CH2CH2 RH
483,3 5-Cl-2-Pyridyl 4-O-Piperidyl so2 ch2 2-PyridylCH2CH2CH2 RH
508,1 5-Cl-2-Pyridyl 4-0-Piperidyl so. ch2 3,4-di-Cl-Ph RH
504/506 5-0-2-Pyridyl PIP so2 ch2 5-Br-3-Pyridyl RH
466,3 6-MeO-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 PhCH2OCH2 RH
451,3 6-MeO-4-Pyrimidínyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2 RH
451,4 6-MeO-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 3-PyridylCH2CH2 RH
470,3 6-MeO-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 2-TienylCH2CH2CH2 RH
466,3 6-MeO-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 2-Pyrimidinyl-CH2CH2CH2 RH
465,3 6-MeO-4-Pyrimidinyl PIP so2 ch2 2-PyridylCH2CH2CH2 RH
Všetky zlúčeniny sa pripravia ako v príklade 1, okrem tých, v ktorých kruh A je 4-O-piperidyl; tie sa pripravia ako v príklade 14.
Príklad 22
Poskytujeme NMR údaje pre nasledovné zlúčeniny uvedené v zozname v príklade 21: M452587 - nová zlúčenina
NMR (DMSO): 9,9 a 9,6 (1H, široký s), 8,6 (2H, m), 8,3 a 7,9 (1H, s), 8,1 (1H, dd), 7,3 (1H, m), 6,9 (1H, d),
4,7 a 4,2 (1H, široký m), 3,6 (4H, m), 3,4-3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 2,1 (2H, m).
NMR (DMSO): 9,9 a 9,6 (1H, široký s), 8,7 (2H, d), 8,3 a 8,0 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,3 (1H, m), 15 6,9 (1H, d), 5,1 (1H, široký m), 4,7 a 4,1 (1H, široký m), 3,4 (3H, m), 3,1 (3H, m), 2,9 (3H, m), 2,0 (2H, m),
1,7 (6H, m).
Príklad 23
Príprava:
H
Ku kyseline mravčej (4,8 ml) sa pri teplote 0 °C pridá acetanhydrid (1,2 ml). Po 20 minútach sa táto zmes pridá k hydroxylamínu 2 (0,68 g) rozpustenom v THF (11 ml) a kyseline mravčej (5 ml) a výsledný roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v DCM (100 ml), premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), vysuší sa (MgSO4) a odparí sa dosucha. Zvyšok sa prečistí flash stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (96 : 4) a získa sa produkt (0,41 g) ako guma.
NMR (CDClj) δ: 9,7 (široký s, 1H)*, 9,2 (široký s, 1H)*, 8,4 (s, 1H)*, 8,0 (s, 1H)*, 7,5-7,2 (m, 5H), 7,0-6,8 (m, 5H), 5,7 (m, 1H)*, 5,4 (m, 1H)* , 3,9-3,4 (m, 5H), 3,3 (m, 1H)*, 3,2-2,9 (m, 4H), 2,8 (m, 1H)*;
MS pre C20H22FN3O3 (M+H): vypočítané 372; nájdené 372.
* rotamerické signály
K l-(4-fluórfenyl)piperazínu (1,00 g) rozpustenému v DCM (10 ml) sa pridá cmamoylchlorid (0,85 g) v DCM (10 ml) a potom trietylamín (1,55 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa rozdelí medzi DCM (150 ml) a vodu (100 ml), organická vrstva sa potom premyje vodou (100 ml), vysuší sa (MgSO4) a odparí sa dosucha a získa sa krémová tuhá látka, ktorá sa trituruje dietyléterom (10 ml) a získa sa 1 (1,20 g) ako biela tuhá látka.
NMR (CDC13) δ: 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,0-6,9 (m, 5H), 4,0-3,8 (m, 4H), 3,1 (m, 4H); MS pre Ci9H|9FN2O (M+H): vypočítané 311; nájdené 311.
Krok B
O
K amidu (2,00 g) rozpustenému v THF (40 ml) sa pridá hydroxylamín (1 ml, 50 % vodný roztok). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí pri zníženom tlaku, pridá sa toluén (50 ml), ktorý sa potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje zmesou dichlórmetánu a metanolu (98 : 2) a materský lúh sa prečistí flash stĺpcovou chromatografiou, pričom sa ako eluent použije zmes dichlórmetánu a metanolu (98 : 2) a získa sa 2 (0,70 g) ako guma.
NMR (CDClj) δ: 7,5-7,2 (m, 5H), 7,0-6,9 (m, 2H), 6,9-6,8 (m, 2H), 4,5 (dd, 1H), 3,8-3,7 (m, 2H), 3,6-3,5 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 5H), 2,7 (dd, 1H);
MS pre C19H22FN3O2 (M+H): vypočítané 344; nájdené 344.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
  2. 2.
    kde
    B je monocyklický alebo bicyklický alkyl, aryl alebo aralkylový kruh obsahujúci do 12 atómov v kruhu, alebo kruh B je monocyklický alebo bicyklický, heteroarylový alebo heteroarylalkylový kruh obsahujúci až 12 atómov v kruhu a obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov nezávisle vybraných z N, O a S; alternatívne kruh B môže byť bifenyl; kruh B môže byť prípadne viazaný na kruh A alkylovým reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylovým reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, spájajúcim polohu 2 kruhu B s atómom uhlíka v α-polohe k X2;
    každé R3 je nezávisle zvolené zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, NO2, COOR, kde R je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, CN, CF3, -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a aryloxyskupinu s až 10 atómami uhlíka; a nje 1, 2 alebo 3;
    P je -(CII2)n-, kde n je 0, 1 alebo 2, alebo P je alkénový alebo alkínový reťazec s až do 6 atómov uhlíka; keď X2 je C, P môže byť -Het-, -[CH(R6)]n-Het-, -Het-[CH(R6)]n- alebo -Het-[CH(R6)]„-Het-, kde Het sa zvolí z -CO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6- alebo -O-, kde n je 1 alebo 2; alebo sa P zvolí z -CO-N(R6)-, -N(R6)-CO-, -SO2-N(R6)- a -N(R6)-SO2-, a R6 je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aralkylová skupina s až 10 atómami uhlíka a heteroalkylová skupina s až 9 atómami uhlíka;
    kruh A je 5- až 7-členný alifatický kruh a môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kde každý substituent sa nezávisle zvolí zo súboru, ktorý obsahuje halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo oxoskupinu;
    X1 a X2 sa nezávisle zvolia z N a C;
    Y je vybraný z -SO2- a -CO-;
    Z je -N(OH)CHO; a Q je -CH2-;
    R1 je fenyl, 4-trifluórmetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, izobutyl, cyklopentyl, benzyloxymetyl, 3,4-dichlórfenyl, pyridyl, pyridyletyl, tienylpropyl, brómtienyl, pyrimidinyletyl, pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl alebo spoločne s R2 je spirocyklohexán alebo spiro-4-pyrán;
    R2 je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo spoločne s R1 tvorí karbocyklický alebo heterocyklický spiro 5-, 6- alebo 7-členný kruh, pričom heterocyklický kruh obsahuje aspoň jeden heteroatóm vybraný z N, O a S;
    skupina Q sa môže viazať aj na R1 alebo R2, pričom vznikne 5-, 6- alebo 7-členný alkylový alebo heteroalkylový kruh obsahujúci jeden alebo viacero O, S a N;
    a kde ktorákoľvek z uvedených alkylových skupín môže byť s priamym reťazcom alebo môže byť rozvetvená;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde kruh A je 5- až 6-členný alifatický kruh a môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný prípadne substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom každý substituent je nezávisle zvolený z halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka alebo oxoskupiny;
    R3 je vodík, halogén, NO2, CF3, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a n je 1 alebo 2;
    kruh B je monocyklická alebo bicyklická arylová skupina, aralkylová alebo heteroarylová skupina s až 10 atómami uhlíka;
    P je -(CH2)n-, kde n je 0 alebo 1, alebo -O- alebo -CO-N(R6); jedno alebo obe z X2 a X1 sú N, alebo X1 je N, alebo X2 je C;
    R2 je vodík alebo spoločne s R1 predstavuje karbocyklický alebo heterocyklický spiro 5- alebo 6-členný kruh; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R3 je vodík, halogén, NO2, CF3, metyl, etyl, metoxyskupina, etoxyskupina;
    kruh B je monocyklická arylová, aralkylová alebo heteroarylová skupina obsahujúca až 7 atómov uhlíka; P je priama väzba;
    obe X2 a X1 sú N;
    Yje-SO2-;
    Q je-CH,-;
    R1 je fenyl, 4-trifluórmetylfenyl, fenetyl, fenpropyl, izobutyl, cyklopentyl, benzyloxymctyl, 3,4-dichlórfenyl, 2-pyridyl, 3-pyrídyl, 2-pyridyletyl, 3-pyridyletyl, tienylpropyl, brómtienyl, 2-pyrimidinyletyl, 2-pyrimidinylpropyl, pyridylpropyl alebo spoločne s R2 je spirocyklohexán alebo spiro-4-pyrán;
    R2 je vodík;
    Z je-N(OII)CIIO;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 3, kde kruh A je piperazinyl a kruh B je vybraný z prípadne substituovaného fenylového, pyridylového alebo pyrimidínového kruhu; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde kruh B substituovaný substituentom R3 n je fenyl, 3-metylfenyl, 4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 3,4-dichlórfenylový kruh, alebo je 5-chlór-2-pyridyl; P je priama väzba; kruh A je piperidyl alebo piperazinyl; Y je -SO2-, Q je -CH2- a Zje -N(OH)CHO; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde kruh B je fenyl, 3-metylfenyl, 4-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl alebo 3,4-dichlórfenylový kruh, alebo 5-chlór-2-pyridyl; P je priama väzba; kruh A je piperidyl alebo piperazinyl; Y je -SO2-, Q je -CH2-, Z je -N(OH)CHO a R1 je fenyl, fenylbutylén, fenylizopropylén, 2-pyridyletylén, 2-pyridylizopropylén, 3-pyridylizopropylén, 4-pyridylizopropylén alebo 4-chlórfenyloxydimetylmetylén; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde kruh B je fenyl monosubstituovaný chlórom alebo fluórom; P je priama väzba; kruh A je piperidyl; Y je -SO2-; Q je -CH2-; Zje -CONHOH a R1 je vodík, izobutyl alebo spirotetrahydropyranyl; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liečivo.
  10. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa
    a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli (Π) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (III), kde X1' znamená X alebo prekurzor odvodený od X (či už modifikáciou alebo vytesnením) alebo aktivovanú formu X vhodnú na reakciu s Y1;
    Y' znamená Y, prekurzor odvodený od Y alebo aktivovanú formu Y vhodnú na reakciu s X1'; Z' znamená chránenú formu Z, prekurzor odvodený od Z (či už modifikáciou alebo vytesnením Z') alebo aktivovanú formu Z;
    a keď Q je -(CH2)(R6)-, potom reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s vhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca R’-CO-R2, pričom sa získa alkén všeobecného vzorca (X), ktorý sa potom prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI), kde Z* je hydroxylamínový prekurzor skupiny Z, a potom konverziu skupiny Z* ako sa uvádza ďalej alebo
    b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli
    P— X2 A
    X1—Y so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    R3
    Z'
    R2 (IV) kde B' znamená vhodnú kruhovú skupinu alebo substituent na reakciu s P'; Z' má už uvedený význam; a
    P' znamená vhodnú aktivovanú formu linkera P na reakciu s B';
    alebo keď X2 j e N, potom P1 môže byť prítomné na kruhu A skôr než na kruhu B;
    alebo ako sa požaduje, linker P môže vzniknúť vhodnou reakciou prekurzorovej skupiny P nachádzajúcej sa na kruhu B' a P'” nachádzajúcej sa na kruhu A alebo naopak.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie artritídy.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na liečenie aterosklerózy.
SK270-2001A 1998-08-31 1999-08-25 Arylpiperazíny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie SK286658B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402144 1998-08-31
EP99401351 1999-06-04
PCT/GB1999/002801 WO2000012478A1 (en) 1998-08-31 1999-08-25 Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2702001A3 SK2702001A3 (en) 2001-08-06
SK286658B6 true SK286658B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=26151689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK270-2001A SK286658B6 (sk) 1998-08-31 1999-08-25 Arylpiperazíny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6734184B1 (sk)
EP (1) EP1109787B1 (sk)
JP (1) JP4776778B2 (sk)
KR (1) KR100771454B1 (sk)
CN (1) CN1183119C (sk)
AT (1) ATE326448T1 (sk)
AU (1) AU764367B2 (sk)
BG (1) BG65426B1 (sk)
BR (1) BR9913255A (sk)
CA (1) CA2339761C (sk)
CY (1) CY1106139T1 (sk)
DE (1) DE69931375T2 (sk)
DK (1) DK1109787T3 (sk)
EE (1) EE05005B1 (sk)
ES (1) ES2263284T3 (sk)
GB (1) GB9919776D0 (sk)
HK (1) HK1036060A1 (sk)
HU (1) HUP0103344A3 (sk)
ID (1) ID28786A (sk)
IL (2) IL141410A0 (sk)
IS (1) IS5849A (sk)
MX (1) MXPA01001847A (sk)
MY (1) MY129409A (sk)
NO (1) NO321478B1 (sk)
NZ (2) NZ509730A (sk)
PL (1) PL199894B1 (sk)
PT (1) PT1109787E (sk)
RU (1) RU2220967C2 (sk)
SI (1) SI1109787T1 (sk)
SK (1) SK286658B6 (sk)
TR (1) TR200100605T2 (sk)
TW (1) TWI240722B (sk)
WO (1) WO2000012478A1 (sk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003501414A (ja) * 1999-06-04 2003-01-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼの阻害剤
CN1404474A (zh) * 2000-02-21 2003-03-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 芳基哌嗪和芳基哌啶及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
UA73155C2 (en) * 2000-02-21 2005-06-15 Astrazeneca Ab Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors
AU2001232113A1 (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
EP1286994A1 (en) * 2000-05-15 2003-03-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
AU5499401A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
BR0111074A (pt) * 2000-05-25 2003-06-24 Smithkline Beecham Plc N-hidroxiformamidas biciclil ou heterobiciclilme-tanossulfonilamino-substituìdos
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7511144B2 (en) 2001-09-07 2009-03-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030212056A1 (en) * 2001-11-02 2003-11-13 Jingwu Duan Beta-sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme (TACE)
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
GB0216379D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216382D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004113312A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Celltech R & D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors
SE0301922D0 (sv) * 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
BRPI0516383A (pt) 2004-12-21 2008-09-02 Serono Lab derivados cìclicos de sulfonil amino e o uso dos mesmos
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
DK1951674T3 (da) * 2005-10-26 2012-01-02 Merck Serono Sa Sulfonamidderivater og anvendelse deraf til modulation af metalloproteinaser
AU2006316552B2 (en) * 2005-11-24 2012-06-07 Merck Serono Sa N-hydroxyamide derivatives and use thereof
ES2614090T3 (es) 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
ES2592154T3 (es) 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo
CA2900116C (en) 2013-02-06 2021-08-10 Merck Patent Gmbh Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
BR112015022227A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
TW202016090A (zh) 2018-06-07 2020-05-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經烷氧基取代之吡啶基衍生物
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3532340A (en) * 1967-08-11 1970-10-06 Vincent Nardiello Spring type abdominal exercising device
ES426195A1 (es) * 1973-05-18 1976-07-01 Mega Produc U Verpackungsentwi Perfeccionamientos en aparatos para entrenamiento muscular.
US4480831A (en) * 1982-03-12 1984-11-06 Mueller Deinhardt Friedhelm Exercise hoop having a counter
BE897714A (nl) * 1983-09-09 1984-01-02 Nelissen Koenraad Ring met elastiek en handvat
US4607625A (en) * 1985-01-10 1986-08-26 Schenck Robert R Dynamic traction device
US4724827A (en) * 1985-01-10 1988-02-16 Schenck Robert R Dynamic traction device
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US5674162A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Ellingson; Richard L. Biomechanical stabilizer apparatus and methods for strengthening unstable joints and improving muscle coordination
JP2000517297A (ja) * 1996-08-07 2000-12-26 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐとｔｎｆの抑制活性を有するヒドロキサム酸誘導体およびカルボン酸誘導体
AU743901B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 Wyeth Holdings Corporation Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloprote inase and tace inhibitors
US6333324B1 (en) * 1996-12-17 2001-12-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
DE69807845T2 (de) * 1997-01-23 2003-06-05 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6482827B1 (en) 1997-07-10 2002-11-19 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
EP0925289A1 (en) * 1997-07-10 1999-06-30 PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
CN1265675A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2317455C (en) * 1998-01-30 2011-01-25 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002523492A (ja) * 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20040171641A1 (en) 2004-09-02
CY1106139T1 (el) 2011-06-08
KR100771454B1 (ko) 2007-10-31
HUP0103344A3 (en) 2002-03-28
CA2339761A1 (en) 2000-03-09
BG65426B1 (bg) 2008-07-31
DK1109787T3 (da) 2006-08-21
NO20011023D0 (no) 2001-02-28
JP2002523493A (ja) 2002-07-30
HUP0103344A2 (hu) 2002-02-28
RU2220967C2 (ru) 2004-01-10
NO20011023L (no) 2001-04-25
ES2263284T3 (es) 2006-12-01
DE69931375T2 (de) 2007-05-24
ATE326448T1 (de) 2006-06-15
US7342020B2 (en) 2008-03-11
MXPA01001847A (es) 2002-04-08
NZ524921A (en) 2004-10-29
SI1109787T1 (sl) 2006-10-31
WO2000012478A1 (en) 2000-03-09
DE69931375D1 (de) 2006-06-22
EP1109787B1 (en) 2006-05-17
MY129409A (en) 2007-03-30
PL346344A1 (en) 2002-02-11
JP4776778B2 (ja) 2011-09-21
KR20010073000A (ko) 2001-07-31
AU5524799A (en) 2000-03-21
US6734184B1 (en) 2004-05-11
PL199894B1 (pl) 2008-11-28
SK2702001A3 (en) 2001-08-06
EE05005B1 (et) 2008-04-15
IS5849A (is) 2001-02-16
ID28786A (id) 2001-07-05
AU764367B2 (en) 2003-08-14
IL141410A (en) 2007-06-03
TWI240722B (en) 2005-10-01
BG105369A (en) 2001-12-29
CA2339761C (en) 2010-10-12
GB9919776D0 (en) 1999-10-27
CN1183119C (zh) 2005-01-05
NO321478B1 (no) 2006-05-15
PT1109787E (pt) 2006-09-29
HK1036060A1 (en) 2001-12-21
CN1324347A (zh) 2001-11-28
NZ509730A (en) 2003-05-30
BR9913255A (pt) 2001-05-22
TR200100605T2 (tr) 2001-08-21
IL141410A0 (en) 2002-03-10
EE200100106A (et) 2002-06-17
EP1109787A1 (en) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1109787B1 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
JP2004527515A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
EP1261590B1 (en) Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
US7153857B2 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU3385401A (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
US20040180901A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU2003262101B2 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100825