PL199894B1 - Fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole - Google Patents

Fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole

Info

Publication number
PL199894B1
PL199894B1 PL346344A PL34634499A PL199894B1 PL 199894 B1 PL199894 B1 PL 199894B1 PL 346344 A PL346344 A PL 346344A PL 34634499 A PL34634499 A PL 34634499A PL 199894 B1 PL199894 B1 PL 199894B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pip
pyridyl
solution
piperazine
stirred
Prior art date
Application number
PL346344A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346344A1 (en
Inventor
Bernard Christophe Barlaam
Nicholas John Newcombe
Howard Tucker
David Waterson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL346344A1 publication Critical patent/PL346344A1/xx
Publication of PL199894B1 publication Critical patent/PL199894B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a fenylo-, pirydylo- i pirymidylo-piperazyny o wzorze (I) oraz ich sole farmaceutycznie dopuszczalne, które s a przydatne jako inhibitory metaloproteinaz, zw lasz- cza jako inhibitory MMP13. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są przydatne do hamowania metaloproteinaz.
Związki według niniejszego wynalazku stanowią inhibitory jednego lub więcej enzymów metaloproteinaz. Metaloproteinazy stanowią nadrodzinę proteinaz (enzymów), których liczba w ostatnich latach urosła dramatycznie. Na podstawie rozważań strukturalnych i funkcjonalnych zaklasyfikowano te enzymy do rodzin i podrodzin, jak opisano w: N. M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Przykłady metaloproteinaz obejmują metaloproteinazy macierzy (MMP) takie jak kolagenazy (MMP1, MMP8, MMP13), żelatynazy (MMP2, MMP9), stromelizyny (MMP3, MMP10, MMP11), matrilizynę (MMP7), metaloelastazę (MMP12), enamelizynę (MMP19), MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17), rodzinę reprolizyn lub adamalizyn lub MDC, która obejmuje sekretazy i czynniki złuszczające takie jak enzymy przekształcające TNF (ADAM 10 i TACE); rodzinę astacyn, które obejmują enzymy takie jak proteinaza przekształcająca prokolagen (PCP); i inne metaloproteinazy takie jak agrekanaza, rodzina enzymów przekształcających endotelinę i rodzina enzymów przekształcających angiotensynę.
Metaloproteinazy uważa się za ważne w mnogości fizjologicznych stanów chorobowych, które obejmują przebudowę tkanek, takich jak rozwój zarodkowy, tworzenie kości i przebudowa macicy podczas miesiączki. Opiera się to na zdolności metaloproteinaz do rozszczepiania szerokiego zakresu substratów macierzy, takich jak kolagen, proteoglikan i fibronektyna. Metaloproteinazy uważa się także za ważne w przetwarzaniu, lub wydzielaniu, ważnych biologicznych mediatorów komórkowych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF); i potranslacyjne przetwarzanie proteolityczne, lub odrzucanie, biologicznie ważnych białek błonowych, takich jak receptor IgE CD23 o niskim powinowactwie (pełniejsza lista - patrz N. M. Hooper i in., (1997) Biochem. J. 321: 265-279).
Metaloproteinazy skojarzono z wieloma stanami chorobowymi. Hamowanie aktywności jednej lub więcej metaloproteinaz może również być korzystne w tych stanach chorobowych, obejmujących na przykład: rozmaite choroby zapalne i alergiczne, takie jak zapalenie stawów (zwłaszcza reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów i skaza moczanowa), zapalenie przewodu pokarmowego (zwłaszcza choroba zapalna jelit, wrzodziejące zapalenie okrężnicy i nieżyt żołądka), zapalenie skóry (zwłaszcza łuszczyca, wyprysk, zapalenie skóry); w przerzucie lub nacieczeniu nowotworu; w chorobie związanej z niekontrolowaną degradacją macierzy pozakomórkowej, takiej jak zapalenie kości i stawów; w chorobie z resorpcją kości (takiej jak osteoporoza i choroba Pageta); w chorobach związanych z nienormalnym tworzeniem naczyń; we wzmożonej przebudowie kolagenu związanej z cukrzycą, chorobie ozębnej (takiej jak zapalenie dziąseł), owrzodzeniu rogówki, owrzodzeniu skóry, stanach pooperacyjnych (takich jak zespolenie okrężnicy) i gojeniu ran skóry; chorobach demielinizujących ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (takich jak stwardnienie rozsiane); chorobie Alzheimera; oraz przebudowie macierzy pozakomórkowej obserwowanej w chorobach sercowonaczyniowych takich jak nawrót zwężenia i miażd ż yca tę tnic.
Znanych jest szereg inhibitorów metaloproteinaz; różne klasy związków mogą mieć różne stopnie potencjału i selektywności hamowania rozmaitych metaloproteinaz. Twórcy wynalazku znaleźli nową klasę związków, które stanowią inhibitory metaloproteinaz i mają szczególne znaczenie przy hamowaniu MMP-13, jak również MMP-9. Związki według niniejszego wynalazku mają korzystne właściwości potencjału i/lub farmakokinetyczne.
MMP13 albo kolagenazę 3 początkowo sklonowano z biblioteki cDNA uzyskanej z nowotworu sutka [J. M. P. Freije i in. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24): 16766-16773]. Analiza RNA z szerokiego zakresu tkanek metodą PCR-RNA wykazała, że ekspresja MMP13 była ograniczona do nowotworów sutka, ponieważ nie znajdowano jej w gruczolakowłókniakach sutka, sutku normalnym lub spoczynkowym, łożysku, wątrobie, jajniku, macicy, sterczu lub przyusznicy ani w liniach komórek raków sutka (T47-D, MCF-7 i ZR75-1). Po tej obserwacji wykryto MMP13 w przekształconych keratynocytach naskórka [N. Johansson i in., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], nowotworach komórek płaskich nabłonka [N. Johansson i in., (1997) Am. J. Pathol. 151(2): 499-508] i nowotworach naskórka [K. Airola i in., (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (2): 225-231]. Te wyniki sugerują, że MMP13 jest wydzielana przez przekształcone komórki naskórka i może być zaangażowana w degradację macierzy pozakomórkowej i oddziaływanie komórka-macierz związane z przerzutem, zwłaszcza jak obserwowano w naciekających zmianach rakowych sutka i w złośliwym wzroście nabłonka przy powstawaniu raka skóry.
PL 199 894 B1
Ostatnio opublikowane dane wskazują, że MMP13 odgrywa rolę w obrocie metabolicznym innych tkanek łącznych. Na przykład, spójnie ze specyficznością MMP13 względem substratu i preferencją do degradacji kolagenu typu II [P. G. Mitchell i in., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3): 761-768; V. Knauper i in., (1996) Biochemical Journal 271: 1544-1550], postawiono hipotezę, że MMP13 gra rolę podczas pierwotnego skostnienia i przebudowy szkieletu [M. Stahle-Backdahl i in., (1997) Lab. Invest. 76 (5): 717-728; N. Johansson i in., (1997) Dev. Dyn. 208 (3): 387-397], w niszczących chorobach stawów, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów [D. Wernicke i in., (1996) J. Rheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell i in., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3): 761768: O. Lindy i in., (1997) Arthritis Rheum. 40(8): 1391-1399]: i podczas aseptycznego obluźniania protez stawu biodrowego [S. Imai i in., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710]. Domniemano także udział MMP13 w przewlekłym zapaleniu ozębnej dorosłych, jako że jest zlokalizowany w nabłonku przewlekle zapalnej tkanki błony śluzowej dziąsła ludzkiego [V. J. Uitto i in., (1998) Am. J. Pathol. 152(6): 1489-1499] i w przebudowie macierzy kolagenowej w przewlekłych ranach [M. Vaalamo i in., (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (1): 96-101].
MMP9 (żelatynaza B; kolagenaza typu IV 92 kDa; żelatynaza 92 kDa) to wydzielane białko, które najpierw oczyszczono, a następnie sklonowano i zsekwencjonowano w 1989 (S. M. Wilhelm i in. (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221. Errata opublikowana w J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570). Ostatni przegląd na temat MMP9 stanowi wyśmienite źródło szczegółowych informacji i odnoś ników o tej proteazie: T. H. Vu & Z. Werb (1998) (w: Matrix Metalloproteinases. 1998. Red.: W. C. Parks & R. P. Mecham. str. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Następujące punkty zaczerpnięto z tego przeglądu autorstwa T. H. Vu & Z. Werb (1998).
Ekspresja MMP9 jest ograniczona normalnie do kilku typów komórek, w tym trofoblastów, osteoklastów, krwinek białych obojętnochłonnych i makrofagów. Jednak, jej ekspresja może być indukowana w tych samych i w innych typach komórek przez kilka mediatorów, w tym ekspozycję komórek na czynniki wzrostu lub cytokiny. Są to te same mediatory, które są często domniemane w inicjacji odpowiedzi zapalnej. Tak jak dla innych MMP wydzielanych, MMP9 wyzwala się jako nieaktywny pro-enzym, który jest z kolei rozszczepiany z wytworzeniem enzymu enzymatycznie aktywnego. Nie są znane proteazy wymagane do tej aktywacji in vivo. Równowaga aktywnej MMP9 względem nieaktywnego enzymu jest dalej regulowana in vivo przez oddziaływanie z TIMP-1 (tkankowym inhibitorem metaloproteinaz-1), białkiem występującym w naturze. TIMP-1 wiąże się z C-koń cowym obszarem MMP9, prowadzą c do hamowania domeny katalitycznej MMP9. Równowaga zwiększonej ekspresji ProMMP9, rozszczepiania Pro- do aktywnej MMP9 i obecności TIMP-1 łącznie określa ilość aktywnej katalitycznie MMP9, która jest obecna w danym miejscu. Aktywna proteolitycznie MMP9 atakuje substraty, które obejmują żelatynę, elastynę, i natywne kolageny typu IV i typu V; nie ma ona aktywności przeciwko natywnemu kolagenowi typu I, proteoglikanom ani lamininom.
Narasta materiał doświadczalny sugerujący role MMP9 w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Role fizjologiczne obejmują naciekanie trofoblastów zarodkowych przez nabłonek macicy we wczesnych etapach zagnieżdżania zarodka; pewną rolę we wzroście i rozwoju kości; i migrację komórek zapalnych z naczyń do tkanek. Zwiększoną ekspresję MMP9 zaobserwowano w pewnych stanach patologicznych, przez to implikując MMP9 w rozwoju choroby takiej jak zapalenie stawów, przerzut nowotworu, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane, i przerwanie płytki w miażdż ycy tętnic prowadzące do ostrych stanów wieńcowych takich jak zawał serca.
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zwią zek o wzorze I
w którym pierś cień B oznacza pierś cień fenylowy, pirydylowy lub pirymidylowy; każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę
NO2, CF3, metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową;
PL 199 894 B1 n oznacza 1, 2 lub 3;
P oznacza wiązanie bezpoś rednie;
Pierścień A oznacza pierścień piperazynylowy;
X1 i X2 oznaczają N;
Y oznacza -SO2-;
Q oznacza -CH2-;
Z oznacza -N(OH)CHO;
R1 oznacza grupę fenylową, 4-trifluorometylofenylową, fenetylową, fenpropylową, izobutylową, cyklopentylową, benzyloksymetylową, 3,4-dichlorofenylową, 2-pirydylową, 3-pirydylową, 2-pirydyloetylową, 3-pirydyloetylową, tiofenylopropylową, bromotiofenylową, 2-pirymidynyloetylową, 2-pirymidynylopropylową, pirydylopropylową lub razem z R2 oznacza spirocykloheksan lub spiro-4-piran;
R2 oznacza atom wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystne znaczenia dla powyższych grup obejmują następujące:
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca taki jak atom chloru, bromu lub fluoru, grupę NO2, CF3, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, szczególnie grupę metoksylową lub atom fluoru;
pierścień B oznacza pierścień fenylowy, 2-pirydylowy i 2,4-pirymidylowy.
Korzystniejsze znaczenia obejmują R3 oznaczający atom chlorowca, przy czym podstawnik jest korzystnie w pozycji meta lub para do połączenia pierścienia, gdzie pierścień B oznacza grupę fenylową, a zwłaszcza 4-fluoro-, oraz gdzie pierścień B oznacza grupę pirydylową, a zwłaszcza 3-, lub 4-chloro- (która jest właściwa).
Korzystniej pierścień B podstawiony przez R3(n) oznacza pierścień fenylowy, 3-metylofenylowy, 4-fluorofenylowy, 3-chlorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 3,4-dichlorofenylowy, lub 5-chloro-2-pirydylowy.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zwi ą zek o wzorze I, w którym pierś cień B podstawiony przez R3(n) oznacza pierścień fenylowy, 3-metylofenylowy, 4-fluorofenylowy, 3-chlorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 3,4-dichlorofenylowy, lub 5-chloro-2-pirydylowy; i
R1 oznacza grupę fenylową, fenbutylenową, fenizopropylenową, 2-pirydyloetylenową, 2-pirydyloizopropylenową, 3-pirydyloizopropylenową, 4-pirydyloizopropylenową, lub 4-chlorofenyloksydimetylometylenową;
a P, A, X1, X2, Y, Q, Z i R2 mają znaczenia określone jak wyżej; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Należy rozumieć, że poszczególne podstawniki i liczbę podstawników w pierścieniach A i B wybiera się tak, by uniknąć połączeń sterycznie niepożądanych.
Kiedy w związkach o wzorze I istnieją centra optycznie aktywne, to jako osobne konkretne wykonania wynalazku ujawnia się wszystkie osobne postacie optycznie aktywne i ich połączenia, jak również ich odpowiednie racematy.
PL 199 894 B1
Konkretne związki obejmują
PL 199 894 B1
PL 199 894 B1
PL 199 894 B1
PL 199 894 B1
gdzie R oznacza grupę fenylową lub fenetylową.
Jak zaznaczono poprzednio, związki według wynalazku stanowią inhibitory metaloproteinaz, w szczególnoś ci stanowią one inhibitory MMP13. Każ de z powyższych wskazań związków o wzorze I oznacza niezależne i poszczególne wykonanie wynalazku. Nie chcąc krępować się rozważaniami teoretycznymi, twórcy wynalazku uważają, że związki według wynalazku dla każdego z powyższych wskazań wykazują selektywne hamowanie w odniesieniu do jakiejkolwiek aktywności hamowania MMP1, dla przykładu, lecz bez ograniczania, mogą one wykazywać 100-1000 krotną selektywność powyżej jakiejkolwiek aktywności hamowania MMP1.
PL 199 894 B1
Ponadto twórcy wynalazku stwierdzili, że związki o wzorze I, w którym pierścień B oznacza pierścień fenylowy, pirydylowy (taki jak 2-pirydylowy lub 3-pirydylowy, zwłaszcza 2-pirydylowy) ewentualnie mono- lub dipodstawiony, korzystnie monopodstawiony, przez atom chlorowca (na przykład chloru), R1 oznacza zwłaszcza grupę 2-fenylopropylową, 2-(2-pirydylo)propylową, 2-(3-pirydylo)propylową, 2-(4-pirydylo)propylową, fenylową, benzyloksymetylową, 4-fenylobutylową, 2-fenylobutylową, lub 2-(2-tienylo)propylową; mają szczególne zastosowanie jako inhibitory agrekanazy, tj. inhibitory degradacji agrekanu. Wspomnieć także należy związki o wzorze I, w którym pierścień B oznacza pierścień fenylowy monopodstawiony atomem chloru lub fluoru, zwłaszcza 4-chlorofenylowy i 4-fluorofenylowy; i R1 oznacza atom wodoru, lub grupę izobutylową.
Poszczególne związki obejmują
B A Y Q R1 Z
4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-pirydyloCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydyloCH(CH3)CH2 RH
3-CH3-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH2CH3)Ph RH
5-Cl-2-pirydyl PIP SO2 CH2 3-pirydyloCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-tiofenyloCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-CH3PhCH2CH2 RH
4-Br-Ph PIP SO2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-F-PhCH(CH3)CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-pirazynyloCH(CH3)CH2 RH
gdzie PIP oznacza grupę piperazynylową,
RH oznacza odwróconą grupę hydroksaminianową i R2 oznacza atom wodoru.
Związki według wynalazku mogą być dostarczane jako sole farmaceutycznie dopuszczalne. Obejmują one sole addycyjne kwasów takie jak sole chlorowodorkowe, bromowodorkowe, cytrynianowe i maleinianowe oraz sole utworzone z kwasem fosforowym i siarkowym. W innym aspekcie przydatnymi solami są sole zasad takie jak sól metalu alkalicznego, na przykład sodu lub potasu, sól metalu ziem alkalicznych, na przykład wapnia lub magnezu, albo sól aminy organicznej, na przykład trietyloaminy.
Mogą one także być dostarczane jako estry zdolne do hydrolizy in vivo. Są to farmaceutycznie dopuszczalne estry, które hydrolizują w organizmie ludzkim tworząc związek macierzysty. Takie estry można zidentyfikować podając testowany związek zwierzęciu testowemu, na przykład dożylnie, i z kolei badają c pł yny ustrojowe zwierzę cia testowego. Przydatne estry zdolne do hydrolizy in vivo dla grupy karboksylowej obejmują grupę metoksymetylową, zaś dla grupy hydroksylowej obejmują grupę formylową i acetylową, zwłaszcza acetylową.
W celu zastosowania zwią zku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo do leczenia (w tym profilaktyki) ssaków w tym ludzi, normalnie przygotowuje się go zgodnie z normalną praktyką farmaceutyczną jako kompozycję farmaceutyczną.
PL 199 894 B1
Kompozycje farmaceutyczne związków według niniejszego wynalazku mogą być podawane w sposób normalny dla stanu chorobowego, który ma być leczony, na przykład metodą podawania doustnego, miejscowego, pozajelitowego, podpoliczkowego, donosowego, dopochwowego lub doodbytniczego albo metodą inhalacji. Dla tych celów związki według niniejszego wynalazku mogą być formułowane sposobami znanymi w dziedzinie w postaci, na przykład, tabletek, kapsułek, roztworów wodnych i olejowych, zawiesin, emulsji, kremów, maści, żelów, aerozoli do nosa, czopków, bardzo drobnych proszków lub aerozoli do wziewania, oraz jałowych roztworów lub zawiesin wodnych lub olejowych lub jałowych emulsji do stosowania pozajelitowego (w tym dożylnego, domięśniowego lub wlewu).
Oprócz związków według niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna może także zawierać, lub być podawana wspólnie (równocześnie lub po kolei) z jednym lub więcej środkami farmakologicznymi nadającymi się do leczenia jednego lub więcej wspomnianych wyżej stanów chorobowych.
Kompozycje farmaceutyczne związków według niniejszego wynalazku będą normalnie podawane ludziom tak, że, na przykład, dziennie otrzymywać się będzie dawkę równą 0,5 do 75 mg/kg wagi ciała (i korzystnie równą 0,5 do 30 mg/kg wagi ciała). W razie konieczności ta dawka dzienna może być podawana w dawkach podzielonych, przy czym ścisła otrzymana ilość związku i droga podawania zależy od wagi, wieku i płci leczonego pacjenta i od poszczególnego leczonego stanu chorobowego zgodnie z zasadami medycyny.
Typowo jednostkowe postacie dawkowania będą zawierać około 1 mg do 500 mg związku według niniejszego wynalazku.
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo może obejmować
a) poddanie związku o wzorze (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo reakcji ze związkiem o wzorze (III)
gdzie X1I oznacza X lub prekursor X (czy to przez modyfikację, czy przez zastąpienie) lub aktywowaną postać X przydatną do reakcji z Y1;
Y1 oznacza Y, prekursor Y, lub aktywowaną postać Y przydatną do reakcji z X1I dla przykładu, ale bez ograniczania, gdy X oznacza C, to X1 może być przeprowadzony w pochodną zawierającą prekursor Y do reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym Y' oznacza prekursor Y; Z1 oznacza zabezpieczoną postać Z, prekursor Z (czy to przez modyfikację, czy przez zastąpienie ZI) lub aktywowaną postać Z; lub
b) poddanie związku o wzorze (IV)) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru zdolnego do hydrolizy in vivo reakcji ze związkiem o wzorze (V).
PL 199 894 B1 gdzie BI oznacza funkcję pierścieniową lub grupę podstawnika przydatną do reakcji z PI;
ZI oznacza jak zdefiniowano poprzednio; i
Pl oznacza postać łącznika P dogodnie aktywowaną do reakcji z Bl lub P1 może być obecny na pierścieniu A zamiast pierścienia B lub, stosownie do potrzeb, łącznik P może być wytworzony przez właściwą reakcję grup prekursorowych P'' i P''' obecnych odpowiednio na pierścieniach BI i A, lub vice versa.
Związek o wzorze (II) dogodnie wytwarza się przez poddanie związku o wzorze (VI) reakcji ze związkiem o wzorze (VII)
gdzie BI oznacza przydatną funkcję pierścieniową lub grupę podstawnika, X2I oznacza X lub prekursor X (czy to przez modyfikację, czy przez zastąpienie) lub aktywowaną postać X przydatną do reakcji z BI, i gdzie BI i X2I, gdy są poddane reakcji, razem tworzą łącznik P między pierścieniem A i pierś cieniem B w związku o wzorze (II). Dla przykładu, ale bez ograniczania, pierścień B jest dogodnie przeprowadzony w pochodną dla wprowadzenia łącznika P via BI.
Należy rozumieć, że wiele odnośnych materiałów wyjściowych jest dostępnych w handlu. Ponadto następująca tabela podaje konkretne dane pośrednich aldehydów i odpowiadające im numery rejestru Chemical Abstracts.
RCHO numery rejestru Chemical Abstracts
1 2
2-metylo-2-(4-chlorofenoksy)propionaldehyd 6390-87-0
2-metylo-2-(4-chlorofenylotio)propionaldehyd 56421-90-0
4-fenoksybutyraldehyd 19790-62-6
cykloheksyloacetaldehyd 5664-21-1
3-cykloheksylopropionaldehyd 4361-28-8
4-cykloheksylobutyraldehyd 1860-41-9
3-(3-pirydylo)butyraldehyd 79240-21-4
3-(2-pirydylo)propionaldehyd 2057-32-1
5-fenylowaleraldehyd 36884-28-3
6-fenyloheksanal 16387-61-4
3-fenylowaleraldehyd 34097-95-5
3-(2-tienylo)butyraldehyd 63362-02-7
3-(2-metylofenylo)propionaldehyd 19564-40-0
3-fenylo-4-metylowaleraldehyd 54784-84-8
3-(2-pirazynylo)butyraldehyd 177615-94-0
PL 199 894 B1 cd. tabeli
1 2
furano-2-karboksaldehyd 221525-60-6
3-(4-chlorofenylo)propionaldehyd 75677-02-0
3-(4-fluorofenylo)propionaldehyd 63416-70-6
3-(4-pirydylo)propionaldehyd 120690-80-4
4-fenylobutyraldehyd 170650-98-3
2-pirydylokarboksaldehyd 1121-60-4
3-(3-pirydylo)propionaldehyd 1802-16-0
3-(2-furylo)propionaldehyd 4543-51-5
4-(2-pirydylo)butyraldehyd 90943-32-1
4-bromotiofeno-2-karboksaldehyd 18971-75-8
cyklopentanokarboksaldehyd 872-53-7
benzoksazol, 2-(1-piperazynylo)-(9Cl) 111628-39-8
benzotiazol, 2-(1-piperazynylo)-(9Cl) 55745-83-0
benzoksazol, 5-chloro-2-(1-piperazynylo)-(9Cl) 140233-44-9
benzotiazol, 6-chloro-2-(1-piperazynylo)-(9Cl) 153025-29-7
3-pirydylo-5-bromokarboksaldehyd 113118-81-3
Aldehydy bez numerów rejestru Chemical Abstracts
3-(2-Pirymidylo)propionaldehyd. Do roztworu 2-bromopirymidyny (7,95 g, 0,05 mol) w acetonitrylu (150 ml) dodano alkohol propargilowy (4,2 g, 0,075 mol), chlorek bis(trifenylofosfina)palladu(II) (750 mg, 1 mmol), jodek miedzi (100 mg, 0,5 mmol) i trietyloaminę (25 mL, 0,25 mol), i mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Następnie dodatkową ilość alkoholu propargilowego (2,1 g, 0,038 mol), chlorku bis(trifenylofosfina)palladu(II) (375 mg, 0,5 mmol), i jodku miedzi (50 mg, 0,25 mmol) dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano i ogrzewano w temperaturze 70°C przez dodatkową 1 godzinę.
Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy i pozostałość, którą wstępnie adsorbowano na krzemionce, poddano chromatografii. Eluowanie octanem etylu dało 3-(2-pirymidylo)prop-2-yn-3-ol jako żółtą substancję stałą 4,45 g (66%). NMR (CDCl3) 2,9 (1H, t), 4,5 (2H, d), 7,3 (1H, d), 8,8 (2H, t); MS stwierdzono MH+ 135.
3-(2-pirymidylo)prop-2-yn-1-ol (4,45 g, 0,033 M) rozpuszczono w octanie etylu (140 ml), 10% Pd/C (890 mg) dodano i mieszaninę mieszano w atmosferze wodoru przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz odparowano otrzymując 3-(2-pirymidylo)propan-1-ol jako żółty olej, 4,15 g (91%). NMR (CDCl3) 2,1 (2H, m), 3,2 (2H, t), 3,8 (2H, t), 7,2 (1H, t), 8,7 (2H, d); MS stwierdzono MH+ 139.
3-(2-pirymidylo)propan-1-ol utleniono otrzymując 3-(2-pirymidylo)propionaldehyd jako żółty olej NMR (CDCl3) 3,0 (2H, t), 3,4 (2H, t), 7,1 (1H, t), 8,7 (2H, d), 9,9 (1H, s) stosując utlenianie Swerna opisane w niniejszym opisie patentowym.
Stosując procedurę opisaną powyżej wytworzono następujące aldehydy:
4-(2-pirymidylo)butyraldehyd, stosując 3-butyn-1-ol zamiast alkoholu propargilowego; NMR (CDCl3) 9,8 (1H, s), 8,6 (2H, m), 7,15 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,5 (2H, m), 2,2 (2H, m).
4-(5-pirymidylo)butyraldehyd, stosując 3-butyn-1-ol zamiast alkoholu propargilowego i 5-bromopirymidynę zamiast 2-bromopirymidyny; NMR (CDCl3) 9,8 (1H, s), 9,1 (1H, s), 8,6 (2H, s), 2,7 (2H, t), 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m).
PL 199 894 B1
4-(2-pirydylo)butyraldehyd, stosując 3-butyn-1-ol zamiast alkoholu propargilowego i 2-bromopirydynę zamiast 2-bromopirymidyny; NMR (CDCl3) 9,8 (1H, s); 8,6 (1H, d), 7,6 (1H, m); 7,1 (2H, m); 2,8 (2H, t); 2,55 (2H, t), 2,0 (2H, m).
Związki według wynalazku można ocenić na przykład w następujących oznaczeniach:
Oznaczenia na wydzielonych enzymach
Rodzina metaloproteinaz macierzy obejmująca na przykład MMP13
Metodą ekspresji można uzyskać rekombinowany ludzki proMMP13 i oczyścić go, jak opisali Knauper i in. [V. Knauper i in., (1996) Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996)]. Oczyszczony enzym można zastosować do kontrolowania aktywności hamowania, jak następuje: oczyszczony proMMP13 aktywuje się stosując 1 mM kwas aminofenylortęciowy (APMA), 20 godzin w temperaturze 21°C; aktywowany MMP13 (11,25 ng na oznaczenie) inkubuje się przez 4-5 godzin w temperaturze 35°C w buforze testowym (0,1M Tris-HCl, pH 7,5, zawierającym 0,1M NaCl, 20 mM CaCl2, 0,02 mM ZnCl i 0,05% (wag./obj.) Brij 35 stosując syntetyczny substrat 7-metoksykumaryn-4-ylo)-acetylo.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrofenylo)-L-2,3-diaminopropionylo.Ala.Arg.NH2 w obecności lub pod nieobecność inhibitorów. Aktywność oznacza się mierząc fluorescencję przy λex 328 nm i λem 393 nm. Procent hamowania oblicza się jak następuje:
% Hamowania = [Fluorescencjaplus inhibitor - Fluorescencjatła] [Fluorescencjaminus inhibitor - Fluorescencjatła]
Podobnej procedury można użyć dla innych proMMP uzyskanych metodą ekspresji i oczyszczonych, stosując substraty i warunki buforów optymalne dla poszczególnych MMP, na przykład jak opisano w: C. Graham Knight i in., (1992) FEBS Lett. 296(3): 263-266.
Rodzina adamalizyny obejmująca na przykład konwertazę TNF
Zdolność związków do hamowania enzymu konwertazy proTNFa można ocenić stosując oznaczenie na częściowo oczyszczonym, wydzielonym enzymie, który otrzymuje się z błon THP-1, jak opisali K. M. Mohler i in., (1994) Nature 370: 218-220. Aktywność oczyszczonego enzymu i jej hamowanie oznacza się metodą inkubowania częściowo oczyszczonego enzymu w obecności lub pod nieobecność związków testowych stosując substrat 4',5'-Dimetoksyfluoresceinylo-Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-sukcynoimid-1-ylo)-fluoresceino)-NH2 w buforze testowym (50 mM Tris HCl, pH 7,4, zawierającym 0,1% (wag./obj.) Triton X-100 i 2 mM CaCl2), w temperaturze 26°C przez 18 godzin. Wielkość hamowania oznacza się jak dla MMP13, z tym wyjątkiem, że stosuje się λex 490 nm i λem 530 nm. Substrat zsyntetyzowano jak następuje. Peptydową część substratu złożono na żywicy Fmoc-NH-Rink-MBHA-polistyrenowej albo ręcznie albo na automatycznym syntetyzerze peptydów normalnymi sposobami obejmującymi stosowanie Fmoc-aminokwasów i heksafluorofosforanu O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouronium (HBTU) jako środka sprzęgającego przy co najmniej 4- lub 5-krotnym nadmiarze Fmoc-aminokwasu i HBTU. Ser1 i Pro2 były sprzężone podwójnie. Wykorzystano następującą strategię zabezpieczania łańcuchów bocznych: Ser1(But), Gln5(Tritylo), Arg8,12(Pmc lub Pbf), Ser9,10,11(Tritylo), Cys13(Tritylo). Po syntezie N-końcową grupę zabezpieczającą Fmoc usunięto działając na żywicę Fmoc-peptydylową w DMF. Tak otrzymaną żywicę aminopeptydylową acylowano przez 1,5-2 h w temperaturze 70°C działaniem 1,5-2 równoważników kwasu 4',5'-dimetoksyfluoresceino-4(5)-karboksylowego [Khanna & Ullman, (1980) Anal. Biochem. 108: 156161), który wstępnie aktywowano diizopropylokarbodiimidem i 1-hydroksybenzotriazolem w DMF]. Równocześnie odbezpieczono dimetoksyfluoresceinylo-peptyd i odszczepiono od żywicy działaniem kwasu trifluorooctowego zawierającego po 5% wody i trietylosilanu. Dimetoksy-fluoresceinylo-peptyd wydzielono metodą odparowania, roztarcia z eterem dietylowym i sączenia. Wydzielony peptyd poddano reakcji z 4-(N-maleimido)fluoresceiną w DMF zawierającym diizopropyloetyloaminę, produkt oczyszczono metodą RP-HPLC i na koniec wydzielono metodą liofilizacji z wodnego kwasu octowego. Produkt scharakteryzowano metodą MALDI-TOF MS i analizy aminokwasów.
Substraty naturalne
Aktywność związków według wynalazku jako inhibitorów degradacji agrekanu można oznaczyć stosując sposoby oparte na przykład na ujawnieniach: E. C. Arner i in., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 i opisanych tam przeciwciałach. Siłę działania związków jako inhibitory kolagenazy można określić, jak opisali: T. Cawston i A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99: 340-345.
PL 199 894 B1
Hamowanie aktywności metaloproteinazy w układzie opartym na komórce/tkance
Test jako środka hamującego błonowe czynniki złuszczające takie jak konwertazy TNF
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania przetwarzania komórkowego wytwarzania TNFa można ocenić w komórkach THP-1 stosując oznaczenie ELISA do wykrycia uwolnionego TNF, zasadniczo jak opisali K. M. Mohler i in., (1994) Nature 370: 218-220. W podobny sposób można testować przetwarzanie lub odrzucanie innych cząsteczek błonowych, takich jak opisane w N. M. Hooper i in., (1997) Biochem. J. 321: 265-279, stosując właściwe szczepy komórek i przydatne przeciwciała do wykrywania odrzuconego białka.
Test jako środka hamującego naciekanie komórek
Zdolność związku według niniejszego wynalazku do hamowania migracji komórek w oznaczeniu naciekania można określić, jak opisano w: A. Albini i in., (1987) Cancer Research 47: 3239-3245.
Test jako środka hamującego aktywność czynnika złuszczającego TNF krwi pełnej
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania wytwarzania TNFa ocenia się w oznaczeniu na ludzkiej krwi pełnej, gdzie LPS służy do stymulowania uwalniania TNFa. Heparynizowaną (10 jednostek/ml) krew ludzką pobraną od ochotników rozcieńcza się 1:5 pożywką (RPMI1640 + wodorowęglan, penicylina, streptomycyna i glutamina) i inkubuje (160 μθ z 20 μl związku testowego (po trzy wykonania), w DMSO lub właściwym nośniku, przez 30 min w temperaturze 37°C w nawilżonym inkubatorze (5% CO2/95% powietrza), przed dodaniem 20 μl LPS (E. coli, 0111:B4; stężenie końcowe 10 μg/ml). Każde oznaczenie obejmuje próby kontrolne z rozcieńczoną krwią inkubowaną z samą pożywką (6 zagłębień/płytkę) albo znanym inhibitorem TNFa jako wzorcem. Następnie płytki te inkubuje się przez 6 godzin w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator), odwirowuje (2000 obr/min przez 10 min; 4°C), zbiera osocze (50-100 μθ i przechowuje na płytkach o 96 zagłębieniach w temperaturze -70°C przed następującą potem analizą stężenia TNFa oznaczeniem ELISA.
Test jako środka hamującego degradację chrząstki in vitro
Zdolność związków według niniejszego wynalazku do hamowania degradacji agrekanowych lub kolagenowych składników chrząstki można ocenić zasadniczo jak opisali K. M. Bottomley i in., (1997) Biochem. J. 323: 483-488.
Test farmakodynamiczny
Do oceny właściwości klirensu i dostępności biologicznej związków według niniejszego wynalazku wykorzystuje się test farmakodynamiczny ex vivo, który stosuje powyższe oznaczenia dla substratu syntetycznego albo alternatywnie analizę metodą HPLC lub spektrometrii masowej. Jest to test ogólny, który można zastosować do oceny klirensu związków dla szeregu gatunków. Zwierzętom (np. szczurom, marmozetom) dawkuje się dożylnie lub doustnie rozpuszczalny preparat związku (taki jak 20% wag./obj. DMSO, 60% wag./obj. PEG 400) i w kolejnych momentach (np. 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minut) pobiera się próbki krwi z odpowiedniego naczynia do 10 jednostek heparyny. Po odwirowaniu otrzymuje się frakcje osocza i białka osocza strąca acetonitrylem (stężenie końcowe 80% wag./obj.). Po 30 min w temperaturze -20°C białka osocza sedymentuje się metodą wirowania i frakcję supernatantu odparowuje się do suchej masy na wyparce próżniowej Savant. Osad roztwarza się w buforze testowym i z kolei analizuje zawartość związku stosując oznaczenie z syntetycznym substratem. W skrócie, dla ocenianego związku buduje się krzywą stężenie związku-odpowiedź. Ocenia się aktywność dla kolejnych rozcieńczeń roztworzonych ekstraktów osocza i oblicza się ilość związku obecną w pierwotnej próbce osocza stosując krzywą stężenie-odpowiedź z uwzględnieniem współczynnika całkowitego rozcieńczenia osocza.
Ocena in vivo
Test jako środka przeciw TNF
Zdolność związków według niniejszego wynalazku jako inhibitorów TNFa ex vivo ocenia się na szczurach. W skrócie, grupom samców szczurów Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) podaje się związek (6 szczurom) lub nośnik leku (10 szczurom) właściwą drogą, np. doustnie (p.o.), dootrzewnowo (i.p.), podskórnie (s.c.). Po dziewięćdziesięciu minutach szczury poświęca się stosując rosnące stężenie CO2 i wykrwawia przez tylną żyłę główną do 5 jednostek heparyny sodowej/ml krwi. Próbki krwi umieszcza się bezpośrednio na lodzie i wiruje przy 2000 obr/min przez 10 min w temperaturze 4°C, zaś zebrane osocza zamraża w temperaturze -20°C przed następującym potem oznaczeniem ich działania na wytwarzanie TNFa przez krew ludzką stymulowaną LPS. Próbki osocza szczurów rozmraża się i 175 μl każdej próbki dodaje się zgodnie z ustalonym formatem na płytce o 96 zagłębieniach w kształcie U. Następnie do każdego zagłębienia dodaje się pięćdziesiąt μl heparynizowanej krwi ludzkiej, miesza i płytkę inkubuje się przez 30 min w temperaturze 37°C (nawilżony inkubator). Do
PL 199 894 B1 zagłębień dodaje się LPS (25 μΙ; stężenie końcowe 10 μg/ml) i inkubację kontynuuje się przez dalsze 5,5 godziny. Zagłębienia kontrolne inkubuje się z dodatkiem 25 μl samej pożywki. Następnie płytki odwirowuje się przez 10 min przy 2000 obr/min i 200 μl supernatantów przenosi się do płytki o 96 zagłębieniach i zamraża w temperaturze -20°C przed następującą potem analizą stężenia TNF metodą ELISA.
Analiza danych przez wyspecjalizowane oprogramowanie oblicza dla każdego związku/dawki:
% hamowania TNFa = 100 x średni TNFa (pr. kontrolne) - średni TNFa (pr. traktowane) średni TNFa (pr. kontrolne)
Test jako środka przeciwartretycznego
Aktywność związku jako środka przeciwartretycznego testuje się w modelu zapalenia stawów indukowanego kolagenem (CIA) jak zdefiniowali D. E. Trentham i in., (1977) J. Exp. Med. 146: 857. W tym modelu rozpuszczalny w kwasie natywny kolagen typu II powoduje zapalenie wielostawowe u szczurów, gdy podawany jest w niekompletnym adjuwancie Freunda. Podobne warunki można zastosować do indukowania zapalenia stawów u myszy i naczelnych.
Test jako środka przeciwrakowego
Aktywność związku jako środka przeciwrakowego można ocenić zasadniczo jak opisano w: I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 11: 399-439, stosując na przykład szczep komórek B16 (opisany w: B. Hibner i in., Skrót 283, str. 75, 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam, 16-19 czerwca 1998).
Obecnie wynalazek zostanie zobrazowany, ale bez ograniczania go, przez następujące przykłady. Przykłady oznaczone znakiem '#' to przykłady odniesienia, które nie mieszczą się w zakresie wynalazku, lecz ilustrują sposoby wytwarzania.
PRZYKŁADY
P r z y k ł a d 1
1-[2-(N-formylo-N-hydroksyamino)-2-fenyloetanosulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyna
Do roztworu 1-[2-(hydroksyamino)-2-fenyloetanosulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyny (338 mg, 0,89 mmol) w THF (5 ml) i kwasie mrówkowym (2 ml) dodano uprzednio przygotowaną mieszaninę kwasu mrówkowego (2 ml) i bezwodnika octowego (0,5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano toluen (2x5 ml) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 - metanolu (6 ml, 9:1) i dodano krzemionkę (1 g). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Krzemionkę odsączono i przemyto CH2Cl2 - metanolem (9:1). Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent:CH2Cl2 - MeOH 4%) otrzymując związek tytułowy jako jasnopomarańczową substancję stałą (220 mg, 61%).
1H NMR (CDCl3): 8,45 i 8,15 (s, 1H), 7,39 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,89 i 5,35 (m, 1H), 4,05 i 3,85 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 5H), 3,20-3,10 (m, 4H); MS (ESI): 408 (MH+), 430 (MNa+); Analiza elementarna: obliczono dla C19H22FN3O4S: C 56,01, H 5,44, N 10,31, S 7,87; stwierdzono: C 56,01, H 5,52, N 10,04, S 7,39.
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
i) Do roztworu 1-(4-fluorofenylo)piperazyny (35 g, 194 mmol) i pirydyny (17,5 ml) w suchym dichlorometanie (200 ml) w temperaturze 0°C dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (20 ml, 258 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Warstwy organiczne osuszono stosując MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto i przemyto metanolem otrzymując 1-(4-fluorofenylo)-4-(metanosulfonylo)piperazynę (39,35 g) jako białe kryształy.
1H NMR (CDCl3): 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,83 (s, 3H).
PL 199 894 B1 ii) Do roztworu LDA [8,5 mmol; wytworzonego przez powolne dodawanie n-butylolitu (3,5 ml, 8,5 mmol, 2,5M w heksanie) do roztworu diizopropyloaminy (860 mg, 8,5 mmol) w suchym THF (5 ml) w temperaturze -78°C] w temperaturze -78°C dodano kroplami roztwór 1-(4-fluorofenylo)-4-(metanosulfonylo)piperazyny (1 g, 3,87 mmol) w THF (25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i dodano roztwór chlorofosforanu dietylu (670 mg, 3,87 mmol) w THF (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i dodano benzaldehyd (450 mg; 4,24 mmol) w THF (3 ml). Mieszaninę łagodnie ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto wodnym chlorkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono nad MgSO4. Oczyszczanie pozostałości na krzemionce (eluent:dichlorometan) dało 1-(4-fluorofenylo)-4-(trans-e-styrenosulfonylo)piperazynę jako biały proszek (621 mg, 46%).
1H NMR (CDCl3): 7,50 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,19 (m, 4H).
iii) Do roztworu 1-(4-fluorofenylo)-4-(trans-e-styrenosulfonylo)piperazyny (620 mg, 1,79 mmol) w THF (20 ml) dodano hydroksyloaminę (3 ml, 50% roztwór wodny). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 otrzymując 1-[2-(hydroksyamino)-2-fenyloetanosulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (730 mg).
1H NMR (CDCl3): 7,4-7,1 (m, 5H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,95 (br s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 8,8 Hz), 3,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,40 (m, 4H), 3,19 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,12 (m, 4H).
P r z y k ł a d 2
Podobnie otrzymano następujące związki:
P r z y k ł a d 3 (#)
N-hydroksy-3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]propionamid
O
PL 199 894 B1
Do roztworu N-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-N-(2,4,6-trimetoksybenzylo)-3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]propionamidu (125 mg, 0,19 mmol) w dichlorometanie (2 ml) dodano trietylosilan (66 gl, 0,42 mmol) i kwas trifluorooctowy (150 gl). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce (eluent:dichlorometan, następnie octan etylu, następnie dichlorometan - 10% MeOH) otrzymując 35 mg związku tytułowego.
1H NMR (DMSO-d6 + CF3COOD): 7,16 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,25 (m, 4H), 2,45 (t, 2H, J = 7,4 Hz); MS (ESI): 332 (MN+), 354 (MNa+).
Materiał wyjściowy otrzymano, jak następuje:
i) Roztwór kwasu 3-merkaptopropionowego (20 g, 185 mmol) w kwasie octowym (150 ml) - wodzie (30 ml) w temperaturze 0°C poddano reakcji z gazowym chlorem (korzystnie skroplonym w temperaturze -78°C, 20 ml). Po oddestylowaniu chloru rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem; dodano toluen i odparowano otrzymując 2-ditlenek 1,2-oksatiolan-5-onu (36,12 g).
1H NMR (DMSO-d6): 2,70 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
ii) Roztwór 2-ditlenku 1,2-oksatiolan-5-onu (3,8 g, 28 mmol) w chlorku tionylu (20 ml) i DMF (5 kropli) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki odparowano; dodano toluen i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy chlorek 3-chlorosulfonylopropionylu (czystość NMR: 70%, 3,58 g).
1H NMR (CDCl3): 4,02 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 7,2 Hz) iii) Do roztworu chlorku 3-chlorosulfonylopropionylu (500 mg, 1,83 mmol, czystość 70%) i diizopropyloetyloaminy (75 gl) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze -78°C dodawano kroplami przez 2 godziny roztwór O-dimetoksybenzylo-N-trimetoksybenzylohydroksyloaminy[1] (664 mg, 1,83 mmol) i diizopropyloetyloaminy (320 gl, 1,83 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Po 30 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1-(4-fluorofenylo)piperazyny (330 mg, 1,83 mmol) i diizopropyloetyloaminy (320 gl, 1,83 mmol) w dichlorometanie (5 ml). Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Roztwór podzielono między dichlorometan i 1N kwas solny. Warstwy organiczne przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu - eter naftowy: gradient od 50/50 do 80/20) dała N-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-N-(2,4,6-trimetoksybenzylo)-3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]propionamid (260 mg). MS (El): 661 (M+).
P r z y k ł a d 4 (#)
N-hydroksy-3-[4-benzylopiperazyno-1-sulfonylo]propionamid
W sposób analogiczny do opisanego w Przykładzie 3, z 4-benzylopiperazyny i chlorku 3-chlorosulfonylopropionylu otrzymano związek tytułowy.
1H NMR (DMSO-d6 + CF3COOD): 7,50 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7,1 Hz); MS (ESI): 328 (MH+).
P r z y k ł a d 5 (#)
N-hydroksy-3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionamid.
Do roztworu N-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionamidu (220 mg) w dichlorometanie (4 ml) dodano kwas trifluorooctowy (200 gl) i trietylosilan (145 gl). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan - eter - metanol (80:20:0,5) do dichlorometan - metanol (80:20)) otrzymując związek tytułowy (88 mg, 56%).
PL 199 894 B1 1H NMR (DMSO-d6): 10,72 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J' = 14,3 Hz), 3,27 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,00 (dd, 1H, J = 4 Hz, J' = 14,3 Hz), 2,62 (m, 1H), 1,6-1,2 (m, 3H), 0,89 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS (ESI): 388 (MH+), 410 (MNa+).
Materiał wyjściowy otrzymano, jak następuje:
i) Roztwór kwasu 3-acetylotio-2-izobutylopropionowego [otrzymanego przez addycję Michaela kwasu tiooctowego do kwasu 2-izobutyloakrylowego] (7 g, 34,3 mmol), bromku benzylu (4,29 ml, 36 mmol) i DBU (5,2 ml, 35 mmol) w toluenie (55 ml) mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono między octan etylu i 5% wodorowęglan sodu. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan - eter (9:1)) dał o 3-acetylotio-2-izobutylopropionian benzylu (8,4 g). MS (ESI): 317 (MNa+).
ii) Roztwór 3-acetylotio-2-izobutylopropionianu benzylu (588 mg, 2 mmol) w kwasie octowym (12 ml) - wodzie (1,6 ml) w temperaturze 0°C poddano reakcji z gazowym chlorem (korzystnie skroplonym w temperaturze -78°C, 1,9 ml). Po oddestylowaniu chloru, rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy 3-chlorosulfonylo-2-izobutylopropionian benzylu (630 mg). MS (El): 318 (M+).
iii) Roztwór 3-chlorosulfonylo-2-izobutylopropionianu benzylu (630 mg, 2 mmol), 1-(4-fluorobenzylo)piperazyny (378 mg, 2,1 mmol) i trietyloaminy (340 μΙ, 2,4 mmol) w dichlorometanie (15 ml) mieszano w temperaturze 0°C przez 18 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan - eter (9:1) otrzymując 3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionian benzylu (640 mg). MS (El): 462 (M+).
iv) Roztwór 3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionianu benzylu (630 mg) w metanolu (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 40 psi przez 18 godzin w obecności palladu na węglu drzewnym (63 mg, 10%). Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionowy (460 mg). MS (ESI): 373 (MH+), 395 (MNa+).
v) Do roztworu kwasu 3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionowego (230 mg, 0,62 mmol), 2,4-dimetoksybenzylohydroksyloaminy[1] (124 mg, 0,68 mmol), DMAP (75 mg, 0,62 mmol) w DMF (1 ml) dodano chlorowodorek N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (152 mg, 0,8 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 5% wodorowęglanem sodu, solanką i osuszono nad MgSO4. Oczyszczanie pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan - eter:gradient od 9/1 do 8/2) dało N-(2,4-dimetoksybenzyloksy)-3-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylo]-2-izobutylopropionamid (158 mg).
1H NMR (CDCl3): 8,21 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,46 (m, 2H), 4,95 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,50 (dd, 1H, J = 9 Hz, J' = 14,2 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,14 (m, 4H), 2,84 (dd, 1H, J = 14,2 Hz, J' = 2 Hz), 2,60 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 3H), 0,90 (m, 6H).
P r z y k ł a d 6 (#)
4-[4-{4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]tetrahydropirano-4-(N-hydroksykarboksamid)
Do roztworu kwasu 4-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]tetrahydropirano-4-karboksylowego (470 mg, 1,21 mmol) w dichlorometanie (8 ml) dodano chlorek oksalilu (700 mg, 5,6 mmol) i DMF (18 pl). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 35°C przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalników, surowy chlorek kwasowy rozpuszczony w dichlorometanie (4 ml) dodano do ochłodzonego lodem roztworu hydroksyloaminy (440 pl, 50% roztwór wodny) w THF (8 ml). Mieszaninę mieszano przez 90 minut w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalników, pozostałość roztarto w dichlorometanie - eterze - metanolu (80:20:5). Otrzymaną substancję stałą przemyto wodą i octanem etylu, i wysuszono otrzymując związek tytułowy jako białe kryształy (230 mg, 47%).
PL 199 894 B1 1H NMR (DMSO-d6): 10,56 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (ESI): 402 (MH+), 424 (MNa+).
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
(i) Kwas tiooctowy (760 10 mmol) i tributylofosfinę (2,5 ml, 10 mmol) w DMF (5 ml) dodano kroplami do ochłodzonej lodem zawiesiny wodorku sodu (530 mg, 60% in olej, 13 mmol) w DMF (1,5 ml) pod osłoną atmosfery argonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Do powyższego roztworu dodano 2,7-dioksaspiro[3,5]nonan-1-on[2] (1,4 g, 10 mmol) w DMF (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem. Osad odsączono i wysuszono otrzymując sól sodową kwasu 4-(acetylotiometylo)tetrahydropirano-4-karboksylowego.
1H NMR (DMSO-d6): 3,65-3,40 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,86 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
(ii) Stosując taką samą procedurę, jak opisano w Przykładzie 5 i), ii), iii), iv), v) z tym wyjątkiem, że w etapie 1 nie stosowano DBU, z soli sodowej kwasu 4-(acetylotiometylo)tetrahydropirano-4-karboksylowego otrzymano kwas 4-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]tetrahydropirano-4-karboksylowy (490 mg). ester benzylowy kwasu 4-(acetylotiometylo)tetrahydropirano-4-karboksylowego: MS (ESI): 331 (MNa+);
ester benzylowy kwasu 4-(chlorosulfonylometylo)tetrahydropirano-4-karboksylowego: MS (ESI): 354 (MNa+);
ester benzylowy kwasu 4-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]tetrahydropirano-4-karboksylowego: MS (ESI): 477 (MH+), 499 (MNa+);
kwas 4-[4-(4-fluorofenylo)piperazyno-1-sulfonylometylo]tetrahydropirano-4-karboksylowy: MS (ESI): 387 (MH+), 409 (MNa+).
[1] : B. Barlaam, A. Hamon, M. Maudet; Tetrahedron Lett, 1998, 39, 7865
[2] : F. Hoffmann-La Roche, Agouron Pharm.; eur. zgłoszenie patentowe EP 780386.
P r z y k ł a d 7
1-[2-(N-formylo-N-hydroksyamino)-2-fenyloetanosulfonylo]-4-fenylopiperazyna
Do roztworu 1-[2-(hydroksyamino)-2-fenyloetanosulfonylo]-fenylopiperazyny (140 mg) w THF (0,75 ml) i kwasu mrówkowego (0,25 ml) dodano uprzednio przygotowaną mieszaninę kwasu mrówkowego (0,58 ml) i bezwodnika octowego (0,29 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, przy czym eluowano 1% metanolem w dichlorometanie otrzymując 1-fenylo-(4-trans-e-styrenosulfonylo)piperazynę (420 mg) jako pianę (105 mg).
1H NMR (DMSO-d6 w temperaturze 373 K): 9,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); m/z: 390 (M+1).
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Roztwór fenylopiperazyny (487 mg) w dichlorometanie (6 ml) zawierającym trietyloaminę (0,63 ml) dodano kroplami w ciągu 5 minut do chlorku trans-e-styrenosulfonylu (638 mg) w dichlorometanie (4 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą, osuszono (Na2SO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii, przy czym eluowano 1% metanolem w dichlorometanie, otrzymując 1-fenylo-(4-trans-e-styrenosulfonylo)piperazynę (420 mg) jako substancję stałą.
PL 199 894 B1 1H NMR (DMSO-d6): 7,75 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 3,20 (s, 8H); m/z 329 (M+1).
Do roztworu 1-fenylo-4-(trans-(3-styrenosulfonylo)piperazyny (108 mg) w THF (3 ml) dodano hydroksyloaminę (0,45 ml, 50% roztwór wodny). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto wodą, osuszono (Na2SO4) i odparowano otrzymując produkt 1-[2-(hydroksyamino)-2-fenyloetanosulfonylo]-4-fenylopiperazynę jako pianę (120 mg).
1H NMR (DMSO-d6): 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 6,90 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,20 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); m/z 362 (M+1).
P r z y k ł a d 8 (#)
1-[2-(N-formylo-N-hydroksyamino)-2-(chinolin-4-ylo)etano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyna
Do zawiesiny 1-[2-(N-hydroksyamino)-2-(chinolin-4-ylo)etano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyny (148 mg, 0,34 mmol) w THF (2 ml) - CH2Cl2 (2 ml) dodano 5-metylo-3-formylo-1,3,4-tiadiazolo-2(3H)-tion(1) (140 mg, 0,87 mmol). Mieszaninę mieszano przez 3 h. Po dodaniu metanolu (2 ml) i krzemionki (1 g), mieszaninę mieszano przez 18 h. Substancję stałą odsączono. Przesączę przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką. Odparowanie rozpuszczalników, a następnie roztarcie w acetonitrylu - CH2Cl2 dało materiał wyjściowy (60 mg). Chromatografia ługu macierzystego acetonitrylem - CH2Cl2 (1:1) dała związek tytułowy (20 mg, 13%).
1H-NMR (CDCl3): 8,97 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,8-7,65 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,66 (m, 1H), 3,55-3,1 (m, 10H); MS (ESI): 459 (MH+).
Materiał wyjściowy wytworzono z chinolino-4-karboksaldehydu i 1-(fluorofenylo)-4-(metanosulfonylo)piperazyny w sposób podobny do Przykładu 1 ii-iii): 188 mg; MS (ESI): 431 (MH+); HPLC tR (kolumna TSKgel super ODS 2 mm 4,6 mm x 5 cm, gradient metanol/woda 20 do 100% w ciągu 5 min, szybkość przepł ywu: 1,4 ml/mn): 3,43 min.
(1) Yazawa, H.; Goto, S. Tetrahedron Lett., 1985, 26, 3703.
P r z y k ł a d 9 (#)
1-[1-(N-formylo-N-hydroksyamino)-1-(3,4-dichlorofenylo)-pentano-2-sulfonylo]-4-(4fluorofenylo)piperazyna.
Podobnie do Przykładu 1, diastereoizomery syn i anti 1-[1-(N-hydroksyamino)-1-(3,4-dichlorofenylo)pentano-2-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyny przekształcono w związek tytułowy (jako 2 diastereoizomery):
- diastereoizomer 1 z mniej polarnej hydroksyloaminy: 36 mg, 70%; 1H-NMR (CDCl3): 8,45 i 8,10 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,8 (m, 2H), 5,96 i 5,18 (m, 1H), 3,8-3,4 (m, 5H), 2,9-3,15 (m, 4H),
2,0-1,0 (m, 4H), 0,88 i 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (ESI): 540 (M{35Cl,35Cl}Na+), 542 (M{37Cl,35Cl}Na+)).
- diastereoizomer 2 z bardziej polarnej hydroksyloaminy: 49 mg, 63%; 1H-NMR (CDCl3): 8,28 i 8,13 (s, 1H), 7,6-7,2 (m, 3H), 7,0-6,85 (m, 2H), 5,54 i 5,02 (m, 1H), 3,45-3,9 (m, 5H), 3,15 (m, 4H),
1,7-1,2 (m, 4H), 0,76 (t, 3H, J = 7 Hz); MS (ESI): 540 (M{35Cl,35Cl}Na+), 542 (M{37Cl,35Cl}Na+);
PL 199 894 B1
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
Podobnie do Przykładu 1 i), z chlorku 1-(4-fluorofenylo)piperazyny i 1-butanosulfonylu otrzymano 1-(4-fluorofenylo)-4-(butano-1-sulfonylo)piperazynę (1,84 g); Podobnie do Przykładu 1 ii), poddano ją reakcji z 3,4-dichlorobenzaldehydem otrzymując 4-(4-fluorofenylo)-1-[1-(3,4-dichlorofenylo)pent-1-eno-2-sulfonylo]piperazynę jako mieszaninę izomerów Z/E (330 mg, 22%): MS (ESI): 457 (M{35Cl, 35Cl}H+). 459 (M{37Cl, 35Cl}H+); Podobnie do Przykładu 1 iii) z tym wyjątkiem, że mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 dni, przekształcono ją w 1-[1-(N-hydroksyamino)-1-(3,4-dichlorofenylo)pentano-2-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę jako diastereoizomery syn i anti.
Izomer mniej polarny (50 mg, 15%) (TLC: eluent EtOAc - CH2Cl2 - eter naftowy (15-45-50); 1H-NMR (CDCl3): 7,53 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,16 (m, 5H), 1,75 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,2 (m, 1H), 0,77 (t, 3H, J = 7, 4 Hz).
Izomer bardziej polarny (76 mg, 23%); 1H-NMR (CDCl3): 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,76 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
P r z y k ł a d 10 (#) trans-1-[2-(N-formylo-N-hydroksyamino)cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyna.
Podobnie do Przykładu 1, z trans 1-[2-(N-hydroksyamino)-cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyny otrzymano związek tytułowy (68 mg, 23%).
1H-NMR (CDCl3): 8,39 i 8,02 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,40 i 3,92 (m, 1H), 3,35-3,55 (m, 5H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 3H), 1,2-1,6 (m, 4H); MS (ESI): 408 (MNa+).
Materiał wyjściowy otrzymano, jak następuje:
i) Do roztworu LDA (51 mmol, wytworzonego przez powolne dodawanie n-butylolitu (20,4 ml, 2,5M w heksanie, 51 mmol) do roztworu diizopropyloaminy (5,16 g, 51 mmol) w THF (30 ml) w temperaturze -78°C dodano roztwór 1-(4-fluorofenylo)-4-(metanosulfonylo)piperazyny (6 g, 23,2 mmol) w THF (150 ml). Mieszaninę mieszano przez 1 h w temperaturze -78°C. Dodano kroplami roztwór chlorku 5-chlorowalerylu (4 g, 25,8 mmol) w THF (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 h i w temperaturze pokojowej przez 18 h. Roztwór rozcieńczono EtOAc i przemyto nasyconym NH4Cl i solanką i osuszono nad MgSO4. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent:EtOAc - CH2Cl2 - eter naftowy (15:35:50)) dała 1-(6-chloro-2-heksanono-1-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (5,22 g, 60%) jako białe kryształy: MS (ESI): 399 (MNa+).
ii) Mieszaninę tego związku (5,22 g, 13,9 mmol) i Nal (42 g) w acetonie (90 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 h. Po ochł odzeniu i podzieleniu mię dzy EtOAc i wodę , warstwę organiczną przemyto 10% NaHSO3 i solanką, i osuszono nad MgSO4 otrzymując 1-(6-iodo-2-heksanono-1-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (6,13 g, ilościowo) jako żółtawe kryształy:
1H-NMR (CDCl3): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,46 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,16 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 2,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,85 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
iii) Mieszaninę tego związku (1,27 g, 4,85 mmol) i węglanu cezu (8 g, 24,5 mmol) w CH2Cl2 (90 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. Do mieszaniny powoli dodawano wodę i 2 N HCl aż do pH ~ 7. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4. Chromatografia na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc - eter naftowy (4:6)) dała 1-(cykloheksanono2-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (880 mg, 53%).
1H-NMR (CDCl3): 6,97 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,2-2,0 (m, 3H), 1,75 (m, 2H); MS (ESI): 363 (MNa+); IR: 1716.
Dalsze eluowanie (EtOAc - eter naftowy (6:4)) dało 1-[(tetrahydropiran-2-ylo)metylidenosulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (630 mg, 38%);
1H-NMR (CDCl3): 6,98 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,32 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,35 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,82 (m, 4H); MS (ESI): 363 (MNa+).
PL 199 894 B1 iv) Do roztworu 1-(cykloheksanono-2-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazyny (284 mg, 0,83 mmol) w metanolu - THF (16 ml, 3:1) w temperaturze 0°C dodano borowodorek sodu (3,7 mg, 1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 min i w temperaturze pokojowej przez 1 h 30 min. Rozpuszczalniki odparowano. Dodano nasycony NH4Cl i wodę. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono otrzymując 1-(2-cykloheksanolo-1-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (250 mg, 88%): MS (ESI): 343 (MH+).
v) Do roztworu 1-(2-cykloheksanolo-1-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazyny (310 mg,
0,9 mmol) w THF (15 ml) dodano kroplami trifenylofosfinę (1,18 g; 4,5 mmol) i DEAD (712
4,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Odparowanie rozpuszczalników i oczyszczanie na żelu krzemionkowym (eluent: EtOAc - eter naftowy, gradient od 2:8 do 3:7) dało 1-[1-cyklohekseno-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (285 mg, 98%): MS (ESI): 325 (MH+).
vi) Podobnie do Przykładu 1 iii) z tym wyjątkiem, że reakcję ogrzewano w temperaturze 65°C przez 30 h, z 1-(1-cyklohekseno-1-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazyny (280 mg, 0,86 mg) otrzymano trans-1-[2-(N-hydroksyamino)cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (270 mg, 88%):
1H-NMR (CDCl3): 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,9-1,2 (m, 5H); MS (ESI): 358 (MH+).
P r z y k ł a d 11 (#) cis-1-[2-(N-formylo-N-hydroksyamino)cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)-piperazyna.
Podobnie do Przykładu 1, z cis-1-[2-(N-hydroksyamino)-cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazyny otrzymano związek tytułowy (18 mg, 18%):
1H-NMR (CDCl3): 8,39 i 8,07 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,77 i 4,25 (m, 1H), 3,48 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,25-1,3 (m, 8H); MS (ESI): 408 (MNa+).
Materiał wyjściowy otrzymano, jak następuje:
i) Mieszaninę 1-(cykloheksanono-2-sulfonylo)-4-(4-fluorofenylo)piperazyny (50 mg, 0,14 mmol), chlorowodorku hydroksyloaminy (51 mg, 0,73 mmol) i octanu potasu (72 mg, 0,73 mmol) w metanolu (5 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 4 h. Rozpuszczalniki odparowano. Po podzieleniu między EtOAc i wodę, warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad MgSO4 otrzymując 1-[2-(N-hydroksyimino)cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę jako białą substancję stałą (48 mg, 94%): MS (ESI): 356 (MH+).
ii) Do tego związku (210 mg, 0,6 mmol) w mieszaninie THF - kwasu octowego (7 ml, 1:1) dodano cyjanoborowodorek sodu (276 mg, 4,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Dodano wodę i pH doprowadzono do 9. Mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką i osuszono nad MgSO4. Chromatografia na krzemionce (eluent: EtOAc - eter naftowy, gradient od 1:1 do 8:2) dała cis-1-[2-(N-hydroksyamino)cykloheksano-1-sulfonylo]-4-(4-fluorofenylo)piperazynę (97 mg, 45%):
1H-NMR (CDCl3): 6,98 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,24 (dt, 1H, Jd = 10,6 Hz, Jt = 3,5 Hz), 3,15 (m, 4H), 2,2-1,2 (m, 8H); MS (ESI): 358 (MH+).
P r z y k ł a d 12
Następujące związki wytworzono stosując sposób naszkicowany w Przykładzie 1:
* oznacza M-H
R2 oznacza atom wodoru
PIP oznacza grupę piperazynylową
RH oznacza odwróconą grupę hydroksaminianową KK oznacza kwas karboksylowy
PL 199 894 B1 #
# #
# #
# #
# #
# #
#
T.t. dolna T.t. górna M+H B A Y Q R1 Z
1 2 3 4 5 6 7 8 9
117 117 492- 494 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-(5-Br-tiofeno) RH
128 128 409 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo RH
125 125 414 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-tiofenylo RH
135 135 414 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-tiofenylo RH
409 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-pirydylo RH
372 4-F-Ph PIP CO N (S)-PhCH2 KK
426 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-F-Ph RH
358* 4-F-Ph PIP SO2 CH2 gem-di-Me RH
450 4-F-Ph 2-Me-PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
498* 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhCO(Me)2 RH
129 130 389 4-Ph piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
500- 502 3,4-di-Cl- Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH
466 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhOCH2CH2CH2 RH
110 110 514* 4-Cl-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
138 140 550- 552 3,4-di-Cl- Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
69 70 389 Ph 4-piperydy- nylo SO2 CH2 Ph RH
456 4-F-Ph PIP SO2 CH2 c-Heksylo-CH2CH2CH2 RH
442 4-F-Ph PIP SO2 CH2 Cykloheksylo-CH2CH2 RH
139 140 407 4-F-Ph piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
172 172 516 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhSC(Me)2 RH
517- 519 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
516- 518 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
505 4-F-Ph PIP SO2 CH2 N-PhCH2-4- piperydynylo RH
104 104 548 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhSO2-C(Me)2 RH
135 135 451 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
100 100 451 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
65 65 451 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
69 70 449 4-F-Ph piperydynylo SO2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH
54 55 436 4-F-Ph piperydynylo SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
66 67 449- 501 4-F-Ph piperydynylo SO2 CH2 4-Cl-PhOC(Me)2 RH
480 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
PL 199 894 B1 cd. tabeli #
# #
# #
# #
# #
1 2 3 4 5 6 7 8 9
50 55 480- 482 4-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
450 4-F-Ph PIP SO2 CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
450 4-F-Ph PIP SO2 CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
467 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
464 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH2CH3)Ph RH
160 163 428 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2c-heksylo RH
468 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
456 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH(CH3)CH2 RH
45 46 478 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2CH 2 RH
67 68 450 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-CH3PhCH2CH2 RH
75 76 450 4-F-Ph piperydynylo SO2 CH2 3-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
69 70 510- 512 4-Br-Ph PIP SO2 CH2 PhCH(CH3)CH2 RH
133 135 346 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH3 RH
465 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH2CH(CH3)3-Pyr RH
60 63 450 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH(CH3)CH2Ph RH
478 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(Pri)Ph RH
452 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH3)pirazynylo RH
420 2-pirymi- dynylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
155 157 454 6-Cl-4- -pirymi- dynylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
452 4-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
452 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
486 3,4-di-Cl- Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
453 5-Cl-2- -pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
453 3-Cl-2- -pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
466 4-Cl-Ph homopipera- zyna SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
419 2-pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
494 6-Cl-4- pirymidyny- lo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
450 6-MeO-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
PL 199 894 B1 #
# #
# cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
118 120 470 6-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
493 6-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
527 5-CF3-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
562 3-Cl-5- CF3-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
469 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
493 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
494 6-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 4-CF3-Ph RH
523 4-Me-2- chinolilo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
468 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
454 2-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
459 2-benzo- ksazolilo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
475 2-benzo- tiazolilo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
454 6-Cl-3- pirydazy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
460 2-pirydylo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
459 2-pirydylo PIP SO2 CH2 4-CF3-Ph RH
435 2-pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
420 2-pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
509 7-Cl-2- benzotia- zolilo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
461 2-pira- zynylo PIP- SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
460 2-pira- zynylo PIP SO2 CH2 4-CF3-Ph RH
436 2-pira- zynylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
421 2-pira- zynylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
420 2-pira- zynylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
PL 199 894 B1 cd. tabeli #
# #
# #
# #
# #
1 2 3 4 5 6 7 8 9
470 6-Cl-3- pirydazy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
136 138 420 4-piry- midynylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
421 2-pira- zynylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
417 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 c-pentylo RH
484 5-CN-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
494 6-Cl-2- benzoksa- zolilo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-furylo RH
437 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
437 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-pirydylo-CH2CH2 RH
492 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2-C(Me)2 RH
470, 472 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhCH2CH2 RH
450 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH
426 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-furyloCH2CH2 RH
456 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
468 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-F-PhCH2CH2-CH2 RH
454 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-F-PhCH2CH2 RH
437 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
509, 511 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 4-Br-2-tio-fenylo RH
420 2-pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
453, 455 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
487, 489 3,4-di-Cl- Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
464 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2CH2 RH
454, 456 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
466, 468 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH
467, 469 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH
468, 470 6-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH
PL 199 894 B1 #
# cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
455, 457 2-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
455, 457 6-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
454, 456 3-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
433 2-pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH
503 5-CF3-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
468, 470 P2-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2CH2 RH
453, 455 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
487, 489 3,4-di-Cl- Ph PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
135 137 455, 457 6-Cl-4- pirymidy- nylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
107 109 488 5-CF3-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
451 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2CH2 RH
120 123 452 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-Pirymidy- nyloCH2CH2CH2 RH
452 4-F-Ph PIP SO2 CH2 5-Pirymidy- nyloCH2CH2CH2 RH
119 121 468 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydyloCH2CH2CH2 RH
469, 471 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 5-pirymidy- nyloCH2CH2CH2 RH
131 134 469, 471 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirymidy- nyloCH2CH2CH2 RH
426, 428 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo RH
MS dla C17H24FN3O5S (M+H) obliczono 402, stwierdzono 402.
Arylo/heteroarylopiperazyny i piperydyny stosowane jako materiały wyjściowe były dostępne w handlu lub był y opisane w literaturze, na przykł ad
4-(4-fluorofenylo)piperydyna, nr CAS (37656-48-7)
Piperazyna, 1-[1,1'-bifenylo]-4-ylo- (180698-19-5)
PL 199 894 B1
Piperazyna, 1-[1,1'-bifenylo]-3-ylo- (115761-61-0)
Piperazyna, 1-(2-naftalenylo)- (57536-91-1)
Piperazynon, 1-fenylo- (90917-86-5)
1H-1,4-Diazepina, 1-(4-chlorofenylo)heksahydro- (41885-98-7)
Chinolina, 4-metylo-2-(1-piperazynylo)- (50693-78-2)
Piperazyna, 1-(4-fenoksyfenylo)- (62755-61-7)
Piperazyna, 1-(3-chlorofenylo)2-Metylo-4-(4-fluorofenylo)piperazynę stosowaną jako materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
t-Butanolan sodu (4,1 g) dodano do roztworu tirtolilofosfiny (0,638 g) i octanu palladu (0,319 g) w toluenie (250 ml) pod osłoną atmosfery argonu i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Dodano 4-fluorobromobenzen (5 g) i 2-metylopiperazynę (2,85 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 7 godzin, następnie zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i utrzymywano w tej temperaturze przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesą czono przez Celite®, placek filtracyjny przemyto dwukrotnie dichlorometanem (2 x 25 ml) i przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce eluowanej początkowo dichlorometanem, a następnie mieszaniną dichlorometanu, metanolu i wodorotlenku amonu (100:5:1) otrzymując 2-metylo-4-(4-fluorofenylo)-piperazynę, 2,5 g.
Stosując ten sam sposób i 2,6-dimetylopiperazynę jako materiał wyjściowy otrzymano 2,6-dimetylo-4-(4-fluorofenylo)-piperazynę.
Piperazyna, 1-[1,1'-bifenylo-4'-fluoro]-4-ylo-, chlorowodorek tert-Butoksykarbonylopiperazynę, 1-[1,1'-bifenylo-4'-fluoro]-4-ylo-, (0,712 g) mieszano w mieszaninie dichlorometanu (10 ml) i kwasu trifluorooctowego (1,0 ml) przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując szarą substancję stałą i użyto bez dalszego oczyszczania.
tert-Butoksykarbonylopiperazynę, 1-[1,1'-bifenylo-4'-fluoro]-4-ylo-, użytą jako materiał wyjściowy, wytworzono, jak następuje:
t-Butanolan sodu (1,35 g) dodano do roztworu S-(-)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,046 g) i bis(dibenzylidenoaceton)palladu (0,023 g) w toluenie (25 ml) pod osł oną atmosfery argonu, a następnie dodano 4-bromo-4'-fluorobifenyl (2,51 g) i 1-tert-butoksykarbonylopiperazynę (2,2 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą, którą roztarto, a następnie odsączono z eteru dietylowego (20 ml) otrzymując tert-butoksykarbonylopiperazynę, 1-[1,1'-bifenylo-4'-fluoro]-4-ylo-, (2,67 g), t.t. 165-166°C.
NMR (DMSO-d6) 1,42 (s, 9H), 3,15 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,63 (m, 2H); m/z 357 (M+1).
P r z y k ł a d 13
Bezwodnik octowy (0,23 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (0,9 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastę pnie dodano roztwór N-[2-{[4-(6-chloropirymidyn-4-ylo)tetrahydropirazyn-1-ylo]sulfonylo)-1-(3,4-dichlorofenylo)etylo]hydroksyloaminy (0,227 g) w tetrahydrofuranie (5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór odparowano (temperatura łaźni wodnej 30°C) i pozostałą gumę oczyszczono metodą chromatografii, stosując kolumnę Isolute zawierającą 10 g krzemionki, którą eluowano CH2Cl2 - 3% metanolu/CH2Cl2, otrzymując N-[2-{[4-(6-chloropirymidyn-4-ylo)piperazyno]sulfonylo}-1-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-hydroksyformamid (0,178 g), 98-101°C.
NMR (DMSO-d6, 373 K): 3,31 (m, 4H), 3,70 (dd, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,95 (dd, 1H), 5,61 (vbs, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,36 (s, 1H); m/z 494 (M+1).
PL 199 894 B1
Bezwodnik octowy (0,63 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (2,48 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie dodano roztwór N-[2-{[4-(5-chloropirydyn-2-ylo)piperazyno]sulfonylo}-1-(3,4-dichlorofenylo)etylo]hydroksyloaminy (0,61 g) w tetrahydrofuranie (10 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu, pH zobojętniono stosując nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu oddzielono, osuszono (Na2SO4), i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii stosując kolumnę Isolute zawierającą 10 g krzemionki, którą eluowano 10% octanem etylu/heksanem - 80% octanem etylu/heksanem, a następnie odparowano do suchej masy. Otrzymaną białą substancję stałą odsączono z eteru dietylowego otrzymując N-[2-{[4-(5-chloropirydyn2-ylo)piperazyno]sulfonylo}-1-(3,4-dichlorofenylo)etylo]-N-hydroksyformamid (0,431 g), 211-212°C.
NMR (DMSO-d6, 373 K): 3,30 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 5,58 (vbs, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,13 (s, 1H); m/z 493 (M+1).
Bezwodnik octowy (0,48 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (1,9 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastę pnie dodano roztwór N-(2-(benzyloksy)-1-{[(4-pirydyn-2-ylopiperazyno)sulfonylo]metylo}etylo)hydroksyloaminy (0,42 g) w tetrahydrofuranie (5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu, pH zobojętniono stosując nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu oddzielono, osuszono (Na2SO4), i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii stosując kolumnę Isolute zawierającą 10 g krzemionki, którą eluowano CH2Cl2 - 5% metanolem/CH2Cl2 otrzymując N-(2-(benzyloksy)-1-{[(4-pirydyn-2-ylopiperazyno)sulfonylo]metyloetylo)-N-hydroksyformamid (0,233 g), 70-75°C.
NMR (DMSO-d6, 373 K): 3,25 (dd, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,66 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 4,55 (vbs, 1H), 4,55 (s, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,28 (m, H), 7,32 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 8,17 (m, 2H), 9,45 (bs, 1H); m/z 435 (M+1).
Bezwodnik octowy (0,48 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (1,9 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a nastę pnie dodano roztwór N-(3-pirydyn-2-ylo-1-{[(4-pirydyn-2-ylopiperazyno)sulfonylo]metylo]propylo) hydroksyloaminy (0,152 g) w tetrahydrofuranie (5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono octanem etylu, pH zobojętniono stosując nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę octanu etylu oddzielono, osuszono (Na2SO4), i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii stosując kolumnę Isolute zawierającą 10 g krzemionki, którą eluowano CH2Cl2 - 5% metanolem/CH2Cl2, otrzymując N-hydroksy-N-(3-pirydyn-2-ylo-1-{[(4-pirydyn-2-ylopiperazyno)sulfonylo]metylo}propylo)formamid (0,039 g), 80-84°C.
PL 199 894 B1
NMR (DMSO-d6, 373 K): 2,10 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (dd, 1H), 3,60 (m, 4H), 4,42 (vbs, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,10 (vbs, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,50 (vbs, 1H); m/z 420 (M+1).
P r z y k ł a d 14 (#)
N-{1-[({4-[(5-chloropirydyn-2-ylo)oksy]piperydyno}sulfonylo)metylo]-3-pirydyn-3-ylopropylo}-N-hydroksyformamid
Do roztworu 1-N-[2-(hydroksyamino)-2-(3-pirydynylo)-butanosulfonylo]-4-O-(5-chloro-2-pirydynylo)piperydyny (2,1 g, 4,18 mmol) w THF (36 ml) dodano uprzednio przygotowaną mieszaninę kwasu mrówkowego (9,0 ml) i bezwodnika octowego (2,25 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Reakcję zobojętniono stosując nasycony wodny NaHCO3 przed ekstrahowaniem roztworu EtOAc (x 2). Połączone fazy organiczne osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w MeOH w temperaturze pokojowej przez 20 h w celu usunięcia bis-formylu. Pozostałość krystalizowano z EtOH otrzymując białą substancję stałą (0,898 g). T.t. 130-140°C.
1H NMR (DMSO-100°C): 9,50 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,16 (m, 3H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 4H), 1,76 (m, 2H); MS (ES+): 469,2 (MH+), 491,1 (MNa+);
Analiza elementarna: obliczono dla C20H25ClN4O5S: C 51,22, H 5,37, Cl 7,56, N 11,95, S 6,84; stwierdzono: C 50,92, H 5,30, Cl 7,55, N 11,90, S 6,75.
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje:
i) NaH (2,88 g, 66 mmol, 55% dyspersja w oleju mineralnym) mieszano w suchym DME (200 ml), pod osłoną atmosfery argonu. Mieszaninę 2,5-dichloropirydyny (8,87 g, 60 mmol) i 4-hydroksypiperydyny (6,67 g, 66 mmol) rozpuszczoną w suchym DME (200 ml) dodano kroplami do zawiesiny NaH, w okresie 30 minut. Po zakończeniu dodawania reakcję ogrzewano do 82°C przez 48 h, utrzymując osłonę atmosfery argonu. Reakcję powoli zatrzymano wodą, po czym usunięto większość THF. Ekstrahowano fazę wodną stosując DCM (x 3). Warstwy organiczne osuszono Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(4-piperydynyloksy)-5-chloropirydynę jako żółty olej (12,7 g, ilościowo).
1H NMR (DMSO): 8,17 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,96 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,46 (m, 2H); MS (ES+); 213,3 (MH+), 225,3 (MNa+) ii) Do roztworu 2-(4-piperydynyloksy)-5-chloropirydyny (12,9 g, 0,06 mol) i Et3N (25,4 ml, 0,182 mol) w suchym dichlorometanie (400 ml) w temperaturze 0°C i pod osł oną atmosfery argonu dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (5,3 ml, 0,067 mol) w suchym dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (250 ml), po czym przemyto wodą (x 3), a następnie solanką. Warstwy organiczne osuszono Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść roztarto i przemyto eterem dietylowym otrzymując 2-(N-metanosulfonylo-4-piperydynyloksy)-5-chloropirydynę (15,1 g) jako bladożółtą substancję stałą.
1H NMR (DMSO): 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS (ES+): 291,2 (MH+), 313,2 (MNa+).
iii) 2-(N-metanosulfonylo-4-piperydynyloksy)-5-chloropirydynę (2,0 g, 6,89 mmol) rozpuszczono w bezwodnym THF (100 ml) pod osł oną atmosfery argonu, po czym ochł odzono do -78°C, a nastę pnie dodano Li(TMSA) (13,8 ml roztworu 1,0M w THF, 13,8 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 20 minut i dodano roztwór chlorofosforanu dietylu (1,05 ml, 7,23 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 1 godzinę, zanim dodano 3-pirydynylopropanal (1,12 g, 8,27 mmol), a następnie mieszano w temperaturze -78 przez dalszą 1 h. Mieszaninę zostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym przemyto wodnym chlorkiem amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono nad Na2SO4. Oczyszczanie
PL 199 894 B1 pozostałości na krzemionce (eluent: gradient, DCM - 2% MeOH/DCM) dało 2-{N-[E/Z-4-(3-pirydylo)-but-1-enylo]sulfonylo}-4-piperydynyloksy)-5-chloropirydynę jako żółty olej (2,09 g).
1H NMR (DMSO): 8,45 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,88-6,27 (m, 2H, izomery E/Z), 5,00 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,83 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); MS (ES+): 408,1 (MH+), 430,2 (MNa+).
iv) Do roztworu 2-{N-[E/Z-4-(3-pirydylo)-but-1-enylo]sulfonylo}4-piperydynyloksy)-5-chloropirydyny (2,09 g, 5,1 mmol) w THF (20 ml) dodano hydroksyloaminę (3,4 ml, 50% roztwór wodny). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto wodą (x 4). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(4-piperydynyloksy)-5-chloropirydyno-1-N-[2-(hydroksyamino)-2-(3-pirydynylo)butanosulfonylo]-4-O-(5-chloro-2-pirydynylo)-piperydynę (730 mg).
1H NMR (DMSO): 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,35 (m, 3H), 3,16-3,00 (br m, 4H), 2,802,60 (br m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (ES+): 441,2 (MH+), 463,2 (MNa+).
Stosując procedurę analogiczną do opisanej w Przykładzie X, arylo-4-O-piperydynę poddano reakcji z odpowiednim aldehydem, otrzymując związki podane poniżej.
R1 R2 R3 M. cz. MS (ES+)
Ph H 4-chlorofenylo 438 439
PhCH2CH2 H 3-chlorofenylo 466,99 468
PhCH2CH2 H 3,4-dichlorofenylo 501,43 501
PhCH2CH2 H 4-chlorofenylo 466,99 468
PhCH2CH2 H 5-chloro-2-pirydylo 467,98 468
PhCH2CH2 H 6-chloro-4-pirymidynylo 468,96 469
metylo metylo 5-chloro-2-pirydylo 391,88 392
PhCH2CH2 H 2-pirydylo 433,53 434
3-pirydylo H 5-chloro-2-pirydylo 440,91 441
3-pirydylo-CH2CH2 H 5-chloro-2-pirydylo 468,96 469
2-pirydylo-CH2CH2 H 5-chloro-2-pirydylo 468,96 469
PhCH2OCH2 H 5-chloro-2-pirydylo 483,97 484
Następujące arylo-4-O-piperydyny zostały opisane poprzednio:
Piperydyna, 4-(3-chlorofenoksy)-(9Cl), CAS (97840-40-9)
Piperydyna, 4-(4-chlorofenoksy)-(9Cl), CAS (97839-99-1)
Pirydyna, 2-(4-piperydynyloksy)-(9Cl), CAS (127806-46-6)
Piperydynę, 4-(3,4-dichlorofenoksy)-(9Cl) zsyntetyzowano w następujący sposób alternatywny: 1) Do mieszanego roztworu 4-hydroksypiperydyny (3,5 g, 0,035 mol) w suchym metanolu (50 ml) w temperaturze 0°C, dodano kroplami diwęglan di-t-butylu (9,2 ml, 0,042 mol) w suchym metanolu (50 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol usunięto i pozostały roztwór rozpuszczono w Et2O, a następnie przemyto 1M kwasem cytrynowym (x 3) i wodą (x 3). Połączone ekstrakty wodne ekstrahowano Et2O, który osuszono Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie pozostałości na krzemionce (eluent: gradient, DCM - 30% MeOH/DCM) dało N-BOC-4-hydroksypiperydynę jako żółty olej (6,4 g).
PL 199 894 B1 1H NMR (DMSO): 4,05 (m, 2H), 3,70-3,52 (br m, 3H), 2,92 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,33-1,18 (br m, 2H); MS (ES+): 201,3 (MH+), 219,4 (MNH4+).
2) Do mieszanego roztworu N-BOC-4-hydroksypiperydyny (2,0 g, 0,01 mol), trifenylofosfiny (3,68 g, 0,014 mol) i 3,4-dichlorofenolu (1,96 g, 0,012 mol) w suchym toluenie (75 ml) [z sitami molekularnymi, w temperaturze 0°C i pod osłoną atmosfery argonu] dodano kroplami azodikarboksylan dietlu (2,52 ml, 0,016 mol). Mieszaninę mieszano przez 1,5 h w temperaturze 0°C. Roztwór przesączono i usunięto toluen, a następnie energicznie mieszano w izoheksanie (100 ml) i przesączono otrzymaną zawiesinę. Przesącz przemyto 2M wodnym NaOH (x 8), osuszono Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie pozostałości na krzemionce (eluent: 20% EtOAcizoheksan) dało N-Boc-piperydynę, 4-(3,4-dichlorofenoksy)-(9Cl) jako żółtą substancję stałą (1,96 g).
1H NMR (DMSO): 7,52 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); MS (ES+): 346,3 (MH+), 368,4 (MNa+).
3) 50% wodny kwas trifluorooctowy (18 ml) dodano do mieszanego roztworu N-Boc-piperydyny, 4-(3,4-dichlorofenoksy)-(9Cl) (1,96 g, 5,66 mmol). Po 3,5 h dodano toluen i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i powtórzono to dwukrotnie. Następnie pozostałość rozpuszczono w EtOAc, przemyto nasyconym wodnym NaHCO3 (x 3), osuszono Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując piperydynę, 4-(3,4-dichlorofenoksy)-(9Cl), jako białą substancję stałą (1,3 g).
1H NMR (DMSO): 7,54 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 2H); MS (ES+): 2,26,3 (MH+).
Następnie piperydynę, 4-(3,4-dichlorofenoksy)-(9Cl) przeprowadzono przez etapy ii-iv jak opisano wyżej.
P r z y k ł a d 15 (#)
1-Mezylo-4-(5-metoksykarbonylo-2-pirydylo)piperazyna
Chlorowodorek 1-mezylopiperazyny (4,24 g) dodano do roztworu 6-chloronikotynianu metylu (1,7 g) i N,N-diizopropyloetyloaminy (6,3 ml) w dimetyloacetamidzie (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i wylano na pokruszony lód z wodą (50 ml) wytrącając beżową substancję stałą. Substancję stałą zebrano metodą sączenia i wysuszono w temperaturze 80°C przez 18 godzin w suszarce próżniowej, otrzymując 1-mezylo-4-(5-metoksykarbonylo-2-pirydylo)piperazynę (2,05 g), t.t. 205-207°C.
NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,78 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H); m/z 300 (M+1).
Stosując analogiczną procedurę, chlorowodorek 1-mezylopiperazyny, CAS (161357-89-7), poddano reakcji z właściwą chloropirydyną, otrzymując następujące związki.
R M. cz. m/z (M+1).
6-Cl-2-pirydylo 275 276
5-Cl-2-pirydylo 275 276
5-CF3-2-pirydylo 309 310
3-Cl-5-CF3-2-pirydylo 343 344
5-CN-2-pirydylo 266 267
3-Cl-2-pirydylo 275 276
5-Br-2-pirydylo 320/322
1-(6-chloropirymidyn-4-ylo)-4-mezylopiperazyna
Mieszaninę 4,6-dichloropirymidyny (39,4 g), chlorowodorku 1-mezylopiperazyny (55,7 g) i trietyloaminy (116 ml) w etanolu (500 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Substancję stałą, która się oddzieliła, zebrano metodą sączenia, zawiesinę przemyto etanolem (2 x 80 ml, 160 ml), następnie eterem
PL 199 894 B1 dietylowym (150 ml), i wysuszono otrzymując 1-(6-chloropirymidyn-4-ylo)-4-mezylopiperazynę jako śmietankową substancję stałą (71,9 g). T.t. 200-202°C.
NMR (DMSO-d6): 2,88 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 8,38 (m, 1H); m/z 277,3 (M+1).
Stosując analogiczną procedurę, chlorowodorek 1-mezylopiperazyny, CAS(161357-89-7), poddano reakcji z właściwą chloropirymidyną lub chloropirydazyną otrzymując następujące związki.
R M.cz. m/z (M+1).
2-Cl-pirymidyn-4-ylo 276 277
6-Cl-pirydazyn-3-ylo 276 277
pirymidyn-4-ylo 242 243
6-metoksy-pirymidyn-4-ylo 273,1
P r z y k ł a d 16
Bezwodnik octowy (19 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (76 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do powyż szego roztworu w cią gu 25 minut dodano porcjami roztwór 1-(6-chloropirymidyn-4-ylo)-4-{[2-(hydroksyamino)-4-fenylobutylo]sulfonylo}piperazyny (17,2 g) w tetrahydrofuranie (85 ml) w temperaturze 27°C. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór odparowano (temperatura łaźni wodnej 30°C) i pozostałą gumę rozpuszczono w octanie etylu (500 ml). Ten roztwór potraktowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i mieszaninę (pH 8) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Warstwę octanu etylu oddzielono, przemyto nasyconą solanką (100 ml), osuszono (Na2SO4), i odparowano do suchej masy. Pozostałą pianę rozpuszczono w etanolu, a substancję stałą oddzielono i mieszaninę mieszano przez 2 dni. Substancję stałą zebrano metodą sączenia, zawiesinę przemyto eterem dietylowym (100 ml) i osuszono otrzymując N-[1-({[4-(6-chloropirymidyn-4-ylo)piperazyno]sulfonylo}metylo)-3-fenylopropylo]-N-hydroksyformamid jako bezbarwną substancję stałą (12,8 g). T.t. 155-157°C. Stwierdzono C, 50,29, H, 5,29, Cl, 7,82, N, 15,31, i S, 6,82%. C19H24ClN5O4S wymaga C, 50,27, H, 5,33, Cl, 7,81, N, 15,43, i S, 7,06%.
NMR (DMSO-d6, 373 K): 1,93 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,26 (t, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,74 (t, 4H), 4,3 (vbr, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 8,1 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z 454,2 (M-H).
PL 199 894 B1
Bezwodnik octowy (31,5 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (126 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór 1-{[3-benzyloksy-2-(hydroksyamino)propylo]sulfonylo}-4-(6-chloropirymidyn-4-ylo)piperazyny (29,5 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) i kwasie mrówkowym (25 ml), dodano porcjami do powyższego roztworu w temperaturze 25°C w ciągu 25 minut. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór odparowano (temperatura łaźni wodnej 30°C) i pozostałą gumę rozpuszczono w octanie etylu (500 ml). Ten roztwór potraktowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 250 ml) i mieszaninę (pH 8) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Warstwę octanu etylu oddzielono, przemyto nasyconą solanką (100 ml), osuszono (Na2SO4), i odparowano do suchej masy. Pozostałą pianę rozpuszczono w metanolu (70 ml) i roztwór mieszano przez 16 godzin. Roztwór odparowano do suchej masy (temperatura łaźni wodnej 30°C). Pozostałą pianę mieszano w etanolu (250 ml), substancję stałą oddzielono i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Substancję stałą zebrano metodą sączenia, zawiesinę przemyto eterem dietylowym (100 ml), i wysuszono otrzymując N-[2-(benzyloksy)-1-({[4-(6-chloropirymidyn-4-ylo)piperazyno]sulfonylo}metylo)etylo]-N-hydroksyformamid (25,5 g). T.t. 118-120°C.
Stwierdzono C, 48,35, H, 5,09, Cl, 7,26, N, 14,73, i S, 6,78%. C19H24ClN5O5S wymaga C, 48,56, H, 5,15, Cl, 7,54, N, 14,90, i S, 6,82%.
NMR (DMSO-d6, 373 K): 3,23 (dd, 1H), 3,30 (t, 4H), 3,46 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,72 (t, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,15 (br, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,48 (br, 1H); m/z 470,2 (M+1).
Bezwodnik octowy (0,8 ml) dodano wprost do kwasu mrówkowego (3,2 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Roztwór 1-(5-chloro-2-pirydylo)-4-{[2-(hydroksyamino)-4-fenylobutylo]sulfonylo}piperazyny (0,72 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano do powyż szego roztworu w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Roztwór odparowano (temperatura łaźni wodnej 40°C).
Pozostałość rozpuszczono w 5% metanolu w dichlorometanie. Do roztworu dodano krzemionkę (5 g, Merck 9385), mieszaninę mieszano przez 21 godzin, i odparowano do suchej masy. Materiał (wstępnie zaadsorbowany na krzemionce) oczyszczono metodą chromatografii na krzemionce (Bond Elut 10 g), stosując 0-3% metanolu w dichlorometanie jako eluent, z wytworzeniem N-[1-({[4-(5-chloro-2-pirydylo)piperazyno]sulfonylo}metylo)-3-fenylopropylo]-N-hydroksyformamid jako pomarańczową pianę (0,17 g).
NMR (DMSO-d6, 373 K): 1,92 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 3,58 (m, 4H), 4,35 (vbr, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,10 (br, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z 453,3 (M+1).
P r z y k ł a d 17
Do kwasu mrówkowego (31,5 ml) w temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (7,9 ml). Po 20 minutach dodano to do hydroksyloaminy (6,10 g) rozpuszczonej w THF (80 ml) i kwasie mrówkowym (40 ml) i otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w DCM (500 ml), przemyto nasy36
PL 199 894 B1 conym roztworem wodorowęglanu sodu (2x500 ml), osuszono i odparowano do suchej masy. Do pozostałości rozpuszczonej w DCM (10 ml) dodano eter dietylowy (100 ml) otrzymując produkt jako białą substancję stałą (5,60 g), którą zebrano metodą sączenia. T.t. 168-170°C.
NMR DMSO-d6 δ 10,2 (br s, 1H)*; 9,8 (br s, 1H)*; 8,7 (br s, 1H)*; 8,6 (br s, 1H)*; 8,5 (d, 1H); 8,3 (m, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,9-7,8 (m, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,4 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 5,8 (m, 1H)*; 5,5 (m, 1H)*; 4,1-3,6 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 3,2 (m, 4H). Anal. Obliczono dla C17H20ClN5O4S: C, 48,0; H, 4,7; Cl, 8,3, N, 16,5; S, 7,5. stwierdzono: C, 47,9; H, 4,7; Cl, 8,4; N, 16,3; S, 7,5. MS dla C17H20ClN5O4S (M+H) obliczono 426, stwierdzono 426.
* sygnał y rotameryczne
Etap A
Oksym (31,05 g) [Tetrahedron Letters 1994, 35, 1011] rozpuszczono w DCM (500 ml) i dodano 3-pirydynokarboksaldehyd (12,09 g), a następnie bezwodny siarczan magnezu (13,6 g). Po 2 dniach mieszania w temperaturze pokojowej dodano więcej siarczanu magnezu (13,6 g) i mieszanie kontynuowano przez dalsze 3 dni. Następnie mieszaninę przesączono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztarto z eterem dietylowym otrzymując produkt (36,34 g) jako białą substancję stałą. T.t. 174-175°C. NMR CDCl3 δ 9,0 (s, 1H); 8,9 (d, 1H); 8,7 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,4 (dd, 1H); 5,6 (s, 1H);
5.3 (d, 1H); 4,9 (dd, 1H); 4,6 (dd, 1H); 4,4 (ddd, 1H); 4,2 (dd, 1H); 3,7 (dd, 1H); 1,5 (s, 3H); 1,4 (s, 3H);
1.4 (s, 3H); 1,3 (s, 3H).
Etap B
Metylosulfonamid (14,30 g) rozpuszczono w THF (500 ml) i ochłodzono do -10°C, a wtedy dodano heksametylodisilazydek litu (78 ml, 1,0M w THF). Po 30 minutach roztwór ochłodzono do -78°C, i dodano nitron (18,00 g) rozpuszczony w THF (350 ml), utrzymując temperaturę poniż ej -65°C. Otrzymany roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze -78°C, po czym zatrzymano dodatkiem solanki (500 ml) i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x500 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono i odparowano otrzymując żółtą substancję stałą, którą roztarto z octanem etylu/izoheksanem (4:1), a następnie oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej, przy czym eluowano dichlorometanem/metanolem (97:3) otrzymując (2) (16,40 g) jako białą substancję stałą. T.t. 209-211°C (rozkład). NMR CDCl3 δ 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H); 7,5 (br s, 1H); 7,4 (dd, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,6 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 4,8 (s, 1H); 4,7-4,6 (m, 2H); 4,2-4,1 (m, 3H); 3,8 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,5-3,4 (m, 5H); 3,3-3,2 (m, 4H); 1,4 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,3 (s, 3H); 1,3 (s, 3H).
PL 199 894 B1
Do roztworu hydroksyloaminy (2) (14,90 g) w etanolu (300 ml) dodano wodę (220 ml), a następnie chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (13,91 g) i wodorowęglan sodu (6,95 g). Ogrzewanie dało roztwór, który mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono między wodę (500 ml) i octan etylu (500 ml). Warstwę wodną przemyto octanem etylu (2 x 500 ml), i połączone warstwy organiczne osuszono i odparowano otrzymując pozostałość, którą roztarto z dichlorometanem (100 ml) otrzymując (3) (6,10 g) jako białą substancję stałą. Ług macierzysty oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej, przy czym eluowano octanem etylu, a następnie dichlorometanem/metanolem (96:4) z wytworzeniem dalszego (3) (0,85 g). T.t. 170-173°C.
NMR DMSO-d6 δ 8,6 (s, 1H); 8,5 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 6,1 (br s, 1H); 4,3 (br s, 1H); 3,7-3,4 (m, 6H); 3,2-3,1 (m, 4H).
P r z y k ł a d 18
Następujące związki wytworzono stosując sposób naszkicowany w Przykładzie 7
# #
# #
# #
T.t. dolna T.t. górna M+H B A Y Q R1 Z
1 2 3 4 5 6 7 8 9
403 4-PhCH2 piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
357 4-HCOO piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
PhNCO piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
128 131 412 t-butylo-NCO piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
122 124 446 PhCH2NCO piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
129 131 423 c-pentyloNCO piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
390 Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
420 4-MeO-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
435 4-NO2-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
404 4-CH3-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
424 2-Cl-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
420 2-OMe-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
424 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
458 3-CF3-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
424 4-Cl-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
PL 199 894 B1
cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
420 3-OMe-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
458 3,4-di-Cl-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
# 438 4-Cl-PhCH2 PIP SO2 CH2 Ph RH
452 4-Cl-PhCO PIP SO2 CH2 Ph RH
# 472 4-F-PhSO2 PIP SO2 CH2 Ph RH
436 5-NO2-2-pirydylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 432 PhCH2CO PIP SO2 CH2 Ph RH
# 504 2-naftylo-SO2 PIP SO2 CH2 Ph RH
# 467 4-Ph-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
# 392 2-pirazynylo PIP SO2 CH2 Ph RH
391 2-pirydylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 396 cykloheksylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 466 3-Ph-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
458 4-CF3-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
# 467 4-Cl-PhNCO PIP SO2 CH2 Ph RH
# 440 2-naftylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 356 n-propylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 448 4-piperonylo-CH2- PIP SO2 CH2 Ph RH
# 460 4-t-butylo-PhCH2- PIP SO2 CH2 Ph RH
# 55 60 439 4-Cl-PhO piperydynylo SO2 CH2 Ph RH
391 4-pirydylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 484 4'-F-4-Ph-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
# 482 4-Ph-O-Ph PIP SO2 CH2 Ph RH
# 404 4-Ph 3-oksoPIP SO2 CH2 Ph RH
# 449 5-CO2Me-pirydylo PIP SO2 CH2 Ph RH
# 501 2-pirydylo-NCO piperydynylo SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
# 535 5-Cl-2-pirydylo NCO piperydynylo SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
# 534 4-Cl-PhNCO piperydynylo SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
# 500 PhNCO piperydynylo SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
* oznacza M-H R2 oznacza atom wodoru PIP oznacza grupę piperazynylową RH oznacza odwróconą grupę hydroksaminianową
Materiał wyjściowy wytworzono, jak następuje: Addycję hydroksyloaminy do 1-trans-e-styrenosulfonylo-piperydyno-4-(N-fenylokarboksamidu)
i nastę pcze formylowanie produktu przeprowadzono jak opisano w Przykł adzie 7.
Dimetyloformamid (2 krople) dodano do zawiesiny kwasu 1-trans-e-styrenosulfonylopiperydyno-4-karboksylowego (0,75 g) i chlorku oksalilu (0,23 ml) w dichlorometanie (10 ml) i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy, znowu rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i odparowano do suchej masy ponownie. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (4 ml) i dodano kroplami mieszaninę aniliny (0,23 ml) i trietyloaminy (0,35 ml). MiePL 199 894 B1 szaninę mieszano przez 20 godzin i przemyto rozcieńczonym 2M kwasem solnym, wodą, wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu oraz wodą i osuszono. Usunięcie rozpuszczalnika dało
1-trans-e-styrenosulfonylo-piperydyno-4-(N-fenylokarboksamid), 0,89 g.
Stosując sposób opisany wyżej wytworzono następujące 1-trans-e-styrenosulfonylo-piperydyno4-karboksamidy
Cl Cl -Ρχ 1 T 7 438 437 (M-1)
N 0
Cl yxx ,S07 439 440 (M+1)
Cl 0 y A
Cl /yy yPP /X 473 472 (M-1)
T N
Cl y \/Ν,
0 ki
Cl y P/SCy N 472 471 (M-1)
A Cl
0 ki
Roztwór piperydyno-4-karboksylanu etylu (3,99 g) w mieszaninie THF (30 ml) i metanolu (6 ml) potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (20 mL roztworu 2M NaOH) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny, odparowano do małej objętości i zakwaszono do pH 5 rozcieńczonym 2M kwasem solnym. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2x25 ml), ekstrakty w octanie etylu przemyto wodą, osuszono i odparowano do suchej masy otrzymując kwas 1-trans-e-styrenosulfonylo-piperydyno-4-karboksylowy, 2,64 g.
Roztwór piperydyno-4-karboksylanu etylu (3,0 ml) i trietyloaminy (2,7 ml) w dichlorometanie (10 ml) dodano kroplami do ochłodzonego (łaźnia lodowa) roztworu chlorku trans-e-styrenosulfonylu (3,95 g) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suchej masy, pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu (2x25 ml). Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto solanką i osuszono (MgSO4) otrzymując (1-trans-e-styrenosulfonylo)-piperydyno-4-karboksylan etylu (5,76 g), M+H = 324.
Alternatywną procedurę można zastosować do wytwarzania kwasu 1-trans-e-3,4-dichlorostyrenosulfonylo-piperydyno-4-karboksylowego:
Do roztworu chlorku 1-trans-e-3,4-dichlorostyrenosulfonylu (2,7 g) i kwasu izonipekotynowego (1,41 g) w acetonitrylu (15 ml) dodano 2M wodorotlenek sodu (11 ml) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 3 2M kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (2 x 15 ml), ekstrakty w octanie etylu osuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano otrzymując 1-trans-e-3,4-dichlorostyrenosulfonylo-piperydyno-4-karboksylan (2,67 g), m/z 364 (M+1).
P r z y k ł a d 19
Wytworzono następujące związki
PL 199 894 B1
PIP oznacza grupę piperazynylową Z oznacza odwróconą grupę hydroksaminianową R2 oznacza atom wodoru
M+H B A Y Q R1 Z
# 4-F-Ph PIP SO2 CH2 i-propylo RH
# 360 4-F-Ph PIP SO2 CH2 etylo RH
386 4-F-Ph PIP SO2 CH2 spiro-c-pentylo RH
# 450,8 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-NMe2-Ph RH
# 442 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-Ph RH
# 388 4-F-Ph PIP SO2 CH2 tert-butylo RH
# 442 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-Cl-Ph RH
# 484 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Ph-Ph RH
# 468 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2,4-di-OMe-Ph RH
# 452,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-NO2-Ph RH
475,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-CF3-Ph RH
# 475,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-CF3-Ph RH
# 374 4-F-Ph PIP SO2 CH2 pro pyl o RH
# 458 4-F-Ph PIP SO2 CH2 1 -naftylo RH
# 387,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-furylo RH
# 450,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH2SCH3 RH
388 4-F-Ph PIP SO2 CH2 izobutylo RH
491,8 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Br-2-tiofenylo RH
# 485,8 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-Br-Ph RH
# 458 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-naftylo RH
# 496 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-fluorenylo RH
# 466 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-CO2Me-Ph RH
# 414 4-F-Ph PIP SO2 CH2 cykloheksylo RH
# 402 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-neopentylo RH
# 533,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-(4-Cl-PhO)-Ph RH
452 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
# 507,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-(5-4'-Cl-Ph)furylo RH
450 4-F-Ph PIP SO2 CH2 CH2CH(CH3)Ph RH
# 451,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-piperonylo RH
# 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-(OCH2Ph)Ph RH
# 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-(OCH2Ph)Ph RH
# 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-CF3-Ph RH
# 497,9 4-F-Ph PIP SO2 CH2 C6F5 RH
PL 199 894 B1
P r z y k ł a d 20
Poniżej podano dane NMR dla następujących związków:
(DMSO) 9,6 (1H, s), 8,5 (1H, m), 8,4 i 7,9 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (2H, m), 4,7 i 4,2 (1H, br m), 3,4 (1H, m), 3,3 (5H, m), 3,1 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,1 (2H, m).
(DMSO) 9,8 i 9,5 (1H, br s), 8,3 i 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,6 (1H, dd), 7,2 (5H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 i 4,1 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (2H, m), 1, 6 (4H, m).
(DMSO) 9,6 (1H, br s), 8,4 (1H, m), 8,3 i 7,9 (1H, (1H, m), 6,9 (1H, d), 4,7 i 4,1 (1H, br m), 3,6 (4H, m) (2H, m), 2,0 (2H, m).
s), 8,1 (1H, d), 7,6 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,1 3,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,7
(DMSO) 9,7 (1H, br s), 8,5 (1H, m), 8,4 (1H, 7,0 (1H, m), 4,6 i 4,1 (1H, br m), 3,7 (4H, m), 3,4 (1H,
m), 8,1 i 7,9 (1H, s), 7,6 (1H, m), 7,2 (2H, m), 3,3 (5H, m), 2,7 (2H, m), 2,0 (2H, m).
m),
(DMSO) 9,9 (1H, s), 8,4 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,65 (2H, (2H, m), 3,6 (4H, br m), 3,4-3,2 (6H, br m), 2,0 (2H, br m).
m), 7,3 (1H, m), 7,0 (1H, m), 4,0-4,2
PL 199 894 B1
(DMSO) 10,0 (1H, s), 8,5 (2H, d), 8,2 (1H, br s), 7,8 (1H, br), 7,6 (1H, m), 7,4 (1H, m), 6,9 (1H, m), 3,6 (4H, br m), 3,2 (6H, br m).
10,0 (1H, s), 8,5 (2H, m), 8,4 i 8,0 (1H, s), 7,9 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (1H, m), 3,7 (4H, br m), 3,45 (2H, m), 3,3 (4H, br m), 2,75 (3H, m), 2,1 (2H, m).
(DMSO) 10,0 (1H, br s), 8,6 (2H, m), 8,2 (1H, d), 7,2 (1H, m), 6,9 (4H, m), 4,9 i 4,2 (1H, br), 3,4 (6H, m), 3,0 (6H, m), 1,9 (4H, m).
(DMSO) 9,8 (1H, br), 8,7 (2H, m), 8,3 i 7,9 (1H, s), 8,1 (2H, s), 7,6 (1H, m), 7,3 (1H, m), 6,9 (1H, m), 4,1 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
(CDCl3) 8,5 (1H, m), 8,1 (2H, s), 8,5 i 8,0 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 6,6 (1H, m), 4, 8 i 4,2 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
PL 199 894 B1
(DMSO) 8,5 (1H, d), 8,4 i 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,2 (6H, m), 4,8 i 4,2 (1H, br m), 3,6 (4H, m), 3,2 (6H, m), 2,8 (2H, m), 1,8 (4H, m).
P r z y k ł a d 21 Wytworzono następujące związki
PIP oznacza grupę piperazynylową Z oznacza odwróconą grupę hydroksaminianową R2 oznacza atom wodoru #
# #
# #
# #
# #
# #
# #
#
T.t. dolna T.t. górna M+H B A Y Q R1 Z
1 2 3 4 5 6 7 8 9
467 4-Cl-Ph PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
55 60 456 4-F-Ph PIP SO2 CH2 c heksylo-C(Me)CH2 RH
125 128 440 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2SCH2 RH
130 131 460 4-F-Ph pipery- dynylo SO2 CH2 2-indanoCH2 RH
64 65 448 4-F-Ph pipery- dynylo SO2 CH2 (R)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
63 64 448 4-F-Ph pipery- dynylo SO2 CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
132 137 484 4-F-Ph PIP SO2 CH2 2-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH
484 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH
484 4-F-Ph PIP SO2 CH2 3-Cl-PhCH(CH3)CH2 RH
469 5-Cl-2- -pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirazyno-CH(CH3)CH2 RH
516 4-F-Ph PIP SO2 CH2 4-Cl-Ph-S-CH(CH3)CH2 RH
466 3-Cl-Ph PIP SO2 CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
467 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 (S)-2-PhCH(CH3)CH2 RH
50 51 450 4-F-Ph pipery- dynylo SO2 CH2 2-pirazyno-CH(CH3)CH2 RH
60 61 454 4-F-Ph pipery- dynylo SO2 CH2 2-tiofenylo-CH(CH3)CH2 RH
82 83 449 4-F-Ph pipery- dynylo SO2 CH2 4-pirydylo-CH(CH3)CH2 RH
65 66 407 4-F-Ph PIP SO2 CH- Ph RH
PL 199 894 B1 #
# #
# #
# #
# cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
91 100 484 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2SOCH2 RH
142 145 484 4-F-Ph PIP SO2 CH2 PhCH2SOCH2 RH
455 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirymidynyloCH2CH2 RH
460 5-cyjano-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirymidyny- loCH2CH2CH2 RH
444 5-cyjano-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
464 5-cyjano-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
445 5-cyjano-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
459 5-cyjano-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2CH2 RH
460 5-cyjano-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
445 5-cyjano-2- pirydy-lo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
417 5-cyjano-2- pirydy-lo PIP SO2 CH2 3-pirydylo RH
498/500 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
498/500 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
497/499 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2CH2 RH
513/515 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
470/472 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo RH
517/519 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
513/515 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirymidyny- loCH2CH2CH2 RH
512/514 5-Br-2- pirydylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2CH2 RH
436 2-pirazy- nylo PIP SO2 CH2 2-pirymidynylo- CH2CH2CH2 RH
439 2-pirydylo PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
440 2-pirazy- nylo PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
488,1 5-Cl-2- pirydylo 4-O- pipery- dynylo SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
103 104 484,1 5-Cl-2- pirydylo 4-O- pipery- dynylo SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
PL 199 894 B1 #
# #
# cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
483,3 5-Cl-2- pirydylo 4-O- pipery- dynylo SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2CH2 RH
508,1 5-Cl-2- pirydylo 4-O- pipery- dynylo SO2 CH2 3,4-di-Cl-Ph RH
504/506 5-Cl-2- pirydylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-5-bromo RH
123 125 466,3 6-MeO-4- pirymidyn ylo PIP SO2 CH2 PhCH2OCH2 RH
99 101 451,3 6-MeO-4- pirymidyn ylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2 RH
95 99 451,4 6-MeO-4- pirymidynylo PIP SO2 CH2 3-pirydylo-CH2CH2 RH
156 158 470,3 6-MeO-4- pirymidynylo PIP SO2 CH2 2-tiofenylo-CH2CH2CH2 RH
122 124 466,3 6-MeO-4- pirymidynylo PIP SO2 CH2 2-pirymidyny- loCH2CH2CH2 RH
465,3 6-MeO-4- pirymidynylo PIP SO2 CH2 2-pirydylo-CH2CH2CH2 RH
Wszystkie związki wytworzono jak w Przykładzie 1, z wyjątkiem tych, gdzie pierścień A oznacza grupę 4-O-piperydynylową, które wytworzono jak w Przykładzie 14.
P r z y k ł a d 22
Poniżej podano dane NMR dla następujących związków przedstawionych w Przykładzie 21:
PL 199 894 B1
P r z y k ł a d 23 Wytwarzanie:
Do kwasu mrówkowego (4,8 ml) w temperaturze 0°C dodano bezwodnik octowy (1,2 ml). Po 20 minutach dodano to do hydroksyloaminy (2) (0,68 g) rozpuszczonej w THF (11 ml) i kwasie mrówkowym (5 ml) i otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w DCM (100 ml), przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x100 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano do suchej masy. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej, przy czym eluowano dichlorometanem/metanolem (96:4) otrzymując produkt (0,41 g) jako gumę.
NMR CDCl3 δ 9,7 (br s, 1H)*; 9,2 (br s, 1H)*; 8,4 (s, 1H)*; 8,0 (s, 1H)*; 7,5-7,2 (m, 5H) ; 7,0-6,8 (m, 4H); 5,7 (m, 1H)*; 5,4 (m, 1H)*; 3,9-3,4 (m, 5H); 3,3 (m, 1H)*; 3,2-2,9 (m, 4H); 2,8 (m, 1H)*. MS dla C20H22FN3O3 (M+H) obliczono 372, stwierdzono 372.
* sygnały rotameryczne
Etap A
Do 1-(4-fluorofenylo)piperazyny (1,00 g) rozpuszczonej w DCM (10 ml) dodano chlorek cynamoilu (0,85 g) w DCM (10 ml), a następnie trietyloaminę (1,55 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Podzielono go między DCM (150 ml) i wodę (100 ml), po czym warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano do suchej masy otrzymując kremową substancję stałą, którą roztarto z eterem dietylowym (10 ml) otrzymując (1) (1,20 g) jako białą substancję stałą. NMR CDCl3 δ 7,7 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,0-6,9 (m, 5H); 4,0-3,8 (m, 4H); 3,1 (m, 4H). MS dla C19H19FN2O (M+H) obliczono 311, stwierdzono 311.
Etap B
PL 199 894 B1
Do amidu (2,00 g) rozpuszczonego w THF (40 ml) dodano hydroksyloaminę (1 ml, 50% roztwór wodny). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano toluen (50 ml) i także go odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z dichlorometanem/metanolem (98:2) i ług macierzysty oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej, przy czym eluowano dichlorometanem/ metanolem (98:2) otrzymując (2) (0,70 g) jako gumę.
NMR CDCl3 δ 7,5-7,2 (m, 5H); 7,0-6,9 (m, 2H); 6,9-6,8 (m, 2H); 4,5 (dd, 1H); 3,8-3,7 (m, 2H); 3,6-3,5 (m, 2H); 3,1-2,8 (m, 5H); 2,7 (dd, 1H). MS dla C19H22FN3O2 (M+H) obliczono 344, stwierdzono 344.

Claims (3)

1. Związek o wzorze I w którym pierś cień B oznacza pierś cień fenylowy, pirydylowy lub pirymidylowy;
każdy R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę
NO2, CF3, metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową; n oznacza 1, 2 lub 3;
P oznacza wią zanie bezpoś rednie;
Pierścień A oznacza pierścień piperazynylowy;
X1 i X2 oznaczają N;
Y oznacza -SO2-;
Q oznacza -CH2-;
Z oznacza -N(OH)CHO;
R1 oznacza grupę fenylową, 4-trifluorometylofenylową, fenetylową, fenpropylową, izobutylową, cyklopentylową, benzyloksymetylową, 3,4-dichlorofenylową, 2-pirydylową, 3-pirydylową, 2-pirydyloetylową, 3-pirydyloetylową, tiofenylopropylową, bromotiofenylową, 2-pirymidynyloetylową, 2-pirymidynylopropylową, pirydylopropylową, lub razem z R2 oznacza spirocykloheksan lub spiro-4-piran;
R2 oznacza atom wodoru; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Związek o wzorze I według zastrz. 1, w którym pierścień B podstawiony przez R3 (n) oznacza pierścień fenylowy, 3-metylofenylowy, 4-fluorofenylowy, 3-chlorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 3,4-dichlorofenylowy, lub 5-chloro-2-pirydylowy;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Związek o wzorze I określonym jak w zastrz. 1, w którym pierścień B podstawiony przez R3(n) oznacza pierścień fenylowy, 3-metylofenylowy, 4-fluorofenylowy, 3-chlorofenylowy, 4-chlorofenylowy, 3,4-dichlorofenylowy, lub 5-chloro-2-pirydylowy; i
R1 oznacza grupę fenylową, fenbutylenową, fenizopropylenową, 2-pirydyloetylenową, 2-pirydyloizopropylenową, 3-pirydyloizopropylenową, 4-pirydyloizopropylenową, lub 4-chlorofenyloksydimetylometylenową;
a P, A, X1, X2, Y, Q, Z i R2 mają znaczenia okreś lone jak w zastrz. 1; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL346344A 1998-08-31 1999-08-25 Fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole PL199894B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98402144 1998-08-31
EP99401351 1999-06-04
PCT/GB1999/002801 WO2000012478A1 (en) 1998-08-31 1999-08-25 Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346344A1 PL346344A1 (en) 2002-02-11
PL199894B1 true PL199894B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=26151689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346344A PL199894B1 (pl) 1998-08-31 1999-08-25 Fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6734184B1 (pl)
EP (1) EP1109787B1 (pl)
JP (1) JP4776778B2 (pl)
KR (1) KR100771454B1 (pl)
CN (1) CN1183119C (pl)
AT (1) ATE326448T1 (pl)
AU (1) AU764367B2 (pl)
BG (1) BG65426B1 (pl)
BR (1) BR9913255A (pl)
CA (1) CA2339761C (pl)
CY (1) CY1106139T1 (pl)
DE (1) DE69931375T2 (pl)
DK (1) DK1109787T3 (pl)
EE (1) EE05005B1 (pl)
ES (1) ES2263284T3 (pl)
GB (1) GB9919776D0 (pl)
HK (1) HK1036060A1 (pl)
HU (1) HUP0103344A3 (pl)
ID (1) ID28786A (pl)
IL (2) IL141410A0 (pl)
IS (1) IS5849A (pl)
MX (1) MXPA01001847A (pl)
MY (1) MY129409A (pl)
NO (1) NO321478B1 (pl)
NZ (2) NZ509730A (pl)
PL (1) PL199894B1 (pl)
PT (1) PT1109787E (pl)
RU (1) RU2220967C2 (pl)
SI (1) SI1109787T1 (pl)
SK (1) SK286658B6 (pl)
TR (1) TR200100605T2 (pl)
TW (1) TWI240722B (pl)
WO (1) WO2000012478A1 (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003501414A (ja) * 1999-06-04 2003-01-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼの阻害剤
CN1404474A (zh) * 2000-02-21 2003-03-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 芳基哌嗪和芳基哌啶及其作为金属蛋白酶抑制剂的应用
UA73155C2 (en) * 2000-02-21 2005-06-15 Astrazeneca Ab Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors
AU2001232113A1 (en) * 2000-02-21 2001-09-03 Astrazeneca Ab Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (mmp)
EP1286994A1 (en) * 2000-05-15 2003-03-05 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
AU5499401A (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
BR0111074A (pt) * 2000-05-25 2003-06-24 Smithkline Beecham Plc N-hidroxiformamidas biciclil ou heterobiciclilme-tanossulfonilamino-substituìdos
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119474D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
GB0119473D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7511144B2 (en) 2001-09-07 2009-03-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Reverse hydroxamic acid derivatives
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030212056A1 (en) * 2001-11-02 2003-11-13 Jingwu Duan Beta-sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme (TACE)
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
GB0216379D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216382D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
GB0216383D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221250D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004113312A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Celltech R & D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors
SE0301922D0 (sv) * 2003-06-27 2003-06-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0400208D0 (sv) 2004-02-02 2004-02-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
GB0427403D0 (en) * 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
BRPI0516383A (pt) 2004-12-21 2008-09-02 Serono Lab derivados cìclicos de sulfonil amino e o uso dos mesmos
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RU2008105987A (ru) 2005-07-21 2009-08-27 Астразенека Аб (Se) Новые пиперидиновые производные
DK1951674T3 (da) * 2005-10-26 2012-01-02 Merck Serono Sa Sulfonamidderivater og anvendelse deraf til modulation af metalloproteinaser
AU2006316552B2 (en) * 2005-11-24 2012-06-07 Merck Serono Sa N-hydroxyamide derivatives and use thereof
ES2614090T3 (es) 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
ES2592154T3 (es) 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo
CA2900116C (en) 2013-02-06 2021-08-10 Merck Patent Gmbh Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
BR112015022227A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
TW202016090A (zh) 2018-06-07 2020-05-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 經烷氧基取代之吡啶基衍生物
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3532340A (en) * 1967-08-11 1970-10-06 Vincent Nardiello Spring type abdominal exercising device
ES426195A1 (es) * 1973-05-18 1976-07-01 Mega Produc U Verpackungsentwi Perfeccionamientos en aparatos para entrenamiento muscular.
US4480831A (en) * 1982-03-12 1984-11-06 Mueller Deinhardt Friedhelm Exercise hoop having a counter
BE897714A (nl) * 1983-09-09 1984-01-02 Nelissen Koenraad Ring met elastiek en handvat
US4607625A (en) * 1985-01-10 1986-08-26 Schenck Robert R Dynamic traction device
US4724827A (en) * 1985-01-10 1988-02-16 Schenck Robert R Dynamic traction device
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US5674162A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Ellingson; Richard L. Biomechanical stabilizer apparatus and methods for strengthening unstable joints and improving muscle coordination
JP2000517297A (ja) * 1996-08-07 2000-12-26 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐとｔｎｆの抑制活性を有するヒドロキサム酸誘導体およびカルボン酸誘導体
AU743901B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 Wyeth Holdings Corporation Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloprote inase and tace inhibitors
US6333324B1 (en) * 1996-12-17 2001-12-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of MMP or TNF
DE69807845T2 (de) * 1997-01-23 2003-06-05 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitoren
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6482827B1 (en) 1997-07-10 2002-11-19 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
EP0925289A1 (en) * 1997-07-10 1999-06-30 PHARMACIA & UPJOHN S.p.A. Matrix metalloproteinase inhibitors
CN1265675A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6130220A (en) 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
CA2317455C (en) * 1998-01-30 2011-01-25 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
JP2002523492A (ja) * 1998-08-29 2002-07-30 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド タンパク質分解酵素阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20040171641A1 (en) 2004-09-02
CY1106139T1 (el) 2011-06-08
KR100771454B1 (ko) 2007-10-31
HUP0103344A3 (en) 2002-03-28
CA2339761A1 (en) 2000-03-09
BG65426B1 (bg) 2008-07-31
DK1109787T3 (da) 2006-08-21
NO20011023D0 (no) 2001-02-28
JP2002523493A (ja) 2002-07-30
HUP0103344A2 (hu) 2002-02-28
RU2220967C2 (ru) 2004-01-10
NO20011023L (no) 2001-04-25
ES2263284T3 (es) 2006-12-01
DE69931375T2 (de) 2007-05-24
ATE326448T1 (de) 2006-06-15
US7342020B2 (en) 2008-03-11
MXPA01001847A (es) 2002-04-08
NZ524921A (en) 2004-10-29
SI1109787T1 (sl) 2006-10-31
WO2000012478A1 (en) 2000-03-09
DE69931375D1 (de) 2006-06-22
EP1109787B1 (en) 2006-05-17
MY129409A (en) 2007-03-30
PL346344A1 (en) 2002-02-11
JP4776778B2 (ja) 2011-09-21
KR20010073000A (ko) 2001-07-31
AU5524799A (en) 2000-03-21
US6734184B1 (en) 2004-05-11
SK2702001A3 (en) 2001-08-06
EE05005B1 (et) 2008-04-15
IS5849A (is) 2001-02-16
ID28786A (id) 2001-07-05
AU764367B2 (en) 2003-08-14
IL141410A (en) 2007-06-03
TWI240722B (en) 2005-10-01
BG105369A (en) 2001-12-29
CA2339761C (en) 2010-10-12
GB9919776D0 (en) 1999-10-27
SK286658B6 (sk) 2009-03-05
CN1183119C (zh) 2005-01-05
NO321478B1 (no) 2006-05-15
PT1109787E (pt) 2006-09-29
HK1036060A1 (en) 2001-12-21
CN1324347A (zh) 2001-11-28
NZ509730A (en) 2003-05-30
BR9913255A (pt) 2001-05-22
TR200100605T2 (tr) 2001-08-21
IL141410A0 (en) 2002-03-10
EE200100106A (et) 2002-06-17
EP1109787A1 (en) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199894B1 (pl) Fenylo-, pirydylo- i pirymidylopiperazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole
JP4256095B2 (ja) メタロプロテイナーゼの阻害剤としてのピペリジン−およびピペラジン置換ｎ−ヒドロキシホルムアミド類
US7153857B2 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
MXPA01012322A (es) Inhibidores de metaloproteinasas.
US20030139419A1 (en) Arylpiperazines and arylpiperidines and their use as metalloproteinase inhibiting agents
AU2003262101B2 (en) Arylpiperazines and their use as metalloproteinase inhibiting agents (MMP)
CZ2001687A3 (cs) Arylpiperaziny a jejich použití jako činidel inhibujících metaloproteinázu (MMP)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100825